JPWO2004000376A1 - 医療用生分解性生体吸収材料およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

脈管ステントや縫合糸等の医療用材として用いられている生体吸収性ポリマーは、その引張強度等の力学的特性および吸収のための分解速度がそれぞれほぼ定まっているもので、その力学的特性をあげると脆くなりかつ分解速度も遅くなる。また、分解速度をあげると力学的特性が減少してしまうために使用目的および使用個所が限定されてしまうという問題がある。そこで、生体吸収性ポリマーに環状デプシペプチドを共重合してデプシペプチドが開環共重合した共重合体とすることにより、デプシペプチドの含有量によってその力学的特性および分解速度を調整することができるようにした。

Description

本発明は、縫合糸、脈管ステント、生体細胞の担持体、薬剤等の担持体等の医療用生分解性生体吸収材製用具として用いることができる生体吸収性ポリマーによる医療用生分解性生体吸収材料およびその製造方法に関する。

脈管ステントや縫合糸等の医療用材として用いられている生体吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、この両者の共重合体であるポリグラクチン、ポリジオキサノン、ポリグリコネート（トリメチレンカーボネートとグリコリドの共重合体）等がある。
このような、生体吸収性ポリマーは、生体内で分解し、しかも吸収されるためにひろく用いられているが、その引張強度等の力学的特性および吸収のための分解速度がそれぞれほぼ定まっているもので、その力学的特性を上げると脆くなりかつ分解速度も遅くなる。また、分解速度を上げると力学的特性が減少してしまう。したがって使用目的および使用個所が限定されてしまうという問題がある。

本発明は、生体吸収性ポリマーと環状デプシペプチドを共重合させてデプシペプチドが開環共重合した共重合体であることにより、デプシペプチドの含有量によってその力学的特性および分解速度を調整することができるようにし、しかも炎症等の問題も生じさせない生体吸収性ポリマーによる医療用生分解性生体吸収材料とした。
なお、デプシペプチドの添加量は、概ねモル比で２％〜６０％程度であり、２％未満では添加した効果が得られず、６０％以上では力学的特性が減少し過ぎてしまうことになるからである。しかし、利用できる生体吸収性ポリマーの種類は多く、その種類や共重合体生体吸収性ポリマーの場合はその配合量によってデプシペプチドの添加限界量は上記以外の添加量でも効果を示すことがあり、上記の添加割合は確定値ではない。

図１は、デプシペプチドの構造図であり、図２はデプシペプチドユニットを有する３元共重合体の構造図であり、図３は、デプシペプチドの合成を説明する構造図であり、図４は、デプシペプチドが開環共重合した３元共重合体の構造図であり、図５は、３元共重合体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフであり、図６は、緩衝液のみを含む分解液による加水分解試験の結果を示すグラフであり、図７は、３元共重合体および各ホモポリマーのプロテイナーゼＫによる酵素分解特性の結果を示すグラフであり、図８は、デプシペプチドを有する共重合体の分解特性を示すグラフであり、図９は、デプシペプチド量と分解速度の関係を示すグラフであり、図１０は、各コポリマーおよびホモポリマーの合成条件と、ポリマーの収率と分子量を示す図表であり、図１１は、３元共重合体ならびに各ホモポリマーの熱的特性を示す図表であり、図１２は、３元共重合体の機械的特性（引張特性）と熱的特性を示す図表であり、図１３は、３元共重合体のプロテイナーゼＫによる分解前後のポリマー諸物性変化を示す図表であり、図１４は、デプシペプチド量と熱的特性の関係を示す図表である。

本発明をより詳細に説述するために、添付の図面に従ってこれを説明する。
デプシペプチドの構造を図１に示す。
図中に示す如く、側鎖Ｒ基がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基等のアルキル基であり、側鎖Ｒ’基がメチル基、エチル基等のアルキル基である。
デプシペプチドの例としては、アミノ酸とヒドロキシ酸誘導体とから合成したデプシペプチドは、ヒドロキシ酸誘導体としてはクロロアセチルクロリド、２−ブロモプロピオニルブロミドおよび２−ブロモ−ｎ−ブチリルブロミドを用い、得られたデプシペプチドをこれをヒドロキシ酸誘導体の順に従いそれぞれ、Ｌ−ＭＭＯ、Ｌ−ＤＭＯ、Ｌ−ＭＥＭＯとし、それらすべてが本発明に適応可能であるが、これらデプシペプチドモノマーと生体吸収性ポリマーとしてのε−カプロラクトン（ＣＬ）とによる共重合体の酵素分解性はプロテイナーゼＫによる分解では、Ｌ−ＭＭＯ／ＣＬ＞Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ＞Ｌ−ＭＥＭＯ／ＣＬの順である。
さらに、アミノ酸とオキシ酸誘導体とから合成したデプシペプチドは、アミノ酸としてＬ−アラニン、Ｌ−（ＤＬ−またはＤ−）バリンおよびＬ−ロイシンを用い、得られたデプシペプチドをこれをアミノ酸の順に従いそれぞれ、ＤＭＯ、ＰＭＯ、ＢＭＯとし、それらすべてが本発明に適応可能であるが、これらデプシペプチドモノマーとε−カプロラクトン（ＣＬ）とによる共重合体の酵素分解性はプロテイナーゼＫによる分解では、ＤＭＯ／ＣＬ＞ＰＭＯ／ＣＬ≧ＢＭＯ／ＣＬの順で、コレステロールエストラーゼではＰＭＯ／ＣＬ＞ＢＭＯ／ＣＬ≧ＤＭＯ／ＣＬの順である。
第１実施の形態例
ポリ乳酸の原料であるＬ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）とポリε−カプロラクトンの原料であるε−カプロラクトン（ＣＬ）との共重合体に環状デプシペプチド（ＤＭＯ）を加えた３元共重合体とした。
図２はこのデプシペプチドを重合して得られるペプチドユニットを有する共重合体の構造図である。Ｕはデプシペプチドユニットを示している。
そこで、環状デプシペプチドとして、３，６−ジメチル−２，５−モルフォリンジオン（ＤＭＯ）を合成した。環状デプシペプチドは、α−アミノ酸とα−ヒドロキシ酸誘導体からなる環状エステルアミドである。ここでは、α−アミノ酸にＤＬ−アラニンを、α−ヒドロキシ酸誘導体のＤＬ−２−ブロモプロピオニルブロミドを用いた。
合成の第１段階として、まず、アラニンと２−ブロモプロピオニルブロミドとのＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応をアルカリ水溶液中で行い、ペプチド結合させ、２−ブロモプロピオニルアラニンを得た（図３）。
すなわち、ＤＬ−アラニン（５３．４ｇ、０．６ｍｏｌ）の４Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍｏｌ）水溶液１５０ｍｌを約５°Ｃに冷却した後、これに４Ｎ ＮａＯＨ（０．７２ｍｏｌ）１８０ｍｌとＤＬ−２−ブロモプロピオニルブロミド（０．６６ｍｏｌ）６９．９ｍｌを氷浴中で冷却攪拌しながら交互に約３０分間かけて添加した。反応混合物は常に微アルカリ性を保っておいた。反応終了後白色の生成物を濾過して分離した。
生成物を水に溶解し、ｐＨが約３となるように５Ｎ ＨＣｌを滴下しながら加えた後、水分は蒸発させることによって除去した。残存している水溶液を冷却しながら５Ｎ ＨＣｌで徐々に酸性にすると、白色の生成物がさらに得られた。得られたこれら白色生成物をジエチルエーテルを用いてソックスレー抽出して精製した。
収率３０〜４０％；^１Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ_３）１．５４（ｄ，３Ｈ，ＮＨＣＨＣＨ_３）、１．９１（ｄ，３Ｈ，ＢｒＣＨＣＨ_３）、４．４５（ｑ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＨ_３）、４．５９（ｑ，１Ｈ，ＢｒＣＨＣＨ_３）、６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
つづいて、精製した２−ブロモプロピオニルアラニン（１９．７ｇ，０．０８８１ｍｏｌ）とこれと等モルのＮａＨＣＯ_３（７．４０ｇ，０．０８８１ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５０ｍｌに加えた後、６０°Ｃで２４時間還流して分子内環化脱塩させることにより環状デプシペプチドであるＤＭＯを白色粉末として得た（図３）。
ＤＭＯはクロロホルムから２回再結晶して精製した。
収率４０〜６０％；ｍｐ １５８〜１５９°Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ_３）１．５４（ｄ，３Ｈ，ＮＨＣＨＣＨ_３）、１．６２（ｄ，３Ｈ，ＯＣＨＣＨ_３）、４．２４（ｑ，１Ｈ，ＮＨＣＨ）、４．９１（ｑ，１Ｈ，ＯＣＨ）、７．０７ｐｐｍ（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
つぎに、３元共重合体の合成について述べる。
共重合モノマーのうち環状デプシペプチド（Ｌ−ＤＭＯ）は、α−アミノ酸（Ｌ−アラニン）とα−ヒドロキシ酸誘導体（ＤＬ−２−ブロモプロピオニルブロミド）とから合成後、精製して用いた。
また、ラクトン（ＣＬ）はトルエンに溶解後ＣａＨ_２により４８時間乾燥した後、減圧蒸留（２回）することにより、Ｌ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）はＴＨＦから再結晶後、昇華（２回）することにより精製した。
重合操作はすべてアルゴン雰囲気下で行った。
Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ３元共重合体の合成スキームを図４に示す。
共重合体の調製は以下のように行った。
ＴＨＦ中に溶解させた所定量のＬ−ＤＭＯとＬ−ＬＡの両モノマーならびに触媒のオクチル酸スズ（ＩＩ）｛Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２；０．２ｍｏｌ％／ｍｏｎｏｍｅｒ｝のトルエン溶液をシュレンク管（重合容器）に導入後、減圧下で溶媒のＴＨＦとトルエンをトラップ除去する。
つぎに、所定量のＣＬモノマーを同じ重合容器に入れ、容器を封管する。封管した容器を１２０°Ｃの油浴中に浸漬して重合を開始した。
所定の時間（１２時間）後、重合容器を油浴から取り出して冷却した。生じた粗ポリマーをクロロホルムに溶解し、メタノール中で再沈殿（２回）させることにより精製した。図１０に各コポリマーおよびホモポリマーの合成条件、そして得られたポリマーの収率と分子量を示す。
また、Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ（＝８：１３：７９）３元共重合体の^１Ｈ ＮＭＲデータ（δ、ＣＤＣｌ_３）は以下のようである。
１．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨ_２）、１．５０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３×２（Ｌ−ＤＭＯ））、１．５７（ｄ，６Ｈ，ＣＨ_３×２（Ｌ−ＬＡ））、１．６８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨ_２）、２．２５〜２．４５（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ ｉｎ ｔｗｏ ｐｅａｋｓ，２Ｈ，ＣＣＨ_２）、４．６０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ（Ｌ−ＤＭＯ））、５．１７（ｑ，３Ｈ，ＯＣＨ×２（Ｌ−ＬＡ），ＮＨＣＨ（Ｌ−ＤＭＯ））、６．６０ｐｐｍ（ｂｒ．ｍ，１Ｈ，ＮＨ）。
つぎに、上記ポリマーの諸物性について説明する。
コポリマーの組成は４００ＭＨＺの核磁気共鳴装置（ＪＥＯＬ ＪＭＮ−ＬＡ４００）を用いて測定した^１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値比から決定した。また、これらスペクトルからコポリマーの連鎖配列（ランダム性）についても推定を行った。
ポリマーの数平均分子量（Ｍ_ｎ）と分子量分布（Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ）は東ソー株式会社製のＧＰＣ８０１０システム｛カラム：ＴＳＫｇｅｌ（Ｇ２０００Ｈ_ＨＲ＋Ｇ３０００Ｈ_ＨＲ＋Ｇ４０００Ｈ_ＨＲ＋Ｇ５０００Ｈ_ＨＲ）、カラム温度４０°Ｃ、示差屈折率（ＲＩ）検出器｝を用い、標準ポリスチレンにより作製した検量線から決定した。溶離液としてクロロホルムを用い、流速は１ｍＬｍｉｎ^１とした。
ポリマーの熱的特性、すなわちガラス転移温度（Ｔ_ｇ）、融点（Ｔ_ｍ）および融解熱（ΔＨ_ｍ）はセイコー電子工業株式会社製の示差走査熱量計ＳＳＣ５１００ＤＳＣ２２Ｃを用いて測定した。測定は窒素雰囲気下、昇温速度１０°Ｃ／ｍｉｎで行った。そして、これら熱的特性の値からもコポリマーのランダム性について推定した。
ポリマーの機械的特性（破壊時の引張強度と伸び）は株式会社オリエンテック製の引張試験機ＲＴＣ−１２１０Ａを用い、クロスヘッドスピード５０ｍｍ／ｍｉｎにて測定した。測定は少なくとも３回行いその平均値を採用した。なお、ポリマーサンプルのダンベル試験片（平行長×幅×厚さ＝１２×２．６５×１．４６ｍｍ）は、ポリマー材料を１８０〜２００°Ｃで約５分間加熱プレスして作製した。
つぎに、ポリマーの酵素分解試験について述べる。
酵素分解試験は従来と同様に行ったが、以下に概略を示す。
ポリエチレン製のシートメッシュ（網目約１×１ｍｍ）に封入したポリマーフィルム（膜厚約１００μｍ、数１０ｍｇ）を、酵素ならびに緩衝液（５０ｍｌ）の入ったサンプル管瓶内でインキュベート（３７°Ｃ）することにより分解を行った。酵素濃度はポリマーサンプル１ｍｇ当たり１国際単位（ＩＵ）とした。
なお、酵素を含む緩衝液（分解液）は、酸素活性の低下や空気中の微生物の混入・増殖を考慮して、約４０時間ごとに新しい分解液と交換した。
分解性は分解前後のポリマーの重量および物性（分子量，組成，熱的特性）の変化により評価した。酵素としてプロテアーゼの１種であるプロテイナーゼＫ（Ｔｒｉｔｉｒａｃｈｉｕｍ ａｌｂｕｍ由来、和光純薬工業株式会社製、活性２０ＩＵ／ｍｇ）を、Ｇｏｏｄの緩衝液としてＴｒｉｃｉｎｅ（ｐＨ８．０）を用いた。
以上の試験によるＬ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ３元共重合体ならびに各ホモポリマーの重合結果を図１０に示す。
ＣＬおよびＬ−ＬＡホモポリマー｛それぞれｐｏｌｙ（ＣＬ），ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）｝の場合、高分子量かつ高収率でポリマーが得られたが、Ｌ−ＤＭＯホモポリマー｛ｐｏｌｙ（Ｌ−ＤＭＯ）｝は収率、分子量共に低いものしか得られなかった。これは生じたデプシペプチドポリマーが、そのモノマー（ここでは、Ｌ−ＤＭＯ）やオリゴマーとのエステル交換反応あるいは分子鎖切断の原因となるバックバイティング反応を起こしやすい結果と考えられる。
一方、３元共重合体の場合、コポリマー組成比から本共重合条件下ではＬ−ＬＡの反応性が高いことがわかる。
また、Ｌ−ＤＭＯはＣＬよりもコポリマー中に多く取り込まれていることから、ＣＬに比べ反応性は低くはない。それゆえに、上記したＬ−ＤＭＯホモポリマーの分子量や収率が低い原因はやはりそのエステル交換の起こりやすさにある。コポリマーの分子量や収率は比較的良好であるが、それらの値はＬ−ＤＭＯ含有量の増大と共に徐々に低下する。このことも上記の考察を裏付けている。
得られた３元共重合体ならびに各ホモポリマーの熱的特性を図１１に示す。
従来から報告されているように、ｐｏｌｙ（ＣＬ）はＴ_ｇ、Ｔ_ｍがそれぞれ約−６０および６０°Ｃの柔軟性ではあるが、低融点の結晶性ポリマー、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）はＴ_ｇ、Ｔ_ｍがそれぞれ約６０および１８０°Ｃの高融点であるが硬くてもろい結晶性ポリマーであり、また、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＤＭＯ）は非晶性ガラス様のポリマーである。
３元共重合体の場合、Ｔ_ｇおよびＴ_ｍがそれぞれ一つしか観察されておらず、それらの値も組成と共に変化していることから、ランダム性が強いことが示唆され、また、機械的特性における引張強度と伸び（柔軟性）とのバランスからいえば、Ｔ_ｇ値は３５°Ｃ前後が適切であると考えられる。
図５には、Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ（８：１３：７９）３元共重合体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。この図からも３元共重合体がランダム性であることが確認できる。すなわち、ＣＬユニット中のα−およびε−メチレンのプロトンピーク（ｆ，ｉ）は隣接するコモノマーユニットに敏感であり、これらのピークがそれぞれ二つに***している（ｆ，ｉの高磁場側のピークがＣＬ−ＣＬのホモシーケンスに、低高磁場側のピークがＬ−ＬＡ−ＣＬおよびＬ−ＤＭＯ−ＣＬのヘテロシーケンスに基づくピークに相当する。）ことから、この３元共重合体がランダムコポリマーであることが判明した。
なお、Ｌ−ＤＭＯのＴ_ｍ（約１７０°Ｃ）より低い１２０°Ｃでの共重合において、このユニットが的確にコポリマー中に導入されるのは、反応性の高いＬ−ＬＡ（Ｔ_ｍは約９５°Ｃ）の重合がまず起こり、この活性な成長末端によりＬ−ＤＭＯ（およびまたはＣＬ）が開環し、コポリマー中にランダムに取り込まれるからである。
図１２には３元共重合体の機械的特性（引張特性）と熱的特性を示す。
図中の３元共重合体はこれらの物性を測定するために、新たにラージスケールで合成したものである。（主としてポリマーの柔軟性を改善するためにＣＬ量を変化させ合成した。）分子量（Ｍ_ｎ）的にはすべて１０万以上（１０．２〜１５．８万）のものが得られたので物性におよぼす分子量の影響はあまり考慮する必要はない。
まず、引張特性は、ＣＬ含有量の増大すなわちＬ−ＬＡ量の減少に伴いその強度は低下する反面、伸びはＣＬ量２０ｍｏｌ％以上において急激に上昇し、コポリマーの柔軟性が改善されていることがわかる。
これら３元共重合体の引張強度は汎用プラスチックであるポリエチレン（ＰＥ）より大きく、ポリプロピレン（ＰＰ）以上の値を示している。さらに、生分解性プラスチックであるビオノーレ〔ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳＵ），昭和高分子株式会社製〕やバイオポール〔Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−３ＨＶ），日本モンサント株式会社製〕よりも引張強度は大きい。
破断伸度はＣＬ含有量２０ｍｏｌ％以上のサンプルではバイオポールよりもはるかに大きく、ＰＥ、ＰＰおよびビオノーレと同等以上であった。
一方、３元共重合体の熱的特性は、図１１の場合と同様、Ｔ_ｍ、ΔＨ_ｍの両方ともＣＬ量の増加に伴い低下したが、いずれもＴ_ｍ１００°Ｃ以上の結晶性ポリマーであることがわかる。
これら機械的特性と熱的特性から判断して、ＣＬ含有量２０ｍｏｌ％以上のＬ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ（４：２０：７６）３元共重合体（Ｔ_ｇ＝３４．３°Ｃ）が物性のバランスがとれている。
つぎに、酵素分解性を調べる前に、緩衝液のみを含む分解液による加水分解試験を行った（図６）。なお、Ｌ−ＤＭＯホモポリマーは水溶性を示すので分解試験には用いなかった。図からわるように、加水分解性はＣＬユニット量の増加に伴い低下し、逆にＬ−ＤＭＯユニット量の増加と共に上昇している。従って、Ｌ−ＤＭＯ＜Ｌ−ＬＡ＜ＣＬユニットの順に疎水性が大きくなる。しかし、最大を示す３元共重合体でも２００時間後の重量減少は１０％程度である。
図７には３元共重合体と各ホモポリマーのプロテイナーゼＫによる酸素分解性を示す。
ホモポリマーの場合、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）はある程度分解されるのに対し、熱的特性の面から考えるとより分解されやすいｐｏｌｙ（ＣＬ）は２００時間以内でほとんど重量減少を示さなかった。これは、本酵素がエステル結合間のアルキル鎖長が短くかつ側鎖を有するポリマー｛ここではラクトイル基〔−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯ−〕を有するｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）｝に対しては基質特異性が高いが、エステル結合間のエチレン鎖が直鎖で比較的長いｐｏｌｙ（ＣＬ）には特異性がなからと思われる。一方、３元共重合体の場合、Ｌ−ＤＭＯユニット含有量の増加と共に分解性がｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）に比べて大きく増加する。これは本酵素が、同様にラクトイル基を有するＬ−ＤＭＯユニットにも基質特異性を示すことが大きな要因であろう。
他の原因としては、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）に比べ３元共重合体の分子量（Ｍ_ｎ）や熱的特性（Ｔ_ｍ、ΔＨ_ｍ）が低下していることも考えられる（図１１）。
いずれにせよ、Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ３元共重合体は、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）の熱的および機械的特性を比較的維持しながらプロテイナーゼＫによる酵素分解性が向上した。
つづいて、酵素による分解メカニズムを推定するためにＬ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ（８：８：８４）３元共重合体のプロテイナーゼＫによる分解前後のポリマー諸物性変化について調べた（図１３）。
図１３からわかるように、分解の進行に伴い、残存ポリマー中のＬ−ＤＭＯユニット含量が大きく低下する結果となった。本酵素は、上述のようにＬ−ＬＡおよびＬ−ＤＭＯの両ユニットに対して基質特異性を有しているが、Ｌ−ＬＡユニットを含むポリマードメインは結晶性であることからＬ−ＤＭＯユニットが多く含まれる非晶性親水部の分解性が大きくなり、その組成比が減少したものと考えられる。
また、ほとんど分解されないＣＬユニット量も減少していることから、Ｌ−ＤＭＯユニットの隣にはＣＬユニットが存在し、両者間のエステル結合が酵素により切断されたことが示唆される。ポリマーの分子量（Ｍ_ｎ）は分解の進行とともに低下し、その分布（Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ）は広がる傾向を示した。したがって、本酵素による分解はポリマーフィルム内部からもランダムに進行していることがわる。
さらに、ポリマーの熱的特性（Ｔ_ｍ、ΔＨ_ｍ）は分解の進行に伴い上昇していることから、上記のようにＬ−ＤＭＯユニットを多く含む非晶性親水部の分解が優先して起こることがわかる。
得られた共重合体は、ＮＭＲ（核磁気共鳴測定装置）や熱的特性の測定結果からランダム共重合体であることがわかった。
これにより、デプシペプチドを加えることにより、機械的強度と柔軟性を失うことなく飛躍的に分解速度が上昇したことがわかる。
また、図７にこのデプシペプチドユニットを有する共重合体の酵素分解特性を示す。
なお、上記説明ではラクチドをＬ−ラクチドで説明を行ったが、Ｌ−ラクチドとその鏡像異性体であるＤ−ラクチドとを組み合わせて重合し、ステレオコンプレックスを形成することにより、融点等の熱的特性を向上させたものとすることができる。
また、ガラス転移温度を変えることにより自由形成能を付与することができる。
そこで、上記のような３元共重合体でなく、デプシペプチドとＬ−ラクチドとを共重合してデプシペプチドが開環重合した２元共重合体でもよく、さらには、デブシペプチドと上記したＬ−ラクチドとその鏡像異性体であるＤ−ラクチドとを組み合わせて共重合してステレオコンプレックスを形成したラクチドとを共重合してデプシペプチドが開環重合した共重合体のステレオコンプレックスとしてもよい。
第２実施の形態例
ポリε−カプロラクトンの原料であるε−カプロラクトンと共重合してデプシペプチドが開環重合した共重合体を得た場合のペプチドユニットを有する共重合体の構造を図２に示す。Ｕはデプシペプチドユニットを示している。
これによっても上記第１実施の形態例と同様に機械的強度が付与され、分解速度が上昇した。
ここで、ペプチドユニットを有する共重合体中のデプシペプチドユニットの影響を知るために、デプシペプチド中の側鎖Ｒ基をメチル基、イソプロピル基、イソブチル基と変化させ、その影響を検討した。
図８にデプシペプチドを有する共重合体の分解特性を示す。
これによると、分解特性は、メチル基＞＞イソプロピル基＞イソブチル基の順となり、側鎖のかさ高さの増大に伴い分解性は減少したことがわかる。
第３実施の形態例
デプシペプチドとして３−イソプロピル−６−メチル−２．５−モルホリンジオン（ＰＭＯ）を用い、ポリε−カプロラクトンと共重合してデプシペプチドが開環重合した共重合体とした。
そこで、デプシペプチド量を変化させた場合の熱的特性と分解速度の変化を検討した。
熱的特性の関係を図１４に、分解速度の関係を図９に示す。
これによると、デプシペプチド量の増加に伴いガラス転移温度（Ｔ_ｇ）は上昇し、ε−カプロラクトン量が２０ｍｏｌ％以下では融点（Ｔ_ｍ）および融解熱（ΔＨ_ｍ）が観察され、結晶性を有することがわかった。
また、分解速度はデプシペプチド量の増大とともに上昇した。
なお、上記各実施の形態例の説明においては、生体吸収性ポリマーとしてポリε−カプロラクトンとポリ乳酸を例にして説明を行ったが、これらに限るものではなく、どのような生体吸収性ポリマーでもよく、例えばポリジオキサノン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの２つ以上の共重合体等がある。

以上詳細に説明した本発明によると、生体吸収性ポリマーに環状デプシペプチドを共重合させてデプシペプチドユニットを有する共重合体とすることにより力学的特性および分解特性を調整した医療用生分解性生体吸収材料とすることができる効果を有する。
さらに、ペプチドユニットをアルキル基で修飾することによっても力学的特性および分解特性を調整することができる効果を有する。

Claims (17)

1. 生体吸収性ポリマーと環状デプシペプチドを共重合させてデプシペプチドが開環共重合した共重合体であることを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
2. 請求項１において、デプシペプチドの添加量を２〜６０％としたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
3. 請求項１において、生体吸収性ポリマーをカプロラクトンとしたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
4. 請求項１および請求項３において、デプシペプチドが環状デプシペプチドであり、カプロラクトンがε−カプロラクトンであることを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
5. 請求項１において、生体吸収性ポリマーをラクチドとしたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
6. 請求項１および請求項５において、デプシペプチドが環状デプシペプチドであり、ラクチドがＬ−ラクチドであることを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
7. 請求項１および請求項５において、デプシペプチドが環状デプシペプチドであり、ラクチドがＬ−ラクチドとＤ−ラクチドとのステレオコンプレックスであることを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
8. 請求項１において、生体吸収性ポリマーをカプロラクトンとラクチドを共重合させたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
9. 請求項１において、デプシペプチドと生体吸収性ポリマーの割合を変えて生分解速度を調整したことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
10. 請求項１において、環状デプシペプチドの側鎖Ｒ基をアルキル基としたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
11. 請求項１において、環状デプシペプチドの側鎖Ｒ’基をアルキル基としたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
12. 請求項１において、環状デプシペプチドの側鎖Ｒ基をメチル基としたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
13. 請求項１において、環状デプシペプチドの側鎖Ｒ基をイソプロピル基としたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
14. 請求項１において、環状デプシペプチドの側鎖Ｒ基をイソブチル基としたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
15. 請求項１において、環状デプシペプチドの側鎖Ｒ’基をメチル基としたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
16. 請求項１において、環状デプシペプチドの側鎖Ｒ’基をエチル基としたことを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料。
17. 生体吸収性ポリマーと環状デプシペプチドとを共重合させる際に、デプシペプチドを開環反応させることを特徴とする医療用生分解性生体吸収材料の製造方法。

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