JPWO2003068776A1

JPWO2003068776A1 - [1,2,4] Triazolo [1,5-c] pyrimidine derivatives

Info

Publication number: JPWO2003068776A1
Application number: JP2003567903A
Authority: JP
Inventors: 寛哲因間; 知一渡邊; 静男塩崎; 神田　知之; 知之神田; 良寿桑名; 純一島田
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2005-06-02
Also published as: WO2003068776A1; AU2003211993A1

Abstract

（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３は下記式（Ａ）、式（Ｂ）または式（Ｃ）を表す）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を示し、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患に対する治療および／または予防に有用な上記式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を提供する。(Wherein R1 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and R2 represents a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Represents an unsubstituted aromatic heterocyclic group, and R3 represents an adenosine A2A receptor antagonism (representing the following formula (A), formula (B) or formula (C)), and is derived from hyperfunction of the adenosine A2A receptor Provided is a [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for treatment and / or prevention of various diseases.

Description

技術分野
本発明はアデノシンＡ_２Ａ受容体に対して拮抗作用を示し、アデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、うつ病、脳梗塞または心筋梗塞等の虚血性疾患、糖尿病等）に対する治療および／または予防に有用な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩に関する。
背景技術
アデノシンは体内に広く分布し、例えば中枢神経系、心筋、腎臓、肺、平滑筋等に対して多岐にわたる生理作用を示すことが知られている。またアデノシン受容体の研究も進み、これまでにＡ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、Ａ_３、計４種のサブタイプの存在が判明している。
アデノシンはＡ_２Ａ受容体を介して神経伝達物質の遊離抑制作用を示すことが知られている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１６８巻、２８５頁（１９８９年）］。従って、アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬は、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ＡＩＤＳ脳症、伝播性海綿状脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脳虚血、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、虚血性心疾患、間歇性跛行症、糖尿病、不安障害（パニック発作およびパニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安等）、気分障害（うつ病、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害等）、糖尿病等の治療薬等のアデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療薬および／または予防薬として期待される。
一方、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体は、利尿作用を有する化合物として特開昭６０−１３７９２号公報に、抗喘息作用を有する化合物として特開昭６０−５６９８３号公報に、さらに気管支拡張作用を有する化合物として、特開昭５９−１６７５９２号公報に開示されている。
また、ＷＯ９８／４２７１１およびＷＯ００／１７２０１には、アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗作用およびその機能亢進に由来する各種症状に対する改善作用を有し、７位にピペラジン環および／またはピペリジン環を有する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体が開示されている。
発明の開示
本発明の目的は、アデノシンＡ_２Ａ受容体に対して拮抗作用を有し、アデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、うつ病、脳梗塞または心筋梗塞等の虚血性疾患、糖尿病等）の治療および／または予防に有効な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体を提供することにある。
本発明は、下記（１）〜（３１）に関する。
（１）式（Ｉ）

｛式中、Ｒ^１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ^３は式（Ａ）

［式中、環Ａは環員数５〜７の少なくとも窒素原子を一つ含む複素環を表し、Ｘ^Ａ１、Ｘ^Ａ２およびＸ^Ａ３は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、ハロゲンまたはＮＲ^４ＡＲ^５Ａ（式中、Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換アロイルを表すか、Ｒ^４ＡとＲ^５Ａが隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）を表す］、式（Ｂ）

［式中、Ｘ^Ｂ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、アラルキル、ＮＲ^４ＢＲ^５Ｂ（式中、Ｒ^４ＢおよびＲ^５Ｂは、それぞれ前記Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａと同義である）、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、シアノまたは低級アルカノイルを表し、
Ｘ^Ｂ１が水素原子の場合、Ｘ^Ｂ２はＮＲ^４Ｂ２Ｒ^５Ｂ２（式中、Ｒ^４Ｂ２およびＲ^５Ｂ２はそれぞれ前記Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａと同義である）を表し、
Ｘ^Ｂ１が水素原子以外の場合、Ｘ^Ｂ２は置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、アラルキル、ＮＲ^４Ｂ３Ｒ^５Ｂ３（式中、Ｒ^４Ｂ３およびＲ^５Ｂ３はそれぞれ前記Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａと同義である）、ハロゲン、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環基、シアノまたは低級アルカノイルを表すか、
同一の炭素原子上にあるＸ^Ｂ１とＸ^Ｂ２が隣接する炭素原子と一緒になってカルボニル、飽和炭素環または脂環式複素環を形成するか、または隣接する炭素原子上にあるＸ^Ｂ１とＸ^Ｂ２がそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって飽和炭素環または脂環式複素環を形成する］または式（Ｃ）

［式中、Ｘ^Ｃ１およびＸ^Ｃ２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、アラルキル、ＮＲ^４ＣＲ^５Ｃ（式中、Ｒ^４ＣおよびＲ^５Ｃはそれぞれ前記Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａと同義である）、ハロゲン、シアノまたはスルホンアミドを表し、Ｙ^１およびＹ^２は同一または異なって、ＣＨまたは窒素原子を表す］を表す｝で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（２）Ｒ^２が水素原子である上記（１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（３）Ｒ^１が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記（１）または（２）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（４）Ｒ^１が２−フリルである上記（１）または（２）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（５）Ｒ^３が式（Ａ）で表される基である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（６）環Ａがピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チアゾリジン環またはペルヒドロ−１，４−オキサゼピン環である上記（５）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（７）環Ａがピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環である上記（５）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（８）環Ａがピラゾール環、ピロール環、イミダゾール環またはトリアゾール環である上記（５）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（９）Ｘ^Ａ１、Ｘ^Ａ２およびＸ^Ａ３が水素原子である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１０）Ｘ^Ａ１およびＸ^Ａ２が水素原子であり、Ｘ^Ａ３がヒドロキシ、低級アルコキシまたはヒドロキシメチルである上記（５）〜（８）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１１）Ｒ^３が式（Ｂ）で表される基である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１２）Ｘ^Ｂ１およびＸ^Ｂ２の一方が置換もしくは非置換のアリールまたはアラルキルであり、他方がヒドロキシ、シアノまたは低級アルコキシである上記（１１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１３）Ｘ^Ｂ１が水素原子である上記（１１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１４）Ｘ^Ｂ１とＸ^Ｂ２が隣接する炭素原子上にあり、かつＸ^Ｂ１とＸ^Ｂ２がそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成する上記（１１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１５）飽和炭素環がシクロヘキサン環である上記（１４）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１６）Ｒ^３が式（Ｃ）で表される基である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１７）Ｙ^１およびＹ^２がＣＨである上記（１６）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１８）Ｘ^Ｃ１が水素原子、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはスルホンアミドであり、Ｘ^Ｃ２が水素原子である上記（１７）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（１９）Ｙ^１およびＹ^２が窒素原子である上記（１６）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（２０）Ｘ^Ｃ１およびＸ^Ｃ２が水素原子である上記（１９）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（２１）上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含む医薬。
（２２）上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含むアデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗剤。
（２３）上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含むパーキンソン病の治療および／または予防剤。
（２４）上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含むうつ病の治療および／または予防剤。
（２５）上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含むアデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防剤。
（２６）上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防方法。
（２７）上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病の治療および／または予防方法。
（２８）上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを特徴とするうつ病の治療および／または予防方法。
（２９）アデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防剤の製造のための上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。
（３０）パーキンソン病の治療および／または予防剤の製造のための上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。
（３１）うつ病の治療および／または予防剤の製造のための上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。
式（Ｉ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルおよび低級アルカノイルオキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
（ｉｉ）アリール、アロイルオキシおよびアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等があげられる。
（ｉｉｉ）アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、より具体的にはベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、ジフェニルメチレン、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ベンズヒドリル等があげられる。
（ｉｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
（ｖ）隣接する炭素原子と一緒になって形成される飽和炭素環および隣接するそれぞれの炭素原子と一緒になって形成される飽和炭素環としては、例えば炭素数５〜８のシクロアルカン、より具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等があげられる。
（ｖｉ）芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等があげられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、より具体的には、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ジヒドロベンゾフラニル等があげられる。
複素環基としては、上記した芳香族複素環基、脂環式複素環基等があげられる。
（ｖｉｉ）環員数５〜７の少なくとも窒素原子を一つ含む複素環としては、上記複素環基のうち、少なくとも１個の窒素原子を含む５〜７員のものに水素原子が一つ付加された環であればいかなるものも包含される。
（ｖｉｉ）隣接する炭素原子と一緒になって形成される脂環式複素環および隣接するそれぞれの炭素原子と一緒になって形成される脂環式複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性脂環式複素環、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環等があげられ、より具体的には、ピロリジン、２，５−ジオキソピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、オクタヒドロキノリン、ジヒドロインドリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ジヒドロベンゾフラン等があげられる。
（ｉｘ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、より具体的には、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル等があげられる。
（ｘ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す。
（ｘｉ）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイルオキシおよび置換シクロアルキルの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の、より具体的にはシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＮＲ^６Ｒ^７（式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ^６とＲ^７が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する。ここで、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は、それぞれ前記と同義であり、置換低級アルキルの置換基は、後記置換低級アルカノイルの置換基（ａ）と同義であり、置換アリールおよび置換アラルキルの置換基は、後記置換アリールの置換基（ｘｉｉ）と同義であり、置換複素環基の置換基は、後記置換複素環基の置換基（ｘｉｉｉ）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基の置換基は、後記置換複素環基の置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、低級アルキルスルホニル等があげられる。ここで、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシおよびハロゲンは、それぞれ前記と同義であり、アリールオキシのアリール部分は、前記アリールと同義であり、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。置換アリールおよび置換アリールオキシの置換基は、後記置換アリールの置換基（ｘｉｉ）と同義であり、置換複素環基の置換基は、後記置換複素環基の置換基（ｘｉｉｉ）と同義であり、置換低級アルカノイルおよび置換低級アルコキシの置換基（ａ）としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の、より具体的にはシクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ等があげられる。ここで、モノまたはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、ジ低級アルキルアミノの場合は同一でも異なっていてもよく、前記低級アルキルと同義であり、アリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
（ｘｉｉ）置換アリール、置換アラルキル、置換アラルキルオキシ、置換アロイルおよび置換アロイルオキシの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の、より具体的には低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ等があげられる。ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよびモノまたはジ低級アルキルアミノはそれぞれ前記と同義である。
（ｘｉｉｉ）置換複素環基および置換芳香族複素環基の置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の、より具体的には低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ等があげられる。ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよびモノまたはジ低級アルキルアミノはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩等があげられる。
次に式（Ｉ）で表される化合物の製造法について説明する。以後、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する。他の式番号で表される化合物についても同様である。化合物（Ｉ）の中でＲ^３が式（Ａ）であるものを必要に応じ化合物（ＩＡ）と称する。他の化合物（ＩＢ）、化合物（ＩＣ）についても同義である。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．）（１９８１年）］の手段に付すことにより、製造を容易に実施することができる。
化合物（Ｉ）は、以下に示す反応工程により製造することができる。
製造法１
化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）は次の反応工程に従い製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^Ａ１、Ｘ^Ａ２、Ｘ^Ａ３、環Ａ、Ｘ^Ｂ１、Ｘ^Ｂ２、Ｘ^Ｃ１、Ｘ^Ｃ２、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれ前記と同義である）
工程１
原料化合物（ＩＩ）は公知の方法（ＷＯ００／１７２０１）またはそれに準じた方法により合成することができる。化合物（ＩＩＩ）は公知の方法［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、２７巻、２１８１頁（１９９０年）］またはそれに準じた方法により合成することができる。また、化合物（ＩＶ）は市販品として得られるか、市販品を原料とした有機合成化学上一般的な官能基変換により合成することができる。また、化合物（Ｖ）は市販品として得られるか、ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）法として知られるテトラヒドロイソキノリン合成法［例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、３２９頁（１９７８年）参照］もしくはそれに準じた方法により合成することができる。
化合物（ＩＩ）と１当量〜大過剰量、好ましくは１．５当量の化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）を０〜１０当量、好ましくは３．０当量の適当な塩基の存在下、無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、通常室温〜２００℃の間の温度、好ましくは１００〜１５０℃の間の温度で１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）を得ることができる。反応に不活性な溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（以後ＴＨＦと略す）、ジオキサン、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミド（以後ＤＭＦと略す）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（以後ＮＭＰと略す）、ジメチルスルホキシド（以後ＤＭＳＯと略す）、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、ジクロロメタン、クロロホルム等、好ましくはＮＭＰ、ＤＭＳＯ等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以後ＤＢＵと略す）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法２
化合物（ＩＢ）のうち、Ｘ^Ｂ１が水素原子かつＸ^Ｂ２がＮＲ^４Ｂ２Ｒ^５Ｂ２（式中、Ｒ^４Ｂ２およびＲ^５Ｂ２はそれぞれ前記と同義である）である化合物（ＩＢ’）は以下の方法によっても合成することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^４Ｂ２およびＸ^５Ｂ２はそれぞれ前記と同義である）
工程２
工程１に示した方法と同様の方法で、化合物（ＩＩ）に化合物（ＶＩ）（アルドリッチ社製）を反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
工程３
化合物（ＶＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、触媒量〜大過剰量の適当な酸の存在下、通常０〜２００℃の間の温度、好ましくは５０〜１００℃の間の温度で１０分間〜２４時間反応させることで化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、２−ブタノン等、好ましくはＴＨＦ、アセトン、２−ブタノン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸等、好ましくはトリフルオロ酢酸、塩酸等があげられる。
工程４
化合物（ＶＩＩＩ）を無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１〜１０当量の化合物（ＩＸ）と、１当量〜大過剰量、好ましくは１〜３当量の適当な還元剤の存在下、通常−７８〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃の間の温度で１０分間〜２４時間反応させることにより化合物（ＩＢ’）を得ることができる。または化合物（ＶＩＩＩ）を無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１〜１０当量の化合物（ＩＸ）と通常−７８〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃の間の温度で１０分間〜２４時間反応させた後に、１当量〜大過剰量、好ましくは１〜３当量の適当な還元剤の存在下、通常−７８〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃の間の温度で１０分間〜２４時間処理することにより化合物（ＩＢ’）を得ることができる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ヘキサン、メタノール、エタノール、水等、好ましくはジクロロエタン、ジクロロメタン、エタノール等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等があげられ、好ましくはトリアセドキシ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。場合によっては、触媒量〜大過剰量、好ましくは０．５〜５当量の適当な酸を添加することもできる。適当な酸としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、塩酸等があげられ、好ましくは酢酸等があげられる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィー等に付して精製単離することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、または互変異性体等が存在しうるものもあるが、本発明は、これらを含め、すべての可能な異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物を包含する。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成させ単離すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。

次に化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で説明する。
試験例１アデノシン受容体結合作用（アデノシンＡ_２Ａ受容体結合試験）
Ｂｒｕｎｓらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２９巻、３３１頁（１９８６年）］に若干の改良を加えて行った。
ラット線条体を、氷冷した５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸塩（以後ＴｒｉｓＨＣｌと略す）緩衝液（ｐＨ７．７）中で、ポリトロンホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製）を用いて懸濁した。懸濁液を遠心分離（５０，０００ｘｇ，１０分間）し、得られた沈殿物に再び同量の５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液を加えて再懸濁し、同様の遠心分離を行った。得られた最終沈殿物に、５ｍｇ（湿重量）／ｍＬの組織濃度になるように５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液［１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、アデノシンデアミナーゼ０．０２ユニット／ｍｇ組織（Ｓｉｇｍａ社製）を含む］を加えて懸濁した。
上記の精製した細胞懸濁液１ｍＬに、トリチウムで標識したＣＧＳ２１６８０｛^３Ｈ−２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］−５’−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン：４０キューリー／ｍｍｏｌ；ニュー・イングランド・ニュークリア（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）社製［ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウティックス（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５１巻、８８８頁（１９８９年）］｝５０μＬ（最終濃度４．０ｎｍｏｌ／Ｌ）および試験化合物５０μＬを加えた。混合液を２５℃で１２０分間静置後、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｃ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した５μＬの５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液で３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、シンチレーター（ＥＸ−Ｈ；和光純薬工業社製）を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社製）で測定した。
試験化合物のＡ_２Ａ受容体結合（^３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合）に対する阻害率の算出は次式により行った。

全結合量とは、試験化合物非存在下での^３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量であり、非特異的結合量とは、１００ｍｍｏｌ／Ｌシクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ；Ｓｉｇｍａ社製）存在下での^３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量であり、薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での^３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量である。
結果を第２表に示す。

第２表より、化合物（Ｉ）は強力なアデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
試験例２ＣＧＳ２１６８０誘発カタレプシー（強硬症）に対する作用
パーキンソン病は黒質−線条体ドパミシ神経の変性・細胞死に基づく運動機能障害である。ＣＧＳ２１６８０（アデノシンＡ_２Ａ受容体作働薬）を脳室内に投与すると、アデノシンＡ_２Ａ受容体を介して直接線条体の中型棘状神経（ｍｅｄｉｕｍｓｉｚｅｄｓｐｉｎｙｎｅｕｒｏｎ）におけるギャバ（ＧＡＢＡ）作働性抑制性シナプス伝達が抑制される［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６巻、６０５頁（１９９６年）］。このことから、アデノシンＡ_２Ａ受容体作働薬は線条体から淡蒼球外節へのＧＡＢＡ作働性神経の出力に促進的に機能し、その結果、ＣＧＳ２１６８０投与でカタレプシーが惹起されるものと考えられている。
５週齢の雄性ｄｄＹマウス（体重２２〜２５ｇ、日本ＳＬＣ）を１群１０匹用いて実験を行った。ＣＧＳ２１６８０（ＲＢＩ社製）を生理食塩水（大塚製薬社製）に溶解し、１０μｇ／２０μＬをマウス脳室内に注入した。試験化合物は０．５％メチルセルロース（以後、ＭＣと略す）含有蒸留水（大塚製薬社製）で懸濁して用いた。ＣＧＳ２１６８０を脳室内に注入する３０分前に、試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない溶液（０．５％ＭＣ含有蒸留水：対照）をそれぞれ経口投与した（マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。試験化合物投与１時間後に１匹ずつ高さ４．５ｃｍ、幅１．０ｃｍの垂直に立てたアクリル製の台にマウスの両前肢のみ、両後肢のみを順次懸け、カタレプシー症状を測定した。試験化合物は全て１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。第３表にカタレプシースコアの判定基準を示す。

効果の判定は１群１０匹のカタレプシースコアを合計して行った（満点５０点）。合計スコアが３０点以下になった場合を作用ありと判定した。カタレプシー緩解反応動物数は１０例中のカタレプシースコアが３点以下となった例数を示した。カタレプシー緩解率は対照群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコアの減少度を百分率として示した。
結果を第４表に示す。

試験例３レセルピン誘発カタレプシーに対する作用
レセルピンのような抗精神病薬の投与で誘発されるカタレプシーは、有用なパーキンソニズムの症候モデルとされている［ジャーナル・オブ・ニューラル・トランスミッション（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）、８巻、３９−７１頁（１９９４年）］。
５週齢の雄性ｄｄＹマウス（体重２２〜２５ｇ、日本ＳＬＣ）を１群１０匹用いて実験を行った。予備飼育期間中は、室温２３±１℃、湿度５５±５％の動物室内で飼育し、餌および水は自由に摂取させた。レセルピン（５ｍｇ／ｋｇ、アポプロン注：第一製薬製を蒸留水で希釈）を皮下投与して１８時間後よりカタレプシー惹起作用を観察し、カタレプシースコアが５（試験例２第３表判定基準）を示すマウスを選別して実験に供した。試験化合物は０．５％ＭＣを含有した注射用蒸留水（大塚製薬社製）で懸濁液として用い、試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない溶液［０．５％ＭＣを含有した注射用蒸留水（大塚製薬社製）；対照］をそれぞれ経口投与（マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）し、試験化合物投与１時間後に１匹ずつ高さ４．５ｃｍ、幅１．０ｃｍの台にマウス両前肢のみ、両後肢のみを順次懸け、カタレプシーを測定した。
効果の判定は１群１０匹のカタレプシースコアを合計して行った（満点５０点）。合計スコアが３０点以下になった場合を作用ありと判定した。カタレプシー緩解反応動物数は１０例中のカタレプシースコアが３点以下となった例数を示した。カタレプシー緩解率は対照群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコアの減少度を百分率として示した。
結果を第５表に示す。

試験例４パーキンソン病モデル［１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン処置コモンマーモセット］における作用
パーキンソン病は黒質−線条体系ドパミン神経の変性・細胞死に基づく疾患である。霊長類においてはドパミン神経毒である１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（以後、ＭＰＴＰと略す）を処置すると選択的な黒質−線条体系ドパミン神経の変性・脱落が起こり、無動・筋固縮等を示す。このＭＰＴＰ処置霊長類はパーキンソン病のモデルとして知られている［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー（ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅＵＳＡ）、８０巻、４５４６頁（１９８３年）］。コモンマーモセットは真猿類に属し他の真猿類と同様にＭＰＴＰによりパーキンソン症状を示すことが知られている［ニューロサイエンス・レター（ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒ）、５７巻、３７頁（１９８５年）］。
２〜３歳齢の雌雄コモンマーモセット（体重３００〜３７５ｇ、日本クレア）を１群４匹用いて実験を行った。ＭＰＴＰ（ＲＢＩ社製）を注射用生理食塩水（大塚製薬社製）に溶解し、２．０ｍｇ／ｋｇを１日１回、５日間コモンマーモセット皮下に投与した。投与後６週間以上経過し、慢性的なパーキンソン症状を示すに至った動物を試験に用いた。試験化合物は０．３％Ｔｗｅｅｎ８０、１０％しょ糖の水溶液で懸濁液として用いた。被験動物は試験化合物投与の１時間前に観察用ケージ（自発運動量測定装置付き）に入れ環境に慣らしておいた。試験化合物投与前に投与前の運動不全を得点付け、試験化合物投与後の運動不全得点と比較した。パーキンソン症状については３０分毎に８時間、１方向性透視窓から観察し運動不全を得点付けた。自発運動量はコンピュータ制御された自動測定装置にて３０分毎に１２時間まで測定した。パーキンソン症状は下記に示す観察項目についてそれぞれの判断基準に基づき判定し合計した点数をその個体の得点とした。
以下の第６表に観察項目とスコアの関係を示す。

効果の判定は１群４匹のパーキンソン症状得点の平均を試験化合物投与前後で比較し行った［有意差検定：ウィルコクソンの順位和検定（ＷｉｌｃｏｘｏｎＲａｎｋＳｕｍｔｅｓｔ）］
評価の結果、化合物１、化合物２、化合物４、化合物５、化合物６および化合物９は、コモンマーモセットＭＰＴＰ処置パーキンソン病モデルにおいて有効であることが示された。
以上、試験例２〜４により、化合物（Ｉ）の抗パーキンソン病作用が示された。
試験例５強制水泳法（不動時間の測定）
被験動物としては、ｄｄＹ雄性マウス（体重２１〜２６ｇ、日本ＳＬＣ）を１群１０匹で使用した。予備飼育期間中は、室温２３±１℃、湿度５５±５％の動物室で飼育し、餌および水は自由に摂取させた。使用動物からは、あらかじめ自発性、筋緊張性、視認性等で異常反応を示す個体は除外した。試験化合物の投与に際しては、０．３％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に懸濁して、試験開始１時間前に１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。陰性対照群には、０．３％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液のみを１０ｍＬ／ｋｇ経口投与した。不動時間の測定はＰｏｒｓｏｌｔの方法［アルシーヴ・アンテルナスィヨル・ドゥ・ファルマコディナミ・エ・ドゥ・テラピ（Ａｒｃｈ．ｉｎｔＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．）、２２９巻、３２７−３３６頁（１９７７年）］に準じて行った。すなわち、透明アクリル製の円筒形水槽（直径１０ｃｍ、高さ２５ｃｍ）に、水温２３±１℃の水を深さ９ｃｍに張ってマウスを６分間泳がせた。水槽中の入水直後のマウスは、水槽から逃れようと泳ぎ回るが１〜２分間経過するとその動きは徐々に減少する。不動時間の測定は、２分間放置して、その後の４分間（２４０秒）における逃避行動を示さなかった時間（不動時間：行動的絶望）を秒単位で計測することによって行った。日内リズムの影響を少なくするため、１群１０匹をそれぞれ午前、午後の５匹ずつに分けて実験を行った。なお、不動時間測定は、２匹を同時に観察し、観察者には溶媒単独投与、試験化合物の投与量の区別はブラインドで行った。結果の統計解析については、溶媒単独投与対照群と各試験化合物投与群の多重比較検定を、Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ法を用いて行った。
結果を第７表に示す。

化合物４、化合物５および化合物６は１０ｍｇ／ｋｇ経口投与で、不動時間の有意な短縮作用を示した。
試験例５により、化合物（Ｉ）の抗うつ病作用が示された。
以上により、化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩は、強力なアデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗作用を示し、化合物（Ｉ）を有効成分とする薬剤はアデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、うつ病、脳梗塞または心筋梗塞等の虚血性疾患、糖尿病等）に有効であることが示唆された。さらに、ｉｎｖｉｖｏの薬理評価において強力なカタレプシー緩解作用を示す点から、化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩は優れた薬効を示す化合物であることが示された。
化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理上許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等がある。
使用する製剤用担体としては、例えば白糖、ゼラチン、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、繊維素グルコール酸カルシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール等があげられる。また、例えば各種の賦形剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人１人あたり、１回につき１〜１００ｍｇの範囲で１日１回ないし数回経口または非経口投与されるか、または１日１〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、参考例および実施例により、本発明を詳細に説明する。
参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）は、特に指示がない限りは２７０ＭＨｚで測定されたものである。またプロトン核磁気共鳴スペクトルにおいて化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことがあり、塩酸塩の場合は四級窒素原子上の水素が観測される場合がある。なお、ｂｒは巾広いシグナルを意味する。
参考例１：Ｎ−（４−クロロ−２−メチルチオ［１，３］ピリミジン−６−イル）−Ｎ’−（２−フロイル）ヒドラジン（化合物Ａ）
２−フロイルヒドラジド６５ｇ（５１５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ７０ｍＬ（５１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍＬに溶解し、これに４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジンのＤＭＦ溶液（５０ｇ，２５６ｍｍｏｌ／１００ｍＬ）を、内温を４５℃以下に制御しながら室温でゆっくり滴下した。反応溶液を室温で約２時間撹拌した後、氷水中にあけ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液でｐＨを６〜７に調整して、生成する固形物を濾取した。得られた固形物を有機溶媒（クロロホルム／メタノール＝１０／１）に溶解し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をクロロホルムでトリチレーション（２回）して、標題化合物（化合物Ａ）５６．９ｇを白色綿状結晶として得た（収率７８％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５０（ｂｒｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２８４，２８６（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３７５０，１６５４，１５６０，１４７８ｃｍ^−１
融点：１８５℃
参考例２：７−クロロ−３−（フラン−２−イル）−５−メチルチオ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（化合物Ｂ）
アルゴン雰囲気下、五酸化二リン（２２５ｇ，１．５８ｍｏｌ）をキシレン３２０ｍＬに懸濁させ、これにヘキサメチルジシロキサン３４０ｍＬ（２５６ｇ，１．５８ｍｏｌ）を加え９０℃で約１時間半加熱した。内容物がほぼ溶解した後、化合物Ａ９０ｇ（３１６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６０℃で２時間加熱した。反応終了後、反応溶液の内温を５℃以下に制御しながら氷水およびアンモニア水を加え、アルカリ性にしてからクロロホルムで抽出した。有機層から溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物（化合物Ｂ）６６．１ｇを白色固体として得た（収率７８％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２６６，２６８（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０４０，１５９２，１５１２，１４６４，１３０１，１０８１，１００９，９０２，８９７，７５５ｃｍ^−１
融点：１２２−１２４℃
参考例３：７−クロロ−２−（フラン−２−イル）−５−メチルチオ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物Ｃ）
化合物Ｂ２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８．５ｍＬに溶解し、氷冷下ＤＢＵ１．５ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１時間撹拌した。この間に反応溶液からは結晶が析出した。反応終了後、析出した固体をＴＨＦで洗浄し、標題化合物（化合物Ｃ）２．１ｇを白色固体として得た（収率８１％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２６６，２６８（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３７４５，１５９６，１５０８，１４５２ｃｍ^−１
融点：２３０℃
参考例４：［７−クロロ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］（３，４−ジメトキシベンジル）アミン（化合物Ｄ）
化合物Ｂ５０．０ｇ（１８７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６００ｍＬに溶解し、これにＤＢＵ４２ｍＬ（２８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で約３０分間撹拌した。反応溶液に３，４−ジメトキシベンジルアミン９４ｇ（５６３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で約２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムで希釈してから水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、酢酸エチルでトリチレーションし、標題化合物（化合物Ｄ）５３．２ｇを白色固体として得た（収率７４％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８５，３８７（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２３５９，１６３０，１６１６，１５８５，１５１５ｃｍ^−１融点：１９３℃
参考例５：７−クロロ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物Ｅ）
化合物Ｄ５０．０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸２６０ｍＬに溶解し、これにトリフルオロメタンスルホン酸５０ｇ（３３３ｍｍｏｌ）およびアニソール４２ｍＬ（３９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で約２時間撹拌した。反応終了後、トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣を氷水中に注ぎ２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に調整した。析出した固体をヘキサンで洗浄した後、クロロホルムでリスラリーして、標題化合物（化合物Ｅ）２５．６ｇを白色固体として得た（収率８３％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．６４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２３５，２３７（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０４，３０７０，１６６６，１５９２，１５５２，９３３ｃｍ^−１
融点：＞２７０℃
参考例６：７−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物Ｆ）
参考例１〜５の方法に準じ、２−フロイルヒドラジドの代わりに３−フルオロベンゾイルヒドラジドを用いて、化合物Ｆを得た（収率８．６％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：８．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，２．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝５．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝１．３，２．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，１６７０，１６０４，１５９７，１５６０，１５５１，１４７１ｃｍ^−１
融点：２７５−２７６℃
参考例７：１−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−オン（化合物Ｇ）
参考例５で得られる化合物Ｅ５．００ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ６０ｍＬに溶解し、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン１０．６ｇ（７４．２ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で約２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣にアセトン１００ｍＬおよび２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬを加えて６０℃で約２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒で再結晶して、標題化合物（化合物Ｇ）４．０９ｇを白色粉末として得た（収率６５％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２３５，２３７（ＥＩ^＋）
実施例１：２−（フラン−２−イル）−７−（８ａＳ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物１）
参考例５で得られる化合物Ｅ５００ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム８８０ｍｇ（６．３７ｍｍｏｌ）、８ａＳ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン８０２ｍｇ（６．３６ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で約２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール−クロロホルム）で精製した後、エタノール／酢酸エチル混合溶媒で再結晶して、標題化合物（化合物１）３６０ｍｇを白色粉末として得た（収率３５％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−１．４８（ｍ，７Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２５（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８４，２８００，１６６２，１６４３，１５９７，１４４２，１４３８，１３３８，１２２４，１０９２ｃｍ^−１
融点：２６２℃
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ０．１・Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝５８．７４，Ｈ＝５．９１，Ｎ＝２９．９７
実測値（％）：Ｃ＝５８．６７，Ｈ＝５．９９，Ｎ＝３０．０５
実施例２：２−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−７Ｒ，８ａＳ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（化合物２）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物２）を得た。
収率：２４％（エタノール／酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４１（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８２，３１３６，２８０４，１６０６，１５７２，１５１２，１４４１，１３７５，１３３８，１２４６，１１６９ｃｍ^−１
融点：２７１−２７２℃
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ＝５６．２９，Ｈ＝５．６１，Ｎ＝２８．７２
実測値（％）：Ｃ＝５６．１０，Ｈ＝５．６２，Ｎ＝２８．３７
実施例３：２−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−７Ｓ，８ａＳ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（化合物３）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３）を得た。
収率：３０％（エタノールで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４１（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３，１６６０，１６１２，１５９７，１５６０，１５０８，１４５６，１３９６，１１６６，１０７２ｃｍ^−１
融点：２６１℃
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ_２・０．２Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝５５．７１，Ｈ＝５．６７，Ｎ＝２８．４２
実測値（％）：Ｃ＝５５．９６，Ｈ＝５．７９，Ｎ＝２８．２２
実施例４：２−（フラン−２−イル）−７−（７Ｒ，８ａＳ−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１．５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物４）を得た。
収率：３７％（酢酸エチル／イソプロピルエーテルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５５（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１６０，２９４０，２８２７，１６５８，１６４４，１５６０，１４５８，１３８８，１３８１，１２４２，１１９８，１１１１ｃｍ^−１
融点：１７９℃
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ＝５７．４５，Ｈ＝５．９６，Ｎ＝２７．５９
実測値（％）：Ｃ＝５７．１１，Ｈ＝６．０７，Ｎ＝２７．３２
実施例５：２−（フラン−２−イル）−７−（９ａＲＳ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物５）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物５）を得た。
収率：４６％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３９（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４２，２９３５，１６５７，１５９７，１５０６，１４５８，１４３３，１３３８，１２１７，１１４０ｃｍ^−１
融点：２１９℃
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝５９．５３，Ｈ＝６．２９，Ｎ＝２８．５８
実測値（％）：Ｃ＝５９．５９，Ｈ＝６．２８，Ｎ＝２８．４２
実施例６：２−（フラン−２−イル）−７−（９ａＲ−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］１，４−オキサジン−８−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物６）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物６）を得た。
収率：３９％（エタノール／酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．６１（ｍ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１５６，２８４３，２３３３，１６６６，１６４７，１６０３，１４４６，１２３１，１１９６，１１２４，１０６７ｃｍ^−１
融点：２２４−２２５℃
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ_２・０．１Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝５６．００，Ｈ＝５．６４，Ｎ＝２８．５７
実測値（％）：Ｃ＝５６．１９，Ｈ＝５．６３，Ｎ＝２８．２１
実施例７：２−（３−フルオロフェニル）−７−（７Ｒ，８ａＳ−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物７）
実施例１の方法に準じ、参考例６で得られる化合物Ｆと対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物７）を得た。
収率：１９％（アセトンで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８４（ＥＳ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３１，２８１６，１６５３，１６０８，１５５８，１５０８，１４３５，１２３６，１１６９，１１０３ｃｍ^−１
融点：１９０−１９１℃
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ・０．１Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝５９．２４，Ｈ＝５．８０，Ｎ＝２５．４５
実測値（％）：Ｃ＝５９．２７，Ｈ＝５．９９，Ｎ＝２５．２５
実施例８：２−（３−フルオロフェニル）−７−（９ａＲＳ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物８）
実施例１の方法に準じ、化合物Ｆと対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物８）を得た。
収率：１９％（アセトンで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８４（ＥＳ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３１，２８１６，１６５３，１６０８，１５５８，１５０８，１４３５，１２３６，１１６９，１１０３ｃｍ^−１
融点：１９０−１９１℃
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ・０．１Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝５９．２４，Ｈ＝５．８０，Ｎ＝２５．４５
実測値（％）：Ｃ＝５９．２７，Ｈ＝５．９９，Ｎ＝２５．２５
実施例９：２−（３−フルオロフェニル）−７−（９ａＲ−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］１，４−オキサジン−８−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物９）
実施例１の方法に準じ、化合物Ｆと対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物９）を得た。
収率：２３％（アセトンで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．２６（ｍ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７０（ＥＳ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４２，２８７１，２３６５，１６７０，１６０５，１５６０，１５０８，１４５８，１４１０，１２２７，１１１３ｃｍ^−１
融点：２３２−２３３℃
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝５８．５３，Ｈ＝５．４６，Ｎ＝２６．５４
実測値（％）：Ｃ＝５８．５７，Ｈ＝５．５５，Ｎ＝２６．４８
実施例１０：１−［５−アミノ−（２−フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１．５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−４−ベンジルピペリジン−４−オール（化合物１０）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物１０）を得た。
収率：４２％（酢酸エチル／ヘキサンで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３７（ｍ，６Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．５７−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９０（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４２，１６８２，１６５３，１６０８，１５５８，１４９７，１４４６，１４１７，１３６９，１２４０，１１８２ｃｍ^−１
融点：２４０−２４１℃
元素分析：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ＝６４．６０，Ｈ＝５．６８，Ｎ＝２１．５２
実測値（％）：Ｃ＝６４．７２，Ｈ＝５．６９，Ｎ＝２１．６４
実施例１１：１−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物１１）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物１１）を得た。
収率：４１％（エタノール／トルエンで再結晶；うす茶色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１０，４１２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２２９，２８６２，１６２２，１５９７，１５４５，１４４８，１３８１，１２１１，１００９ｃｍ^−１
融点：２５８℃
元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１９ＣｌＮ_６Ｏ_２・０．５トルエンとして
計算値（％）：Ｃ＝６１．７７，Ｈ＝５．０７，Ｎ＝１８．３９
実測値（％）：Ｃ＝６１．８４，Ｈ＝５．０９，Ｎ＝１８．３９
実施例１２：７−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物１２）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物１２）を得た。
収率：４６％（エタノールで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，４Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２５，４２７（ＥＳ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，３１４５，２９４２，１６４７，１６１６，１５５８，１５０８，１４４６，１４１７，１３８７，１３３６，１２３４，１１２０，１０７２，１００８ｃｍ^−１
融点：２１０−２１１℃
元素分析：Ｃ_２１Ｈ_２１ＣｌＮ_６Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ＝５９．３６，Ｈ＝４．９８，Ｎ＝１９．７８
実測値（％）：Ｃ＝５９．２２，Ｈ＝５．１５，Ｎ＝１９．７２
実施例１３：１−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（化合物１３）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物１３）を得た。
収率：２０％（酢酸エチルで再結晶；うす茶色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．０７（ｍ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８５（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４，３１７２，２７７０，２２３４，１６６０，１６１０，１５５８，１４４６，１４１５，１２１８，１１８６ｃｍ^−１
融点：２２４−２２５℃
元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ・０．３ＣＨ_３ＣＯＯＣ_２Ｈ_５として
計算値（％）：Ｃ＝６４．７４，Ｈ＝５．２４，Ｎ＝２３．８０
実測値（％）：Ｃ＝６４．４０，Ｈ＝５．４１，Ｎ＝２３．８１
実施例１４：１−｛１−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝プロパン−２−オン（化合物１４）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物１４）を得た。
収率：５％（クロマト精製；黄色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５６（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４，２９１９，２８５７，１７１３，１６５１，１６１４，１５５８，１４５０，１４１７，１２３２，１１２４ｃｍ^−１
融点：１９０−１９４℃
実施例１５：２−｛１−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝エタノール（化合物１５）
参考例７で得られる化合物Ｇ８００ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬおよび酢酸１．０ｍＬに溶解し、これにエタノールアミン０．２４ｍＬ（４．０３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で約２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムを用いて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製した後、エタノール／水で再結晶して、標題化合物（化合物１５）３９０ｍｇをうす茶色粒状晶として得た（収率４２％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４３（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８６，２９２９，１６５１，１６１０，１４４２，１４１７，１２１８，１１２４ｃｍ^−１
融点：２０７℃
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ＝５５．９６，Ｈ＝６．１６，Ｎ＝２８．５５
実測値（％）：Ｃ＝５６．２０，Ｈ＝６．４４，Ｎ＝２８．５２
実施例１６：２−（フラン−２−イル）−７−［４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物１６）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物１６）を得た。
収率：１４％（酢酸エチルで再結晶；黄色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５７（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０８，１６７０，１６１０，１５６０，１５１４，１４４６，１４１７，１２２４，１１１３ｃｍ^−１
融点：１４０℃
実施例１７：７−（４−シクロプロピルアミノピペリジン−１−イル）−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物１７）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物１７）を得た。
収率：１８％（エタノール／ヘキサンで再結晶；茶色粒状晶）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３９（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１４，３２９９，３０９１，３０８０，１６５９，１６４３，１６０４，１５４１，１４４１，１２１９，１１２６ｃｍ^−１
融点：１９５℃
実施例１８：２−（フラン−２−イル）−７−（４−フェニルアミノピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物１８）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物１８）を得た。
収率：５４％（エタノール／ヘキサンで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．５５（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７５（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１５１，１６６６，１６０５，１５５６，１５０６，１４４６，１４１０，１３７７，１２２１，１１８４，１１３９，１０１７ｃｍ^−１
融点：２０２−２０３℃
元素分析：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ・０．５Ｃ_２Ｈ_５ＯＨとして
計算値（％）：Ｃ＝６３．３０，Ｈ＝６．０７，Ｎ＝２４．６０
実測値（％）：Ｃ＝６３．１１，Ｈ＝６．２１，Ｎ＝２４．７８
実施例１９：７−（４−ベンジルアミノピペリジン−１−イル）−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物１９）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物１９）を得た。
収率：３９％（酢酸エチル／ヘキサンで再結晶；うす黄色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．３７（ｍ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８９（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７，３２００，３１１５，１６５５，１６０９，１５５８，１５０８，１４５６，１４１５，１２２５ｃｍ^−１
融点：１９７℃
元素分析：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_７Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６４．７６，Ｈ＝５．９５，Ｎ＝２５．１８
実測値（％）：Ｃ＝６４．７７，Ｈ＝６．１２，Ｎ＝２５．４２
実施例２０：２−（フラン−２−イル）−７−（４−フェネチルアミノピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物２０）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物２０）を得た。
収率：１６％（クロマト精製；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．７２（ｍ，７Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０３（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４５，２９４５，２８６０，２６７４，１６７６，１６４７，１５６２，１４５６，１４４８，１２２３ｃｍ^−１
融点：１５８−１５９℃
実施例２１：２−（フラン−２−イル）−７−［４−（３−フェニルプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物２１）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物２１）を得た。
収率：７５％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３５−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．５１（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１７（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０３，２９２９，２７３７，１６７２，１６２８，１５５８，１５３９，１５０２，１４５０，１２２８ｃｍ^−１
融点：２７０−２７３℃
実施例２２：７−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物２２）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物２２）を得た。
収率：６４％（エタノール／ヘキサンで再結晶；うす黄色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４９（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０９６，２９５６，２７９８，２５００，１６９１，１６２２，１５６２，１５４３，１５０８，１４５８，１２３０ｃｍ^−１
融点：１７０−１７１℃
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_３・０．２Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６０．９７，Ｈ＝６．０９，Ｎ＝２１．６４
実測値（％）：Ｃ＝６０．９８，Ｈ＝６．００，Ｎ＝２１．７１
実施例２３：Ｎ−｛１−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ベンジルアセトアミド（化合物２３）
実施例２０で得られる化合物２０を、塩化メチレン１．０ｍＬおよびトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３９ｍｍｏｌ）に溶解し、これに塩化アセチル０．０２ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で約１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合溶媒で再結晶して、標題化合物（化合物２３）５０ｍｇを白色粉末として得た（収率４５％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，６Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．５３（ｍ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７４（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４，３１８４，２９４２，２８４２，２８３９，１６１６，１６０３，１５９９，１５０８，１４５０，１４３７，１２６３，１１２２，１０２４ｃｍ^−１
融点：１３２−１３５℃
実施例２４：７−（［１，４’］ビピペリジン−１’−イル）−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン塩酸塩（化合物２４）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて得た化合物２４のフリー体を、酢酸エチルに溶解し、これに塩化水素／酢酸エチル溶液を加えて析出する固体をメタノール／酢酸エチルで再結晶して、標題化合物（化合物２４）を茶色粉末として得た（収率３４％）。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．０７（ｂｒｓ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．６０（ｍ，９Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６７（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１５９，２９３３，２６４０，２５１９，１７０５，１６７２，１６５７，１６１６，１５７０，１５２０，１４９８ｃｍ^−１
融点：２２８−２３０℃
実施例２５：２−（フラン−２−イル）−７−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物２５）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物２５）を得た。
収率：５３％（酢酸エチル／ヘキサンで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６９（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４４，２９５６，１６７０，１６１０，１５６０，１４４６，１３７１，１３３６，１２２８，１１１９ｃｍ^−１
融点：＞２８３℃（分解）
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ＝５８．５２，Ｈ＝６．２８，Ｎ＝２６．５４
実測値（％）：Ｃ＝５８．５２，Ｈ＝６．４５，Ｎ＝２６．７１
実施例２６：２−（フラン−２−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物２６）
実施例１５の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物２６）を得た。
収率：３２％（エタノール／ヘキサンで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．２８（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１７，２９４０，２８０２，１６４７，１６１２，１５６０，１４４６，１４１７，１３７１，１３３５，１２９０，１１６５ｃｍ^−１
融点：２５２℃（分解）
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_８Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝５９．６７，Ｈ＝６．８５，Ｎ＝２９．３０
実測値（％）：Ｃ＝５９．６４，Ｈ＝７．０１，Ｎ＝２９．６３
実施例２７：１−［５−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物２７）
実施例１の方法に準じ、化合物Ｆと対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物２７）を得た。
収率：６５％（エタノールで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３９，４４１（ＥＳ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６９，３３１５，３１８８，１６４９，１６１０，１５４７，１４８５，１４３３，１２４８，１２１３ｃｍ^−１
融点：２３９−２４０℃
元素分析：Ｃ_２２Ｈ_２０ＣｌＦＮ_６Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６０．２１，Ｈ＝４．５９，Ｎ＝１９．１５
実測値（％）：Ｃ＝６０．１９，Ｈ＝４．６０，Ｎ＝１８．９３
実施例２８：７−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−２−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物２８）
実施例１の方法に準じ、化合物Ｆと対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物２８）を得た。
収率：３３％（エタノールで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，２．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，４Ｈ），７．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝１．３，２．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５３，４５５（ＦＡＢ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１８，２９４６，１６６８，１６４７，１５６０，１４６８，１４３５，１３８１，１３３０，１２１３，１０７４ｃｍ^−１
融点：２１０−２１２℃
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＦＮ_６Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６０．９９，Ｈ＝４．９０，Ｎ＝１８．５６
実測値（％）：Ｃ＝６１．１２，Ｈ＝５．０４，Ｎ＝１８．６８
実施例２９：１−［５−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（化合物２９）
実施例１の方法に準じ、化合物Ｆと対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物２９）を得た。
収率：５６％（エタノールで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１４（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８６２，１６５７，１６０６，１５６０，１５０８，１４３７，１３８７，１２３９，１２１５，１１８６，１１２２ｃｍ^−１
融点：２２２−２２３℃
実施例３０：２−（フラン−２−イル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物３０）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３０）を得た。
収率：５７％（トルエン／ヘキサンで再結晶；白色針状晶）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１３９，１６７０，１６４５，１６０１，１５７０，１４６６，１４１９，１３８５，１２８５，１２４０ｃｍ^−１
融点：２１８−２２０℃
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_６Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６５．０５，Ｈ＝４．８５，Ｎ＝２５．２９
実測値（％）：Ｃ＝６５．３３，Ｈ＝４．９１，Ｎ＝２５．８１
実施例３１：２−（フラン−２−イル）−７−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物３１）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３１）を得た。
収率：８１％（エーテルでトリチュレーション；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５３，１６０８，１５６０，１４４４ｃｍ^−１
融点：２１３−２１５℃
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２・０．２Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６２．３５，Ｈ＝５．０７，Ｎ＝２２．９６
実測値（％）：Ｃ＝６２．４１，Ｈ＝５．１８，Ｎ＝２３．０５
実施例３２：２−（フラン−２−イル）−７−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物３２）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３２）を得た。
収率：６７％（エーテルでトリチュレーション；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６１，３１４５，１６５６，１６１０，１５６０，１５０６，１４４８，１２２５ｃｍ^−１
融点：１７８−１８０℃
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ＝６２．９７，Ｈ＝５．０１，Ｎ＝２３．１９
実測値（％）：Ｃ＝６３．１２，Ｈ＝５．２７，Ｎ＝２３．３７
実施例３３：２−（フラン−２−イル）−７−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物３３）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３３）を得た。
収率：６６％（アセトニトリルでトリチュレーション；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０２，３１５１，１６５９，１６１０，１４５０ｃｍ^−１融点：１６６−１６８℃
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_３として
計算値（％）：Ｃ＝６２．９７，Ｈ＝５．０１，Ｎ＝２３．１９
実測値（％）：Ｃ＝６２．６５，Ｈ＝５．０６，Ｎ＝２３．２４
実施例３４：２−（フラン−２−イル）−７−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物３４）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３４）を得た。
収率：６７％（アセトニトリルでトリチュレーション；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，１６６６，１６５３，１６１８，１６０８，１４７５ｃｍ^−１
融点：２０７−２１０℃
実施例３５：７−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物３５）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３５）を得た。
収率：５４％（エーテルでトリチュレーション；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５０，１６０６，１５５６，１５１３，１４５０，１２２４ｃｍ^−１
融点：１５９−１６１℃
元素分析：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_３・０．５Ｈ_２Ｏ・０．２（Ｃ_２Ｈ_５）_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６１．２２，Ｈ＝５．４３，Ｎ＝２０．０２
実測値（％）：Ｃ＝６１．３５，Ｈ＝５．４４，Ｎ＝２０．６４
実施例３６：７−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物３６）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３６）を得た。
収率：４８％（クロロホルムで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．６３（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１１（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６２，１６５３，１６０４，１５５８，１４４６ｃｍ^−１融点：２０６−２０８℃
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１５ＢｒＮ_６Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝５２．５７，Ｈ＝３．６８，Ｎ＝２０．４３
実測値（％）：Ｃ＝５２．２９，Ｈ＝３．７５，Ｎ＝２０．１２
実施例３７：２−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（化合物３７）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３７）を得た。
収率：２５％（酢酸エチルでトリチュレーション；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５８（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２７，１６５２，１６０６，１５５８，１５１２，１４４８ｃｍ^−１
融点：１８７−１８９℃
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_６Ｏ・０．４Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６２．６０，Ｈ＝４．３７，Ｎ＝２６．８９
実測値（％）：Ｃ＝６２．７１，Ｈ＝４．３０，Ｎ＝２６．５３
実施例３８：２−［５−アミノ−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（化合物３８）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物３８）を得た。
収率：２４％（エタノールで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１２（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，１６５３，１６０８，１５５６，１４４８，１３３５，１１５５ｃｍ^−１
融点：１８１−１８３℃
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_７Ｏ_３Ｓ・１．３Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝４９．７２，Ｈ＝４．５４，Ｎ＝２２．５５
実測値（％）：Ｃ＝４９．９９，Ｈ＝４．３０，Ｎ＝２２．４１
実施例３９：２−（３−フルオロフェニル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物３９）
実施例１の方法に準じ、化合物Ｆとテトラヒドロイソキノリンを用いて、標題化合物（化合物３９）を得た。
収率：４９％（エタノールで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６１（ＥＩ^＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５３，１６１０，１５５８，１４８４，１４２０，１２１１ｃｍ^−１
融点：２２３−２２４℃
元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１７ＦＮ_６として
計算値（％）：Ｃ＝６６．６５，Ｈ＝４．７５，Ｎ＝２３．３２
実測値（％）：Ｃ＝６６．１７，Ｈ＝４．７３，Ｎ＝２３．１５
実施例４０：２−（フラン−２−イル）−７−（７Ｓ，８ａＲ−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４０）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物４０）を得た。
収率：４０％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５５（ＥＩ^＋）
比旋光度：［α］_Ｄ＝＋２０．４°（２９℃、ｃ１．１５、ＣＨ_３ＯＨ）
実施例４１：２−（フラン−２−イル）−７−（７Ｓ，８ａＳ−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４１）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物４１）を得た。
収率：２０％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５５（ＥＩ^＋）
比旋光度：［α］_Ｄ＝−４０．１９°（２９℃、ｃ１．００、ＣＨ_３ＯＨ）
実施例４２：２−（フラン−２−イル）−７−（７Ｒ，８ａＲ−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４２）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物４２）を得た。
収率：４１％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５５（ＥＩ^＋）
比旋光度：［α］_Ｄ＝＋４１．１°（２９℃、ｃ１．０５、ＣＨ_３ＯＨ）
実施例４３：（−）−２−（フラン−２−イル）−７−（オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４３）
実施例５で得られた化合物５を以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、前流出成分を分取した。
カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ（２．０ｃｍＩ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ粒径５μｍ）
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝５０／５０（ｖ／ｖ）
流速：２０ｍＬ／分
温度：室温
検出波長：２８０ｎｍ
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３９（ＥＩ^＋）
比旋光度：［α］_Ｄ＝−２２．８°（２９℃、ｃ０．２００、ＣＨ_３ＯＨ）
実施例４４：（＋）−２−（フラン−２−イル）−７−（オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４３）
実施例４３と同条件にて、後流出成分を分取した。
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３９（ＥＩ^＋）
比旋光度：［α］_Ｄ＝＋２３．２°（２９℃、ｃ０．２００、ＣＨ_３ＯＨ）
実施例４５：（±）−７−（ｃｉｓ−デカヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４５）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物４５）を得た。
収率：７２％（エタノール／酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．２５（ｍ，８Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３９（ＥＩ^＋）
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６３．２１，Ｈ＝６．６０，Ｎ＝２４．５７
実測値（％）：Ｃ＝６３．３６，Ｈ＝６．４１，Ｎ＝２４．３２
実施例４６：（±）−７−（ｔｒａｎｓ−デカヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４６）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物４６）を得た。
収率：４４％（エタノール／酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４３−０．９２（ｍ，８Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３９（ＥＩ^＋）
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ＝６３．２１，Ｈ＝６．６０，Ｎ＝２４．５７
実測値（％）：Ｃ＝６３．２６，Ｈ＝６．３０，Ｎ＝２４．５１
実施例４７：２−（フラン−２−イル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４７）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物４７）を得た。
収率：１６％（メタノール／酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２６（ＥＩ^＋）
実施例４８：２−（フラン−２−イル）−７−（１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４８）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物４８）を得た。
収率：４６％（分取ＨＰＬＣにて精製；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２６（ＥＩ^＋）
実施例４９：２−（フラン−２−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物４９）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物４９）を得た。
収率：５６％（分取ＨＰＬＣにて精製；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２３（ＥＩ^＋）
実施例５０：２−（フラン−２−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物５０）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物５０）を得た。
収率：４６％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２３（ＥＩ^＋）
実施例５１：２−（フラン−２−イル）−７−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物５１）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物５１）を得た。
収率：４７％（分取ＨＰＬＣにて精製；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３７（ＥＩ^＋）
実施例５２：２−（フラン−２−イル）−７−（３−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物５２）実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物５２）を得た。
収率：３２％（分取ＨＰＬＣにて精製；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５３（ＥＩ^＋）
実施例５３：２−（フラン−２−イル）−７−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物５３）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物５３）を得た。
収率：４０％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２２（ＥＩ^＋）
実施例５４：２−（フラン−２−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物５４）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物５４）を得た。
収率：２２％（酢酸エチルで再結晶；うす茶色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３５（ＥＩ^＋）
実施例５５：２−（フラン−２−イル）−７−（３ＲＳ，９ａＳＲ−３−メチルオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］１，４−オキサジン−８−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物５５）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物５５）を得た。
収率：６５％（ヘキサン／酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５６（ＥＩ^＋）
実施例５６：（±）−２−（フラン−２−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］１，４−チアジン−８−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（化合物５６）
実施例１の方法に準じ、対応するアミンを用いて、標題化合物（化合物５６）を得た。
収率：１９％（メタノール／酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
^１ＨＮＭＲ（δ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．１０（ｍ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５８（ＥＩ^＋）
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。

製剤例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。

製剤例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。

産業上の利用可能性
本発明により、アデノシンＡ_２Ａ受容体に対して拮抗作用を示し、アデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、うつ病、脳梗塞または心筋梗塞等の虚血性疾患、糖尿病等）に対する治療および／または予防に有用な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体、またはその薬理上許容される塩が提供される。 Technical field
The present invention relates to adenosine A_2AAntagonizes the receptor, adenosine A_2AUseful for the treatment and / or prevention of diseases resulting from receptor hyperfunction (eg, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, senile dementia, depression, ischemic diseases such as cerebral infarction or myocardial infarction, diabetes, etc.) [ The present invention relates to a 1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Background art
It is known that adenosine is widely distributed in the body and exhibits various physiological effects on, for example, the central nervous system, myocardium, kidney, lung, and smooth muscle. Adenosine receptor research has also progressed, and so far A₁, A_2A, A_2B, A₃The existence of a total of four subtypes has been found.
Adenosine is A_2AIt is known to exhibit a neurotransmitter release inhibitory action via a receptor [European Journal of Pharmacology, 168, 285 (1989)]. Therefore, adenosine A_2AReceptor antagonists include, for example, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, AIDS encephalopathy, diffuse spongiform encephalopathy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, multiple system atrophy, Cerebral ischemia, attention deficit hyperactivity disorder, sleep disorder, ischemic heart disease, intermittent claudication, diabetes, anxiety disorder (panic attacks and panic disorder, phobia, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, acute Stress disorder, generalized anxiety disorder, physical disorder or anxiety due to substance, etc.), mood disorder (depression, mood modulation disorder, bipolar disorder, mood circulatory disorder, etc.), adenosine A as a therapeutic agent for diabetes, etc._2AIt is expected as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases caused by hyperfunctioning receptors.
On the other hand, [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivatives are disclosed in JP-A-60-13792 as compounds having a diuretic action, and JP-A-60-56983 as compounds having an anti-asthma action. JP-A-59-167592 discloses a compound having a bronchodilator action.
WO98 / 42711 and WO00 / 17201 include adenosine A._2A[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivatives having a remedy for various symptoms derived from receptor antagonism and enhancement of function, and having a piperazine ring and / or a piperidine ring at the 7-position It is disclosed.
Disclosure of the invention
The object of the present invention is to provide adenosine A_2AHas an antagonistic action on the receptor and has adenosine A_2AEffective in the treatment and / or prevention of diseases resulting from receptor hyperactivity (eg, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, senile dementia, depression, ischemic diseases such as cerebral infarction or myocardial infarction, diabetes, etc.) [ The object is to provide a 1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative.
The present invention relates to the following (1) to (31).
(1) Formula (I)

{Where R is¹Represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
R²Represents a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
R³Is the formula (A)

[In the formula, ring A represents a heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom having 5 to 7 ring members;^A1, X^A2And X^A3Are the same or different, hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkanoyloxy, substituted or unsubstituted aroyloxy , Halogen or NR^4AR^5A(Wherein R^4AAnd R^5AAre the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, or substituted or unsubstituted aroyl , R^4AAnd R^5ARepresents a heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom)], formula (B)

[Where X^B1Is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, aralkyloxy, aralkyl, NR^4BR^5B(Wherein R^4BAnd R^5BRespectively, R^4AAnd R^5ARepresents a halogen, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, cyano or lower alkanoyl,
X^B1X is a hydrogen atom, X^B2Is NR^4B2R^5B2(Wherein R^4B2And R^5B2Are the R^4AAnd R^5AIs synonymous with
X^B1X is other than a hydrogen atom, X^B2Is substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, aralkyloxy, aralkyl, NR^4B3R^5B3(Wherein R^4B3And R^5B3Are the R^4AAnd R^5ARepresents a halogen, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, cyano or lower alkanoyl,
X on the same carbon atom^B1And X^B2Together with adjacent carbon atoms form a carbonyl, saturated carbocyclic or alicyclic heterocyclic ring, or X on adjacent carbon atoms^B1And X^B2Each form a saturated carbocyclic or alicyclic heterocyclic ring with adjacent carbon atoms] or formula (C)

[Where X^C1And X^C2Are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, aralkyloxy, aralkyl, NR^4CR^5C(Wherein R^4CAnd R^5CAre the R^4AAnd R^5ARepresents halogen, cyano or sulfonamide, Y¹And Y²Are the same or different and each represents CH or a nitrogen atom]. [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(2) R²[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), wherein is a hydrogen atom.
(3) R¹[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) or (2), wherein is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
(4) R¹The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (1) or (2), wherein is 2-furyl.
(5) R³Is a group represented by the formula (A), the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable derivative thereof according to any one of (1) to (4) above salt.
(6) [1,2,4] Triazolo [1,5 according to (5) above, wherein ring A is a pyrrolidine ring, piperidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, thiazolidine ring or perhydro-1,4-oxazepine ring -C] Pyrimidine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
(7) The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (5), wherein Ring A is a pyrrolidine ring, piperidine ring or morpholine ring.
(8) The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (5), wherein ring A is a pyrazole ring, pyrrole ring, imidazole ring or triazole ring. .
(9) X^A1, X^A2And X^A3[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (5) to (8), wherein is a hydrogen atom.
(10) X^A1And X^A2Is a hydrogen atom and X^A3[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (5) to (8), wherein is hydroxy, lower alkoxy or hydroxymethyl.
(11) R³[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable derivative thereof according to any one of (1) to (4), wherein is a group represented by the formula (B) salt.
(12) X^B1And X^B2[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or its pharmacology according to the above (11), wherein one of them is substituted or unsubstituted aryl or aralkyl, and the other is hydroxy, cyano or lower alkoxy Top acceptable salt.
(13) X^B1[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (11), wherein is a hydrogen atom.
(14) X^B1And X^B2Are on adjacent carbon atoms and X^{B1 and}X^B2[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (11) above, wherein each forms a saturated carbocyclic ring together with adjacent carbon atoms.
(15) The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (14), wherein the saturated carbocycle is a cyclohexane ring.
(16) R³[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable derivative thereof according to any one of (1) to (4), wherein is a group represented by the formula (C) salt.
(17) Y¹And Y²[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (16), wherein is CH.
(18) X^C1Is a hydrogen atom, lower alkoxy, halogen, cyano or sulfonamide, and X^C2[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (17), wherein is a hydrogen atom.
(19) Y¹And Y²[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (16), wherein is a nitrogen atom.
(20) X^C1And X^C2[1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (19), wherein is a hydrogen atom.
(21) A medicament comprising the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (20) above.
(22) Adenosine A containing the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (20) above_2AReceptor antagonists.
(23) Treatment of Parkinson's disease comprising the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (20) above and / or Or prophylactic agent.
(24) Treatment of depression comprising the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (20) above and / or Or prophylactic agent.
(25) Adenosine A containing the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (20) above_2AA therapeutic and / or prophylactic agent for diseases resulting from receptor hyperfunction.
(26) administering an effective amount of the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (20) above. Characteristic adenosine A_2AA method for treating and / or preventing a disease caused by hyperfunction of a receptor.
(27) administering an effective amount of the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (20) above. A method for treating and / or preventing Parkinson's disease, which is characterized.
(28) administering an effective amount of the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (20) above. A method of treating and / or preventing depression characterized.
(29) Adenosine A_2A[1,2,4] triazolo [1,5-c] according to any one of the above (1) to (20) for the manufacture of a therapeutic and / or preventive agent for a disease caused by receptor hyperfunction Use of a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(30) The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a derivative thereof according to any one of (1) to (20) for the manufacture of a therapeutic and / or preventive agent for Parkinson's disease Use of pharmacologically acceptable salts.
(31) The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or the derivative thereof according to any one of (1) to (20) for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for depression Use of pharmacologically acceptable salts.
In the definition of each group of formula (I):
(I) Lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl and lower alkanoyloxy is, for example, linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
(Ii) The aryl moiety of aryl, aroyloxy and aroyl includes, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, more specifically phenyl, naphthyl, indenyl, anthryl and the like.
(Iii) As the aralkyl part of aralkyl and aralkyloxy, for example, aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, more specifically, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, diphenyl Examples include methylene, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, benzhydryl and the like.
(Iv) Examples of cycloalkyl include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
(V) Examples of the saturated carbocycle formed together with adjacent carbon atoms and the saturated carbocycle formed together with adjacent carbon atoms include cycloalkanes having 5 to 8 carbon atoms, Specific examples include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
(Vi) Examples of the aromatic heterocyclic group include a 3- to 8-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a 3- to 8-membered ring containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. And condensed ring aromatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically pyridyl, pyrazinyl , Pyrimidinyl, pyridazinyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl Ru, benzothiazolyl, Nzookisazoriru and the like.
Examples of the alicyclic heterocyclic group include a 3- to 8-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring. Examples thereof include condensed bicyclic or tricyclic condensed alicyclic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, pyrrolidinyl, , 5-dioxopyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, perhydro-1,4-oxazepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, octa Hydroquinolyl, dihydroindolyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, morpho Bruno, thiomorpholino, homopiperidino, dihydrobenzofuranyl and the like.
Examples of the heterocyclic group include the aromatic heterocyclic group and the alicyclic heterocyclic group described above.
(Vii) As the heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom having 5 to 7 ring members, one hydrogen atom is added to the heterocyclic group having 5 to 7 members containing at least one nitrogen atom. Any ring is included.
(Vii) Examples of the alicyclic heterocycle formed together with adjacent carbon atoms and the alicyclic heterocycle formed together with adjacent carbon atoms include a nitrogen atom, an oxygen atom, and 3-8 membered monocyclic alicyclic heterocycle containing at least one atom selected from sulfur atoms, bicyclic or tricyclic condensed 3-8 membered rings, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom A condensed alicyclic heterocycle containing at least one atom selected from pyrrolidine, 2,5-dioxopyrrolidine, thiazolidine, oxazolidine, piperidine, piperazine, homopiperazine, and the like. Homopiperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydro-1,4-oxazepine, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, tetrahydroquinoline, tetrahydro Sokinorin, octahydro quinoline, dihydro-indoline, imidazolidine, pyrrolidine, dihydrobenzofuran, and the like.
(Ix) Examples of the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group). May contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), a bicyclic or tricyclic condensed ring-containing heterocyclic group containing 3 to 8 membered rings and containing at least one nitrogen atom (The condensed ring heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidino, homopiperidino, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, homopiperazinyl, pyrazolidinyl, morpholino, thiomorpholino, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, octahydroquinolyl, benzimidazoli , Indazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, dihydro-indolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, Tetorazoriniru, imidazolyl, imidazolidinyl, and the like.
(X) Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
(Xi) Substituents of substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkanoyloxy and substituted cycloalkyl are, for example, the same or different and have 1 to 3 substituents, more specifically cycloalkyl, substituted or unsubstituted. Aryl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, hydroxy , Carboxy, -NR⁶R⁷(Wherein R⁶And R⁷Are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R⁶And R⁷Together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group. Here, the lower alkyl, aryl, aralkyl, heterocyclic group and the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are as defined above, and the substituent of the substituted lower alkyl is the substituted lower alkanoyl described later. The substituent of substituted aryl and substituted aralkyl is synonymous with the substituent (xii) of the substituted aryl described later, and the substituent of the substituted heterocyclic group is the substituent of the substituted heterocyclic group described later. Substituent of a substituted heterocyclic group that is synonymous with substituent (xiii) and is formed together with the adjacent nitrogen atom is synonymous with substituent (xiii) of substituted heterocyclic group described later), lower alkyl And sulfonyl. Here, cycloalkyl, aryl, lower alkanoyl, heterocyclic group, lower alkoxy, lower alkanoyloxy and halogen are as defined above, and the aryl moiety of aryloxy is as defined above for aryl, lower alkoxycarbonyl and The lower alkyl part of the lower alkylsulfonyl has the same meaning as the lower alkyl. The substituent of substituted aryl and substituted aryloxy has the same meaning as the substituent (xii) of the substituted aryl described later, and the substituent of the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) of the substituted heterocyclic group described later. Examples of the substituent (a) of the substituted lower alkanoyl and substituted lower alkoxy are, for example, the same or different and having 1 to 3 substituents, more specifically cycloalkyl, aryl, lower alkanoyl, heterocyclic group, lower alkoxy, aryloxy Lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, amino, mono- or di-lower alkylamino and the like. Here, the lower alkyl part of mono- or di-lower alkylamino may be the same or different in the case of di-lower alkylamino, and has the same meaning as the lower alkyl, and the aryl part of aryloxy has the same meaning as the aryl. , Cycloalkyl, aryl, lower alkanoyl, heterocyclic group, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl and halogen are as defined above.
(Xii) Substituents of substituted aryl, substituted aralkyl, substituted aralkyloxy, substituted aroyl and substituted aroyloxy are, for example, the same or different and have 1 to 3 substituents, more specifically lower alkyl, cycloalkyl, aryl, lower Examples include alkanoyl, heterocyclic group, lower alkoxy, aryloxy, lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, amino, mono- or di-lower alkylamino and the like. Here, lower alkyl, cycloalkyl, aryl, lower alkanoyl, heterocyclic group, lower alkoxy, aryloxy, lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl, halogen and mono- or di-lower alkylamino are as defined above.
(Xiii) Substituents of the substituted heterocyclic group and the substituted aromatic heterocyclic group are, for example, the same or different and having 1 to 3 substituents, more specifically lower alkyl, cycloalkyl, aryl, lower alkanoyl, heterocyclic ring Group, lower alkoxy, aryloxy, lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, amino, mono- or di-lower alkylamino and the like. Here, lower alkyl, cycloalkyl, aryl, lower alkanoyl, heterocyclic group, lower alkoxy, aryloxy, lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl, halogen and mono- or di-lower alkylamino are as defined above.
As the pharmacologically acceptable salt of compound (I), non-toxic and water-soluble salts are preferable. For example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, benzene Acids such as organic acid salts such as sulfonate, benzoate, citrate, fumarate, gluconate, lactate, maleate, malate, oxalate, methanesulfonate, tartrate Addition salts, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, metal salts such as aluminum salt and zinc salt, ammonium salts such as ammonium and tetramethylammonium, morpholine addition salt And organic amine addition salts such as piperidine addition salts.
Next, a method for producing the compound represented by the formula (I) will be described. Hereinafter, the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to the compounds represented by other formula numbers. R in compound (I)³Is a compound (IA) where necessary. The same applies to other compounds (IB) and (IC).
In the production method shown below, when the defined group changes under the reaction conditions or is inappropriate for carrying out the method, a method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, functional group protection and deprotection. [For example, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene, John Wiley & Sons Inc.] (1981)], it can be easily manufactured.
Compound (I) can be produced by the reaction steps shown below.
Manufacturing method 1
Compounds (IA), (IB) and (IC) can be produced according to the following reaction steps.

(Wherein R¹, R², X^A1, X^A2, X^A3, Ring A, X^B1, X^B2, X^C1, X^C2, Y¹And Y²Are as defined above)
Process 1
The starting compound (II) can be synthesized by a known method (WO 00/17201) or a method analogous thereto. Compound (III) can be synthesized by a known method [Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Het. Chem.), 27, 2181 (1990)] or a method analogous thereto. Compound (IV) can be obtained as a commercial product, or can be synthesized by functional group conversion generally used in organic synthetic chemistry using a commercial product as a raw material. Compound (V) can be obtained as a commercial product, or a tetrahydroisoquinoline synthesis method known as the Pictet-Spengler method [see, for example, Synthesis, page 329 (1978)] or a similar method. It can be synthesized by the method.
1 equivalent to a large excess of compound (II), preferably 1.5 equivalents of compound (III), (IV) or (V) in the presence of 0 to 10 equivalents, preferably 3.0 equivalents of a suitable base. Compound (IA), (IB) by reacting in a solvent-free or reaction-inert solvent, usually at a temperature between room temperature and 200 ° C., preferably at a temperature between 100 and 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours. Or (IC) can be obtained. Examples of the solvent inert to the reaction include tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), dioxane, diethylene glycol, dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (hereinafter abbreviated as NMP), dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO). Benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, tetralin, dichloromethane, chloroform and the like, preferably NMP, DMSO and the like, and these can be used alone or in combination. Suitable bases include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (hereinafter abbreviated as DBU), pyridine, N-methylmorpholine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, Sodium hydride, calcium hydride and the like, preferably potassium carbonate, sodium carbonate and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
Manufacturing method 2
Of compounds (IB), X^B1Is a hydrogen atom and X^B2Is NR^4B2R^5B2(Wherein R^4B2And R^5B2Are the same as defined above, and compound (IB ′) can also be synthesized by the following method.

(Wherein R¹, R², X^4B2And X^5B2Are as defined above)
Process 2
Compound (VII) can be obtained by reacting compound (II) with compound (VI) (manufactured by Aldrich) in the same manner as in Step 1.
Process 3
Compound (VII) in a solvent inert to the reaction in the presence of a catalytic amount to a large excess of a suitable acid, usually at a temperature between 0 and 200 ° C., preferably at a temperature between 50 and 100 ° C. for 10 minutes. Compound (VIII) can be obtained by reacting for ˜24 hours. Examples of the solvent inert to the reaction include THF, dioxane, benzene, toluene, xylene, tetralin, dichloromethane, chloroform, acetone, 2-butanone and the like, preferably THF, acetone, 2-butanone and the like. Or can be used in combination. Examples of suitable acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, trifluoromethanesulfonic acid, hydrochloric acid and the like, preferably trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and the like.
Process 4
1 equivalent to large excess, preferably 1 to 10 equivalents of compound (IX) and 1 equivalent to large excess, preferably 1 to 3 equivalents of compound (VIII) in a solvent-free or inert solvent. Compound (IB ′) can be obtained by reacting in the presence of a suitable reducing agent at a temperature of usually −78 to 100 ° C., preferably a temperature of 0 to 50 ° C. for 10 minutes to 24 hours. Alternatively, Compound (VIII) is used in a solvent-free or reaction-inert solvent in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of Compound (IX) and usually at a temperature between −78 to 100 ° C., preferably 0. After reacting at a temperature between ˜50 ° C. for 10 minutes-24 hours, a temperature usually between −78-100 ° C. in the presence of 1 equivalent to large excess, preferably 1-3 equivalent of a suitable reducing agent. Compound (IB ′) can be obtained by treatment at a temperature of preferably 0 to 50 ° C. for 10 minutes to 24 hours. Examples of the solvent inert to the reaction include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, ether, THF, dioxane, DMF, dimethylacetamide, acetonitrile, hexane, methanol, ethanol, water, etc. Examples thereof include dichloroethane, dichloromethane, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination. Suitable reducing agents include, for example, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and preferably sodium triacedoxyborohydride. Depending on the case, it is also possible to add a suitable amount of a catalytic amount to a large excess amount, preferably 0.5 to 5 equivalents. Suitable acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, hydrochloric acid and the like, and preferably acetic acid and the like.
Intermediates and target compounds in each of the above production methods are purified methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, silica gel column chromatography. It can be purified and isolated by subjecting it to various chromatographies and the like. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
Some compounds (I) may have positional isomers, geometric isomers, optical isomers, tautomers and the like, but the present invention includes all possible isomers including these. And mixtures of any ratio thereof.
When it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is. When it is obtained in a free form, compound (I) is appropriately selected. A salt may be formed and isolated by dissolving or suspending in a suitable solvent and adding an appropriate acid or base.
Further, Compound (I) and pharmacologically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
Specific examples of compound (I) obtained by the above production method are shown in Table 1.

Next, the pharmacological action of compound (I) will be described with reference to test examples.
Test Example 1 Adenosine Receptor Binding Action (Adenosine A_2AReceptor binding test)
The method of Bruns et al. [Molecular Pharmacology, Vol. 29, p. 331 (1986)] was carried out with some modifications.
The rat striatum was suspended in ice-cooled 50 mmol / L tris (hydroxymethyl) aminomethane · hydrochloride (hereinafter abbreviated as Tris HCl) buffer (pH 7.7) using a polytron homogenizer (manufactured by Kinematica). It became cloudy. The suspension was centrifuged (50,000 × g, 10 minutes), and the same amount of 50 mmol / L Tris HCl buffer was added again to the resulting precipitate to resuspend, and the same centrifugation was performed. 50 mmol / L Tris HCl buffer solution [10 mmol / L magnesium chloride, 0.02 unit adenosine deaminase / mg tissue (manufactured by Sigma) to a tissue concentration of 5 mg (wet weight) / mL in the final precipitate obtained. Containing] was added and suspended.
To 1 mL of the above purified cell suspension, tritium-labeled CGS 21680 {³H-2- [p- (2-carboxyethyl) phenethylamino] -5 ′-(N-ethylcarboxamide) adenosine: 40 curie / mmol; manufactured by New England Nuclear [The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics (The Journal of Experimental Therapies), 251, 888 (1989)]} 50 μL (final concentration 4.0 nmol / L) and test compound 50 μL was added. The mixture was allowed to stand at 25 ° C. for 120 minutes, and then subjected to rapid suction filtration on glass fiber filter paper (GF / C; manufactured by Whatman), and immediately washed with 5 μL of 50 mmol / L Tris HCl buffer that had been ice-cooled. The glass fiber filter paper was transferred to a vial, a scintillator (EX-H; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the amount of radioactivity was measured with a liquid scintillation counter (manufactured by Packard).
Test compound A_2AReceptor binding (³The inhibition rate for (H-CGS 21680 binding) was calculated by the following formula.

Total binding is defined as the absence of test compound.³H-CGS 21680 binding amount of radioactivity, and non-specific binding amount is in the presence of 100 mmol / L cyclopentyladenosine (CPA; Sigma).³H-CGS 21680 binding amount of radioactivity, and the amount of binding in the presence of drug is the amount in the presence of various concentrations of test compound.³H-CGS 21680 bound radioactivity.
The results are shown in Table 2.

From Table 2, compound (I) is a potent adenosine A._2AIt became clear that a receptor antagonism was shown.
Test Example 2 Effect on CGS 21680-induced catalepsy (hardness)
Parkinson's disease is a motor dysfunction based on degeneration / cell death of the nigrostriatal dopamici nerve. CGS 21680 (adenosine A_2AWhen a receptor agonist is administered into the ventricle, adenosine A_2AGABA-acting inhibitory synaptic transmission in the medium-sized spinal neuron is directly suppressed via the receptor [Journal of Neuroscience, 16 Volume 605 (1996)]. From this, adenosine A_2AIt is considered that the receptor agonist functions to promote the output of GABAergic nerves from the striatum to the outer segment of the pallidum, and as a result, catalepsy is induced by CGS 21680 administration.
Experiments were performed using 10 male 5-dd-year ddY mice (body weight 22-25 g, Japan SLC). CGS 21680 (manufactured by RBI) was dissolved in physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), and 10 μg / 20 μL was injected into the mouse ventricle. The test compound was used suspended in distilled water (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 0.5% methylcellulose (hereinafter abbreviated as MC). 30 minutes before injecting CGS 21680 into the ventricle, a suspension containing the test compound or a solution containing no test compound (distilled water containing 0.5% MC: control) was orally administered (0 per 10 g mouse body weight). .1 mL). One hour after administration of the test compound, the catalepsy symptom was measured by suspending only both front limbs and both hind limbs of a mouse on an acrylic stand vertically 4.5 cm high and 1.0 cm wide. All test compounds were orally administered at 10 mg / kg. Table 3 shows the criteria for determining catalepsy score.

The effect was determined by adding the catalepsy score of 10 animals per group (full score of 50 points). The case where the total score was 30 points or less was determined to be effective. The number of catalepsy remission response animals was the number of catalepsy scores out of 10 which were 3 or less. The catalepsy remission rate was expressed as a percentage of the decrease in the total score of the test compound administration group relative to the total score of the control group.
The results are shown in Table 4.

Test Example 3 Effects on reserpine-induced catalepsy
Catalepsy induced by the administration of antipsychotic drugs such as reserpine is regarded as a useful symptom model of Parkinsonism [Journal of Neural Transmission, Vol. 8, pp. 39-71 ( 1994)].
Experiments were performed using 10 male 5-dd-year ddY mice (body weight 22-25 g, Japan SLC). During the preliminary breeding period, the animals were housed in an animal room having a room temperature of 23 ± 1 ° C. and a humidity of 55 ± 5%, and food and water were freely taken. Reserpine (5 mg / kg, Apopron Note: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. diluted with distilled water) was subcutaneously administered, and the catalepsy-inducing action was observed 18 hours later. The catalepsy score was 5 (Test Example 2 Table 3 criteria). The indicated mice were selected for the experiment. The test compound is used as a suspension in distilled water for injection (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 0.5% MC, and a suspension containing the test compound or a solution not containing the test compound [containing 0.5% MC Distilled water for injection (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd .; control) was orally administered (0.1 mL per 10 g body weight of the mouse), and one mouse was 4.5 cm high and 1.0 cm wide one hour after administration of the test compound. In addition, only the forelimbs of the mice and the hindlimbs of the mice were sequentially suspended, and catalepsy was measured.
The effect was determined by adding the catalepsy score of 10 animals per group (full score of 50 points). The case where the total score was 30 points or less was determined to be effective. The number of catalepsy remission response animals was the number of catalepsy scores out of 10 which were 3 or less. The catalepsy remission rate was expressed as a percentage of the decrease in the total score of the test compound administration group relative to the total score of the control group.
The results are shown in Table 5.

Test Example 4 Action in Parkinson's disease model [1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated common marmoset]
Parkinson's disease is a disease based on degeneration / cell death of the substantia nigra-striatal dopamine nerve. In primates, treatment with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (hereinafter abbreviated as MPTP), which is a dopamine neurotoxin, causes selective nigro-striatal dopamine neurodegeneration.・ Dropping occurs, indicating immobility / muscular rigidity. This MPTP-treated primate is known as a model of Parkinson's disease [Proceedings of the National Academy of Science USA, Volume 80 4546 (1983)]. It is known that common marmoset belongs to the monkeys and exhibits Parkinson's symptoms by MPTP like other monkeys [Neuroscience Letter, 57, 37 (1985)].
Experiments were conducted using 4 males and 2 females of common marmoset (body weight 300-375 g, Nippon Claire) aged 2 to 3 years. MPTP (manufactured by RBI) was dissolved in physiological saline for injection (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), and 2.0 mg / kg was subcutaneously administered once a day for 5 days in common marmoset. Animals that had passed 6 weeks or more after administration and showed chronic Parkinson's symptoms were used for the test. The test compound was used as a suspension in an aqueous solution of 0.3% Tween 80 and 10% sucrose. The test animals were placed in an observation cage (with a spontaneous exercise amount measuring device) one hour before administration of the test compound and acclimatized to the environment. Before the test compound administration, the dyskinetic score before administration was scored and compared with the dyskinetic score after administration of the test compound. Parkinson's symptoms were observed every 30 minutes for 8 hours through a one-way fluoroscopic window, and scored for dyskinesia. Spontaneous exercise was measured every 30 minutes for up to 12 hours with a computer-controlled automatic measuring device. Parkinson's symptoms were determined based on the respective criteria for the following observation items, and the total score was taken as the individual's score.
Table 6 below shows the relationship between observation items and scores.

The effect was determined by comparing the average of Parkinson's symptom scores of 4 animals per group before and after the test compound administration [significant difference test: Wilcoxon Rank Sum test].
As a result of the evaluation, it was shown that Compound 1, Compound 2, Compound 4, Compound 5, Compound 6, and Compound 9 are effective in a Parkinson's disease model treated with common marmoset MPTP.
As described above, Test Examples 2 to 4 showed the antiparkinsonian action of Compound (I).
Test example 5 forced swimming method (measurement of immobility time)
As test animals, ddY male mice (weight 21 to 26 g, Japan SLC) were used in groups of 10 animals. During the preliminary breeding period, the animals were raised in an animal room having a room temperature of 23 ± 1 ° C. and a humidity of 55 ± 5%, and food and water were freely ingested. Individuals exhibiting abnormal responses in terms of spontaneity, muscle tone, visibility, etc. were excluded from the animals used. When administering the test compound, it was suspended in a 0.3% Tween 80 aqueous solution, and 10 mg / kg was orally administered 1 hour before the start of the test. To the negative control group, only 0.3% Tween 80 aqueous solution was orally administered at 10 mL / kg. Measurement of immobility time is in accordance with the method of Porsolt [Arch.int Pharmacodeyn., 229, 327-336 (1977)]. went. That is, a mouse was allowed to swim for 6 minutes in a transparent acrylic cylindrical water tank (diameter 10 cm, height 25 cm) with a water temperature of 23 ± 1 ° C. stretched to a depth of 9 cm. The mouse immediately after entering the aquarium swims to escape from the aquarium, but its movement gradually decreases after 1-2 minutes. The measurement of immobility time was performed by standing for 2 minutes and measuring the time (immobility time: behavioral despair) that did not show escape behavior in the subsequent 4 minutes (240 seconds) in seconds. In order to reduce the influence of circadian rhythm, the experiment was conducted by dividing 10 animals per group into 5 animals each in the morning and afternoon. The immobility time was measured by observing two animals at the same time, and for the observer, the solvent alone was administered, and the dosage of the test compound was distinguished blindly. For statistical analysis of the results, a multiple comparison test between the solvent-only administration control group and each test compound administration group was performed using the Steel-test method.
The results are shown in Table 7.

Compound 4, Compound 5 and Compound 6 showed a significant shortening effect of immobility time after oral administration at 10 mg / kg.
Test Example 5 showed the antidepressant action of Compound (I).
Thus, compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is potent adenosine A._2AA drug that exhibits receptor antagonism and contains compound (I) as an active ingredient is adenosine A_2AIt was suggested that it is effective for various diseases derived from hyperreceptor function (for example, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, senile dementia, depression, ischemic diseases such as cerebral infarction or myocardial infarction, diabetes, etc.) . Furthermore, from the point of showing a strong catalepsy relieving action in in vivo pharmacological evaluation, it was shown that the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound having an excellent medicinal effect.
Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
The pharmaceutical preparation according to the present invention may contain Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment. In addition, these pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmacologically acceptable carriers.
It is desirable to use the administration route that is most effective in the treatment, and can be oral or parenteral, such as intravenously.
Examples of the dosage form include tablets, capsules, powders, granules, syrups, injections and the like.
Examples of the pharmaceutical carrier to be used include sucrose, gelatin, lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogenphosphate, starch , Polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, magnesium stearate, calcium calcium glycolate, urea, silicone resin, sorbitan fatty acid ester, glycerate ester, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, Examples include ethanol. Further, for example, various excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, emulsifiers and the like may be contained.
In order to use Compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof for the above-mentioned purpose, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form. The dose and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc., but usually once a day in the range of 1 to 100 mg per adult Or administered several times orally or parenterally, or administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference examples and examples.
Proton nuclear magnetic resonance spectra used in Reference Examples and Examples (¹1 H-NMR) was measured at 270 MHz unless otherwise indicated. In the proton nuclear magnetic resonance spectrum, exchangeable hydrogen may not be clearly observed depending on the compound and measurement conditions. In the case of hydrochloride, hydrogen on a quaternary nitrogen atom may be observed. Note that br means a wide signal.
Reference Example 1: N- (4-Chloro-2-methylthio [1,3] pyrimidin-6-yl) -N '-(2-furoyl) hydrazine (Compound A)
2-Furoylhydrazide (65 g, 515 mmol) and DBU (70 mL, 510 mmol) were dissolved in DMF (150 mL). To this, 4,6-dichloro-2-methylthiopyrimidine in DMF (50 g, 256 mmol / 100 mL) was added. Was slowly added dropwise at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for about 2 hours, then poured into ice water, the pH was adjusted to 6-7 with a 2 mol / L hydrochloric acid aqueous solution, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in an organic solvent (chloroform / methanol = 10/1), washed with water, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was tritiated with chloroform (twice) to obtain 56.9 g of the title compound (Compound A) as white flocculent crystals (yield 78%).
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 10.49 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H), 7.95 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.7 , 3.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 2.50 (brs, 3H).
Mass (m / z): 284, 286 (EI⁺)
IR (KBr): 3750, 1654, 1560, 1478 cm^-1
Melting point: 185 ° C
Reference Example 2: 7-chloro-3- (furan-2-yl) -5-methylthio [1,2,4] triazolo [4,3-c] pyrimidine (Compound B)
Under an argon atmosphere, diphosphorus pentoxide (225 g, 1.58 mol) was suspended in 320 mL of xylene, 340 mL (256 g, 1.58 mol) of hexamethyldisiloxane was added thereto, and the mixture was heated at 90 ° C. for about 1.5 hours. After the contents were almost dissolved, 90 g (316 mmol) of Compound A was added and further heated at 160 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, ice water and aqueous ammonia were added while controlling the internal temperature of the reaction solution at 5 ° C. or lower, and the mixture was made alkaline and extracted with chloroform. The residue obtained by evaporating the solvent from the organic layer was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 66.1 g of the title compound (Compound B) as a white solid (yield 78 %).
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.75 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .66 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
Mass (m / z): 266, 268 (EI⁺)
IR (KBr): 3040, 1592, 1512, 1464, 1301, 1081, 1009, 902, 897, 755 cm^-1
Melting point: 122-124 ° C
Reference Example 3: 7-chloro-2- (furan-2-yl) -5-methylthio [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine (Compound C)
2.7 g (10 mmol) of Compound B was dissolved in 8.5 mL of THF, 1.5 mL (10 mmol) of DBU was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for about 1 hour. During this time, crystals precipitated from the reaction solution. After completion of the reaction, the precipitated solid was washed with THF to obtain 2.1 g of the title compound (Compound C) as a white solid (yield 81%).
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.65 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .60 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H).
Mass (m / z): 266, 268 (EI⁺)
IR (KBr): 3745, 1596, 1508, 1452 cm^-1
Melting point: 230 ° C
Reference Example 4: [7-Chloro-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-yl] (3,4-dimethoxybenzyl) amine (compound D)
Compound B (50.0 g, 187.5 mmol) was dissolved in THF (600 mL), DBU (42 mL, 280 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for about 30 minutes. 94 g (563 mmol) of 3,4-dimethoxybenzylamine was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for about 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, the residue was diluted with chloroform, washed with water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was tritiated with ethyl acetate to obtain 53.2 g of the title compound (Compound D) as a white solid (yield 74%).
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.60 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (brs, 1H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 4.74 ( d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Mass (m / z): 385, 387 (EI⁺)
IR (KBr): 2359, 1630, 1616, 1585, 1515 cm^-1Melting point: 193 ° C
Reference Example 5: 7-Chloro-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound E)
Compound D (50.0 g, 130 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (260 mL), and trifluoromethanesulfonic acid (50 g, 333 mmol) and anisole (42 mL, 390 mmol) were added thereto, followed by stirring at room temperature for about 2 hours. After completion of the reaction, trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure, and the residue was poured into ice water and made alkaline with a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated solid was washed with hexane and then reslurried with chloroform to obtain 25.6 g of the title compound (Compound E) as a white solid (yield 83%).
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.64 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6 .60 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.30 (brs, 2H).
Mass (m / z): 235, 237 (EI⁺)
IR (KBr): 3104, 3070, 1666, 1592, 1552, 933 cm^-1
Melting point:> 270 ° C
Reference Example 6: 7-chloro-2- (3-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound F)
According to the methods of Reference Examples 1 to 5, compound F was obtained (yield 8.6%) using 3-fluorobenzoyl hydrazide instead of 2-furoyl hydrazide.
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 8.34 (brs, 2H), 8.03 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.3, 2.6, 9.9 Hz) 1H), 7.62 (dt, J = 5.6, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (ddt, J = 1.3, 2.6, 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s , 1H).
IR (KBr): 3446, 1670, 1604, 1597, 1560, 1551, 1471 cm^-1
Melting point: 275-276 ° C
Reference example 7: 1- [5-amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] piperidin-4-one (Compound G)
Compound E5.00 g (21.2 mmol) obtained in Reference Example 5 was dissolved in 60 mL of DMSO, and 10.6 g (74.2 mmol) of 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane was added at 140 ° C. Stir for about 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Acetone 100 mL and 2 mol / L hydrochloric acid 100 mL were added to the residue obtained by distilling off the solvent, followed by stirring at 60 ° C. for about 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane to obtain 4.09 g of the title compound (Compound G) as a white powder (yield 65%).
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.60 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.70 (brs, 2H), 3.92 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 5.9Hz, 4H).
Mass (m / z): 235, 237 (EI⁺)
Example 1: 2- (furan-2-yl) -7- (8aS-octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] Pyrimidin-5-ylamine (Compound 1)
Compound E (500 mg, 2.12 mmol) obtained in Reference Example 5 was dissolved in DMSO (10 mL), potassium carbonate (880 mg, 6.37 mmol), 8aS-octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine (802 mg, 6.36 mmol) were added, Stir at 140 ° C. for about 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (3% methanol-chloroform) and then recrystallized with a mixed solvent of ethanol / ethyl acetate to obtain 360 mg of the title compound (Compound 1) as a white powder. (Yield 35%).
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.61 (brs, 2H), 4.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 3H), 2.68 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.34-1.48 (m, 7H).
Mass (m / z): 325 (EI⁺)
IR (KBr): 3184, 2800, 1662, 1643, 1597, 1442, 1438, 1338, 1224, 1092 cm^-1
Melting point: 262 ° C
Elemental analysis: C₁₆H₁₉N₇O0.1 ・ H₂As O
Calculated value (%): C = 58.74, H = 5.91, N = 29.97
Actual value (%): C = 58.67, H = 5.99, N = 30.05
Example 2: 2- [5-amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] -7R, 8aS-octahydropyrrolo [ 1,2-a] pyrazin-7-ol (compound 2)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 2) was obtained.
Yield: 24% (recrystallization with ethanol / ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.86 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (brs, 2H), 7.07 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .67 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 1H), 2.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2. 84 (dt, J = 3.3, 12.2 Hz, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1H), 1.61-1.66 (m, 2H).
Mass (m / z): 341 (EI⁺)
IR (KBr): 3282, 3136, 2804, 1606, 1572, 1512, 1441, 1375, 1338, 1246, 1169 cm^-1
Melting point: 271-272 ° C
Elemental analysis: C₁₆H₁₉N₇O₂As
Calculated value (%): C = 56.29, H = 5.61, N = 28.72.
Actual value (%): C = 56.10, H = 5.62, N = 28.37
Example 3: 2- [5-Amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] -7S, 8aS-octahydropyrrolo [ 1,2-a] pyrazin-7-ol (compound 3)
The title compound (Compound 3) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 30% (recrystallized with ethanol; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.86 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (brs, 2H), 7.06 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .67 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.34-4.45 ( m, 1H), 4.13-4.28 (m, 2H), 3.32 (brs, 1H), 3.01-2.85 (m, 3H), 2.61 (t, J = 1.11. 0 Hz, 1H), 1.23-1.33 (m, 4H).
Mass (m / z): 341 (EI⁺)
IR (KBr): 3323, 1660, 1612, 1597, 1560, 1508, 1456, 1396, 1166, 1072 cm^-1
Melting point: 261 ° C
Elemental analysis: C₁₆H₁₉N₇O₂・ 0.2H₂As O
Calculated value (%): C = 55.71, H = 5.67, N = 28.42.
Actual value (%): C = 55.96, H = 5.79, N = 28.22.
Example 4: 2- (furan-2-yl) -7- (7R, 8aS-7-methoxyoctahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1 .5-c] pyrimidin-5-ylamine (compound 4)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 4) was obtained.
Yield: 37% (recrystallization with ethyl acetate / isopropyl ether; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.74 (brs, 2H), 4.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 5.9, 12.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 6.6, 9.2 Hz, 1H), 3.30 (s) 3H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 10.6, 12.5 Hz, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2 .20 (dd, J = 5.3, 9.2 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 5.9, 13.2 Hz, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H).
Mass (m / z): 355 (EI⁺)
IR (KBr): 3160, 2940, 2827, 1658, 1644, 1560, 1458, 1388, 1381, 1242, 1198, 1111 cm^-1
Melting point: 179 ° C
Elemental analysis: C₁₇H₂₁N₇O₂As
Calculated value (%): C = 57.45, H = 5.96, N = 27.59
Actual value (%): C = 57.11, H = 6.07, N = 27.32.
Example 5: 2- (furan-2-yl) -7- (9aRS-octahydropyrido [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c Pyrimidin-5-ylamine (Compound 5)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 5) was obtained.
Yield: 46% (recrystallized with ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.77 (brs, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 3. 3, 12.5 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 1.0, 10.6 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 3) .3, 11.9 Hz, 1H), 2.12-1.57 (m, 5H), 1.37-1.23 (m, 1H).
Mass (m / z): 339 (EI⁺)
IR (KBr): 3142, 2935, 1657, 1597, 1506, 1458, 1433, 1338, 1217, 1140 cm^-1
Melting point: 219 ° C
Elemental analysis: C₁₇H₂₁N₇O ・ 0.2H₂As O
Calculated value (%): C = 59.53, H = 6.29, N = 28.58
Actual value (%): C = 59.59, H = 6.28, N = 28.42.
Example 6: 2- (furan-2-yl) -7- (9aR-octahydropyrazino [2,1-c] 1,4-oxazin-8-yl) [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 6)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 6) was obtained.
Yield: 39% (recrystallization with ethanol / ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.74 (brs, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.68-3.91 (m, 3H), 3.32 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.07 (dt, J = 3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H) ), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.26-2.61 (m, 4H).
Mass (m / z): 342 (EI⁺)
IR (KBr): 3156, 2843, 2333, 1666, 1647, 1603, 1446, 1231, 1196, 1124, 1067 cm^-1
Melting point: 224-225 ° C
Elemental analysis: C₁₆H₁₉N₇O₂・ 0.1H₂As O
Calculated value (%): C = 56.00, H = 5.64, N = 28.57
Actual value (%): C = 56.19, H = 5.63, N = 28.21
Example 7: 2- (3-Fluorophenyl) -7- (7R, 8aS-7-methoxyoctahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 7)
According to the method of Example 1, the title compound (Compound 7) was obtained using the compound F obtained in Reference Example 6 and the corresponding amine.
Yield: 19% (recrystallized with acetone; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 2.0, 7. 9, 8.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 2.3, 8.2, 8.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.63 (brs, 2H), 4.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.9, 12.2 Hz, 1H), 3 .52 (dd, J = 6.9, 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 10. 6, 11.5 Hz, 1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 5.6, 9.6 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 5 .6, 11.5Hz, 1H) 1.76-1.68 (m, 1H).
Mass (m / z): 384 (ES⁺)
IR (KBr): 2931, 2816, 1653, 1608, 1558, 1508, 1435, 1236, 1169, 1103 cm^-1
Melting point: 190-191 ° C
Elemental analysis: C₁₉H₂₂FN₇O · 0.1H₂As O
Calculated value (%): C = 59.24, H = 5.80, N = 25.45
Actual value (%): C = 59.27, H = 5.99, N = 25.25
Example 8: 2- (3-Fluorophenyl) -7- (9aRS-octahydropyrido [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] Pyrimidin-5-ylamine (Compound 8)
According to the method of Example 1, using the amine corresponding to Compound F, the title compound (Compound 8) was obtained.
Yield: 19% (recrystallized with acetone; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 2.0, 7. 9, 8.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 2.3, 8.2, 8.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.63 (brs, 2H), 4.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.9, 12.2 Hz, 1H), 3 .52 (dd, J = 6.9, 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 10. 6, 11.5 Hz, 1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 5.6, 9.6 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 5 .6, 11.5Hz, 1H) 1.76-1.68 (m, 1H).
Mass (m / z): 384 (ES⁺)
IR (KBr): 2931, 2816, 1653, 1608, 1558, 1508, 1435, 1236, 1169, 1103 cm^-1
Melting point: 190-191 ° C
Elemental analysis: C₁₉H₂₂FN₇O · 0.1H₂As O
Calculated value (%): C = 59.24, H = 5.80, N = 25.45
Actual value (%): C = 59.27, H = 5.99, N = 25.25
Example 9: 2- (3-Fluorophenyl) -7- (9aR-octahydropyrazino [2,1-c] 1,4-oxazin-8-yl) [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 9)
According to the method of Example 1, the title compound (Compound 9) was obtained using Compound F and the corresponding amine.
Yield: 23% (recrystallized with acetone; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 2.0, 7.H). 9, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 2.3, 8.2, 8.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.70 (brs, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.91-3.68 (m, 3H), 3.32 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.07 (dt, J = 3 .0, 12.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.61-2.26 (m, 4H).
Mass (m / z): 370 (ES⁺)
IR (KBr): 3142, 2871, 2365, 1670, 1605, 1560, 1508, 1458, 1410, 1227, 1113 cm^-1
Melting point: 232-233 ° C
Elemental analysis: C₁₈H₂₀FN₇As O
Calculated value (%): C = 58.53, H = 5.46, N = 26.54
Actual value (%): C = 58.57, H = 5.55, N = 26.48
Example 10: 1- [5-Amino- (2-furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1.5-c] pyrimidin-7-yl] -4-benzylpiperidin-4-ol (Compound 10)
The title compound (Compound 10) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 42% (recrystallization with ethyl acetate / hexane; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14-7.37 (m, 6H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.60 (brs, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 2H), 2.79 (S, 2H), 1.57-1.78 (m, 4H), 1.32 (s, 1H).
Mass (m / z): 390 (EI⁺)
IR (KBr): 3142, 1682, 1653, 1608, 1558, 1497, 1446, 1417, 1369, 1240, 1182 cm^-1
Melting point: 240-241 ° C
Elemental analysis: C₂₁H₂₂N₆O₂As
Calculated value (%): C = 64.60, H = 5.68, N = 21.52.
Actual value (%): C = 64.72, H = 5.69, N = 21.64
Example 11: 1- [5-Amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] -4- (4-chlorophenyl) piperidine -4-ol (compound 11)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 11) was obtained.
Yield: 41% (recrystallization with ethanol / toluene; light brown powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.16 (m, 5H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.62 (brs, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 2H), 2.15 -2.03 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H).
Mass (m / z): 410, 412 (EI⁺)
IR (KBr): 3229, 2862, 1622, 1597, 1545, 1448, 1381, 1211, 1009 cm^-1
Melting point: 258 ° C
Elemental analysis: C₂₀H₁₉ClN₆O₂・ As 0.5 toluene
Calculated value (%): C = 61.77, H = 0.07, N = 18.39
Actual value (%): C = 61.84, H = 0.09, N = 18.39
Example 12: 7- [4- (4-Chlorophenyl) -4-methoxypiperidin-1-yl] -2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine -5-ylamine (Compound 12)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 12) was obtained.
Yield: 46% (recrystallized with ethanol; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.76 (brs, 2H), 4.13 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 3.30 (dt, J = 2.6, 12.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.12-1.84 (m, 4H).
Mass (m / z): 425, 427 (ES⁺)
IR (KBr): 3340, 3145, 2942, 1647, 1616, 1558, 1508, 1446, 1417, 1387, 1336, 1334, 1120, 1072, 1008 cm^-1
Melting point: 210-211 ° C
Elemental analysis: C₂₁H₂₁ClN₆O₂As
Calculated value (%): C = 59.36, H = 4.98, N = 19.78
Actual value (%): C = 59.22, H = 5.15, N = 19.72.
Example 13: 1- [5-Amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] -4-phenylpiperidine-4-carbo Nitrile (Compound 13)
The title compound (Compound 13) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 20% (recrystallization with ethyl acetate; light brown powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.60 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.32 (m, 5H), 7.17 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.70 (brs, 2H), 4.46 (d, J = 13. 9 Hz, 2H), 3.36 (dt, J = 2.3, 13.9 Hz, 2H), 2.24-2.07 (m, 4H).
Mass (m / z): 385 (EI⁺)
IR (KBr): 3324, 3172, 2770, 2234, 1660, 1610, 1558, 1446, 1415, 1218, 1186 cm^-1
Melting point: 224-225 ° C
Elemental analysis: C₂₁H₁₉N₇O · 0.3CH₃COOC₂H₅As
Calculated value (%): C = 64.74, H = 5.24, N = 23.80
Actual value (%): C = 64.40, H = 5.41, N = 23.81
Example 14: 1- {1- [5-amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] -4-hydroxypiperidine- 4-yl} propan-2-one (compound 14)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 14) was obtained.
Yield: 5% (chromatographic purification; yellow powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.69 (brs, 2H), 4.00 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.35 (dt, J = 2.3, 12.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.80 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.53 (dt, J = 4.3, 13.2 Hz, 2H).
Mass (m / z): 356 (EI⁺)
IR (KBr): 3324, 2919, 2857, 1713, 1651, 1614, 1558, 1450, 1417, 1232, 1124 cm^-1
Melting point: 190-194 ° C
Example 15: 2- {1- [5-amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] piperidin-4-ylamino} Ethanol (Compound 15)
Compound G (800 mg, 2.68 mmol) obtained in Reference Example 7 was dissolved in dichloromethane (10 mL) and acetic acid (1.0 mL). Ethanolamine (0.24 mL, 4.03 mmol) and triacetoxy sodium borohydride (4.03 mmol) were added thereto. In addition, the mixture was stirred at room temperature for about 2 hours. After completion of the reaction, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (5% methanol-chloroform) and then recrystallized from ethanol / water to give 390 mg of the title compound (Compound 15) as light brown granular crystals. (Yield 42%).
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.86 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (brs, 2H), 7.05 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .67 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.15 (d, J = 13. 2 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.95 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1. 86-1.82 (m, 2H), 1.61 (brs, 1H), 1.29-1.15 (m, 2H).
Mass (m / z): 343 (EI⁺)
IR (KBr): 3286, 2929, 1651, 1610, 1442, 1417, 1218, 1124 cm^-1
Melting point: 207 ° C
Elemental analysis: C₁₆H₂₁N₇O₂As
Calculated value (%): C = 55.96, H = 6.16, N = 28.55
Actual value (%): C = 56.20, H = 6.44, N = 28.52.
Example 16: 2- (furan-2-yl) -7- [4- (2-methoxyethylamino) piperidin-1-yl] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine-5 -Ilamine (Compound 16)
The title compound (Compound 16) was obtained according to the method of Example 15 and using the corresponding amine.
Yield: 14% (recrystallized with ethyl acetate; yellow powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.65 (brs, 2H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (dt, J = 3.0, 10.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.48-1.25 (m, 2H).
Mass (m / z): 357 (EI⁺)
IR (KBr): 3108, 1670, 1610, 1560, 1514, 1446, 1417, 1224, 1113 cm^-1
Melting point: 140 ° C
Example 17: 7- (4-Cyclopropylaminopiperidin-1-yl) -2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (compound 17)
The title compound (Compound 17) was obtained according to the method of Example 15 and using the corresponding amine.
Yield: 18% (recrystallized with ethanol / hexane; brown granular crystals)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.61 (brs, 2H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 2.6, 11.9 Hz, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.6-1.26 (m, 2H).
Mass (m / z): 339 (EI⁺)
IR (KBr): 3414, 3299, 3091, 3080, 1659, 1643, 1604, 1541, 1441, 1219, 1126 cm^-1
Melting point: 195 ° C
Example 18: 2- (furan-2-yl) -7- (4-phenylaminopiperidin-1-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 18) )
The title compound (Compound 18) was obtained according to the method of Example 15 and using the corresponding amine.
Yield: 54% (recrystallization with ethanol / hexane; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 3H), 6.74-6.55 (m, 4H), 6.07 (S, 1H), 5.62 (brs, 2H), 4.24 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.15-3.04 (M, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H).
Mass (m / z): 375 (EI⁺)
IR (KBr): 3151, 1666, 1605, 1556, 1506, 1446, 1410, 1377, 1221, 1184, 1139, 1017 cm^-1
Melting point: 202-203 ° C
Elemental analysis: C₂₀H₂₁N₇O.0.5C₂H₅As OH
Calculated value (%): C = 63.30, H = 6.07, N = 24.60
Actual value (%): C = 63.11, H = 6.21, N = 24.78
Example 19: 7- (4-Benzylaminopiperidin-1-yl) -2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 19 )
The title compound (Compound 19) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 15.
Yield: 39% (recrystallization with ethyl acetate / hexane; light yellow powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.61 (brs, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.98 (dt, J = 2.6, 13.5 Hz, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.02-1. 95 (m, 2H), 1.96-1.37 (m, 3H).
Mass (m / z): 389 (EI⁺)
IR (KBr): 3437, 3200, 3115, 1655, 1609, 1558, 1508, 1456, 1415, 1225 cm^-1
Melting point: 197 ° C
Elemental analysis: C₂₁H₂₃N₇As O
Calculated value (%): C = 64.76, H = 5.95, N = 25.18
Actual value (%): C = 64.77, H = 6.12, N = 25.42.
Example 20: 2- (Furan-2-yl) -7- (4-phenethylaminopiperidin-1-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 20 )
The title compound (Compound 20) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 15.
Yield: 16% (chromatographic purification; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.59 (brs, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 2.99-2.72 (m, 7H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 2H).
Mass (m / z): 403 (EI⁺)
IR (KBr): 3145, 2945, 2860, 2673, 1676, 1647, 1562, 1456, 1448, 1223 cm^-1
Melting point: 158-159 ° C
Example 21: 2- (furan-2-yl) -7- [4- (3-phenylpropylamino) piperidin-1-yl] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine-5 -Ilamine (Compound 21)
The title compound (Compound 21) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 15.
Yield: 75% (recrystallized with ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 9.13 (brs, 2H), 7.98 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.35-7.16 (m, 5H) ), 6.75 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 2.97-2.88. (M, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13-1.91 (m, 4H), 1.63-1.51 (m, 2H).
Mass (m / z): 417 (EI⁺)
IR (KBr): 3103, 2929, 2737, 1672, 1628, 1558, 1539, 1502, 1450, 1228 cm^-1
Melting point: 270-273 ° C
Example 22: 7- [4- (3,4-Dimethoxybenzylamino) piperidin-1-yl] -2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine -5-ylamine (Compound 22)
The title compound (Compound 22) was obtained according to the method of Example 15 and using the corresponding amine.
Yield: 64% (recrystallization with ethanol / hexane; light yellow powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.89-6.80 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.63 (brs, 2H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.84-2.76. (M, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 2H).
Mass (m / z): 449 (EI⁺)
IR (KBr): 3096, 2956, 2798, 2500, 1691, 1622, 1562, 1543, 1508, 1458, 1230 cm^-1
Melting point: 170-171 ° C
Elemental analysis: C₂₃H₂₇N₇O₃・ 0.2H₂As O
Calculated value (%): C = 60.97, H = 6.09, N = 21.64
Actual value (%): C = 60.98, H = 6.00, N = 21.71
Example 23: N- {1- [5-amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] piperidin-4-yl} -N-benzylacetamide (Compound 23)
Compound 20 obtained in Example 20 was dissolved in 1.0 mL of methylene chloride and 0.05 mL (0.39 mmol) of triethylamine, 0.02 mL (0.31 mmol) of acetyl chloride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for about 1 hour. did. After completion of the reaction, the reaction solution was extracted by adding water and ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was purified by preparative thin layer chromatography, and then recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain 50 mg of the title compound (Compound 23) as a white powder (yield) 45%).
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.35-7.14 (m, 6H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.58 (brs, 2H), 4.88-4.55 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37-4.26. (M, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.80-1.53 (m, 4H).
Mass (m / z): 374 (EI⁺)
IR (KBr): 3324, 3184, 2942, 2842, 2839, 1616, 1603, 1599, 1508, 1450, 1437, 1263, 1122, 1024 cm^-1
Melting point: 132-135 ° C
Example 24: 7-([1,4 ′] bipiperidin-1′-yl) -2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine Hydrochloride (Compound 24)
According to the method of Example 15, the free form of compound 24 obtained using the corresponding amine was dissolved in ethyl acetate, and a hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added thereto, and the precipitated solid was reconstituted with methanol / ethyl acetate. Crystallization gave the title compound (Compound 24) as a brown powder (34% yield).
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 8.07 (brs, 3H), 7.36 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .16 (s, 1H), 4.58-4.50 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.25 -2.18 (m, 2H), 1.99-1.60 (m, 9H).
Mass (m / z): 367 (EI⁺)
IR (KBr): 3159, 2933, 2640, 2519, 1705, 1672, 1657, 1616, 1570, 1520, 1498 cm^-1
Melting point: 228-230 ° C
Example 25: 2- (furan-2-yl) -7- [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine-5 -Ilamine (Compound 25)
The title compound (Compound 25) was obtained according to the method of Example 15 and using the corresponding amine.
Yield: 53% (recrystallization with ethyl acetate / hexane; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.59 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.59 (brs, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.73 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.48-2.04 (m, 1H), 1.95- 1.90 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H).
Mass (m / z): 369 (EI⁺)
IR (KBr): 3144, 2956, 1670, 1610, 1560, 1446, 1371, 1336, 1228, 1119 cm^-1
Melting point:> 283 ° C. (decomposition)
Elemental analysis: C₁₈H₂₃N₇O₂As
Calculated value (%): C = 58.52, H = 6.28, N = 26.54
Actual value (%): C = 58.52, H = 6.45, N = 26.71
Example 26: 2- (furan-2-yl) -7- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] [1,2,4] triazolo [1,5-c] Pyrimidin-5-ylamine (Compound 26)
The title compound (Compound 26) was obtained according to the method of Example 15 and using the corresponding amine.
Yield: 32% (recrystallization with ethanol / hexane; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.74 (brs, 2H), 4.30 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.62-2.28 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.61-1.48 ( m, 2H).
Mass (m / z): 382 (EI⁺)
IR (KBr): 3117, 2940, 2802, 1647, 1612, 1560, 1446, 1417, 1371, 1335, 1290, 1165 cm^-1
Melting point: 252 ° C. (decomposition)
Elemental analysis: C₁₉H₂₆N₈As O
Calculated value (%): C = 59.67, H = 6.85, N = 29.30
Actual value (%): C = 59.64, H = 7.01, N = 29.63
Example 27: 1- [5-amino-2- (3-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] -4- (4-chlorophenyl) piperidine- 4-ol (compound 27)
According to the method of Example 1, using the amine corresponding to Compound F, the title compound (Compound 27) was obtained.
Yield: 65% (recrystallized with ethanol; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 5H), 7.37-7 .30 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H) ), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H).
Mass (m / z): 439, 441 (ES⁺)
IR (KBr): 3469, 3315, 3188, 1649, 1610, 1547, 1485, 1433, 1248, 1213 cm^-1
Melting point: 239-240 ° C
Elemental analysis: C₂₂H₂₀ClFN₆As O
Calculated value (%): C = 60.21, H = 4.59, N = 19.15
Actual value (%): C = 60.19, H = 4.60, N = 18.93
Example 28: 7- [4- (4-Chlorophenyl) -4-methoxypiperidin-1-yl] -2- (3-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine- 5-ylamine (Compound 28)
According to the method of Example 1, the title compound (Compound 28) was obtained using Compound F and the corresponding amine.
Yield: 33% (recrystallization with ethanol; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 8.00 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.3, 2.6, 9.9 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 5.6, 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 4H), 7.13 (ddt, J = 1.3, 2.6, 7.9 Hz, 1H), 6.12 (s) , 1H), 5.76 (brs, 2H), 4.13 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 2.3, 12.5 Hz, 2H), 3.01 (S, 3H), 2.08 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.91 (dt, J = 4.3, 12.9 Hz, 2H).
Mass (m / z): 453, 455 (FAB⁺)
IR (KBr): 3118, 2946, 1668, 1647, 1560, 1468, 1435, 1381, 1330, 1213, 1074 cm^-1
Melting point: 210-212 ° C
Elemental analysis: C₂₃H₂₂ClFN₆As O
Calculated value (%): C = 60.99, H = 4.90, N = 18.56
Actual value (%): C = 61.12, H = 5.04, N = 18.68
Example 29: 1- [5-amino-2- (3-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] -4-phenylpiperidine-4-carbonitrile (Compound 29)
According to the method of Example 1, the title compound (Compound 29) was obtained using Compound F and the corresponding amine.
Yield: 56% (recrystallized with ethanol; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 6H), 7.14 (ddd) , J = 2.3, 8.2, 8.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.77 (brs, 2H), 4.40-4.48 (m, 2H), 3 .30-3.40 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 4H).
Mass (m / z): 414 (EI⁺)
IR (KBr): 2862, 1657, 1606, 1560, 1508, 1437, 1387, 1239, 1215, 1186, 1122 cm^-1
Melting point: 222-223 ° C
Example 30: 2- (furan-2-yl) -7- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine-5 -Ilamine (Compound 30)
The title compound (Compound 30) was obtained according to the method of Example 1 and using the corresponding amine.
Yield: 57% (recrystallized with toluene / hexane; white needles)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (brs, 2H), 4.70 (s, 2H), 3 .84 (dd, J = 5.6, 6.3 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 5.6, 6.3 Hz, 2H).
Mass (m / z): 332 (EI⁺)
IR (KBr): 3139, 1670, 1645, 1601, 1570, 1466, 1419, 1385, 1285, 1240 cm^-1
Melting point: 218-220 ° C
Elemental analysis: C₁₈H₁₆N₆As O
Calculated value (%): C = 65.05, H = 4.85, N = 25.29
Actual value (%): C = 65.33, H = 4.91, N = 25.81
Example 31: 2- (furan-2-yl) -7- (5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c Pyrimidin-5-ylamine (Compound 31)
The title compound (Compound 31) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 81% (trituration with ether; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3. 3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz) , 1H), 6.07 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (t, J = 6. 0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
Mass (m / z): 362 (EI⁺)
IR (KBr): 1653, 1608, 1560, 1444 cm^-1
Melting point: 213-215 ° C
Elemental analysis: C₁₉H₁₈N₆O₂・ 0.2H₂As O
Calculated value (%): C = 62.35, H = 0.07, N = 22.96
Actual value (%): C = 62.41, H = 5.18, N = 23.05
Example 32: 2- (furan-2-yl) -7- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c Pyrimidin-5-ylamine (Compound 32)
The title compound (Compound 32) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 67% (trituration with ether; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.6, 8.3Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7) , 3.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
Mass (m / z): 362 (EI⁺)
IR (KBr): 3361, 3145, 1656, 1610, 1560, 1506, 1448, 1225 cm^-1
Melting point: 178-180 ° C
Elemental analysis: C₁₉H₁₈N₆O₂As
Calculated value (%): C = 62.97, H = 5.01, N = 23.19
Actual value (%): C = 63.12, H = 5.27, N = 23.37
Example 33: 2- (furan-2-yl) -7- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c Pyrimidin-5-ylamine (Compound 33)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 33) was obtained.
Yield: 66% (trituration with acetonitrile; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.59 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.04 ( s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
Mass (m / z): 362 (EI⁺)
IR (KBr): 3402, 3151, 1659, 1610, 1450 cm^-1Melting point: 166-168 ° C
Elemental analysis: C₁₉H₁₈N₆O₃As
Calculated value (%): C = 62.97, H = 5.01, N = 23.19
Actual value (%): C = 62.65, H = 5.06, N = 23.24
Example 34: 2- (furan-2-yl) -7- (8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c Pyrimidin-5-ylamine (Compound 34)
The title compound (Compound 34) was obtained according to the method of Example 1 and using the corresponding amine.
Yield: 67% (trituration with acetonitrile; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.59 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6 .74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.64 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
Mass (m / z): 362 (EI⁺)
IR (KBr): 3338, 1666, 1653, 1618, 1608, 1475 cm^-1
Melting point: 207-210 ° C
Example 35: 7- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5 -C] pyrimidin-5-ylamine (Compound 35)
The title compound (Compound 35) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 54% (trituration with ether; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.59 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6 .67 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.61 (s) , 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ).
Mass (m / z): 392 (EI⁺)
IR (KBr): 1650, 1606, 1556, 1513, 1450, 1224 cm^-1
Melting point: 159-161 ° C
Elemental analysis: C₂₀H₂₀N₆O₃・ 0.5H₂O.0.2 (C₂H₅)₂As O
Calculated value (%): C = 61.22, H = 5.43, N = 20.02.
Actual value (%): C = 61.35, H = 5.44, N = 20.64
Example 36: 7- (7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c Pyrimidin-5-ylamine (Compound 36)
The title compound (Compound 36) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 48% (recrystallized with chloroform; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.63 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6 .58 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.82 (t , J = 6.1 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
Mass (m / z): 411 (EI⁺)
IR (KBr): 1662, 1653, 1604, 1558, 1446 cm^-1Melting point: 206-208 ° C
Elemental analysis: C₁₈H₁₅BrN₆As O
Calculated value (%): C = 52.57, H = 3.68, N = 20.43
Actual value (%): C = 52.29, H = 3.75, N = 20.12.
Example 37: 2- [5-Amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] -1,2,3,4- Tetrahydroisoquinoline-7-carbonitrile (Compound 37)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 37) was obtained.
Yield: 25% (trituration with ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.60 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.29 (d , J = 10.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6. 06 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5. 9Hz, 2H)
Mass (m / z): 358 (EI⁺)
IR (KBr): 2227, 1652, 1606, 1558, 1512, 1448 cm^-1
Melting point: 187-189 ° C
Elemental analysis: C₁₉H₁₅N₆O ・ 0.4H₂As O
Calculated value (%): C = 62.60, H = 4.37, N = 26.89
Measured value (%): C = 62.71, H = 4.30, N = 26.53
Example 38: 2- [5-Amino-2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-7-yl] -1,2,3,4 Tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide (Compound 38)
The title compound (Compound 38) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 24% (recrystallization with ethanol; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.87 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
Mass (m / z): 412 (EI⁺)
IR (KBr): 3352, 1653, 1608, 1556, 1448, 1335, 1155 cm^-1
Melting point: 181-183 ° C
Elemental analysis: C₁₈H₁₇N₇O₃S ・ 1.3H₂As O
Calculated value (%): C = 49.72, H = 4.54, N = 22.55
Actual value (%): C = 49.99, H = 4.30, N = 22.41
Example 39: 2- (3-Fluorophenyl) -7- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine-5 Ilamine (Compound 39)
The title compound (Compound 39) was obtained using Compound F and tetrahydroisoquinoline according to the method of Example 1.
Yield: 49% (recrystallization with ethanol; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 2.0, 7. 9, 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 5.62 (brs, 2H), 4.70 (s, 2H), 3 .85 (dd, J = 5.6, 6.3 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 5.6, 6.3 Hz, 2H).
Mass (m / z): 361 (EI⁺)
IR (KBr): 1653, 1610, 1558, 1484, 1420, 1211 cm^-1
Melting point: 223-224 ° C
Elemental analysis: C₂₀H₁₇FN₆As
Calculated value (%): C = 66.65, H = 4.75, N = 23.32.
Actual value (%): C = 66.17, H = 4.73, N = 23.15
Example 40: 2- (furan-2-yl) -7- (7S, 8aR-7-methoxyoctahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 40)
The title compound (Compound 40) was obtained according to the method of Example 1 and using the corresponding amine.
Yield: 40% (recrystallization with ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.59 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.63 (brs, 2H), 4.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 5.9, 12.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 6.6, 9.2 Hz, 1H), 3.30 (s) 3H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 10.6, 12.5 Hz, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2 .20 (dd, J = 5.3, 9.2 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 5.9, 13.2 Hz, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H).
Mass (m / z): 355 (EI⁺)
Specific rotation: [α]_D= + 20.4 ° (29 ° C, c1.15, CH₃OH)
Example 41: 2- (furan-2-yl) -7- (7S, 8aS-7-methoxyoctahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 41)
The title compound (Compound 41) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 20% (recrystallized with ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.64 (brs, 2H), 4.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 10.5, 11.9 Hz, 1H), 2.41-1.95 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 1H).
Mass (m / z): 355 (EI⁺)
Specific rotation: [α]_D= -40.19 ° (29 ° C, c1.00, CH₃OH)
Example 42: 2- (furan-2-yl) -7- (7R, 8aR-7-methoxyoctahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 42)
The title compound (Compound 42) was obtained according to the method of Example 1 and using the corresponding amine.
Yield: 41% (recrystallization with ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.64 (brs, 2H), 4.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 10.5, 11.9 Hz, 1H), 2.41-1.95 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 1H).
Mass (m / z): 355 (EI⁺)
Specific rotation: [α]_D= + 41.1 ° (29 ° C, c1.05, CH₃OH)
Example 43: (−)-2- (Furan-2-yl) -7- (octahydropyrido [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5 -C] pyrimidin-5-ylamine (Compound 43)
Compound 5 obtained in Example 5 was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) under the following conditions to separate the pre-effluent component.
Column: DAICEL CHIRALPAK OD (2.0 cm ID x 25 cm particle size 5 μm)
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 50/50 (v / v)
Flow rate: 20 mL / min
Temperature: Room temperature
Detection wavelength: 280 nm
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.77 (brs, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 3. 3, 12.5 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 1.0, 10.6 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 3) .3, 11.9 Hz, 1H), 2.12-1.57 (m, 5H), 1.37-1.23 (m, 1H).
Mass (m / z): 339 (EI⁺)
Specific rotation: [α]_D= −22.8 ° (29 ° C., c0.200, CH₃OH)
Example 44: (+)-2- (Furan-2-yl) -7- (octahydropyrido [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5 -C] pyrimidin-5-ylamine (Compound 43)
Underflowing components were collected under the same conditions as in Example 43.
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.77 (brs, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 3. 3, 12.5 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 1.0, 10.6 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 3) .3, 11.9 Hz, 1H), 2.12-1.57 (m, 5H), 1.37-1.23 (m, 1H).
Mass (m / z): 339 (EI⁺)
Specific rotation: [α]_D= + 23.2 ° (29 ° C, c0.200, CH₃OH)
Example 45: (±) -7- (cis-decahydroisoquinolin-2-yl) -2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine-5 Ilamine (Compound 45)
The title compound (Compound 45) was obtained according to the method of Example 1 and using the corresponding amine.
Yield: 72% (recrystallization with ethanol / ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.57 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.56 (brs, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 4. 3, 13.2 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.61-1.25 (m, 8H).
Mass (m / z): 339 (EI⁺)
Elemental analysis: C₁₈H₂₂N₆O ・ 0.2H₂As O
Calculated value (%): C = 63.21, H = 6.60, N = 24.57
Actual value (%): C = 63.36, H = 6.41 and N = 24.32.
Example 46: (±) -7- (trans-decahydroisoquinolin-2-yl) -2- (furan-2-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine-5 Ilamine (Compound 46)
The title compound (Compound 46) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 44% (recrystallized with ethanol / ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.57 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.61 (brs, 2H), 4.29 (dd, J = 2.0, 12.9 Hz, 1H), 4.15 ( dd, J = 2.0, 12.9 Hz, 1H), 2.81 (dt, J = 2.3, 12.5 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1 .75-1.58 (m, 4H), 1.43-0.92 (m, 8H).
Mass (m / z): 339 (EI⁺)
Elemental analysis: C₁₈H₂₂N₆O ・ 0.2H₂As O
Calculated value (%): C = 63.21, H = 6.60, N = 24.57
Actual value (%): C = 63.26, H = 6.30, N = 24.51
Example 47: 2- (furan-2-yl) -7- (1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-2-yl) [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 47)
The title compound (Compound 47) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 16% (recrystallized with methanol / ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.87 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (brs, 2H), 7.07 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .72-6.63 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 4 .70 (s, 2H), 4.07-3.93 (m, 4H)
Mass (m / z): 326 (EI⁺)
Example 48: 2- (furan-2-yl) -7- (1-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-yl) [1,2,4 Triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 48)
The title compound (Compound 48) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 46% (purified by preparative HPLC; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.87 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (brs, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 0.7 , 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.11-4 .04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Mass (m / z): 326 (EI⁺)
Example 49: 2- (furan-2-yl) -7- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-7-yl) [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 49)
The title compound (Compound 49) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 56% (purified by preparative HPLC; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.87 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (brs, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 0.7 , 3.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.74 (s) , 2H), 4.15-4.02 (m, 4H).
Mass (m / z): 323 (EI⁺)
Example 50: 2- (furan-2-yl) -7- (5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrazin-7-yl) [1, 2,4] Triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 50)
The title compound (Compound 50) was obtained according to the method of Example 1 and using the corresponding amine.
Yield: 46% (recrystallized with ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (brs, 2H), 7.07 (dd, J = 0.7 , 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.26-4 .23 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H).
Mass (m / z): 323 (EI⁺)
Example 51: 2- (furan-2-yl) -7- (3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-yl) [1,2,4 Triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 51)
The title compound (Compound 51) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 47% (purified by preparative HPLC; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.87 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (brs, 2H), 7.08 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .68 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.98 (brs) , 4H), 2.24 (s, 3H).
Mass (m / z): 337 (EI⁺)
Example 52: 2- (furan-2-yl) -7- (3-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-yl) [1,2, 4] Triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 52) The title compound (Compound 52) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 32% (purified by preparative HPLC; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.88 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (brs, 2H), 7.07 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .70 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.47-4 .45 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H).
Mass (m / z): 353 (EI⁺)
Example 53: 2- (furan-2-yl) -7- (4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5-yl) [1,2,4] triazolo [ 1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 53)
The title compound (Compound 53) was obtained using the corresponding amine according to the method of Example 1.
Yield: 40% (recrystallization with ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.86 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (brs, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd , J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H).
Mass (m / z): 322 (EI⁺)
Example 54: 2- (furan-2-yl) -7- (5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-6-yl) [1,2,4] triazolo [ 1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 54)
The title compound (Compound 54) was obtained according to the method of Example 1 and using the corresponding amine.
Yield: 22% (recrystallization with ethyl acetate; light brown powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 8.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (brs, 2H), 7. 07 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.75 (s) , 2H), 3.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
Mass (m / z): 335 (EI⁺)
Example 55: 2- (furan-2-yl) -7- (3RS, 9aSR-3-methyloctahydropyrazino [2,1-c] 1,4-oxazin-8-yl) [1,2, 4] Triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 55)
According to the method of Example 1, using the corresponding amine, the title compound (Compound 55) was obtained.
Yield: 65% (recrystallized with hexane / ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, CDCl₃): 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1. 7, 3.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.90 (brs, 2H), 4.04-3.91 (m, 3H), 3.64 (dd, J = 7. 6, 11.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 3.10 (dt, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 2.83. -2.68 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 3.0, 11.2 Hz, 1H), 2.55-2.33 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Mass (m / z): 356 (EI⁺)
Example 56: (±) -2- (furan-2-yl) -7- (octahydropyrazino [2,1-c] 1,4-thiazin-8-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-ylamine (Compound 56)
The title compound (Compound 56) was obtained according to the method of Example 1 and using the corresponding amine.
Yield: 19% (recrystallized with methanol / ethyl acetate; white powder)
¹1 H NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7.87 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (brs, 2H), 7.07 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6 .67 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.16 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.98-2.68 (m, 3H), 2.62-2.40 (m, 4H), 2.38-2.10 (m, 3H).
Mass (m / z): 358 (EI⁺)
Formulation Example 1: Tablet
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method.

Formulation Example 2: Capsule
Capsules having the following composition are prepared by a conventional method.

Formulation Example 3: Injection
An injection having the following composition is prepared by a conventional method.

Industrial applicability
According to the present invention, adenosine A_2AAntagonizes the receptor, adenosine A_2AUseful for the treatment and / or prevention of diseases resulting from receptor hyperfunction (eg, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, senile dementia, depression, ischemic diseases such as cerebral or myocardial infarction, diabetes, etc.) [ A 1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative, or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.

Claims

式（Ｉ）

［式中、Ｘ^Ｃ１およびＸ^Ｃ２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、アラルキル、ＮＲ^４ＣＲ^５Ｃ（式中、Ｒ^４ＣおよびＲ^５Ｃはそれぞれ前記Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａと同義である）、ハロゲン、シアノまたはスルホンアミドを表し、Ｙ^１およびＹ^２は同一または異なって、ＣＨまたは窒素原子を表す］を表す｝で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。Formula (I)

{Wherein R ¹ represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
R ² represents a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
R ³ represents the formula (A)

[Wherein, ring A represents a heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom having 5 to 7 ring members, and X ^A1 , X ^A2 and X ^A3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, Hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkanoyloxy, substituted or unsubstituted aroyloxy, halogen or NR ^4A R ^5A (wherein R ^4A and R ^5A are The same or different, each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aroyl; heterocyclic group R ^4A and R ^5A together with the adjacent nitrogen atom Represents the formation to)], formula (B)

[Wherein, X ^B1 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, aralkyloxy, aralkyl, NR ^4B R ^5B (wherein R ^4B and R ^5B represent R ^4A and R ^5A , respectively) Represents a halogen, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, cyano or lower alkanoyl,
If X ^B1 is a hydrogen ^{atom, X B2} represents ^NR 4B2 ^{R 5B2} ^{(wherein, R 4B2} and ^{R 5B2} are respectively the same as the aforementioned ^{R 4A} and ^{R 5A),}
When X ^B1 is other than a hydrogen atom, X ^B2 is substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, aralkyloxy, aralkyl, NR ^4B3 R ^5B3 (wherein R ^4B3 and R ^5B3 are the same as R ^4A and R 5, respectively) ^5A ), halogen, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, cyano or lower alkanoyl,
X ^B1 and X ^B2 on the same carbon atom together with adjacent carbon atoms form a carbonyl, saturated carbocyclic or alicyclic heterocyclic ring, or X ^B1 and X on adjacent carbon atoms ^B2 together with adjacent carbon atoms form a saturated carbocyclic or alicyclic heterocyclic ring] or formula (C)

[Wherein X ^C1 and X ^C2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, aralkyloxy, aralkyl, NR ^4C R ^5C (wherein R ^4C and R ^5C are Each having the same meaning as R ^4A and R ^5A ), halogen, cyano, or sulfonamide, and Y ¹ and Y ² are the same or different and represent CH or a nitrogen atom]. 2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Ｒ^２が水素原子である請求の範囲１記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom.

Ｒ^１が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲１または２記載の［１，２，４］トリアゾロ［１．５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1.5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R ¹ is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.

Ｒ^１が２−フリルである請求の範囲１または２記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R ¹ is 2-furyl.

Ｒ^３が式（Ａ）で表される基である請求の範囲１〜４のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable one thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein R ³ is a group represented by the formula (A). salt.

環Ａがピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チアゾリジン環またはペルヒドロ−１，４−オキサゼピン環である請求の範囲５記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] according to claim 5, wherein the ring A is a pyrrolidine ring, piperidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, thiazolidine ring or perhydro-1,4-oxazepine ring. A pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.

環Ａがピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環である請求の範囲５記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 5, wherein ring A is a pyrrolidine ring, piperidine ring or morpholine ring.

環Ａがピラゾール環、ピロール環、イミダゾール環またはトリアゾール環である請求の範囲５記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 5, wherein ring A is a pyrazole ring, a pyrrole ring, an imidazole ring or a triazole ring.

Ｘ^Ａ１、Ｘ^Ａ２およびＸ^Ａ３が水素原子である請求の範囲５〜８のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 5 to 8, wherein X ^A1 , X ^A2 and X ^A3 are hydrogen atoms. .

Ｘ^Ａ１およびＸ^Ａ２が水素原子であり、Ｘ^Ａ３がヒドロキシ、低級アルコキシまたはヒドロキシメチルである請求の範囲５〜８のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。[1,2,4] triazolo [1,5-c] according to any one of claims 5 to 8, wherein X ^A1 and X ^A2 are hydrogen atoms, and X ^A3 is hydroxy, lower alkoxy or hydroxymethyl. A pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Ｒ^３が式（Ｂ）で表される基である請求の範囲１〜４のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative according to any one of claims 1 to 4 or a pharmacologically acceptable group thereof, wherein R ³ is a group represented by the formula (B). salt.

Ｘ^Ｂ１およびＸ^Ｂ２の一方が置換もしくは非置換のアリールまたはアラルキルであり、他方がヒドロキシ、シアノまたは低級アルコキシである請求の範囲１１記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] according to claim 11, wherein one of X ^B1 and X ^B2 is substituted or unsubstituted aryl or aralkyl, and the other is hydroxy, cyano or lower alkoxy. A pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Ｘ^Ｂ１が水素原子である請求の範囲１１記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 11, wherein X ^B1 is a hydrogen atom.

Ｘ^Ｂ１とＸ^Ｂ２が隣接する炭素原子上にあり、かつＸ^Ｂ１とＸ^Ｂ２がそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成する請求の範囲１１記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。12. [1,2,4] according to claim 11, wherein X ^B1 and X ^B2 are on adjacent carbon atoms, and X ^B1 and X ^B2 together with adjacent carbon atoms form a saturated carbocycle. ] A triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.

飽和炭素環がシクロヘキサン環である請求の範囲１４記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 14, wherein the saturated carbocycle is a cyclohexane ring.

Ｒ^３が式（Ｃ）で表される基である請求の範囲１〜４のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative according to any one of claims 1 to 4 or a pharmacologically acceptable group thereof, wherein R ³ is a group represented by the formula (C). salt.

Ｙ^１およびＹ^２がＣＨである請求の範囲１６記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 16, wherein Y ¹ and Y ² are CH.

Ｘ^Ｃ１が水素原子、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはスルホンアミドであり、Ｘ^Ｃ２が水素原子である請求の範囲１７記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a derivative thereof according to claim 17, wherein X ^C1 is a hydrogen atom, lower alkoxy, halogen, cyano or sulfonamide, and X ^C2 is a hydrogen atom. Pharmacologically acceptable salt.

Ｙ^１およびＹ^２が窒素原子である請求の範囲１６記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 16, wherein Y ¹ and Y ² are nitrogen atoms.

Ｘ^Ｃ１およびＸ^Ｃ２が水素原子である請求の範囲１９記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 19, wherein X ^C1 and X ^C2 are hydrogen atoms.

請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含む医薬。A medicament comprising the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 20.

請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含むアデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗剤。An adenosine A _2A receptor antagonist comprising the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 20.

請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含むパーキンソン病の治療および／または予防剤。A therapeutic and / or prophylactic agent for Parkinson's disease comprising the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 20.

請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含むうつ病の治療および／または予防剤。A therapeutic and / or prophylactic agent for depression comprising the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 20.

請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を含むアデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防剤。It originates from the hyperfunction of the adenosine _A2A receptor containing the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 20. A therapeutic and / or prophylactic agent for diseases.

請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防方法。Adenosine A, comprising administering an effective amount of the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 20. _A method for treating and / or preventing a disease caused by hyperfunction of _2A receptor.

請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病の治療および／または予防方法。Parkinson's disease, comprising administering an effective amount of the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 20. Treatment and / or prevention method.

請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを特徴とするうつ病の治療および／または予防方法。Depression characterized by administering an effective amount of the [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 20. Treatment and / or prevention method.

アデノシンＡ_２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。The [1,2,4] triazolo [1,5-c according to any one of claims 1 to 20 for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease derived from hyperfunction of adenosine A _2A receptor ] Use of pyrimidine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.

パーキンソン病の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable derivative thereof according to any one of claims 1 to 20 for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for Parkinson's disease Use of salt.

うつ病の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲１〜２０のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。The [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable derivative thereof according to any one of claims 1 to 20 for the manufacture of an agent for treating and / or preventing depression Use of salt.