JPWO2003070716A1 - ビタミンｄ３誘導体およびそれを用いる治療剤 - Google Patents

Abstract

下記一般式（１）（式中、Ｒは水素原子あるいはメチル基を表し、Ａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−を表す。ただし、Ｒが水素原子で、Ａが−ＣＨ２−で、１位の立体が（Ｓ）配置で、３位の立体が（Ｒ）配置である化合物を除く。）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。この化合物は、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症または骨パジェット病の治療剤の有効成分となる。

Description

技術分野
本発明は医薬品として有用なビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、それらを用いる治療剤、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、１α−ヒドロキシビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、それらを有効成分とする骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症または骨パジェット病（Ｐａｇｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｂｏｎｅ）の治療剤、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
活性型ビタミンＤ_３誘導体は、小腸でのカルシウム吸収促進作用、骨回転調節作用、免疫調節作用、細胞増殖抑制作用、細胞分化誘導作用などの多彩な作用を有し、これらの作用を利用した種々の疾患治療剤、例えば骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎などに対する治療剤としての適応が検討・実施されている。
これら治療剤のなかで、副甲状腺機能亢進症治療剤に関する検討は以下のとおりである。副甲状腺ホルモン（以下、「ＰＴＨ」）の生体内での産生量に異常が生じると、種々の疾患が起こることが知られている。その例として、ＰＴＨの異常産生亢進に伴う原発性副甲状腺機能亢進症と二次性副甲状腺機能亢進症がある。原発性副甲状腺機能亢進症は、一つ以上の副甲状腺からのＰＴＨ分泌過剰による全身疾患であり、患者の約９０％は副甲状腺腫であることが示されている。二次性副甲状腺機能亢進症は、慢性腎不全患者における活性型ビタミンＤ、カルシウム、リンの代謝障害の結果、増殖した副甲状腺が生理的濃度の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３に対して抵抗性を示し、さらに過形成が進行してＰＴＨが過剰に分泌されることにより発症する疾患である。過剰なＰＴＨにより骨吸収が亢進するため、多くの症例で骨痛や関節痛が認められる。また、高カルシウム血症や高リン血症に伴う軟部組織や動脈壁の異所性石灰化など骨以外の症状を呈することもある。二次性副甲状腺機能亢進症の発生機序は種々考えられているが、特に重要なものとして、腎臓機能低下によるビタミンＤの１α水酸化酵素の活性阻害が挙げられる。この酵素の活性が阻害されると血清中１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３濃度が低下し、小腸からのカルシウム吸収障害、腎臓からのリンの***低下に伴う高リン血症により、低カルシウム血症の状態になる。この状態が続くとＰＴＨ分泌が亢進し、二次性副甲状腺機能亢進症が進展するものと考えられている。従って、二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬としては１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３様の薬理活性をもった化合物の投与が好ましい。このような化合物として、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３そのものや１α−ヒドロキシビタミンＤ_３が知られており、高い有効率を示している。しかしながら、これら製剤を長期間投与された患者では、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３に対する感受性が低下し、通常量の投与ではＰＴＨの過分泌を抑制することが困難であった（ビタミンＤ抵抗性）。この問題に対し、スラットポルスキー（Ｓｌａｔｏｐｏｌｓｋｙ）らは間歇的に大量の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３を静脈内投与すること、いわゆるパルス療法により副甲状腺からのＰＴＨ分泌を抑制することに成功した（ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、７４巻、２１３６−２１４３頁、１９８４年）。しかしながら、この活性型ビタミンＤパルス療法では、大量の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３製剤を投与するために、高カルシウム血症を起こし易い。そこで、現在では１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３製剤よりもカルシウム代謝活性の弱い１α−ヒドロキシビタミンＤ_２製剤（ＷＯ９６／３１２１５号明細書）、１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２製剤（ＷＯ９７／０２８２６号明細書）や２２−オキサ−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３製剤（特開平３−７２３１号公報）がビタミンＤ抵抗性の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として利用されている。しかしながら、これらビタミンＤ_３誘導体のカルシウム代謝活性は１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３と比較すれば弱いものの依然として残っており、ＰＴＨ産生抑制作用とカルシウム代謝活性の乖離が不十分となる結果、しばしば副作用として高カルシウム血症を発症する（Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ １１巻、１２１−１２９頁、１９９６年）。このためこれらの製剤を用いる治療は副作用発現の面から十分満足できるものとはいい難い。従って、高カルシウム血症を引き起こすことなくＰＴＨ分泌を強力に抑制する薬剤が存在すれば、より効果的な治療効果が期待できる。
一方、腫瘍や副甲状腺機能亢進症などの疾患によりビタミンＤ産生が亢進すると高カルシウム血症が発症する。血中カルシウム濃度は活性型ビタミンＤ_３の作用により上昇することが知られているので、高カルシウム血症を治療するには活性型ビタミンＤ_３の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ_３アンタゴニストが有効であると考えられる。
さらにこのビタミンＤ_３アンタゴニストは骨パジェット病の治療剤としても有効と考えられる。骨パジェット病は、骨盤、大腿骨、頭蓋骨などで骨吸収が異常に亢進する結果、骨変形や骨痛などの症状が現れる原因不明の疾患である。現在用いられている骨パジェット病治療剤は、骨粗鬆症治療剤としても用いられているビスフォスフォネート製剤やカルシトニン製剤などであるが、前者は骨粗鬆症患者に対する使用量の４−５倍量必要であってコンプライアンスが悪く、後者は十分な骨吸収抑制作用を発揮できないのが難点である。さらに、これら製剤は薬剤の骨吸収抑制作用に立脚した対症療法剤であるため、疾患を根治することはできない。近年、骨パジェット病患者から採取した破骨細胞前駆細胞は１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３リセプターを有すること、および１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３に対する感受性が正常人の破骨細胞前駆細胞より１０−１００倍増強していることが明らかにされた（ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ミネラル・リサーチ（Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．）、１５巻、２２８−２３６頁、２０００年。さらに、骨パジェット病患者の血中１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３は、正常人と同濃度存在することから、骨パジェット病の発症には内因性の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３による骨吸収亢進が重要な役割を演じていることが推察された。従って、破骨細胞前駆細胞に対する１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の作用を抑制する化合物、即ちビタミンＤアンタゴニストのような化合物は、骨パジェット病患者の亢進した骨吸収をより根本的に抑制でき、現在の骨吸収抑制剤よりも優れた治療効果が期待できる。
また、ＷＯ９５／３３７１６号明細書およびＷＯ００／２４７１２号明細書には、ビタミンＤ_３のＤ環側鎖としてα−メチレンラクトン構造を有する化合物が示されている。しかしながら、本発明で開示する化合物には上記の化合物は含まれておらず、また記載の化合物がＰＴＨ産生抑制作用やビタミンＤ_３アンタゴニスト作用を有するか否かについては何の記載も示唆もなされていない。
さらにまた、特開平１１−１１６５５１号公報およびＷＯ９８／５０３５３号明細書には、ビタミンＤ_３の２位置換基としてメチル基を有する化合物が示されている。しかしながら、該化合物はビタミンＤ_３のＤ環側鎖が１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３型（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）であり、本発明で開示するα−メチレンラクトン構造を有する化合物とは異なっている。また上記特開平１１−１１６５５１号公報およびＷＯ９８／５０３５３号明細書中に記載の化合物がＰＴＨ産生抑制作用やビタミンＤ_３アンタゴニスト作用を有するか否かについては何の記載も示唆もなされていない。
発明の開示
本発明の目的は、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症、または骨パジェット病などの治療剤として有効な新規ビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を提供することである。
また、本発明の目的は、それらビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することによる骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症、骨パジェット病などの治療方法を提供することである。
また、本発明の目的は、それらビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明の目的は、下記一般式（１）、

［式中、Ｒは水素原子あるいはメチル基を表し、Ａは単結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−を表す。ただし、Ｒが水素原子で、Ａが−ＣＨ_２−で、１位の立体が（Ｓ）配置で、３位の立体が（Ｒ）配置である化合物を除く。］
で表されるビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物により達成される。
上記式（１）中、化合物構造中に不斉炭素を含有する場合には、特に指定がない限りその立体配置は（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよい。また、上記式（１）中、二重結合を含有する場合には、特に指定がない限りその幾何配置は（Ｅ）配置でも（Ｚ）配置でもよい。さらに、本発明にはこれらの各種異性体の任意の割合の混合物も含まれる。
また、本発明の目的は、有効成分として治療有効量の上記式（１）で表されるビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症または骨パジェット病患者に投与することにより達成される。
さらにまた、本発明の目的は、有効成分として治療有効量の上記式（１）で表されるビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される担体とからなる医薬組成物により達成される。
発明を実施するための最良の形態
上記式（１）中、Ｒは水素原子あるいはメチル基を表す。
上記式（１）中、Ａは単結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−を表す。なかでも、−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−が好ましく、特に−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
上記式（１）中、化合物構造中に不斉炭素を含有する場合、特に指定がない限りその立体配置は（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよいが、なかでも、１位は（Ｓ）配置で３位は（Ｒ）配置、あるいは１位は（Ｓ）配置で３位は（Ｓ）配置が好ましく、特に１位は（Ｓ）配置で３位は（Ｒ）配置が最も好ましい。また２位がメチル基の場合、２位の立体配置は（Ｓ）配置が好ましい。
上記式（１）中、二重結合を含有する場合には、特に指定がない限りその幾何配置は（Ｅ）配置でも（Ｚ）配置でもよい。
さらに、本発明にはこれらの各種異性体の任意の割合の混合物も含まれる。
また、本発明のビタミンＤ_３誘導体は必要に応じてその医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
本発明の式（１）で表されるビタミンＤ_３誘導体の好適な具体例としては表１に示される化合物を挙げることができる。なお表中の化合物において構造中に不斉炭素を含有する時は、特に指定がない限りその立体配置は（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよい。また、上記式（１）中、二重結合を含有する場合には、特に指定がない限りその幾何配置は（Ｅ）配置でも（Ｚ）配置でもよい。さらに、これらの各種異性体の任意の割合の混合物であってもよい。

上記式（１）で表されるビタミンＤ_３誘導体の製造は、例えば下記のように行うことができる。すなわち、下記式（２）で表されるアルデヒド化合物を下記式（３）で表されるラクトン化合物へ変換し、これを下記式（４）で表されるエンイン化合物とパラジウム触媒存在下にカップリングさせ、引き続き水酸基の保護基を脱保護することにより行うことができる（スキーム１）。

（上記式（２）および（３）中、Ａは上記式（１）における定義に同じであり、Ｙは臭素原子またはヨウ素原子を表す。上記式（４）中、Ｒは上記式（１）における定義に同じであり、ＰＧは水酸基の保護基であり、アセチル基；テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル基；トリメチルシリル基、ドリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのトリ（アルキル／アリール）シリル基などを表す。）
ここで用いられるアルデヒド化合物（２）で＊印炭素の立体が（Ｒ）体（Ａ＝単結合の場合は（Ｓ）体）であるものは、例えば下記のようにして得ることができる。すなわち、Ａが単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるものは下記スキーム２に、Ａが−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−であるものは下記スキーム３に、Ａが−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であるものは下記スキーム４に示されるような公知の方法を組み合わせることにより得ることができる。

また、これら（２）で、＊印炭素の立体が（Ｓ）体（Ａ＝単結合の場合は（Ｒ）体）であるものは、例えばスキーム２で得られる中間体アルデヒドを用いて下記スキーム５に示されるような方法により得ることができる。

また、ここで用いられるエンイン化合物（４）は文献記載の方法によって得ることができる。例えば、Ｒが水素原子の場合、トロスト（Ｔｒｏｓｔ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１４巻、９８３６−９８４５頁、１９９２年；テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、３５巻、８１１９−８１２２頁、１９９４年など、Ｒがメチル基の場合、紺野ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、４２４７−４２６５頁、２０００年）などに示されている。
（２）で表される化合物から（３）で表される化合物への変換は、例えば、（２）で表される化合物とブロモメチルアクリル酸エステルを亜鉛存在下に反応させ、得られたヒドロキシエステル体をテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）で処理すること、またはエステルを塩基加水分解した後に希塩酸で処理することにより実施できる。
（３）で表される化合物と（４）で表される化合物のカップリング反応は、例えばトロスト（Ｔｒｏｓｔ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１４巻、９８３６−９８４５頁、１９９２年に記載された方法で実施することができる。
得られたカップリング生成物の水酸基保護基の脱保護反応は既知の方法（例えば、グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス 第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ、１９９９年参照）に従って行うことができる。さらに具体的には、保護基がアセチル基である場合、通常のアルカリ加水分解、シアン化カリウム、アンモニア−メタノール等を用いることができる。保護基がメトキシメチル基、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル基である場合、酸条件下例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などや、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）などを用いることができる。保護基がトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのトリ（アルキル／アリール）シリル基である場合、公知の方法（例えばキャバリー（Ｃａｖｅｒｌｙ）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２０巻、４６０９−４６１９頁、１９８７年）に準じて行うことができ、脱保護剤として例えばＴＢＡＦ、ＰＰＴＳ、ｐ−トルエンスルホン酸、フッ化水素、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、テトラフルオロボレートアルカリ金属塩と硫酸の組み合わせからなる試剤等を用いることができる。反応に用いられる有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の水溶性溶媒；またはこれらの混合溶媒等があげられ、化合物の溶解性、反応性を考慮し選ぶことができる。反応温度は、一般に−２０℃から溶媒の沸点の範囲が使用される。反応時間は用いる脱水剤、脱保護剤、反応溶媒および反応温度により異なり、通常薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて、出発原料が消失するまで行うことが望ましい。
また、上記式（１）で表されるビタミンＤ_３誘導体でＲが水素原子である誘導体の製造は、例えば下記スキーム６のように、ビタミンＤ_２から得られる（５）を、光異性化反応、２０位アルデヒドの変換反応を組み合わせて化合物（１０）に誘導し、引き続き水酸基の保護基を脱保護することによって行うことができる。

（上記式（５）〜（１０）中、Ａは上記式（１）の定義に同じであり、ＰＧは水酸基の保護基であり、アセチル基；テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのトリ（アルキル／アリール）シリル基などを表す。）
ここで用いられる上記式（５）および上記式（６）は、ビタミンＤ_２より、文献（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２０巻、４６０９−４６１９頁、１９８７年）記載の方法で得ることができる。
上記式（７）から上記式（８）、および上記式（９）から上記式（１０）への変換は、上記式（５）から上記式（６）の変換と同様な方法で光異性化することにより得ることできる。
上記式（６）から上記式（８）への変換は以下のように行うことができる。すなわち、上記式（８）のＡが−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるものは下記スキーム７に、Ａが−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であるものは下記スキーム８に示されるような公知の方法を組み合わせることにより得ることができる。

上記式（５）から上記式（７）への変換は、上記に述べた上記式（６）から上記式（８）への変換と同様に行うことができる。
上記式（７）から上記式（９）、上記式（８）から上記式（１０）、および上記式（１０）から上記式（１）への変換は、前述のスキーム１に記載の方法を同様に行うことによって得ることができる。
以上のようにして得られるビタミンＤ_３誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。
また、本発明は治療有効量の上記式（１）で表わされるビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症および骨パジェット病の治療剤である。これらの中でも、本発明の対象の疾患としては、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病を好ましいものとして挙げることができる。
本発明の治療剤は、経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、直腸内等の非経口的に、または吸入によって投与することができる。
経口投与のための剤型としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤などがある。
錠剤を調製する際には常法に従ってラクトース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、あるいはポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カオリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホウ酸などの潤滑剤などの添加剤が用いられて製剤化される。
丸剤、散剤または顆粒剤も上記と同様添加剤を用いて常法に従って製剤化される。
液剤、懸濁剤、シロップ剤などの液体製剤も常法に従って製剤化される。担体としては例えばトリカプリリン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロールエステル類；水；エタノール等のアルコール類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。
カプセル剤は散剤、顆粒剤、液体製剤等をゼラチン等のカプセルに充填することにより成型される。
静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型としては無菌の水性あるいは非水溶性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水溶性液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油脂肪酸エステルのような注射しうる有機エステル類などが用いられる。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添加され、またバクテリア保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行うことによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。また本発明化合物は、α，β、または、γ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使用することもできる。またリポ化の形態にした注射剤でもよい。
経皮投与用薬剤の剤形としては、軟膏、クリーム、ローション、液剤等が挙げられる。軟膏の基剤としては、例えばヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色もしくは親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルイドデカノール、ヘキシルデカノールなどの高級アルコール類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブタンジオールなどのグリコール類などが挙げられる。また本発明化合物の可溶化剤としてエタノール、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。また必要に応じて、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸、ホウ酸などの保存剤；ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などを用いてもよい。また、経皮吸収促進を図るため、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルカプロエート、エチルラウレートなどの吸収促進剤を加えてもよい。また、安定化を図るため、本発明化合物はα，βまたはγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使用することもできる。
軟膏は通常の方法によって製造することができる。クリーム剤としては水中油型クリーム剤の形態が本発明化合物の安定化を図るうえで好ましい。またその基剤としては、前述した如き、脂肪油、高級アルコール類、グリコール類などが用いられ、またジエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤が用いられる。更に必要に応じて前述した如き保存剤、酸化防止剤などを添加してもよい。また、軟膏剤の場合と同様に、本発明化合物をシクロデキストリン、メチル化シクロデキストリンの包接化合物として用いることもできる。クリーム剤は通常の方法によって製造することができる。
ローション剤としては、懸濁型、乳剤型、溶液型ローション剤が挙げられる。懸濁型ローション剤は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。乳化型ローション剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤を用い、通常の方法で得られる。溶剤としては、本発明化合物をエタノールなどのアルコール溶液に溶解し、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを添加したものが挙げられる。
これらの剤形以外でも、パスタ剤、パップ剤、エアゾール剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は通常の方法によって製造することができる。
経鼻による投与の製剤は、液状または粉末状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリアクリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アミロース、プルランなどが、また水難溶性の結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキシプロピン澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビアガム、トラガントガム、グルコマンナンなどのガム類、ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸およびその塩、架橋ポリビニルアルコールなどが挙げられ、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の坐剤が用いられる。
また吸入のためには、スプレー、ネブライザー、アトマイザー等の投与装置を用いて、本発明の有効成分のビタミンＤ_３誘導体を単独又は適当な生体適合性の賦形剤と組み合わせて粉末状又は液状組成物として疾患部位に投与することができる。あるいはフロン等のエアロゾル用噴射剤に懸濁することによって疾患部位に投与することもできる。
本発明の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．００１〜１００００μｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜３回／日〜１〜３回／週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
なお、本発明の治療剤は、既存の薬剤と併用することも可能である。
本発明の上記式（１）で表されるビタミンＤ_３誘導体の、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症および骨パジェット病の治療剤としての有用性は、後記実施例に具体的に示すように、本発明の化合物と１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３リセプター（ＶＤＲ）との結合能を指標に示された。すなわち、本発明の化合物はＶＤＲに非常に高い親和性で結合することが明らかとなった。ビタミンＤ_３誘導体の薬理活性はＶＤＲを介して発揮されるので、ＶＤＲへの結合能が高い化合物は上記疾患の治療剤として有用である。
また、本発明の上記式（１）で表されるビタミンＤ_３誘導体の高カルシウム血症および骨パジェット病治療剤への有用性は、後記実施例に具体的に示すように、ＨＬ−６０細胞を用いた分化誘導作用を指標に示された。すなわち、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３により誘導されたＨＬ−６０細胞の分化を本発明の化合物は特異的に抑制することより、本発明の化合物がビタミンＤ_３アンタゴニストとして作用することが明らかとなった。高カルシウム血症および骨パジェット病は活性型ビタミンＤ_３の作用が亢進した結果引き起こされるので、ビタミンＤ_３アンタゴニストはこれら疾患の治療剤として有用である。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。各実施例における化合物Ｎｏ．は表１に示した化合物Ｎｏ．を示す。化合物Ｎｏ．にアルファベットのついているものは、それらの異性体である。
実施例
実施例１
２０（Ｒ）−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジオール（化合物Ｎｏ．１１ａ、化合物Ｎｏ．１１ｂ）の製造

（１）既知の方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２０巻、４６０９−４６１９頁、１９８７年）で得られる化合物（６）（ＰＧ＝ＴＢＳ）８６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し氷冷した。この溶液に亜鉛（粉末）１５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）と２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル４３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、最後に飽和塩化アンモニウム水溶液を０．２ｍｌ加えて氷冷下で１０分、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１−１５：１）およびプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると、化合物（Ａ）低極性物が１２ｍｇ（収率１２％）、化合物（Ａ）高極性物が３１ｍｇ（収率３０％）得られた。無色オイル。化合物（Ａ）低極性物と化合物（Ａ）高極性物は、本反応で生成する水酸基の結合する不斉点に基づくジアステレオマーである。
化合物（Ａ）低極性物：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−２．５５（ｍ，２１Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ．，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．６５−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６８７．５（Ｍ＋１）^＋
化合物（Ａ）高極性物：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−２．５４（ｍ，２１Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｂｒ．，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６８７．５（Ｍ＋１）^＋
（２−１）上記で得られた化合物（Ａ）低極性物１２ｍｇ（１７．５μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、氷冷した。これにＴＢＡＦのＴＨＦ溶液２６μｌ（１Ｎ、２６μｍｏｌ）を加えて氷冷下で１時間撹拌後、さらにＴＢＡＦのＴＨＦ溶液２６μｌ（１Ｎ、２６μｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮するとラクトン環化体が得られた。
ラクトン環化体：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．８９−２．４２（ｍ，２０Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ．，１Ｈ），４．３７（ｂｒ．，１Ｈ），４．６４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．５６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６４１．５（Ｍ＋１）^＋
得られたラクトン体をアセトニトリル（１．５ｍｌ）と塩化メチレン（１．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これにＬｉＢＦ_４５ｍｇ（５２μｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶液３１μｌ（１Ｎ、３１μｍｏｌ）を加えて氷冷下で４５分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝７６％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．１１ａが２．５ｍｇ得られた。収率３５％。白色固体。純度９９．１％。
化合物Ｎｏ．１１ａ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−２．１４（ｍ，１６Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．３ａｎｄ１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｂｒ．，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝４．０ａｎｄ７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋１）^＋
（２−２）上記で得られた化合物（Ａ）高極性物３９ｍｇ（５６．８μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、氷冷した。これにＴＢＡＦのＴＨＦ溶液１７０μｌ（１Ｎ、１７０μｍｏｌ）を加えて氷冷下で１時間撹拌後、さらにＴＢＡＦのＴＨＦ溶液１７０μｌ（１Ｎ、１７０μｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮するとラクトン環化体が得られた。
ラクトン環化体：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．８９−３．０２（ｍ，２２Ｈ），４．１９（ｂｒ．，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．５６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６４１．５（Ｍ＋１）^＋
得られたラクトン体をアセトニトリル（２ｍｌ）と塩化メチレン（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解しこれにＬｉＢＦ_４１６ｍｇ（１７０μｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶液１０２μｌ（１Ｎ、１０２μｍｏｌ）を加えて氷冷下で４５分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝７６％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．１１ｂが１２．３ｍｇ得られた。収率５３％。白色固体。純度９９．０％。
化合物Ｎｏ．１１ｂ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．８３（ｍ，１１Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８ａｎｄ１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ．，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．，１Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋１）^＋
実施例２
２０（Ｒ）−（２−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−イル）−１（Ｅ）−エテニル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジオール（化合物Ｎｏ．３１ａ、化合物Ｎｏ．３１ｂ）の製造

（１）窒素雰囲気下、水素化ナトリウム８８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、氷冷後この溶液にシアノメチルホスホン酸ジエチルエーテル４２５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えてそのまま４０分撹拌した。この溶液に、既知の方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２０巻、４６０９−４６１９頁、１９８７年）で得られる化合物（６）（ＰＧ＝ＴＢＳ）１．１５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を５分で滴下し、その後氷冷下で４０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮すると、Ｗｉｔｔｉｇ付加体の粗体が１．２９ｇ得られた。窒素雰囲気下、得られたＷｉｔｔｉｇ付加体の粗体サンプルを無水塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却後、この溶液にＤＩＢＡＬのトルエン溶液２．９７ｍｌ（１．０１Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下しそのまま２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）と飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で１０分撹拌後、１規定塩酸を加えて塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：１〜２０：１）で精製すると目的物（８）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）が５９８ｍｇ得られた。収率５０％。白色フォーム。化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，６Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．１４−１．８６（ｍ，１４Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．１０（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ５９９．５（Ｍ＋１）^＋
（２）上記で得られた化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）９３ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に溶解し氷冷した。この溶液に亜鉛（粉末）１５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）と２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、最後に飽和塩化アンモニウム水溶液を０．２ｍｌ加えて氷冷下で５分、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１−１５：１）およびプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製すると化合物（Ｂ）低極性物が３９ｍｇ（収率３５％）、化合物（Ｂ）高極性物が４２ｍｇ（収率３８％）得られた。無色オイル。化合物（Ｂ）低極性物と化合物（Ｂ）高極性物は、本反応で生成する水酸基の結合する不斉点に基づくジアステレオマーである。
化合物（Ｂ）低極性物：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−２．２５（ｍ，１９Ｈ），２．４３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｂｒ．，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．３ａｎｄ１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ７１３．５（Ｍ＋１）^＋
化合物（Ｂ）高極性物：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−２．２５（ｍ，１９Ｈ），２．４３−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｂｒ．，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．６ａｎｄ１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ７１３．５（Ｍ＋１）^＋
（３−１）上記で得られた化合物（Ｂ）低極性物３９ｍｇ（５４．７μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、氷冷した。これにＴＢＡＦのＴＨＦ溶液５５μｌ（１Ｎ、５５μｍｏｌ）を加えて氷冷下で３０分撹拌後、さらにＴＢＡＦのＴＨＦ溶液５５μｌ（１Ｎ、５５μｍｏｌ）を加えて氷冷下で３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮するとラクトン環化体が得られた。
ラクトン環化体：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９２−３．３９（ｍ，２２Ｈ），４．１９（ｂｒ．，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．，１Ｈ），４．８５−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１−６．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６６７．５（Ｍ＋１）^＋
得られたラクトン体をアセトニトリル（２ｍｌ）と塩化メチレン（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解しこれにＬｉＢＦ_４１５ｍｇ（１６４μｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶液１００μｌ（１Ｎ、１００μｍｏｌ）を加えて氷冷下で４５分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝８１％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．３１ａが１０．２ｍｇ得られた。収率４３％。白色固体。純度９８．７％。
化合物Ｎｏ．３１ａ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−２．１７（ｍ，１６Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８ａｎｄ１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝２．５，７．８ａｎｄ１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ．，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９ａｎｄ１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋１）^＋
（３−２）上記で得られた化合物（Ｂ）高極性物４２ｍｇ（５８．９μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、氷冷した。これにＴＢＡＦのＴＨＦ溶液５９μｌ（１Ｎ、５９μｍｏｌ）を加えて氷冷下で３０分撹拌した。その後、さらにＴＢＡＦのＴＨＦ溶液５９μｌ（１Ｎ、５９μｍｏｌ）を加えて氷冷下で３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮するとラクトン環化体が得られた。
ラクトン環化体：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９１−３．３９（ｍ，２２Ｈ），４．１９（ｂｒ．，１Ｈ），４．３７（ｂｒ．，１Ｈ），４．８５−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１−６．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６６７．５（Ｍ＋１）^＋
得られたラクトン体をアセトニトリル（２ｍｌ）と塩化メチレン（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解しこれにＬｉＢＦ_４１７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶液１０６μｌ（１Ｎ、１０６μｍｏｌ）を加えて氷冷下で４５分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝８１％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．３１ｂが９．６ｍｇ得られた。収率３７％。無色フィルム。純度９９．３％。
化合物Ｎｏ．３１ｂ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−２．１４（ｍ，１６Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．３ａｎｄ１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝２．５，７．８ａｎｄ１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ．，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋１）^＋
実施例３
２０（Ｒ）−（２−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−イル）−１（Ｅ），３（Ｅ）−ブテジニル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジオール（化合物Ｎｏ．５１ａ、化合物Ｎｏ．５１ｂ）の製造

（１）水素化ナトリウム１０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に０℃でシアノメチルホスホン酸ジエチルエーテル３８μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。この溶液に実施例２（１）で得られた化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）９５ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を滴下し、０℃で１０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）に−７８℃でＤＩＢＡＬのトルエン溶液０．３１ｍｌ滴下し１時間攪拌し、さらにＤＩＢＡＬのトルエン溶液０．４７ｍｌを加え１０分攪拌した。なお、最初のＤＩＢＡＬ滴下後から反応終了時まで徐々に昇温した（−７８℃→−３０℃）。反応をクエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：１〜２０：１）で精製すると、化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ、２４（Ｅ））が５０ｍｇ（収率５０％）、化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ、２４（Ｚ））が１３ｍｇ（収率１３％）得られた。
化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ、２４（Ｅ））：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０３（ｓ，６Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−２．０２（ｍ，１３Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５，１７（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ１４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５ａｎｄ１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５ａｎｄ１５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６２５（Ｍ＋１）^＋
化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ、２４（Ｚ））：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５５（ｓ，６Ｈ），０．０６３（ｓ，６Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−２．１０（ｍ，１３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５−６．０８（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．０２（ｍ，２Ｈ），１０．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ ｍ／ｚ ６２５（Ｍ＋１）^＋
（２）上記で得られた化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ、２４（Ｅ））４８ｍｇ（７６．８μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に、０℃で亜鉛（粉末）８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と２−（ブロモメチル）アクリル酸メチル１３．８μｌ（０．１２ｍｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム水０．７ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をを水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％→２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製し化合物（Ｃ）を６０ｍｇ得た。収率１０７％。
化合物（Ｃ）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５５（ｓ，３Ｈ），０．０５９（ｓ，３Ｈ），０．０６２（ｓ，６Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−２．１７（ｍ，１５Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−６．０３（ｍ，２Ｈ），６．１５−６．２５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ７４７（Ｍ＋２３）^＋
（３）上記で得られた化合物（Ｃ）４６ｍｇ（６３．４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に、０℃でＴＢＡＦのＴＨＦ溶液６３μｌ（１Ｎ、６３μｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣のトルエン−アセトニトリル（１：１）溶液（２ｍｌ）に０℃でＬｉＢＦ_４２４ｍｇ（２５６μｍｏｌ）と硫酸のアセトニトリル溶液２５４μｌ（１Ｎ、２５４μｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）およびＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝８３％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．５１ａ（低極性物）が３．５ｍｇ（収率３．５％、純度９９％）、Ｎｏ．５１ｂ（高極性物）が６．３ｍｇ（収率６．３％、純度９９％）得られた。Ｎｏ．５１ａ（低極性物）とＮｏ．５１ｂ（高極性物）は側鎖ラクトン環上の不斉点に基づくジアステレオマーである。
Ｎｏ．５１ａ（低極性物）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−２．０５（ｍ，１５Ｈ），２．０７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．３ａｎｄ１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．９ａｎｄ１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔｔ，Ｊ＝２．７ａｎｄ６．４ａｎｄ１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．４ａｎｄ１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝２．７ａｎｄ７．８ａｎｄ１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．３３（ｂｒ．，１Ｈ），４．３８−４．５３（ｂｒ．，１Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１ａｎｄ１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，２Ｈ），５．９０−６．０５（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋１）^＋
Ｎｏ．５１ｂ（高極性物）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−２．０５（ｍ，１５Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．６ａｎｄ１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．４ａｎｄ１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｔｔ，Ｊ＝２．９，６．４ａｎｄ１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６ａｎｄ１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝２．５，７．８ａｎｄ１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．３０（ｂｒ．，１Ｈ），４．３８−４．５０（ｂｒ．，１Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１ａｎｄ１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．９０−６．０５（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋１）^＋
実施例４
２０（Ｒ）−（２−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−イル）−１−エチニル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジオール（化合物Ｎｏ．６１）の製造

（１）ｎ−ＢｕＬｉ０．３９６ｍｌ（１．６Ｍ ｉｎ ヘキサン、０．６３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）にジメチルジアゾメチルホスホナート８９ｍｇ（０．５９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、そのまま１０分間攪拌した。この溶液に既知の方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２０巻、４６０９−４６１９頁、１９８７年）で得られる化合物（６）（ＰＧ＝ＴＢＳ）２２７ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２．５ｍｌ）を−７８℃で滴下し、そのまま２時間、−２０℃で６４時間攪拌した。水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し化合物（Ｄ）１１６ｍｇを得た。収率５２％。
化合物（Ｄ）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，６Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−２．０８（ｍ，１３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．１ａｎｄ１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．７ａｎｄ１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．９ａｎｄ６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋１）^＋
（２）上記で得られた化合物（Ｄ）３３ｍｇ（５８μｍｏｌ）の無水ヘキサン溶液（０．５ｍｌ）に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ４０μｌ（１．６Ｍｉｎヘキサン、６４μｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１０分間攪拌した。つづいて、Ｎ−ホルミルモルホリン７μｌ（７０μｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し化合物（８）（Ａ＝−Ｃ≡Ｃ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）３０ｍｇを得た。収率８７％。
化合物（８）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５９（ｓ，３Ｈ），０．０６２（ｓ，６Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−２．１０（ｍ，１３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８ａｎｄ１２．７Ｈｚ．１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．７ａｎｄ１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．１ａｎｄ６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋１）^＋
（３）上記で得られた化合物（８）（Ａ＝−Ｃ≡Ｃ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）８９ｍｇ（０．１４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、０℃で亜鉛（粉末）１５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）と２−（ブロモメチル）アクリル酸メチル２７μｌ（０．２２ｍｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム水１．４ｍｌを加え、室温で１５分攪拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し化合物（Ｅ）を９９ｍｇ得た。収率９５％。
化合部（Ｅ）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５８（ｓ，３Ｈ），０．０６２（ｓ，６Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−２．０５（ｍ，１３Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４ａｎｄ５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．４ａｎｄ７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６９７（Ｍ＋１）^＋
（４）上記で得られた化合物（Ｅ）８９ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）に、０℃でＴＢＡＦのＴＨＦ溶液１２８μｌ（１Ｎ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１００分攪拌した。飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣のトルエン−アセトニトリル（１：１）溶液（２ｍｌ）に０℃でＬｉＢＦ_４４８ｍｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）と硫酸のアセトニトリル溶液５１２μｌ（１Ｎ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）およびＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＣＨ３ＣＮ−ＭｅＯＨ（５：３）／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝７５％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．６１が６．２ｍｇ（収率２５％、純度９５％）得られた。
化合物Ｎｏ．６１：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００−２．０５（ｍ，１５Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．３ａｎｄ１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．７ａｎｄ１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．１ａｎｄ１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝２．９，５．９ａｎｄ１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄｔ，Ｊ＝２．４，８．３ａｎｄ１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．００（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３４（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋１）^＋
実施例５
２０（Ｒ）−（２−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−イル ）−１−プロピニル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジオール（化合物Ｎｏ．７１）の製造

（１）プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール８１μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）に５℃でｎ−ＢｕＬｉ０．３５ｍｌ（１．６Ｍ ｉｎ ヘキサン、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、５℃で１０分、室温で２０分攪拌した。この溶液に、実施例１０に記載の方法と同様にして化合物（６）（ＰＧ＝ＴＢＳ）から得られる化合物（Ｆ）１０２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え１４時間加熱還流した。飽和重曹水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し化合物（Ｇ）６０ｍｇを得た。収率６３％。
化合物（Ｇ）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５７（ｓ，６Ｈ），０．０６２（ｓ，６Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−２．１２（ｍ，２１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．７ａｎｄ１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．７ａｎｄ１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．６ａｎｄ６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６８５（Ｍ＋１）^＋
（２）上記で得られた化合物（Ｇ）１８ｍｇ（２６．３μｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ溶液（１：１、２ｍｌ）にギ酸を加え４０℃で３日間攪拌した。飽和重曹水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にイミダゾール１１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ１２ｍｇ（７９μｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）４．７ｍｇを得た。収率２９％。
化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５９（ｓ，６Ｈ），０．０６５（ｓ，６Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−２．０５（ｍ，１４Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６ａｎｄ１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４ａｎｄ１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．７ａｎｄ６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６１１（Ｍ＋１）^＋
（３）上記で得られた化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）４０ｍｇ（６５．５μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、０℃で亜鉛（粉末）６．４ｍｇ（９８μｍｏｌ）と２−（ブロモメチル）アクリル酸メチル１２μｌ（９８μｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム水０．６ｍｌを加え、０℃で３０分攪拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し化合物（Ｈ）を２５ｍｇ得た。収率５４％。
化合物（Ｈ）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５７（ｓ，６Ｈ），０．０６３（ｓ，６Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−２．５０（ｍ，１９Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ７１１（Ｍ＋１）^＋
（４）上記で得られた化合物（Ｈ）３０ｍｇ（４３μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、０℃でＴＢＡＦのＴＨＦ溶液４３μｌ（１Ｎ、４３μｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した。飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣のトルエン−アセトニトリル（１：１）溶液（１ｍｌ）に０℃でＬｉＢＦ_４１６ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）と硫酸のアセトニトリル溶液１７０μｌ（１Ｎ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分攪拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝６０％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．７１が７．３ｍｇ（収率３８％、純度９４％）得られた。
化合物Ｎｏ．７１：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−２．１０（ｍ，１６Ｈ），２．２８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．９ａｎｄ１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．１ａｎｄ１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｔｔ，Ｊ＝２．７，５．６ａｎｄ１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝２．４，８．３ａｎｄ１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．６５−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋１）^＋
実施例６
２（Ｓ）−メチル−２０（Ｒ）−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−（Ｓ）−イル）メチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｒ），３（Ｓ）−ジオール（化合物Ｎｏ．２２ａ）の製造

窒素雰囲気下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３８．１ｍｇ（７．８μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１ｍｇ（７８μｍｏｌ）を無水トルエン０．５ｍｌに溶解し、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、ＷＯ９５／３３７１６号明細書に記載の方法によって製造した化合物（３）（Ａ＝−ＣＨ_２−、Ｙ＝Ｂｒ）２９ｍｇ（７８μｍｏｌ）とジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁、２０００年に記載の方法で製造したエンイン化合物（４）（ＰＧ＝ＴＢＳ、Ｒ＝Ｍｅ、３Ｓ／４Ｓ／５Ｓ）２９ｍｇ（７８μｍｏｌ）の無水トルエン溶液（０．５ｍｌ）を加え、次いで無水トリエチルアミン１．０ｍｌを加えて、この溶液を１００℃で８時間加熱撹拌した。反応液に飽和亜硫酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１〜２０：１）で精製すると化合物（Ｉ）（１Ｒ／２Ｓ／３Ｓ）が１９ｍｇ得られた。淡黄色オイル。
化合物（Ｉ）（１Ｒ／２Ｓ／３Ｓ）：
ＭＳ ｍ／ｚ ６６９．５（Ｍ＋１）^＋
得られた化合物（Ｉ）（１Ｒ／２Ｓ／３Ｓ）１９ｍｇ（２８μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）と塩化メチレン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これにＬｉＢＦ_４８ｍｇ（８５μｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶液５１μｌ（１Ｎ、５１μｍｏｌ）を加えて氷冷下で４０分撹拌した。その後、さらに硫酸のアセトニトリル溶液５１μｌ（１Ｎ、５１μｍｏｌ）を３０分ごとに合計３回加え、合計２．５時間氷冷下で撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製、Ｓｅｐ−ｐａｋＰｌｕｓＳｉｌｉｃａＣａｒｔｒｉｄｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：３：１）およびＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝８０％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．２２ａが１．９ｍｇ得られた。収率５．５％。無色フィルム。純度９９．２％。
化合物Ｎｏ．２２ａ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１−１．８（ｍ，１３Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．９ａｎｄ１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ．，２Ｈ），４．５９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋１）^＋
実施例７
２（Ｓ）−メチル−２０（Ｒ）−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−（Ｓ）−イル）メチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｓ）−ジオール（化合物Ｎｏ．２２ｂ）の製造

窒素雰囲気下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３８．１ｍｇ（７．８μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１ｍｇ（７８μｍｏｌ）を無水トルエン０．５ｍｌに溶解し、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、ＷＯ９５／３３７１６号明細書に記載の方法によって製造した化合物（３）（Ａ＝−ＣＨ_２−、Ｙ＝Ｂｒ）２９ｍｇ（７８μｍｏｌ）とジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁、２０００年に記載の方法で製造したエンイン化合物（４）（ＰＧ＝ＴＢＳ、Ｒ＝Ｍｅ、３Ｒ／４Ｓ／５Ｓ）２９ｍｇ（７８μｍｏｌ）の無水トルエン溶液（０．５ｍｌ）を加え、次いで無水トリエチルアミン１．０ｍｌを加えて、この溶液を１００℃で６時間加熱撹拌した。反応液に飽和亜硫酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１〜２０：１）で精製すると化合物（Ｉ）（１Ｓ／２Ｓ／３Ｓ）が３６ｍｇ得られた。淡黄色オイル。
化合物（Ｉ）（１Ｓ／２Ｓ／３Ｓ）：
ＭＳ ｍ／ｚ ６６９．５（Ｍ＋１）^＋
得られた化合物（Ｉ）（１Ｓ／２Ｓ／３Ｓ）３６ｍｇ（５４μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）と塩化メチレン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これにＬｉＢＦ_４１５ｍｇ（１６１μｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶９７μｌ（１Ｎ、９７μｍｏｌ）を加えて氷冷下で４０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製、Ｓｅｐ−ｐａｋＰｌｕｓＳｉｌｉｃａＣａｒｔｒｉｄｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：３：１）およびＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝８０％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．２２ｂが３．２ｍｇ得られた。収率９．３％。無色フィルム。純度１００％。
化合物Ｎｏ．２２ｂ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１−１．８（ｍ，１１Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ．，１Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．，１Ｈ），４．１７（ｂｒ．，１Ｈ），４．５９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋１）^＋
実施例８
２（Ｓ）−メチル−２０（Ｒ）−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−（Ｓ）−イル）メチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｒ），３（Ｒ）−ジオール（化合物Ｎｏ．２２ｃ）の製造

窒素雰囲気下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３８．１ｍｇ（７．８μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１ｍｇ（７８μｍｏｌ）を無水トルエン０．５ｍｌに溶解し、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、ＷＯ９５／３３７１６号明細書に記載の方法によって製造した化合物（３）（Ａ＝−ＣＨ_２−、Ｙ＝Ｂｒ）２９ｍｇ（７８μｍｏｌ）とジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁、２０００年に記載の方法で製造したエンイン化合物（４）（ＰＧ＝ＴＢＳ、Ｒ＝Ｍｅ、３Ｓ／４Ｓ／５Ｒ）２９ｍｇ（７８μｍｏｌ）の無水トルエン溶液（０．５ｍｌ）を加え、次いで無水トリエチルアミン１．０ｍｌを加えて、この溶液を１００℃で９時間加熱撹拌した。反応液に飽和亜硫酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１〜２０：１）で精製すると化合物（Ｉ）（１Ｒ／２Ｓ／３Ｒ）が２０ｍｇ得られた。淡黄色オイル。
化合物（Ｉ）（１Ｒ／２Ｓ／３Ｒ）：
ＭＳ ｍ／ｚ ６６９．５（Ｍ＋１）^＋
得られた化合物（Ｉ）（１Ｒ／２Ｓ／３Ｒ）２０ｍｇ（３０μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）と塩化メチレン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これにＬｉＢＦ_４８．４ｍｇ（９０μｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶５４μｌ（１Ｎ、５４μｍｏｌ）を加えて氷冷下で５０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製、Ｓｅｐ−ｐａｋ Ｐｌｕｓ Ｓｉｌｉｃａ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：３：１）およびＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝７８％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．２２ｃが１．０ｍｇ得られた。収率２．９％。無色フィルム。純度９９％。
化合物Ｎｏ．２２ｃ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１−１．７（ｍ，１１Ｈ），１．８８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｂｒ．，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．４ａｎｄ１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ．，１Ｈ），２．８３−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ．，１Ｈ），３．９６（ｂｒ．，１Ｈ），４．５９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋１）^＋
実施例９
２（Ｓ）−メチル−２０（Ｒ）−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−（Ｓ）−イル）メチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジオール（化合物Ｎｏ．２２ｄ）の製造

窒素雰囲気下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３８．１ｍｇ（７．８μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１ｍｇ（７８μｍｏｌ）を無水トルエン０．５ｍｌに溶解し、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、ＷＯ９５／３３７１６号明細書に記載の方法によって製造した化合物（３）（Ａ＝−ＣＨ_２−、Ｙ＝Ｂｒ）２９ｍｇ（７８μｍｏｌ）とジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁、２０００年に記載の方法で製造したエンイン化合物（４）（ＰＧ＝ＴＢＳ、Ｒ＝Ｍｅ、３Ｒ／４Ｓ／５Ｒ）２９ｍｇ（７８μｍｏｌ）の無水トルエン溶液（０．５ｍｌ）を加え、次いで無水トリエチルアミン１．０ｍｌを加えて、この溶液を１００℃で９時間加熱撹拌した。反応液に飽和亜硫酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１〜２０：１）で精製すると化合物（Ｉ）（１Ｓ／２Ｓ／３Ｒ）が２３ｍｇ得られた。淡黄色オイル。
化合物（Ｉ）（１Ｓ／２Ｓ／３Ｒ）：
ＭＳ ｍ／ｚ ６６９．５（Ｍ＋１）^＋
得られた化合物（Ｉ）（１Ｓ／２Ｓ／３Ｒ）２３ｍｇ（３４μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）と塩化メチレン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これにＬｉＢＦ_４１０ｍｇ（１０３μｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶６２μｌ（１Ｎ、６２μｍｏｌ）を加えて氷冷下で５０分撹拌した。この時点で反応が完結していなかったので、さらに硫酸のアセトニトリル溶液６２μｌ（１Ｎ、６２μｍｏｌ）を加え、氷冷下で４０分、室温で２０分撹拌した。この時点でも反応が完結していなかったので、さらに硫酸のアセトニトリル溶液６２μｌ（１Ｎ、６２μｍｏｌ）を加え室温で４０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製、Ｓｅｐ−ｐａｋＰｌｕｓＳｉｌｉｃａＣａｒｔｒｉｄｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：３：１）およびＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝７８％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．２２ｄが１．４ｍｇ得られた。収率４．１％。無色フィルム。純度９９％。
化合物Ｎｏ．２２ｄ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１−１．８（ｍ，１３Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８ａｎｄ１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．１ａｎｄ１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋１）^＋
実施例１０
２０（Ｒ）−（２−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−イル ）−１（Ｅ）−プロペニル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジオール（化合物Ｎｏ．４１）の製造

（１）既知の方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２０巻、４６０９−４６１９頁、１９８７年）で得られる化合物（６）（ＰＧ＝ＴＢＳ、２０Ｓ）１．１５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し氷冷した。この溶液にナトリウムボロヒドリド３８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、反応液を約半量まで濃縮した。濃縮液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１−１５：１）で精製すると、化合物（Ｊ）が２００ｍｇ得られた。収率１７％。
（２）上記で得られた化合物（Ｊ）２００ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶解し、これにトシルクロリド１３３ｍｇ（０．６９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で７．５時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮すると、トシル体の粗体が得られた（２５７ｍｇ）。これを無水ＤＭＦ３ｍｌに溶解し、これにシアン化カリウム４５ｍｇ（０．６９６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６ ９ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で３．５時間撹拌した。反応液に水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精製すると、化合物（Ｋ）が１２１ｍｇ得られた。収率６０％。
（３）上記で得られた化合物（Ｋ）１２１ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン３ｍｌに溶解し−７５℃に冷却した。これにＤＩＢＡＬのトルエン溶液０．４１ｍｌ（１．０１Ｍ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えて、そのまま３時間撹拌した。さらにＤＩＢＡＬのトルエン溶液０．２０ｍｌ（１．０１Ｍ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えて、そのまま徐々に温度を上げながら（−７５℃→−１０℃）３時間撹拌した。反応液に水および６規定塩酸を加えた後、反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精製すると、化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ_２−、ＰＧ＝ＴＢＳ）が７０ｍｇ得られた。収率５８％。
（４）窒素雰囲気下、水素化ナトリウム３５ｍｇ（６０％、０．８６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３ｍｌに懸濁し、氷冷した。これにジエチル（シアノメチル）ホスホネート１７３ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下で２時間撹拌した。この溶液に上記で得られた化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ_２−、ＰＧ＝ＴＢＳ）３３８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を加えて、氷冷下で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮すると、Ｗｉｔｔｉｇ付加体の粗体が得られた（ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．５（Ｍ＋１）^＋）。これを無水塩化メチレン３ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却した。この溶液にＤＩＢＡＬのトルエン溶液１．１４ｍｌ（１．０１Ｍ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。この間にバス温は−４０℃に上昇した。さらにＤＩＢＡＬのトルエン溶液１．１４ｍｌ（１．０１Ｍ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。この間にバス温は１０℃に上昇した。反応液に１規定塩酸を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１−２０：１）で精製すると化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）が７５ｍｇ得られた。収率２１％。無色オイル。
化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−２．０５（ｍ，１１Ｈ），２．１７−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ．，１Ｈ），４．３７（ｂｒ．，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６１３．３（Ｍ＋１）^＋
（５）上記で得られた化合物（８）（Ａ＝−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＰＧ＝ＴＢＳ）７５ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に溶解し氷冷した。この溶液に亜鉛（粉末）２ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）とメチル ２−（ブロモメチル）アクリレート３３ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、最後に飽和塩化アンモニウム溶液を０．２ｍｌ加えて氷冷下で１５分、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１−６：１）で精製すると化合物（Ｌ）６４ｍｇ得られた。収率７３％。
化合物（Ｌ）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．２３−２．２５（ｍ，２０Ｈ），２．４３−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．４４−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．６７（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ７１３．５（Ｍ＋１）^＋、６９５．５（Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋１）^＋
（６）上記で得られた化合物（Ｌ）６４ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、氷冷した。これにテトラブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液２７０μｌ（１Ｎ、２７０μｍｏｌ）を加えて氷冷下で１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮すると側鎖環化体の粗体が得られた。
側鎖環化体の粗体：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．８９−３．１５（ｍ，２４Ｈ），４．１９（ｂｒ．，１Ｈ），４．３７（ｂｒ．，１Ｈ），４．８６−４．９６（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．７９（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ６８１．５（Ｍ＋１）^＋
得られた側鎖環化体の粗体をアセトニトリル（１ｍｌ）と塩化メチレン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これにリチウムテトラフルオロボレート２５ｍｇ（２７０μｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶液１６２μｌ（１規定、１６２μｍｏｌ）を加えて氷冷下で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をセップ−パック−プラス カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）で精製（サンプルを塩化メチレン２ｍｌに溶解してカラムにチャージ。これをヘキサン：酢酸エチル＝３：１（１０ｍｌ）、次いでヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：３：１（１０ｍｌ）で溶出し、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：３：１の画分を集めて濃縮）し、化合物Ｎｏ．４１の粗体３８ｍｇを得た。これをＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝８１％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．４１が１８．５ｍｇ得られた。収率４６％。
化合物Ｎｏ．４１：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５５（ｓ，３Ｈ），０．９１８＆０．９２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−２．０７（ｍ，１５Ｈ），２．１６（ｂｒ．１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ．，１Ｈ），４．４４（ｂｒ．，１Ｈ），４．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８４（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋１）^＋
実施例１１
２（Ｓ）−メチル−２０（Ｒ）−（２−（テトラヒドロ−３−ビニリデン−２−フラノン−５−（Ｓ）−イル）−１（Ｅ）−エテニル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジオール（化合物Ｎｏ．３２ａ、化合物Ｎｏ．３２ｂ）の製造

（１）水素化ナトリウム１０８ｍｇ（６０％、２．５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し氷冷した。この溶液にジエチル（シアノメチル）ホスホネート５４２ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）を加えて氷冷下で２時間撹拌した。この溶液に既知の方法（例えばＷＯ９８／５８９０９号明細書）で得られる化合物（２）（Ａ＝Ｂｏｎｄ、Ｙ＝Ｂｒ）５１３ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を加えて氷冷から徐々に室温に上げながら２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮すると、Ｗｉｔｔｉｇ付加体の粗体が得られた（７１９ｍｇ）。これを無水トルエン５ｍｌに溶解し、−６０℃に冷却した。これにＤＩＢＡＬのトルエン溶液３．６ｍｌ（１．０１規Ｍ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて、そのまま３時間撹拌した。この溶液にメタノール、６規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１−３０：１）で精製すると化合物（２）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｙ＝Ｂｒ）が２０６ｍｇ得られた。収率３７％。
化合物（２）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｙ＝Ｂｒ）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．８６（ｍ，９Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３２８．２（Ｍ＋１）^＋
（２）上記で得られた化合物（２）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｙ＝Ｂｒ）２０６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに溶解し氷冷した。この溶液に亜鉛（粉末）６５ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）とメチル ２−（ブロモメチル）アクリレート１７８ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を加え、最後に飽和塩化アンモニウム溶液を１ｍｌ加えて氷冷下で１０分、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１−５：１）で精製すると化合物（Ｍ）が２１４ｍｇ得られた。収率７９％。無色オイル。
化合物（Ｍ）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５７（ｓ，３Ｈ），１．０２＆１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．７５（ｍ，９Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．４８ａｎｄ２．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．０＆４．６，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．５７（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．９（Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋１）^＋
（３）上記で得られた化合物（Ｍ）２１４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、氷冷した。これにテトラブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液１．５６ｍｌ（１Ｎ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えて氷冷下で２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−５：１）で精製すると化合物（３）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｙ＝Ｂｒ）が１４７ｍｇ得られた。収率７４％。淡黄色オイル。
化合物（３）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｙ＝Ｂｒ）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５７８，０．５８２（ｓ，３Ｈ），１．０４−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．７１（ｍ，９Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．７０（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３７９．０（Ｍ＋１）^＋
（４）窒素雰囲気下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３１６ｍｇ（１５μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を無水トルエン１．０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。この溶液に、上記で得られた化合物（３）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｙ＝Ｂｒ）５７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）とジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、４２４７−４２６５頁、２０００年に記載の方法で製造したエンイン化合物（４）（ＰＧ＝ＴＢＳ、Ｒ＝Ｍｅ、３Ｒ／４Ｓ／５Ｒ）５７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（１．０ｍｌ）を加え、次いで無水トリエチルアミン２．０ｍｌを加えて、この溶液を１００℃で７．５時間加熱撹拌した。反応液に飽和亜硫酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１〜２０：１）で精製すると化合物（Ｎ）が４３ｍｇ得られた。淡黄色オイル。
化合物（Ｎ）：
ＭＳ ｍ／ｚ ６８１．５（Ｍ＋１）^＋
（５）得られた化合物（Ｎ）４３ｍｇ（６３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）と塩化メチレン（１．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これにリチウムテトラフルオロボレート１８ｍｇ（１８９μｍｏｌ）を加えて氷冷した。この溶液に硫酸のアセトニトリル溶液１８９μｌ（１Ｎ、１８９μｍｏｌ）を加えて氷冷下で３０分撹拌した。次いで反応温度を室温に上げ、さらに硫酸のアセトニトリル溶液１８９μｌ（１Ｎ、１８９μｍｏｌ）を４５分ごとに２回加え、合計２．５時間時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をセップ−パック−プラス カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）で精製（サンプルを塩化メチレン１．５ｍｌに溶解してカラムにチャージ。これをヘキサン：酢酸エチル＝３：１（６ｍｌ）、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（６ｍｌ）、次いでヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：３：１（１２ｍｌ）で溶出し、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：３：１の画分を集めて濃縮）し、化合物Ｎｏ．３２ａと３２ｂの混合物の粗体１４ｍｇを得た。これをＨＰＬＣ（逆相、溶出：Ａ；９５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ，Ｂ；９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，Ｂ＝７８％）で精製すると目的化合物Ｎｏ．３２ａ（低極性物）が１．３ｍｇ（化合物（３）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｙ＝Ｂｒ）からの収率１．９％、純度９１％）、Ｎｏ．３２ｂ（高極性物）が２．６ｍｇ（化合物（３）（Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｙ＝Ｂｒ）からの収率３．８％、純度９８％）得られた。Ｎｏ．３２ａ（低極性物）とＮｏ．３２ｂ（高極性物）は側鎖ラクトン環上の不斉点に基づくジアステレオマーである。
Ｎｏ．３２ａ（低極性物）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１−１．８（ｍ，９Ｈ），１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋１）^＋
Ｎｏ．３２ａ（高極性物）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１−１．８（ｍ，９Ｈ），１．８−２．１（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．４（Ｍ＋１）^＋
実施例１２
ニワトリ小腸粘膜細胞内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ _３ リセプター（ＶＤＲ）に対する結合親和性
石塚ら、ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、３７巻、３３−４３頁、１９８２年に記載の方法に従って行った。すなわち、１２×７５ｍｍのポリプロピレンチューブに１５０００ｄｐｍの〔２６、２７−メチル−^３Ｈ〕１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の１０μｌエタノール溶液と本発明化合物の４０μｌエタノール溶液を加え、これにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌにニワトリ小腸粘膜細胞内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３リセプター蛋白質０．２ｍｇとゼラチン１ｍｇを溶解したものを加え、２５℃で１時間反応させた。４０％ポリエチレングリコール６０００溶液１ｍｌをチューブに加え、激しく撹拌後、４℃、２２６０×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーター用バイアルに入れ、１０ｍｌのジオキサンシンチレーターを加えて放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。測定値よりレセプターに対する〔２６、２７−メチル−^３Ｈ〕１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の結合を５０％阻害する本発明化合物の濃度を求め、この濃度を１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の５０％阻害濃度を１としたときの相対強度比で示した。結果を表２に示す。

表２より、本発明の化合物はＶＤＲに非常に高い親和性で結合することが明らかとなった。従って、本発明の化合物は高いビタミンＤ_３様の薬理作用が期待でき、種々の疾患治療剤、例えば骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症および骨パジェット病などに対する治療剤として有効であることが示唆された。
実施例１３
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ _３ によるＨＬ−６０細胞分化誘導作用を指標としたビタミンＤ _３ アンタゴニスト作用
（１）ＨＬ−６０細胞は、細胞バンク（ジャパニーズ・キャンサー・リサーチ・リソース・バンク、細胞番号：ＪＣＲＢ００８５）から購入したものを用いた。細胞は、継代培養による細胞特性の変化を防ぐため凍結保存ストックとし、実験開始前に解凍して継代培養を始めたものを使用した。実験には継代１ヶ月から半年程度のものを用いた。継代は、浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、新鮮な培養液に１／１００程度（１〜２×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の濃度に希釈することで実施した。培養液として１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。
（２）（１）で継代培養していた細胞を遠心回収して培養液に２×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに分散させ、２４ウエル培養シャーレに１ｍｌ／ウェルで播種した。この系に、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３を１×１０^−５Ｍ、本発明の化合物を１×１０^−６Ｍ〜１×１０^−３Ｍでエタノール溶液としたものをウェルあたり１μｌで添加した（最終濃度：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３が１×１０^−８Ｍ、本発明化合物が１×１０^−９Ｍ〜１×１０^−６Ｍ）。コントロールにはエタノールをウェルあたり１μｌで添加した。３７℃、５％ＣＯ_２下で４日間培養した後、細胞を遠心回収した。
（３）ＨＬ−６０細胞の分化誘導作用の指標としてニトロブルーテトラゾリウム（以下ＮＢＴ）還元活性の誘導を用いた。ＮＢＴ還元活性の測定は以下の手順に従って実施した。すなわち、遠心回収した細胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、ＮＢＴ０．１％、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート１００ｎｇ／ｍｌとなるように添加し、３７℃で２５分間インキュベートした後、サイトスピン標本を作製した。風乾後、ケルネヒトロート染色をおこない、光学顕微鏡下でＮＢＴ還元活性陽性細胞の比率を求めた。１×１０^−８Ｍの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３単独処理での陽性細胞比率に対する、１×１０^−８Ｍの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３と１×１０^−９Ｍ〜１×１０^−６Ｍの本発明化合物の同時処理による陽性細胞比率のパーセント比を本発明化合物の処理濃度に対してプロットし、パーセント比が５０％となる本発明化合物の処理濃度をＩＣ_５０値（ｎＭ）として算出した。結果を表３に示す。

表３の結果から、本発明の化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３によって引き起こされる細胞分化誘導作用を抑制することがわかった。すなわち本発明の化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３に対するアンタゴニストとして作用することが示された。従って、本発明の化合物は活性型ビタミンＤ_３の作用が亢進した結果引き起こされる高カルシウム血症および骨パジェット病に対する治療剤として有効であることが示唆された。

Claims (15)

1. 下記一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒは水素原子あるいはメチル基を表し、Ａは単結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−を表す。ただし、Ｒが水素原子で、Ａが−ＣＨ_２−で、１位の立体が（Ｓ）配置で、３位の立体が（Ｒ）配置である化合物を除く。）
   で表されるビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
2. 上記式（１）において、１位の立体が（Ｓ）配置、３位の立体が（Ｒ）配置である、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
3. 上記式（１）において、Ｒがメチル基である、請求の範囲第１項または範囲第２項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
4. 上記式（１）において、２位の立体が（Ｓ）配置である、請求の範囲第３項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
5. 上記式（１）において、Ｒが水素原子である、請求の範囲第１項または範囲第２項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
6. 上記式（１）において、Ａが−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求の範囲第１項から範囲第５項のいずれか一項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
7. 上記式（１）において、１位の立体が（Ｓ）配置、３位の立体が（Ｒ）配置、２０位の立体が（Ｒ）配置、Ｒが水素原子、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
8. 上記式（１）において、１位の立体が（Ｓ）配置、２位の立体が（Ｓ）配置、３位の立体が（Ｒ）配置、２０位の立体が（Ｒ）配置、Ｒがメチル基、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
9. 上記式（１）において、１位の立体が（Ｓ）配置、２位の立体が（Ｓ）配置、３位の立体が（Ｒ）配置、２０位の立体が（Ｒ）配置、Ｒがメチル基、Ａが−ＣＨ_２−である、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
10. 上記式（１）において、１位の立体が（Ｓ）配置、２位の立体が（Ｓ）配置、３位の立体が（Ｓ）配置、２０位の立体が（Ｒ）配置、Ｒがメチル基、Ａが−ＣＨ_２−である、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
11. 請求の範囲第１項から第１０項のいずれか一項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を治療有効量含有する、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症および骨パジェット病からなる群から選ばれる疾患の治療剤。
12. 該疾患が、副甲状腺機能亢進症または骨パジェット病である請求の範囲第１１項に記載の治療剤。
13. 該疾患が、副甲状腺機能亢進症である請求の範囲第１１項に記載の治療剤。
14. 該疾患が、骨パジェット病である請求の範囲第１１項に記載の治療剤。
15. 請求の範囲第１項から第１０項のいずれか一項に記載のビタミンＤ_３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。