JPWO2003082819A1

JPWO2003082819A1 - N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivatives

Info

Publication number: JPWO2003082819A1
Application number: JP2003580287A
Authority: JP
Inventors: 高橋　俊弘; 俊弘高橋; 小林　邦夫; 邦夫小林; 吉田　愼一; 愼一吉田; 遠藤　剛; 剛遠藤; 望月　信孝; 信孝望月; 山川　富雄; 富雄山川; 喜一四家; 透川崎; 謙二平手
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 2002-04-01
Filing date: 2003-03-28
Publication date: 2005-08-04
Also published as: WO2003082819A1; AU2003220898A1

Abstract

本発明は次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基等を表し、Ｒ２及びＲ４は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、Ｒ５はグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン等のアミノ酸残基を表し、そして、ｍは１又は２を表す。）で表されるＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩並びにこれを有効成分として含有する末梢性の鎮痛剤に関する。The present invention is represented by the following general formula (I), wherein R1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R2 and R4 represent an optionally substituted phenyl group, and R3 represents hydrogen. Represents an atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a methyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, R5 represents an amino acid residue such as glycine, alanine, leucine, and phenylalanine; and m Represents an N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivative represented by 1 or 2, or a salt thereof, and a peripheral analgesic containing the same as an active ingredient.

Description

技術分野
本発明はＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
背景技術
Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体は、特開昭５１−１１５４７８号公報、特開昭５３−１４９９８０号公報、特開平２−２９２２７９号公報、又は特開平２−３００１６７号公報などに多くの化合物が報告されており、それらが鎮痛作用を有することが知られている。
たとえば、特開昭５１−１１５４７８号公報には、次式（Ａ）、

また特開平２−３００１６７号公報には、次式（Ｂ）、

で表されるＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体が鎮痛活性を有する化合物として記載されている。
また、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の代表的化合物であるフェンタニルは鎮痛薬や麻酔補助薬として臨床上使用されている。これらＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の鎮痛作用は、オピオイド受容体の一つであるμ−受容体に対するアゴニスト作用によるものと考えられている。
μ−受容体アゴニストとしては、フェンタニル等のＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。しかしながら、これらの薬物は依存性、徐脈、呼吸抑制、消化管運動抑制等の副作用があり、副作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。
一方、μ−受容体を介する鎮痛作用は中枢性と考えられていたが、最近、末梢の知覚神経終末にもμ−受容体が存在し、これを介した鎮痛機構が存在することが報告されている（Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．，１９９３，７６，１８２−１９１；Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，３３２，１６８５−１６９０；Ａ．Ｈｅｒｚ，ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＢｒａｉｎＲｅｓ．，１９９６，１１０，９５−１０４．）。
かかる薬物としてはロペラミドが知られているが（Ｄ．Ｌ．Ｄｅｈａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９９，２８９，４９４−５０２）、ロペラミドは強い消化管運動抑制作用を併せ持っており、止しゃ薬として臨床上使用されている。
後述する本発明化合物は、上述したフェンタニルやロペラミドとは明確な構造上の相違を有している。また本発明のＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体においてピペリジンの１位はアルキル基で置換されているが、このアルキル基の末端の炭素原子は更にフェニル基及びアミド結合を介してアミノ酸残基が結合している。一方、ピペリジンの１位のアルキル基に関し、上記式（Ａ）記載の化合物では末端の炭素原子はフェニル基のみで置換されており、式（Ｂ）記載の化合物ではメトキシカルボニル基のみで置換されている。従って、本発明化合物はこれらの化合物とも構造上相違する。
ところで、上記式（Ａ）や式（Ｂ）記載の化合物やフェンタニルの鎮痛作用は中枢性と考えられている。
これに対し、末梢のμ−受容体に選択的に作用する薬物は、依存性、呼吸抑制等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛剤として期待される。
発明の開示
本発明の目的は鎮痛作用を有する新規なＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩に関する。

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ^２は１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基から選択された基若しくは原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
Ｒ^３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
Ｒ^４は１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基から選択された基若しくは原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
Ｒ^５は置換されていても良いアミノ酸残基を表し、
そして、ｍは１又は２を表す。）
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で、Ｒ^１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、若しくはシクロヘキシル基等の３〜８員環のシクロアルキル基、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（エトキシエチル基又はメトキシメチル基など）を表す。
Ｒ^２は１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基を表す。
ここで、フェニル基の置換基としては、フッ素原子、臭素原子、若しくは塩素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、又は１〜３個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（トリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、又は２−フルオロエチル基など）等が挙げられる。
Ｒ^３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、若しくはプロピルオキシカルボニル基等の炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又はエトキシメチル基、若しくはメトキシメチル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表す。
Ｒ^４は１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基を表す。
ここでフェニル基の置換基として、フッ素原子、臭素原子、若しくは塩素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（トリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、又は２−フルオロエチル基など）、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基等が挙げられる。
Ｒ^５は置換されていても良いアミノ酸残基を表す。
かかる置換されたアミノ酸残基としては、カルボキシル基がエステル、アミドに変換されたものやアミノ基の窒素原子がアルキル化されたものが挙げられる。ここで、アミノ酸はα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸などが挙げられ、また天然アミノ酸、人工アミノ酸が挙げられる。
なお、アミノ酸残基はＬ−体でも、Ｄ−体でも良く、そのＮ末端が−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）ｍ−のカルボニル炭素と結合している。
そして、ｍは１又は２を表す。
▲１▼また、本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^５が次の一般式（ＩＩ）、

（式中、Ａはアミノ酸からカルボキシル基とアミノ基を除いた部分を表し、Ｑは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、そしてＴはヒドロキシ基、炭素数２〜１０のアルコキシ基、アリール部分の炭素数が６〜１０でアルキレン部分の炭素数が１〜６のアラルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、又は炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基を表す。）
で表される化合物、又はその塩が好ましい。
▲２▼また本発明化合物としては、Ｒ^５のアミノ酸残基がグリシン、Ｎ−アルキルグリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、オキシプロリン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、チロシン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−（４−ビフェニリル）アラニン若しくはγ−アミノ酪酸から選択された上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲３▼また本発明化合物としては、Ｒ^２がフェニル基である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼又は▲２▼記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲４▼また本発明化合物としては、Ｒ^４がフェニル基である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲３▼の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲５▼また本発明化合物としては、Ｒ^３が炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲４▼の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲６▼また本発明化合物としては、ｍが１である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲５▼の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲７▼また本発明化合物としては、Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲６▼の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲７▼の何れかに記載の化合物又はその塩は鎮痛剤として使用される。
かかる鎮痛剤の作用は末梢性であることが好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物にはジアステレオマーや光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては塩酸、硫酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸等の無機酸、有機酸等との塩、並びにナトリウム塩、カリウム塩等の塩基性塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を記載する。
１．上記一般式（Ｉ）のＲ ^５が、Ｃ末端がエステル又はアミドに変換されたアミノ酸残基である化合物（Ｒ^５が一般式（ＩＩ）で表される基の場合で、Ｔがアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基の場合）
（第１工程）

（第２工程）

（第３工程）

（式中、Ｒ^６はベンジル基、又は炭素数１〜６のアルキル基（分枝可）を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、又はトシルオキシ基等の脱離基を表し、Ｔ^１はアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表し、そしてＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，ｍ，Ａ及びＱは前記と同じ）
１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｐ．Ｇ．Ｈ．ＶａｎＤａｅｌｅｅｔａｌ．，Ａｒｚｎｅｕｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．ＤｒｕｇＲｅｓ．，１９７６，２６，１５２１、Ｄ．Ｌ．ＦｅｌｄｍａｎａｎｄＭ．Ｆ．Ｊ．Ｂｒａｃｋｅｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４２０７など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
▲１▼アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、室温〜８０℃で、出発原料（ａ）と２−フェニルプロペン酸エステル（ｂ）とのＭｉｃｈａｅｌ反応により一般式（ｄ）の化合物を合成できる（ｍ＝１の場合）。
▲２▼アセトニトリル、４−メチル−２−ペンタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、出発原料（ａ）と一般式（ｃ）で表されるハロゲン化物との反応により一般式（ｄ）の化合物を合成できる（ｍ＝２の場合）。反応温度は室温〜１００℃である。なお、一般式（ｃ）で表されるハロゲン化物で、Ｚが塩素原子または臭素原子である場合には、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを共存させることが好ましい。
３）第２工程
▲１▼Ｒ^３が炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基の場合：一般式（ｄ）の化合物で、Ｒ^６はベンジル基またはｔ−ブチル基であり、脱保護（−Ｒ^６）は、メタノール、エタノール等の溶媒中パラジウム−炭素等を触媒とした接触還元（ベンジル基の場合）、またはトリフルオロ酢酸等による酸処理（ｔ−ブチル基の場合）により行われる。
▲２▼Ｒ^３が低級アルコキシカルボニル基以外（すなわち、水素原子、低級アルコキシメチル基の場合）：一般式（ｄ）の化合物で、Ｒ^６はベンジル基、炭素数１〜６のアルキル基のいずれでも良く、ベンジル基またはｔ−ブチル基の場合には、上記▲１▼の方法により脱保護（−Ｒ^６）が行われる。Ｒ^６がｔ−ブチル基以外の炭素数１〜６のアルキル基の場合には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の水と混和する有機溶媒と水との混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を作用させることにより脱保護（−Ｒ^６）が行われる。この場合の反応温度は０〜６０℃である。また、塩酸等による通常の酸加水分解反応を適用することもできる。この場合の反応温度は、２０〜１２０℃である。
４）第３工程
一般式（ｇ）で表される本発明化合物は、一般式（ｅ）の化合物とアミノ酸誘導体（ｆ）との縮合反応により得ることができる。この反応はジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加剤存在下、または非存在下に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いて行われる。反応温度は０〜６０℃で、アミノ酸誘導体はα−アミノ酸の他に、β−アラニン、γ−アミノ酪酸の誘導体が含まれる。α−アミノ酸誘導体としてはＬ体、Ｄ体のいずれでも良い。アミノ酸誘導体が塩酸塩等の塩である場合には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を共存させる。また、α−アミノ酸誘導体の側鎖の官能基が本工程において反応に関与する可能性がある場合には、これを保護基で保護したものを使用する。
２．上記一般式（Ｉ）のＲ ^５が、Ｃ末端が無保護のアミノ酸残基である化合物（Ｒ^５が一般式（ＩＩ）で表される基の場合で、Ｔがヒドロキシ基の場合）

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，ｍ，Ａ及びＱは前記と同じ）
上記１で得られた一般式（ｇ）の化合物において、Ｔ^１がアルコキシ又はアラルキルオキシ基である化合物を使用し、上記１の第２工程と同様な方法を適用することにより、Ｃ末端が無保護の一般式（ｈ）の本発明化合物を得ることができる。
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
本発明の代表化合物例１

（式中、Ｒ^１，Ｒ^３、Ｒ^７，Ｒ^８及びｍは表１及び２記載のものを表す。）
【表１】

（表中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基を、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を、そしてＢｎはベンジル基を表す。）
【表２】

本発明の代表化合物例２

（式中、Ｘ及びＹは表３記載のものを表す。）
【表３】

本発明の代表化合物例３

（式中、Ｒ^３，Ｒ^５及びＲ^５のアミノ酸の立体配置は、表４〜８記載のものを表す。）
【表４】

（表中、Ａｌａはアラニン、Ｖａｌはバリン、Ｌｅｕ−ＯＢｎはロイシンベンジルエステル、Ｌｅｕはロイシン、Ｉｌｅはイソロイシン、Ｐｈｅ−ＯＢｎはフェニルアラニンベンジルエステル、そしてＰｈｅはフェニルアラニンを表す。）
【表５】

（表中、Ｔｙｒ−ＯＢｎはチロシンベンジルエステル、Ｔｙｒはチロシン、Ｃｙｓはシステイン、Ｓｅｒ−ＯＢｎはセリンベンジルエステル、Ｓｅｒはセリン、Ｔｈｒはスレオニン、Ｍｅｔはメチオニン、Ｌｙｓはリジン，Ａｒｇはアルギニン、Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＢｎはアスパラギン酸ジベンジルエステル、そしてＡｓｐはアスパラギン酸を表す。）
【表６】

（表中、Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯＢｎはグルタミン酸ジベンジルエステル、Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−Ｏ^ｔＢｕはグルタミン酸５−ベンジル−１−ｔ−ブチルエステル、Ｇｌｕ（ＯＢｎ）はグルタミン酸５−ベンジルエステル、Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）−ＯＢｎはグルタミン酸１−ベンジル−５−ｔ−ブチルエステル、Ｇｌｕ−ＯＢｎはグルタミン酸１−ベンジルエステル、Ｇｌｕはグルタミン酸、Ｇｌｎ−ＯＥｔはグルタミンエチルエステル、Ｇｌｎ−Ｏ^ｔＢｕはグルタミンｔ−ブチルエステル、Ｇｌｎ−ＮＥｔ_２はグルタミンジエチルアミド、そしてＧｌｎはグルタミンを表す。）
【表７】

（表中、Ｔｒｐ−ＯＢｎはトリプトファンベンジルエステル、Ｔｒｐはトリプトファン、Ｈｉｓはヒスチジン、Ｐｒｏ−ＯＢｎはプロリンンベンジルエステル、そしてＰｒｏはプロリンを表す。）
【表８】

（表中、Ｎａｌ−ＯＢｎは３−（２−ナフチル）アラニンベンジルエステル、Ｎａｌは３−（２−ナフチル）アラニン、Ｂｉｐ−ＯＢｎは３−（４−ビフェニリル）アラニンベンジルエステル、Ｂｉｐは３−（４−ビフェニリル）アラニン、３−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ−Ｏ^ｔＢｕは３−（３−ベンゾチエニル）アラニンｔ−ブチルエステル、３−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａは３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、４Ｈｙｐは４−ヒドロキシプロリンを表す。）
次に本発明の薬理実験について述べる。
本発明化合物について、［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた結合実験によるμ−受容体に対する親和性及び酢酸ライジング試験による鎮痛作用について薬理実験を行ったところ、後記実施例５０記載のように本発明化合物はμ−受容体に対する結合親和性を示し、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。（表９，１０参照）また末梢性及び中枢（全身）性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験から本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかになった。（表１１参照）
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れた鎮痛作用を有することから、鎮痛剤として有用である。しかもかかる鎮痛作用は末梢性であることから依存性、呼吸抑制等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与により、又は非経口投与により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐薬、又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、本発明化合物を経口剤の場合には１日約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを、注射剤の場合には約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例及び実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
参考例１
２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
（１）２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチル
４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン（３０２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に２−フェニルプロペン酸メチル（２５３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製し、表題化合物を白色結晶として得た（４２４ｍｇ、収率８３％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），
１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），
１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
２．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），
３．５９（３Ｈ，ｓ），
３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），
４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），
７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（８Ｈ，ｍ）
（２）２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
上記の２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチル（３７３ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム・１水和物（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物に１Ｍ塩酸（２．８６ｍｍｏｌ）を加え、減圧下に有機溶媒を留去した。得られた残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで４回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）により精製し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（３３１ｍｇ、収率９２％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），
１．８−２．０（４Ｈ，ｍ），
２．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
２．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
４．７−４．８（１Ｈ，ｍ），
７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），
７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（６Ｈ，ｍ）
参考例２
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
（１）２−フェニルプロペン酸ベンジル
２−フェニルプロペン酸（３９８ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（３４９ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６１０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で０．５時間、室温で１５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチル及び５％クエン酸水溶液を加えて０．５時間攪拌し、不溶物を濾別し、有機層を分取した。有機層は水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５６７ｍｇ、収率８８％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：５．２８（２Ｈ，ｓ），
５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
７．３−７．５（１０Ｈ，ｍ）
（２）３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３９３ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に２−フェニルプロペン酸ベンジル（３２０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、表題化合物を白色結晶として得た（４０７ｍｇ、収率７９％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），
２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），
２．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），
２．５−２．６（３Ｈ，ｍ），
２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），
３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
７．２−７．３（１２Ｈ，ｍ），
７．４−７．５（３Ｈ，ｍ）
（３）３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（４７９ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４８ｍｇ）加え、室温１気圧で２時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮乾固し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（３９８ｍｇ、収率１００％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），
２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），
２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
２．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），
２．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），
３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）
参考例３
３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
（１）３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
Ｎ−（４−メトキシメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド（１３０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び２−フェニルプロペン酸ベンジル（１４１ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を用い、参考例２の（２）と同様にして、表題化合物を無色油状物として得た（１６７ｍｇ、収率６９％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．２（３Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ）３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ）
（２）３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記で得た３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１０３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）用い、参考例２の（３）と同様にして接触水素添加して、表題化合物を白色粉末として得た（８４ｍｇ、収率９９％）。
ｍｐ：１２０−１２５℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２−２．６（４Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）
実施例１
［２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル
参考例１の（２）で得た２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（３８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を氷冷し、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で０．５時間、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル及び重曹水で希釈し、不溶物を濾別した。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（３９ｍｇ）。
実施例２
［２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ］酢酸
実施例１で得た［２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル（３９ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて減圧濃縮する操作を３回繰り返した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１、続いて、クロロホルム／メタノール／水＝８０／２０／１）により精製し、表題化合物を淡黄色粉末として得た（２８ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），
１．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），
３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），
３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），
３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），
７．４−７．６（３Ｈ，ｍ）
実施例３
［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル
参考例２の（３）で得た３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（５８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物を淡褐色油状物として得た（５６ｍｇ）。
実施例４
［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸
実施例３で得た［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル（５６ｍｇ）を用い、実施例２と同様にして、表題化合物を微褐色粉末として得た（１３ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），
１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），
３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），
３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），
３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
７．３−７．５（７Ｈ，ｍ），
７．５−７．６（３Ｈ，ｍ）
実施例５
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸ジベンジルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、及びＬ−グルタミン酸ジベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で０．５時間、室温で１８時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル及び重曹水で希釈した。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製し、表題化合物の一方のジアステレオマー（ジアステレオマーＡ：先に溶出）を４５ｍｇ（収率４０％）、ジアステレオマーＡともう一方のジアステレオマー（ジアステレオマーＢ：後に溶出）の混合物（Ａ／Ｂ＝１／４）を６０ｍｇ（収率５３％）得た。
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），
２．１−２．７（９Ｈ，ｍ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），
５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（１８Ｈ，ｍ），
９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸
ジアステレオマーＡ
実施例５で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸ジベンジルエステルのジアステレオマーＡ（３７ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４ｍｇ）加え、室温１気圧で２１時間接触水素添加した。反応混合物にメタノール（２ｍＬ）を加えて加熱することにより、析出した生成物を溶解し、触媒を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物にイソプロピルアルコール（２ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を白色粉末として得た（２４ｍｇ、収率８６％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），
２．２−２．４（５Ｈ，ｍ），
２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），
３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），
３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），
７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ）
実施例７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（８８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＬ−ロイシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１０２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物の粗体を得た。この粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製し、表題化合物の一方のジアステレオマー（ジアステレオマーＡ：先に溶出）を３７ｍｇ（収率２９％）、もう一方のジアステレオマー（ジアステレオマーＢ：後に溶出）を２０ｍｇ（収率１６％）得た。また、ジアステレオマー混合物（Ａ／Ｂ＝１／１．４）を６１ｍｇ（収率４８％）得た。
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４−１．８（５Ｈ，ｍ），
１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），
２．３−２．６（５Ｈ，ｍ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），
５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ），
８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），
１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），
１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），
２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），
５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ），
８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ロイシン
実施例７で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステルのジアステレオマーＡ（３７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４ｍｇ）加え、室温１気圧で６時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮乾固し、表題化合物のジアステレオマーＡを白色粉末として得た（３２ｍｇ，収率１００％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３−１．６（３Ｈ，ｍ），
１．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），
２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），
２．６−３．１（５Ｈ，ｍ），
３．４８（１Ｈ，ｂｒｄｄ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），
４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），
７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），
７．８０（１Ｈ，ｂｒｄ）
表題化合物のジアステレオマーＢも、対応するベンジルエステル（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）から同様にして、白色粉末として得た（１７ｍｇ，収率１００％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：０．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．７（３Ｈ，ｍ），
１．８−２．２（５Ｈ，ｍ），
２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．８−３．１（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），
３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．５（１１Ｈ，ｍ）
実施例９
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−セリンベンジルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＬ−セリンベンジルエステル塩酸塩（４７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物を無色油状のジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ／ジアステレオマーＢ＝１／１）として得た（９３ｍｇ、収率１００％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），
１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２−２．７（６Ｈ，ｍ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９６（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．０７（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），
３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），
４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），
５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
７．１−７．４（１５Ｈ，ｍ），
８．６０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
９．２２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例１０
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−セリン
実施例９で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−セリンベンジルエステルのジアステレオマー混合物（９３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例８と同様にして、表題化合物を白色粉末として得た（５１ｍｇ、収率６５％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ：０．９２５（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．９２９（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），
２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），
３．０−３．９（８Ｈ，ｍ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），
４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（１０Ｈ，ｍ）
実施例１１
３−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］プロピオン酸ベンジル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（４７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物を無色油状物として得た（５８ｍｇ、収率６４％）。
実施例１２
３−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］プロピオン酸
実施例１１で得た３−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］プロピオン酸ベンジル（５６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様にして、表題化合物を白色粉末として得た（３９ｍｇ、収率８３％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），
１．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２−２．４（４Ｈ，ｍ），
２．８−３．１（４Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），
４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．８（１２Ｈ，ｍ）
実施例１３〜２７
参考例２の（３）で得た３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸及びそれぞれに対応するアミノ酸エステルの塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例５と同様にして以下の化合物を得た。なお、ジアステレオマー分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、先に溶出した方をジアステレオマーＡ、後に溶出した方をジアステレオマーＢとした。
実施例１３
Ｎ−メチル−Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］グリシンベンジルエステル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．７（５Ｈ，ｍ），２．９５（０．６Ｈ，ｓ），２．９７（２．４Ｈ，ｓ），３．２３（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），３．２９（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），３．７−３．８（０．２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１７（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．９４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．９８（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１３（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ）
実施例１４
Ｎ−エチル−Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］グリシンベンジルエステル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９−１．０（６Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（３Ｈ，ｍ），２．１−２．６（６Ｈ，ｍ），３．１−３．５（３Ｈ，ｍ），３．７６（２．４Ｈ，ｓ），３．７７（０．６Ｈ，ｓ），３．９−４．２（３Ｈ，ｍ），５．００（０．４Ｈ，ｓ），５．１０（１．６Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１５Ｈ，ｍ）
実施例１５
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（３Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，６，８Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９−７．５（２０Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．２−２．５（５Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，６，７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１−７．４（１８Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例１６
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−チロシンベンジルエステル
ジアステレオマー混合物（Ａ／Ｂ＝１／１）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−２．６（１１Ｈ，ｍ），２．８−３．２（４Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．９−５．２（３Ｈ，ｍ），６．７−７．４（１９Ｈ，ｍ），９．１１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエステル
ジアステレオマー混合物：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（１．５Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（０．５Ｈ，ｍ），２．２−３．１（１０Ｈ，ｍ），３．５０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．５６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７６（１．５Ｈ，ｓ），３．７７（１．５Ｈ，ｓ），４．９−５．２（５Ｈ，ｍ），７．０−７．４（２０Ｈ，ｍ），９．４３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．６３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１８
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．７（９Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１８Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．６（９Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０−７．４（２０Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１９
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸５−ベンジル−１−ｔ−ブチルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７−２．０（３Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．７（９Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，５，８Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（１３Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２０
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸１−ベンジル−５−ｔ−ブチルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．４（５Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５，７，８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（１３Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２１
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル
ジアステレオマー混合物：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５−２．０（３Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．７（９Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０２（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），５．２４（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．３２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（０．５Ｈ，ｂｒｓ），６．８０（０．５Ｈ，ｂｒｓ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．４８（０．５Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２２
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−トリプトファンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．３（１Ｈ，ｍ），１．６−１．９（５Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（３Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．１−５．２（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０−７．６（１９Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５（６Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０−７．５（１８Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２３
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｄ−トリプトファンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．３（１Ｈ，ｍ），１．６−１．９（５Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（３Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．１−５．２（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０−７．６（１９Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），１．９−２．５（７Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．５（１８Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２４
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−プロリンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−２．１（５Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４−２．７（５Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−２．７（１２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ）
実施例２５
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１−１．３（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（４Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９−７．８（２２Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０−１．２（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５（５Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．７−７．８（２２Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例２６
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（４−ビフェニリル）−Ｌ−アラニンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５（５Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．０−５．１（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０−７．５（２０Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（５Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．６（１５Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（４Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１（３Ｈ，ｍ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．６（６Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７−７．９（２Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２８
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンエチルエステルシュウ酸塩
（１）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンエチルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸及びＬ−グルタミンエチルエステルを用い、実施例５と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマー混合物：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．７（９Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０７（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），５．３９（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．４６（０．５Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（０．５Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（０．５Ｈ，ｂｒｓ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．８２（０．５Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンエチルエステルシュウ酸塩
上記で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンエチルエステル（５２ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液にシュウ酸（８ｍｇ）を加えた。均一溶液になったのを確認後、減圧下に溶媒留去し、残留物にエーテル（６ｍＬ）を加えて一晩攪拌した。粉末状の不溶物を濾取し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を白色粉末として５３ｍｇ得た。
ジアステレオマー混合物：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０９（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．３（８Ｈ，ｍ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（５Ｈ，ｍ），３．８０（１．５Ｈ，ｓ），３．８２（１．５Ｈ，ｓ），３．９−４．２（３Ｈ，ｍ），４．２７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），４．３９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例２９
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンジエチルアミドシュウ酸塩
（１）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンジエチルアミド
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸及びＬ−グルタミンジエチルアミドを用い、実施例５と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．２（３Ｈ，ｍ），２．２−２．５（５Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．７（６Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１−３．５（３Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンジエチルアミドシュウ酸塩
上記で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンジエチルアミド及びシュウ酸を用い、実施例２８の（２）と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（４Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（９Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３３９０，２９８０，２９５０，１７４０，１６７０，１６４０，１４９０，１４５０，１３８０，１２５０，１２３０，１１５０，１１１０，１０７０，１０００，９５０，７００．
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．１−３．７（９Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３４００，２９８０，２９４０，１７３０，１６５０，１５４０，１４９０，１４５０，１３８０，１２６０，１２３０，１２１０，１１４０，１１１０，１０７０，１０００，９５０，７００．
実施例３０
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸５−ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマーＡ）
実施例１９で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸５−ベンジル−１−ｔ−ブチルエステルのジアステレオマーＡ（６０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に留去し、残留物にエーテルを加えて不溶物をデカンテーションにより除去した。
エーテル溶液を濃縮、乾固し、表題化合物を淡褐色アモルファスとして得た（５７ｍｇ、収率８８％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．６（４Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２−７．６（１５Ｈ，ｍ）
実施例３１
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸１−ベンジルエステル（ジアステレオマーＡ）
実施例２０で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸１−ベンジル−５−ｔ−ブチルエステルのジアステレオマーＡ及びトリフルオロ酢酸を用い、実施例２と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（３Ｈ，ｍ）１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．４（５Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２−７．５（１５Ｈ，ｍ）
実施例３２
［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル
参考例３の（２）で得た３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（４２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物を無色油状物として得た（８５ｍｇ、収率８３％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），７．１−７．３（１０Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例３３
Ｎ−［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸ジベンジルエステル
３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（４９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＬ−グルタミン酸ジベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして、表題化合物のジアステレオマーＡ（カラムクロマトグラフィーで先に溶出）を無色油状物として３０ｍｇ（収率３６％）、ジアステレオマーＢ（カラムクロマトグラフィーで後に溶出）を無色油状物として２９ｍｇ（収率３５％）得た。
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（３Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．６（９Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．４（２０Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．６（８Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．４（２０Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例３４
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジン
（１）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−（１−トリチル）ヒスチジンｔ−ブチルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（１７０ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）及びＬ−（１−トリチル）ヒスチジンｔ−ブチルエステル（１９５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物をジアステレオマー混合物として得た（３２２ｍｇ、収率９５％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９５（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３３（４．５Ｈ，ｓ），１．３６（４．５Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．７（７Ｈ，ｍ），２．７−３．１（３Ｈ，ｍ），３．４８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．５６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７５（１．５Ｈ，ｓ），３．７６（１．５Ｈ，ｓ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），６．５０（０．５Ｈ，ｓ），６．５９（０．５Ｈ，ｓ），７．０−７．４（２５Ｈ，ｍ），８．２７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジン
上記で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−（１−トリチル）ヒスチジンｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物（１６４ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２日間攪拌した。減圧下に反応混合物を濃縮乾固後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水＝７０／３０／５）により精製し、表題化合物のジアステレオマーＡ（先に溶出）を３３ｍｇ（収率３０％）、ジアステレオマーＢ（後に溶出）を２０ｍｇ（収率１８％）得た。
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（７Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３４２０，１７３０，１６７０，１６００，１４９０，１４５０，１３８０，１２５０，１２００，１１３０，８４０，８００，７００
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）
実施例３５〜４５
実施例１３〜１８及び実施例２２〜２６で得た化合物をそれぞれ用い、実施例６と同様にして以下の化合物を得た。
実施例３５
Ｎ−メチル−Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］グリシン
白色粉末。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．６（６Ｈ，ｍ），２．８７（１．２Ｈ，ｓ），２．９８（１．８Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），３．１−３．７（５Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），３．８１（１．２Ｈ，ｓ），３．８５（１．８Ｈ，ｓ），３．９８（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１８（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），４．４−４．５（０．８Ｈ，ｍ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例３６
Ｎ−エチル−Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］グリシン
白色粉末。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．６３（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９−１．０（３Ｈ，ｍ），１．０３（２．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（４．８Ｈ，ｍ），２．４８（０．４Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．６３（０．８Ｈ，ｂｒｄ，１４Ｈｚ），２．９−３．７（７．２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（２．６Ｈ，ｍ），３．８１（０．６Ｈ，ｓ），３．８７（２．４Ｈ，ｓ），４．１７（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），４．３２（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．５０（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３４１５，２９４０，１７３４，１６４５，１４９３，１４５０，１３７９，１２５２，１２１７，１１４６，１０７２，１０２２，９８７，９４８，８０８，７６２，７０３
実施例３７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−フェニルアラニン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．０−７．６（１５Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），６．９−７．６（１５Ｈ，ｍ）
実施例３８
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−チロシン
ジアステレオマーＡ［白色粉末。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）精製において、先に溶出したジアステレオマー］
ｍｐ：１５１−１５６℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（７Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：２９５８，２９４５，１７３６，１６５５，１５９５，１５１６，１４９３，１４５２，１３８３，１３００，１２５５，１２３６，１１７３，１１４６，１０７２，１００３，９４９，８２７，７０４，４１７
ジアステレオマーＢ［白色粉末。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）精製において、後に溶出したジアステレオマー］：
ｍｐ：１５４−１５９℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ），３．１−３．５（５Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），６．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３４２９，２９５３，１７３６，１６５５，１５９５，１５１６，１４９１，１４５２，１３８３，１３００，１２３８，１１８６，１１４６，１１０９，１０７２，１００１，９４９，８２７，７０４，４９２，４１７
実施例３９
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−アスパラギン酸
ジアステレオマー混合物（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ），２．９０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ），３．１−３．８（６Ｈ，ｍ），３．８０（１．５Ｈ，ｓ），３．８１（１．５Ｈ，ｓ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，６Ｈｚ），４．５６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，６Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例４０
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｄ−グルタミン酸
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），２．２−２．４（５Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３４２０，３３００，２９５０，１７３０，１６５０，１６００，１４９０，１４５０，１３８０，１３００，１２５０，１２２０，１１４０，７００．
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例４１
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−トリプトファン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（３Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．９−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（微褐色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），２．９−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９−７．６（１４Ｈ，ｍ）
実施例４２
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｄ−トリプトファン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（３Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．９−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），２．９−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９−７．６（１４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３４００，２９５０，１７４０，１６５０，１６００，１４９０，１４５０，１３８０，１２６０，１２３０，７４０，７００．
実施例４３
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−プロリン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８−２．１（５Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−２．２（８Ｈ，ｍ），２．６−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．６（５Ｈ，ｍ），３．７−３．９（３Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），７．２−７．７（１０Ｈ，ｍ）
実施例４４
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．５−２．８（４Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．４（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．０−７．８（１７Ｈ，ｍ）．
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），３．０−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），７．０−７．８（１７Ｈ，ｍ）．
実施例４５
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（４−ビフェニリル）−Ｌ−アラニン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（４Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）７．１−７．６（２０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３３３４，２９４７，１７３８，１６６６，１５９７，１４８９，１４５０，１３７１，１２６９，１１４６，１１１３，１０１１，９５７，８３９，８０８，７６６，７３３，７０６，６３０，５９８
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（４Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．６（１８Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３４４８，３０５９，１７３６，１６６２，１５９５，１４９１，１４５２，１３８３，１２５５，１１４６，１０７２，１００９，７６４，７３３，７００
実施例４６
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン
実施例２１で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステルを用い、実施例２と同様にして白色粉末の表題化合物（ジアステレオマー混合物）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．６（８Ｈ，ｍ），３．０７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．１−３．８（５．５Ｈ，ｍ），３．８０（１．５Ｈ，ｓ），３．８１（１．５Ｈ，ｓ），４．０２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．０４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．１９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），４．３０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例４７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン
実施例２７で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステルを用い、実施例２と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．８−３．１（５Ｈ，ｍ），３．２−３．６（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３３９８，３０６４，１７３５，１６７０，１５９５，１４９３，１４５２，１４３１，１３７９，１２５５，１２０１，１１４０，１０７２，１００３，９４９，８３５，８００，７６２，７０４
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．２−３．５（６Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．６（１２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３４２７，１７３６，１６７０，１５９５，１４９１，１４５２，１３７９，１２５５，１２０１，１１４０，１０２２，１００２，９４９，８３３，７９８，７６１，７０４
実施例４８
［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸トリフルオロ酢酸塩
実施例３２で得た［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル（８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）加え、室温で３時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に留去し、残留物に酢酸エチル及びエーテルを加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を緑白色結晶として得た（６２ｍｇ、収率６６％）。
ｍｐ：２０４−２０７℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−３．３（９Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），７．３−７．５（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３３８１，２９３９，１７２４，１６６０，１５９３，１５２７，１４９３，１４５４，１４０４，１３７５，１２５０，１１８８，１１４０，１１０７，９７０，８３９，７９６，７７１，７２３，７０６，５１５
実施例４９
Ｎ−［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸
実施例３３で得たＮ−［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌグルタミン酸ジベンジルエステルを用い、実施例６と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（７Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），４．０−４．１（３Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（淡黄色粉末）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．５（７Ｈ，ｍ），３．１−３．４（５Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（１０Ｈ，ｍ）
実施例５０
（薬理実験）
Ｉ．測定方法
（１）ヒトμ−オピオイド受容体に対する結合親和性
μ−オピオイド受容体に対する結合実験は、遺伝子導入によりＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現させたヒトμ−オピオイド受容体（ＧｅｎＢａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．Ｌ２５１１９）の膜標品（ＲＥＣＥＰＴＯＲＢＩＯＬＯＧＹＩＮＣ．）を用いて行った。放射性リガンドには［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた。
被験物質存在下、膜標品と終濃度５ｎＭ［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯとを加え、２２℃で２．５時間インキュベーションした。セルハーベスターを用いてＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過し反応を止め、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で洗浄した。膜に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。なお、［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量は、全結合量と非放射性ｎａｌｏｘｏｎｅ１００ｎＭの存在下での結合量の差として算出した。
［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での結合率を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍにてＩＣ_５０値を求めた。
（２）鎮痛作用（酢酸ライジング法）
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８〜１０匹として用いた。被験物質を皮下投与３０分後に０．６％酢酸水溶液（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を腹腔内投与した。以後２０分間に発現するライジング数を計測した。コントロール群の発現数に対する抑制率よりＥＤ_５０値を算出した。
（３）末梢性および全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。血液脳関門を通過しない末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンメチオダイドあるいは全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その１０分後に被験物質を皮下投与した。２０分後に０．６％酢酸水溶液を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）し、以後の２０分間に発現するライジング数を計測した。被験物質単独群のライジング抑制率とナロキソンメチオダイドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
なお、この実験において、比較薬物として用いたフェンタニルの鎮痛作用は末梢性アンタゴニストの前処置で何ら影響を受けなかったが、全身性アンタゴニストの前処置により完全に消失した。一方、もう一つの比較薬物として用いたロペラミドの鎮痛作用は末梢性アンタゴニストによってほぼ完全に拮抗された。以上の結果より、フェンタニルの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体に起因するのではなく、中枢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。また、ロペラミドの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。
ＩＩ．試験結果
試験結果
（１）μ−受容体に対する結合実験
【表９】

（２）鎮痛作用
【表１０】

（３）末梢性および全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
【表１１】

上記の表９及び１０から本発明化合物はμ−受容体に対する結合親和性を有し、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。また、表１１から、本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかとなった。Technical field
The present invention relates to an N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivative or a salt thereof, and an analgesic containing this as an active ingredient.
Background art
Examples of N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivatives include Japanese Patent Laid-Open No. 51-115478, Japanese Patent Laid-Open No. 53-149980, Japanese Patent Laid-Open No. 2-292279, or Japanese Patent Laid-Open No. 2-300167. Many compounds are reported, and they are known to have analgesic action.
For example, JP-A 51-115478 discloses the following formula (A),

Japanese Patent Laid-Open No. 2-300007 discloses the following formula (B),

N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivatives represented by the formula are described as compounds having analgesic activity.
In addition, fentanyl, which is a representative compound of N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivatives, is clinically used as an analgesic or anesthetic anesthetic. The analgesic action of these N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivatives is considered to be due to an agonistic action on μ-receptor, which is one of opioid receptors.
As a μ-receptor agonist, morphine is well known in addition to N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivatives such as fentanyl. However, these drugs have side effects such as dependence, bradycardia, respiratory depression, and gastrointestinal motility inhibition, and there is a need to provide new analgesics with reduced side effects.
On the other hand, the analgesic action via the μ-receptor was thought to be central, but recently it has been reported that there is also a μ-receptor at the peripheral sensory nerve endings and an analgesic mechanism via this. (C. Stein, Anesth. Analg., 1993, 76, 182-191; C. Stein, The New England Journal of Medicine, 1995, 332, 1685-1690; A. Herz, Progress in Brain Res., 96. 110, 95-104.).
Loperamide is known as such a drug (DL Dehaven-Hudkins et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 289, 494-502). It is clinically used as a deterrent.
The compound of the present invention described later has a clear structural difference from the above-described fentanyl and loperamide. In the N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivative of the present invention, the 1-position of piperidine is substituted with an alkyl group, and the carbon atom at the terminal of this alkyl group is further linked via a phenyl group and an amide bond. Amino acid residues are bound. On the other hand, regarding the alkyl group at the 1-position of piperidine, the terminal carbon atom is substituted only with a phenyl group in the compound described in the above formula (A), and the compound described in formula (B) is substituted only with a methoxycarbonyl group. Yes. Therefore, the compound of the present invention is structurally different from these compounds.
By the way, the analgesic action of the compounds described in the above formulas (A) and (B) and fentanyl is considered to be central.
In contrast, a drug that selectively acts on peripheral μ-receptors is expected as an analgesic having no side effects based on central effects such as dependence and respiratory depression.
Disclosure of the invention
An object of the present invention is to provide a novel N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivative or a salt thereof having analgesic action.
That is, the present invention relates to a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof.

(Wherein R¹Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a 3- to 8-membered cycloalkyl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms;²Is a group or atom selected from 1 to 3 halogen atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom. Represents an optionally substituted phenyl group,
R³Represents a hydrogen atom, a C2-C8 alkoxycarbonyl group, or a methyl group substituted with a C1-C6 alkoxy group,
R⁴Is 1 to 3 halogen atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or amino Represents a phenyl group which may be substituted with a group or atom selected from the group,
R⁵Represents an amino acid residue which may be substituted,
And m represents 1 or 2. )
Moreover, this invention relates to the analgesic containing the compound represented by the said general formula (I), or its salt as an active ingredient.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Next, the present invention will be described in detail.
In the above general formula (I), R¹Is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. A cycloalkyl group having a 3- to 8-membered ring such as methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, butyloxy group, i-butyloxy group, t-butyloxy group, or pentyloxy group. An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, or a pentyl group (an ethoxyethyl group) substituted with an alkoxy group of 6 Or a methoxymethyl group).
R²Represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents.
Here, as a substituent of the phenyl group, a halogen atom such as a fluorine atom, a bromine atom, or a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, Or a C1-C6 alkyl group such as a pentyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, an i-butyloxy group, a t-butyloxy group, or a pentyloxy group. -6 alkoxy groups, or methyl groups, ethyl groups, propyl groups, isopropyl groups, butyl groups, i-butyl groups substituted with 1 to 3 fluorine atoms, bromine atoms or chlorine atoms such as chlorine atoms, t- C 1-6 alkyl group such as butyl group or pentyl group (trifluoromethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group) Group, 2-bromoethyl group, or a 2-fluoroethyl group), and the like.
R³Is substituted with a C2-C8 alkoxycarbonyl group such as a hydrogen atom, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, or propyloxycarbonyl group, or a C1-C6 alkoxy group such as ethoxymethyl group or methoxymethyl group Represents a substituted methyl group.
R⁴Represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents.
Here, as a substituent of the phenyl group, a halogen atom such as a fluorine atom, a bromine atom, or a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, or pentyl 1-6 carbon atoms such as alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy groups, ethoxy groups, propyloxy groups, isopropyloxy groups, butyloxy groups, i-butyloxy groups, t-butyloxy groups, or pentyloxy groups. An alkoxy group, a methyl group substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a halogen atom such as a bromine atom or a chlorine atom, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, Alternatively, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group (trifluoromethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 2 Bromoethyl group, or a 2-fluoroethyl group), a nitro group, and cyano group, or an amino group.
R⁵Represents an amino acid residue which may be substituted.
Examples of such substituted amino acid residues include those in which a carboxyl group is converted to an ester or amide, and those in which a nitrogen atom of an amino group is alkylated. Examples of amino acids include α-amino acids, β-amino acids, γ-amino acids, and natural amino acids and artificial amino acids.
The amino acid residue may be an L-form or a D-form, and the N-terminus is-(C = O) -CH (R⁴)-(CH₂) Bonded to m-carbonyl carbon.
And m represents 1 or 2.
(1) The compound of the present invention includes R in the compound of the general formula (I).⁵Is the following general formula (II),

(In the formula, A represents a portion obtained by removing a carboxyl group and an amino group from an amino acid, Q represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and T represents a hydroxy group or an alkoxy group having 2 to 10 carbon atoms. Represents an aralkyloxy group having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 6 carbon atoms in the alkylene moiety, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms.)
Or a salt thereof is preferred.
(2) The compound of the present invention includes R⁵Amino acid residues of glycine, N-alkyl glycine, alanine, β-alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, tryptophan, histidine, proline , Oxyproline, phenylalanine, phenylglycine, tyrosine, 3- (2-naphthyl) alanine, 3- (3-benzothienyl) alanine, 3- (4-biphenylyl) alanine or γ-aminobutyric acid (I) or the compound or salt thereof described in (1) above is preferred.
(3) The compound of the present invention includes R²The compound represented by the above general formula (I) or the above (1) or (2) or a salt thereof, wherein is a phenyl group.
(4) The compound of the present invention includes R⁴A compound or a salt thereof according to the above general formula (I) or any one of (1) to (3) above, wherein is a phenyl group.
(5) The compounds of the present invention include R³Or a compound according to any one of (1) to (4) above, wherein is a methyl group substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms Or its salt is preferable.
(6) The compound of the present invention is preferably the compound represented by the general formula (I) wherein m is 1 or the salt described in any one of (1) to (5) above or a salt thereof.
(7) The compound of the present invention includes R¹A compound or a salt thereof according to any one of the above general formula (I) or the above (1) to (6), in which is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
The compound or salt thereof described in the above general formula (I) or any one of (1) to (7) is used as an analgesic.
The action of such analgesics is preferably peripheral.
The compound of the present invention represented by the general formula (I) may have diastereomers, optical isomers and the like, and these isomers are also included in the present invention.
Furthermore, the compounds of the present invention are pharmaceutically acceptable such as salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid and other inorganic acids, organic acids, etc., and basic salts such as sodium salts and potassium salts. Salt is also included.
Next, the manufacturing method of the compound of general formula (I) which is this invention compound is described.
1. R in the above general formula (I) ⁵ Is a compound in which the C-terminus is an amino acid residue converted to an ester or amide(R⁵Is a group represented by the general formula (II), and T is an alkoxy group, an aralkyloxy group, an alkylamino group or a dialkylamino group)
(First step)

(Second step)

(Third step)

(Wherein R⁶Represents a benzyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (branched), Z represents a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a mesyloxy group, or a tosyloxy group;¹Represents an alkoxy group, an aralkyloxy group, an alkylamino group or a dialkylamino group, and R¹, R², R³, R⁴, M, A and Q are the same as above)
1) The starting material (a) is prepared by a known method (PGH Van Daele et al., Arzneum.-Forsch. Drug Res., 1976, 26, 1521, DL Feldman and MF. J. Brackeen, J. Org. Chem., 1990, 55, 4207, and the like) and their methods.
2) First step
(1) A compound of the general formula (d) can be synthesized by Michael reaction of starting material (a) and 2-phenylpropenoic acid ester (b) at room temperature to 80 ° C. in a solvent not involved in the reaction such as acetonitrile ( when m = 1).
(2) Starting materials (a) and general formula (c) in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate in a solvent not involved in the reaction such as acetonitrile, 4-methyl-2-pentanone, N, N-dimethylformamide The compound of the general formula (d) can be synthesized by reaction with a halide represented by (when m = 2). The reaction temperature is from room temperature to 100 ° C. In addition, in the halide represented by the general formula (c), when Z is a chlorine atom or a bromine atom, it is preferable that sodium iodide or potassium iodide coexist.
3) Second step
▲ 1 ▼ R³Is an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms: a compound of the general formula (d)⁶Is a benzyl group or a t-butyl group and is deprotected (-R⁶) Is carried out by catalytic reduction (in the case of benzyl group) using palladium-carbon or the like in a solvent such as methanol, ethanol or the like, or by acid treatment with trifluoroacetic acid (in the case of t-butyl group).
▲ 2 ▼ R³Other than a lower alkoxycarbonyl group (that is, a hydrogen atom or a lower alkoxymethyl group): a compound of the general formula (d), wherein R⁶May be either a benzyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. In the case of a benzyl group or a t-butyl group, deprotection (-R⁶) Is performed. R⁶Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms other than t-butyl group, lithium hydroxide, sodium hydroxide, water in a mixed solvent of water and an organic solvent miscible with water such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc. Deprotection by reacting strong base such as potassium oxide (-R⁶) Is performed. The reaction temperature in this case is 0-60 ° C. Also, a normal acid hydrolysis reaction with hydrochloric acid or the like can be applied. The reaction temperature in this case is 20 to 120 ° C.
4) Third step
The compound of the present invention represented by the general formula (g) can be obtained by a condensation reaction between the compound of the general formula (e) and the amino acid derivative (f). This reaction is carried out in the presence or absence of an additive such as 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide in a solvent that does not participate in the reaction such as dichloromethane and N, N-dimethylformamide. The reaction is performed using a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction temperature is 0 to 60 ° C., and amino acid derivatives include β-alanine and γ-aminobutyric acid derivatives in addition to α-amino acids. The α-amino acid derivative may be either L-form or D-form. When the amino acid derivative is a salt such as hydrochloride, a base such as triethylamine or N-methylmorpholine is allowed to coexist. Moreover, when there is a possibility that the functional group of the side chain of the α-amino acid derivative may be involved in the reaction in this step, the one protected with a protecting group is used.
2. R in the above general formula (I) ⁵ Wherein the C-terminus is an unprotected amino acid residue(R⁵Is a group represented by the general formula (II), and T is a hydroxy group)

(Wherein R¹, R², R³, R⁴, M, A and Q are the same as above)
In the compound of the general formula (g) obtained in 1 above, T¹By using a compound in which is an alkoxy or aralkyloxy group and applying the same method as in the second step of the above 1, the compound of the general formula (h) having an unprotected C-terminal can be obtained.
Examples of representative compounds of the compound of the present invention thus obtained are shown below.
Representative compound example 1 of the present invention

(Wherein R¹, R³, R⁷, R⁸And m represent those described in Tables 1 and 2. )
[Table 1]

(In the table, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, n-Pr represents an n-propyl group, t-Bu represents a t-butyl group, and Bn represents a benzyl group.)
[Table 2]

Representative compound example 2 of the present invention

(In the formula, X and Y represent those described in Table 3.)
[Table 3]

Representative compound example 3 of the present invention

(Wherein R³, R⁵And R⁵The configuration of amino acids in Table 4 represents those described in Tables 4-8. )
[Table 4]

(In the table, Ala represents alanine, Val represents valine, Leu-OBn represents leucine benzyl ester, Leu represents leucine, Ile represents isoleucine, Phe-OBn represents phenylalanine benzyl ester, and Phe represents phenylalanine.)
[Table 5]

(In the table, Tyr-OBn is tyrosine benzyl ester, Tyr is tyrosine, Cys is cysteine, Ser-OBn is serine benzyl ester, Ser is serine, Thr is threonine, Met is methionine, Lys is lysine, Arg is arginine, Asp ( OBn) —OBn represents aspartic acid dibenzyl ester and Asp represents aspartic acid.)
[Table 6]

(In the table, Glu (OBn) -OBn is glutamic acid dibenzyl ester, Glu (OBn) -O^tBu is glutamic acid 5-benzyl-1-t-butyl ester, Glu (OBn) is glutamic acid 5-benzyl ester, Glu (O^tBu) -OBn is glutamic acid 1-benzyl-5-t-butyl ester, Glu-OBn is glutamic acid 1-benzyl ester, Glu is glutamic acid, Gln-OEt is glutamine ethyl ester, Gln-O^tBu is glutamine t-butyl ester, Gln-NEt₂Represents glutamine diethylamide, and Gln represents glutamine. )
[Table 7]

(In the table, Trp-OBn represents tryptophan benzyl ester, Trp represents tryptophan, His represents histidine, Pro-OBn represents proline benzyl ester, and Pro represents proline.)
[Table 8]

(In the table, Nal-OBn is 3- (2-naphthyl) alanine benzyl ester, Nal is 3- (2-naphthyl) alanine, Bip-OBn is 3- (4-biphenylyl) alanine benzyl ester, Bip is 3- ( 4-biphenylyl) alanine, 3- (3-benzothienyl) -Ala-O^tBu represents 3- (3-benzothienyl) alanine t-butyl ester, 3- (3-benzothienyl) -Ala represents 3- (3-benzothienyl) alanine, and 4Hyp represents 4-hydroxyproline. )
Next, the pharmacological experiment of the present invention will be described.
About the compound of the present invention, [³H] A pharmacological experiment was conducted on the affinity to the μ-receptor by the binding experiment using DAMGO and the analgesic action by the acetic acid rising test. As described in Example 50 below, the compound of the present invention has a binding affinity to the μ-receptor. It was revealed that it has sex and has an excellent analgesic action. (See Tables 9 and 10) Further, it was revealed from the antagonistic test with peripheral and central (systemic) μ-opioid receptor antagonists that the analgesic action of the compound of the present invention is peripheral. (See Table 11)
Therefore, since the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an excellent analgesic action, it is useful as an analgesic. Moreover, since the analgesic action is peripheral, it is expected as an analgesic having no side effects based on central effects such as dependence and respiratory depression.
The compound of the present invention can be administered to humans by oral administration or parenteral administration.
In order to formulate, it can be manufactured into a dosage form such as a tablet, capsule, powder, injection, suppository, or transdermal preparation in the technical field of preparation.
The dose is usually about 0.01 mg to 1000 mg per day in the case of an oral preparation of the compound of the present invention and about 0.001 mg to 100 mg in the case of an injection, but the dose may be increased or decreased depending on age, symptoms, etc. can do.
Next, although a reference example and an example are given and the present invention is explained still in detail, the present invention is not limited to these.
【Example】
Reference example 1
2-Phenyl-3- [4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] propionic acid
(1) methyl 2-phenyl-3- [4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] propionate
To a solution of 4- (phenylpropionylamino) piperidine (302 mg, 1.30 mmol) in acetonitrile (3 mL) was added methyl 2-phenylpropenoate (253 mg, 1.56 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/2) to give the title compound as white crystals (424 mg, yield 83%).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 1.00 (3H, t, J = 7 Hz),
1.2-1.4 (2H, m),
1.7-1.8 (2H, m),
1.90 (2H, q, J = 7Hz),
2.12 (1H, dt, J = 2, 12 Hz),
2.27 (1H, dt, J = 2, 12 Hz),
2.49 (1H, dd, J = 4, 13 Hz),
2.8-2.9 (1H, m),
2.9-3.0 (1H, m),
3.15 (1H, dd, J = 10, 13 Hz),
3.59 (3H, s),
3.75 (1H, dd, J = 4, 10 Hz),
4.5-4.7 (1H, m),
7.0-7.1 (2H, m),
7.2-7.4 (8H, m)
(2) 2-Phenyl-3- [4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] propionic acid
2-methyl-3- [4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] propionate methyl (373 mg, 0.945 mmol) in THF (12 mL), methanol (4 mL) and water (4 mL) And lithium hydroxide monohydrate (120 mg, 2.86 mmol) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, 1M hydrochloric acid (2.86 mmol) was added to the reaction mixture, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was diluted with water (20 mL) and extracted four times with chloroform. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 15/1) to obtain the title compound as pale yellow crystals (331 mg, yield 92%).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 1.00 (3H, t, J = 7 Hz),
1.4-1.6 (2H, m),
1.8-2.0 (4H, m),
2.37 (1H, dt, J = 2, 12 Hz),
2.56 (1H, dt, J = 2, 12 Hz),
2.62 (1H, dd, J = 4, 13 Hz),
3.11 (1H, t, J = 13 Hz),
3.0-3.2 (1H, m),
3.4-3.5 (1H, m),
3.67 (1H, dd, J = 4, 13 Hz),
4.7-4.8 (1H, m),
7.0-7.1 (2H, m),
7.1-7.2 (2H, m),
7.2-7.4 (6H, m)
Reference example 2
3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid
(1) benzyl 2-phenylpropenoate
To a solution of 2-phenylpropenoic acid (398 mg, 2.69 mmol), benzyl alcohol (349 mg, 3.23 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (66 mg, 0.54 mmol) in anhydrous dichloromethane (12 mL) was added N, under ice-cooling. N'-dicyclohexylcarbodiimide (610 mg, 2.96 mmol) was added. After stirring for 0.5 hour under ice-cooling and 15 hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and a 5% aqueous citric acid solution were added to the residue, and the mixture was stirred for 0.5 hour. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 6/1) to give the title compound as a colorless oil (567 mg, yield 88%).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 5.28 (2H, s),
5.92 (1H, d, J = 1 Hz),
6.39 (1H, d, J = 1 Hz),
7.3-7.5 (10H, m)
(2) Benzyl 3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionate
To a solution of methyl 4- (phenylpropionylamino) piperidine-4-carboxylate (393 mg, 1.35 mmol) in acetonitrile (2 mL) was added benzyl 2-phenylpropenoate (320 mg, 1.34 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the title compound as white crystals (407 mg, yield 79%).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz),
1.5-1.6 (2H, m),
1.86 (2H, q, J = 7 Hz),
2.1-2.2 (1H, m),
2.2-2.3 (1H, m),
2.40 (1H, dt, J = 2, 11 Hz),
2.5-2.6 (3H, m),
2.7-2.8 (1H, m),
3.15 (1H, dd, J = 11, 13 Hz),
3.77 (3H, s),
3.81 (1H, dd, J = 4, 11 Hz),
5.05 (1H, d, J = 13 Hz),
5.08 (1H, d, J = 13Hz),
7.2-7.3 (12H, m),
7.4-7.5 (3H, m)
(3) 3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid
To a solution of benzyl 3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionate (479 mg, 0.906 mmol) in ethanol (10 mL) was added 10% palladium-carbon ( 48 mg), and catalytic hydrogenation was carried out at room temperature for 1 hour at 1 atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound as pale yellow crystals (398 mg, yield 100%).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz),
1.85 (2H, q, J = 7 Hz),
1.8-1.9 (2H, m),
2.2-2.3 (1H, m),
2.4-2.5 (1H, m),
2.63 (1H, dd, J = 4, 13 Hz),
2.82 (1H, dt, J = 3, 12 Hz),
2.90 (1H, dt, J = 2, 12 Hz),
3.0-3.1 (1H, m),
3.31 (1H, t, J = 13 Hz),
3.3-3.4 (1H, m),
3.72 (1H, dd, J = 4, 13 Hz),
3.78 (3H, s),
7.1-7.4 (10H, m)
Reference example 3
3- [4-Methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid
(1) Benzyl 3- [4-methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionate
Reference Example 2 (2) using N- (4-methoxymethylpiperidin-4-yl) -N-phenylpropionamide (130 mg, 0.47 mmol) and benzyl 2-phenylpropenoate (141 ml, 0.49 mmol) In the same manner as the above, the title compound was obtained as a colorless oil (167 mg, yield 69%).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.7 (2H, m), 1.81 (2H, q, J = 7 Hz), 2.1-2. 2 (3H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m) 3.15 (1H , Dd, J = 10, 12 Hz), 3.40 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 4, 10 Hz), 4.0-4.1 (2H, m), 5.06 (1H, d, J = 12 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12 Hz), 7.2-7.4 (15H, m)
(2) 3- [4-Methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid
Using benzyl 3- [4-methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionate (103 mg, 0.20 mmol) and 10% palladium-carbon (10 mg) obtained above, Catalytic hydrogenation was carried out in the same manner as in Reference Example 2 (3) to give the title compound as a white powder (84 mg, 99% yield).
mp: 120-125 ° C
¹H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.80 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.71 (2H, q, J = 7 Hz), 1. 9-2.1 (2H, m), 2.2-2.6 (4H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 10, 12 Hz) ), 3.33 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 3.93 (1H, d, J = 10 Hz), 3.97 (1H, d, J = 10 Hz) ), 7.2-7.4 (10H, m)
Example 1
[2-Phenyl-3- [4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] propionylamino] t-butyl acetate
2-phenyl-3- [4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] propionic acid (114 mg, 0.30 mmol) and N-hydroxysuccinimide (38 mg, 0) obtained in (2) of Reference Example 1 .33 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (68 mg, 0.33 mmol) under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was ice-cooled and glycine t-butyl ester hydrochloride (54 mg, 0.33 mmol) and triethylamine (50 μL, 0.36 mmol) were added. For 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate and sodium bicarbonate water, and the insoluble material was filtered off. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a pale yellow oil (39 mg).
Example 2
[2-Phenyl-3- [4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] propionylamino] acetic acid
Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to [2-phenyl-3- [4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] propionylamino] acetate (39 mg) obtained in Example 1. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the operation of adding ethyl acetate to the residue and concentrating under reduced pressure was repeated three times. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10/1, followed by chloroform / methanol / water = 80/20/1) to obtain the title compound as a pale yellow powder (28 mg). .
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz)
δ: 0.99 (3H, t, J = 7 Hz),
1.7-1.8 (2H, m),
1.98 (2H, q, J = 7 Hz),
2.1-2.2 (2H, m),
3.22 (1H, dd, J = 4, 13 Hz),
3.1-3.3 (2H, m),
3.6-3.7 (2H, m),
3.70 (1H, d, J = 18 Hz),
3.89 (1H, dd, J = 11, 13 Hz),
4.01 (1H, d, J = 18 Hz),
4.08 (1H, dd, J = 4, 11 Hz),
4.7-4.9 (1H, m),
7.2-7.3 (2H, m),
7.3-7.4 (5H, m),
7.4-7.6 (3H, m)
Example 3
[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionylamino] t-butyl acetate
Using 3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid (58 mg, 0.132 mmol) obtained in (3) of Reference Example 2, Example 1 To give the title compound as a light brown oil (56 mg).
Example 4
[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionylamino] acetic acid
Using [[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionylamino] acetate (56 mg) obtained in Example 3, Example 2 To give the title compound as a pale brown powder (13 mg).
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz)
δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz),
1.8-2.0 (2H, m),
1.94 (2H, q, J = 7 Hz),
2.4-2.6 (2H, m),
3.26 (1H, dd, J = 4, 13 Hz),
3.3-3.6 (4H, m),
3.70 (1H, d, J = 18 Hz),
3.82 (3H, s),
3.89 (1H, dd, J = 11, 13 Hz),
4.01 (1H, d, J = 18 Hz),
4.08 (1H, dd, J = 4, 11 Hz),
7.3-7.5 (7H, m),
7.5-7.6 (3H, m)
Example 5
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid dibenzyl ester
3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid (66 mg, 0.15 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (30 mg, 0.20 mmol) , And L-glutamic acid dibenzyl ester p-toluenesulfonate (100 mg, 0.20 mmol) in dichloromethane (4 mL) under ice-cooling, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride ( 38 mg, 0.20 mmol) and N-methylmorpholine (50 μL, 0.45 mmol) were added. After stirring for 0.5 hour under ice-cooling and 18 hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/2), and one diastereomer (diastereomer A: first eluted) of the title compound was obtained. 45 mg (yield 40%) and 60 mg (yield 53%) of a mixture (A / B = 1/4) of diastereomer A and another diastereomer (diastereomer B: eluted later) were obtained.
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz),
1.6-1.8 (2H, m),
1.86 (2H, q, J = 7 Hz),
1.9-2.0 (1H, m),
2.1-2.7 (9H, m),
2.8-2.9 (1H, m),
2.95 (1H, dd, J = 11, 13 Hz),
3.56 (1H, dd, J = 4, 11 Hz),
3.78 (3H, s),
4.68 (1H, dt, J = 5, 8 Hz),
5.07 (1H, d, J = 13Hz),
5.09 (1H, d, J = 12Hz),
5.10 (1H, d, J = 13 Hz),
5.15 (1H, d, J = 12 Hz),
7.1-7.2 (2H, m),
7.2-7.4 (18H, m),
9.06 (1H, d, J = 8Hz)
Example 6
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid
Diastereomer A
Diastereomer A of N-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid dibenzyl ester obtained in Example 5 To a solution of (37 mg, 0.050 mmol) in ethanol (2 mL) was added 10% palladium-carbon (4 mg), and catalytic hydrogenation was performed for 21 hours at room temperature and 1 atmosphere. Methanol (2 mL) was added to the reaction mixture and heated to dissolve the precipitated product, and the catalyst was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, isopropyl alcohol (2 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropyl alcohol, and dried under reduced pressure to give the title compound as a white powder (24 mg, yield 86%).
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz)
δ: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz),
1.92 (2H, q, J = 7 Hz),
1.9-2.1 (3H, m),
2.2-2.4 (5H, m),
2.90 (1H, dd, J = 4, 13 Hz),
2.9-3.2 (3H, m),
3.4-3.5 (1H, m),
3.63 (1H, dd, J = 11, 13 Hz),
3.79 (3H, s),
3.98 (1H, dd, J = 4, 11 Hz),
4.33 (1H, dd, J = 4, 9 Hz),
7.2-7.5 (10H, m)
Example 7
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-leucine benzyl ester
3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid (88 mg, 0.20 mmol) and L-leucine benzyl ester p-toluenesulfonate (102 mg, 0 .26 mmol) was used in the same manner as in Example 5 to obtain a crude product of the title compound. This crude product was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/2), and 37 mg (yield 29%) of one diastereomer (diastereomer A: first eluted) of the title compound. 20 mg (yield 16%) of the other diastereomer (diastereomer B: eluted later) was obtained. In addition, 61 mg (yield 48%) of a diastereomer mixture (A / B = 1 / 1.4) was obtained.
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 0.86 (3H, d, J = 6 Hz),
0.90 (3H, d, J = 6Hz),
0.97 (3H, t, J = 7Hz),
1.4-1.8 (5H, m),
1.87 (2H, q, J = 7 Hz),
2.2-2.3 (1H, m),
2.3-2.6 (5H, m),
2.8-2.9 (1H, m),
2.97 (1H, dd, J = 11, 13 Hz),
3.58 (1H, dd, J = 4, 11 Hz),
3.78 (3H, s),
4.63 (1H, dt, J = 5, 8 Hz),
5.07 (1H, d, J = 13Hz),
5.15 (1H, d, J = 13 Hz),
7.1-7.5 (15H, m),
8.90 (1H, d, J = 8Hz)
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 0.84 (3H, d, J = 6 Hz),
0.86 (3H, d, J = 6Hz),
0.96 (3H, t, J = 7Hz),
1.4-1.7 (4H, m),
1.7-1.8 (1H, m),
1.87 (2H, q, J = 7 Hz),
2.2-2.4 (3H, m),
2.48 (1H, dd, J = 4, 13 Hz),
2.5-2.7 (2H, m),
2.8-2.9 (1H, m),
2.97 (1H, dd, J = 11, 13 Hz),
3.55 (1H, dd, J = 4, 11 Hz),
3.78 (3H, s),
4.67 (1H, dt, J = 5, 8 Hz),
5.09 (1H, d, J = 12Hz),
5.17 (1H, d, J = 12 Hz),
7.1-7.5 (15H, m),
8.80 (1H, d, J = 8Hz)
Example 8
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-leucine
Diastereomer A of N-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-leucine benzyl ester obtained in Example 7 ( 10% palladium-carbon (4 mg) was added to a solution of 37 mg, 0.058 mmol) in ethanol (2 mL), and catalytic hydrogenation was performed at room temperature for 1 hour at 1 atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound diastereomer A as a white powder (32 mg, yield 100%).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 0.84 (3H, d, J = 6 Hz),
0.88 (3H, d, J = 6Hz),
0.94 (3H, t, J = 7Hz),
1.3-1.6 (3H, m),
1.84 (2H, q, J = 7 Hz),
1.7-1.9 (2H, m),
2.1-2.3 (2H, m),
2.6-3.1 (5H, m),
3.48 (1H, br dd),
3.78 (3H, s),
4.0-4.1 (1H, m),
4.2-4.3 (1H, m),
7.1-7.4 (10H, m),
7.80 (1H, br d)
The diastereomer B of the title compound was also obtained from the corresponding benzyl ester (20 mg, 0.031 mmol) as a white powder (17 mg, 100% yield).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 0.77 (6H, d, J = 6 Hz),
0.95 (3H, t, J = 7Hz),
1.2-1.7 (3H, m),
1.8-2.2 (5H, m),
2.3-2.5 (1H, m),
2.7-2.9 (1H, m),
2.8-3.1 (2H, m),
3.2-3.4 (2H, m),
3.5-3.6 (1H, m),
3.78 (3H, s),
4.2-4.4 (2H, m),
7.2-7.5 (11H, m)
Example 9
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-serine benzyl ester
3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid (66 mg, 0.15 mmol) and L-serine benzyl ester hydrochloride (47 mg, 0.20 mmol). The title compound was obtained in the same manner as in Example 5 as a colorless oily diastereomer mixture (diastereomer A / diastereomer B = 1/1) (93 mg, yield 100%).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz),
1.6-1.9 (2H, m),
1.86 (2H, q, J = 7 Hz),
2.2-2.7 (6H, m),
2.8-2.9 (1H, m),
2.96 (0.5 H, t, J = 12 Hz),
3.07 (0.5H, t, J = 12Hz),
3.6-3.7 (1H, m),
3.77 (3H, s),
3.8-3.9 (2H, m),
4.6-4.7 (1H, m),
5.14 (1H, d, J = 12 Hz),
5.19 (1H, d, J = 12 Hz),
7.1-7.4 (15H, m),
8.60 (0.5H, d, J = 7Hz),
9.22 (0.5H, d, J = 7Hz)
Example 10
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-serine
Diastereomeric mixture of N-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-serine benzyl ester obtained in Example 9 ( 93 mg, 0.15 mmol), and the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 8 (51 mg, yield 65%).
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz)
δ: 0.925 (1.5 H, t, J = 7 Hz),
0.929 (1.5H, t, J = 7Hz),
1.90 (1H, q, J = 7 Hz),
1.91 (1H, q, J = 7 Hz),
1.9-2.1 (2H, m),
2.3-2.5 (2H, m),
3.0-3.9 (8H, m),
3.79 (3H, s),
4.2-4.3 (2H, m),
7.3-7.5 (10H, m)
Example 11
3-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionylamino] propionate benzyl
3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid (66 mg, 0.15 mmol) and β-alanine benzyl ester p-toluenesulfonate (47 mg, 0 20 mmol) to give the title compound as a colorless oil in the same manner as in Example 5 (58 mg, 64% yield).
Example 12
3-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionylamino] propionic acid
Benzyl 3-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionylamino] propionate (56 mg, 0.093 mmol) obtained in Example 11 was used. Used as in Example 6 to give the title compound as a white powder (39 mg, 83% yield).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400MHz)
δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz),
1.8-2.0 (2H, m),
1.84 (2H, q, J = 7 Hz),
2.2-2.4 (4H, m),
2.8-3.1 (4H, m),
3.2-3.4 (3H, m),
3.67 (1H, dd, J = 8, 13 Hz),
3.79 (3H, s),
4.3-4.4 (1H, m),
7.2-7.8 (12H, m)
Examples 13-27
3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid obtained in (3) of Reference Example 2 and the corresponding amino acid ester hydrochloride or p- The following compounds were obtained in the same manner as in Example 5 using toluenesulfonate. Diastereomer separation was performed by silica gel column chromatography, and the diastereomer A was eluted first, and the diastereomer B was eluted later.
Example 13
N-methyl-N-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] glycine benzyl ester
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.85 (2H, q, J = 7 Hz), 2.0-2. 3 (2H, m), 2.3-2.7 (5H, m), 2.95 (0.6H, s), 2.97 (2.4H, s), 3.23 (0.2H, dd, J = 8, 13 Hz), 3.29 (0.8 H, dd, J = 8, 13 Hz), 3.7-3.8 (0.2 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.9-4.0 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 17 Hz), 4.17 (0.8 H, d, J = 17 Hz), 4.94 (0.2 H, d) , J = 12 Hz), 4.98 (0.2 H, d, J = 12 Hz), 5.09 (0.8 H, d, J = 12 Hz), 5.13 (0.8 H, d, J = 12 Hz) , 7.1-7.5 (15H, m)
Example 14
N-ethyl-N-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] glycine benzyl ester
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.9-1.0 (6H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 1.8-1.9 (3H, m), 2.1-2. 6 (6H, m), 3.1-3.5 (3H, m), 3.76 (2.4H, s), 3.77 (0.6H, s), 3.9-4.2 ( 3H, m), 5.00 (0.4H, s), 5.10 (1.6H, s), 7.1-7.4 (15H, m)
Example 15
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-phenylalanine benzyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.5 (1H, m), 1.7-1.8 (1H, m), 1.86 (2H, q, J = 7 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 2.1-2.2 (1H, m), 2.3-2.5 (3H, m), 2.39 ( 1H, dd, J = 4, 13 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 2.8-2.9 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 6) , 14 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 6, 14 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.76 (3H, s), 5.00 (1H, ddd) , J = 6, 6, 8 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12 Hz), 6.9-7.5 (20 H, m), 9 .22 (1H, d, J = 8H )
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.5 (1H, m), 1.6-1.7 (1H, m), 1.85 (2H, q, J = 7 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 2.2-2.5 (5H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.96 ( 1H, dd, J = 11, 13 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 6, 14 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 6, 14 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 4,11 Hz), 3.76 (3 H, s), 4.90 (1 H, ddd, J = 6, 6, 7 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.14 (1 H , D, J = 12 Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.1-7.4 (18H, m), 8.68 (1H, d, J = 7 Hz)
Example 16
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-tyrosine benzyl ester
Diastereomeric mixture (A / B = 1/1):
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-2.6 (11H, m), 2.8-3.2 (4H, m), 3.5-3. 7 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.9-5.2 (3H, m), 6.7-7.4 (19H, m), 9.11 (0.5H, d, J = 8 Hz), 9.18 (0.5 H, d, J = 8 Hz)
Example 17
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-aspartic acid dibenzyl ester
Diastereomeric mixture:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.9 (1.5 H, m), 1.87 (2H, q, J = 7 Hz), 2.0− 2.1 (0.5 H, m), 2.2-3.1 (10 H, m), 3.50 (0.5 H, dd, J = 4, 12 Hz), 3.56 (0.5 H, dd , J = 4, 11 Hz), 3.76 (1.5 H, s), 3.77 (1.5 H, s), 4.9-5.2 (5 H, m), 7.0-7.4. (20H, m), 9.43 (0.5H, d, J = 8Hz), 9.63 (0.5H, d, J = 8Hz)
Example 18
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -D-glutamic acid dibenzyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.86 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2. 0 (1 H, m), 2.1-2.7 (9 H, m), 2.8-2.9 (1 H, m), 2.95 (1 H, dd, J = 11, 13 Hz), 3. 56 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.78 (3H, s), 4.68 (1H, dt, J = 5, 8 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12Hz), 5.10 (1H, d, J = 13Hz), 5.15 (1H, d, J = 12Hz), 7.1-7.2 (2H, m ), 7.2-7.4 (18H, m), 9.04 (1H, d, J = 8 Hz)
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.8 (2H, m), 1.86 (2H, q, J = 7 Hz), 1.8-2. 0 (2H, m), 2.1-2.6 (9H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3. 53 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.77 (3H, s), 4.68 (1H, dt, J = 5, 8 Hz), 5.07 (2H, s), 5.08 ( 1H, d, J = 12Hz), 5.15 (1H, d, J = 12Hz), 7.0-7.4 (20H, m), 8.95 (1H, d, J = 8Hz)
Example 19
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid 5-benzyl-1-t-butyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.44 (9H, s), 1.7-2.0 (3H, m), 1.86 (2H, q, J = 7 Hz), 2.1-2.7 (9 H, m), 2.8-3.0 (1 H, m), 2.98 (1 H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.58 (1 H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.78 (3 H, s), 4.51 (1 H, ddd, J = 7, 5, 8 Hz), 5.09 (1 H, d, J = 12 Hz), 5. 13 (1H, d, J = 12Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.5 (13H, m), 8.72 (1H, d, J = 7Hz)
Example 20
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid 1-benzyl-5-t-butyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.42 (9H, s), 1.6-1.8 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 1.87 (2H, q, J = 7 Hz), 2.1-2.4 (5H, m), 2.50 (1H, dd, J = 4, 13 Hz), 2.5-2. 7 (2H, m), 2.8-2.9 (1 H, m), 2.99 (1 H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.58 (1 H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.78 (3H, s), 4.64 (1H, ddd, J = 5, 7, 8 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12 Hz) ), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.5 (13H, m), 8.97 (1H, d, J = 7 Hz)
Example 21
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine t-butyl ester
Diastereomeric mixture:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45 (9H, s), 1.5-2.0 (3H, m), 1.86 (1H, q, J = 7Hz), 1.87 (1H, q, J = 7Hz), 2.0-2.7 (9H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 3.02 (0.5H, t, J = 12 Hz), 3.09 (0.5 H, t, J = 12 Hz), 3.5-3.7 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.4-4. 5 (1H, m), 5.24 (0.5 H, br s), 5.32 (0.5 H, br s), 6.57 (0.5 H, br s), 6.80 (0.5 H , Br s), 7.1-7.5 (10 H, m), 8.48 (0.5 H, br d, J = 7 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 8 Hz)
Example 22
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-tryptophan benzyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2-1.3 (1H, m), 1.6-1.9 (5H, m), 1.9-2. 1 (1H, m), 2.1-2.4 (3H, m), 2.57 (1 H, t, J = 12 Hz), 2.7-2.8 (1 H, m), 3.29 ( 1H, dd, J = 4, 15 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 3.72 (3H, s), 5.1-5.2 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 12 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2 Hz) ), 7.0-7.6 (19H, m), 7.74 (1H, brs), 9.35 (1H, d, J = 8 Hz)
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.00 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.81 (2H, q, J = 7 Hz), 1.8-1. 9 (1 H, m), 2.1-2.5 (6 H, m), 2.88 (1 H, t, J = 12 Hz), 3.30 (1 H, dd, J = 4, 15 Hz), 3. 44 (1H, dd, J = 6, 15 Hz), 3.5-3.6 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.9-5.1 (1H, m), 5. 05 (1H, d, J = 12 Hz), 5.14 (1 H, d, J = 12 Hz), 6.69 (1H, br d, J = 7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2 Hz) 7.0-7.5 (18 H, m), 8.45 (1 H, br s), 9.44 (1 H, br d, J = 7 Hz)
Example 23
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -D-tryptophan benzyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2-1.3 (1H, m), 1.6-1.9 (5H, m), 1.9-2. 1 (1H, m), 2.1-2.4 (3H, m), 2.56 (1 H, t, J = 12 Hz), 2.7-2.8 (1 H, m), 3.29 ( 1H, dd, J = 4, 15 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 4, 12 Hz), 3.72 (3H, s), 5.1-5.2 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 12 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2 Hz) ), 7.0-7.6 (19H, m), 7.60 (1H, brs), 9.31 (1H, d, J = 8 Hz)
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.98 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.9 (4H, m), 1.9-2.5 (7H, m), 2.87 (1H, t, J = 12 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 4, 15 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 6, 15 Hz), 3.5-3.6 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.9-5.1 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12 Hz), 6. 68 (1 H, d, J = 2 Hz), 6.87 (1 H, br d, J = 7 Hz), 7.0-7.5 (18 H, m), 8.10 (1 H, br s), 9. 27 (1H, d, J = 7Hz)
Example 24
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-proline benzyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.83 (2H, q, J = 7 Hz), 1.7-2. 1 (5H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.4-2.7 (5H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13 Hz), 5. 16 (1H, d, J = 13 Hz), 7.1-7.5 (15H, m)
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.85 (2H, q, J = 7 Hz), 1.7-2. 7 (12H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.5-4.6 ( 1H, m), 5.08 (2H, s), 7.1-7.5 (15H, m)
Example 25
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -3- (2-naphthyl) -L-alanine benzyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.1-1.3 (1H, m), 1.5-1.7 (1H, m), 1.82 (2H, q, J = 7 Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.1-2.3 (4H, m), 2.34 (1H, dd, J = 4, 13 Hz), 2. 69 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 2.7-2.9 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 5,13 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.73 (3H, s), 5.0-5.2 (1H, m), 5.13 (1H, d) , J = 12 Hz), 5.22 (1H, d, J = 12 Hz), 6.9-7.8 (22H, m), 9.31 (1H, d, J = 8 Hz).
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.0-1.2 (1H, m), 1.4-1.6 (1H, m), 1.76 (2H, q, J = 7 Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.1-2.5 (5H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.92 ( 1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 4, 13 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 4,11 Hz), 3.73 (3H, s), 4.9-5.1 (1 H, m), 5.00 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.16 (1 H, d, J) = 12 Hz), 6.7-7.8 (22H, m), 8.99 (1H, d, J = 8 Hz).
Example 26
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) Piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -3- (4-biphenylyl) -L-alanine benzyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40 (1H, dt, J = 4, 12 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 1.83 ( 2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2.0 (1H, m), 2.1-2.5 (5H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3. 11 (1H, dd, J = 5, 14 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 6, 14 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.74 (3H, s ), 5.0-5.1 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 12 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12 Hz), 7.0-7.5 (20H) , M), 9.31 (1H, d, J = 8 Hz)
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 1.42 (1H, dt, J = 4, 13 Hz), 1.6-1.9 (3H, m), 1.9− 2.1 (1H, m), 2.3-2.5 (5H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.97 (1H, t, J = 11 Hz), 3. 05 (1H, dd, J = 5, 14 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 6, 14 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.74 (3H, s ), 4.9-5.0 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 12 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12 Hz), 6.96 (2H, d, J = 18 Hz), 7.04 (1 H, br d, J = 6 Hz), 7.13 (2 H, br d, J = 7 Hz), 7.2-7.6 (15 H, m), 8.89 (1 H) , D, J = 7Hz
Example 27
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -3- (3-benzothienyl) -L-alanine t-butyl ester
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.5 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.7-1.8 (2H, m), 1.85 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2.0 (1H, m), 2.1-2.4 (4H, m), 2.53 (1H, t, J = 12 Hz), 2.8-2.9 (1 H, m), 3.27 (1 H, dd, J = 5, 15 Hz), 3.39 (1 H, dd, J = 6, 15 Hz), 3. 52 (1H, dd, J = 3, 12 Hz), 3.74 (3H, s), 4.9-5.0 (1H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7. 1-7.5 (10H, m), 7.80 (2H, dd, J = 1, 8 Hz), 9.15 (1H, d, J = 8 Hz)
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2-1.4 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.6-1.8 (1H, m), 1.84 (2H, q, J = 7 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 2.1-2.6 (6H, m), 2.95 (1H, t, J = 11 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.75 (3H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.12 (2H, dd, J = 1, 7 Hz), 7.2 7.4 (10H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.87 (1H, d, J = 7Hz)
Example 28
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine ethyl ester oxalate
(1) N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine ethyl ester
The title compound was obtained in the same manner as in Example 5 using 3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid and L-glutamine ethyl ester.
Diastereomeric mixture:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.9 (3H, m), 1.87 (1H, q, J = 7 Hz), 1.88 (1H, q, J = 7 Hz), 2.0-2.7 (9H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 3.01 ( 0.5H, t, J = 12 Hz), 3.07 (0.5 H, t, J = 12 Hz), 3.5-3.7 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4. 1-4.2 (2H, m), 4.5-4.6 (1H, m), 5.39 (0.5H, br s), 5.46 (0.5H, br s), 6. 47 (0.5 H, br s), 6.71 (0.5 H, br s), 7.1-7.5 (10 H, m), 8.82 (0.5 H, br d, J = 7 Hz) , 9.20 (1H, d, J = 8Hz)
(2) N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine ethyl ester oxalate
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine ethyl ester (52 mg) obtained above in ethyl acetate (1 mL ) Oxalic acid (8 mg) was added to the solution. After confirming the formation of a homogeneous solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, ether (6 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred overnight. The powdery insoluble material was collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure to give 53 mg of the title compound as a white powder.
Diastereomeric mixture:
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (1.5 H, t, J = 7 Hz), 0.94 (1.5 H, t, J = 7 Hz), 1.09 (1.5 H, t, J = 7 Hz) , 1.25 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.8-2.3 (8H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 3.1-3.5 ( 5H, m), 3.80 (1.5H, s), 3.82 (1.5H, s), 3.9-4.2 (3H, m), 4.27 (0.5H, dd, J = 5,9 Hz), 4.39 (0.5 H, dd, J = 5, 9 Hz), 7.2-7.6 (10 H, m)
Example 29
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) Piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine diethylamide oxalate
(1) N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine diethylamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 5 using 3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid and L-glutamine diethylamide.
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1. 8 (2H, m), 1.87 (2H, q, J = 7 Hz), 2.0-2.2 (3H, m), 2.2-2.5 (5H, m), 2.5- 2.7 (2H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.1-3.7 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.8-4. 9 (1H, m), 5.42 (1H, br s), 7.08 (1H, br s), 7.1-7.5 (10H, m), 8.07 (1H, d, J = 8Hz)
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1. 7 (2H, m), 1.87 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2.1 (4H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.3 2.5 (2H, m), 2.53 (1 H, dd, J = 4, 13 Hz), 2.6-2.7 (2H, m), 2.7-2.8 (1 H, m), 3.03 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.1-3.5 (3H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 5.23 (1H, br s), 6.76 (1H, br s), 7.1-7.5 (10H, m), 8.68 ( 1H, d, J = 8Hz)
(2) N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine diethylamide oxalate
Example 28 Using the N-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine diethylamide and oxalic acid obtained above The title compound was obtained in the same manner as in (2).
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.93 (2H) , Q, J = 7 Hz), 1.8-2.1 (4H, m), 2.2-2.3 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 3.1 -3.5 (9H, m), 3.81 (3H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.81 (1H , Dd, J = 5, 9 Hz), 7.2-7.6 (10H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3390, 2980, 2950, 1740, 1670, 1640, 1490, 1450, 1380, 1250, 1230, 1150, 1110, 1070, 1000, 950, 700.
Diastereomer B (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-1. .8 (1H, m), 1.94 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2.1 (3H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.4 -2.6 (2H, m), 3.1-3.7 (9H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.0-4 .2 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J = 3, 10 Hz), 7.2-7.6 (10H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3400, 2980, 2940, 1730, 1650, 1540, 1490, 1450, 1380, 1260, 1230, 1210, 1140, 1110, 1070, 1000, 950, 700.
Example 30
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid 5-benzyl ester trifluoroacetate (diastereomer A)
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid 5-benzyl-1-t- obtained in Example 19 Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to diastereomer A of butyl ester (60 mg, 0.084 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure, ether was added to the residue, and insoluble matters were removed by decantation.
The ether solution was concentrated to dryness to give the title compound as a light brown amorphous (57 mg, 88% yield).
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 1.93 (2H, q, J = 7 Hz), 2.1-2 .3 (1H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 3.28 (1H, dd, J = 4, 13 Hz), 3.3-3.6 (4H, m), 3 .81 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J = 10, 13 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 4, 10 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 5 9 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.11 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.2-7.6 (15 H, m)
Example 31
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid 1-benzyl ester (diastereomer A)
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamate 1-benzyl-5-t- obtained in Example 20 The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 2 using diastereomer A of butyl ester and trifluoroacetic acid.
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.8-2.0 (3H, m) 1.90 (2H, q, J = 7 Hz), 2.1-2. 4 (5H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 3, 13 Hz), 2.8-3.0 (2H, m), 3. 1-3.2 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.77 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 3, 11 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4, 9 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12 Hz), 7.2-7.5 (15H , M)
Example 32
[[3- [4-Methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionylamino] t-butyl acetate
3- [4-Methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid (80 mg, 0.19 mmol) and glycine t-butyl ester obtained in (2) of Reference Example 3 The title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 5 using hydrochloride (42 mg, 0.25 mmol) (85 mg, 83% yield).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.46 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 1.79 (2H, q, J = 7Hz), 2.1-2.3 (4H, m), 2.46 (1H, dd, J = 4, 13Hz), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-2. 8 (1 H, m), 3.00 (1 H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.38 (3 H, s), 3.58 (1 H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.8− 4.0 (2H, m), 4.02 (2H, s), 7.1-7.3 (10H, m), 8.60 (1H, br s)
Example 33
N-[[3- [4-Methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid dibenzyl ester
3- [4-Methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid (49 mg, 0.12 mmol) and L-glutamic acid dibenzyl ester p-toluenesulfonate (75 mg, In the same manner as in Example 5, 30 mg (yield 36%) of the title compound diastereomer A (eluted first by column chromatography) as a colorless oil, diastereomer B (column 29 mg (yield 35%) was obtained as a colorless oil.
Diastereomer A:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, d, J = 7 Hz), 1.7-1.9 (3H, m), 1.82 (2H, q, J = 7 Hz), 2.0-2. 6 (9H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 10, 12 Hz), 3.41 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 4, 10 Hz), 4.0-4.1 (2H, m), 4.6-4.7 (1H, m), 5.0-5.1 (2H, m), 5. 11 (1H, d, J = 12Hz), 5.17 (1H, d, J = 12Hz), 7.1-7.4 (20H, m), 9.10 (1H, d, J = 7Hz)
Diastereomer B:
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, d, J = 7 Hz), 1.6-1.7 (1H, m), 1.81 (2H, q, J = 7 Hz), 1.8-1. 9 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.1-2.6 (8H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.96 ( 1H, dd, J = 10, 12 Hz), 3.40 (3H, s), 3.5-3.6 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 10 Hz), 4.04 ( 1H, d, J = 10 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.0-5.1 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 12 Hz), 5. 17 (1H, d, J = 12 Hz), 7.1-7.4 (20 H, m), 8.92 (1 H, d, J = 7 Hz)
Example 34
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-histidine
(1) N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L- (1-trityl) histidine t-butyl ester
3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid (170 mg, 0.388 mmol) and L- (1-trityl) histidine t-butyl ester (195 mg, 0.43 mmol) was used in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound as a diastereomeric mixture (322 mg, yield 95%).
¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.94 (1.5 H, t, J = 7 Hz), 0.95 (1.5 H, t, J = 7 Hz), 1.33 (4.5 H, s), 1.36 ( 4.5H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.85 (1H, q, J = 7 Hz), 1.86 (1H, q, J = 7 Hz), 2.1- 2.7 (7H, m), 2.7-3.1 (3H, m), 3.48 (0.5H, dd, J = 5, 9 Hz), 3.56 (0.5H, dd, J = 4,11 Hz), 3.75 (1.5 H, s), 3.76 (1.5 H, s), 4.5-4.7 (1 H, m), 6.50 (0.5 H, s) ), 6.59 (0.5 H, s), 7.0-7.4 (25 H, m), 8.27 (0.5 H, d, J = 8 Hz), 8.81 (1 H, d, J = 8Hz)
(2)N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-histidine
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L- (1-trityl) histidine t-butyl ester obtained above Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to the diastereomer mixture (164 mg, 0.188 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / water = 70/30/5) to obtain 33 mg (first elution) of the diastereomer A of the title compound (first elution). Yield 30%) and 20 mg (yield 18%) of diastereomer B (later eluted) were obtained.
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.93 (2H, q, J = 7 Hz), 1.8-2.1 (2H, m), 2.3-2 .5 (2H, m), 3.1-3.4 (7H, m), 3.73 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.81 (3H, s), 4.01 (1H) , Dd, J = 4, 11 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 6.92 (1H, s), 7.2-7.6 (10H, m), 8.42. (1H, s)
IR (cm^-1, KBr): 3420, 1730, 1670, 1600, 1490, 1450, 1380, 1250, 1200, 1130, 840, 800, 700
Diastereomer B (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.93 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.4-2 .5 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J = 10, 16 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 3, 13 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 4 16 Hz), 3.3-3.6 (4 H, m), 3.80 (1 H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.81 (3 H, s), 3.99 (1 H, dd, J = 3, 11 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 4, 10 Hz), 6.61 (1 H, s), 7.2-7.6 (10 H, m), 8.41 (1 H, s)
Examples 35-45
Using the compounds obtained in Examples 13 to 18 and Examples 22 to 26, respectively, the following compounds were obtained in the same manner as in Example 6.
Example 35
N-methyl-N-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] glycine
White powder.
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (1.8 H, t, J = 7 Hz), 0.94 (1.2 H, t, J = 7 Hz), 1.8-2.6 (6 H, m), 2 .87 (1.2 H, s), 2.98 (1.8 H, s), 3.07 (1 H, dd, J = 2, 13 Hz), 3.1-3.7 (5 H, m), 3 7-3.9 (1H, m), 3.81 (1.2H, s), 3.85 (1.8H, s), 3.98 (0.6H, d, J = 18 Hz), 4 .18 (0.6H, dd, J = 2, 11 Hz), 4.4-4.5 (0.8 H, m), 7.2-7.6 (10 H, m)
Example 36
N-ethyl-N-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] glycine
White powder.
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.63 (0.6 H, t, J = 7 Hz), 0.9-1.0 (3 H, m), 1.03 (2.4 H, t, J = 7 Hz), 1 .8-2.1 (4.8H, m), 2.48 (0.4H, brd, J = 15 Hz), 2.63 (0.8H, brd, 14 Hz), 2.9-3.7 ( 7.2H, m), 3.7-4.0 (2.6H, m), 3.81 (0.6H, s), 3.87 (2.4H, s), 4.17 (0. 8H, dd, J = 1, 8 Hz), 4.32 (0.2 H, d, J = 17 Hz), 4.50 (0.2 H, dd, J = 3, 11 Hz), 7.2-7.6. (10H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3415, 2940, 1734, 1645, 1493, 1450, 1379, 1252, 1217, 1146, 1072, 1022, 987, 948, 808, 762, 703
Example 37
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-phenylalanine
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 1.92 (2H, q, J = 7 Hz), 2.2-2 .3 (1H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.8-3.0 (5H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 5, 14 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.79 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 4, 11 Hz) , 4.51 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 7.0-7.6 (15H, m)
Diastereomer B (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.8-2.1 (2H, m), 1.93 (2H, q, J = 7 Hz), 2.3-2 .5 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J = 9, 14 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 3, 13 Hz), 3.1-3.4 (4H, m) , 3.4-3.5 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.80 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 3 11 Hz), 4.53 (1 H, dd, J = 4, 9 Hz), 6.9-7.6 (15 H, m)
Example 38
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-tyrosine
Diastereomer A [white powder. Diastereomer previously eluted in silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10/1) purification]
mp: 151-156 ° C
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-1.8 (2H, m), 1.91 (2H, q, J = 7 Hz), 2.2-2 .4 (2H, m), 2.8-3.1 (7H, m), 3.41 (1H, dd, J = 10, 12 Hz), 3.78 (3H, s), 3.89 (1H) , Dd, J = 4, 10 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.2-7.6 (10H, m)
IR (cm^-1, KBr): 2958, 2945, 1736, 1655, 1595, 1516, 1493, 1452, 1383, 1300, 1255, 1236, 1173, 1146, 1072, 1003, 949, 827, 704, 417
Diastereomer B [white powder. Diastereomer eluted later in silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10/1) purification]:
mp: 154-159 ° C.
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.92 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.3-2 .5 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J = 9, 14 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 3.1-3.5 (5H, m) , 3.73 (1H, dd, J = 10, 12 Hz), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, dd, J = 4, 10 Hz), 4.5-4.6 (1H, m), 6.46 (2H, d, J = 8 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8 Hz), 7.1-7.6 (10H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3429, 2953, 1736, 1655, 1595, 1516, 1491, 1452, 1383, 1300, 1238, 1186, 1146, 1109, 1072, 1001, 949, 827, 704, 492, 417
Example 39
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-aspartic acid
Diastereomeric mixture (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (1.5 H, t, J = 7 Hz), 0.94 (1.5 H, t, J = 7 Hz), 1.92 (1 H, q, J = 7 Hz), 1 .93 (1H, q, J = 7 Hz), 1.9-2.2 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m) 2.76 (0.5H, dd, J = 6, 16 Hz), 2.90 (0.5H, dd, J = 5, 16 Hz), 3.1-3.8 (6H, m), 3. 80 (1.5 H, s), 3.81 (1.5 H, s), 4.1-4.2 (1 H, m), 4.44 (0.5 H, dd, J = 5, 6 Hz), 4.56 (0.5H, dd, J = 5, 6Hz), 7.2-7.6 (10H, m)
Example 40
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -D-glutamic acid
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.92 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2.1 (3H, m), 2.2-2 .4 (5H, m), 2.91 (1H, dd, J = 4, 13 Hz), 2.9-3.2 (3H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 3 .62 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.79 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 4 9Hz), 7.2-7.5 (10H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3420, 3300, 2950, 1730, 1650, 1600, 1490, 1450, 1380, 1300, 1250, 1220, 1140, 700.
Diastereomer B (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.8-1.9 (1H, m), 1.94 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2 0.0 (1H, m), 2.0-2.2 (4H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 3.1 -3.2 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 11, 13 Hz) , 3.81 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 3, 11 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 7.2-7.6 (10H, m)
Example 41
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-tryptophan
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.5 (1H, m), 1.6-1.7 (1H, m), 1.89 (2H) , Q, J = 7 Hz), 1.9-2.0 (1H, m), 2.2-2.3 (2H, m), 2.5-2.7 (3H, m), 2.9 −3.0 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 3.73 (1 H, dd, J = 4, 11 Hz), 3.74 (3 H, s), 4.68 (1 H, dd, J = 5, 7 Hz), 6.95 (1 H, s), 6.9-7.4 (10H, m), 7.4-7.6 (4H, m)
Diastereomer B (light brown powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.7 (1H, m), 1.90 (2H, q, J = 7 Hz), 1.8-2 0.0 (1H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J = 3, 13 Hz), 2.9-3.4 (6H, m), 3 .52 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.77 (3H, s), 3.94 (1H, dd, J = 3, 11 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 4 8Hz), 6.78 (1H, s), 6.9-7.6 (14H, m)
Example 42
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -D-tryptophan
Diastereomer A (white powder) ::
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.4-1.5 (1H, m), 1.6-1.7 (1H, m), 1.89 (2H) , Q, J = 7 Hz), 1.9-2.0 (1H, m), 2.2-2.3 (2H, m), 2.5-2.7 (3H, m), 2.9 −3.0 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.77 (1 H, dd, J = 4, 11 Hz), 4.67 (1 H, dd, J = 5, 7 Hz), 6.95 (1 H, s), 6.9-7.4 (10H, m), 7.4-7.6 (4H, m)
Diastereomer B (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.7 (1H, m), 1.90 (2H, q, J = 7 Hz), 1.8-2 0.0 (1H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J = 3, 13 Hz), 2.9-3.4 (6H, m), 3 .52 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.77 (3H, s), 3.94 (1H, dd, J = 3, 11 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4 8Hz), 6.77 (1H, s), 6.9-7.6 (14H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3400, 2950, 1740, 1650, 1600, 1490, 1450, 1380, 1260, 1230, 740, 700.
Example 43
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-proline
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.7 (1H, m), 1.8-2.1 (5H, m), 1.94 (2H) , Q, J = 7 Hz), 2.4-2.6 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.4 -3.5 (1H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.2-4.3 (2H, m), 7.2-7 .6 (10H, m)
Diastereomer B (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-2.2 (8H, m), 2.6-3.2 (3H, m), 3.2-3 .6 (5H, m), 3.7-3.9 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.1-4.2 (1H, m), 7.2-7.7 (10H, m)
Example 44
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -3- (2-naphthyl) -L-alanine
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.89 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2 .0 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.0 -3.4 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J = 4, 13 Hz), 3.75 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 4 5-4.7 (1H, m), 7.0-7.8 (17H, m).
Diastereomer B (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 1.90 (2H, q, J = 7 Hz), 2.2-2 .4 (2H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 8, 13 Hz), 3.0-3.3 (3H, m), 3 .35 (1H, dd, J = 4, 13 Hz), 3.3-3.5 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.78 (3H, s) 3.95 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 7.0-7.8 (17H, m).
Example 45
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -3- (4-biphenylyl) -L-alanine
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 1.85 (2H, q, J = 7 Hz), 2.1-2 .2 (1H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.2 -3.4 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 4.57 (1H, br s) 7.1-7.6 (20H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3334, 2947, 1738, 1666, 1597, 1489, 1450, 1371, 1269, 1146, 1113, 1011, 957, 839, 808, 766, 733, 706, 630, 598
Diastereomer B (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.8-2.0 (4H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.86 (1H , Dd, J = 9, 14 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 3.1-3.4 (4H, m), 3.4-3.6 (1H, m) 3.68 (1 H, br t, J = 12 Hz), 3.79 (3 H, s), 3.9-4.1 (1 H, m), 4.60 (1 H, dd, J = 4, 9 Hz) ), 7.02 (2H, d, J = 7 Hz), 7.1-7.6 (18H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3448, 3059, 1736, 1662, 1595, 1491, 1452, 1383, 1255, 1146, 1072, 1009, 764, 733, 700
Example 46
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine
Using N-[[3- [4-methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamine t-butyl ester obtained in Example 21 In the same manner as in Example 2, the title compound (diastereomer mixture) was obtained as a white powder.
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (1.5 H, t, J = 7 Hz), 0.94 (1.5 H, t, J = 7 Hz), 1.93 (1 H, q, J = 7 Hz), 1 .94 (1H, q, J = 7 Hz), 1.8-2.6 (8H, m), 3.07 (0.5 H, dd, J = 4, 13 Hz), 3.1-3.8 ( 5.5H, m), 3.80 (1.5H, s), 3.81 (1.5H, s), 4.02 (0.5H, dd, J = 4, 11 Hz), 4.04 ( 0.5H, dd, J = 3, 11 Hz), 4.19 (0.5 H, dd, J = 4, 8 Hz), 4.30 (0.5 H, dd, J = 4, 8 Hz), 7.2 -7.6 (10H, m)
Example 47
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -3- (3-benzothienyl) -L-alanine
N-[[3- [4-Methoxycarbonyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -3- (3-benzothienyl) -L- obtained in Example 27 The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using alanine t-butyl ester.
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.91 (2H, q, J = 7 Hz), 2.1-2 .2 (1H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.8-3.1 (5H, m), 3.2-3.6 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 4, 10 Hz), 7.12 (1H, s), 7.21 (2H , Dd, J = 2, 8 Hz), 7.2-7.4 (7H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.8-7.9 (2H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3398, 3064, 1735, 1670, 1595, 1493, 1452, 1431, 1379, 1255, 1201, 1140, 1072, 1003, 949, 835, 800, 762, 704
Diastereomer B (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 1.92 (2H, q, J = 7 Hz), 2.4-2 .5 (1 H, m), 3.10 (1 H, dd, J = 10, 15 Hz), 3.17 (1 H, dd, J = 4, 13 Hz), 3.2-3.5 (6 H, m) 3.77 (1 H, br t, J = 11 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.02 (1 H, dd, J = 3, 11 Hz), 6.78 (1 H, s), 7. 14 (2H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.2-7.6 (12H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3427, 1736, 1670, 1595, 1491, 1452, 1379, 1255, 1201, 1140, 1022, 1002, 949, 833, 798, 761, 704
Example 48
[[3- [4-Methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionylamino] acetic acid trifluoroacetate
To [[3- [4-methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionylamino] acetate (85 mg, 0.16 mmol) obtained in Example 32, Fluoroacetic acid (1.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and ether were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure to give the title compound as greenish white crystals (62 mg, yield 66%).
mp: 204-207 ° C
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.88 (2H, q, J = 7 Hz), 2.3-3.3 (9H, m), 3.43 (3H , S), 3.72 (1H, d, J = 18 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 10, 13 Hz), 4.0-4.1 (2H, m), 4.02 (1H , D, J = 18 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 4, 10 Hz), 7.3-7.5 (10H, m)
IR (cm^-1, KBr): 3382, 1939, 1724, 1660, 1593, 1527, 1493, 1454, 1404, 1375, 1250, 1188, 1140, 1107, 970, 839, 796, 771, 723, 706, 515
Example 49
N-[[3- [4-Methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L-glutamic acid
Using N-[[3- [4-methoxymethyl-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenyl] propionyl] -L glutamic acid dibenzyl ester obtained in Example 33, Example 6 To give the title compound.
Diastereomer A (white powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.86 (2H, q, J = 7 Hz), 1.9-2.0 (1H, m), 2.1-2 .4 (7H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.0-3.2 (3H, m), 3.2-3.3 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.73 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 4.0-4.1 (3H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 7.2 -7.4 (10H, m)
Diastereomer B (light yellow powder):
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.87 (2H, q, J = 7 Hz), 1.8-1.9 (1H, m), 2.0-2 .5 (7H, m), 3.1-3.4 (5H, m), 3.43 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 4.00 (1H) , D, J = 10 Hz), 4.09 (1H, d, J = 10 Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 7.3 -7.5 (10H, m)
Example 50
(Pharmacological experiment)
I. Measuring method
(1) Binding affinity for human μ-opioid receptor
The binding experiment for μ-opioid receptor was performed using a membrane preparation (RECEPTOR BIOLOGY INC.) of human μ-opioid receptor (GenBank Accession No. L25119) expressed in CHO-K1 cells by gene transfer. For radioligand [³H] DAMGO was used.
In the presence of the test substance, the membrane preparation and final concentration of 5 nM [³H] DAMGO was added and incubated at 22 ° C. for 2.5 hours. The reaction was stopped by suction filtration with a GF / B filter using a cell harvester and washed with a Tris-HCl buffer. The radioactivity remaining on the membrane was measured with a liquid scintillation counter. In addition, [³The specific binding amount of H] DAMGO was calculated as the difference between the total binding amount and the binding amount in the presence of 100 nM of non-radioactive naloxone.
[³H] The binding rate in the presence of each concentration of the test substance with respect to the specific binding of DAMGO was calculated, and the IC was measured using GraphPad Prism.₅₀The value was determined.
(2) Analgesic action (acetic acid rising method)
ICR male mice were used as 8 to 10 mice per group. Thirty minutes after subcutaneous administration of the test substance, a 0.6% aqueous acetic acid solution (0.1 mL / 10 g body weight) was intraperitoneally administered. Thereafter, the number of risings expressed in 20 minutes was counted. ED from the suppression rate for the number of controls₅₀The value was calculated.
(3) Antagonistic studies with peripheral and systemic μ-opioid receptor antagonists
ICR male mice were used as 8 mice per group. 5 mg / kg of naloxone methiodide, a peripheral μ-opioid receptor antagonist that does not cross the blood-brain barrier, or naloxone hydrochloride, a systemic μ-opioid receptor antagonist, is intraperitoneally administered, and 10 minutes later, the test substance is administered. It was administered subcutaneously. After 20 minutes, a 0.6% acetic acid aqueous solution was intraperitoneally administered (0.1 mL / 10 g body weight), and the number of rising that developed in the subsequent 20 minutes was counted. The rise rate of the test substance alone group was compared with the rate of inhibition of the naloxone methiodide or naloxone hydrochloride pretreatment group.
In this experiment, the analgesic action of fentanyl used as a comparative drug was not affected at all by the pretreatment with the peripheral antagonist, but disappeared completely by the pretreatment with the systemic antagonist. On the other hand, the analgesic action of loperamide used as another comparative drug was almost completely antagonized by the peripheral antagonist. From the above results, it was confirmed that the analgesic action of fentanyl was not caused by peripheral μ-opioid receptors but expressed via central μ-opioid receptors. Moreover, it was confirmed that the analgesic action of loperamide is expressed through peripheral μ-opioid receptors.
II. Test results
Test results
(1) Binding experiment to μ-receptor
[Table 9]

(2) Analgesic action
[Table 10]

(3) Antagonistic studies with peripheral and systemic μ-opioid receptor antagonists
[Table 11]

From the above Tables 9 and 10, it was revealed that the compound of the present invention has a binding affinity for the μ-receptor and has an excellent analgesic action. Table 11 also revealed that the analgesic action of the compound of the present invention is peripheral.

Claims

次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩。

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ^２は１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基から選択された基若しくは原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
Ｒ^３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
Ｒ^４は１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基から選択された基若しくは原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
Ｒ^５は置換されていても良いアミノ酸残基を表し、
そして、ｍは１又は２を表す。）The compound represented by the following general formula (I), or a salt thereof.

(In the formula, R ¹ represents a C 1-6 alkyl group substituted with a C 1-6 alkyl group, a 3-8 membered cycloalkyl group, or a C 1-6 alkoxy group;
R ² is a group selected from 1 to 3 halogen atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, or Represents a phenyl group optionally substituted by an atom;
R ³ represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a methyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms,
R ⁴ is 1 to 3 halogen atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, Or a phenyl group which may be substituted with a group or atom selected from amino groups,
R ⁵ represents an optionally substituted amino acid residue,
And m represents 1 or 2. )

Ｒ^５が次の一般式（ＩＩ）

（式中、Ａはアミノ酸からカルボキシル基とアミノ基を除いた部分を表し、Ｑは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、そしてＴはヒドロキシ基、炭素数２〜１０のアルコキシ基、アリール部分の炭素数が６〜１０でアルキレン部分の炭素数が１〜６のアラルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、又は炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基を表す。）
で表される請求の範囲第１項記載の化合物、又はその塩。R ⁵ represents the following general formula (II)

(In the formula, A represents a portion obtained by removing a carboxyl group and an amino group from an amino acid, Q represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and T represents a hydroxy group or an alkoxy group having 2 to 10 carbon atoms. Represents an aralkyloxy group having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 6 carbon atoms in the alkylene moiety, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms.)
The compound of Claim 1 represented by these, or its salt.

Ｒ^５のアミノ酸残基が、グリシン、Ｎ−アルキルグリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、オキシプロリン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、チロシン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−（４−ビフェニリル）アラニン若しくはγ−アミノ酪酸から選択された請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物又はその塩。The amino acid residue of R ⁵ is glycine, N-alkylglycine, alanine, β-alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, tryptophan, Selected from histidine, proline, oxyproline, phenylalanine, phenylglycine, tyrosine, 3- (2-naphthyl) alanine, 3- (3-benzothienyl) alanine, 3- (4-biphenylyl) alanine or γ-aminobutyric acid A compound or a salt thereof according to claim 1 or 2.

Ｒ^２がフェニル基である請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R ² is a phenyl group.

Ｒ^４がフェニル基である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein R ⁴ is a phenyl group.

Ｒ^３が炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基である請求の範囲第１〜５項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。R ³ is an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a compound or a salt thereof according to any one of items of the first to fifth paragraphs claims a methyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms .

ｍが１である請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物、又はその塩。The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein m is 1, or a salt thereof.

Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。The compound or a salt thereof according to any one of items of the claims the 1 to 7 wherein R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

請求の範囲第１〜８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤。An analgesic comprising the compound according to any one of claims 1 to 8 or a salt thereof as an active ingredient.

鎮痛作用が末梢性である請求の範囲第９項記載の鎮痛剤The analgesic according to claim 9, wherein the analgesic action is peripheral.