JPWO2003106392A1 - 1,2,4−ブタントリオールの製造方法 - Google Patents
1,2,4−ブタントリオールの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2003106392A1 JPWO2003106392A1 JP2004513227A JP2004513227A JPWO2003106392A1 JP WO2003106392 A1 JPWO2003106392 A1 JP WO2003106392A1 JP 2004513227 A JP2004513227 A JP 2004513227A JP 2004513227 A JP2004513227 A JP 2004513227A JP WO2003106392 A1 JPWO2003106392 A1 JP WO2003106392A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- butanetriol
- raw material
- alcohol
- primary alcohol
- sodium borohydride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FUDDLSHBRSNCBV-UHFFFAOYSA-N OC(C1)COC1=O Chemical compound OC(C1)COC1=O FUDDLSHBRSNCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
- C07C31/22—Trihydroxylic alcohols, e.g. glycerol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、医薬や農薬などの合成中間体として有用な化合物である、1,2,4−ブタントリールの製造方法に関する。
背景技術
1,2,4−ブタントリオールは、古くから知られている産業上有用な化合物であり、医薬品の合成前駆体として広く用いられている。この化合物の合成法はWO99/44976によって既に公知であるが、この方法では還元剤として比較的多量の水素化ホウ素ナトリウムを用いているにも拘わらず目的物が高収率で得られない。
本発明の目的は、1,2,4−ブタントリオールを簡便にかつ安価に製造する方法を提供することにある。
本発明者らは上記目的を達成すべく研究を重ねた結果、(1)水素化ホウ素ナトリウムの使用量の削減、(2)収率の向上、の二点を改善することができる方法を見出した。
発明の開示
本発明による、1,2,4−ブタントリオールの製造方法は、下記式(I)で表される原料リンゴ酸ジエステル、3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、3,4−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を媒質中で水素化ホウ素ナトリウムの存在下に還元し、下記式(II)で表される1,2,4−ブタントリオールを得るに当たり、水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませ、原料を第一アルコールとは異なる第二アルコールに含ませて、これらを反応に供すること、もしくは、原料を第一アルコールと、第一アルコールとは異なる第二アルコールとの混合溶媒中に含ませ、ここへ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、これらを反応に供することを特徴とする。
(式中、Rは炭素数4以下のアルキル基を示す)
本発明方法の第一の反応形態は、水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコール中に、第一アルコールとは異なる第二アルコール中に原料として上記式(I)で表されるリンゴ酸ジエステル、3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、3,4−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を含む溶液を添加して原料を還元し、上記式(II)で表される1,2,4−ブタントリオールを得ることを特徴とする。
本発明方法の第二の反応形態は、水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコールを、第一アルコールとは異なる第二アルコール中に原料として上記式(I)で表されるリンゴ酸ジエステル、3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、3,4−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を含む溶液に添加して原料を還元し、上記式(II)で表される1,2,4−ブタントリオールを得ることを特徴とする。
本発明方法の第三の反応形態は、第一アルコールと、第一アルコールとは異なる第二アルコールとの混合溶媒中に原料として上記式(I)で表されるリンゴ酸ジエステル、3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、3,4−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を含ませ、ここへ水素化ホウ素ナトリウムのみを添加して原料を還元し、上記式(II)で表される1,2,4−ブタントリオールを得ることを特徴とする。
本発明方法において、原料として下記式(III)で表される光学活性リンゴ酸ジエステル、光学活性3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、光学活性3,4−ジヒドロキシブタン酸エステルを用いると、還元により下記式(IV)で表される光学活性1,2,4−ブタントリオールが得られる。
(式中、Rは炭素数4以下のアルキル基を示す)
本発明方法の原料としてリンゴ酸ジエステル、3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、3,4−ジヒドロキシブタン酸エステルが用いられる。リンゴ酸ジエステルおよび3,4−ジヒドロキシブタン酸エステルのアルキル基Rは炭素数4以下のものであれば特に限定されないが、還元反応の反応性の点から好ましくはメチル基またはエチル基である。原料として光学活性体を用いると、その還元により光学活性1,2,4−ブタントリオールが得られる。
反応媒質としては互いに異なる二種類のアルコールを使用する。これらを本明細書全体を通して、第一アルコール、第二アルコールと記述する。水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませると、水素化ホウ素ナトリウムは第一アルコール中に解け難く、その少なくとも一部、実質上全部が第一アルコール中に懸濁する。原料化合物を第二アルコール中に含ませると、原料は第二アルコール中に溶解する。
第一アルコールは好ましくは炭素数4以上、より好ましくは炭素数4〜10のアルコールであり、例えば1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−2−プロパノールまたはこれらの二以上の混合物である。第二アルコールは好ましくは炭素数3以下のアルコールであり、より好ましくは、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物である。
第一アルコールの量は水素化ホウ素ナトリウムに対するグラム比で好ましくは3〜10、より好ましくは5〜7倍である。第二アルコールの量は原料化合物に対するグラム比で好ましくは0.3〜1.5、より好ましくは0.5〜0.9倍である。
反応形態には3種類ある。第一の反応形態は、水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコール中に、第二アルコール中に原料を含ませた溶液を添加することを特徴とする。第二の反応形態は、水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコールを、第二アルコール中に原料を含ませた溶液に添加することを特徴とする。第三の反応形態は、原料を第一アルコールと、第一アルコールとは異なる第二アルコールとの混合溶媒中に含ませ、ここへ水素化ホウ素ナトリウムをそのままの形態で添加することを特徴とする。
なお、水素化ホウ素ナトリウムの一部、もしくは実質上その全てが懸濁するような溶媒として、第一アルコールの代わりにエーテル系溶媒、とりわけテトラヒドロフラン(THF)を用いても反応を試みた。その結果、この場合の収率は80%程度に留まることが判明した。さらに、THFは一般的な性質として空気中で容易に酸化され、無色の爆発性の過酸化物を生じる危険性がある。したがって、水素化ホウ素ナトリウムの懸濁用溶媒としてTHFを採用するのは好ましくない。
本発明方法における水素化ホウ素ナトリウムの使用量は原料に対するモル比で好ましくは1〜5当量、より好ましくは1.5〜1.8当量である。WO99/44976の実施例では原料に対し2当量以上の水素化ホウ素ナトリウムを用いている。したがって、本発明によって使用量の削減が可能となったことは明らかである。なお水素化ホウ素ナトリウムの使用量が少なすぎると反応が完結せずに収率が低下しがちであり、また、これを過剰に使用すると製造コストが嵩み、その上大量の塩が生成する原因ともなり、後の濾過作業が困難になるなどの問題が生じるため好ましくない。
本発明方法における反応温度は、添加中は好ましくは−20〜80℃、より好ましくは0〜50℃、添加終了後の熟成中は好ましくは30〜80℃、より好ましくは50〜70℃である。反応は、通常は常圧で行うが、必要に応じて加圧下で行うこともできる。反応時間は、反応温度や反応圧力によって調整される。
発明を実施するための最良の形態
次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
実施例1:(S)−1,2,4−ブタントリオールの製造
i)ターシャリーブタノール260gに水素化ホウ素ナトリウム41.5g(1.1モル)を加え、懸濁させた。得られた懸濁液に、メタノール78g中の(S)−リンゴ酸ジメチルエステル100g(0.617モル)の溶液を滴下した。
ii)この反応液を70℃で5時間攪拌してから、これに35%HCl水溶液120mLを加え、生じる不溶物を濾去した。その後、1600mLのメタノールを加え、酸性下でそのメタノールを留去することでホウ素を取り除いた。次いで減圧蒸留により精製を行い、(S)−1,2,4−ブタントリオール59.2g(0.558モル)を得た。収率:90.4%,光学純度:99.1%ee。
実施例2:(S)−1,2,4−ブタントリオールの製造
実施例1の工程i)と同様にして得られた反応液を、70℃で5時間攪拌してから、これに35%HCl水溶液120mLを加え、生じる不溶物を濾去した。得られた濾液をイオン交換樹脂(オルガノ社製「XE−583」)200gを充填したカラムに通して残存するホウ素を除去し、ついで減圧濃縮した。さらに蒸留による精製を行い、(S)−1,2,4−ブタントリオール58.6g(0.552モル)を得た。収率:89.5%、光学純度:99.0%ee。
実施例3:(S)−1,2,4−ブタントリオールの製造
セカンダリーブタノール260gに水素化ホウ素ナトリウム41.5g(1.1モル)を加え、懸濁させた。得られた懸濁液に、メタノール78g中の(S)−リンゴ酸ジメチルエステル100g(0.617モル)の溶液を滴下した。
その後、実施例1の工程ii)と同じ操作を行い、(S)−1,2,4−ブタントリオール58.3g(0.549モル)を得た。収率:89.0%,光学純度:99.3%ee。
実施例4:(S)−1,2,4−ブタントリオールの製造
メタノール78g中の(S)−リンゴ酸ジメチルエステル100g(0.617モル)の溶液に、セカンダリーブタノール260gに水素化ホウ素ナトリウム41.5g(1.1モル)を懸濁させた液を滴下した。
その後、実施例1の工程ii)と同じ操作を行い、(S)−1,2,4−ブタントリオール58.6g(0.552モル)を得た。収率:89.5%,光学純度:99.0%ee。
実施例5:(S)−1,2,4−ブタントリオールの製造
メタノール78g中の(S)−リンゴ酸ジメチルエステル100g(0.617モル)の溶液に、ターシャリーブタノール260gに水素化ホウ素ナトリウム41.5g(1.1モル)を懸濁させた液を滴下した。
その後、実施例1の工程ii)と同じ操作を行い、(S)−1,2,4−ブタントリオール58.9g(0.555モル)を得た。収率:90.0%,光学純度:99.0%ee。
実施例6:(S)−1,2,4−ブタントリオールの製造
i)ターシャリーブタノール400gとメタノール90gの混合溶媒に(S)−リンゴ酸ジメチルエステル100g(0.617モル)を溶解してなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム42.0g(1.1モル)を徐々に添加した。
ii)この反応液を40℃で2時間攪拌してから、これに35%HCl水溶液142gを加え、生じる不溶物を濾去した。その後、1600mLのメタノールを加え、酸性下でそのメタノールを留去することでホウ素を取り除いた。次いで減圧蒸留により精製を行い、(S)−1,2,4−ブタントリオール60.9g(0.574モル)を得た。収率:93.0%,光学純度:99.0%ee。
比較例1:溶媒にエタノールのみ使用
i)エタノール260g中の(S)−リンゴ酸ジメチルエステル100g(0.617モル)の溶液に、温度を20℃に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム41.5g(1.1モル)を加えた。
ii)この反応液を20℃で15時間攪拌した後、冷却し、飽和HCl−EtOH200mLを加え、生じる不溶物を濾去した。濾液をイオン交換樹脂(オルガノ社製「XE−583」)200gを充填したカラムを通して残存するホウ素を除去し、ついで減圧濃縮した。さらに蒸留による精製を行い、(S)−1,2,4−ブタントリオール42.6g(0.401モル)を得た。収率:65.0%、光学純度99.0%ee。
比較例2:溶媒にトルエンとエタノールを使用
i)トルエン260gに水素化ホウ素ナトリウム41.5g(1.1モル)を含ませ、ここにメタノール78g中の(S)−リンゴ酸ジメチルエステル100g(0.617モル)の溶液を滴下した。
ii)この反応液を20℃で6時間攪拌した後、冷却し、飽和HCl−EtOH200mLを加え、生じる不溶物を濾去した。濾液をイオン交換樹脂(オルガノ社製「XE−583」)200gを充填したカラムを通して残存するホウ素を除去し、ついで減圧濃縮した。さらに蒸留による精製を行い、(S)−1,2,4−ブタントリオール45.9g(0.433モル)を得た。収率:70.2%、光学純度99.0%ee。
産業上の利用可能性
本発明によれば、水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませ、原料を第一アルコールとは異なる第二アルコールに含ませて、これらを反応に供するので、水素化ホウ素ナトリウムは第一アルコール中に懸濁し、高い濃度で反応にあずかり、その利用効率が高い。したがって、反応媒質として一種類のアルコールを用いる場合や、水素化ホウ素ナトリウムをトルエン中の懸濁液の形態とし、原料をメタノール中の溶液とする場合に比べ、反応を効率的に進めることができ、そのため高価な水素化ホウ素ナトリウムの使用量を削減しても収率を大幅に向上することができ、1,2,4−ブタントリオールをより安価に製造することができる。
また、原料を第一アルコールと、第一アルコールとは異なる第二アルコールとの混合溶媒中に含ませ、ここへ水素化ホウ素ナトリウムを添加する反応形式では、水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませる上記反応形式よりさらに収率を高めることができる上に、反応時間の短縮をも達成することができる。
Claims (8)
- 水素化ホウ素ナトリウムの少なくとも一部が第一アルコール中に懸濁していることを特徴とする請求項1から3および5のいずれかに記載の1,2,4−ブタントリオールの製造方法。
- 第一アルコールが炭素数4以上のアルコールであり、第二アルコールが炭素数3以下のアルコールであることを特徴とする請求項1から6のいずれかに記載の1,2,4−ブタントリオールの製造方法。
- 第一アルコールが1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−2−プロパノールまたはこれらの二以上の混合物であり、第二アルコールがメタノール、エタノールまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項7記載の1,2,4−ブタントリオールの製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002173625 | 2002-06-14 | ||
JP2002173625 | 2002-06-14 | ||
PCT/JP2003/007530 WO2003106392A1 (ja) | 2002-06-14 | 2003-06-13 | 1,2,4−ブタントリオールの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2003106392A1 true JPWO2003106392A1 (ja) | 2005-10-13 |
JP4305388B2 JP4305388B2 (ja) | 2009-07-29 |
Family
ID=29727923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004513227A Expired - Fee Related JP4305388B2 (ja) | 2002-06-14 | 2003-06-13 | 1,2,4−ブタントリオールの製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1553073A4 (ja) |
JP (1) | JP4305388B2 (ja) |
KR (1) | KR100928656B1 (ja) |
WO (1) | WO2003106392A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005068642A2 (en) | 2003-10-01 | 2005-07-28 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Bacterial synthesis of 1,2,4-butanetriol enantiomers |
US8367877B2 (en) | 2009-11-17 | 2013-02-05 | Alliant Techsystems Inc. | Methods of purifying 1,2,4-butanetriol |
CN111056918B (zh) * | 2019-12-23 | 2022-10-14 | 上海科利生物医药有限公司 | 一种(s)-1,2,4-丁三醇的制备方法 |
WO2022239587A1 (ja) * | 2021-05-10 | 2022-11-17 | ダイキン工業株式会社 | アルコール類の製造方法、及び、組成物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9618099D0 (en) * | 1996-08-30 | 1996-10-09 | Zeneca Ltd | Process |
US6949684B2 (en) * | 1998-03-03 | 2005-09-27 | Daiso Co., Ltd. | Process for preparing 1,2,4-butanetriol |
JP3885497B2 (ja) * | 1998-03-03 | 2007-02-21 | ダイソー株式会社 | 1,2,4−ブタントリオールの製造方法 |
JP2000302711A (ja) * | 1999-04-23 | 2000-10-31 | Toray Ind Inc | β−置換アルコール類の製造方法 |
-
2003
- 2003-06-13 WO PCT/JP2003/007530 patent/WO2003106392A1/ja active Application Filing
- 2003-06-13 JP JP2004513227A patent/JP4305388B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-13 EP EP03733412A patent/EP1553073A4/en not_active Withdrawn
- 2003-06-13 KR KR1020047020266A patent/KR100928656B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4305388B2 (ja) | 2009-07-29 |
EP1553073A1 (en) | 2005-07-13 |
EP1553073A4 (en) | 2006-08-02 |
KR100928656B1 (ko) | 2009-11-27 |
KR20050010050A (ko) | 2005-01-26 |
WO2003106392A1 (ja) | 2003-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8471048B2 (en) | Ruthenium carbonyl complex having tridentate ligand, its production method and use | |
JP5849710B2 (ja) | β−フルオロアルコール類の製造方法 | |
CN111233829A (zh) | 一种具有光学活性的尼古丁的制备方法 | |
CN113999142B (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
EP3444244B1 (en) | Preparation process for high-purity dabigatran etexilate | |
CN102811997A (zh) | 西他列汀中间体及制备方法和用途 | |
KR20160125115A (ko) | 3-히드록시테트라하이드로퓨란의 제조방법 | |
JP4305388B2 (ja) | 1,2,4−ブタントリオールの製造方法 | |
CN102010397A (zh) | 一种双功能催化剂催化制备环状碳酸酯的方法 | |
JP2011012032A (ja) | 光学活性な3−アミノピペリジンの製造方法および製造の中間体 | |
JP3885497B2 (ja) | 1,2,4−ブタントリオールの製造方法 | |
JP2009007301A (ja) | α−メチレン−γ−ブチロラクトンの製造法 | |
KR100625649B1 (ko) | β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 | |
JP2010180142A (ja) | シクロヘキサンカルボニトリルの製造方法 | |
KR102137340B1 (ko) | Eob-dtpa의 신규 제조방법 | |
JP5054686B2 (ja) | エステルまたはアルコールの製造方法 | |
JP4314603B2 (ja) | 光学活性3−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
JP2000344758A (ja) | (メタ)アクリル酸エステルの製造方法 | |
JPH0454177A (ja) | γ―アルキル―γ―ラクトンの製造方法 | |
CN117682981A (zh) | 一种吉格列汀药物前体的制备方法 | |
JPH11180930A (ja) | 光学活性trans−シクロブタンジカルボン酸類の製造方法 | |
JPH0761976B2 (ja) | 光学活性アリ−ル酢酸誘導体の製造法 | |
CN117142934A (zh) | 一种(s)-3-环己烯-1-甲酸及其中间体的制备方法 | |
KR100372759B1 (ko) | 키랄리간드 및 이를 이용한(2r,3r)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법 | |
JPWO2003055858A1 (ja) | 1−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080930 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090311 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090407 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090420 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120515 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130515 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130515 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140515 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |