JPS645572B2 - - Google Patents
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Description
本発明は抗菌剤組成物に関し、更に詳しくは従
来のβ−ラクタム系抗生物質に、β−ラクタマー
ゼ阻害作業を有する抗生物質であるSF−2103A
物質の塩を混合することにより、抗菌活性を増強
させた抗菌剤組成物に関する。
今日病原微生物による感染性の有効な化学療法
剤として、ペニシリン系並びにセフアロスポリン
系（７−メトキシセフエム化合物を含む）抗生物
質が、一般に広く容認され使用されている。しか
しながらこれらの薬剤のそれぞれはある種の病原
微生物には活性を示さないか、以前はある種の病
原微生物に対しても、有効であつたが今日では無
効であるという欠陥に悩まされている。このよう
にある種の病原微生物がβ−ラクタム系抗生物質
に対して示す抵抗性は、多くの例で微生物がβ−
ラクタマーゼと呼ばれるβ−ラクタム分解酵素を
産生することが原因であると知られている。この
酵素はペニシリン系及びセフアロスポリン系抗生
物質のβ−ラクタム環を分解し、これらを抗菌活
性のない物質に変える働きをする。今日このβ−
ラクタマーゼに対する欠陥を補うため、この酵素
に安定もしくは抵抗性のある多種類のβ−ラクタ
ム系抗生物質が次々と開発され治療に供されつゝ
ある。一方、病原微生物も多種多様であるよう
に、それらが産生するβ−ラクタマーゼも極めて
多種多様であり、新しいβ−ラクタム系抗生物質
に抵抗して来るのが現状である。
一方、β−ラクタマーゼ阻害剤と呼ばれる物質
が発見され、これをある種のβ−ラクタム系抗生
物質と併用することにより化学療法剤として供す
る発明がなされ、容認されつゝある。その代表例
としては、クラバラン酸（特開昭52−83993号）
及びCP−45899〔アンチマイクロバイアル・エイ
ジエンツ・アンド・ケモセラピー
（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）
14巻（1978年）414ページ〕が知られている。こ
れらはβ−ラクタマーゼ阻害剤として優れた物質
であるが、後述する実験例で示すように、ペニシ
リナーゼ型のβ−ラクタマーゼの作用を効果的に
阻害するが、セフアロスポリナーゼ型のβ−ラク
タマーゼに対してはその阻害力は弱いか無効であ
るという欠点を有する。
一方、次式
で示されるSF−2103A物質又はその塩は放線菌
ストレプトミセス・スルホノフアシエンス
（Streptomyces sulfonofaciens）SF−2103株に
より産生され、その培養物から抽出精製される抗
生物質であり、これらに関する詳細は特願昭55−
112996号（特公昭62−51109号公報）、特願昭55−
157631号（特公昭63−7185号公報）及び特願昭56
−115257号（特開昭58−16678号公報）に開示さ
れている。SF−2103A物質はそれ自体抗菌活性
を有するが、本物質は更に、病原微生物のβ−ラ
クタム系抗生物質に対する耐性の主原因とされる
β−ラクタマーゼの作用をきわめて効果的に阻害
するという特徴的な性質を有する。
本発明者らは、前記β−ラクタム系抗生物質の
欠点を解消するために鋭意研究を重ねた結果、β
−ラクタム系抗生物質又はその塩にSF−2103A
物質の塩を混合させてなる抗菌剤組成物が、β−
ラクタム系抗生物質又はその塩の抗菌活性を増強
させるという事実を見出し、本発明を完成するに
至つた。
すなわち、本発明はSF−2103A物質の塩及び
β−ラクタム系抗生物質又はその塩との混合物か
らなる抗菌剤組成物である。
本発明に用いられるSF−2103A物質は、前記
両型のβ−ラクタマーゼを強力に抑制し、β−ラ
クタマーゼ阻害剤としては、前述の二者を凌ぐ極
めて優れた物質である。
SF−2103A物質は病原微生物の各種β−ラク
タマーゼを幅広く阻害するが、以下にその証拠を
実験例を用いて説明する。
実験方法
使用したβ−ラクタマーゼ：バチリス・セレウ
ス（Bacillus cereus）569／H9のペニシリナー
ゼは市販標品（米国、カルビオケム社製）を用い
た。スタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）MS258のβ−ラクタ
マーゼは、M.H.Richmondが報告した方法〔バ
イオケミカル ジヤーナル（Biochemical
Journal）88巻（1963年）452ページ〕に従い調製
した。エシエリヒア・コリ（Escherichia coli）
W3630RGN823の酵素は、ハート・インヒユ−ジ
ヨンブロス（Heart infusion broth、Difco社製）
で37℃、５時間振盪培養、遠心分離により集菌
し、超音波破砕し、デオキシリボ核酸分解酵素で
処理後、超遠心分離（35000rpm、45分）して上
清液を取り、PH7.6、0.02Mのトリス緩衝液に対
し５℃で透析後、DEAE−セフアデツクスＡ−50
（フアルマシア社製）によるカラムクロマトグラ
フイー（溶出にはトリス緩衝液を使用）を行ない
精製した酵素を用いた。プロテウス・ブルガリス
（Proteus vulgaris）GN76／Ｃ−１及びシトロバ
クター・フロインデイ（Citrobacter freundii）
GN346の酵素も、前記エシエリヒア・コリの酵
素の場合と全く同様に操作するが、カラムクロマ
トグラフイーにおいて、CM−セフアデツクスＣ
−50（フアルマシア社製）及びセフアデツクスＧ
−75（フマルマシア社製）を用い（溶出にはPH7.0
のリン酸緩衝液を使用）を精製したものを使用し
た。
β−ラクタマーゼ阻害活性の測定方法：β−ラ
クタマーゼ活性の測定方法を応用することによ
り、その阻害活性を測定することが出来る。β−
ラクタマーゼ活性の測定方法としては、M.G.
Sargentの方法〔ジヤーナル オブ バリテリオ
ロジー（Journal of Bacteriology）95巻（1968
年）1493ページ〕を改変したヨウ素比色法（沢
井、高橋；蛋白質・核酸・酵素23巻（1978年）
391ページ）を用いた。但し、基質としてはベン
ジペニシリン又はセフアロチンを用い、阻害活性
の測定には、その方法で使用するPH7.0の0.1M燐
酸緩衝液2.5ml中に阻害剤を種々の濃度に溶解し、
阻害剤と基質の混液に酵素を加え反応を開始さ
せ、測定を実施した。阻害活性の値としては、阻
害剤を全く用いない時の酵素活性を100％とし、
この酵素活性を５％抑制するのに要する阻害剤の
濃度（I50）を求め、μｇ／mlとして表わした。
グラム陽性及び陰性の各種臨床分離株が産生す
るβ−ラクタマーゼに対するSF−2103A物質の
阻害活性を測定した。結果を第１表に示した。
The present invention relates to an antibacterial composition, and more specifically, SF-2103A, which is an antibiotic having β-lactamase inhibiting activity in addition to conventional β-lactam antibiotics.
The present invention relates to an antibacterial agent composition whose antibacterial activity is enhanced by mixing a salt of a substance. Penicillin and cephalosporin (including 7-methoxycephem compounds) antibiotics are now widely accepted and used as effective chemotherapeutic agents for infections caused by pathogenic microorganisms. However, each of these drugs suffers from the drawback that either they are not active against certain pathogenic microorganisms, or they were previously effective against certain pathogenic microorganisms, but are now ineffective. In many cases, the resistance that certain pathogenic microorganisms exhibit to β-lactam antibiotics is due to the resistance that certain pathogenic microorganisms exhibit to β-lactam antibiotics.
It is known that the cause is the production of a β-lactam degrading enzyme called lactamase. This enzyme functions to break down the β-lactam rings of penicillin and cephalosporin antibiotics, converting them into substances with no antibacterial activity. Today this β-
In order to compensate for the deficiency in lactamase, a variety of β-lactam antibiotics that are stable or resistant to this enzyme have been developed one after another and are being used for treatment. On the other hand, just as there are a wide variety of pathogenic microorganisms, the β-lactamases produced by these microorganisms are also extremely diverse, and the current situation is that they are resistant to new β-lactam antibiotics. On the other hand, a substance called a .beta.-lactamase inhibitor has been discovered, and the invention of using this in combination with a certain .beta.-lactam antibiotic as a chemotherapeutic agent has been made and is gaining acceptance. A typical example is clavalanic acid (Japanese Patent Application Laid-open No. 52-83993)
and CP-45899 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy]
Volume 14 (1978) 414 pages] is known. These substances are excellent β-lactamase inhibitors, but as shown in the experimental examples below, they effectively inhibit the action of penicillinase-type β-lactamase, but they do not inhibit the action of cephalosporinase-type β-lactamase. It has the disadvantage that its inhibitory power is weak or ineffective. On the other hand, the following equation The SF-2103A substance or a salt thereof is an antibiotic produced by Streptomyces sulfonofaciens strain SF-2103 and extracted and purified from its culture. Gansho 55-
No. 112996 (Special Publication No. 112996-51109), Patent Application No. 1983-
No. 157631 (Special Publication No. 1983-7185) and Patent Application No. 1983
-115257 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 58-16678). SF-2103A substance itself has antibacterial activity, but this substance also has the characteristic that it extremely effectively inhibits the action of β-lactamase, which is the main cause of resistance of pathogenic microorganisms to β-lactam antibiotics. It has the following characteristics. The present inventors have conducted intensive research to eliminate the drawbacks of the β-lactam antibiotics, and as a result, the β-lactam antibiotics
- SF-2103A for lactam antibiotics or their salts
An antibacterial agent composition prepared by mixing salts of substances is β-
The present invention was completed based on the discovery that the antibacterial activity of lactam antibiotics or their salts is enhanced. That is, the present invention is an antibacterial composition comprising a mixture of a salt of SF-2103A substance and a β-lactam antibiotic or a salt thereof. The SF-2103A substance used in the present invention strongly inhibits both types of β-lactamases, and is an extremely superior substance as a β-lactamase inhibitor that surpasses the above two types. SF-2103A substance inhibits a wide variety of β-lactamases of pathogenic microorganisms, and the evidence for this will be explained below using experimental examples. Experimental method β-lactamase used: Bacillus cereus 569/H9 penicillinase was a commercially available product (manufactured by Calbiochem, USA). The β-lactamase of Staphylococcus aureus MS258 was determined by the method reported by MHR Richmond [Biochemical Journal
Journal), Vol. 88 (1963), p. 452]. Escherichia coli
The enzyme of W3630RGN823 is Heart infusion broth (manufactured by Difco).
Culture at 37℃ for 5 hours with shaking, collect bacteria by centrifugation, disrupt by ultrasonic waves, treat with deoxyribonuclease, and then perform ultracentrifugation (35,000 rpm, 45 minutes) to collect the supernatant. After dialysis against 0.02M Tris buffer at 5°C, DEAE-Sephadex A-50
An enzyme purified by column chromatography (using Tris buffer for elution) using (manufactured by Pharmacia) was used. Proteus vulgaris GN76/C-1 and Citrobacter freundii
The GN346 enzyme was operated in exactly the same manner as the Escherichia coli enzyme, but in column chromatography, CM-Sephadex C was used.
-50 (manufactured by Pharmacia) and Sephadex G
-75 (manufactured by Fumarmacia) (PH7.0 for elution)
(using a phosphate buffer solution) was used. Method for measuring β-lactamase inhibitory activity: By applying the method for measuring β-lactamase activity, the inhibitory activity can be measured. β−
As a method for measuring lactamase activity, MG
Sargent's method [Journal of Bacteriology, Volume 95 (1968)
1493 pages] (Sawai, Takahashi; Proteins, Nucleic Acids, Enzymes, Volume 23 (1978))
(page 391) was used. However, benzipenicillin or cephalothin is used as the substrate, and to measure the inhibitory activity, the inhibitor is dissolved at various concentrations in 2.5 ml of 0.1 M phosphate buffer at pH 7.0 used in the method.
The enzyme was added to a mixture of inhibitor and substrate to initiate the reaction, and measurements were performed. The value of inhibitory activity is based on the enzyme activity when no inhibitor is used as 100%.
The concentration of inhibitor (I 50 ) required to inhibit this enzyme activity by 5% was determined and expressed as μg/ml. The inhibitory activity of SF-2103A substance against β-lactamases produced by various Gram-positive and -negative clinical isolates was measured. The results are shown in Table 1.
【表】
なおこの実験に用いたクラバラン酸及びCP−
45899は公知の方法により調製した。
上記の結果からSF−2103A物質のβ−ラクタ
マーゼ阻害活性は、クラバラン酸及びCP−45899
と比較すると、ペニシリナーゼ型酵素に対する強
さは同程度以上と見なされるが、特にセフアロス
ポリナーゼ型酵素に対してはSF−2103A物質の
方が他の二者より圧倒的に強力であることが判明
した。すなわちクラバラン酸及びCP−45899はペ
ニシリナーゼ型β−ラクタマーゼ阻害剤であるの
に対し、SF−2103A物質はペニシリナーゼ型及
びセフアロスポリナーゼ型酵素の双方を阻害する
広範囲β−ラクタマーゼ阻害剤であるといえる。
β−ラクタマーゼ阻害剤として、SF−2103A物
質の上記に示される優れた特性は、現在又は将来
において病原微生物による感染症の治療に際し、
極めて好ましい化学療法剤となることが期待され
よう。
SF−2103A物質（SF−2103A物質は遊離酸の
形態ではその強酸性のため自己分解を受けるの
で、その酸性が中和される塩、例えばナトリウ
ム、カリウム等の無機塩又は有機塩基との塩を形
成することにより安定に存在する。）はそれ自体
抗菌活性を有する一抗生物質であるが、本物質の
抗菌力は優れたβ−ラクタム系抗生物質に劣るの
で、むしろその特性であるβ−ラクタマーゼ阻害
剤としての効力を発揮させる方が有利である。そ
のためSF−2103A物質とある種の優れたβ−ラ
クタム系抗生物質の一つを選びこれと混合して、
一つの化学療法剤とすることが考えられる。SF
−2103A物質は前記の優れた特性を有するので
種々のβ−ラクタム系抗生物質と併用する際に従
来にない優れた抗菌剤と成り得る場合が多い。例
えば特にβ−ラクタマーゼ耐性菌に対しては、従
来のβ−ラクタム系抗生物質単独では無効である
が、これにSF−2103Aを併用することにより抗
菌力を発揮させることを可能にしたり、あるいは
ある種の病原微生物に対する抗菌活性を相乗的に
著しく増大させる。多くの実験結果にもとづき、
SF−2103A物質と併用され、抗菌剤としてその
効力を高めるβ−ラクタム系抗生物質は多いが、
実用性を考慮するとき次の公知の化合物の群から
選択するのが好ましい。
（化学名） （一般名）
7β−（２−チエニルアセトアミド）セフアロスポ
ラン酸： セフアロチン
7β−（２−チエニルアセトアミド）−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート： セフアロリジン
7β−〔１−（1H）−テトラゾリルアセトアミド〕−
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸： セフアゾリン
7β−〔１−（1H）−テトラゾリルアセトアミド〕−
３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸：
セフテゾール
7β−（４−ピリジルチオ）アセトアミドセフアロ
スポラン酸： セフアピリン
7β−シアノアセトアミドセフアロスポラン酸：
セフアセトリル
7β−シアノメチルチオアセトアミド−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸： セフメタゾール
7β−（２−チエニルアセトアミド）−7α−メトキ
シ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸： セフオキシチン
7β−（α−スルホフエニルアセトアミド）−３−
（４−カルバモイルピリジニウム）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート：セフスロジン
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔１−（ジメチルアミノエチ
ル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸：セフオチアム
7β−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−フ
リル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸：
セフロキシム
7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕セ
フアロスポラン酸： セフオタキシム
7β−〔Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸：
セフオペラゾン
7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボン酸：セフチゾキシム
7β−（Ｄ−２−カルボキシ−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−オキサデチア−３−セフエム−
４−カルボン酸： モキサラクタム
7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸： セフメノキシム
7β−〔４−（カルバモイルカルボキシメチレン）−
１，３−ジチエタン−２−イル〕カルボキサミド
−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸： セフオテタン
7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート：
セフタジダイム
7β−〔Ｄ−２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピ
リジン−３−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸： SM−1652
7β−（Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エチル
チオアセトアミド−7α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸： MT−141
7β−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトアミ
ド）デスアセトキシセフアロスポラン酸：
セフアレキシン
7β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（１，４−シクロヘ
キサジエニル）アセトアミド〕デスアセトキシセ
フアロスポラン酸： セフラジン
7β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリ
アゾール−４−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸： セフアトリジン
6β−（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸： アンピシリン
6β−（Ｄ−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニル
アセトアミド）ペニシラン酸： アモキシシリン
6β−（α−カルボキシフエニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸： カルベニシリン
6β−〔２−フエニル−２−（５−インダニルオキ
シカルボニル）アセトアミド〕ペニシラン酸：
カリンダシリン
6β−〔２−フエニル−２−（フエノキシカルボニ
ル）アセトアミド〕ペニシラン酸：
カルフエシリン
6β−（α−スルホフエニルアセトアミド）ペニシ
ラン酸： スルベニシリン
6β−（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸ピバロイルオキシメチル：
ピバンピシリン
6β−（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル： バカンピシリン
6β−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトアミ
ド）ペニシラン酸３−フタリジル：
タランピシリン
6β−〔（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）
メチレンアミノ〕ペニシラン酸ピバロイルオキシ
メチル： ピブメシリナム
6β−〔２−カルボキシ−２−（３−チエニル）ア
セトアミド〕ペニシラン酸： チカルシリン
6β−〔Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フエニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸： ピペラシリン
6β−〔Ｄ−２−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフ
チリジン−３−カルボキサミド）−２−フエニル
アセトアミド〕ペニシラン酸： アパルシリン
及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩。
前記β−ラクタム系抗生物質から一物質を選び
SF−2103A物質と混合し組成物となすとき、そ
の混合割合が抗菌作用を最大限に高めるのに重要
である。耐性病原微生物に対する抗菌スペクトラ
ムが拡大されたり、抗菌活性が相乗的に増大され
るSF−2103A物質との組成物は、選択される相
手β−ラクタム系抗生物質の種類によつて有効と
される混合割合の範囲にかなりの相違がある。こ
のことは特にSF−2103A物質のβ−ラクタマー
ゼ阻害活性が極めて強力であるために有効な混合
割合の範囲は概して広いのが後述の実施例から知
られる。しかし限定された各種のβ−ラクタム系
抗生物質とそれらの実用性を考慮して、SF−
2103A物質の塩及び、β−ラクタム系抗生物質又
はその塩との混合割合は重量比で５：１〜１：25
の範囲内であることが好ましい。
こうして得られる抗菌剤組成物は、一般感染
症、敗血症、呼吸器感染症、***症及びその
他の病原微生物による各種感染症に治療薬剤とし
て、一般の化学療法剤と同様に用いることが出来
る。即ち治療に供される組成物は、注射薬として
ガラスバイアルに無菌的に封入され、水又は生理
食塩水に可溶である実用の形態を取ることが考え
られる。又この組成物をカプセル剤、錠剤、液剤
又は懸濁剤等の経口投与に適した薬学的に許容さ
れる形態とすることも可能である。経口投与に適
する組成物の内容には、更に稀釈剤、粒化剤、保
存又は安定化剤、結合剤、香味剤及び被覆剤等が
含まれる。本発明の組成物の毒性は個々の成分の
毒性の合計より大きくない事を前提にするもので
ある。
以上のように、本発明の抗菌剤組成物は、従来
のβ−ラクタム系抗生物質又はその塩の抗菌活性
を増強させるものである。
以下に、本発明を実施例に基づいて更に詳細に
説明する。
実施例 １
SF−2103A物質の三ナトリウム塩（以下SF−
2103A又はＡと省略する）とアンピシリン・ナト
リウム塩（ABPC）の重量比がそれぞれ１：10、
１：50及び１：250である組成物、SF−2103Aと
アモキシシリン・ナトリウム塩（AMPC）の重
量比がそれぞれ１：10、１：50及び１：250であ
る組成物、SF−2103Aとカルベニシリン・ナト
リウム塩（CBPC）の重量比がそれぞれ１：２、
１：10及び１：50である組成物、SF−2103Aと
ピペラシリン・ナトリウム塩（PIPC）の重量比
がそれぞれ１：２、１：10及び１：50である組成
物、SF−2103Aとセフアロリジン・ナトリウム
塩（CER）の重量比がそれぞれ１：５、１：25
及び１：100である組成物並びにSF−2103Aとセ
フアゾリン・ナトリウム塩（CEZ）の重量比がそ
れぞれ１：５、１：25及び１：100である組成物
について、それらのそれぞれ抗菌活性をグラム陰
性の臨床分離株（β−ラクタム系抗生物質耐性
株）を検定菌を用いて、測定を行なつた。測定方
法はペーパーデイスク・寒天拡散性によつた。検
定用シヤーレに用いた培地は、ポリペプトン0.5
％、牛肉エキス0.3％及び寒天1.5％を含有し、調
製時のPHは7.0であつた。
結果を第２表に示した。[Table] Clavalanic acid and CP- used in this experiment
45899 was prepared by a known method. From the above results, the β-lactamase inhibitory activity of SF-2103A substance is similar to that of clavalanic acid and CP-45899.
When compared with SF-2103A, the strength against penicillinase-type enzymes is considered to be at least the same level, but SF-2103A substance is far more powerful than the other two, especially against cephalosporinase-type enzymes. found. In other words, while clavalanic acid and CP-45899 are penicillinase-type β-lactamase inhibitors, substance SF-2103A is a broad-spectrum β-lactamase inhibitor that inhibits both penicillinase-type and cephalosporinase-type enzymes. .
The above-mentioned excellent properties of the SF-2103A substance as a β-lactamase inhibitor make it useful for the treatment of infections caused by pathogenic microorganisms now or in the future.
It would be expected that it would be a highly desirable chemotherapeutic agent. SF-2103A substance (SF-2103A substance undergoes self-decomposition in its free acid form due to its strong acidity. Therefore, use salts that neutralize its acidity, such as inorganic salts such as sodium and potassium, or salts with organic bases). ) is itself an antibiotic that has antibacterial activity, but since the antibacterial activity of this substance is inferior to that of the excellent β-lactam antibiotics, it is rather due to its characteristic β-lactamase. It is more advantageous to exert its efficacy as an inhibitor. Therefore, we selected the SF-2103A substance and one of the excellent β-lactam antibiotics and mixed it with this.
It is conceivable to use it as one chemotherapeutic agent. science fiction
Since the -2103A substance has the above-mentioned excellent properties, it can often serve as an unprecedented antibacterial agent when used in combination with various β-lactam antibiotics. For example, conventional β-lactam antibiotics alone are ineffective against β-lactamase-resistant bacteria, but by combining them with SF-2103A, it is possible to exert antibacterial activity, or synergistically significantly increases the antibacterial activity against pathogenic microorganisms of the species. Based on many experimental results,
There are many β-lactam antibiotics that are used in combination with SF-2103A substance to increase its efficacy as an antibacterial agent.
When considering practicality, it is preferable to select from the following group of known compounds. (Chemical name) (Common name) 7β-(2-thienylacetamide)cephalosporanic acid: Cephalothin 7β-(2-thienylacetamide)-3-(1-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylate: Cephalolidine 7β- [1-(1H)-tetrazolylacetamide]-
3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid: Cefazoline 7β-[1-(1H)-tetrazolylacetamide]-
3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid:
Ceftezol 7β-(4-pyridylthio)acetamidocephalosporanic acid: Cephapirin 7β-cyanoacetamidocephalosporanic acid:
Cefacetryl 7β-cyanomethylthioacetamide-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazole-5
-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid: Cefmetazole 7β-(2-thienylacetamide)-7α-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid: Cefoxitin 7β-(α-sulfonate) phenylacetamide)-3-
(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-
Cefem-4-carboxylate: Cefsulodin 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)
Acetamide]-3-[1-(dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cefem-4-carboxylic acid: Cefothiam 7β-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2 -furyl)acetamide]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid:
Cefuroxime 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(methoxyimino)acetamide]cephalosporanic acid: Cefotaxime 7β-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamide)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide] -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid:
Cefoperazone 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(methoxyimino)acetamide]-
3-Cefem-4-carboxylic acid: Ceftizoxime 7β-(D-2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide]-7α-methoxy-3
-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
Thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-
4-Carboxylic acid: Moxalactam 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(methoxyimino)acetamide]-
3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carboxylic acid: Cefmenoxime 7β-[4-(carbamoylcarboxymethylene)-
1,3-dithiethan-2-yl]carboxamide-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid: Cefotetan 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(2-carboxy-2-propoxyimino)acetamide]-3-(1-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylate:
Ceftazidime 7β-[D-2-(4-hydroxy-6-methylpyridine-3-carboxamide)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) Thiomethyl
3-Cefem-4-carboxylic acid: SM-1652 7β-(D-2-amino-2-carboxy)ethylthioacetamide-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylic acid: MT-141 7β-(D-2-amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporanic acid:
Cephalexin 7β-[D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)acetamide]desacetoxycephalosporanic acid: Cefradine 7β-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide] ]-3-(1,2,3-triazol-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid: Cefatridine 6β-(D-α-aminophenyl acetamide)penicillanic acid: Ampicillin 6β-(D- α-amino-p-hydroxyphenylacetamide) penicillanic acid: Amoxicillin 6β-(α-carboxyphenylacetamide) penicillanic acid: Carbenicillin 6β-[2-phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)acetamide] penicillanic acid :
Calindacillin 6β-[2-phenyl-2-(phenoxycarbonyl)acetamide]penicillanic acid:
Calfecillin 6β-(α-sulfophenylacetamide)penicillanic acid: Sulbenicillin 6β-(D-α-aminophenylacetamide)pivaloyloxymethyl penicillanate:
Pivanpicillin 6β-(D-α-aminophenylacetamide) 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl penicillanate: Bacampicillin 6β-(D-2-amino-2-phenylacetamide) 3-phthalidyl penicillanate:
Talampicillin 6β-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)
Methyleneamino]pivaloyloxymethyl penicillanate: pibmecillinum 6β-[2-carboxy-2-(3-thienyl)acetamide]penicillanic acid: ticarcillin 6β-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazinecarboxamide)-2-phenylacetamide]penicillanic acid: Piperacillin 6β-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamide)-2-phenylacetamide]penicillanic acid: aparcillin and Pharmaceutically acceptable salts of these compounds. Select one substance from the β-lactam antibiotics mentioned above.
When mixed with SF-2103A material to form a composition, the mixing ratio is important to maximize the antibacterial effect. The composition with SF-2103A substance, which expands the antibacterial spectrum against resistant pathogenic microorganisms or synergistically increases antibacterial activity, is a mixture that is considered effective depending on the type of partner β-lactam antibiotic selected. There are considerable differences in the range of percentages. This is particularly true as it is known from the Examples described below that the β-lactamase inhibitory activity of the SF-2103A substance is extremely strong, so that the range of effective mixing ratios is generally wide. However, considering the limited variety of β-lactam antibiotics and their practicality, SF-
The mixing ratio of the salt of the 2103A substance and the β-lactam antibiotic or its salt is 5:1 to 1:25 by weight.
It is preferable that it is within the range of . The antibacterial composition thus obtained can be used as a therapeutic drug for general infections, sepsis, respiratory infections, urinary tract infections, and other infections caused by pathogenic microorganisms in the same way as general chemotherapeutic agents. . That is, the composition to be used for treatment may be aseptically sealed in a glass vial as an injection, and may take a practical form that is soluble in water or physiological saline. The composition can also be formulated into pharmaceutically acceptable forms suitable for oral administration, such as capsules, tablets, solutions or suspensions. Compositions suitable for oral administration may further include diluents, granulating agents, preservatives or stabilizers, binders, flavoring agents, coatings, and the like. It is assumed that the toxicity of the compositions of the present invention is not greater than the sum of the toxicity of the individual components. As described above, the antibacterial composition of the present invention enhances the antibacterial activity of conventional β-lactam antibiotics or salts thereof. The present invention will be explained in more detail below based on examples. Example 1 Trisodium salt of SF-2103A substance (hereinafter referred to as SF-
2103A or A) and ampicillin sodium salt (ABPC) in a weight ratio of 1:10, respectively.
compositions in which the weight ratios of SF-2103A and amoxicillin sodium salt (AMPC) are 1:10, 1:50 and 1:250, respectively; The weight ratio of sodium salt (CBPC) is 1:2, respectively.
compositions in which the weight ratios of SF-2103A and piperacillin sodium salt (PIPC) are 1:2, 1:10 and 1:50, respectively; Weight ratio of sodium salt (CER) is 1:5 and 1:25, respectively.
and 1:100, and compositions in which the weight ratios of SF-2103A and cefazolin sodium salt (CEZ) are 1:5, 1:25, and 1:100, respectively, their respective antibacterial activities were determined to be Gram-negative. A clinically isolated strain (β-lactam antibiotic resistant strain) was measured using a test bacterium. The measurement method was based on paper disk and agar diffusivity. The medium used for the assay was polypeptone 0.5
%, beef extract 0.3%, and agar 1.5%, and the pH at the time of preparation was 7.0. The results are shown in Table 2.
【表】
表において、測定値は、阻止円の直径（mm）を
表わす。
SF−2103AとABPC、AMPC、CBPC、PIPC、
CER及びCEZはいずれも単独では表示の濃度に
おいて、第２表に示す検定菌に対して全く無効で
あるが、SF−2103A及び前記抗生物質との混合
物からなる各抗菌剤組成物は顕著な抗菌活性を示
した。
実施例 ２
SF−2103Aとセフアレキシン（CEX）のそれ
ぞれ単独の抗菌活性並びにSF−2103Aとセフア
レキシンの重量比が１：１及び１：２である組成
物の抗菌活性を、第３表に示す臨床分離株に対す
る最小発育阻止濃度（MIC）を測定することに
より比較した。測定はハートインヒユージヨン・
寒天を用い、日本化学療法学会標準法〔ケモセラ
ピー（Chemotherapy）23巻（1975年）１ペー
ジ〕に従い実施した。結果を第３表に示した。[Table] In the table, the measured values represent the diameter of the inhibition circle (mm). SF−2103A and ABPC, AMPC, CBPC, PIPC,
Both CER and CEZ alone are completely ineffective against the test bacteria shown in Table 2 at the indicated concentrations, but each antibacterial composition consisting of SF-2103A and a mixture with the antibiotics mentioned above has a significant antibacterial effect. It showed activity. Example 2 The antibacterial activities of SF-2103A and cephalexin (CEX) alone and the antibacterial activities of compositions in which the weight ratios of SF-2103A and cephalexin (CEX) were 1:1 and 1:2 were determined using the clinical isolates shown in Table 3. Comparisons were made by determining the minimum inhibitory concentrations (MICs) for the strains. Measurement is done by heart injection.
The test was carried out using agar according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy [Chemotherapy, Vol. 23 (1975), p. 1]. The results are shown in Table 3.
【表】
表において、Ｐはペニシリナーゼ型β−ラクタ
マーゼを、Ｃはセフアロスポリナーゼ型β−ラク
タマーゼを表わす。又、測定値の単位はμｇ／ml
である（以下同様）。
SF−2103A物質を添加することにより、抗菌
剤組成物の抗菌活性が著しく増強されるのが確認
できた。すなわち組成物を構成するそれぞれの化
合物が組成物にあつて寄与する抗菌活性は、単独
の場合と比べ４倍又はそれ以上増強されており、
本組成物は相乗的抗菌活性を示すことが判明し
た。
実施例 ３
SF−2103Aとセフアロチン（ナトリウム塩、
CET）のそれぞれ単独の抗菌活性並びにSF−
2103Aとセフアロチンの重量比が１：１及び１：
２である組成物の抗菌活性を、第４表に示す臨床
分離株に対する最小発育阻止濃度（MIC）を測
定することにより比較した。測定方法は実施例２
の場合と全く同様に行なつた。
結果を第４表に示した。[Table] In the table, P represents penicillinase type β-lactamase and C represents cephalosporinase type β-lactamase. Also, the unit of measurement value is μg/ml
(the same applies hereafter). It was confirmed that the antibacterial activity of the antibacterial agent composition was significantly enhanced by adding the SF-2103A substance. In other words, the antibacterial activity contributed by each compound constituting the composition is increased four times or more compared to when it is used alone.
The composition was found to exhibit synergistic antimicrobial activity. Example 3 SF-2103A and cephalothin (sodium salt,
The antibacterial activity of CET) and SF-
The weight ratio of 2103A and cephalothin is 1:1 and 1:
The antibacterial activity of the compositions No. 2 was compared by determining the minimum inhibitory concentration (MIC) against the clinical isolates shown in Table 4. The measurement method is Example 2
I did exactly the same thing as in the case. The results are shown in Table 4.
【表】
SF−2103Aとセフアロチンの重量比が１：１
及び１：２である抗菌剤組成物は、それぞれ単独
の抗菌活性に比べ、相乗効果に基づく著しく強い
抗菌活性を示した。
実施例 ４
SF−2103Aとセフメタゾール（ナトリウム塩、
CMZ）のそれぞれ単独の抗菌活性並びにSF−
2103Aとセフメタゾールの重量比が１：１及び
１：２である組成物の抗菌活性を、第５表に示す
臨床分離株に対する最小発育阻止濃度（MIC）
を測定することにより比較した。測定方法は実施
例２と全く同様に行なつた。
結果を第５表に示した。[Table] Weight ratio of SF-2103A and cephalothin is 1:1
The antibacterial agent compositions having a ratio of 1:2 and 1:2 exhibited significantly stronger antibacterial activity based on a synergistic effect compared to the antibacterial activity of each agent alone. Example 4 SF-2103A and cefmetazole (sodium salt,
CMZ) and SF-
The antibacterial activity of compositions with weight ratios of 2103A and cefmetazole of 1:1 and 1:2 was determined by the minimum inhibitory concentration (MIC) against clinical isolates shown in Table 5.
Comparisons were made by measuring. The measurement method was exactly the same as in Example 2. The results are shown in Table 5.
【表】
SF−2103Aとセフメタゾールの重量比が１：
１及び１：２である抗菌剤組成物は、それぞれ単
独の抗菌活性に比べ、相乗効果に基づく著しく強
い抗菌活性を示した。
実施例 ５
SF−2103AとMT−141（ナトリウム塩）のそれ
ぞれ単独の抗菌活性並びにSF−2103AとMT−
141の重量比が１：１及び１：２である組成物の
抗菌活性を、第６表に示す臨床分離株に対する最
小発育阻止濃度（MIC）を測定することにより
比較した。測定方法は実施例２と全く同様に行な
つた。
結果を第６表に示した。[Table] Weight ratio of SF-2103A and cefmetazole is 1:
The antibacterial agent compositions having a ratio of 1 and 1:2 exhibited significantly stronger antibacterial activity based on a synergistic effect compared to the antibacterial activity of each of them alone. Example 5 Antibacterial activity of SF-2103A and MT-141 (sodium salt) alone, and SF-2103A and MT-
The antibacterial activity of compositions with weight ratios of 1:1 and 1:2 of 141 was compared by determining the minimum inhibitory concentration (MIC) against the clinical isolates shown in Table 6. The measurement method was exactly the same as in Example 2. The results are shown in Table 6.
【表】
SF−2103AとMT−141の重量比が１：１及び
１：２である抗菌剤組成物は、それぞれ単独の抗
菌活性に比べ、相乗効果に基づく著しく強い抗菌
活性を示した。
実施例 ６
SF−2103Aとセフオタキシム（ナトリウム塩、
FTX）のそれぞれ単独の抗菌活性とSF−2103A
とセフオタキシムの重量比が１：１及び１：２で
ある組成物の抗菌活性を、第７表に示す臨床分離
株に対する最小発育阻止濃度（MIC）を測定す
ることにより比較した。測定方法は実施例２と全
く同様に行なつた。
結果を第７表に示した。[Table] Antibacterial agent compositions containing SF-2103A and MT-141 in weight ratios of 1:1 and 1:2 exhibited significantly stronger antibacterial activity based on a synergistic effect compared to the antibacterial activity of each agent alone. Example 6 SF-2103A and cefotaxime (sodium salt,
FTX) individual antibacterial activity and SF-2103A
The antibacterial activity of compositions with a weight ratio of 1:1 and 1:2 of cefotaxime and cefotaxime was compared by determining the minimum inhibitory concentration (MIC) against the clinical isolates shown in Table 7. The measurement method was exactly the same as in Example 2. The results are shown in Table 7.
【表】
SF−2103Aとセフオタキシムの重量比が１：
１及び１：２である抗菌剤組成物は、それぞれ単
独の抗菌活性に比べ、相乗効果に基づく著しく強
い抗菌活性を示した。
実施例 ７
SF−2103Aとセフオペラゾン（ナトリウム塩、
CPZ）のそれぞれ単独の抗菌活性とSF−2103A
とセフオペラゾンの重量比が１：１及び１：２で
ある組成物の抗菌活性を、第８表に示す臨床分離
株に対する最小発育阻止濃度（MIC）を測定す
ることにより比較した。測定方法は実施例２と全
く同様に行なつた。
結果を第８表に示した。[Table] Weight ratio of SF-2103A and cefotaxime is 1:
The antibacterial agent compositions having a ratio of 1 and 1:2 exhibited significantly stronger antibacterial activity based on a synergistic effect compared to the antibacterial activity of each of them alone. Example 7 SF-2103A and cefoperazone (sodium salt,
CPZ) and SF-2103A individually
The antibacterial activity of compositions with weight ratios of 1:1 and 1:2 of cefoperazone and cefoperazone was compared by determining the minimum inhibitory concentration (MIC) against the clinical isolates shown in Table 8. The measurement method was exactly the same as in Example 2. The results are shown in Table 8.
【表】
SF−2103Aとセフオペラゾンの重量比が１：
１及び１：２である抗菌剤組成物は、それぞれ単
独の抗菌活性に比べ、相乗効果に基づく著しく強
い抗菌活性を示した。
実施例 ８
SF−2103A、セフアロチン及びSF−2103Aと
セフアロチンの重量比が１：１である組成物を用
い、生体におけるそれぞれの有効性を比較する目
的で、マウスを用いる感染治療実験を行なつた。
実験方法
供試動物；ICR−JCL系マウス、雄、４週令、平
均体重20.6ｇ、１群５匹
供試菌株；プロテウス・ブルガリスGN76／Ｃ−
１
接種菌液；ハートインヒユージヨン・寒天平板に
37℃、20時間培養した供試菌を、滅菌生理食塩
水を浮遊させ、適当に同液で希釈し、５％ムチ
ン（半井化学社製）溶液と等量混合し、菌濃度
7.1×107CFU／mlの菌液を調製した（ここに
CFUはコロニー形成単位である）。
試験方法；マウス腹腔内に前記菌液0.5mlを接種
１時間後及び２時間後に前記試料の生理食塩水
溶液0.2mlを大腿部皮下に注射し、７日間生存
の推移を観察した。
結果を第９表に示した。[Table] Weight ratio of SF-2103A and cefoperazone is 1:
The antibacterial agent compositions having a ratio of 1 and 1:2 exhibited significantly stronger antibacterial activity based on a synergistic effect compared to the antibacterial activity of each of them alone. Example 8 Using SF-2103A, cephalothin, and a composition in which the weight ratio of SF-2103A and cephalothin was 1:1, an infection treatment experiment was conducted using mice in order to compare the effectiveness of each in vivo. . Experimental method Test animal: ICR-JCL mouse, male, 4 weeks old, average weight 20.6 g, 5 per group Test strain: Proteus vulgaris GN76/C-
1 Inoculum solution; heart infusion/agar plate
The test bacteria cultured at 37°C for 20 hours was suspended in sterile physiological saline, diluted with the same solution, and mixed with an equal volume of 5% mucin (manufactured by Hanui Kagaku Co., Ltd.) to determine the bacterial concentration.
A bacterial solution of 7.1×10 7 CFU/ml was prepared (here
CFU is colony forming unit). Test method: 0.5 ml of the above bacterial solution was intraperitoneally inoculated into mice, and 1 hour and 2 hours later, 0.2 ml of the physiological saline solution of the above sample was injected subcutaneously into the thigh, and the development of survival was observed for 7 days. The results are shown in Table 9.
【表】
表において、CETはセフアロチンを表わす。
SF−2103A又はセフアロチン単独では無効で
あるが、両者の混合物からなる抗菌剤組成物は有
効であることが確認できた。
実施例 ９
SF−2103A、セフオタキシム及びSF−2103A
とセフオタキシムの重量比が１：２である組成物
を用い、マウス感染治療実験にてそれらの生体に
おける有効性を調べた。
実験方法
供試動物；ICR−JCL系マウス、雄、４週令、平
均体重21.0Kg、１群８匹
供試菌株；エシエリヒア・コリGN206
接種菌液；実施例８と全く同様に実施した。但し
菌濃度3.6×106CFU／mlの菌液を調整した。
試験方法；マウス腹腔内に前記菌液0.5mlを接種
１時間後に試料の生理食塩水溶液0.2mlを大腿
部皮下に注射し、７日間生存推移を観察し、50
％有効量（ED50、mg／マウス）を計算した。
結果を第10表に示した。[Table] In the table, CET represents cephalothin. Although SF-2103A or cephalothin alone was ineffective, it was confirmed that an antibacterial composition consisting of a mixture of the two was effective. Example 9 SF-2103A, Cefotaxime and SF-2103A
Using a composition having a weight ratio of 1:2 and cefotaxime, their effectiveness in living organisms was investigated in a mouse infection treatment experiment. Experimental Method Test animals: ICR-JCL mice, male, 4 weeks old, average weight 21.0 kg, 8 mice per group Test strain: Escherichia coli GN206 Inoculum solution: The experiment was carried out in exactly the same manner as in Example 8. However, a bacterial solution with a bacterial concentration of 3.6×10 6 CFU/ml was prepared. Test method: 0.5 ml of the above bacterial solution was inoculated into the abdominal cavity of a mouse. One hour later, 0.2 ml of the physiological saline solution of the sample was subcutaneously injected into the thigh, and the survival transition was observed for 7 days.
The % effective dose ( ED50 , mg/mouse) was calculated. The results are shown in Table 10.
【表】
表において、CTXはセフオタキシムを表わす。
SF−2103A単独のED50値は４mg／マウス以上
であり、セフオタキシム単独のそれは2.2mg／マ
ウスであるのに対し、両者の混合物からなる抗菌
剤組成物のED50値は0.69mg／マウスであり、セフ
オタキシム単独と比べ３倍強の有効性を有するこ
とが確認できた。[Table] In the table, CTX represents cefotaxime. The ED 50 value of SF-2103A alone is over 4 mg/mouse, and that of cefotaxime alone is 2.2 mg/mouse, whereas the ED 50 value of the antibacterial composition consisting of a mixture of both is 0.69 mg/mouse. , it was confirmed that the efficacy was more than three times that of cefotaxime alone.
Claims (1)
タム系抗生物質又はその塩との混合物からなる薬
学的に許容される抗菌剤組成物。 ２ β−ラクタム系抗生物質が、 7β−（２−チエニルアセトアミド）セフアロス
ポラン酸、 7β−（２−チエニルアセトアミド）−３−（１−
ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート、 7β−〔１−（1H）−テトラゾリルアセトアミド〕
−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸、 7β−〔１−（1H）−テトラゾリルアセトアミド〕
−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（４−ピリジルチオ）アセトアミドセフア
ロスポラン酸、 7β−シアノアセトアミドセフアロスポラン酸、 7β−シアノメチルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、 7β−（２−チエニルアセトアミド）−7α−メト
キシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸、 7β−（α−スルホフエニルアセトアミド）−３
−（４−カルバモイルピリジニウム）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔１−（ジメチルアミノエチ
ル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
フリル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕
セフアロスポラン酸、 7β−〔Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（Ｄ−２−カルボキシ−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−１−オキサデチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸、 7β−〔４−（カルバモイルカルボキシメチレン）
−１，３−ジチエタン−２−イル〕カルボキサミ
ド−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸、 7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウム
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレート、 7β−〔Ｄ−２−（４−ヒドロキシ−６−メチル
ピリジン−３−カルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エチ
ルチオアセトアミド−7α−メトキシ−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトア
ミド）デスアセトキシセフアロスポラン酸、 7β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（１，４−シクロ
ヘキサジエニル）アセトアミド〕デスアセトキシ
セフアロスポラン酸、 7β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 6β−（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）
ペニシラン酸、 6β−（Ｄ−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸、 6β−（α−カルボキシフエニルアセトアミド）
ペニシラン酸、 6β−〔２−フエニル−２−（５−インダニルオ
キシカルボニル）アセトアミド〕ペニシラン酸、 6β−〔２−フエニル−２−（フエノキシカルボ
ニル）アセトアミド〕ペニシラン酸、 6β−（α−スルホフエニルアセトアミド）ペニ
シラン酸、 6β−（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）
ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル、 6β−（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）
ペニシラン酸１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、 6β−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸３−フタリジル、 6β−〔（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチレンアミノ〕ペニシラン酸ピバロイルオ
キシメチル、 6β−〔２−カルボキシ−２−（３−チエニル）
アセトアミド〕ペニシラン酸、 6β−〔Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フエ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸、 及び 6β−〔Ｄ−２−（４−ヒドロキシ−１，５−ナ
フチリジン−３−カルボキサミド）−２−フエニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸 からなる群より選ばれた化合物である特許請求の
範囲第１項記載の抗菌剤組成物。 ３ SF−2103A物質の塩及び、β−ラクタム系
抗生物質又はその塩の混合割合が重合比で５：１
〜１：25の範囲である特許請求の範囲第１項又は
第２項記載の抗菌剤組成物。 ４ SF−2103A物質の塩がナトリウム塩である
特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに
記載の抗菌剤組成物。 ５ 非経口の投与に適応される特許請求の範囲第
１項ないし第４項のいずれかに記載の抗菌剤組成
物。 ６ 経口の投与に適応される特許請求の範囲第１
項ないし第４項のいずれかに記載の抗菌剤組成
物。[Claims] Linear formula A pharmaceutically acceptable antibacterial agent composition comprising a salt of the SF-2103A substance represented by the formula and a mixture with a β-lactam antibiotic or a salt thereof. 2 β-lactam antibiotics include 7β-(2-thienylacetamide)cephalosporanic acid, 7β-(2-thienylacetamide)-3-(1-
pyridinium methyl)-3-cephem-4-carboxylate, 7β-[1-(1H)-tetrazolylacetamide]
-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
Carboxylic acid, 7β-[1-(1H)-tetrazolylacetamide]
-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-(4-pyridylthio)acetamidocephalosporanic acid, 7β-cyanoacetamidocephalosporanic acid, 7β-cyanomethylthioacetamide-7α-methoxy-3-(1-methyl- 1H-tetrazole-
5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-(2-thienylacetamido)-7α-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-(α-sulfof enylacetamide)-3
-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3
-Cefem-4-carboxylate, 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)
acetamido]-3-[1-(dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-
furyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-(methoxyimino)acetamide]
Cephalosporanic acid, 7β-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamide)-2-(4-
hydroxyphenyl)acetamide]-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-(methoxyimino)acetamide]
-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-(D-2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide]-7α-methoxy-
3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-(methoxyimino)acetamide]
-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-[4-(carbamoylcarboxymethylene)
7β-[(Z)- 2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-(2-carboxy-2-propoxyimino)acetamide]-3-(1-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylate, 7β-[D-2-(4-hydroxy-6 -methylpyridine-3-carboxamide)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-( D-2-amino-2-carboxy)ethylthioacetamide-7α-methoxy-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7β-(D-2-amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporanic acid, 7β-[D-2- Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)acetamide]desacetoxycephalosporanic acid, 7β-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide]-3-(1,2, 3-triazol-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 6β-(D-α-aminophenylacetamide)
Penicillanic acid, 6β-(D-α-amino-p-hydroxyphenylacetamide) Penicillanic acid, 6β-(α-carboxyphenylacetamide)
Penicillanic acid, 6β-[2-phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)acetamide]penicillanic acid, 6β-[2-phenyl-2-(phenoxycarbonyl)acetamide]penicillanic acid, 6β-(α- sulfophenylacetamide) penicillanic acid, 6β-(D-α-aminophenylacetamide)
Pivaloyloxymethyl penicillanate, 6β-(D-α-aminophenyl acetamide)
Penicillanic acid 1-(ethoxycarbonyloxy)
Ethyl, 3-phthalidyl 6β-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanate, 6β-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyleneamino]pivaloyloxymethyl penicillanate, 6β- [2-carboxy-2-(3-thienyl)
acetamide]penicillanic acid, 6β-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamide)-2-phenylacetamide]penicillanic acid, and 6β-[D-2-(4-hydroxy The antibacterial agent composition according to claim 1, which is a compound selected from the group consisting of penicillanic acid (1,5-naphthyridine-3-carboxamide)-2-phenylacetamide). 3 The mixing ratio of SF-2103A substance salt and β-lactam antibiotic or its salt is 5:1 in polymerization ratio.
The antibacterial agent composition according to claim 1 or 2, wherein the antibacterial composition is in the range of 1:25 to 1:25. 4. The antibacterial composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the salt of the SF-2103A substance is a sodium salt. 5. The antibacterial composition according to any one of claims 1 to 4, which is adapted for parenteral administration. 6 Claim 1 adapted for oral administration
The antibacterial agent composition according to any one of Items 1 to 4.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15093481A JPS5852222A (en) | 1981-09-24 | 1981-09-24 | Antimicrobial agent composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15093481A JPS5852222A (en) | 1981-09-24 | 1981-09-24 | Antimicrobial agent composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5852222A JPS5852222A (en) | 1983-03-28 |
| JPS645572B2 true JPS645572B2 (en) | 1989-01-31 |
Family
ID=15507600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15093481A Granted JPS5852222A (en) | 1981-09-24 | 1981-09-24 | Antimicrobial agent composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5852222A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59205378A (en) * | 1983-05-09 | 1984-11-20 | Shionogi & Co Ltd | Antibiotic pa-41746-a2 and its preparation |
| KR20070061895A (en) * | 2004-10-08 | 2007-06-14 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | Novel antimicrobial medicine |
-
1981
- 1981-09-24 JP JP15093481A patent/JPS5852222A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5852222A (en) | 1983-03-28 |
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