JPWO2004024188A1 - Formulations for controlling plasma protein binding of drugs - Google Patents
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Abstract
本発明は、血漿蛋白質と結合親和性を有する有効成分の投与に際して、当該有効成分と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する単一又は複数のアミノ酸を含む製剤を、有効成分の投与と同時又はその前後に投与し、有効成分の血漿蛋白質への結合を制御することを特徴とする、血漿蛋白質に結合親和性を有する有効成分の血液中遊離濃度を制御する製剤、及びその投与方法を提供する。In the present invention, when an active ingredient having binding affinity with plasma protein is administered, a preparation containing a single amino acid or a plurality of amino acids having binding affinity with plasma protein in common with the active ingredient is administered simultaneously with the administration of the active ingredient or Provided is a preparation for controlling the free concentration in the blood of an active ingredient having a binding affinity for plasma protein, and a method for administering the same, characterized by being administered before and after that to control the binding of the active ingredient to plasma protein .
Description
本発明は、血漿蛋白質に結合親和性を有する有効成分の血液中遊離濃度を制御するための製剤及びその投与方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、血漿蛋白質に結合親和性を有する有効成分含有製剤の投与に際し、当該有効成分と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する単一又は複数のアミノ酸を含む製剤を投与し、当該有効成分の血漿蛋白質への結合を制御する製剤及びその投与方法に関する。 The present invention relates to a preparation for controlling the free concentration in blood of an active ingredient having binding affinity for plasma proteins and a method for administration thereof. More specifically, the present invention administers a preparation containing a single or a plurality of amino acids having binding affinity for plasma protein in common with the active ingredient when administering the active ingredient-containing preparation having binding affinity for plasma protein. The present invention also relates to a preparation for controlling the binding of the active ingredient to plasma protein and a method for its administration.
一般に治療、診断等を目的として投与される薬剤は、一度全身血液循環を経由して吸収、分布、代謝、***等の過程を経る。吸収、分布の過程において薬剤は血液の流れに乗って移動するが、血管内、組織間隙、細胞内のそれぞれのスペース間の移行は、蛋白質等と結合していない状態の遊離型薬剤の拡散、輸送によって起こり、標的作用部位に到達することになる。移行が定常状態に達すると、遊離型薬剤の濃度は各スペース間で均一となり、全体の濃度パターンは蛋白質等との結合の大小によって定まる。
このように、生体の中で薬剤は、その特性に応じて一部血漿蛋白質等の生体高分子と可逆的に結合して存在している。一般に毛細血管壁或いは細胞膜等を透過できるものは非結合型の薬剤であるので、有効成分として作用し得るのは血漿蛋白質等と結合していない遊離型の薬剤であり、その作用部位への移行は、血漿蛋白質等との結合によって大きく影響を受ける。
かかる鑑点から、国際公開００／７８３５２号公報には、血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤の投与に際して、当該第一の薬剤と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する第二の薬剤を投与し、第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制御することができる薬剤の投与方法及び製剤が記載されている。すなわち、当該公報には、第一の薬剤の投与と同時又はその前後に、かかる第二の薬剤を投与することによって、第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制御し、血液中の第一の薬剤の遊離濃度を高める若しくは低減することができることが記載されている（国際公開第００／７８３５２号パンフレット参照）。
例えば、９９ｍ−テクネチウム標識メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３）は、腎臓において尿細管分泌により効率的に尿中***されるため、腎及び尿路疾患の診断を目的として広く用いられている体内用放射性医薬品である。診断剤の用量において、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３は、血漿蛋白質にその約９０％が結合していることが知られている。国際公開００／７８３５２号公報には、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３を第一の薬剤とした場合、第二の薬剤であるブコローム、セファゾリン、バルプロ酸等の投与により、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３と血漿蛋白質との結合が抑制され、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離濃度を高めることができ、結果として９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３がより効率的に尿中***されるようになることが記載されている。
しかしながら、国際公開００／７８３５２号公報で挙げられている、第一の薬剤と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する第二の薬剤である、ブコローム、セファゾリン、エトポシド、フェニルブタゾン、アスピリン等は、本来治療薬として使用されており、一定の薬効を示す薬剤である。従って、かかる第二の薬剤を投与する際には、第二の薬剤そのものが生体へ及ぼす影響を慎重に考慮しなければならない。すなわち、その薬剤本来の薬理作用が臨床的に許容される範囲でなければならない。In general, a drug administered for the purpose of treatment, diagnosis or the like once undergoes processes such as absorption, distribution, metabolism, and excretion through the whole body blood circulation. In the process of absorption and distribution, the drug moves on the flow of blood, but the transition between each space in the blood vessel, tissue gap, and cell is the diffusion of the free drug that is not bound to proteins, It occurs by transport and reaches the target site of action. When the transition reaches a steady state, the concentration of the free drug becomes uniform between the spaces, and the overall concentration pattern is determined by the level of binding with proteins and the like.
As described above, in the living body, the drug is present in a reversible combination with a biological polymer such as a plasma protein depending on its characteristics. In general, those that can permeate the capillary wall or cell membrane are non-binding drugs, so it is possible to act as active ingredients that are free drugs that are not bound to plasma proteins. Is greatly affected by binding to plasma proteins and the like.
From this point of view, International Publication No. WO 00/78352 discloses a second drug having a binding affinity for a plasma protein common to the first drug upon administration of the first drug having a binding affinity to the plasma protein. Drug administration methods and formulations that can administer a drug and control the binding of the first drug to plasma proteins are described. That is, in this publication, the second drug is administered at the same time as or before or after the administration of the first drug, thereby controlling the binding of the first drug to the plasma protein, and the first drug in the blood. It has been described that the free concentration of these drugs can be increased or decreased (see WO 00/78352 pamphlet).
For example, 99m-technetium-labeled mercaptoacetylglycylglycylglycine ( 99m Tc-MAG 3 ) is efficiently excreted in the urine by tubular secretion in the kidney, and is therefore widely used for the purpose of diagnosing renal and urinary tract diseases. It is an internal radiopharmaceutical. It is known that about 90% of 99m Tc-MAG 3 is bound to plasma proteins at diagnostic agent doses. In International Publication No. 00/78352, when 99m Tc-MAG 3 is used as the first drug, 99m Tc-MAG 3 and plasma protein can be obtained by administering a second drug such as bucolome, cefazolin, valproic acid, etc. coupling is suppressed, and it is possible to increase the free concentration of 99m Tc-MAG 3, is 99m Tc-MAG 3 as a result are more efficiently described that comes to be excreted in the urine.
However, bucolome, cefazoline, etoposide, phenylbutazone, aspirin, etc., which are second drugs having binding affinity for plasma proteins common to the first drug, listed in WO 00/78352, are as follows. It is a drug that is originally used as a therapeutic agent and exhibits a certain medicinal effect. Therefore, when administering such a second drug, the influence of the second drug itself on the living body must be carefully considered. In other words, the original pharmacological action of the drug must be within a clinically acceptable range.
本発明は、上記の現状に鑑みてなされたものであって、血漿蛋白質に対する有効成分の結合を制御することが可能な製剤を提供し、また、血漿蛋白質に対する有効成分の結合を制御することによる製剤の適切な投与方法を提供することを目的とする。
すなわち、本発明は、血漿蛋白質に対する有効成分の結合を制御することが可能な製剤及びその投与方法に関するものであって、当該結合を制御するために投与される製剤として、生体に与える影響がより少なく、かつ、現実の投与により一層適した製剤を提供することを目的とする。
本発明の薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤によって、血漿蛋白質への有効成分の結合を制御し、それによって、有効成分の血液中遊離濃度を調節することができる適切な製剤及びその投与方法の提供が可能となった。すなわち、本発明では、有効成分の蛋白質への結合を制御するために、単一又は複数のアミノ酸を含む製剤を投与するため、当該結合を制御するための製剤そのものが生体へ及ぼす影響をより少なくし、かつ、現実の投与により一層適した製剤を提供することができる。
本発明は、血漿蛋白質と結合親和性を有する有効成分（通常は診断又は治療効果を期待する薬物である）を含有する製剤の投与に際して、有効成分と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する単一又は複数のアミノ酸を含む製剤を、有効成分含有製剤の投与と同時又はその前後に投与し、当該有効成分の血漿蛋白質への結合を制御することを特徴とする、薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤及びその投与方法を提供する。
特に、有効成分と血漿蛋白質との結合を抑制する場合には、有効成分及びアミノ酸の両者が、共通する血漿蛋白質の結合部位に結合親和性を有することが好ましい。また、アミノ酸を含む製剤の投与時期は、有効成分含有製剤の投与の前後又は同時のいずれでもよく、有効成分の適切な効果が得られる血液中遊離濃度が得られる時期に応じて適宜選ばれる。さらに、アミノ酸は、単一であってもよいし複数のアミノ酸を併用してもよい。特に相乗効果が期待されるような場合には複数のアミノ酸が併用される。
有効成分含有製剤及びアミノ酸を含む製剤を同時に投与してもよい場合には、有効成分及びアミノ酸を含む一つの製剤として供給することも可能である。また、有効成分及びアミノ酸を別容器に充填、製剤化したキット剤として供給することも可能である。このようなキット剤とした場合には、用時混合による同時投与も可能であることはもちろん、有効成分とアミノ酸を別時期又は別投与経路で投与することも可能となる。別のキット剤の形態として有効成分を含有する製剤とアミノ酸を含む製剤とを単一容器内の別区画に充填し、用時混合する形のキット剤とすることもできる。さらに、有効成分含有製剤及びアミノ酸を含む製剤は、両者とも又はどちらか一方が既存の医薬品であってもよい。
有効成分含有製剤が、体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬から選ばれる場合、その放射性核種は、１１−炭素（１１Ｃ）、１５−酸素（１５Ｏ）、１８−フッ素（１８Ｆ）、３２−リン（３２Ｐ）、５９−鉄（５９Ｆｅ）、６７−銅（６７Ｃｕ）、６７−ガリウム（６７Ｇａ）、８１ｍ−クリプトン（８１ｍＫｒ）、８１−ルビジウム（８１Ｒｂ）、８９−ストロンチウム（８９Ｓｒ）、９０−イットリウム（９０Ｙ）、９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ）、１１１−インジウム（１１１Ｉｎ）、１２３−ヨード（１２３Ｉ）、１２５−ヨード（１２５Ｉ）、１３１−ヨード（１３１Ｉ）、１３３−キセノン（１３３Ｘｅ）、１１７ｍ−スズ（１１７ｍＳｎ）、１５３−サマリウム（１５３Ｓｍ）、１８６−レニウム（１８６Ｒｅ）、１８８−レニウム（１８８Ｒｅ）、２０１−タリウム（２０１Ｔｌ）、２１２−ビスマス（２１２Ｂｉ）、２１３−ビスマス（２１３Ｂｉ）及び２１１−アスタチン（２１１Ａｔ）等から選ばれる。
この場合に、当該体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬が有する、上記放射性核種によって標識されるキレート基又は受容体リガンド等の化合物は、例えばビスアミノチオール又はその誘導体、モノアミノモノアミドビスチオール又はその誘導体、ビスアミドビスチオール又はその誘導体、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン又はその誘導体、ヘキサメチルプロピレンアミンオキシム又はその誘導体、エチレンビス［ビス（２−エトキシエチル）ホスフィン］（テトロホスミン）又はその誘導体、２，３−ジメルカプトコハク酸又はその誘導体、エチレンシステインダイマー誘導体、メトキシイソブチルイソニトリル誘導体、ポリアミン誘導体、ピリドキシリデンアミネート誘導体、メチレンジホスホネート、ヒドロキシメチレンジホスホネート誘導体、β−メチル−ω−フェニルペンタデカン酸又はその誘導体、Ｎ−イソプロピルアンフェタミン、ヒプル酸、ベンジルグアニジン、トロパン誘導体等から選ばれる。
一方、本発明の製剤に含まれるアミノ酸は、例えば、トリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、プロリン、システイン及びアラニン又はそれらの塩並びにそれらの誘導体又はそれら誘導体の塩等から選択される。すなわち、本発明におけるアミノ酸には、Ｎ−アセチルトリプトファン、ヒドロキシフェニルグリシン等のアミノ酸分子中に置換基を導入したアミノ酸誘導体及びそれらの塩も含まれる。このとき、例えば、複数の血漿蛋白質又はヒト血清アルブミンの複数の結合サイトに対する有効成分の結合制御を期待する場合、相乗効果を期待する場合等では、複数のアミノ酸が選択されることもある。また、複数のアミノ酸を用いる場合に、プロテアミン１２Ｘ（登録商標）及びキドミン（登録商標）等のアミノ酸を含む輸液を選択してもよいし、それら輸液と同等の組成又は成分量を含む製剤としてもよい。有効成分の血漿蛋白質への結合を制御するため、単一又は複数のアミノ酸を用いることにより、血漿蛋白質結合を制御するための製剤そのものの生体への影響をより少なくし、かつ、現実の投与により一層適した製剤を提供することができる。The present invention has been made in view of the above-described situation, and provides a preparation capable of controlling the binding of an active ingredient to plasma protein, and by controlling the binding of the active ingredient to plasma protein. An object is to provide an appropriate method of administration of the preparation.
That is, the present invention relates to a preparation capable of controlling the binding of an active ingredient to plasma protein and a method for administering the same, and as a preparation administered to control the binding, the present invention has more influence on the living body. The object is to provide a preparation which is less and more suitable for actual administration.
Appropriate preparation capable of controlling the binding of an active ingredient to plasma protein by the preparation for controlling the plasma protein binding of the drug of the present invention, and thereby adjusting the free concentration of the active ingredient in blood, and its administration It became possible to provide a method. That is, in the present invention, in order to control the binding of the active ingredient to the protein, a preparation containing a single or a plurality of amino acids is administered, so that the preparation itself for controlling the binding has less influence on the living body. In addition, a formulation more suitable for actual administration can be provided.
In the present invention, when a preparation containing an active ingredient having a binding affinity with plasma protein (usually a drug expected to have a diagnostic or therapeutic effect) is administered, a single substance having a binding affinity for the active ingredient and the common plasma protein is used. A drug containing one or a plurality of amino acids is administered at the same time as or before or after administration of an active ingredient-containing preparation, and the binding of the active ingredient to plasma protein is controlled. And a method for administration thereof.
In particular, when the binding between the active ingredient and the plasma protein is suppressed, it is preferable that both the active ingredient and the amino acid have binding affinity at the common plasma protein binding site. Moreover, the administration time of the preparation containing an amino acid may be before, after, or at the same time as the administration of the active ingredient-containing preparation, and is appropriately selected according to the time at which a free concentration in the blood in which an appropriate effect of the active ingredient is obtained. Furthermore, the amino acid may be single or a plurality of amino acids may be used in combination. In particular, when a synergistic effect is expected, a plurality of amino acids are used in combination.
When a preparation containing an active ingredient and a preparation containing an amino acid may be administered simultaneously, it can be supplied as a single preparation containing the active ingredient and the amino acid. Moreover, it is also possible to supply the active ingredient and the amino acid as a kit agent filled in a separate container and formulated. In the case of such a kit, not only simultaneous administration by mixing at the time of use is possible, but also the active ingredient and amino acid can be administered at different times or different administration routes. As another kit form, a preparation containing an active ingredient and a preparation containing an amino acid may be filled in separate compartments in a single container and mixed at the time of use. Furthermore, both or one of the active ingredient-containing preparation and the preparation containing an amino acid may be an existing medicine.
When the active ingredient-containing preparation is selected from in-vivo radio diagnostic agents or in-body radio therapeutic agents, the radionuclide is 11-carbon ( 11 C), 15-oxygen ( 15 O), 18-fluorine ( 18 F). , 32-phosphorus ( 32 P), 59-iron ( 59 Fe), 67- copper ( 67 Cu), 67- gallium ( 67 Ga), 81 m- krypton ( 81 m Kr), 81- rubidium ( 81 Rb), 89 - strontium (89 Sr), 90- yttrium (90 Y), 99m- technetium (99m Tc), 111- indium (111 In), 123- iodine (123 I), 125- iodine (125 I), 131- iodine (131 I), 133- xenon (133 Xe), 117m- tin (117m Sn), 153- samarium (153 Sm), 1 6- rhenium (186 Re), 188- rhenium (188 Re), 201- thallium (201 Tl), 212- bismuth (212 Bi), selected from the 213- bismuth (213 Bi) and 211- astatine (211 At), etc. It is.
In this case, a compound such as a chelate group or receptor ligand labeled by the radionuclide possessed by the in-vivo radiodiagnostic agent or in-vivo radiotherapy agent is, for example, bisaminothiol or a derivative thereof, monoaminomonoamide bisthiol Or a derivative thereof, bisamidobisthiol or a derivative thereof, mercaptoacetylglycylglycylglycine or a derivative thereof, hexamethylpropylamine oxime or a derivative thereof, ethylenebis [bis (2-ethoxyethyl) phosphine] (tetrofosmin) or a derivative thereof, 2 , 3-dimercaptosuccinic acid or its derivatives, ethylene cysteine dimer derivatives, methoxyisobutyl isonitrile derivatives, polyamine derivatives, pyridoxylidene aminate derivatives, methylene diphosphonates, hydroxymes Range phosphonate derivatives, beta-methyl -ω- phenyl pentadecane acid or its derivative, N- isopropyl amphetamine, hippurate, benzyl guanidine, selected from tropane derivatives.
On the other hand, the amino acids contained in the preparation of the present invention include, for example, tryptophan, aspartic acid, glycine, serine, leucine, methionine, phenylalanine, threonine, valine, proline, cysteine and alanine or salts thereof and derivatives or derivatives thereof. Selected from salt and the like. That is, the amino acids in the present invention include amino acid derivatives in which a substituent is introduced into amino acid molecules such as N-acetyltryptophan and hydroxyphenylglycine, and salts thereof. At this time, for example, when a binding control of an active ingredient to a plurality of binding sites of a plurality of plasma proteins or human serum albumin is expected or a synergistic effect is expected, a plurality of amino acids may be selected. In addition, when a plurality of amino acids are used, an infusion containing amino acids such as Proteamine 12X (registered trademark) and kidmine (registered trademark) may be selected, or as a preparation containing the same composition or amount of ingredients as those infusions Good. In order to control the binding of the active ingredient to plasma protein, the use of single or multiple amino acids reduces the influence of the preparation itself for controlling plasma protein binding on the living body, and by actual administration. A more suitable formulation can be provided.
図１は、１２３Ｉ−ＩＭＰのサル脳への経時的集積曲線を示す図である。図中、実線はコントロールを示し、点線はプロテアミン１２Ｘ負荷をかけたものを示す。
発明を実施するための形態
血漿蛋白質と結合親和性を有する有効成分を含有する製剤の投与と同時或いはその前後に、共通の血漿蛋白質に高い結合親和性を有するアミノ酸を含む製剤を投与すると、結合部位において競合的置換が生じ、有効成分の遊離濃度が増加する（置換効果）と考えられ、従って、有効成分含有製剤を単独で投与するよりは高い薬剤活性を得ることが期待できる。逆に、アミノ酸を含む製剤の作用により、有効成分の血漿蛋白質結合が高まる場合には、有効成分の遊離濃度が低減し（遊離濃度低減効果）、血液中における有効成分の遊離濃度が長時間にわたり低めに維持されることによるクリアランスの低下で、持続的な薬効発現を達成することも期待できる。
本発明において、かかる血漿蛋白質と結合親和性を有する有効成分含有製剤は、投与の目的に沿った製剤であれば治療薬又は診断薬のいずれでもよい。
一方、本発明のアミノ酸を含む製剤に含まれるアミノ酸は、上述の置換効果を得るためには有効成分と同じ血漿蛋白質への競合的結合親和性を有し、有効成分の血漿蛋白質への結合を阻害し有効成分の血液中遊離濃度を増加させるもの、又は有効成分と血漿蛋白質への結合部位が共通し、かつより結合親和性の高いものから選ぶのが好ましい。逆に、遊離濃度低減効果を得るためには、アミノ酸が血漿蛋白質に結合することにより、有効成分の血漿蛋白質結合率が上昇するようなアミノ酸から、その効果の高いものを選ぶことにより目的を達成できる。
剤型に関しては、有効成分及びアミノ酸が配合により分解する等の変化がない場合で、かつ両者を同時投与してよい場合には、有効成分及びアミノ酸を混合し、同一容器に充填した製剤として供給することも可能である。混合した製剤は、ｐＨ調節剤、浸透圧調節のための無機塩類、各々の成分を安定化するための安定化剤等の医療用に使用が許される成分を添加することもできる。
また、混合した製剤は構成成分、保存性等を考慮して液剤、凍結乾燥製剤等、適切な剤型に加工することもできる。
さらに、有効成分を含有する製剤とアミノ酸を含む製剤とを別容器に充填したキット剤として供給することも可能である。混合した製剤同様、各々の製剤には安定化剤等の医療用に使用が許される成分を添加することもできるし、各々の製剤の投与法、安定性等を考慮して液剤又は凍結乾燥剤等の最適な製剤に加工してよい。成分をこのような別容器のキット剤とした場合には、有効成分含有製剤とアミノ酸を含む製剤とを別々に投与することも可能であるし、用時混合により同時投与も可能となる。特に、有効成分とアミノ酸を含む製剤を混合すると長期保存時に分解する等の変化が予測される場合、別投与経路を選択する必要がある場合、又は投与時期をずらす必要がある場合には、別容器に充填、製剤化したキット剤が有用である。
キット剤としては、有効成分を含有する製剤とアミノ酸を含む製剤とを単一容器内の別区画に充填し、用時混合する形態を採用することもできる。例えば、キット剤の容器として、コネクタで連結された複数の区画を有するプラスチック容器があり、各区画に溶解剤、希釈液や有効成分を含む医薬を充填し、用時、溶解剤や希釈液を充填した区画からコネクタを介して有効成分を含む医薬区画に溶解剤や希釈液を流入させ、最終的な投与形態の製剤を調製するものがある。この形態の容器を利用すると、例えば、３区画型のものの各区画に有効成分を含有する粉末製剤、アミノ酸を含む粉末製剤、溶解剤を充填し、溶解剤をアミノ酸を含む粉末製剤に流入させた後さらに有効成分を含有する粉末製剤に流入させ、最終的な投与液剤を調製する、又は２区画型のものの各区画に有効成分を含有する粉末又は液状製剤、アミノ酸を含む液状製剤を充填し、アミノ酸を含む液状製剤を有効成分を含有する粉末又は液状製剤に流入させ最終的な投与液剤を調製する等、多様なキット剤を作成することが可能となる。
また、別の形態として成分を収容するための複数の区画を有する注射器型容器もあり、このような容器を利用して利便性に優れたキット剤を提供することも可能となる。
一般に、有効成分が結合する血漿蛋白質としては、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、α１−酸性糖蛋白質（ＡＧＰ）、γ−グロブリン及びリポ蛋白質等があるが、ＨＳＡ又はＡＧＰに結合するものが多い。アミノ酸の選択は、例えば有効成分が主としてＨＳＡに結合親和性を有するときは、ＨＳＡに結合親和性を有するものから選ぶのが好ましく、有効成分がＡＧＰに結合親和性を有するものであれば、ＡＧＰに結合するものから選ぶのが好ましい。
また、有効成分が複数の血漿蛋白質に結合親和性を有する場合や単一の蛋白質中の異なる結合サイトに結合親和性を有する場合等には、複数のアミノ酸の併用が有効である場合がある。アミノ酸を含有する製剤の投与時期は、有効成分の投与と同時又はその前後のいずれでもよく、有効成分の投与目的に合致した効果を及ぼすように適宜選ばれる。製剤の投与経路は、静脈内、動脈内、皮下、リンパ管、経口等から適宜選ばれる。
有効成分含有製剤である、血漿蛋白質と結合親和性を有する体内用放射性治療薬又は診断薬が有する、放射性核種で標識されるキレート基或いは受容体リガンド等の化合物としては、例えば、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（ＭＡＧ３）又はその誘導体、ヘキサメチルプロピレンアミンオキシム（ＨＭＰＡＯ）又はその誘導体、エチレンビス［ビス（２−エトキシエチル）ホスフィン］（テトロホスミン）又はその誘導体、２，３−ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）又はその誘導体、Ｎ，Ｎ’−エチレン−Ｌ−システインジエチルエステル等のエチレンシステインダイマー（ＥＣＤ）誘導体、メトキシイソブチルイソニトリル（ＭＩＢＩ）誘導体、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等のポリアミン誘導体、ピリドキシレンイソロイシン等のピリドキシリデンアミネート誘導体、その他のメチレンジホスホネート（ＭＤＰ）、ヒドロキシメチレンジホスホネート（ＨＭＤＰ）誘導体等の放射性金属と錯体を形成するキレート基等や、ヨウ素で標識された、β−メチル−ｐ−ヨードフェニルペンタデカン酸（ＢＭＩＰＰ）、Ｎ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミン（ＩＭＰ）、ヨウ化ヒプル酸（ＯＩＨ）、３−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）、Ｎ−（３−フルオロプロピル）−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（ＦＰ−ＣＩＴ）やＮ−メチル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（ＣＩＴ）等のトロパン誘導体等が例示される。
また、放射性核種としては、１１−炭素（１１Ｃ）、１５−酸素（１５Ｏ）、１８−フッ素（１８Ｆ）、３２−リン（３２Ｐ）、５９−鉄（５９Ｆｅ）、６７−銅（６７Ｃｕ）、６７−ガリウム（６７Ｇａ）、８１ｍ−クリプトン（８１ｍＫｒ）、８１−ルビジウム（８１Ｒｂ）、８９−ストロンチウム（８９Ｓｒ）、９０−イットリウム（９０Ｙ）、９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ）、１１１−インジウム（１１１Ｉｎ）、１２３−ヨード（１２３Ｉ）、１２５−ヨード（１２５Ｉ）、１３１−ヨード（１３１Ｉ）、１３３−キセノン（１３３Ｘｅ）、１１７ｍ−スズ（１１７ｍＳｎ）、１５３−サマリウム（１５３Ｓｍ）、１８６−レニウム（１８６Ｒｅ）、１８８−レニウム（１８８Ｒｅ）、２０１−タリウム（２０１Ｔｌ）、２１２−ビスマス（２１２Ｂｉ）、２１３−ビスマス（２１３Ｂｉ）及び２１１−アスタチン（２１１Ａｔ）等が例示され、診断用としては１８−フッ素（１８Ｆ）、９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ）、６７−ガリウム（６７Ｇａ）、１１１−インジウム（１１１Ｉｎ）、１２３−ヨード（１２３Ｉ）、１３１−ヨード（１３１Ｉ）等が用いられることが多い。
単一又は複数のアミノ酸を含む製剤には、例えば、トリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、プロリン、システイン及びアラニン又はそれらの塩並びにそれらの誘導体又はそれら誘導体の塩等から選ばれる一つ又は複数のアミノ酸を用いることができる。また、複数のアミノ酸を用いる場合に、プロテアミン１２Ｘ（登録商標）及びキドミン（登録商標）等のアミノ酸を含む輸液を選択してもよいし、それら輸液と同等の組成又は成分量を含む製剤としてもよい。本発明の製剤は、一つ又は複数のアミノ酸、あるいはアミノ酸を含む輸液を含有するものであるため、それ自体が生体に及ぼす影響が少なく、また、現実の投与に、より一層適した製剤を提供することが可能である。
有効成分の血液中遊離濃度を増加させるアミノ酸を含む製剤、すなわち、置換効果を生じる製剤としては、トリプトファンとその誘導体、アスパラギン酸、グリシン、セリン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、プロリン及びシステイン又はその塩等から選ばれるアミノ酸を含む製剤が挙げられる。同様に、置換効果を生じる製剤として、プロテアミン１２Ｘ（登録商標）及びキドミン（登録商標）等から選ばれるアミノ酸輸液、又はそれらと同等の組成又は成分量を有する複数のアミノ酸を含む製剤が挙げられる。特に、トリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、フェニルアラニン及びＮ−アセチルトリプトファン又はその塩から選ばれる一つ又は複数のアミノ酸を含む製剤、並びにプロテアミン１２Ｘ（登録商標）及びキドミン（登録商標）から選ばれるアミノ酸輸液、又はそれらと同等の組成又は成分量のアミノ酸を含む製剤が好ましい。逆に、有効成分と血漿蛋白質との結合を高め、遊離濃度を低減する製剤、すなわち、遊離濃度低減効果を生じるアミノ酸を含む製剤としては、アラニン及びヒドロキシフェニルグリシン又はその塩から選ばれる一つ又は複数のアミノ酸を含有する製剤が好ましい。FIG. 1 is a graph showing the accumulation curve of 123 I-IMP in monkey brain over time. In the figure, the solid line shows the control, and the dotted line shows the one subjected to proteamine 12X load.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION When a preparation containing an amino acid having a high binding affinity for a common plasma protein is administered at the same time as or before or after administration of a preparation containing an active ingredient having binding affinity with plasma proteins, binding occurs. Competitive substitution occurs at the site, and the free concentration of the active ingredient is considered to increase (substitution effect). Therefore, higher drug activity can be expected than when the active ingredient-containing preparation is administered alone. Conversely, when the plasma protein binding of the active ingredient is increased by the action of the preparation containing amino acids, the free concentration of the active ingredient is reduced (free concentration reducing effect), and the free concentration of the active ingredient in the blood is prolonged for a long time. It can also be expected to achieve sustained drug efficacy by lowering the clearance due to being kept low.
In the present invention, the active ingredient-containing preparation having binding affinity with the plasma protein may be either a therapeutic agent or a diagnostic agent as long as it is a preparation that meets the purpose of administration.
On the other hand, the amino acid contained in the preparation containing the amino acid of the present invention has the same competitive binding affinity to the plasma protein as the active ingredient in order to obtain the above-mentioned substitution effect, and binds the active ingredient to the plasma protein. It is preferable to select one that inhibits and increases the free concentration of the active ingredient in the blood, or one that has a common binding site to the active ingredient and plasma protein and has a higher binding affinity. On the other hand, in order to obtain the effect of reducing free concentration, the objective is achieved by selecting amino acids that have a high effect from amino acids that increase the plasma protein binding rate of the active ingredient by binding amino acids to plasma proteins. it can.
Regarding the dosage form, when there is no change such as decomposition of the active ingredient and amino acid due to the combination, and both may be administered simultaneously, the active ingredient and amino acid are mixed and supplied as a preparation filled in the same container It is also possible to do. In the mixed preparation, components that can be used for medical purposes such as a pH adjuster, inorganic salts for adjusting osmotic pressure, and stabilizers for stabilizing each component can be added.
In addition, the mixed preparation can be processed into an appropriate dosage form such as a liquid preparation and a freeze-dried preparation in consideration of the constituent components, storage stability and the like.
Furthermore, it is also possible to supply a preparation containing an active ingredient and a preparation containing an amino acid as a kit filled in separate containers. As with mixed preparations, components that can be used for medical purposes such as stabilizers can be added to each preparation, and in consideration of the administration method, stability, etc. of each preparation, liquid preparations or freeze-dried preparations It may be processed into an optimal formulation. When the components are used as kits in such separate containers, the active ingredient-containing preparation and the preparation containing amino acids can be administered separately, or can be administered simultaneously by mixing at the time of use. In particular, if changes such as degradation during long-term storage are expected when a formulation containing an active ingredient and an amino acid is mixed, if it is necessary to select a different route of administration, or if it is necessary to shift the administration time, A kit agent filled in a container and formulated into a formulation is useful.
As a kit agent, the form which mixes the preparation containing an active ingredient, and the preparation containing an amino acid in the separate compartment in a single container, and can also be employ | adopted. For example, as a container for a kit agent, there is a plastic container having a plurality of compartments connected by a connector, and each compartment is filled with a medicine containing a solubilizer, a diluent, and an active ingredient. There is one in which a final dosage form preparation is prepared by flowing a dissolving agent or a diluent from a filled compartment through a connector into a pharmaceutical compartment containing an active ingredient. When this type of container is used, for example, a powder preparation containing an active ingredient in each compartment of a three-compartment type, a powder preparation containing an amino acid, a dissolving agent is filled, and the dissolving agent is allowed to flow into the powder preparation containing an amino acid. After that, it is allowed to flow into a powder preparation containing an active ingredient to prepare a final administration liquid, or a powder or liquid preparation containing an active ingredient is filled in each compartment of a two-compartment type, and a liquid preparation containing an amino acid is filled, A variety of kits can be prepared, for example, by pouring a liquid preparation containing an amino acid into a powder or liquid preparation containing an active ingredient to prepare a final administration liquid.
In addition, there is a syringe-type container having a plurality of compartments for containing components as another form, and it is possible to provide a kit with excellent convenience using such a container.
In general, plasma proteins to which an active ingredient binds include human serum albumin (HSA), α 1 -acid glycoprotein (AGP), γ-globulin and lipoprotein, but many of them bind to HSA or AGP. For the selection of amino acids, for example, when the active ingredient mainly has binding affinity to HSA, it is preferably selected from those having binding affinity to HSA, and if the active ingredient has binding affinity to AGP, AGP It is preferable to select from those that bind to.
In addition, when the active ingredient has binding affinity for a plurality of plasma proteins, or when it has binding affinity for different binding sites in a single protein, a combination of a plurality of amino acids may be effective. The administration timing of the preparation containing an amino acid may be at the same time as or before or after the administration of the active ingredient, and is appropriately selected so as to exert an effect corresponding to the purpose of administration of the active ingredient. The administration route of the preparation is appropriately selected from intravenous, intraarterial, subcutaneous, lymphatic, oral and the like.
Examples of the active ingredient-containing preparations such as chelating groups or receptor ligands labeled with radionuclides possessed by in-vivo radiotherapeutic agents or diagnostic agents having binding affinity with plasma proteins include, for example, mercaptoacetylglycylglycol. Sylglycine (MAG 3 ) or a derivative thereof, hexamethylpropylamine oxime (HMPAO) or a derivative thereof, ethylenebis [bis (2-ethoxyethyl) phosphine] (tetrofosmin) or a derivative thereof, 2,3-dimercaptosuccinic acid ( DMSA) or its derivatives, ethylene cysteine dimer (ECD) derivatives such as N, N′-ethylene-L-cysteine diethyl ester, polymethoxy derivatives such as methoxyisobutyl isonitrile (MIBI) derivatives, diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), pyridox Pyridoxylidene aminate derivatives such as lenisoleucine, chelating groups that form complexes with radioactive metals such as other methylene diphosphonate (MDP), hydroxymethylene diphosphonate (HMDP) derivatives, etc. -Methyl-p-iodophenylpentadecanoic acid (BMIPP), N-isopropyl-p-iodoamphetamine (IMP), iodohypuric acid (OIH), 3-iodobenzylguanidine (MIBG), N- (3-fluoropropyl) -2β-carbomethoxy-3β- (4-iodophenyl) nortropane (FP-CIT), N-methyl-2β-carbomethoxy-3β- (4-iodophenyl) nortropane (CIT) and other tropane derivatives are exemplified. The
As the radionuclide, 11- carbon (11 C), 15-oxygen (15 O), 18-fluorine (18 F), 32- phosphorus (32 P), 59-iron (59 Fe), 67- copper (67 Cu), 67- gallium (67 Ga), 81m- krypton (81m Kr), 81- rubidium (81 Rb), 89- strontium (89 Sr), 90- yttrium (90 Y), 99m- technetium (99m tc), 111- indium (111 In), 123- iodine (123 I), 125- iodine (125 I), 131- iodine (131 I), 133- xenon (133 Xe), 117m- tin (117m Sn) , 153- samarium (153 Sm), 186- rhenium (186 Re), 188- rhenium (188 Re), 201 Thallium (201 Tl), 21 2-bismuth (212 Bi), 213- bismuth (213 Bi) and 211- astatine (211 At) the like. Examples of the diagnostic 18-fluorine (18 F), 99m-technetium ( 99m Tc), 67- gallium ( 67 Ga), 111-indium ( 111 In), 123-iodo ( 123 I), 131-iodo ( 131 I), and the like are often used.
Examples of the preparation containing a single amino acid or a plurality of amino acids include, for example, tryptophan, aspartic acid, glycine, serine, leucine, methionine, phenylalanine, threonine, valine, proline, cysteine and alanine or salts thereof and derivatives or derivatives thereof. One or more amino acids selected from salts and the like can be used. In addition, when a plurality of amino acids are used, an infusion containing amino acids such as Proteamine 12X (registered trademark) and kidmine (registered trademark) may be selected, or as a preparation containing the same composition or amount of ingredients as those infusions Good. Since the preparation of the present invention contains one or a plurality of amino acids or an infusion containing an amino acid, the preparation itself has less influence on the living body and provides a preparation more suitable for actual administration. Is possible.
Preparations containing amino acids that increase the free concentration of the active ingredient in the blood, that is, preparations that produce a substitution effect include tryptophan and its derivatives, aspartic acid, glycine, serine, leucine, methionine, phenylalanine, threonine, valine, proline and cysteine Or the formulation containing the amino acid chosen from the salt etc. is mentioned. Similarly, preparations that produce a substitution effect include amino acid infusion solutions selected from Proteamine 12X (registered trademark), kidmine (registered trademark), and the like, or formulations containing a plurality of amino acids having the same composition or component amount. In particular, a preparation containing one or more amino acids selected from tryptophan, aspartic acid, glycine, serine, phenylalanine and N-acetyltryptophan or a salt thereof, and an amino acid selected from Proteamine 12X (registered trademark) and kidmine (registered trademark) Infusions or preparations containing amino acids of the same composition or component amount are preferred. Conversely, as a preparation that increases the binding between the active ingredient and plasma protein and reduces the free concentration, that is, a preparation containing an amino acid that produces an effect of reducing the free concentration, one selected from alanine and hydroxyphenylglycine or a salt thereof, or A preparation containing a plurality of amino acids is preferred.
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ 血漿蛋白質に結合した放射性ヨード標識ＩＭＰに対する置換効果の検討
ヒト血清を用い、血清蛋白に結合した１２３Ｉ−ＩＭＰ（１２３Ｉで標識したＮ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミン）又は１２５Ｉ−ＩＭＰに対するアミノ酸又はアミノ酸輸液（置換薬）の置換効果を検討した。
市販のヒトプール血清（コスモバイオ製Ｌｏｔ．Ｎｏ．１３７６８）のアルブミン濃度等を予め測定し、アルブミン濃度が５００μＭになるように１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）で希釈した。この血清溶液５００μＬに表１及び表２に示した置換薬（アミノ酸又はアミノ酸輸液）を２０μＬ添加した。この時、アミノ酸は生理食塩水で溶解し、表１及び表２に示す試験濃度となるように血清溶液に添加した。その後、１２３Ｉ−ＩＭＰ又は１２５Ｉ−ＩＭＰを２０μＬ（約２２０ｋＢｑ）添加し試験溶液とした。コントロール溶液としては、上記血清溶液に置換薬の代わりに生理食塩水を２０μＬ添加したものを用いた。
コントロール溶液及び各試験溶液より各２０μＬを採取し限外濾過前のサンプルとした。次にコントロール溶液及び各試験溶液より各４５０μＬを限外濾過器（トーソー製Ｕｌｔｒａｃｅｎｔ１０）に採取し、遠心分離機（ＴＯＭＹ製ＲＬＸ−１３５）で３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離することにより限外濾過を行った。遠心操作後それぞれ２０μＬの濾液を採取し限外濾過後のサンプルとした。限外濾過前後のそれぞれのサンプルの放射能（ｃｐｍ）をオートウェルガンマカウンタ（アロカ製ＡＲＣ−３８０）で測定し、下記式により各試験溶液の遊離率（％）並びにアミノ酸又はアミノ酸輸液添加による遊離率の変化率を求めた。
遊離率（％）＝｛限外濾過後の放射能（ｃｐｍ）／限外濾過前の放射能（ｃｐｍ）｝×１００
変化率（倍）＝試験溶液の遊離率（％）／コントロール溶液の遊離率（％）
結果を表１及び表２に示す。なおコントロール及び各試験濃度の遊離率はｎ＝３の平均値である。
トリプトファン、アスパラギン酸、グリシン及びセリンを添加した場合、コントロール溶液の１２３Ｉ−ＩＭＰ遊離率（２８．００％）が添加アミノ酸濃度に依存して増加した。特にトリプトファン及びアスパラギン酸で顕著な増加が見られた。また、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、プロリン、システイン、プロテアミン１２Ｘ及びキドミンを添加した場合、３０．００％を超える１２３Ｉ−ＩＭＰ遊離率が観測された。一方、アラニンを添加した場合、１２３Ｉ−ＩＭＰ遊離率が２４．８０％まで低下し、遊離濃度低減効果が見られた。
また、アミノ酸誘導体であるＮ−アセチルトリプトファンを添加した場合は、１２５Ｉ−ＩＭＰの遊離率が増加した。ヒドロキシフェニルグリシンを添加した場合、１２５Ｉ−ＩＭＰの遊離率はわずかに増加したが、Ｎ−アセチルトリプトファンほどの効果はなかった。
一般治療薬の有効成分であるジアゼパム（実験には１４Ｃ標識体：１４Ｃ−ＤＺＰを使用）及びプロプラノロール（実験には３Ｈ標識体：３Ｈ−ＰＰＬを使用）を用い、実施例１と同様の方法で血清蛋白に結合した各薬物に対するトリプトファン、アスパラギン酸、Ｎ−アセチルトリプトファン、ヒドロキシフェニルグリシン（各試験濃度：４００μＭ）、プロテアミン１２Ｘ及びキドミン（試験濃度：１／１００）の置換効果を検討した。
本実験では、健常成人男性の血液から分離した血清のアルブミン濃度を５００μＭになるように１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）で希釈した。この血清溶液５００μＬに１４Ｃ−ＤＺＰ（３．７×１０−１ｋＢｑ／５μＬ）、３Ｈ−ＰＰＬ（９．２５×１０−１ｋＢｑ／５μＬ）を添加し、限外濾過前後のサンプリング液量は５μＬとした。結果を実施例１の放射性ヨード標識ＩＭＰの結果とともに表３及び表４に示す。
トリプトファンは１４Ｃ−ＤＺＰ及び放射性ヨード標識ＩＭＰに有効な置換薬であることが明らかになった。特に、１４Ｃ−ＤＺＰに対する置換効果は顕著であった。また、トリプトファンの誘導体であるＮ−アセチルトリプトファンは１４Ｃ−ＤＺＰ及び放射性ヨード標識ＩＭＰに有効な置換薬である一方３Ｈ−ＰＰＬには若干遊離濃度を低減させる効果を示した。アスパラギン酸は１４Ｃ−ＤＺＰ、３Ｈ−ＰＰＬ及び放射性ヨード標識ＩＭＰに有効な置換薬であった。さらに、グリシンの誘導体であるヒドロキシフェニルグリシンは１４Ｃ−ＤＺＰ及び３Ｈ−ＰＰＬに対して遊離濃度低減効果を示した。これに対してプロテアミン１２Ｘ及びキドミンの例（表３）で示されたように、アミノ酸の混合物であるアミノ酸輸液はその組成によって置換効果の程度は異なるものの、いずれの化合物にも置換効果を示し、汎用置換薬として利用できる可能性が示された。
日本サル（雌性：体重４．５〜４．６ｋｇ）をペントパルビタールで腹腔内麻酔し、１２３Ｉ−ＩＭＰ（３７ＭＢｑ／１ｍＬ生理食塩液）を前腕静脈より投与した。２検出器型シンチレーションカメラ（Ｐｉｃｋｅｒ製Ｐｒｉｓｍ２０００）にて投与直後から１分ごとに６０分まで全身プラナー像を経時的に撮像した。その後引き続き３検出器型シンチレーションカメラ（Ｐｉｃｋｅｒ製Ｐｒｉｓｍ３０００）にて脳の断層像を撮像した。投与１０分後に対側前腕より採血し、限外濾過法により１２３Ｉ−ＩＭＰの血中遊離率を測定した。以上の手順によりアミノ酸輸液無負荷時のデータを得た後、放射能の減衰を待って、同一個体にてアミノ酸輸液負荷時のデータを得た。アミノ酸輸液としてはプロテアミン１２Ｘを用い、１２３Ｉ−ＩＭＰ投与直前に５ｍＬ静注し、その後３０分間０．５ｍＬ／ｍｉｎの速度で点滴することにより負荷した。それ以外は無負荷時と同一手順で実験した。以上の実験を２頭のサルについて実施した。
図１に示すようにプロテアミン１２Ｘ負荷により対無負荷時１．４〜１．６倍と顕著な脳集積の増加が認められた。また、投与後１０分における１２３Ｉ−ＩＭＰ血中遊離率も対無負荷時１．２７〜１．４７倍と顕著に増加した。一方、プロテアミン１２Ｘ負荷時と無負荷時の脳の断層像を比較すると、両者の脳内局在パターンに差は認められなかった。以上より、プロテアミン１２Ｘは１２３Ｉ−ＩＭＰの血中遊離率を高め、それにより１２３Ｉ−ＩＭＰ脳集積率を高めるが、脳内の局在パターンには影響しないことが明らかとなった。EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.
Example 1 Examination of substitution effect on radioiodine-labeled IMP bound to plasma protein Using human serum, 123 I-IMP (N-isopropyl-p-iodoamphetamine labeled with 123 I) or 125 I- bound to serum protein The substitution effect of amino acid or amino acid infusion (substitution drug) on IMP was examined.
The albumin concentration and the like of a commercially available human pool serum (Lot. No. 13768 manufactured by Cosmo Bio) was measured in advance, and diluted with a 1/15 M phosphate buffer (pH = 7.4) so that the albumin concentration was 500 μM. 20 μL of the substitution drug (amino acid or amino acid infusion) shown in Tables 1 and 2 was added to 500 μL of this serum solution. At this time, the amino acid was dissolved in physiological saline and added to the serum solution so that the test concentrations shown in Tables 1 and 2 were obtained. Thereafter, 20 μL (about 220 kBq) of 123 I-IMP or 125 I-IMP was added to prepare a test solution. As the control solution, a solution obtained by adding 20 μL of physiological saline instead of the replacement drug to the above serum solution was used.
20 μL of each sample was taken from the control solution and each test solution, and used as a sample before ultrafiltration. Next, 450 μL of each of the control solution and each test solution was collected in an ultrafilter (Ultra10 manufactured by Tosoh Corporation), and ultrafiltered by centrifuging at 3000 rpm for 10 minutes with a centrifuge (RLX-135 manufactured by TOMY). It was. After centrifugation, 20 μL of the filtrate was collected and used as a sample after ultrafiltration. The radioactivity (cpm) of each sample before and after ultrafiltration was measured with an autowell gamma counter (AROC ARC-380), and the release rate (%) of each test solution and release by addition of amino acid or amino acid infusion solution according to the following formula The rate of change of the rate was obtained.
Release rate (%) = {Radioactivity after ultrafiltration (cpm) / Radioactivity before ultrafiltration (cpm)} × 100
Rate of change (times) = test solution release rate (%) / control solution release rate (%)
The results are shown in Tables 1 and 2. The liberation rate of the control and each test concentration is an average value of n = 3.
When tryptophan, aspartic acid, glycine and serine were added, the 123 I-IMP release rate (28.00%) of the control solution increased depending on the added amino acid concentration. In particular, significant increases were observed with tryptophan and aspartic acid. In addition, when leucine, methionine, phenylalanine, threonine, valine, proline, cysteine, proteamine 12X and kidmine were added, a 123 I-IMP release rate exceeding 30.00% was observed. On the other hand, when alanine was added, 123 I-IMP release rate fell to 24.80%, and the free concentration reduction effect was seen.
When N-acetyltryptophan, which is an amino acid derivative, was added, the release rate of 125 I-IMP increased. When hydroxyphenylglycine was added, the release rate of 125 I-IMP was slightly increased, but not as effective as N-acetyltryptophan.
In this experiment, the albumin concentration of the serum separated from the blood of healthy adult males was diluted with 1/15 M phosphate buffer (pH = 7.4) so as to be 500 μM. 14 C-DZP (3.7 × 10 −1 kBq / 5 μL) and 3 H-PPL (9.25 × 10 −1 kBq / 5 μL) are added to 500 μL of this serum solution, and the amount of sampling solution before and after ultrafiltration Was 5 μL. The results are shown in Tables 3 and 4 together with the results of the radioiodine-labeled IMP of Example 1.
Tryptophan has been shown to be an effective replacement for 14 C-DZP and radioiodine labeled IMP. In particular, the substitution effect on 14 C-DZP was remarkable. Moreover, N-acetyltryptophan, which is a derivative of tryptophan, was an effective replacement agent for 14 C-DZP and radioiodine-labeled IMP, while 3 H-PPL showed an effect of slightly reducing the free concentration. Aspartic acid was an effective replacement for 14 C-DZP, 3 H-PPL and radioiodine labeled IMP. Furthermore, hydroxyphenylglycine, a derivative of glycine, showed a free concentration reducing effect on 14 C-DZP and 3 H-PPL. On the other hand, as shown in the examples of proteamine 12X and kidmine (Table 3), the amino acid infusion solution, which is a mixture of amino acids, shows a substitution effect on any compound, although the degree of substitution effect varies depending on the composition. The possibility that it could be used as a general-purpose replacement was shown.
As shown in FIG. 1, a marked increase in brain accumulation was observed with proteamine 12X loading, which was 1.4 to 1.6 times that of no loading. In addition, the 123 I-IMP blood release rate at 10 minutes after administration was markedly increased to 1.27 to 1.47 times when unloaded. On the other hand, when comparing the tomographic images of the brain with proteamine 12X loaded and unloaded, there was no difference in the localization pattern in the brain. From the above, it has been clarified that proteamine 12X increases the release rate of 123 I-IMP in the blood, thereby increasing the 123 I-IMP brain accumulation rate, but does not affect the localization pattern in the brain.
【特許請求の範囲】
【請求項１】 有効成分の血漿蛋白質結合を制御することを特徴とする単一又は複数のアミノ酸を含む製剤。
【請求項２】 単一又は複数のアミノ酸が有効成分と同一容器に充填された請求項１記載の製剤。
【請求項３】 単一又は複数のアミノ酸が、有効成分とは別容器に充填されたキット剤であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項４】 単一又は複数のアミノ酸が、単一容器内において有効成分とは異なる区画に充填されたキット剤であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項５】 単一又は複数のアミノ酸がトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、プロリン、システイン及びアラニン又はそれらの塩並びにそれらの誘導体又はそれら誘導体の塩からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】 複数のアミノ酸の組成又は成分量が、アミノ酸輸液と同等であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】 アミノ酸輸液がキドミン又はプロテアミン12Ｘであることを特徴とする請求項６記載の製剤。
【請求項８】 有効成分が体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬の主成分である請求項１から７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】 体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬の主成分が、11-炭素(11C)、15-酸素(15O)、18-フッ素(18F)、32-リン(32P)、59-鉄(59Fe)、67-銅(67Cu)、67-ガリウム(67Ga)、81m-クリプトン(81mKr)、81-ルビジウム(81Rb)、89-ストロンチウム(89Sr)、90-イットリウム(90Y)、99m-テクネチウム(99mTc)、111-インジウム(111In)、123-ヨード(123I)、125-ヨード(125I)、131-ヨード(131I)、133-キセノン(133Xe)、117m-スズ(117mSn)、153-サマリウム(153Sm)、186-レニウム(186Re)、188-レニウム(188Re)、201-タリウム(201Tl)、212-ビスマス(212Bi)、213-ビスマス(213Bi)及び211-アスタチン(211At)よりなる群から選ばれる一つの放射性核種で標識されている請求項８記載の製剤。
【請求項１０】 体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬の主成分が、ビスアミノチオール又はその誘導体、モノアミノモノアミドビスチオール又はその誘導体、ビスアミドビスチオール又はその誘導体、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン又はその誘導体、ヘキサメチルプロピレンアミンオキシム又はその誘導体、エチレンビス［ビス（２−エトキシエチル）ホスフィン］(テトロホスミン）又はその誘導体、２，３−ジメルカプトコハク酸又はその誘導体、エチレンシステインダイマー誘導体、メトキシイソブチルイソニトリル誘導体、ポリアミン誘導体、ピリドキシリデンアミネート誘導体、メチレンジホスホネート、ヒドロキシメチレンジホスホネート誘導体、β−メチル−ω−フェニルペンタデカン酸又はその誘導体、Ｎ−イソプロピルアンフェタミン、ヒプル酸、ベンジルグアニジン及びトロパン誘導体よりなる群から選ばれる一つに核種が標識されている請求項８記載の製剤。
【請求項１１】 単一又は複数のアミノ酸を含む製剤であって、血漿蛋白質に結合親和性を有する有効成分を含む製剤の投与と同時又はその前後に投与され、当該有効成分の血漿蛋白質への結合を制御するための、当該アミノ酸を含む製剤。
[Claims]
1. A preparation comprising a single amino acid or a plurality of amino acids, which controls plasma protein binding of an active ingredient.
2. The preparation according to claim 1, wherein single or plural amino acids are filled in the same container as the active ingredient.
3. The preparation according to claim 1, which is a kit comprising a single or a plurality of amino acids filled in a container separate from the active ingredient.
4. The preparation according to claim 1, which is a kit agent in which a single amino acid or a plurality of amino acids are filled in a compartment different from the active ingredient in a single container.
5. A single amino acid or a plurality of amino acids are selected from tryptophan, aspartic acid, glycine, serine, leucine, methionine, phenylalanine, threonine, valine, proline, cysteine and alanine, or salts thereof and derivatives thereof or salts of derivatives thereof. The preparation according to any one of claims 1 to 4, wherein the preparation is selected from the group consisting of:
6. The preparation according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition or amount of components of a plurality of amino acids is equivalent to that of an amino acid infusion solution.
7. The preparation according to claim 6, wherein the amino acid infusion is kidmine or proteamine 12X.
8. The preparation according to any one of claims 1 to 7, wherein the active ingredient is a main component of an in-vivo radio diagnostic agent or an in-vivo radio therapeutic agent.
9. The main component of an in-vivo radiodiagnostic agent or in-vivo radiotherapy agent is 11-carbon ( 11 C), 15-oxygen ( 15 O), 18-fluorine ( 18 F), 32-phosphorus ( 32 P), 59-iron (59 Fe), 67- copper (67 Cu), 67- gallium (67 Ga), 81m- krypton (81m Kr), 81- rubidium (81 Rb), 89- strontium (89 Sr) , 90-yttrium ( 90 Y), 99m- technetium ( 99m Tc), 111-indium ( 111 In), 123-iodo ( 123 I), 125-iodo ( 125 I), 131-iodo ( 131 I), 133 -Xenon ( 133 Xe), 117m-tin ( 117m Sn), 153-samarium ( 153 Sm), 186- rhenium ( 186 Re), 188- rhenium ( 188 Re), 201-thallium ( 201 Tl), 212-bismuth The preparation according to claim 8, which is labeled with one radionuclide selected from the group consisting of ( 212 Bi), 213-bismuth ( 213 Bi) and 211- astatin ( 211 At).
10. The main component of an in-vivo radiodiagnostic agent or in-vivo radiotherapy agent is bisaminothiol or a derivative thereof, monoaminomonoamide bisthiol or a derivative thereof, bisamidobisthiol or a derivative thereof, mercaptoacetylglycylglycylglycine Or a derivative thereof, hexamethylpropylamine oxime or a derivative thereof, ethylene bis [bis (2-ethoxyethyl) phosphine] (tetrophosmin) or a derivative thereof, 2,3-dimercaptosuccinic acid or a derivative thereof, ethylene cysteine dimer derivative, methoxy Isobutyl isonitrile derivative, polyamine derivative, pyridoxylidene aminate derivative, methylene diphosphonate, hydroxymethylene diphosphonate derivative, β-methyl-ω-phenylpentadecanoic acid or a derivative thereof, - isopropyl amphetamine, hippurate, formulation of claim 8, wherein one nuclide are labeled selected from the group consisting of benzyl guanidine and tropane derivatives.
11. A preparation containing a single amino acid or a plurality of amino acids, which is administered at the same time as or before or after administration of a preparation containing an active ingredient having binding affinity for plasma protein, and the active ingredient is added to the plasma protein. A preparation containing the amino acid for controlling binding.
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Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54145220A (en) * | 1978-04-24 | 1979-11-13 | Massachusetts Inst Technology | Blood pressure lowering composition |
| JPS60208911A (en) * | 1984-03-28 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | Diazepam preparation for rectal infusion |
| JPH06336442A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | Stable liposome aqueous dispersion |
| JPH07508019A (en) * | 1992-05-06 | 1995-09-07 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・インコーポレーテツド | Pharmaceutical and other preparations |
| JPH07267855A (en) * | 1994-03-30 | 1995-10-17 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Glutamine producing agent |
| JPH0920656A (en) * | 1995-07-06 | 1997-01-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Amino acid transfusion preparation |
| WO1999008709A1 (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. | Stable radioactive medecine |
| WO1999059552A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Regulated release preparations |
| WO2000043035A1 (en) * | 1999-01-19 | 2000-07-27 | Nissho Corporation | Amino acid-containing albumin preparations |
| WO2000078352A1 (en) * | 1999-06-21 | 2000-12-28 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Method of the administration of drugs having binding affinity with plasma protein and preparation to be used in the method |
| JP2001163780A (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Total nutrient infusion solution |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4374857A (en) * | 1982-01-25 | 1983-02-22 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence | Method of inhibiting L-tryptophan to serum albumin binding |
| US4600708A (en) * | 1985-07-19 | 1986-07-15 | American Home Products Corporation | Propranolol hydrochloride liquid formulations |
| HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
-
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Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54145220A (en) * | 1978-04-24 | 1979-11-13 | Massachusetts Inst Technology | Blood pressure lowering composition |
| JPS60208911A (en) * | 1984-03-28 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | Diazepam preparation for rectal infusion |
| JPH07508019A (en) * | 1992-05-06 | 1995-09-07 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・インコーポレーテツド | Pharmaceutical and other preparations |
| JPH06336442A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | Stable liposome aqueous dispersion |
| JPH07267855A (en) * | 1994-03-30 | 1995-10-17 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Glutamine producing agent |
| JPH0920656A (en) * | 1995-07-06 | 1997-01-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Amino acid transfusion preparation |
| WO1999008709A1 (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. | Stable radioactive medecine |
| WO1999059552A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Regulated release preparations |
| WO2000043035A1 (en) * | 1999-01-19 | 2000-07-27 | Nissho Corporation | Amino acid-containing albumin preparations |
| WO2000078352A1 (en) * | 1999-06-21 | 2000-12-28 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Method of the administration of drugs having binding affinity with plasma protein and preparation to be used in the method |
| JP2001163780A (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Total nutrient infusion solution |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, vol. 113, JPN6008052415, 1981, pages 407 - 415, ISSN: 0001158476 * |
| INT. J. BIOCHEM., vol. 14, JPN6008052479, 1982, pages 295 - 304, ISSN: 0001158474 * |
| NEUROPHARMACOLOGY, vol. 17(6), JPN6008052416, 1978, pages 428 - 430, ISSN: 0001158477 * |
| RESEARCH COMMUNICATIONS OIN CHEMICAL PATHOLOGY AND PHARMACOLOGY, vol. 8(3), JPN6008052413, 1974, pages 563 - 566, ISSN: 0001158475 * |
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