JPWO2002088062A1 - アルコール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、工業的に有用なアルコール誘導体の製造方法を提供する。具体的には、一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、下記一般式（６）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を、Ｘ２はハロゲン原子をそれぞれ示す〕で表される化合物（６）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法を提供する：
Description
技術分野
本発明は、感染症（ｓｅｐｓｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素症（ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ）及び種々の形の敗血症性ショックを含むエンドトキシン露出の予防・治療に有用なリピッドＡ（Ｌｉｐｉｄ Ａ）類縁体（Ｅ５５６４）の合成中間体として重要なアルコール誘導体の新規製造方法に関する。
背景技術
米国特許第５７５０６６４号、及び第５９３５９３８号公報に開示されているリピッドＡ類縁体のＥ５５６４は、以下の構造式で表される化合物であり、
グラム陰性菌外膜のリポ多糖類（ＬＰＳ）成分が引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療などに優れた効果を有する。
リピッドＡは、この細菌性リポ多糖分子が示す毒性において、中心的な役割を果たしていると考えられており、２リン酸化された２糖類が、長鎖脂肪酸によりアシル化された構造を有している。
〈従来の技術〉
Ｅ５５６４は、このリピッドＡの毒性を押さえるべく、その類縁体として開発された化合物であり、上記式で示されるように２リン酸化された２糖類から４本の側鎖がのびた構造を有している。
この４本の側鎖の内、右から４番目の側鎖（以下「第４側鎖」という）である３−メトキシデカノール誘導体は、特徴的な構造を有する側鎖であり、これまで工業的に満足のいく製造方法は提供されていなかった。
上記、米国特許第５７５０６６４号、及び第５９３５９３８号公報には、以下のルート〔式中、Ｔｓはトシル基を示す〕により、第４側鎖を合成する方法が開示されている。
発明の開示
しかし、このルートでは最終化合物の収率や、高価な試薬を用いるための製造コスト、さらには製造工程での操作性などでの問題があった。
本発明の目的は、上記問題を解消した優れた第４側鎖の合成方法を提供することにある。本発明者らは、鋭意研究を行った結果、新規製造方法がこれらの条件を満たし、工業的に非常に有用であることを見出した。即ち、本発明者らは、以下の＜１＞〜＜１３＞を見出した。
＜１＞ 一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、下記一般式（６）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を、Ｘ２はハロゲン原子をそれぞれ示す〕で表される化合物（６）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（４ａ）を還元して化合物（５）とし、次いで化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、化合物（６）〔式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
れぞれ示す〕で表される化合物（３）をアルキル化して、一般式（４ａ）〔式中、
で表される化合物（４ａ）または一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）とし、このとき化合物が化合物（４ａ）の場合は還元反応に付して化合物（５）とし、次いで化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、化合物（６）〔式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
＜４＞ 一般式（２）で表される化合物（２）のオキシランを開環反応に付し、
で表される化合物（３）とし、次いで該化合物（３）をアルキル化して、一般式
をそれぞれ示す〕で表される化合物（４ａ）または一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）とし、このとき化合物が化合物（４ａ）の場合は還元反応に付して化合物（５）とし、次いで化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、化合物（６）〔式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
＜５＞ 一般式（１）〔式中、Ｘ１はハロゲン原子を示す〕で表される化合物（１）を、
塩基存在下、下記式で表される化合物と反応させて、一般式（２）で表される化合物（２）とし、
は、単結合、二重結合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（３）とし、
次いで該化合物（３）をアルキル化して、一般式（４ａ）〔式中、ＲはＣ１−６ア
合物（４ａ）または一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）とし、このとき化合物が化合物（４ａ）の場合は還元反応に付して化合物（５）とし、次いで化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、化合物（６）〔式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
＜６＞ 前記化合物（２）のオキシランの開環反応を、
１）一般式Ｃ４Ｈ９−Ｃ≡Ｃ−Ｍ＋〔式中、Ｍは金属原子を示す〕とで行うか、
２）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
３）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ２−ＣＨ２ −Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う＜４＞または＜５＞記載の方法。
＜７＞ Ｘ１が塩素原子である＜６＞記載の方法。
＜８＞ Ｒがメチル基である＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞ Ｘ２がヨウ素原子である＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞ 一般式（２）で表される化合物（２）のオキシランを開環反応に付
重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（３）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
＜１１＞ 前記化合物（２）のオキシランの開環反応を、
１）一般式Ｃ４Ｈ９−Ｃ≡Ｃ−Ｍ＋〔式中、Ｍは金属原子を示す〕とで行うか、
２）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
３）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ２−ＣＨ２ −Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う＜１０＞記載の方法。
＜１２＞ Ｍがリチウム原子またはマグネシウムハライドである＜６＞〜＜９＞及び＜１１＞のいずれかに記載の方法。
＜１３＞ ＢＦ３またはＣｕＩ存在下、化合物（２）のオキシランの開環反応を行う＜６＞〜＜９＞、＜１１＞及び＜１２＞のいずれかに記載の方法。
発明の実施の形態
以下本発明の内容について詳細に説明する。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
本明細書中、Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基である。
ハロゲン原子とは、具体的には例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをいう。
マグネシウムハライドとは、ハロゲン化されたマグネシウムをいう。従ってＭ＋がマグネシウムハライドである場合、具体的にはＭｇＢｒ＋やＭｇＩ＋などを表す。
金属原子とは、一般に有機合成上使用されうるものであり特に限定されないが、具体的には例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；ベリリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、もしくはそのハロゲン化体；または、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛などの遷移金属もしくはそのハロゲン化体などが挙げられる。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
本発明の製造方法は下記の方法で実施することができる。
一般製造法
式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。
工程１（化合物１から２）は、チオアリール化の工程である。チオアニソールと式（１）で表される化合物を塩基存在下反応させることにより式（２）で表される化合物を得ることができる。溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒を用い、−７８℃から室温で行うことができる。塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、カリウム ｔ−ブトキサイド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラザン、ナトリウム ヘキサメチルジシラザン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などから選ばれる１以上の塩基を用いることができる。
工程２（化合物２から３）は、オキシランの開環反応の工程である。式（２）のオキシラン化合物に、一般式Ｃ４Ｈ９−Ｃ≡Ｃ−Ｍ＋、一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ＋または一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ２−ＣＨ２ −Ｍ＋〔式中、記号は前述と同じ意である〕で表される有機金属試薬を反応させることにより式（３）の化合物を得ることができる。
上記の有機金属試薬は、通常窒素雰囲気下、ｉ）１−ヘキシン、１−ヘキセン、またはヘキサンをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、次いでｎ−ブチルリチウム、カリウム ｔ−ブトキサイド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラザン、またはナトリウム ヘキサメチルジシラザンなどの塩基を反応させる、ｉｉ）ハロゲン化アルキル、例えば１−ブロモヘキサンなどをエーテル中金属マグネシウムと反応させる（グリニヤール試薬）、またはｉｉｉ）これらの有機リチウムやマグネシウム試薬に銅類を添加することで有機銅試薬を調製し（例えばアルキルカッパーリチウムなど）反応に用いることで製造することができる。通常−７８℃から室温で、数十分から数時間程度反応させる。
従って具体的には、式（３）の化合物は、ａ）前記有機金属試薬の反応液に、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、塩化スズ（ＩＶ）、塩化亜鉛、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水銀（ＩＩ）、または塩化アンチモンなどのルイス酸を加え、通常−７８℃から室温で、数十分から数時間程度反応させた後、式（２）のオキシラン化合物を加え１ないし数時間反応させる、またはｂ）前記グリニヤール試薬を式（２）のオキシランと臭化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）存在下、非プロトン性溶媒中−７８℃〜室温で数時間反応させることにより得ることができる。
合を示す場合）は、水酸基のアルキル化の工程である。式（３）のアルコール化合物を水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウム ｔ−ブトキサイド、リチウム ジイソプロピルアミド、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、ヨードメタンなどのアルキル化試薬と反応させることにより式（４）の化合物を得ることができる。反応は通常−１０℃〜１００℃で行われ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。反応時間は通常数時間である。
す場合）は、水酸基のアルキル化の工程である。式（３）のアルコール化合物を水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウム ｔ−ブトキサイド、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、ヨードメタンなどのアルキル化試薬と反応させることにより式（５）の化合物を得ることができる。反応は通常−１０℃〜１００℃で行われ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。反応時間は通常数時間である。
工程４（化合物４から５）は、還元の工程である。式（４）で表される化合物をパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ＰｔＯ２（アダムス触媒）、またはラネーニッケルなどの触媒で接触水素添加することにより式（５）で表される化合物を得ることができる。通常、反応温度は０〜１００℃で行われ、溶媒はメタノール，エタノール，もしくはプロパノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはジオキサンなどのエーテル、酢酸エチル、またはトルエンなどを用いることができる。常圧、または加圧下、数時間から数日反応させる。必要により２回以上にわけて還元条件を変えて反応させることもできる。
工程５（化合物５から６）は、脱離基の導入の工程である。式（５）で表されるチオ化合物をヨードメタンなどのアルキル化剤の存在下、ヨウ化ナトリウムなどの試薬と反応させることにより、または、式（５）で表されるチオ化合物を酸化しスルホニル化合物とした後、ヨウ化ナトリウムなどの試薬と反応させることにより、式（６）で表される化合物を得ることができる。反応は通常室温〜還流温度で行われ、溶媒としてはジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
本願において、Ｘ１は塩素原子などが好ましく、Ｒはメチル基などが好ましく、Ｘ２はヨウ素原子などが好ましい。従って、本願発明方法は下記のようなスキームによっても実施することが可能である。
方法−１
方法−２
上述したように、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
上述したように、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
上述したように、本発明で使用しうる還元剤としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成に用いられているものであればよく特に限定されず、具体的には例えばＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ４）２、Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｓｕｐｅｒ Ｈｙｄｒｉｄｅ（ＬｉＢＨＥｔ３）、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３、Ｒｅｄ−ａｌ、ｂｉｎａｐなどの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１．（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカンの合成方法
実施例１−１）（Ｓ）−（２−フェニルチオエチル）オキシラン（２）
窒素気流下、氷冷したチオアニソール：２０．０ｇ（１６１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ＤＡＢＣＯ：１８．４ｇ（１６０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム：６９．８ｍｌ（１７１．７ｍｍｏｌ：２．４６ｍｍｏｌ／ｍｌヘキサン溶液）を加え４５分撹拌した後、−６０℃に冷却した。（Ｓ）−エピクロロヒドリン：１７．０ｇ（１８３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下し同温度で３０分撹拌後、徐々に室温にして１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を１０．２０ｇ（５６．６ｍｍｏｌ，３５．２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，３．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９８−３．１４（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−２）（３Ｒ）−１−フェニルチオ−５−デシン−３−オール（３）
窒素気流下、−７８℃に冷却した１−ヘキシン：４．７０ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム：２２．６０ｍｌ（５５．６ｍｍｏｌ：２．４６ｍｍｏｌ／ｍｌヘキサン溶液）を加え４０分撹拌し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート：７．００ｍｌ（５５．２ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１時間撹拌後、（Ｓ）−（２−フェニルチオキシエチル）オキシラン：４．００ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、さらに１時間撹拌後、徐々に室温にして２時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を４．１０ｇ（１５．６ｍｍｏｌ，７０．４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３４〜１．５０（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１２〜２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２５〜２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３６〜２．４４（１Ｈ，ｍ），２．９８〜３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８４〜３．９１（１Ｈ，ｍ），７．１４〜７．３８（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−３）（３Ｒ）−１−フェニルチオ−３−メトキシ−５−デシン（４）
窒素気流下、氷冷した（３Ｒ）−１−フェニルチオ−５−デシン−３−オール：４．００ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム：６１０ｍｇ（１５．３ｍｍｏｌ：６０％ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）を加えた。室温にして３０分撹拌後、ヨードメタン：１．２０ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）、水一滴を加え１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を２．７４ｇ（９．９ｍｍｏｌ，６５．０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２〜１．４８（４Ｈ，ｍ），１．８６〜２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０９〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２６〜２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４０〜２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９４〜３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４１〜３．４７（１Ｈ，ｍ），７．１２〜７．３６（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−４）（３Ｒ）−１−フェニルチオ−３−メトキシデカン（５）
室温下、（３Ｒ）−１−フェニルチオ−３−メトキシ−５−デシン：２．５０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％ パラジウム−カーボン（水 〜５０％）：５００ｍｇを加え一晩水添（常圧）した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、メタノール（３０ｍｌ）、２０％ 水酸化パラジウム（水 〜５０％）：５００ｍｇを加えさらに７．５時間水添した（４気圧）。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、標記化合物を２．２６ｇ（８．１ｍｍｏｌ，８９．１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０〜１．６５（１２Ｈ，ｍ），１．７６〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．９１〜３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．２５〜３．３８（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３６（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−５）（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカン（６）
（３Ｒ）−１−フェニルチオ−３−メトキシデカン：２．００ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．４ｍｌ）溶液にヨードメタン：３．７０ｍｌ（５９．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム：１．１０ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１４時間加熱した。冷却後、反応液に水を加えてｎ−ヘキサン（４０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製して標記化合物を１．７４ｇ（５．８ｍｍｏｌ，８１．８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０〜１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．３８〜１．５６（２Ｈ，ｍ），１．９３〜２．００（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３２〜３．４０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１−６）（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール（７）
室温下、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）：４６３ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に水（０．５ｍｌ）、（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカン：４００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を加え３０分撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２２〜１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．４２〜１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５５〜１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６５〜１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３８〜３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例２．（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカンの合成方法
実施例２−１）（３Ｒ）−１−フェニルチオデカン−３−オール（８）
窒素気流下、−３０℃に冷却したヨウ化銅（Ｉ）：２．７３ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にヘキシルマグネシウム ブロマイド：１４．００ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ：２．０Ｍ ジエチルエーテル溶液）を加え３０分撹拌後、（Ｓ）−（２−フェニルチオエチル）オキシラン：２．４５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。１時間撹拌後、室温にしてさらに１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を３．３０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，９１．１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（１０Ｈ，ｂｓ），１．４０〜１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６８〜１．８４（２Ｈ，ｍ），２．９８〜３．１４（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｂｓ），７．１５〜７．３８（５Ｈ，ｍ）．
実施例２−２）（３Ｒ）−１−フェニルチオ−３−メトキシデカン（９）
室温下、（３Ｒ）−１−フェニルチオデカン−３−オール：２．８６ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍｌ）溶液に水酸化カリウム：１．４０ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン：０．８０ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）を加え４日間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を２．７３ｇ（９．７ｍｍｏｌ，９０．７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５（１０Ｈ，ｂｓ），１．３５〜１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７３〜１．８３（２Ｈ，ｍ），２．９１〜３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．２４〜３．３５（１Ｈ，ｍ），７．１３〜７．３６（５Ｈ，ｍ）．
実施例２−３）（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカン（６）
実施例１−５と同様にして標記化合物を得た。
上記のようにして得られた（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカン（６）は、グラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療などに有用なリピッドＡ類縁体の下記構造式で表されるＥ５５６４の製造中間体として有用である。
このＥ５５６４は、米国特許第５７５０６６４号、第５９３５９３８号公報、又は特表平１１−５０６７９３号公報などに開示されているように、例えば下記スキームで表される方法により製造することができる。
この方法において６．の反応で使用されている式で表される化合物
の代わりに本願で合成される下記式を用いることによっても、同様にしてＥ５５６４を製造することができる。
本発明は、感染症（ｓｅｐｓｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素症（ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ）及び種々の形の敗血症性ショックを含むエンドトキシン露出の予防・治療に有用なリピッドＡ（Ｌｉｐｉｄ Ａ）類縁体（Ｅ５５６４）の合成中間体として重要なアルコール誘導体の新規製造方法に関する。
背景技術
米国特許第５７５０６６４号、及び第５９３５９３８号公報に開示されているリピッドＡ類縁体のＥ５５６４は、以下の構造式で表される化合物であり、
リピッドＡは、この細菌性リポ多糖分子が示す毒性において、中心的な役割を果たしていると考えられており、２リン酸化された２糖類が、長鎖脂肪酸によりアシル化された構造を有している。
〈従来の技術〉
Ｅ５５６４は、このリピッドＡの毒性を押さえるべく、その類縁体として開発された化合物であり、上記式で示されるように２リン酸化された２糖類から４本の側鎖がのびた構造を有している。
この４本の側鎖の内、右から４番目の側鎖（以下「第４側鎖」という）である３−メトキシデカノール誘導体は、特徴的な構造を有する側鎖であり、これまで工業的に満足のいく製造方法は提供されていなかった。
上記、米国特許第５７５０６６４号、及び第５９３５９３８号公報には、以下のルート〔式中、Ｔｓはトシル基を示す〕により、第４側鎖を合成する方法が開示されている。
しかし、このルートでは最終化合物の収率や、高価な試薬を用いるための製造コスト、さらには製造工程での操作性などでの問題があった。
本発明の目的は、上記問題を解消した優れた第４側鎖の合成方法を提供することにある。本発明者らは、鋭意研究を行った結果、新規製造方法がこれらの条件を満たし、工業的に非常に有用であることを見出した。即ち、本発明者らは、以下の＜１＞〜＜１３＞を見出した。
＜１＞ 一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、下記一般式（６）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を、Ｘ２はハロゲン原子をそれぞれ示す〕で表される化合物（６）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
次いで該化合物（３）をアルキル化して、一般式（４ａ）〔式中、ＲはＣ１−６ア
１）一般式Ｃ４Ｈ９−Ｃ≡Ｃ−Ｍ＋〔式中、Ｍは金属原子を示す〕とで行うか、
２）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
３）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ２−ＣＨ２ −Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う＜４＞または＜５＞記載の方法。
＜７＞ Ｘ１が塩素原子である＜６＞記載の方法。
＜８＞ Ｒがメチル基である＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞ Ｘ２がヨウ素原子である＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞ 一般式（２）で表される化合物（２）のオキシランを開環反応に付
１）一般式Ｃ４Ｈ９−Ｃ≡Ｃ−Ｍ＋〔式中、Ｍは金属原子を示す〕とで行うか、
２）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
３）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ２−ＣＨ２ −Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う＜１０＞記載の方法。
＜１２＞ Ｍがリチウム原子またはマグネシウムハライドである＜６＞〜＜９＞及び＜１１＞のいずれかに記載の方法。
＜１３＞ ＢＦ３またはＣｕＩ存在下、化合物（２）のオキシランの開環反応を行う＜６＞〜＜９＞、＜１１＞及び＜１２＞のいずれかに記載の方法。
発明の実施の形態
以下本発明の内容について詳細に説明する。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
本明細書中、Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基である。
ハロゲン原子とは、具体的には例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをいう。
マグネシウムハライドとは、ハロゲン化されたマグネシウムをいう。従ってＭ＋がマグネシウムハライドである場合、具体的にはＭｇＢｒ＋やＭｇＩ＋などを表す。
金属原子とは、一般に有機合成上使用されうるものであり特に限定されないが、具体的には例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；ベリリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、もしくはそのハロゲン化体；または、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛などの遷移金属もしくはそのハロゲン化体などが挙げられる。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
本発明の製造方法は下記の方法で実施することができる。
一般製造法
工程１（化合物１から２）は、チオアリール化の工程である。チオアニソールと式（１）で表される化合物を塩基存在下反応させることにより式（２）で表される化合物を得ることができる。溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒を用い、−７８℃から室温で行うことができる。塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、カリウム ｔ−ブトキサイド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラザン、ナトリウム ヘキサメチルジシラザン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などから選ばれる１以上の塩基を用いることができる。
工程２（化合物２から３）は、オキシランの開環反応の工程である。式（２）のオキシラン化合物に、一般式Ｃ４Ｈ９−Ｃ≡Ｃ−Ｍ＋、一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ＋または一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ２−ＣＨ２ −Ｍ＋〔式中、記号は前述と同じ意である〕で表される有機金属試薬を反応させることにより式（３）の化合物を得ることができる。
上記の有機金属試薬は、通常窒素雰囲気下、ｉ）１−ヘキシン、１−ヘキセン、またはヘキサンをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、次いでｎ−ブチルリチウム、カリウム ｔ−ブトキサイド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラザン、またはナトリウム ヘキサメチルジシラザンなどの塩基を反応させる、ｉｉ）ハロゲン化アルキル、例えば１−ブロモヘキサンなどをエーテル中金属マグネシウムと反応させる（グリニヤール試薬）、またはｉｉｉ）これらの有機リチウムやマグネシウム試薬に銅類を添加することで有機銅試薬を調製し（例えばアルキルカッパーリチウムなど）反応に用いることで製造することができる。通常−７８℃から室温で、数十分から数時間程度反応させる。
従って具体的には、式（３）の化合物は、ａ）前記有機金属試薬の反応液に、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、塩化スズ（ＩＶ）、塩化亜鉛、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水銀（ＩＩ）、または塩化アンチモンなどのルイス酸を加え、通常−７８℃から室温で、数十分から数時間程度反応させた後、式（２）のオキシラン化合物を加え１ないし数時間反応させる、またはｂ）前記グリニヤール試薬を式（２）のオキシランと臭化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）存在下、非プロトン性溶媒中−７８℃〜室温で数時間反応させることにより得ることができる。
工程４（化合物４から５）は、還元の工程である。式（４）で表される化合物をパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ＰｔＯ２（アダムス触媒）、またはラネーニッケルなどの触媒で接触水素添加することにより式（５）で表される化合物を得ることができる。通常、反応温度は０〜１００℃で行われ、溶媒はメタノール，エタノール，もしくはプロパノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはジオキサンなどのエーテル、酢酸エチル、またはトルエンなどを用いることができる。常圧、または加圧下、数時間から数日反応させる。必要により２回以上にわけて還元条件を変えて反応させることもできる。
工程５（化合物５から６）は、脱離基の導入の工程である。式（５）で表されるチオ化合物をヨードメタンなどのアルキル化剤の存在下、ヨウ化ナトリウムなどの試薬と反応させることにより、または、式（５）で表されるチオ化合物を酸化しスルホニル化合物とした後、ヨウ化ナトリウムなどの試薬と反応させることにより、式（６）で表される化合物を得ることができる。反応は通常室温〜還流温度で行われ、溶媒としてはジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
本願において、Ｘ１は塩素原子などが好ましく、Ｒはメチル基などが好ましく、Ｘ２はヨウ素原子などが好ましい。従って、本願発明方法は下記のようなスキームによっても実施することが可能である。
方法−１
上述したように、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
上述したように、本発明で使用しうる還元剤としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成に用いられているものであればよく特に限定されず、具体的には例えばＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ４）２、Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｓｕｐｅｒ Ｈｙｄｒｉｄｅ（ＬｉＢＨＥｔ３）、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３、Ｒｅｄ−ａｌ、ｂｉｎａｐなどの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１．（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカンの合成方法
実施例１−１）（Ｓ）−（２−フェニルチオエチル）オキシラン（２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，３．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９８−３．１４（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−２）（３Ｒ）−１−フェニルチオ−５−デシン−３−オール（３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３４〜１．５０（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１２〜２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２５〜２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３６〜２．４４（１Ｈ，ｍ），２．９８〜３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８４〜３．９１（１Ｈ，ｍ），７．１４〜７．３８（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−３）（３Ｒ）−１−フェニルチオ−３−メトキシ−５−デシン（４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２〜１．４８（４Ｈ，ｍ），１．８６〜２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０９〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２６〜２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４０〜２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９４〜３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４１〜３．４７（１Ｈ，ｍ），７．１２〜７．３６（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−４）（３Ｒ）−１−フェニルチオ−３−メトキシデカン（５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０〜１．６５（１２Ｈ，ｍ），１．７６〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．９１〜３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．２５〜３．３８（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３６（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−５）（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカン（６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０〜１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．３８〜１．５６（２Ｈ，ｍ），１．９３〜２．００（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３２〜３．４０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１−６）（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール（７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２２〜１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．４２〜１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５５〜１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６５〜１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３８〜３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例２．（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカンの合成方法
実施例２−１）（３Ｒ）−１−フェニルチオデカン−３−オール（８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（１０Ｈ，ｂｓ），１．４０〜１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６８〜１．８４（２Ｈ，ｍ），２．９８〜３．１４（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｂｓ），７．１５〜７．３８（５Ｈ，ｍ）．
実施例２−２）（３Ｒ）−１−フェニルチオ−３−メトキシデカン（９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５（１０Ｈ，ｂｓ），１．３５〜１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７３〜１．８３（２Ｈ，ｍ），２．９１〜３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．２４〜３．３５（１Ｈ，ｍ），７．１３〜７．３６（５Ｈ，ｍ）．
実施例２−３）（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカン（６）
上記のようにして得られた（３Ｒ）−１−ヨード−３−メトキシデカン（６）は、グラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療などに有用なリピッドＡ類縁体の下記構造式で表されるＥ５５６４の製造中間体として有用である。
Claims (13)
- 一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、下記一般式（６）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を、Ｘ２はハロゲン原子をそれぞれ示す〕で表される化合物（６）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
- たは三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（４ａ）を還元して化合物（５）とし、次いで化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、化合物（６）〔式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
- れ示す〕で表される化合物（３）をアルキル化して、一般式（４ａ）〔式中、Ｒは
表される化合物（４ａ）または一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）とし、このとき化合物が化合物（４ａ）の場合は還元反応に付して化合物（５）とし、次いで化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、化合物（６）〔式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
- 一般式（２）で表される化合物（２）のオキシランを開環反応に付し、一
で表される化合物（３）とし、次いで該化合物（３）をアルキル化して、一般式
をそれぞれ示す〕で表される化合物（４ａ）または一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）とし、このとき化合物が化合物（４ａ）の場合は還元反応に付して化合物（５）とし、次いで化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、化合物（６）〔式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
- 一般式（１）〔式中、Ｘ１はハロゲン原子を示す〕で表される化合物（１）を、
塩基存在下、下記式で表される化合物と反応させて、一般式（２）で表される化合物（２）とし、
は、単結合、二重結合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（３）とし、
次いで該化合物（３）をアルキル化して、一般式（４ａ）〔式中、ＲはＣ１−６ア
合物（４ａ）または一般式（５）〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（５）とし、このとき化合物が化合物（４ａ）の場合は還元反応に付して化合物（５）とし、次いで化合物（５）をハロゲン化することを特徴とする、化合物（６）〔式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
- 前記化合物（２）のオキシランの開環反応を、
１）一般式Ｃ４Ｈ９−Ｃ≡Ｃ−Ｍ＋〔式中、Ｍは金属原子を示す〕とで行うか、
２）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
３）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う請求項４または５記載の方法。 - Ｘ１が塩素原子である請求項６記載の方法。
- Ｒがメチル基である請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
- Ｘ２がヨウ素原子である請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
- 一般式（２）で表される化合物（２）のオキシランを開環反応に付すこ
合をそれぞれ示す〕で表される化合物（３）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
- 前記化合物（２）のオキシランの開環反応を、
１）一般式Ｃ４Ｈ９−Ｃ≡Ｃ−Ｍ＋〔式中、Ｍは金属原子を示す〕とで行うか、
２）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
３）一般式Ｃ４Ｈ９−ＣＨ２−ＣＨ２ −Ｍ＋〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う請求項１０記載の方法。 - Ｍがリチウム原子またはマグネシウムハライドである請求項６〜９及び１１のいずれか１項記載の方法。
- ＢＦ３またはＣｕＩ存在下、化合物（２）のオキシランの開環反応を行う請求項６〜９、請求項１１および請求項１２のいずれか１項記載の方法。
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