技術分野
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲと略す）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして高脂血症や肥満症、糖尿病等の代謝性疾患の治療に有効な置換カルボン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三つのアイソフォーム（α型、δ（又はβ）型、γ型）がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９，４６５３）。この内ＰＰＡＲαは脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３７，３５４）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＩＩＩ等）遺伝子の発現を制御している。ＰＰＡＲδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。現時点ではＰＰＡＲδの生理的意義については十分には解明されてはいない。ＰＰＡＲγは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
また、ＰＰＡＲαのノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症及び低血糖症を呈し、さらに白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，２９５７７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９８，１０２，１０８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９９，９６，７４７３）、ＰＰＡＲαが血中脂質（コレステロール及び中性脂質）や血中グルコースの恒常性及びエネルギーバランスの調節において重要な役割を果たしている事が強く示唆されている。
ところで、従来より高脂血症治療薬、特に高トリグリセライド血症治療薬してフィブラート系薬剤が汎用されている。このフィブラート系薬剤の作用機作としてＰＰＡＲαの活性化が報告されている（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。更にフィブラート系薬剤がインスリン抵抗性モデル動物において体重や脂肪組織重量の増加抑制、更には低下した耐糖能を正常化させる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，１６６３８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｎ．，２０００，２７１，４４５）、ＰＰＡＲαがインスリン抵抗性の改善にも関与している事が示されている。
しかしフィブラート系薬剤の示すＰＰＡＲα活性化作用は弱く、効力の面で決して満足のいくものではない。またフィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の種々の副作用が報告されていて、その原因としてフィブラート系薬剤の示す種々の非特異的な作用が原因と考えられており、特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬の開発が望まれている。
そこでＰＰＡＲαという核内転写因子の脂質代謝調節機構に関する役割及び高脂血症や肥満症、糖尿病等の病態との関わりを考えると、ＰＰＡＲα特にヒト型ＰＰＡＲαリガンドとして直接結合してヒト型ＰＰＡＲαを活性化しうる化合物を創製する事ができれば極めて特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬としての医薬用途が期待される。
ＰＰＡＲαのリガンドとしてＰＰＡＲαに対する親和性を有する化合物にはアラキドン酸の代謝物であるＬＴＢ４の他にシトクロームＰ−４５０による酸化を介して生じるＨＥＴＥ（ヒドロキシエイコサテトラエン酸）群のエイコサノイド、特に８−ＨＥＴＥ、８−ＨＥＰＥ等が報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９７，９４，３１２）。しかしこれらの内因性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供する事はできない。
一方、本発明の置換カルボン酸誘導体の類似構造化合物としては以下に示す化合物群等が報告されている。
公開特許公報 特開平１１−１５８１４４号（エスエス製薬株式会社）に血糖低下作用及び脂質低下作用を有するα−置換フェニルプロピオン酸誘導体として
一般式（Ａ）
（式中、Ｗは（置換）ラクタム環を表し、Ａはアルキレン基またはアルキレンオキシ基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２を表し、Ｙ１はアミノ基、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１は水素原子又はアルキル基等を表し、Ｒ２はアルキル基またはフェニル基等を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基またはアルコキシ基等を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＡ部分にウレイド基を含まない点及び末端置換基であるＷにラクタム環を含む点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／２８２５４号（日本ケミファ株式会社）に血糖降下作用を有する化合物として
一般式（Ｂ）
（式中、Ａ１は置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、Ｙ２は炭素数１から５のアルキレン鎖を表し、Ｘ４は結合手、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｗ１は置換基を有していても良いナフタレン環、キノリン環、インドール環、ベンズイソキサゾール環又はベンゾ［ｂ］チオフェン環を表し、Ｒ４は水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表し、Ｘ５は酸素原子または硫黄原子を表し、そしてＲ５は置換基を有していても良い炭素数１から８のアルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＹ２及びＸ４にウレイド基を含まない点及びプロピオン酸の３位に結合するＷ１は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／０７６９９号（日本たばこ産業株式会社）に血糖降下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として
一般式（Ｃ）
（式中、ＲはＤ１及びＤ２で示される置換基を表し、Ｒ１は芳香族環、シクロアルキル基及び複素芳香族環を表し、Ｒ５はアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ６は水素原子またはＲ９と連結して二重結合を形成していても良く、Ｒ７はカルボキシル基、アシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ＮＨＲ８基及びＯＲ８基を表し、Ｒ８は置換基を有していても良いアシル基及びアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ９は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１０は水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物のＲを含む側鎖部分のベンゼン環との連結様式は酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
公開特許公報 昭６３−９１３５４号（山之内製薬株式会社）にロイコトリエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｅ）
（式中、Ａは水素原子またはフェニル基を表し、ｍは３から１０の整数を表し、ｎは１から６の整数を表し、ＸはＣＯＮＨ基或いはＮＨＣＯ基を表し、Ｒはカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキルカルバモイル基（但し、Ａがフェニル基の時はＲはカルボキシ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基である）を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＲ基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＵＳ５２２７４９０号（メルク株式会社）にフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｆ）
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ４−１０アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、カルボキシＣ０−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ０−６アルキル基、Ｃ０−４アルキルアミノＣ０−６アルキル基、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ２−１０アシルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ１−４カルボアルコキシＣ０−６アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールＣ０−４アルキル基、アリールＣ０−６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリールＣ１−１０アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基、ＣＯ基、ＮＲ４ＣＯ基、ＣＯＮＲ４基、ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基、ＮＲ４ＣＳ基を表し、Ｙは無置換または置換基を有していても良いＣ１−１０アルキル基、Ｃ４−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキル基、Ｃ０− ３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボニル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボキシアミド基、Ｃ０−３アルキルアリールオキシＣ０−３アルキル基、ＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯ基または（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ基（但し、Ｑは酸素又は硫黄から選ばれる１から３種類のヘテロ原子を含むＣ３−８員環複素環を表し、ｍとｎは０から４である）を表し、ＺはＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４とＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ１−１０アルキル基でアルキル基は無置換またはＣ１−４アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または窒素、酸素及び硫黄より選択される１−３のヘテロ原子を含む４−９員環の単環又はビシクロ環で置換されていても良い）または置換基を有していても良いグアニジノ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＺ基部分に全て置換基を有していても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体である事から本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＰＰＡＲα作動作用を報告している特許に関しては、国際公開番号ＷＯ９７／２５０４２号（スミスクラインビーチャム株式会社）にＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ作動作用を有する化合物として
一般式（Ｇ）
（式中、Ｒａは２−ベンズオキサゾリル基または２−ピリジル基を表し、Ｒｂはメトキシメチル基またはトリフルオロメチル基を表す）で表される化合物が報告されている。しかしながらこれらの化合物はＲａを含む側鎖とンゼン環との置換様式がエーテル結合に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、更にヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９７／３６５７９（グラクソウェルカム株式会社）にＰＰＡＲα作動作用を有する化合物として
一般式（Ｈ）
（式中、Ｘは水素原子またはフッ素原子を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はカルボキシル基を含む側鎖とベンゼン環の連結様式が酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、又ＰＰＡＲαの転写活性化作用も決して満足のいく強さではない。
食生活やライフスタイルの急激な変化に伴い虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の頻度が増加し問題となっている。この動脈硬化性疾患の主たる危険因子として高脂血症、糖尿病、高血圧が考えられており、その病態にはインスリン抵抗性の存在が重要であるとされているが、その成因基盤として内臓脂肪の蓄積による肥満が深く関与している事が明らかとなっている。そこでこれらの疾患に対し総合的に有効でかつ安全性の高い代謝性疾患治療薬の開発が臨床上望まれている。
発明の開示
本発明者らは、代謝性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒトＰＰＡＲαの特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規置換カルボン酸誘導体が優れたヒトＰＰＡＲα結合活性並びに転写活性化作用を有する事を見出し本発明を完成した。即ち本発明は一般式（１）
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子または炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から３の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＲ２置換基に対しパラ位または（ＣＨ２）ｎ置換基に対しパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には、置換カルボン酸部分に基づく光学異性体が含まれる事がある。また一般式（１）で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性体の混合物が含まれる場合がある。そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造する事ができる。またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオマリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離する事により製造する事もできる。さらにそれらはキラル支持体を使用するクロマトグラフィーの手法により製造する事もできる。
本発明の一般式（１）において、「炭素数１から４の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から４のものが挙げられる。
「炭素数１から４の低級アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から４のものが挙げられる。
「炭素数１から１０のアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘプチル、デシル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から１０のものが挙げられる。
「無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基」で許容される置換基は炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
上記一般式（１）で示される化合物の内、Ｒ３が水素原子であり、ｎが０であり、カルボン酸部分がＲ２のパラ位に存在する一般式（１ａ’及び１ａ）である化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム １）。
すなわち、一般式（１ａ）
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表す］は一般式（２）
［式中、Ｒ１、Ｒ２は前述の通りであり、Ｒ６は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物（特願２０００−１５８４２４）と一般式（３）
［式中、Ｒ４は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第一工程）事により合成する事ができる一般式（１ａ’）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第二工程）事により製造する事ができる。
第１工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて実施する事ができる。反応温度としては−５０℃から１５０℃にて、好適には室温から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第２工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１）で示される化合物の内、Ｒ３が炭素数１から１０のアルキル基であり、ｎが１であり、カルボン酸部分がＲ２のパラ位に存在する一般式（１ｂ’及び１ｂ）である化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム ２）。
すなわち、一般式（１ｂ）
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表す］は一般式（４）
［式中、Ｒ１、Ｒ２は前述の通りであり、Ｒ６は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物（特願２０００−１５８４２４）と一般式（６）
［式中、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第三工程）事により合成する事ができる一般式（５）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は前述の通り］で表される化合物と一般式（３）
［式中、Ｒ４は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第四工程）事により合成する事ができる一般式（１ｂ’）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第二工程）事により製造する事ができる。
第三工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第四工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて実施する事ができる。反応温度としては−５０℃から１５０℃にて、好適には室温から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第五工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
本発明の新規化合物の投与形態としては、経口投与のための固体組成物、液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等を挙げる事ができる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、シロップ剤等が含まれる。経口投与のためのその他の組成物としてはスプレー剤が含まれる。また非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
（実施例１）
２−［［３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸エチル
アルゴン雰囲気下２−［（３−アミノ−４−メトキシフェニル）メチル］酪酸エチル（２０８ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン１０ｍＬに溶かした。次に４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（０．１３３ｍＬ，０．９１２ｍｍｏｌ）を加え一晩室温放置した。減圧下溶媒を留去し、３６３ｍｇ（１００％）の表題化合物を褐色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（実施例２−１２）
実施例１と同様にして表１に示す化合物を得た。
（実施例１３）
２−［［３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸
２−［［３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸エチル（４６４ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍＬに溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム４ｍＬを加え５０℃で１７．５時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し残留物を水に溶かした後ジエチルエーテル洗浄した。次に希塩酸でｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して３３２ｍｇ（９９％）の表題化合物を淡褐色結晶として得た。さらに酢酸エチルより再結晶し精製した表題化合物を無色粉末として得た。
融点１９３−１９４℃； 質量分析値 ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋）；
元素分析値（％） Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４（４１０．３９）：
計算値 Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．１６；Ｎ，６．８３．
実測値 Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．２１；Ｎ，６．８５．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（実施例１４−２４）
実施例１３と同様にして表２に示す化合物を得た。
（実施例２５）
２−［［４−メトキシ−３−（プロピルアミノメチル）フェニル］メチル］酪酸 メチル
公知（特許出願２０００−１５８４２４）の２−［（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）メチル］酪酸メチル（１．９０ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（０．６２４ｍＬ，７．５９ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム担持活性炭（４００ｍｇ）を加え、初気圧２９４ｋＰａにて水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル，次に酢酸エチル：メタノール＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し、１．６３ｇ（７３％）の表題化合物を微黄色油状物として得た。
質量分析値（ＦＡＢ＋） ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６−２７）
実施例２５と同様にして表３に示す化合物を得た。
（実施例２８）
２−［［３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルウレイド］ メチル］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸メチル
２−［［４−メトキシ−３−（プロピルアミノメチル）フェニル］メチル］酪酸メチル（４００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、２，４−（ジフルオロフェニル）イソシアナート（２１１ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン２０ｍＬを混合し一晩室温撹拌した。次にトリス（２−アミノエチル）アミンポリマーバウンド（５００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え１時間室温撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し、４８０ｍｇ（７２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７−０．９３（６Ｈ，ｍ），１．５２−１．６６（６Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．９８−８．０４（１Ｈ，ｍ）．
（実施例２９−３５）
実施例２８と同様にして表４に示す化合物を得た。
本発明のヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用は以下の試験法によって確認される。
＜ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対する転写活性化試験＞
１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したＣＨＯ細胞に、酵母の転写因子のＤＮＡ結合領域とヒト型ＰＰＡＲαのリガンド結合領域（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２，５５９８）との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（ＰＲＯＭＥＧＡ社）をリポフェクトアミンにて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後１０％ＳＦＣＳ／ＤＭＥＭ中で被検化合物を添加して２４時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
産業上利用可能性
本発明化合物である一般式（１）で示される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物はヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用を有し高脂血症や動脈硬化症、糖尿病、肥満症等の代謝性疾患の予防治療剤として有用である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to human peroxisome proliferator-activated receptor (abbreviated as PPAR) agonists, particularly substituted carboxyls which are effective as agonists for human PPARα isoforms in the treatment of metabolic diseases such as hyperlipidemia, obesity and diabetes. The present invention relates to an acid derivative, an addition salt thereof, a production method thereof, and a pharmaceutical composition containing these compounds.
BACKGROUND ART Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are ligand-dependent transcription factors belonging to the nuclear receptor superfamily like steroid receptors, retinoid receptors, thyroid receptors, etc. (Α, δ (or β), and γ types) have been identified in various animal species including humans (Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89 , 4653). ). Among them, PPARα is distributed in the liver, kidney, etc., which have high catabolism of fatty acids, and particularly high expression is observed in the liver (Endocrinology, 1995, 137 , 354), and genes related to fatty acid metabolism and intracellular transport ( For example, it controls the expression of acyl CoA synthase, fatty acid binding protein, lipoprotein lipase) and apolipoprotein (AI, AII, CIII, etc.) genes related to cholesterol and neutral lipid metabolism. PPARδ is ubiquitously expressed in various tissues in a living body, mainly in nerve cells. At this time, the physiological significance of PPARδ has not been fully elucidated. PPARγ is highly expressed in adipocytes and is involved in adipocyte differentiation (J. Lipid. Res., 1996, 37 , 907). Thus, each PPAR isoform plays a specific function in a specific organ or tissue.
In addition, it has been reported that PPARα knockout mice exhibit hypertriglyceridemia and hypoglycemia with aging and become obese mainly due to an increase in white adipocytes (J. Biol. Chem., 1998, 273 , 29577, J. Clin. Invest., 1998, 102 , 1083, Proc. Natl. Acad. Sci., 1999, 96 , 7473), and PPARα in blood lipids (cholesterol and neutral lipids) and blood. It has been strongly suggested that it plays an important role in regulating glucose homeostasis and energy balance.
By the way, conventionally, a fibrate drug has been widely used as a therapeutic drug for hyperlipidemia, especially for hypertriglyceridemia. Activation of PPARα has been reported as a mechanism of action of this fibrate drug (J. Lipid. Res., 1996, 37 , 907). Furthermore, it has been reported that a fibrate-based drug suppresses an increase in body weight and adipose tissue weight in an insulin-resistant model animal, and further normalizes decreased glucose tolerance (J. Biol. Chem., 2000, 275 , 16638, Biochem. Biophys. Res. Commn., 2000, 271 , 445), and PPARα has been shown to be involved in improving insulin resistance.
However, the fibrates have a weak PPARα activating effect and are not satisfactory in efficacy. In addition, various side effects such as gastrointestinal disorders, rash, headache, liver dysfunction, renal dysfunction and gallstones have been reported for fibrate drugs. Therefore, development of a therapeutic drug for metabolic diseases by a specific mechanism is desired.
Considering the role of the nuclear transcription factor PPARα in regulating lipid metabolism and its relation to pathologies such as hyperlipidemia, obesity, and diabetes, it has been found that PPARα, specifically, directly binds to human-type PPARα ligand to activate human-type PPARα. If a compound that can be converted into a compound can be created, its use as a therapeutic drug for metabolic diseases by a very specific mechanism is expected.
Besides occurs through oxidation by cytochrome P-450 HETE (hydroxy eicosatetraenoic acid) group eicosanoids LTB 4 in compounds with affinity for PPARα as ligands of PPARα is a metabolite of arachidonic acid, in particular 8 -HETE, 8-HEPE and the like have been reported (Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94 , 312). However, these endogenous unsaturated fatty acid derivatives are metabolically and chemically unstable and cannot be used as medicines.
On the other hand, the following compound groups and the like have been reported as similar structural compounds of the substituted carboxylic acid derivative of the present invention.
JP-A-11-158144 (SS Pharmaceutical Co., Ltd.) discloses, as an α-substituted phenylpropionic acid derivative having a blood glucose lowering effect and a lipid lowering effect, a compound represented by the general formula (A):
(Wherein, W represents a (substituted) lactam ring, A represents an alkylene group or an alkyleneoxy group, X represents O, S, NH, CH 2 , and Y 1 represents an amino group, a hydroxyl group or an alkoxy group. , R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or the like, R 2 represents an alkyl group, a phenyl group, or the like, and R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or the like). .
However, these compounds differ in structure from the compounds of the present invention in that they do not contain a ureido group in the A portion of the linking moiety and that they contain a lactam ring in the terminal substituent W, and these compounds have a human PPARα binding activity. It does not describe that it has a transcription activating effect.
International Publication No. WO98 / 28254 (Nippon Chemiphar Co., Ltd.) has a compound of the general formula (B) as a compound having a hypoglycemic action.
(In the formula, A 1 represents an aryl group or a heterocyclic group which may have a substituent, Y 2 represents an alkylene chain having 1 to 5 carbon atoms, X 4 represents a bond, an oxygen atom or a sulfur atom. W 1 represents a naphthalene ring, a quinoline ring, an indole ring, a benzisoxazole ring or a benzo [b] thiophene ring which may have a substituent, and R 4 represents a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 8 carbon atoms. X 5 represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 5 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group or an aryl group). Compounds have been reported.
However, these compounds differ in structure from the compounds of the present invention in that they do not contain a ureido group in Y 2 and X 4 of the linking moiety and that W 1 bonded to the 3-position of propionic acid is a heterocyclic ring. No compound is described as having a human PPARα binding activity and a transcription activating effect.
International Publication No. WO98 / 07699 (Nippon Tobacco Inc.) has a general formula (C) as a propionic acid derivative having hypoglycemic action and lipid-lowering action.
(Wherein, R represents a substituent represented by D 1 and D 2 , R 1 represents an aromatic ring, a cycloalkyl group, and a heteroaromatic ring, R 5 represents an alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom. Or an alkyl group, R 6 may be linked to a hydrogen atom or R 9 to form a double bond, and R 7 may be a carboxyl group, an acyl group, or an optionally substituted alkoxycarbonyl group. , alkyl group, aryloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, NHR 8 group and oR 8 group, R 8 represents an acyl group and an alkoxycarbonyl group optionally having a substituent, R 9 Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, and R 10 represents a hydrogen atom, an amino group, an alkoxy group, an alkyl group, an aryloxy group, and an aralkyloxy group. The compounds represented are reported.
However, these compounds are different in structure from the compounds of the present invention in that the linking mode of the side chain containing R to the benzene ring is limited to an oxygen atom, and these compounds have human PPARα binding activity and transcription activity. No chemical effect is described.
JP-A-63-91354 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) discloses a carboxylic acid derivative having a leukotriene receptor activating action represented by the general formula (E):
(Wherein A represents a hydrogen atom or a phenyl group, m represents an integer of 3 to 10, n represents an integer of 1 to 6, X represents a CONH group or an NHCO group, and R represents a carboxy lower alkyl group. Alternatively, a compound represented by a carboxy lower alkylcarbamoyl group (however, when A is a phenyl group, R represents a carboxy lower alkylcarbamoyl lower alkyl group) has been reported.
However, these compounds have a different structure from the compounds of the present invention because all R groups have a carbonyl group, and it is not described that these compounds have human PPARα binding activity and transcription activating activity. .
US Pat. No. 5,227,490 (Merck Co., Ltd.) discloses a carboxylic acid derivative having a fibrinogen receptor antagonistic activity represented by the general formula (F):
(Wherein, R 1 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, an aryl C 4-10 alkyl group, an aryl group, a carboxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a carboxy C 0-6 alkyl group, a carboxy C 0- 6 alkoxy group, hydroxy C 1-6 alkyl group, C 1-4 alkylsulfonyl C 0-6 alkyl group, C 0-4 alkylamino C 0-6 alkyl group, aryl C 0-10 alkylamino C 0-6 alkyl A C 2-10 acylamino C 0-6 alkyl group, a C 1-4 carboalkoxy C 0-6 alkyl group or a halogen atom, wherein R 2 is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, 1-6 alkoxy group, aryl C 0-4 alkyl group, aryl C 0-6 alkoxy group, C 1-6 alkyl group which may have a substituent R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or an aryl C 1-10 alkyl group, and X represents an oxygen atom, a sulfur atom, an SO group, an SO 2 group, a CO group, an NR 4 CO group, a CONR Y represents four groups, a CH 2 group, a CH 基 CH group, or an NR 4 CS group, and Y represents a C 1-10 alkyl group, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, a C 4-8 cycloalkyl group, or an aryl group , C 0-3 alkylaryl C 0-3 alkyl group, C 0- 3 alkylaryl C 0-3 alkylcarbonyl group, C 0-3 alkylaryl C 0-3 alkylcarboxyamide group, C 0-3 alkylaryloxy C 0-3 alkyl group, CONH group, NHCO group, or (CH 2 ) mQ- (CH 2 ) n group (where Q is C 3 -C containing 1 to 3 types of heteroatoms selected from oxygen or sulfur) 8 Represents heterocycle, m and n represents 0 is 4), Z is NR 4 R 5 group (wherein, R 4 and R 5 are the same or different and a hydrogen atom, C 1-6 alkyl group, In the aryl C 1-10 alkyl group, the alkyl group is unsubstituted or a C 1-4 alkoxy group, a carboxy C 0-6 alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, or a 1-3 hetero atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Which may be substituted with a 4- to 9-membered monocyclic or bicyclo ring) or a guanidino group which may have a substituent.
However, these compounds are structurally different from the compounds of the present invention because they are amino acid derivatives which necessarily contain an amino group which may have a substituent in the Z group part, and these compounds have human PPARα binding activity, It has not been described that it has a transcription activating effect.
Regarding patents reporting PPARα agonism, International Publication No. WO 97/25042 (SmithKline Beecham Co., Ltd.) discloses compounds having general formula (G) as compounds having PPARα and PPARγ agonism.
(Wherein, Ra represents a 2-benzoxazolyl group or a 2-pyridyl group, and Rb represents a methoxymethyl group or a trifluoromethyl group). However, these compounds differ in structure from the compounds of the present invention in that the substitution mode between the side chain containing Ra and the Zensen ring is limited to an ether bond, and further have a human PPARα binding activity and a transcription activating activity. The thing is not described.
International Publication No. WO97 / 36579 (GlaxoWelcome Co., Ltd.) has the general formula (H)
(Wherein, X represents a hydrogen atom or a fluorine atom).
However, these compounds differ in structure from the compounds of the present invention in that the linkage between the carboxyl group-containing side chain and the benzene ring is limited to oxygen atoms, and the PPARα transcriptional activating effect is never satisfactory. Not that.
The frequency of arteriosclerotic diseases, such as ischemic heart disease, is increasing due to rapid changes in eating habits and lifestyle. Hyperlipidemia, diabetes, and hypertension are considered as the main risk factors for this arteriosclerotic disease, and the presence of insulin resistance is considered to be important in the pathological condition. It is clear that obesity due to accumulation is deeply involved. Therefore, there is a clinical need for the development of a therapeutic drug for metabolic diseases which is comprehensively effective and highly safe for these diseases.
DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have focused on the specific role of human PPARα for the purpose of creating a structurally novel drug having high efficacy and safety as a therapeutic drug for metabolic diseases, and as a result of intensive studies. The present inventors have found that the novel substituted carboxylic acid derivative represented by the following general formula (1) has excellent human PPARα binding activity and transcription activating effect, and completed the present invention. That is, the present invention relates to the general formula (1)
[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. And R 4 represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or optionally substituted phenoxy group or a benzyloxy group. represents, R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen or C, n represents an integer of 0 to 3, the substitution position of the carboxylic acid residue parts para-position or to the R 2 substituent (CH 2 ) is in the para-position to the n substituent]], a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof.
The salts of the compound represented by the general formula (1) in the present invention are conventional ones, and include metal salts such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salt). Pharmacologically acceptable salts such as aluminum salts and the like.
Further, the compound represented by the general formula (1) in the present invention may include an optical isomer based on a substituted carboxylic acid moiety. In some cases, compounds obtained in the course of synthesis of the compound represented by the general formula (1) include a mixture of geometric isomers. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
Each optical isomer can be produced by a stereoselective synthesis method. They can also be produced by separating diastereomeric ester derivatives or oxazolidinone derivatives obtained by reacting with an optically active alcohol derivative or an optically active oxazolidinone derivative by means of fractional crystallization or chromatography. Further, they can be produced by a chromatography technique using a chiral support.
In the general formula (1) of the present invention, the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” includes straight or branched ones having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl. .
The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” includes straight or branched ones having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group and an n-butoxy group.
The “C 1-10 alkyl group” includes straight or branched C 1-10 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, heptyl and decyl.
Substituents permitted in the “unsubstituted or optionally substituted phenoxy group” represent a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom.
“Halogen atom” includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
Among the compounds represented by the general formula (1), compounds wherein R 3 is a hydrogen atom, n is 0, and the carboxylic acid moiety is a general formula (1a ′ and 1a) in which the carboxylic acid moiety is present at the para position of R 2 Can be produced, for example, by the following method (Scheme 1).
That is, the general formula (1a)
[In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 represents a hydrogen atom or a trifluoromethyl group. Represents a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or optionally substituted phenoxy group or a benzyloxy group] is represented by the general formula (2)
[Wherein, R 1 and R 2 are as described above, and R 6 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] (Japanese Patent Application No. 2000-158424) and a general formula (3)
[Wherein R 4 is as defined above], which can be synthesized by reacting a compound represented by the following formula (first step):
[Wherein R 1 , R 2 , R 4 and R 6 are as described above]. The compound can be produced by hydrolyzing the COOR 6 site of the compound (second step).
The reaction in the first step can be carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide. The reaction can be carried out at a reaction temperature of -50 ° C to 150 ° C, preferably at room temperature to the reflux temperature of the solvent.
The reaction of the second step can be performed under alkaline conditions. As the alkaline condition, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or a mixture of these alkali metal hydroxides with methanol, ethanol, tetrahydrofuran or the like is used. The reaction can be carried out at a reaction temperature of -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
In the compound represented by the general formula (1), R 3 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, n is 1, and a carboxylic acid moiety is present at a para position of R 2. Compounds (1) and (1b) can be produced, for example, by the following method (Scheme 2).
That is, the general formula (1b)
[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R 3 represents an alkyl having 1 to 10 carbon atoms. R 4 represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or optionally substituted phenoxy group or a benzyloxy group] General formula (4)
[Wherein R 1 and R 2 are as described above, and R 6 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] (Japanese Patent Application No. 2000-158424) and a general formula (6)
[Wherein R 3 is as described above], and a compound represented by the following general formula (5) can be synthesized by reacting the compound (third step).
Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 6 are as described above, and a compound represented by the general formula (3)
[Wherein R 4 is as defined above], and can be synthesized by reacting a compound represented by the following formula (4th step):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 6 are as described above]. The compound can be produced by hydrolyzing the COOR 6 site (second step).
The reaction in the third step is carried out in a solvent such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate or N, N-dimethylformamide in the presence of a metal catalyst such as palladium on activated carbon, platinum on activated carbon, platinum oxide or rhodium on alumina. It can be carried out at 1 kPa to 491 kPa. The reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature to 80 ° C.
The reaction of the fourth step can be carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide. The reaction can be carried out at a reaction temperature of -50 ° C to 150 ° C, preferably at room temperature to the reflux temperature of the solvent.
The reaction of the fifth step can be performed under alkaline conditions. As the alkaline condition, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or a mixture of these alkali metal hydroxides with methanol, ethanol, tetrahydrofuran or the like is used. The reaction can be carried out at a reaction temperature of -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
Examples of the dosage form of the novel compound of the present invention include solid compositions, liquid compositions and other compositions for oral administration, and injections, external preparations and suppositories for parenteral administration. Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups and the like. Other compositions for oral administration include sprays. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Next, the present invention will be described with reference to specific examples, but the present invention is not limited to these examples.
(Example 1)
Ethyl 2-[[3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ureido] -4-methoxyphenyl] methyl] butyrate
Under an argon atmosphere, ethyl 2-[(3-amino-4-methoxyphenyl) methyl] butyrate (208 mg, 0.828 mmol) was dissolved in 10 mL of dehydrated methylene chloride. Next, 4- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (0.133 mL, 0.912 mmol) was added, and the mixture was left overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 363 mg (100%) of the title compound as a brown oil.
Mass spec. M / z 438 (M + ).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.92 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.72 (2H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.7, 8) 2.8 Hz), 3.82 (3H, s), 4.03-4.14 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J) = 8.3, 2.0 Hz), 6.99 (2H, br s), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(Example 2-12)
The compounds shown in Table 1 were obtained in the same manner as in Example 1.
(Example 13)
2-[[3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ureido] -4-methoxyphenyl] methyl] butyric acid
Ethyl 2-[[3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ureido] -4-methoxyphenyl] methyl] butyrate (464 mg, 0.815 mmol) was dissolved in 7 mL of ethanol, and 1 mol / L sodium hydroxide was added. 4 mL was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 17.5 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in water, and washed with diethyl ether. Next, the mixture was adjusted to pH 3 with diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain 332 mg (99%) of the title compound as pale brown crystals. The title compound purified by recrystallization from ethyl acetate was obtained as a colorless powder.
Melting point 193-194 ° C; mass spectrometry m / z 410 (M + );
Elemental analysis (%) C 20 H 21 F 3 N 2 O 4 (410.39):
Calculated C, 58.53; H, 5.16; N, 6.83.
Found: C, 58.65; H, 5.21; N, 6.85.
1H-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.46-1.55 (2H, m), 2.37-2.44 (1H, m ), 2.60 (1H, dd, J = 13.2, 6.8 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 13.2, 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6 .78 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7. 66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, s), 9.70 (1H, s), 12.07 ( 1H, brs).
(Examples 14-24)
The compounds shown in Table 2 were obtained in the same manner as in Example 13.
(Example 25)
2 - [[4-methoxy-3- (propylamino) phenyl] methyl] butyrate
A known (patent application 2000-158424) methyl 2-[(3-formyl-4-methoxyphenyl) methyl] butyrate (1.90 g, 7.59 mmol) and propylamine (0.624 mL, 7.59 mmol) in 50 mL of ethanol. And activated carbon (400 mg) supported on 10% palladium was added thereto, and hydrogenation was performed at an initial pressure of 294 kPa. After completion of the reaction, the catalyst was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate, then ethyl acetate: methanol = 1: 1 v / v) to give 1.63 g (73%) of the title compound as a pale yellow oil.
Mass spectrometry value (FAB + ) m / z 294 [M + H] + .
(Examples 26-27)
The compounds shown in Table 3 were obtained in the same manner as in Example 25.
(Example 28)
Methyl 2-[[3- [3- (2,4-difluorophenyl) -1-propylureido] methyl] -4-methoxyphenyl] methyl] butyrate
Methyl 2-[[4-methoxy-3- (propylaminomethyl) phenyl] methyl] butyrate (400 mg, 1.36 mmol), 2,4- (difluorophenyl) isocyanate (211 mg, 1.36 mmol) and 20 mL of methylene chloride And stirred at room temperature overnight. Next, tris (2-aminoethyl) amine polymer bound (500 mg, 2.05 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 v / v) to obtain 480 mg (72%) of the title compound as a yellow oil.
Mass spectrometry value m / z 448 (M + )
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.87-0.93 (6H, m), 1.52-1.66 (6H, m), 2.52-2.56 (1H, m), 2 .70 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 13.7, 8.3 Hz), 3.34 (2H, dd, J = 8.8) , 6.3 Hz), 3.58 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7. 02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.98-8.04 (1H, m).
(Examples 29-35)
The compounds shown in Table 4 were obtained in the same manner as in Example 28.
The transcription activation effect on the human PPARα isoform of the present invention is confirmed by the following test methods.
<Transcriptional activation test for peroxisome proliferator-activated receptor α>
CHO cells cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (FCS / DMEM) containing 10% defatted bovine serum were subjected to a DNA binding region of a yeast transcription factor and a ligand binding region of human PPARα (Biochemistry, 1993, 32 , 5598). And a reporter plasmid (STRATAGENE) and a Renilla luciferase plasmid (PROMEGA) for internal standard were co-transfected with lipofectamine in serum-free state. Thereafter, a test compound was added in 10% SFCS / DMEM, and 24 hours later, both luciferase activities were measured and corrected by an internal standard.
INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention, a substituted carboxylic acid derivative represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof have a transcription activating effect on human PPARα isoform and have a high fat content. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for metabolic diseases such as bloodemia, arteriosclerosis, diabetes and obesity.
