JPS6411028B2

JPS6411028B2 -

Info

Publication number: JPS6411028B2
Application number: JP55136844A
Authority: JP
Inventors: Heefuerii Uirii; Funkeraa Uarutaa; Kiburutsu Emirio; Meeraa Hansu; Pierii Rorentsuo; Horuku Peetaa; Geereke Matsukusu
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1979-10-04
Filing date: 1980-10-02
Publication date: 1989-02-23
Also published as: ZA806016B; ZM8080A1; JPS5659776A

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明はイミダゾジアゼピン誘導体に関する。
更に詳細には、本発明は一般式〔式中、Ａはα及びβとして示される２個の炭素
原子と一緒になつて基 The present invention relates to imidazodiazepine derivatives.
More specifically, the invention relates to the general formula [wherein A together with the two carbon atoms denoted α and β represent the group

〔式中、R⁴¹はメチル、エチル又はイソプロピルを表わす〕[In the formula, R ⁴¹ represents methyl, ethyl or isopropyl]

のイソシアノ酢酸エステルと反応させるか、或
いは (b) 一般式〔式中、Ａ及び鎖線、R²¹、R³¹及びR⁴¹は前記
の意味を有する〕の化合物をホルミル化剤と反応させるか、或い
は (c) 一般式〔式中、Ａ及び鎖線、R²¹、R³¹及びR⁴¹は前記
の意味を有する〕の化合物を脱水素化するか、或いは (d) 一般式〔式中、Ａ、鎖線及びＤ、R²¹及びR³¹は前記
の意味を有する〕の化合物中のカルボキサミド基をニトリル基に
転化するか、或いは (e) 一般式〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ及びR¹は前記の意味を
有する〕の化合物を、その第二級アミノ基において適当
に置換するか、或いは (f) 一般式〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ及びR¹は前記の意味を
有し、そしてＺは保護基を表わす〕の化合物中の保護基を開裂させるか、或いは (g) 一般式〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R²及びR³は前記の意
味を有する〕の化合物中のオキシム基をニトリル基に転化す
るか、或いは (h) 一般式〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R²及びR³は前記の意
味を有し、そしてR⁷は低級アルキルである〕の化合物中のヒドロキシル基をケト基に転化す
るか、或いは (i) 一般式〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R²、R³及びR⁷は前記
の意味を有する〕の化合物をエステル交換するか、或いは (j) 一般式〔式中、R¹¹はシアノ又は式−COOR⁴の基を表
わし、そしてＡ、鎖線、R²、R³及びR⁴は前記
の意味を有する〕の化合物中のカルボニル基をチオカルボニル基
に転化し、そして (k) 所望により、得られる式の化合物をその製
薬学的に許容しうる酸付加塩に転化する、ことによつて製造することができる。本方法の態様(a)によれば、式の化合物は式
の化合物及び式のイソシアノ酢酸エステルから
製造することができる。式中の記号Ｘで示され
る離脱性基は例えば容易に開裂しうるホスフイニ
ル基、例えば式 or (b) general formula [wherein A and the chain line, R ²¹ , R ³¹ and R ⁴¹ have the above meanings] is reacted with a formylating agent, or (c) a compound of the general formula [wherein A and the chain line, R ²¹ , R ³¹ and R ⁴¹ have the above meanings] or (d) the compound of the general formula [wherein A, the chain line, and D, R ²¹ and R ³¹ have the above-mentioned meanings] The carboxamide group in the compound of formula (e) is converted to a nitrile group, or (e) the general formula [In the formula, A, a chain line, D and R ¹ have the above-mentioned meanings] is suitably substituted at its secondary amino group, or (f) a compound of the general formula [wherein A, the dashed line, D and R ¹ have the above-mentioned meanings, and Z represents a protecting group] or (g) by cleaving the protecting group in the compound of the general formula [In the formula, A, a chain line, D, R ² and R ³ have the above-mentioned meanings] Converting the oxime group in the compound of the formula to a nitrile group, or (h) the general formula converting ^the hydroxyl group in the compound into ^a keto group, or ( ⁱ ) general formula [In the formula, A, a chain line, D, R ² , R ³ and R ⁷ have the above meanings] or (j) a compound of the general formula [wherein R ¹¹ represents cyano or a group of the formula -COOR ⁴ , and A, a chain line, R ² , R ³ and R ⁴ have the above meanings] Converting the carbonyl group in the compound to a thiocarbonyl group and (k) optionally converting the resulting compound of formula into a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. According to embodiment (a) of the method, a compound of formula can be prepared from a compound of formula and an isocyanoacetate of formula. The leaving group represented by the symbol X in the formula is, for example, an easily cleavable phosphinyl group,

【式】又は[Formula] or

〔式中、R⁴は低級アルキルを表わし、そしてR⁵及びR⁶は低級アルキル、アリル、フエニル又は置換フエニルを表わすか、或いはR⁵及びR⁶は窒素原子と一緒になつて３〜８員の置換又は未置換複素環式環（例えばモルフオリン）を表わす〕[In the formula, R ⁴ represents lower alkyl, and R ⁵ and R ⁶ represent lower alkyl, allyl, phenyl or substituted phenyl, or R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen atom represent a 3- to 8-membered represents a substituted or unsubstituted heterocyclic ring (e.g. morpholin)]

の基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、アラルキ
ルチオ基、Ｎ−ニトロソアルキルアミノ基、アル
コキシ基、メルカプト基などである（Ｘがメルカ
プト基を表わす場合、式の対応する化合物は対
応するチオラクタムのイミノチオール形である）。
式の化合物と式のイソシアノ酢酸エステルの
反応は、不活性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン又は任意の他の適
当な不活性有機溶媒中において且つ式のイソシ
アノ酢酸エステルのアニオンを形成させるのに十
分強い塩基性の塩基の存在下に行なわれる。適当
な塩基はアルカリ金属アルコキシド例えばナトリ
ウムメトキシド又はカリウムtert−ブトキシド、
アルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウム、
アルカリ金属アミド例えばリチウムアミド又はリ
チウムジイソプロピルアミド、第三級アミン例え
ばトリエチルアミンなどである。反応は約−40℃
乃至ほぼ室温間の温度で便宜上行なわれる。本方法の態様(b)によれば、式の化合物は式
の化合物をホルミル化剤で処理することによつて
製造することができる。この態様に適するホルミ
ル化剤は、オルトぎ酸の低級アルキルエステル及
びその技術的に同等なもの、例えばオルトアミド
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール、Ｎ，Ｎ，N′，N′，N″，N″−ヘキサメ
チルメタントリアミンなどである。式の化合物
とホルミル化剤との反応は、便宜上酸触媒、例え
ば有機又は無機酸例えばｐ−トルエンスルホン
酸、燐酸などの存在下に且つ室温又は室温以上の
温度、例えば約25〜約150℃間の温度において行
なわれる。本方法の態様(c)によれば、式の化合物は式
又はの化合物を脱水素化することによつて製造
することができる。この脱水素化に好適な試剤は
二酸化マンガン、パラジウム担持炭素及び元素状
酸素を含み、大気酸素が十分である。しかしなが
ら、例えば過マンガン酸カリウムも使用すること
ができる。脱水素化反応を行なうことのできる溶
媒は、塩素化炭化水素例えば塩化メチレン及びク
ロロホルム、芳香族炭化水素、ジメチルホルムア
ミドなどである。脱水素化は室温又は室温以上の
温度、便宜上約25〜約200℃間の温度で行なわれ
る。本方法の態様(d)によれば、式の化合物は式
の化合物中のカルボキサミド基をニトリル基に転
化することによつて製造することができる。この
反応はそれ自体公知の方法に従い、不活性溶媒例
えばベンゼン、トルエンなどの溶媒中且つ約50℃
乃至反応混合物の沸点の温度において五酸化燐な
どのような適当な脱水剤を用いて行なわれる。好
ましくは不活性担体に結合された市販の五酸化燐
が脱水剤として使用され、そして反応は沸とうす
るトルエン中で行なわれる。本方法の態様(e)によると、式の化合物は、式
ａの化合物をその５−位の第二級アミノ基にお
いて適当に置換することによつて製造することが
できる。この置換はそれ自体公知の反応に従い、
望ましい置換基R³¹を生ずる試剤、例えば対応す
る有機スルホン酸アルキルエステル（例えばｐ−
トルエンスルホン酸メチル）、対応するジアルキ
ルサルフエート例えば硫酸ジメチル又は硫酸ジエ
チル、対応するアルキルハライド例えばヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル又は臭化エチルなどを用いて
行なわれる。一般式ａの化合物は、便宜上アル
カリ金属塩の形で使用される；これは便宜上反応
を強塩基の存在下に行なうことにより、或いは式
ａの化合物をアルカリ金属塩に転化し、次いで
アルキル化剤と反応させることによつて達成され
る。適当な塩基はアルカリ金属アルコキシド例え
ばナトリウムメトキシド又はカリウムtert−ブト
キシド、アルカリ金属水素化物例えば水素化ナト
リウム、アルカリ金属アミド例えばリチウムアミ
ド又はリチウムジイソプロピルアミドなどであ
る。この反応は便宜上不活性有機溶媒の存在下に
行なわれる。この目的に適する溶媒は、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢
酸エチル、低級アルカノールなどである。多くの
他の溶媒及び溶媒混合物も適当であり、その選択
は当業手にとつて難しいことではない。反応温度
はかなり広い範囲内で変えることができ、一般に
ほぼ室温乃至ほぼ反応混合物の沸点間にある。本方法の態様(f)によれば、式の化合物は式
の化合物のＺで示される保護基を開裂することに
よつて製造することができる。この態様では、穏
和な条件下に、例えば水性希鉱酸例えば希塩酸、
希硫酸、トリフルオロ酢酸などを、随時テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどのような共溶媒と共に用いる
ことにより開裂することができる保護基だけが考
慮される。開裂反応は、便宜上ほぼ室温乃至混合
物の沸点間の温度、好ましくは後者の温度で行な
われる。特に適当な保護基は、便宜上トリフルオ
ロ酢酸を好ましくは混合物の沸点で用いて開裂さ
れる２，４−ジメトキシベンジル基である。本方法の態様(g)によれば、式の化合物はそれ
自体公知の方法に従つて式の化合物中のオキシ
ム基をニトリル基に転化することによつて製造す
ることができる。この反応は便宜上適当な脱水
剤、例えばカルボン酸無水物（例えば無水酢酸又
は無水プロピオン酸）、塩基（例えばトリエチル
アミンなど）の存在下におけるスルホン酸ハライ
ド（例えばｐ−トルエンスルホニルクロライド）
などを用いて行なわれる。反応温度は用いる方法
に依存する。反応は好ましくは無水酢酸を反応混
合物の沸点で用いることによつて行なわれる。本方法の態様(h)によれば、式の化合物はそれ
自体公知の方法に従つて式の化合物中のヒドロ
キシル基を酸化することによつて製造することが
できる。適当な酸化剤は、そのような酸化に一般
に使用され且つ当業者に公知である試薬、例えば
二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、ジヨン
ズ試薬（Jones′reagent）である。適当な溶媒の
例は、用いる酸化剤に依存して、ハロゲン化炭化
水素例えば塩化メチレン、クロロホルムなど、芳
香族炭化水素例えばベンゼン、トルエンなど、ジ
メチルホルムアミド、アセトン、水などである。
酸化反応は、用いる方法に依存して、約０℃の温
度乃至混合物の沸点の温度で行なわれる。好適な
観点において、酸化反応は、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素中にお
いて便宜上室温で二酸化マンガンを用いて行なわ
れる。本方法の態様(i)によれば、式の化合物は、一
般式XIの化合物をエステル交換することにより、
即ち式XIの化合物中のR⁷で示されるアルキル基
を基R⁴と入れ換えることによつて製造すること
ができる。ここでR⁷とR⁴は勿論異なる基を表わ
す。式XIのR⁷がメチル、エチル又はイソプロピ
ルを表わす限り、式XIの化合物は式の範囲内に
入る。R⁷は勿論他の低級アルキル基を表わして
もよい。上記エステル交換反応は、それ自体公知の方法
に従い、式XIの化合物を、室温で又は約25〜150
℃の温度に加温しながら、R⁴で示される所望の
基に対応するアルコール（すなわち、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールまたはエチレ
ングリコール）と反応させることによつて行なわ
れる。好ましくは、エステル交換反応は塩基の存
在下に行なわれる。本態様の場合、シアン化カリ
ウム又は同様の弱塩基が特に適当である。溶媒と
しては、好ましくは式の所望の化合物中のR⁴
で示される基に対応するアルコールが使用され
る。しかしながら、エステル交換反応は不活性有
機溶媒、例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン又
はキシレン、エーテル例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン又はエチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどの溶媒中でも行なうことができる。こ
のエステル交換において、低沸点アルコールは高
沸点アルコールと置換することができるばかりで
なく、高沸点アルコールも低沸点アルコールと置
換することができる。例えば、５，６−ジヒドロ
−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸エチルは、メタノールによつて５，６−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸メチルに転化することができる。しかしながら、エステル交換は数工程に亘つ
て、例えば式XIの化合物を対応する遊離のカルボ
ン酸に加水分解し、これから反応性の官能基誘導
体（例えば酸クロライドなど）を製造しそして続
いてこの反応性カルボン酸誘導体を式の所望の
化合物のR⁴の意味に対応するアルコールと反応
させることによつて行なつてもよい。本方法の態様(j)によれば、式ｂの化合物は、
それ自体公知の方法に従つて行なうことのできる
硫化剤（sulphurising ageut）との反応により、
ＤがＣ＝Ｓを表わす式の対応する化合物に転
化することができる。例えば硫化剤は五硫化燐で
あることができ、これは好ましくは過剰量で使用
され、反応は有利にはジオキサン、塩化メチレン
などのような不活性有機溶媒中でトリエチルアミ
ンの存在下に、約50℃乃至反応混合物の還流温度
の温度で行なわれる。他の適当な硫化剤は２，４
−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−１，３，２，
４−ジチアホスフエタン−２，４−ジスルフイド
のような化合物であり、そのような硫化剤はほぼ
計算量で用いられ、そして反応はトルエン又はキ
シレンのような不活性溶媒の存在下に便宜上反応
混合物の還流温度で或いはヘキサメチル燐酸トリ
アミド中にて約60〜110℃間の温度で行なわれる。本方法の態様(k)によれば、式の化合物は製薬
学的に許容しうる酸付加塩に転化することができ
る。そのような製薬学的に許容しうる酸付加塩の
製造は、一般的な普通の方法に従つて行なわれ
る。本発明によつて提供される塩は、無機酸及び
有機酸を用いて生成せしめられた塩であり、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩
などである。本方法の態様(a)において出発物質として使用さ
れる式の化合物は、それ自体公知の方法に従つ
て一般式〔式中、Ａ、鎖線、R²¹及びR³¹は前記の意味を
有する〕の化合物から製造することができる；例えば、ベ
ルギー特許明細書第802233号、第833249号及び第
865653号、米国特許明細書第3681341号、及びJ.
Org.Chem.29、231（1964）参照。後述する種々の実施例は、式XIIの化合物からの
式の化合物の製造に関する詳細な情報を含む。式XIIの化合物は公知であるか、或いはそれ自体
公知の方法によつて、例えば一般式〔式中、Ａ及び鎖線は前記の意味を有する〕の対応する無水カルボン酸を一般式〔式中、R²¹及びR³¹は前記の意味を有する〕のアミノ酸と反応させることによつて容易に製造
することができる。しかしながら、R²¹が水素を表わしそしてR³¹
が低級アルキルを表わす式XIIの化合物は、一般式〔式中、Ａ、鎖線及びR⁷は前記の意味を有する〕の化合物を出発原料として、例えばそのような化
合物をα−ハロ酢酸の反応性誘導体（例えばα−
クロロアセチルクロライド）で処理し、そして得
られる中間体を低級アルキルアミン（例えばメチ
ルアミン、エチルアミンなど）と反応させること
によつても製造できる。この結果、一般式〔式中、Ａ、鎖線及びR⁷は前記の意味を有し、
そしてR³²は低級アルキルを表わす〕の化合物が得られる。式の化合物を環化する
ことにより、R²¹が水素を表わしそしてR³¹が低
級アルキルを表わす式XIIの化合物が得られる。こ
の環化は、例えば約100〜約300℃の温度で短期間
式の対応する化合物を加熱することによつて
行なわれる。式の化合物を一般式〔式中、R²¹、R³¹及びＺは前記の意味を有する〕のカルボン酸の反応性誘導体、例えばカルボン酸
クロライドなどと反応させることも可能である。
この結果得られる一般式〔式中、Ａ、鎖線、R²¹、R³¹、R⁷及びＺは前記
の意味を有する〕の化合物からＺで示される保護基を除去し、そし
て式の化合物からの式XIIの化合物の製造と同
様にして環化した後、式XIIの化合物が得られる。一般式〔式中、Ａ及び鎖線は前記の意味を有する〕の化合物を製造するために、一般式〔式中、Ａ及び鎖線は前記の意味を有し、そして
Ｘは離脱性基を表わす〕の化合物中のＸで示される離脱性基をそれ自体公
知の方法で除去することができる。離脱性基の例
は、スルホン酸基例えばメタンスルホニロキシ、
ｐ−トルエンスルホニロキシなど、ハロゲン原子
例えば塩素、臭素及びヨウ素などである。開裂は
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中
において水素化ナトリウムのような塩基の存在下
に行なわれる。式の化合物は、式及びの化合物か
ら又は式の化合物から式XIIの化合物を製造す
る場合と同様にして製造することができる。本方法の態様(b)における出発物質として使用さ
れる式の化合物及び態様(c)の出発物質として用
いられる式及びの化合物は、それ自体公知の
方法（ベルギー特許明細書第833248号及び第
839364号参照）に従い、式の化合物を出発原料
として、Ａ、鎖線、R²¹、R³¹、R⁴¹及びＸが前記
の意味を有する次の反応式に従つて製造すること
ができる。本方法の態様(d)の出発物質として用いられる式
の化合物は、当業者に周知のそれ自体公知の方
法に従い、一般式〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R²¹、R³¹及びR⁷は前記
の意味を有する〕の化合物をアンモニアで処理することによつて容
易に製造することができる。しかしながら、アミ
ドの生成は数工程に亘つて、例えば式XIａの化合
物を対応する遊離のカルボン酸に加水分解し、こ
れから反応性の官能基誘導体（例えば酸クロライ
ド、酸イミダゾールなど）を製造し、次いでこの
反応性のカルボン酸誘導体をそれ自体公知の方法
に従つてアンモニアと反応させることによつて行
なうこともできる。式XIａにおけるR⁷がメチル、エチル又はイソ
プロピルを表わす限りにおいて、式XIａの化合物
は前記式の範囲内に入る。しかしながら、R⁷
は他の低級アルキル基を表わすこともできる。本方法の態様(f)において出発物質として使用さ
れる式の化合物は、R²が水素を表わしそして
R³が低級アルキルを表わす式の化合物の製造
に関連して前述した方法と同様にして、即ち前記
の態様(a)、(b)、(c)、(d)、(g)、(h)、(i)及び(j)及び
対
応する出発物質の製造に関して記載した方法と同
様にして、一般式〔式中、Ａ、鎖線及びＺは前記の意味を有する〕の化合物から製造することができる。本方法の態様(g)における出発物質として使用さ
れる式の化合物は、式XIのカルボン酸エステル
から容易に入手しうる。例えば式XIのカルボン酸
エステルは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタンなどのような不活性有機
溶媒中において、水素化ホウ素リチウムのような
還元剤で対応する第一級アルコールに還元するこ
とができる。このアルコールは、続いて塩化メチ
レン、クロロホルムなどのような不活性有機溶媒
中において、二酸化マンガンなどのような穏和な
酸化剤で一般式〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R²及びR³は前記の意味
を有する〕の対応するアルデヒドに転化することができる。式XIのアルデヒドをヒドロキシルアミンで処
理することにより、式の対応するオキシムが得
られる。便宜的には、ヒドロキシルアミン塩酸塩
を試薬として用い、そして例えば水、メタノール
又はエタノール、メタノール又はエタノールと水
との混合物などのような不活性溶媒中にて炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、トリエチルアミンなどのような塩
基の存在下に或いはピリジン、トリエチルアミン
などのような塩基性溶媒中においてほぼ室温乃至
混合物の沸点の温度で行なわれる。本方法の態様(h)の出発物質として使用される式
の化合物は、式XIのアルデヒドから容易に製
造することができる。式XIのアルデヒドは、同
業者に周知のそれ自体公知の方法に従つて基R⁷
を生ずる金属−有機化合物と反応させることがで
きる。使用できる金属−有機化合物は、主にグリ
ニヤール化合物例えばメチルマグネシウムアイオ
ダイド、エチルマグネシウムアイオダイド、イソ
プロピルマグネシウムプロマイド、ｎ−プロピル
マグネシウムブロマイド、ｎ−ブチルマグネシウ
ムクロライドなど及びリチウムアルキル化合物例
えばメチルリチウム、エチルリチウム、イソプロ
ピルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｎ−ブチ
ルリチウムなどである。適当な溶媒はエーテル例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
tert−ブチルメチルエーテル、これらの混合物な
ど、及びリチウムアルキル化合物を使用するとき
には更に炭化水素例えばペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、ベンゼン、トルエンなどである。便宜
上、反応は反応混合物の沸点で行なわれるが、そ
れより低温（例えば室温）で行なつてもよい。本方法の態様(i)における出発物質として使用さ
れる、R⁷がメチル、エチル又はイソプロピル以
外の基を表わす式XIの化合物は、R¹が式−
COOR⁴¹の基を表わし、ここでR⁴¹が前記の意味
を有する式の化合物の製造に関連して前述した
方法と同様にして、即ち本方法の態様(a)、(b)、
(c)、(e)、(f)及び(j)及び対応する出発物質の製造に
関して記載した方法と同様にして製造することが
できる。R⁷がメチル、エチル又はイソプロピル
以外を表わす式XIの化合物は新規であり、本発明
の一部を構成する。式、、、、、、及びの化合物
は新規であり、本発明の一部を構成する。前述したように、式の化合物は新規であり、
非常に有用な薬理学的活性を有する。それらは低
毒性を有するにすぎず、中枢（central）ベンゾ
ジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を有しそ
してトランキライジング（tranquillising）活性
を有する１，４−ベンゾジアゼピン類の中枢抑
制、筋肉弛緩、運動失調、血圧低下及び呼吸抑制
特性に拮抗しうることが示された。中枢ベンゾジアゼピン受容体に対する式の化
合物の親和性は、Life Science20、2101〜2110
（1977）及びScience198、849〜851（1977）に記述
されている方法によつて決定される。この方法に
よれば、大脳皮質中の特定のベンゾジアゼピン受
容体において三重水素化した（tritiated）ジアゼ
パムの結合の試験物質による阻止が確認される。
IC₅₀（“50％阻止濃度”）は下脳皮質中の特定のベ
ンゾジアゼピン受容体において三重水素化したジ
アゼパムの特定の結合の50％阻止をもたらす試験
物質の濃度である。実験動物において、トランキライジング活性を
有する１，４−ベンゾジアゼピン類の代表的な性
質の一つは、例えば公知の及び一般的に認められ
たペンテトラゾール試験において示すことのでき
る著るしい鎮痙活性である。この性質は、トラン
キライジング活性を有する１，４−ベンゾジアゼ
ピン類の中枢特性に拮抗することのできる化合物
の決定を可能にする後述する試験に対する基準と
して使用される。この試験において、ジアゼパム５mg／Kg（i.p.）
（すべての実験動物が痙攣性発作から保護された
900匹以上のマウスについてのペンテトラゾール
試験での超最大投薬量）を、ペンテトラゾール
（120mg／Kg、i.p.）前１時間においてマウスに投
与し、試験すべき化合物をペンテトラゾール前15
分において投与した。試験化合物の拮抗活性、即
ちペンテトラゾール試験においてジアゼパムの活
性に拮抗する能力は、この試験において痙攣性発
作にかかつたマウスを数えることによつて決定さ
れる。次の表には、式の代表的な化合物を用いて得
られる結果を示す。ED₅₀値は表に示す各化合物
に対する値である。ED₅₀は上記試験において動
物の50％がジアゼパムの効果に反作用する
（counteract）試験化合物のmg／Kg（p.o.）単位
での量である。更に表はすべての試験化合物に対
するIC₅₀値並びにいくつかの化合物に対する急性
毒性に関する詳細（マウスの一回の経口投与によ
るmg／Kg単位のLD₅₀）も示す。 groups, halogen atoms, alkylthio groups, aralkylthio groups, N-nitrosoalkylamino groups, alkoxy groups, mercapto groups, etc. (When X represents a mercapto group, the corresponding compound in the formula is the iminothiol form of the corresponding thiolactam. ).
The reaction of a compound of formula with an isocyanoacetate of formula is carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or any other suitable inert organic solvent and the anion of the isocyanoacetate of formula It is carried out in the presence of a base that is sufficiently basic to form. Suitable bases are alkali metal alkoxides such as sodium methoxide or potassium tert-butoxide,
Alkali metal hydrides such as sodium hydride,
Alkali metal amides such as lithium amide or lithium diisopropylamide, tertiary amines such as triethylamine, and the like. The reaction is about -40℃
It is conveniently carried out at temperatures between about room temperature and about room temperature. According to embodiment (b) of the method, a compound of formula can be prepared by treating a compound of formula with a formylating agent. Formylating agents suitable for this embodiment include lower alkyl esters of orthoformic acid and technical equivalents thereof, such as orthoamides such as N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, N,N,N',N',N'', N″-hexamethylmethanetriamine and the like. The reaction of a compound of formula with a formylating agent is conveniently carried out in the presence of an acid catalyst, such as an organic or inorganic acid such as p-toluenesulfonic acid, phosphoric acid, etc., and at a temperature at or above room temperature, for example between about 25 and about 150°C. The test is carried out at a temperature of According to embodiment (c) of the method, a compound of formula can be prepared by dehydrogenating a compound of formula or. Suitable reagents for this dehydrogenation include manganese dioxide, palladium on carbon and elemental oxygen, with atmospheric oxygen being sufficient. However, for example potassium permanganate can also be used. Solvents that can carry out the dehydrogenation reaction are chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbons, dimethylformamide, and the like. Dehydrogenation is carried out at room temperature or above, conveniently between about 25 and about 200°C. According to embodiment (d) of the method, a compound of formula can be prepared by converting a carboxamide group in a compound of formula to a nitrile group. This reaction is carried out according to methods known per se in an inert solvent such as benzene or toluene and at about 50°C.
The reaction is carried out using a suitable dehydrating agent such as phosphorus pentoxide at a temperature between 1 and 2 and the boiling point of the reaction mixture. Commercially available phosphorus pentoxide, preferably bound to an inert support, is used as the dehydrating agent and the reaction is carried out in boiling toluene. According to embodiment (e) of the process, compounds of formula can be prepared by suitably substituting a compound of formula a at its 5-position secondary amino group. This substitution follows a reaction known per se,
Reagents that yield the desired substituents R ³¹ , such as the corresponding organic sulfonic acid alkyl esters (e.g. p-
methyl toluenesulfonate), the corresponding dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate or diethyl sulfate, the corresponding alkyl halides such as methyl iodide, ethyl iodide or ethyl bromide. Compounds of general formula a are conveniently used in the form of alkali metal salts; this can be conveniently done by carrying out the reaction in the presence of a strong base or by converting the compound of formula a into an alkali metal salt and then adding an alkylating agent. This is achieved by reacting with Suitable bases are alkali metal alkoxides such as sodium methoxide or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal amides such as lithium amide or lithium diisopropylamide. This reaction is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent. Solvents suitable for this purpose are, for example, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, lower alkanols and the like. Many other solvents and solvent mixtures are also suitable and their selection will not be difficult for those skilled in the art. The reaction temperature can vary within a fairly wide range and is generally between about room temperature and about the boiling point of the reaction mixture. According to embodiment (f) of the method, a compound of formula can be prepared by cleaving the protecting group represented by Z of a compound of formula. In this embodiment, under mild conditions, e.g. an aqueous dilute mineral acid such as dilute hydrochloric acid,
Only protecting groups that can be cleaved by using dilute sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc., optionally with co-solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid, N,N-dimethylformamide, etc., are considered. The cleavage reaction is conveniently carried out at a temperature between about room temperature and the boiling point of the mixture, preferably the latter temperature. A particularly suitable protecting group is the 2,4-dimethoxybenzyl group, which is conveniently cleaved using trifluoroacetic acid, preferably at the boiling point of the mixture. According to embodiment (g) of the process, compounds of formula can be prepared by converting an oxime group in a compound of formula into a nitrile group according to methods known per se. This reaction is conveniently carried out using a suitable dehydrating agent such as a carboxylic anhydride (e.g. acetic anhydride or propionic anhydride), a sulfonic acid halide (e.g. p-toluenesulfonyl chloride) in the presence of a base (e.g. triethylamine, etc.).
This is done using, etc. The reaction temperature depends on the method used. The reaction is preferably carried out using acetic anhydride at the boiling point of the reaction mixture. According to embodiment (h) of the process, compounds of formula can be prepared by oxidizing the hydroxyl groups in compounds of formula according to methods known per se. Suitable oxidizing agents are reagents commonly used for such oxidations and known to those skilled in the art, such as manganese dioxide, potassium permanganate, Jones' reagent. Examples of suitable solvents are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, etc., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, etc., dimethylformamide, acetone, water, etc., depending on the oxidizing agent used.
The oxidation reaction is carried out at a temperature of about 0° C. to the boiling point of the mixture, depending on the method used. In a preferred aspect, the oxidation reaction is carried out using manganese dioxide in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, etc., conveniently at room temperature. According to embodiment (i) of the method, a compound of formula is obtained by transesterifying a compound of general formula XI:
That is, it can be produced by replacing the alkyl group represented by R ⁷ in the compound of formula XI with the group R ⁴ . Here, R ⁷ and R ⁴ naturally represent different groups. Insofar as R ⁷ of formula XI represents methyl, ethyl or isopropyl, compounds of formula XI fall within the scope of the formula. R ⁷ may of course represent other lower alkyl groups. The above transesterification reaction is carried out according to methods known per se, by combining a compound of formula XI at room temperature or with a
This is carried out by reacting the desired group represented by R ⁴ with the alcohol corresponding to it (ie methanol, ethanol, isopropanol or ethylene glycol) while heating to a temperature of .degree. Preferably, the transesterification reaction is carried out in the presence of a base. In this embodiment, potassium cyanide or similar weak bases are particularly suitable. As a solvent, preferably R ⁴ in the desired compound of formula
An alcohol corresponding to the group represented by is used. However, the transesterification reaction can also be carried out in inert organic solvents, such as aromatic hydrocarbons such as benzene or xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide. In this transesterification, not only can a low-boiling alcohol be replaced by a high-boiling alcohol, but also a high-boiling alcohol can be replaced by a low-boiling alcohol. For example, 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,
5-a][1,4]Ethyl benzodiazepine-3-carboxylate is converted to 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4] with methanol. ]Benzodiazepine-
It can be converted to methyl 3-carboxylate. However, transesterification involves several steps, e.g. hydrolysis of a compound of formula This may be done by reacting the carboxylic acid derivative with an alcohol corresponding to the meaning of R ⁴ of the desired compound of the formula. According to embodiment (j) of the method, the compound of formula b is
By reaction with a sulfurizing agent, which can be carried out according to methods known per se,
It can be converted into the corresponding compound of the formula in which D represents C=S. For example, the sulfiding agent can be phosphorus pentasulfide, which is preferably used in excess, and the reaction is advantageously carried out in the presence of triethylamine in an inert organic solvent such as dioxane, methylene chloride, etc. C. to the reflux temperature of the reaction mixture. Other suitable sulfiding agents are 2,4
-bis(p-methoxyphenyl)-1,3,2,
compounds such as 4-dithiaphosphethane-2,4-disulfide, such sulfurizing agents are used in approximately calculated amounts, and the reaction is conveniently carried out in the presence of an inert solvent such as toluene or xylene. It is carried out at the reflux temperature of the mixture or in hexamethylphosphoric triamide at a temperature between about 60 DEG and 110 DEG C. According to embodiment (k) of the method, a compound of formula can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The preparation of such pharmaceutically acceptable acid addition salts is carried out according to common and conventional methods. The salts provided by the present invention are salts formed using inorganic and organic acids, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, p-toluenesulfonic acid salt, oxalate, etc. Compounds of the formula used as starting materials in embodiment (a) of the present process are prepared according to methods known per se with the general formula [wherein A, the dashed line, R ²¹ and R ³¹ have the meanings given above]; for example, Belgian Patent Specifications No. 802,233, No. 833,249 and No.
865653, U.S. Pat. No. 3,681,341, and J.
See Org. Chem. 29 , 231 (1964). The various examples below contain detailed information regarding the preparation of compounds of formula XII from compounds of formula XII. Compounds of formula XII are known or can be prepared by methods known per se, for example [In the formula, A and the chain line have the above meanings] The corresponding carboxylic acid anhydride is represented by the general formula [In the formula, R ²¹ and R ³¹ have the above-mentioned meanings] It can be easily produced by reacting with the following amino acid. However, if R ²¹ represents hydrogen and R ³¹
Compounds of formula XII, in which represents lower alkyl, have the general formula [In the formula, A, the chain line and R ⁷ have the above-mentioned meanings] Using the compound as a starting material, for example, such a compound is converted into a reactive derivative of α-haloacetic acid (e.g. α-
chloroacetyl chloride) and reacting the resulting intermediate with a lower alkylamine (eg, methylamine, ethylamine, etc.). As a result, the general formula [wherein A, the chain line and R ⁷ have the above meanings,
and R ³² represents lower alkyl] is obtained. Cyclization of compounds of formula gives compounds of formula XII in which R ²¹ represents hydrogen and R ³¹ represents lower alkyl. This cyclization is carried out, for example, by heating the corresponding compound in short-term form at temperatures of about 100 to about 300°C. A compound with the general formula It is also possible to react with reactive derivatives of carboxylic acids, such as carboxylic acid chlorides, in which R ²¹ , R ³¹ and Z have the meanings given above.
The resulting general formula [wherein A, a chain line, R ²¹ , R ³¹ , R ⁷ and Z have the above-mentioned meanings] Removing the protecting group represented by Z from the compound of the formula and producing a compound of the formula XII from the compound of the formula After cyclization analogously to , the compound of formula XII is obtained. general formula [wherein A and the dashed line have the above meanings] In order to produce a compound of the general formula [In the formula, A and the chain line have the above-mentioned meanings, and X represents a leaving group.] The leaving group represented by X in the compound of the following formula can be removed by a method known per se. Examples of leaving groups are sulfonic acid groups such as methanesulfonyloxy,
halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine, such as p-toluenesulfonyloxy. Cleavage is carried out in an inert organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as sodium hydride. A compound of the formula can be prepared from a compound of the formula and in the same manner as a compound of the formula XII is prepared from a compound of the formula. The compounds of the formula used as starting materials in embodiment (b) of the process and the compounds of the formula
839364), the compound of the formula can be used as a starting material according to the following reaction formula in which A, the chain line, R ²¹ , R ³¹ , R ⁴¹ and X have the above-mentioned meanings. Compounds of the formula used as starting materials for embodiment (d) of the present process can be prepared according to methods known per se, well known to those skilled in the art, of the general formula [In the formula, A, the chain line, D, R ²¹ , R ³¹ and R ⁷ have the above-mentioned meanings] It can be easily produced by treating the compound of the formula with ammonia. However, the generation of amides involves several steps, e.g. hydrolysis of the compound of formula This can also be carried out by reacting this reactive carboxylic acid derivative with ammonia according to methods known per se. Insofar as R ⁷ in formula XIa represents methyl, ethyl or isopropyl, compounds of formula XIa fall within the scope of said formulas. However, R ⁷
can also represent other lower alkyl groups. The compound of formula used as starting material in embodiment (f) of the present process is such that R ² represents hydrogen and
In analogy to the process described above in connection with the preparation of compounds of the formula in which R ³ represents lower alkyl, i.e. embodiments (a), (b), (c), (d), (g), (h ), (i) and (j) and the corresponding starting materials according to the general formula [In the formula, A, the chain line and Z have the above-mentioned meanings.] The compounds of formula used as starting materials in embodiment (g) of the present process are readily available from carboxylic acid esters of formula XI. For example, a carboxylic ester of formula XI can be reduced to the corresponding primary alcohol with a reducing agent such as lithium borohydride in an inert organic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and the like. This alcohol is then treated with a mild oxidizing agent such as manganese dioxide etc. in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform etc. to the general formula [wherein A, the dashed line, D, R ² and R ³ have the meanings given above] can be converted into the corresponding aldehydes. Treatment of aldehydes of formula XI with hydroxylamine provides the corresponding oximes of formula. Conveniently, hydroxylamine hydrochloride is used as a reagent and potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, It is carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide, triethylamine, etc., or in a basic solvent such as pyridine, triethylamine, etc., at a temperature from about room temperature to the boiling point of the mixture. The compounds of formula used as starting materials for embodiment (h) of the present process can be readily prepared from aldehydes of formula XI. The aldehyde of ^formula
can be reacted with metal-organic compounds to yield. The metal-organic compounds that can be used are mainly Grignard compounds such as methylmagnesium iodide, ethylmagnesium iodide, isopropylmagnesium bromide, n-propylmagnesium bromide, n-butylmagnesium chloride, etc. and lithium alkyl compounds such as methyllithium, ethyllithium, Examples include isopropyllithium, n-propyllithium, and n-butyllithium. Suitable solvents are ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran,
tert-butyl methyl ether, mixtures thereof, and when lithium alkyl compounds are used, further hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, and the like. Conveniently, the reaction is carried out at the boiling point of the reaction mixture, but may be carried out at lower temperatures (eg, room temperature). Compounds ^of ^the formula
In analogy to the process described above in connection with the preparation of compounds of the formula representing a radical COOR ⁴¹ , in which R ⁴¹ has the meaning given above, i.e. embodiments (a), (b) of the process,
They can be prepared analogously to the methods described for the preparation of (c), (e), (f) and (j) and the corresponding starting materials. Compounds of formula XI in which R ⁷ represents other than methyl, ethyl or isopropyl are new and form part of the invention. The compounds of formulas, , , , and are new and form part of the present invention. As mentioned above, the compound of formula is novel;
Possesses very useful pharmacological activity. They have only low toxicity, have significant affinity for central benzodiazepine receptors, and have tranquillizing activity, central depressant, muscle relaxation, and motility of the 1,4-benzodiazepines. It has been shown to be able to antagonize ataxia, hypotensive and respiratory depressant properties. The affinity of compounds of the formula for central benzodiazepine receptors is determined by Life Science 20 , 2101-2110.
(1977) and Science 198 , 849-851 (1977). According to this method, inhibition by the test substance of binding of tritiated diazepam at specific benzodiazepine receptors in the cerebral cortex is determined.
The IC ₅₀ (“50% inhibitory concentration”) is the concentration of a test substance that results in 50% inhibition of specific binding of tritiated diazepam at specific benzodiazepine receptors in the lower brain cortex. In experimental animals, one of the typical properties of 1,4-benzodiazepines with tranquilizing activity is the significant antispasmodic activity that can be shown, for example, in the known and accepted pentetrazole test. . This property is used as a criterion for the tests described below that allow the determination of compounds capable of antagonizing the central properties of 1,4-benzodiazepines with tranquilizing activity. In this study, diazepam 5 mg/Kg (ip)
(All experimental animals were protected from convulsive seizures.
Pentetrazole (120 mg/Kg, ip) was administered to mice 1 hour before pentetrazole (120 mg/Kg, ip), and the compound to be tested was administered 15 hours before pentetrazole.
Administered in minutes. The antagonistic activity of the test compound, ie its ability to antagonize the activity of diazepam in the pentetrazole test, is determined by counting the mice that suffered from convulsive seizures in this test. The following table shows the results obtained using representative compounds of formula. ED ₅₀ values are for each compound shown in the table. ED ₅₀ is the amount of test compound in mg/Kg (po) that counteracts the effects of diazepam in 50% of the animals in the above test. In addition, the table shows the IC ₅₀ values for all tested compounds as well as details regarding the acute toxicity for some compounds (LD ₅₀ in mg/Kg by single oral administration in mice).

【表】【table】

【表】後述する試験から、式の一つの化合物（以下
「試験物質」と称する５，６−ジヒドロ−５−メ
チル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チル）が公知の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
ジアゼパムの中枢活性に拮抗することは明らかで
ある。雄のアルビノ・ラツト（体重約165ｇ）をこの
試験に使用した。この動物にジアゼパムを５mg／
Kgi.v.の投薬量で投与した。この結果、ラツトは
すぐに眠りに落ち入り、最早や覚醒反射
（rousing reflex）を示さず、横向きの位置で少
くとも60分間眠り、約1.5時間後に徐々に目がさ
めた。ジアゼパムを10mg／Kgi.p.の投与量で動物
に投与する場合、それらは数分間以内に眠りに入
り、約２〜３時間眠り、次いで徐々に目がさめ
た。ジアゼパム５mg／Kgi.v.の投与から５又は15
分後或いはジアゼパム10mg／Kgi.p.の投与から30
分後に試験物質を５mg／Kgi.v.の投与量で動物に
投与する場合、動物は直ぐに立ち上がり、動き回
つた。この目ざめ期間（waking phase）は30分
ないし１時間持続した。試験物質を20mg／Kgi.p.の投与量で動物に投与
した場合、動物は目がさめたままであり、正常の
挙動を示す。次いで30分後にジアゼパムを５mg／
Kgi.v.の投与量で投与したとき、それらは注射後
最初の２分間にわずかな鎮静と運動失調を示す
が、これらの微候は急速に消え、目ざめの期間が
少くとも30分間持続した。後述する試験から、式の一つの化合物、即ち
（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オ
キソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カル
ボン酸エチル（以下「試験物質」と称する）は、
公知の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体フルニト
ラゼパムの中枢活性に拮抗するということが明ら
かである。意識のある、クラーレ麻酔をかけた人工呼吸し
ているラツトに４つの試験を行なつた。背側の海
馬の二極誘導された（bipolar−derived）EEGは
測定変数として役立つた。誘導の開始から10分後
にフルニトラゼパムを0.1mg／Kgの投与量で静脈
内に投与した。同様に、試験物質を、フルニトラ
ゼパムの投与から10分後に１匹の動物に及び30分
後に３匹の動物に１mg／Kgの投与量で静脈内投与
した。得られるEEGを、フーリエ変換（Fourier
transformation）の規則に従い周波数範囲内で
連続的に分析した。この場合計算されるスペクト
ルの各々は１分間に関するものであつた。意識のあるクラーレ麻酔をかけたラツトの海馬
からの正常なEEGは、人工呼吸の開始から少く
とも３時間変化しない状態の安定なシータ・リズ
ム3.75〜4.25ヘルツが特色である。上記の投与量
でのフルニトラゼパムはこのシータ・リズムを約
15分間完全に抑制した。次いでリズムは2.75〜
3.25ヘルツまでゆつくり低下し、次いで連続的に
増加し、注射から１〜1.5時間後に正常の周波数
４ヘルツに再び戻るようであつた。試験物質は、ある投与量において及びフルニト
ラゼパム後のある時間において、シータ・リズム
を直ちに４ヘルツの正常値に長期間誘導した。試
験物質をフルニトラゼパムから10分後に投与した
とき、それはフルニトラゼパムによつて抑制され
たリズムをすぐに元に戻し、初期値から正常値に
した。試験物質をフルニトラゼパムから30分間後
に投与したとき、それはすぐに、但し徐々にリズ
ムを正常の周波数４ヘルツに戻すのを促進した。前述したように、式の化合物はトランキライ
ジング活性を有する１，４−ベンゾジアゼピン類
の中枢抑制、筋肉弛緩、運動失調、血圧低下及び
呼吸抑制特性を拮抗する。該１，４−ベンゾジア
ゼピン類は治療に広く使用されているものであ
り、しばしば高投与量で投与され、そのようなと
きには上述の活性も副作用として強く現われる。
式の化合物は、トランキライジング活性を有す
る１，４−ベンゾジアゼピン類の過度の摂取が関
与する中毒の場合における解毒剤として使用する
ことができる。更にそれらはトランキライジング
活性を有する１，４−ベンゾジアゼピンにより誘
発される外科における及び産科における短期間の
麻酔に対しても適当である。新生児の場合、トラ
ンキライジング活性を有する１，４−ベンゾジア
ゼピン類の母体への投与によつて引き起こされる
かも知れない呼吸抑制が拮抗される。式の化合
物は、他の適用分野で使用される１，４−ベンゾ
ジアゼピン類の場合、そのような分野に望ましく
ない中枢神経系への活性を抑制するためにも使用
することができる。他の適用分野に使用できるよ
うな１，４−ベンゾジアゼピン類の例は、英国特
許明細書第1444529号及び第1474305号に記載され
ている一般式〔式中、R⁸は水素又は低級アルキルを表わし、
そしてR⁹はハロゲンを表わす〕及び〔式中、Ｒは水素又は低級アルキルを表わし、そ
してR¹⁰は水素、ハロゲン又はトリフルオルメチ
ルを表わす〕の殺住血吸虫活性をもつ１，４−ベンゾジアゼピ
ン誘導体である。そのような殺住血吸虫活性をも
つ１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の例は、（＋）
−５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３−ジヒドロ
−３−メチル−７−ニトロ−2H−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンである。次の試験は、高殺住血吸虫活性をもつ（＋）−
５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３−ジヒドロ−
３−メチル−７−ニトロ−2H−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの中枢神経系に対する強い
が望ましからぬ中枢活性を抑制する式の代表的
な化合物が前化合物の殺住血吸虫活性に対して全
然害とならないことを示す。マウス及びゴールデン・ハムスターに、マンソ
ン住血吸虫（Schistosoma mansoni）のセルカ
リア60コを皮下注射で感染させた。感染から約42
日後に、試験すべき化合物の１回投与により経口
的に処置した。試験調製物及び投与当りにつき５
匹の動物を使用した。基準としては10匹の未処置
の動物を使用した。処置から２週間（ハムスタ
ー）又は３週間（マウス）後に動物を殺ろし、解
剖した。腸間膜静脈、門脈及び肝臓中の虫対
（worm pairs）を取り出し、数え、そして虫の
状態（生存又は死亡）を記録した。試験調製物の
殺住血吸虫活性は、肝臓の血管内に死んだ虫が見
えることで明らかである。処置してない基準動物
には、死んだ虫は全然見つからなかつた。試験は
感染させた処置後の動物の肝臓の血管内における
死んだ虫のパーセントを計算することによつて評
価した。該調製物の試験管内活性を試験するために、マ
ンソン住血吸虫の虫対をマウスから分離し、栄養
媒体中37℃で培養した。試験調製物を液剤として
又は懸濁剤の形で添加した。虫の運動性を120時
間の試験期間に亘つて顕微鏡で観察し、記録し
た。試験調製物の殺住血吸虫活性は、多かれ少な
かれ虫の運動性が急速に失なわれることで明らか
である。試験調製物を添加してない栄養媒体中の
基準の虫は、120時間の全試験期間に亘つて正常
な運動性を示した。次の代表的な式の化合物を、前述の試験法に
従い、（＋）−５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３
−ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（化合物Ｓ）の
殺住血吸虫活性に及ぼす可能な有害作用に関して
試験した。８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チル（化合物Ａ）；（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−３
−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−
カルボン酸エチル（化合物Ｂ）；５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｃ）；５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−チオキソ
−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｄ）試験動物に対する及び試験管内試験における結
果に関する要約から明らかなように、（＋）−５−
（ｏ−クロロフエニル）−１，３−ジヒドロ−３−
メチル−７−ニトロ−2H−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（化合物Ｓ）の殺住血吸虫活性
は、試験した一般式の化合物のいずれによつて
も有害な影響を受けなかつた。[Table] From the tests described below, one compound of the formula (5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a], hereinafter referred to as "test substance")
It is clear that ethyl [1,4]benzodiazepine-3-carboxylate) antagonizes the central activity of the known 1,4-benzodiazepine derivative diazepam. Male albino rats (weighing approximately 165 g) were used in this study. Give this animal 5 mg of diazepam/
Administered at a dosage of Kgi.v. As a result, the rats fell asleep quickly, no longer exhibited a rousing reflex, slept for at least 60 minutes in a sideways position, and gradually woke up after about 1.5 hours. When diazepam was administered to animals at a dose of 10 mg/Kgi.p., they fell asleep within a few minutes, slept for about 2-3 hours, and then gradually woke up. 5 or 15 from administration of diazepam 5 mg/Kgi.v.
minutes or 30 minutes after administration of diazepam 10 mg/Kgi.p.
When the test substance was administered to the animals at a dose of 5 mg/Kgi.v. after minutes, the animals immediately stood up and moved around. This waking phase lasted from 30 minutes to 1 hour. When the test substance is administered to animals at a dose of 20 mg/Kgi.p., the animals remain awake and exhibit normal behavior. Then 30 minutes later, diazepam 5mg/
When administered at a dose of Kgi.v., they exhibit slight sedation and ataxia during the first 2 minutes after injection, but these signs quickly disappear and the period of wakefulness lasts at least 30 minutes. . From the tests described below, one compound of the formula, namely (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,
1-c][1,4]ethyl benzodiazepine-1-carboxylate (hereinafter referred to as "test substance"),
It is clear that it antagonizes the central activity of the known 1,4-benzodiazepine derivative flunitrazepam. Four tests were performed on conscious, curare-anesthetized, mechanically ventilated rats. Bipolar-derived EEG of the dorsal hippocampus served as the measured variable. Flunitrazepam was administered intravenously at a dose of 0.1 mg/Kg 10 minutes after the start of induction. Similarly, the test substance was administered intravenously at a dose of 1 mg/Kg to one animal 10 minutes after administration of flunitrazepam and to three animals 30 minutes later. The obtained EEG is subjected to Fourier transform (Fourier transform).
The frequency range was analyzed continuously according to the rules of transformation. Each of the spectra calculated in this case was for one minute. A normal EEG from the hippocampus of a conscious, curare-anesthetized rat is characterized by a stable theta rhythm of 3.75-4.25 Hz that remains unchanged for at least 3 hours after the initiation of mechanical ventilation. Flunitrazepam at the above doses reduces this theta rhythm by approximately
Completely suppressed for 15 minutes. Next, the rhythm is 2.75 ~
It appeared to slowly decrease to 3.25 Hz, then increase continuously and return to the normal frequency of 4 Hz 1-1.5 hours after injection. The test substance, at certain doses and at certain times after flunitrazepam, immediately induced the theta rhythm to a normal value of 4 Hertz for an extended period of time. When the test substance was administered 10 minutes after flunitrazepam, it immediately restored the rhythm suppressed by flunitrazepam and brought it from the initial value to the normal value. When the test substance was administered 30 minutes after flunitrazepam, it immediately but gradually promoted the return of the rhythm to its normal frequency of 4 Hz. As previously mentioned, compounds of the formula antagonize the central depressant, muscle relaxant, ataxic, hypotensive and respiratory depressant properties of 1,4-benzodiazepines with tranquilizing activity. The 1,4-benzodiazepines are widely used in therapy and are often administered in high doses, and in such cases the above-mentioned activities also appear strongly as side effects.
Compounds of the formula can be used as antidotes in cases of poisoning involving excessive intake of 1,4-benzodiazepines with tranquilizing activity. Furthermore, they are also suitable for short-term anesthesia in surgery and in obstetrics induced by 1,4-benzodiazepines with tranquilizing activity. In neonates, respiratory depression that may be caused by maternal administration of 1,4-benzodiazepines with tranquilizing activity is antagonized. In the case of 1,4-benzodiazepines used in other fields of application, the compounds of the formula can also be used to suppress central nervous system activity that is undesirable in such fields. Examples of 1,4-benzodiazepines which can be used in other fields of application are those of the general formula [In the formula, R ⁸ represents hydrogen or lower alkyl,
and R ⁹ represents halogen] and A 1,4-benzodiazepine derivative having schistosomicidal activity, wherein R represents hydrogen or lower alkyl, and R ¹⁰ represents hydrogen, halogen or trifluoromethyl. Examples of such 1,4-benzodiazepine derivatives with schistosomicidal activity are (+)
-5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. The following test was conducted on (+)− with high schistosomicidal activity.
5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-
A representative compound of the formula inhibits the strong but undesirable central activity of 3-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one on the central nervous system, due to the schistosomicidal activity of the previous compound. It shows that it is not harmful at all. Mice and golden hamsters were infected with 60 cercariae of Schistosoma mansoni by subcutaneous injection. Approximately 42 days from infection
Days later they were treated orally with a single dose of the compound to be tested. 5 per test preparation and dose
animals were used. Ten naive animals were used as a reference. Animals were sacrificed and dissected 2 weeks (hamsters) or 3 weeks (mice) after treatment. Worm pairs in the mesenteric vein, portal vein, and liver were removed, counted, and the status of the worms (alive or dead) was recorded. The schistosomicidal activity of the test preparation is evident by the appearance of dead worms within the blood vessels of the liver. No dead worms were found in the untreated reference animals. The test was evaluated by calculating the percentage of dead worms in the liver vessels of infected animals after treatment. To test the in vitro activity of the preparation, pairs of Schistosoma mansoni were isolated from mice and cultured in nutrient medium at 37°C. The test preparations were added as a solution or in the form of a suspension. Insect motility was observed microscopically and recorded over the 120 hour test period. The schistosomicidal activity of the test preparation is evidenced by a more or less rapid loss of worm motility. Reference worms in nutrient medium without added test preparations exhibited normal motility over the entire 120 hour test period. Compounds of the following representative formulas were prepared according to the test method described above: (+)-5-(o-chlorophenyl)-1,3
-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-1,
4-Benzodiazepin-2-one (compound S) was tested for possible adverse effects on schistosomicidal activity. 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]
[1,4] Ethyl benzodiazepine-3-carboxylate (Compound A); (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-3
-Oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-
Ethyl carboxylate (compound B); 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
4H-imidazo[1,5-a][1,4]ethyl benzodiazepine-3-carboxylate (compound C); 5,6-dihydro-5-methyl-6-thioxo-4H-imidazo[1,5-a ] [1,4] Ethyl benzodiazepine-3-carboxylate (Compound D) As evidenced by the summary of results on test animals and in vitro studies, (+)-5-
(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-3-
The schistosomicidal activity of methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Compound S) was not adversely affected by any of the compounds of the general formula tested.

【表】【table】

【表】式の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩
は、例えば製薬学的調製物の形で薬剤として使用
することができる。製薬学的調製物は、例えば錠
剤、コーテイングされた錠剤、糖衣錠、硬質及び
軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤
の形で経口内に投与することができる。しかしな
がら投与は直腸的に（例えば坐薬の形で）或いは
非経口的に（例えば注射用液剤の形で）行なうこ
ともできる。錠剤、コーテイングされた錠剤、糖衣錠及び硬
質ゼラチンカプセル剤の製造に対しては、式の
化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩
を、製薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に
処理することができる。錠剤、糖衣錠及び硬質ゼ
ラチンカプセル剤に使用しうるそのような担体の
例はラクトース、トウモロコシ殿分又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩などであ
る。軟質ゼラチンカプセル剤に適当な担体は、例え
ば植物油、ワツクス、脂肪、半固体及び液体ポリ
オールなどである。液剤及びシロツプ剤の製造に適当な担体は、例
えば水、ポリオール、サツカロース、転化糖、グ
ルコースなどである。注射用液剤に適当な担体は、例えば水、アルコ
ール、ポリオール、グリセリン、植物油などであ
る。坐薬に対して適当な担体は、例えば天然油又は
硬化油、ワツクス、脂肪、半液体又は液体ポリオ
ールなどである。製薬学的調製物は、更に保存剤、可溶化剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
剤、滲透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーテイ
ング剤、酸化防止剤を含有することもできる。そ
れらは他の治療学的に有用な物質も含有しうる。前述したように、式の化合物及びその製薬学
的に許容しうる塩は、本発明に従い、病気の防除
又は予防に、特にトランキライジング活性を有す
る１，４−ベンゾジアゼピン類の中枢抑制、筋肉
弛緩、運転失調、血圧低下及び呼吸抑制特性の拮
抗において使用することができる。特に式の化
合物は、式XII及び／又はXIIの殺住血吸虫活性
をもつ１，４−ベンゾジアゼピン誘導体と組合せ
て住血吸虫が防除に使用することができる。この
場合、好ましくは８−フルオロ−５，６−ジヒド
ロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸エチルが式の化合物として使用さ
れ、且つ（＋）−５−（ｏ−クロロフエニル）−１，
３−ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−2H−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンが殺住血吸
虫活性をもつ１，４−ベンゾジアゼピン誘導体と
して使用される。式の化合物又はその製薬学的
に許容しうる塩は、トランキサイジング活性を有
する１，４−ベンゾジアゼピン類の投与前に、投
与と同時に又は投与後に投与することができる。
式の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩
を、トランキサイジング活性を有する１，４−ベ
ンゾジアゼピン類と同時に投与する場合、この投
与は特別の（ad−hoc）組合せ物又は式の化合
物又はその製薬学的に許容しうる塩及びトランキ
ライジング活性を有する１，４−ベンゾジアゼピ
ン誘導体を含有する製薬学的組合せ物の形で行な
われる。この製薬学的組合せ物もまた本発明の一
部を構成する。式の化合物及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の投薬量は広い範囲内で変え
ることができ、勿論各々の場合個体の必要条件に
適合せしめられる。一般に、一日の投薬量は約２
〜約500mgであることが適当である。前述したように、式の化合物又はその製薬学
的に許容しうる酸付加塩を含有する薬剤、並びに
式の化合物又はその製薬学的に許容しうる酸付
加塩の１種又はそれ以上及び所望により他の治療
学的に有用な物質の１種又はそれ以上をガレンヌ
ス投与形態にすることから成る上述のような薬剤
の製造法もまた本発明の一部を構成する；これと
の関連において、前述した本発明の一部を構成す
る製薬学的組合せ物も参照のこと。特に式の化
合物及び式XII及び／又はのベンゾジアゼ
ピンを含有する製薬学的組合せ物、好ましくは８
−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル及
び（＋）−５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３−
ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オンを含有する組合
せ物は本発明の一部を構成する。そのような組合
せ物は住血吸虫の防除に適している。次の実施例は本発明をさらに説明するものであ
る。実施例１ (a) ５−フルオロイサト酸無水物24ｇ（132.5ミ
リモル）をジメチルスルホキシド140mlに溶解
し、サルコシン11.8ｇ（132.5ミリモル）で処
理した。この溶液を、ガスの発生が終るまで
（期間：約1.5時間）100℃で撹拌し、次いで水
約1.2中へ注いだ。10分間撹拌した後、固体
が晶出した。結晶を吸引別し、水１で洗浄
し、乾燥した。この結果、融点262〜263℃の７
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）
−ジオンを得た。 (b) ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５
（1H）−ジオン6.5ｇ（32ミリモル）の無水ジメ
チルホルムアミド30ml中の溶液を、アルゴン雰
囲気下にカリウムtert−ブチレート4.3ｇ（38ミ
リモル）で処理した。この結果温度は35℃に上
昇した。10分後、混合物を−30℃に冷却し、こ
れにジエチルクロルホスフエート5.8ｇ（34ミ
リモル）を−30〜−20℃で滴々に添加した。続
いてこの溶液を−20℃で10分間撹拌した。別に、カリウムtert−ブチレート４ｇ（35ミ
リモル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、約−40℃下にイソシアノ酢酸エチル４ｇ
（35ミリモル）で処理した。この溶液を、前節
で調製した混合物に−10〜−20℃で滴々に添加
した。次いで得られた混合物を１時間冷却せず
に撹拌し、混合物を水約400ml中に注ぎ、それ
ぞれ酢酸エチル150mlで３回抽出した。併せた
有機抽出物をそれぞれ水200mlで５回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。油状
残渣から、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フイー及び続く酢酸エチル及びエーテルからの
再結晶により、融点199〜200℃の８−フルオロ
−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルを得た。実施例２ (a) ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５
（1H）−ジオン20.82ｇ（100ミリモル）及びク
ロロホルム200mlの混合物を、ジメチルアニリ
ン121.18ｇ（１モル）及びオキシ塩化燐23ｇ
（150ミリモル）と共に2.5時間還流下に加熱沸
とうさせた。この溶液を炭酸水素ナトリウム71
ｇ及び水500mlの混合物中に注ぎ、0.5時間撹拌
した。この混合物をクロロホルムで２回抽出
し、クロロホルム相を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を除去した後、対応するイ
ミノクロライドの黄色ジメチルアニリン溶液
162.2ｇを得た。別にカリウムtert−ブチレート8.41ｇ（75ミ
リモル）をジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、約40℃下にイソシアノ酢酸エチル8.48ｇ
（75ミリモル）で処理した。この溶液に、前記
のイミノクロライドのジメチルアニリン溶液
81.1ｇを−５〜０℃で滴々に添加し、得られる
混合物を酢酸7.5mlで中和するまで10分間冷却
せずに撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ク
ロロホルムで３回抽出した。クロロホルム抽出
物を５回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させた。粗生成物をアルコールから再結晶
することにより、融点200〜203℃の８−フルオ
ロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキ
ソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルを得
た。 (b) (a)で調製したイミノクロライドのジメチルア
ニリン溶液の残り81.1ｇを、トリエチルアミン
7.59ｇ（75ミリモル）及びイソシアノ酢酸エチ
ル8.48ｇ（75ミリモル）の予じめ冷却したジメ
チルホルムアミド30ml中溶液に０℃で滴々に添
加した。室温で夜通し撹拌した後、明褐色の溶
液を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出し
た。併せたクロロホルム抽出物を水で５回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
この残渣をアルコールから再結晶させ、融点
201〜203℃の８−フルオロ−５，６−ジヒドロ
−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３
−カルボン酸エチルを得た。実施例３８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チル3.5ｇ（11.5ミリモル）、シアン化カリウム
0.15ｇ及びメタノール40mlの混合物を2.5時間沸
点で撹拌した。溶媒を回転蒸発機で留去し、残渣
をクロロホルム中に採り入れた。不溶性物質を
過した後、液を濃縮した。残渣を酢酸エチルか
ら再結晶した後、融点195〜196.5℃の８−フルオ
ロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸メチルを得た。実施例４２−プロパノール100mlを水素化ナトリウム100
mgで処理した。これに８−フルオロ−５，６−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸エチル５ｇを添加し、混合物を１
時間還流下に加熱沸とうさせた。続いて、混合物
を室温まで冷却し、分離した結晶を別し、２−
プロパノール及び水で洗浄し、融点243〜244℃の
８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−
６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸イソプロ
ピルを得た。実施例５８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チル6.08ｇ、シアン化カリウム100mg及びエチレ
ングリコール60mlの混合物を130℃で６時間撹拌
し、続いて蒸発させた。残渣をクロロホルム中に
採り入れた後、溶液を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルか
ら再結晶した後、融点202〜204℃の８−フルオロ
−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチル
を得た。実施例６８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕−
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チル10.7ｇ（35.3ミリモル）及び２，４−ビス
（ｐ−メトキシフエニル）−１，３，２，４−ジチ
アジホスフエタン−２，４−ジスルフイド7.13ｇ
（17.6ミリモル）を、トルエン100ml中で22時間還
流下に加熱沸とうさせた。続いて混合物を結晶化
が始まるまで真空下に濃縮し、次いで１時間氷浴
中に放置した。結晶化した物質を吸引過し、少
量のトルエンで洗浄した。この混合物を酢酸エチ
ル／クロロホルム（１：９）を用いてシリカゲル
で分離した。酢酸エチルから再結晶した後、融点
157〜159℃の純粋な８−フルオロ−５，６−ジヒ
ドロ−５−メチル−６−チオキソ−4H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸エチルを得た。実施例７ (a) ８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチ
ル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
エチル15.0ｇ（49.5ミリモル）を、アルゴン下
に沸とうしている無水テトラヒドロフラン〔ア
ロツクス（Alox）で過〕450mlに溶解し、次
いでこれを無水テトラヒドロフラン50ml中水素
化ホウリチウム1.1ｇ（49.5ミリモル）の溶液
に50℃で滴々に添加した。この混合物を40℃で
４時間及び沸点で2.5時間撹拌した。続いて、
混合物を40℃下に水20ml及び濃塩酸／水（１：
１）20mlで分解し、室温で夜通し撹拌した。テ
トラヒドロフランを真空下に除去した後、残渣
を濃アンモニア14mlで処理した。混合物を冷却
しながら放置して結晶化させ、分離した物質を
吸引別し、水洗した。エタノールから再結晶
後、融点221〜223℃の８−フルオロ−４，５−
ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチ
ル−6H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オンを得た。 (b) 塩化メチレン220ml中８−フルオロ−４，５
−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−５−メ
チル−6H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−６−オン4.93ｇ（18.9ミリ
モル）の懸濁液を二酸化マンガン30ｇで処理
し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。デイカ
リツト（Dicalit）で過した後、液を真空
下に蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶さ
せた。この結果、融点224〜226℃の８−フルオ
ロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキ
ソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボキシアルデヒドを
得た。 (c) ８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチ
ル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシ
アルデヒド3.0ｇ（11.6ミリモル）、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩0.99ｇ（14.5ミリモル）及び水
60mlの混合物に、水20ml中の炭酸ナトリウム・
10水和物4.14ｇ（14.5ミリモル）の溶液を滴々
に添加し、この混合物を70℃で１時間撹拌し、
氷浴中で冷却し、分離した物質を吸引別し、
水洗した。依然湿つている物質をエタノールか
ら再結晶し、融点247〜250℃の８−フルオロ−
５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボキシアルデヒド−３−
オキシムを得た。 (d) ８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチ
ル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシ
アルデヒド−３−オキシム1.65ｇ（６ミリモ
ル）を無水酢酸15ml中において4.5時間還流下
に加熱沸とうさせた。残渣をクロロホルム100
ml中に捕捉させ、この溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で１回及び水で１回洗浄した。クロ
ロホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。カラムクロマトグラフイー及び酢酸エ
チルからの再結晶後、融点236〜237℃の８−フ
ルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリルを
得た。実施例８ (a) ５−フルオロイサト酸無水物23.7ｇ及びＮ−
（２，４−ジメトキシベンジル）−グリシン29.5
ｇのジメチルスルホキシド130ml中溶液を1.5時
間100℃に加熱した。この混合物を室温まで冷
却し、水400ml中に注いだ。分離した生成物を
吸引別し、水洗した。この結果、融点190〜
192℃の４−（２，４−ジメトキシベンジル）−
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）−ジオン
を得た。 (b) ４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２，５（1H）−ジオン27ｇ
（78ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド75
ml中に入れ、カリウムtert−ブチレート9.6ｇ
（86ミリモル）で処理した。温度は40℃まで上
昇した。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、
−30℃まで冷却した。この温度でジエチルクロ
ルホスフエート14.2ｇ（82ミリモル）を滴々に
添加し、混合物を−20℃で10分間撹拌した。別に、カリウムtert−ブチレート9.7ｇ（86ミ
リモル）を無水ジメチルホルムアミド20mlに溶
解し、この溶液を−50℃まで冷却し、イソシア
ノ酢酸エチル9.8ｇ（86ミリモル）で処理した。
この溶液をすぐに前節で得た混合物に−20〜−
10℃で滴々に添加した。得られた混合物を冷却
せずに１時間撹拌し、氷酢酸7.8mlを添加し、
得られた混合物を水１中に注ぎ、それぞれ酢
酸エチル200mlで３回抽出した。併せた有機抽
出物をそれぞれ水250mlで５回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル
150mlから再結晶させた後、融点159〜160℃の
５−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−フル
オロ−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−4H−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−３−カルボン酸エチルを得た。 (c) ５−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−フ
ルオロ−５，６−ジフルオロ−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸エチル13.0ｇ
（29.6ミリモル）を、トリフルオロ酢酸45ml中
において４時間還流下に加熱沸とうさせた。こ
の暗赤色の懸濁液を真空下に蒸発させた後、残
渣を水で処理し、15％炭酸カリウム溶液約100
mlでアルカリ性にした。分離した物質を吸引
別し、水洗した。エタノール約500mlから再結
晶した後、融点298℃の８−フルオロ−５，６
−ジヒドロ−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボン酸エチルを得た。実施例９水素化ナトリウム（55％油中分散液）0.1ｇ
（２ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド10ml
中に懸濁させ、８−フルオロ−５，６−ジヒドロ
−６−オキソ−4H−イミダゾ−〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チル0.5ｇ（1.7ミリモル）で処理した。ガスの発
生が完結した後、ヨウ化メチル0.13ml（２ミリモ
ル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。
この混合物を水約60ml中に注ぎ、それぞれクロロ
ホルム30mlで３回抽出した。併せたクロロホルム
抽出物を水約30mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させた。酢酸エチルから再結晶後、
融点196〜197℃の８−フルオロ−５，６−ジヒド
ロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸エチルを得た。実施例 10 (a) ６−フルオロ−２−ニトロトルエン34.5ｇ
（0.22モル）、炭酸カリウム30.7ｇ（0.22モル）、
過マンガン酸カリウム105.4ｇ（0.66モル）及
び水3.3を、過マンガン酸塩が脱色するまで
（約2.5時間）100℃に加熱した。次いで冷却し
及び未反応の６−フルオロ−２−ニトロトルエ
ンを酢酸エチルでの抽出によつて除去した後、
水性相を塩酸でPH１に調節し、酢酸エチルで３
回抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して６−フルオロ−２−ニ
トロ安息香酸を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンから再結晶後、生成物は146〜148℃で溶融し
た。 (b) メタノール200ml及び濃塩酸27mlの混合物中
６−フルオロ−ニトロ安息香酸20.0ｇ（0.108
ｇ）の溶液に10％パラジウム／活性炭2.7ｇを
添加し、得られた混合物を僅かに過圧下に35〜
40℃で水素添加した。触媒を過し及び液を
濃縮した後、粗生成物をメタノール／エーテル
から再結晶させた。この結果融点176〜178℃
（分解）の６−フルオロアントラニル酸塩酸塩
を得た。 (c) テトラヒドロフラン300ml及び4N塩酸150ml
の混合物中の６−フルオロアントラニル酸塩酸
塩23ｇ（0.148モル）の溶液中に、ホスゲンを
35〜40℃で３時間導入した。ホスゲンの除去
後、混合物を水500mlで希釈し、沈殿を別し
た。この結果融点265〜267℃（分解）の粗製６
−フルオロイサト酸無水物を得た。 (d) ６−フルオロイサト酸無水物7.2ｇ（0.04モ
ル）及びサルコシン3.9ｇ（0.044モル）をジメ
チルスルホキシド10mlに添加し、混合物を100
℃に30分間加熱した。冷却し及び水15mlで希釈
した後、分離した物質を別した。乾燥後、融
点214〜217℃（分解）の６−フルオロ−３，６
−ジヒドロ−４−メチル−2H−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２，５（1H）−ジオンを得た。 (e) ジメチルホルムアミド20ml中の６−フルオロ
−３，４−ジヒドロ−４−メチル−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）−ジオン
3.18ｇ（15.2ミリモル）を、アルゴン雰囲気下
に水素化ナトリウム（60％油中分散液）0.59ｇ
（15.2ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。
得られた溶液を−30℃まで冷却し、この温度に
おいてジエチルクロルホスフエート2.63ｇ
（15.2ミリモル）で添々に処理した。次いでこ
の混合物を−20℃で10分間撹拌した。別に、カリウムtert−ブチレート1.79ｇ（16
ミリモル）をジメチルホルムアミド３mlに溶解
し、イソシアノ酢酸エチル1.18ｇ（16ミリモ
ル）で−40〜−50℃下に処理した。得られた橙
色の溶液を、前節で得た混合物に−15℃で滴々
に添加した。得られる混合物を冷却せずに10分
間撹拌し、酢酸1.50mlで中和し、暗褐色の溶液
を水中に注いだ。それぞれクロロホルム60mlで
３回抽出した後、併せたクロロホルム相をそれ
ぞれ水150mlで５回洗浄し、蒸発させた。粗生
成物を酢酸エチルから再結晶することにより、
融点196〜199.5℃の７−フルオロ−５，６−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸エチルを得た。実施例 11 (a) ６−フルオロイサト酸無水物7.2ｇ（0.04モ
ル）及び（Ｓ）−３，４−デヒドロプロリン５
ｇ（0.044モル）をジメチルスルホキシド10ml
に添加し、45分間100℃に加熱した。冷却し及
び水15mlで希釈した後、分離した結晶を別し
た。乾燥後、融点238〜240℃の（Ｓ）−６−フ
ルオロ−３，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11（10H）−ジオンを得た。 (b) （Ｓ）−６−フルオロ−３，11a−ジヒドロ
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−５，11（10H）−ジオン4.64ｇ（20
ミリモル）及びジメチルホルムアミド25mlの混
合物を、アルゴン下に水素化ナトリウム（60％
油中分散液）0.80ｇ（22ミリモル）で処理し、
０〜10℃の温度で１時間撹拌した。得られた溶
液を−30℃まで冷却し、ジエチルクロロホスフ
エート3.79ｇ（22ミリモル）で処理した。得ら
れた混合物を−20℃で10分間撹拌した。別に、ジメチルホルムアミド５ml中のカリウ
ムtert−ブチレート2.24ｇ（22ミリモル）の溶
液を、アセトン／ドライアイス浴中においてイ
ソシアノ酢酸エチル2.26ｇ（20ミリモル）で処
理した。得られた溶液を前節で調製した混合物
に−20〜−10℃で滴々に添加した。得られた混
合物を冷却せずに10分間撹拌し、酢酸２mlで中
和し、水中に注いだ。混合物をそれぞれクロロ
ホルム50mlで３回抽出し、併せた有機相をそれ
ぞれ水200mlで５回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物のカラム
クロマトグラフイーでの処理及び次いで酢酸エ
チルからの再結晶の後、融点200〜201℃の８−
フルオロ−11，13a−ジヒドロ−９−オキソ−
9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カル
ボン酸エチルを得た。実施例 12 （Ｓ）−（＋）−７−フルオロ−１，２，３，
11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，11−（10H）−
ジオン2.86ｇ（12.2モル）を無水ジメチルホルム
アミド15ml中に入れ、カリウムtert−ブチレート
1.5ｇ（13.1ミリモル）で処理した。この溶液を
10分間撹拌し、−30℃に冷却した。この温度でジ
エチルクロルホスフエート2.18ｇ（12.6ミリモ
ル）を滴々に添加し、混合物を−20℃で10分間撹
拌した。別に、カリウムtert−ブチレート1.5ｇ（13.2ミ
リモル）をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、
この溶液を−50℃まで冷却し、イソシアノ酢酸エ
チル1.5ｇ（13.3ミリモル）で処理した。この溶
液を直ぐに前節で得た混合物に−20〜−10℃で
滴々に添加した。得られた混合物を冷却せずに１
時間撹拌し、氷酢酸1.2mlで中和し、水300ml中に
注ぎ、それぞれ酢酸エチル100mlで３回抽出した。
併せた有機抽出物をそれぞれ水200mlで５回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。半
結晶した残渣を酢酸エチル30mlから再結晶させる
ことにより、融点194〜195℃の（Ｓ）−７−フル
オロ−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オ
キソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カル
ボン酸エチルを得た。実施例 13 (a) ６−クロロイサト酸無水物29.1ｇ（0.14モ
ル）を、ジメチルスルホキシド150ml中サルコ
シン13.12ｇ（0.14モル）と共に110℃で１時間
撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣をアル
コールから再結晶させた。この結果、融点237
〜238℃の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４
−メチル−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−
２，５（1H）−ジオンを得た。 (b) ジメチルホルムアミド100ml中の６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−４−メチル−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）−ジオン
10ｇ（44.5ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気
下にカリウムtert−ブチレート5.50ｇ（49ミリ
モル）で処理し、20分間撹拌した。得られた溶
液を−30℃まで冷却し、この温度でジエチルク
ロロホスフエート3.45ｇ（49ミリモル）を滴々
に添加した。次いで混合物を−20℃で10分間撹
拌した。その間に、ジメチルホルムアミド10ml中のカ
リウムtert−ブチレート5.50ｇ（40ミリモル）
の溶液をアセトン／ドライアイス浴中で冷却
し、イソシアノ酢酸エチル5.54ｇ（49ミリモ
ル）で処理した。この暗赤色の溶液を前節で製
造した混合物に−10〜−20℃で添加し、得られ
た混合物を冷却せずに0.5時間撹拌し、次いで
氷酢酸５mlで中和し、水約300ml中に注いだ。
この桃色の溶液をクロロホルムで３回抽出し
た。有機相を水で５回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフイー
及び酢酸エチルからの再結晶の後、融点229〜
230℃の７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−
メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸エチルを得た。実施例 14 (a) ６−クロロイサト酸無水物10ｇ（50.6ミリモ
ル）を、ジメチルスルホキシド80ml中のＬ−プ
ロリン5.82ｇ（50.6ミリモル）と共に110℃で
２時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、残渣を
酢酸エチルから結晶化させた。この結果、融点
264〜266℃の（Ｓ）−６−クロロ−１，２，３，
11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，11
（10H）−ジオンを得た。 (b) ジメチルホルムアミド30ml中の（Ｓ）−６−
クロル−１，２，３，11a−テトラヒドロ−5H
−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−５，11(10)−ジオン4.0ｇ（16ミリモル）
の溶液をアルゴン雰囲気下に水素化ナトリウム
（60％油中分散液）0.57ｇ（16ミリモル）で処
理し、室温で１時間撹拌した。この懸濁液にジ
エチルクロロホスフエート3.02ｇ（17.5ミリモ
ル）を−20℃で滴々に添加し、この混合物をこ
の温度で10分間撹拌した。別に、ジメチルホルムアミド５ml中のカリウ
ムtert−ブチレート1.96ｇ（17.5ミリモル）の
溶液をアセトン／ドライアイス浴中で冷却し、
イソシアノ酢酸エチル1.92ｇ（17ミリモル）で
処理した。この溶液を前節で得た混合物に−10
〜−20℃で徐々に添加した。得られた混合物を
冷却せずに0.5時間撹拌し、酢酸1.6mlで中和
し、水約200ml中に注いだ。橙色の溶液をクロ
ロホルムで３回抽出した。有機相を水で５回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。クロマトグラフイー及び酢酸エチルからの
再結晶後、融点182.5〜184℃の（Ｓ）−８−ク
ロロ−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−
オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１
−カルボン酸エチルを得た。実施例 15 (a) グリシンを水酸化ナトリウムの存在下に２，
４−ジメトキシベンズアルデヒドと反応させ、
メタノール中パラジウム担持活性炭の存在下に
還元しそして続いて2N塩酸で中和することに
よつてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）グ
リシンを製造した。得られた水溶液を濃縮し
た。Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−グリ
シン及び塩化ナトリウムの混合物41.9ｇを、ジ
メチルスルホキシド300ml中において、イサト
酸無水物23.18ｇ（142ミリモル）と共に110℃
で1.5時間撹拌した。この混合物を水約２中
に注ぎ、0.5時間撹拌した。分離した結晶を吸
引別し、水洗し、乾燥した。酢酸エチルから
再結晶した後、融点151〜152.5℃の３，４−ジ
ヒドロ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−
2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）
−ジオンを得た。 (b) 無水ジメチルホルムアミド330ml中の３，４
−ジヒドロ−４−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５
（1H）−ジオン110ｇ（0.33モル）の溶液をカリ
ウムtert−ブチレート45.74ｇ（0.40モル）で処
理した。この溶液を−30℃まで冷却し、ジエチ
ルクロロホスフエート61ｇ（0.35モル）を−30
〜−20℃の温度で20分間に亘り滴々に添加し、
この混合物を−20℃で10分間撹拌した。別に、カリウムtert−ブチレート41.6ｇ
（0.37モル）をジメチルホルムアミド90mlに溶
解し、約−50℃まで冷却し、イソシアノ酢酸エ
チル42ｇ（0.37モル）で処理した。このように
得た橙色の溶液を、前節で得た混合物に−20〜
−10℃で滴々に添加した。得られた混合物を
0.5時間撹拌し、酢酸33mlで中和し、水約1.7
中に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。併せ
たクロロホルム相を水で５回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。酢酸エチルか
ら再結晶後、融点136〜138℃の５，６−ジヒド
ロ−５−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−
オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル
を得た。 (c) ５，６−ジヒドロ−５−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−６−オキソ−4H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３
−カルボン酸エチル90ｇ（214ミリモル）を、
トリフルオロ酢酸300ml中において３時間撹拌
しながら還流するまで加熱した。真空下に蒸発
させた後、残渣を水で処理し、10％炭酸カリウ
ム溶液でアルカリ性にした。分離した物質を吸
引別し、水洗し、真空下に乾燥した。クロロ
ホルム／ヘキサンから再結晶した後、融点248
〜250℃の５，６−ジヒドロ−６−オキソ−4H
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸エチルを得た。実施例 16 水素化ナトリウム（55％油中分散液）70mg
（1.6ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド５ml
中に懸濁させ、５，６−ジヒドロ−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸エチル135mg（0.5ミリ
モル）で処理した。ガスの発生の完了後、沃化メ
チル0.15ml（2.3ミリモル）を添加し、この混合
物を室温で１時間撹拌した。混合物を水約50ml中
へ注ぎ、氷酢酸で中和し、それぞれクロロホルム
約30mlで３回抽出した。併せたクロロホルム相を
水約20mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させた。カラムクロマトグラフイー及び酢酸
エチルからの再結晶後、融点166〜167℃の５，６
−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸エチルを得た。実施例 17 ３，４−ジヒドロ−４−メチル−2H−１，４
−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）−ジオン19.0
ｇ（0.10モル）をアルゴン雰囲気下に無水ジメチ
ルホルムアミド100ml中に入れた。これにカリウ
ムtert−ブチレート15.5ｇ（0.12モル）を添加し
た。この時温度は25℃から39℃まで上昇した。混
合物を室温まで冷却し、ジエチルクロロホスフエ
ート18.2ｇ（0.105モル）を18〜22℃の温度で
滴々に添加した。別に、カリウムtert−ブチレート11.2ｇ（0.10
モル）をジメチルホルムアミド30mlに溶解した。
この溶液を約−50℃まで冷却し、アルゴン下にイ
ソシアノ酢酸エチル11.3ｇ（0.10モル）で処理し
た。続いてこの溶液を、前節で得た混合物に18〜
23℃で冷却しながら滴々に添加した。得られた混
合物を室温で１時間撹拌し、酢酸５mlを添加し、
この混合物を水500ml中に注ぎ、それぞれクロロ
ホルム200mlで２回抽出した。併せたクロロホル
ム抽出物をそれぞれ水300mlで３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。この油状残
渣に酢酸エチル150mlを添加し、０℃で放置して
結晶化させた。分離した結晶を吸引別し、冷酢
酸エチルで洗浄し、融点163〜165℃の５，６−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル50mlか
ら再結晶した後、生成物は164〜165℃で溶融し
た。実施例 18 (a) ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル21.5ｇ
（75.4ミリモル）を、アルゴン雰囲気下に撹拌
しながら、熱無水テトラヒドロフラン（アロツ
クス塩基性で過）250mlに溶解し、約30℃
まで冷却し、無水テトラヒドロフラン25ml中水
素化ホウ素リチウム1.66ｇ（75.4ミリモル）の
溶液で滴々に処理した。この混合物を６時間還
流下に加熱沸とうさせ、室温まで冷却し、3N
水性塩酸50mlで分解させた。この混合物を更に
２時間60℃で撹拌し、テトラヒドロフランを真
空下に除去した。この残渣を濃アンモニアでア
ルカリ性にし、氷浴中に２時間放置した。粗生
成物を吸引別し、多量の水で洗浄し、エタノ
ールから再結晶した。融点224〜226℃の４，５
−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−５−メ
チル−6H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−３−オンを得た。 (b) ４，５−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）
−５−メチル−6H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン12.2ｇ
（50ミリモル）、二酸化マンガン80.0ｇ及び無水
塩化メチレン500mlの混合物をアルゴン雰囲気
下に室温で１時間撹拌し、次いで二酸化マンガ
ンをデイカリツト上で吸引別し、塩化メチレ
ンでゆすいだ。液を真空下に乾固するまで蒸
発させた。残渣を酢酸エチル約150ml中で加温
した後、融点205〜207℃の５，６−ジヒドロ−
５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕−〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボキシアルデヒドを得た。 (c) 水250ml中の５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシ
アルデヒド7.2ｇ（29.8ミリモル）及びヒドロ
キシルアミン塩酸塩2.53ｇ（37.3ミリモル）の
懸濁液に、水40ml中の炭酸ナトリウム・10水和
物10.6ｇ（37.3ミリモル）の溶液を滴々に添加
した。この混合物を70℃で６時間撹拌し、室温
まで冷却した。分離した粗生成物を吸引別
し、水洗し、依然湿つたままでジメチルホルム
アミド約60mlから再結晶させた。この結果、融
点268〜274℃（分解）の５，６−ジヒドロ−５
−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボキサルデヒド−３−オキシムを得た。 (d) 無水酢酸50ml中の５，６−ジヒドロ−５−メ
チル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボ
キサルデヒド−３−オキシム4.8ｇ（18.7ミリ
モル）の溶液を28時間還流下に加熱沸とうさせ
た。この混合物を真空下に蒸発させた後、残渣
をクロロホルム150ml中に導入し、それぞれ飽
和炭酸水素ナトリウム溶液30mlで２回及び水30
mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロ
マトグラフイー及び酢酸エチルからの再結晶
後、融点184〜186℃の５，６−ジヒドロ−５−
メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カル
ボニトリルを得た。実施例 19 (a) アルゴン雰囲気下にマグネシウムリボン1.22
ｇ（50.2ミリモル）を無水ジエチルエーテル60
mlで覆い、ヨウ化エチル２〜３滴で処理した。
グリニヤール反応が始まつたとき、無水ジエチ
ルエーテル10ml中沃化エチル4.3ml（51ミリモ
ル）の溶液を沸点で滴々に添加した。マグネシ
ウムが完全に溶解した後、混合物を30℃に加温
した無水テトラヒドロフラン200ml中の５，６
−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−３−カルボキシアルデヒド0.65ｇ（40
ミリモル）の溶液で滴々に処理した。この黄色
の懸濁液を約5.5時間還流下に加熱沸とうさせ、
室温まで冷却し、氷／水600ml中に注いだ。こ
の混合物をテトラヒドロフランでゆすぎながら
デイカリツト上で過した。液を真空下に濃
縮した後、残渣をクロロホルム250ml中に採り
入れた。クロロホルム相をそれぞれ水60mlで２
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。粗生成物を、クロロホルム／メタノール
（19：１容量比）を溶出剤とするシリカゲルで
のクロマトグラフイーで処理した。酢酸エチル
約40mlから再結晶させた後、融点145〜147℃の
４，５−ジヒドロ−３−（１−ヒドロキシプロ
ピル）−５−メチル−6H−イミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンを
得た。 (b) ４，５−ジヒドロ−３−（１−ヒドロキシプ
ロピル）−５−メチル−6H−イミダゾ−〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オ
ン1.84ｇ（6.8ミリモル）、二酸化マンガン16ｇ
及び塩化メチレン150mlの混合物を、アルゴン
雰囲気下に２時間室温で撹拌した。二酸化マン
ガンをガラスフイルターで吸引別し、液を
真空下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル100ml
から再結晶した後、融点215〜216℃の４，５−
ジヒドロ−５−メチル−３−プロピオニル−
6H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オンを得た。実施例 20 (a) マロン酸ジエチル910ml及びテトラヒドロフ
ラン3.0の混合物をアルゴン下に撹拌しなが
ら０℃まで冷却し、温度が15℃を越えないよう
に、水素化ナトリウム（55％油中分散液）350
ｇで一部ずつ処理した。次いで、混合物を室温
で夜通し撹拌し、０〜５℃に冷却し、ジエチル
クロロホスフエート290mlを15分間に亘つて
滴々に添加した。更に室温で２時間後、混合物
を、約45℃まで加温したテトラヒドロフラン２
中の４−メチル−3H−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５（1H，4H）−ジオン190ｇの懸
濁液で処理した。この添加には約１時間を要し
た。混合物を室温で夜通し撹拌し、５℃まで冷
却し、氷酢酸350mlで滴々に処理した。この結
果得た粘稠なスラリーを、水500mlの添加によ
つて良く撹拌できるようにした。この混合物か
らテトラヒドロフランを留去し、部分的に結晶
化した残渣をエーテル及び水間に分配させた。
有機相を水洗し、乾燥し、濃縮した。赤褐色の
残渣を沸とうするｎ−ヘキサン２に溶解し、
次いで冷却した。混合物を２℃で夜通し放置
し、得られた結晶を吸引別した。続いて明黄
色の結晶を熱トルエン800mlに溶解し、そして
ｎ−ヘキサン600mlの添加によつて結晶化させ、
かきとつた。次いで冷所に夜通し放置した後、
結晶を吸引別し、50℃で真空下に乾燥した。
この結果（１，３，４，５−テトラヒドロ−４
−メチル−５−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−イリデン）マロン酸ジエチル
を融点139℃の白色の結晶形で得た。 (b) （１，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−2H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−イリデン）−マロン酸ジエチル33.2
ｇ（0.1モル）、水酸化ナトリウム8.0ｇ（0.2モ
ル）及び無水エタノール400mlの混合物を３時
間還流するまで加熱した。続いて混合物を０℃
で放置して０℃で結晶化させ、分離した固体物
質を吸引別し、分離斗に移した。これにク
ロロホルム100ml及び水25mlを添加した。次い
で水性相を分離した。有機相を水25mlで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。こ
の結果、融点154〜155℃の（１，３，４，５−
テトラヒドロ−４−メチル−５−オキソ−2H
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イリデン）
酢酸エチルの結晶を得た。 (c) （１，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−2H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−イリデン）酢酸エチル32.2ｇ
（0.124モル）を酢酸300mlに溶解し、室温下に
亜硝酸ナトリウム12.8ｇ（0.186モル）で処理
した。この混合物を更に10分間室温で撹拌し、
次いで水１中に注ぎ、それぞれクロロホルム
200mlで３回抽出した。併せたクロロホルム相
を水100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。この残渣を酢酸エチルから再
結晶させた。この結果、融点173〜174℃の４，
５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−3H
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−グリオキシ
ル酸エチルα−オキシムを得た。 (d) ４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ
−3H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−グリ
オキシル酸エチルα−オキシム4.34ｇ（15ミリ
モル）をテトラヒドロフラン60mlに溶解し、エ
タノール30ml及び５％パラジウム担持活性炭
1.0ｇで処理し、常圧及び室温で水素化した。
理論量の水素が吸収された後（１時間）、触媒
を別し、液を真空下に蒸発させた。この結
果、α−アミノ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−５−オキソ−2H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−イリデン−酢酸エチルを、酸化に敏
感な淡黄色の油の形で得た。 (e) α−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ
−５−オキソ−2H−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−イリデン−酢酸エチル4.1ｇを酢酸エ
チル25ml中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジエチルアセタール3.1ml（18.1ミリモ
ル）で処理し、0.5時間還流下に加熱沸とうさ
せた。冷却後、分離した物質を吸引別し、エ
タノールから再結晶させた。母液をクロマトグ
ラフイーで処理することにより、同一の純度の
５，６−ジヒドロ５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸エチルの第２の部
分を得た；融点166〜168℃。実施例 21 α−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
４−メチル−５−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−イリデン−酢酸エチルをトルエ
ン15mlに溶解し、オルトぎ酸トリエチル1.0mlで
処理した。この混合物を50分間還流するまで加熱
し、次いで冷却し、真空下に蒸発させた。結晶残
渣を酢酸エチル25ml中に懸濁させ、別し、乾燥
した。この結果、融点165℃の５，６−ジヒドロ
−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸エチルを得た。実施例 22 (a) α−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ
−４−メチル−５−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−イリデン−酢酸エチル
1.10ｇ塩化メチレン20mlに溶解し、37％水性ホ
ルムアルデヒド溶液0.65mlで処理し、室温で30
分間撹拌した。この混合物をそれぞれ水10mlで
３回洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、真空
下に蒸発させた。この残渣を酢酸エチルに溶解
し、活性炭で脱色した。活性炭を別しそして
液を濃縮した後、明黄色の油を得た。 (b) 上記油を塩化メチレン10mlに溶解し、二酸化
マンガン3.5ｇと一緒に30分間室温で撹拌した。
懸濁液を塩化メチレンでゆすぎながら過した
後、液を真空下に蒸発させた。この結果黄色
の油を得た。これは酢酸エチル及びエーテルの
添加後、融点162〜164℃の５，６−ジヒドロ−
５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボン酸エチルの結晶が生じた。実施例 23 α−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
４−メチル−５−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−イリデン−酢酸エチル1.0ｇを
塩化メチレン20mlに溶解し、37％水性ホルムアル
デヒド溶液0.65mlで処理し、空気の存在下に室温
で２時間撹拌した。続いてこの溶液をそれぞれ水
10mlで２回洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、
活性炭で脱色した。活性炭の別後、液を真空
下に蒸発させ、残渣をシリカゲル20ｇのクロマト
グラフイーで処理した。流出は最初にクロロホル
ムで及び次いでクロロホルム／エタノール
（985：15）で行なつた。５，６−ジヒドロ−５−
メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン
酸エチルを主成分として含有する画分を集め、真
空下に蒸発させた。残渣をエタノールに溶解し、
ジイソプロピルエーテルの添加によつて結晶化さ
せた。この結果融点162〜164℃の５，６−ジヒド
ロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸エチルを得た。実施例 24 ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸エチル285mg（１ミリ
モル）及びシアン化カリウム66mgをメタノール10
ml中において24時間還流下に加熱沸とうさせた。
次いで混合物を回転蒸発機で濃縮し、残渣を水及
びクロロホルム間に分配し、クロロホルムで２回
抽出し、クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。この結果融点212〜214℃の
５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸メチルを得た。この生
成物は薄層クロマトグラフイーによると均一であ
つた。実施例 25 ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸エチル285mg（１ミリ
モル）及びシアン化カリウム50mgを２−プロパノ
ール10ml中において72時間60℃で撹拌した。次い
で混合物を回転蒸発機で濃縮し、残渣を水及びク
ロロホルム間に分配し、クロロホルムで２回抽出
し、クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。この結果、融点190〜192℃の
５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸イソプロピルを得た。
この生成物は薄層クロマトグラフイーによると均
一であつた。実施例 26 ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸エチル1.42ｇ（５ミリ
モル）、シアン化カリウム100ｇ及びエチレングリ
コール10mlの混合物を130℃で６時間撹拌し、続
いてクロロホルムで希釈し、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル
から再結晶した後、融点222〜223℃の５，６−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸２−ヒドロキシエチルを得た。実施例 27 ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸エチル670mg（2.3ミリ
モル）及び２，４−ビス（ｐ−メトキシフエニ
ル）−１，３，２，４−ジチアジホスフエタン−
２，４−ジスルフイド497mg（1.23ミリモル）を、
無水トルエン５ml中において2.5時間還流下に加
熱沸とうさせた。この混合物を、酢酸エチルを用
いるシリカゲルでのクロマトグラフイーに供し、
融点164〜165℃の５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−チオキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チルを得た。実施例 28 (a) ６−メチルイサト酸無水物14.0ｇ（79ミリモ
ル）、サルコシン7.04ｇ（79ミリモル）及びジ
メチルスルホキシド80mlの混合物を110℃で３
時間撹拌した。赤色の溶液を高真空で蒸発させ
た。この残渣をエタノール80mlで処理し、生成
物を晶出させた。この結果融点200〜202℃の
３，４−ジヒドロ−４，６−ジメチル−2H−
１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）−ジ
オンを得た。 (b) ジメチルホルムアミド100ml中３，４−ジヒ
ドロ−４，６−ジメチル−2H−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２，５（1H）−ジオンの溶液を
水素化ナトリウム（60％油中分散液）1.69ｇで
処理し、１時間撹拌した。このようにして得た
懸濁液を−20℃下にジエチルクロロホスフエー
ト7.59ｇ（44ミリモル）で滴々に処理した。続
いて、混合物をこの温度で更に10分間撹拌し
た。別に、ジメチルホルムアミド10ml中のカリウ
ムtert−ブチレート5.60ｇ（50ミリモル）の溶
液をアセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソ
シアノ酢酸エチル5.65ｇ（50ミリモル）で処理
した。この溶液を前節で製造した混合物に−10
〜−20℃で滴々に添加した。得られた混合物を
更に0.5時間冷却せずに撹拌し、酢酸５mlで中
和し、水約300ml中に注いだ。橙色の溶液をク
ロロホルムで３回抽出した。この有機相を水で
５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。残渣をアルコール及びエーテルから再
結晶した後、融点146〜147℃の５，６−ジヒド
ロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−4H−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸エチルを得た。実施例 29 (a) ６−メチルイサト酸無水物13.6ｇ（0.0768モ
ル）及びＬ−プロリン8.8ｇ（0.0768モル）の
溶液をジメチルスルホキシド75ml中で１時間
110℃に加熱した。次いでこの混合物を高真空
下に乾固するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチル
から活性炭の添加により再結晶させた。この結
果、融点212〜214℃の（Ｓ）−１，２，３，
11a−テトラヒドロ−６−メチル−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11−（10H）−ジオンを得た。 (b) ジメチルホルムアミド40ml中（Ｓ）−１，２，
３，11a−テトラヒドロ−６−メチル−5H−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−５，11（10H）−ジオン5.76ｇ（25ミリモ
ル）の溶液をアルゴン雰囲気下に水素化ナトリ
ウム（60％油中分散液）0.9ｇ（25ミリモル）
で処置し、１時間撹拌した。得られた溶液にジ
エチルクロロホスフエート4.23ｇ（25ミリモ
ル）を−20℃で滴々に添加し、混合物をこの温
度で10分間撹拌した。別に、ジメチルホルムアミド７ml中カリウム
tert−ブチレート2.80ｇ（25ミリモル）の溶液
をアセトン／ドライアイス浴中で冷却し、イソ
シアノ酢酸エチル2.32ｇ（25ミリモル）で処理
した。この溶液を、−10〜−20℃で滴々に、前
節で製造した混合物に添加した。続いて冷却溶
を除去し、混合物を0.5時間撹拌し、酢酸2.5ml
で中和し、水約250ml中で注いだ。橙色の溶液
をクロロホルムで３回抽出し、有機相を水で５
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。カラムクロマトグラフイー及び酢酸エチ
ル／ヘキサンからの再結晶により、融点152〜
153℃の（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒド
ロ−８−メチル−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ベンゾジ
アゼピン−１−カルボン酸エチルを得た。実施例 30 無水ジメチルホルムアミド100ml中（Ｓ）−（＋）
−１，２，３，11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，
11（10H）−ジオン21.6ｇ（0.10モル）の溶液を、
アルゴン雰囲気下にカリウムtert−ブチレート
13.5ｇ（0.12モル）で処理した。温度は24℃から
46℃まで上昇した。この混合物を室温まで冷却
し、ジエチルクロロホスフエート18.2ｇ（0.105
モル）を18〜23℃の温度で滴々に添加した。別に、カリウムtert−ブチレート11.2ｇ（0.10
モル）をジメチルホルムアミド30ml中に溶解し
た。この溶液を約−50℃まで冷却し、イソシアノ
酢酸エチル11.3ｇ（0.10モル）でアルゴン下に処
理した。続いて、この溶液を18〜23℃に冷却しな
がら前節で製造した混合物に滴々に添加した。得
られた混合物を室温で１時間撹拌し、これに酢酸
５mlを添加し、次いで混合物を水500ml中に注ぎ、
それぞれクロロホルム200mlで２回抽出した。併
せたクロロホルム相をそれぞれ水300mlで３回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
油状残渣に酢酸150mlを添加し、０℃で放置して
結晶化させた。分離した結晶を吸引別し、冷酢
酸エチルで洗浄することにより、融点196〜197℃
の（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９
−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−
カルボン酸エチルを得た。母液を蒸発させ、残渣
を酢酸エチル50mlに溶解した。上記生成物（融点
195〜196℃）の更なる部分を溶液から結晶化させ
た。実施例 31 （Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９
−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ
〔２，１−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−
カルボン酸エチル311mg（１ミリモル）、シアン化
カリウム66mg及び無水メタノール10mlの混合物
を、６時間還流下に加熱沸とうさせた。この混合
物を濃縮し、少量の水を添加し、混合物をそれぞ
れクロロホルム10mlで３回抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させた。この結果、融点165〜167℃の
（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オ
キソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カル
ボン酸メチルを得た。実施例 32 （Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９
−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−
カルボン酸エチル5.0ｇ（0.0161モル）及び２，
４−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−１，３，２，
４−ジチアジホスフエタン−２，４−ジスルフイ
ド3.46ｇ（0.0086モル）の混合物を、トルエン30
mlと共に1.5時間還流下に加熱沸とうさせた。こ
の溶液を、酢酸エチルを流出剤とするシリカゲル
のクロマトグラフイーに供した。次いで酢酸エチ
ル180mlから再結晶することにより、227〜229℃
で溶融する（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒ
ドロ−９−チオキソ−9H−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−１−カルボン酸エチルを得た。実施例 33 （Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９
−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ
〔２，１−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−
カルボン酸エチル934mg（３ミリモル）を、無水
２−プロパノール中のシアン化カリウム198mg
（３ミリモル）と共に60℃で48時間撹拌した。こ
の残渣を２−プロパノール30ml及びシアン化カリ
ウム198mg（３ミリモル）で処理し、22時間還流
下に加熱沸とうさせた。真空下に蒸発させた後、
残渣を水で処理し、それぞれクロロホルム30mlで
３回抽出した。併せたクロロホルム相をそれぞれ
水20mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから
の再結晶後、融点207〜208℃の（Ｓ）−11，12，
13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸イソプロ
ピルを得た。実施例 34 テトラヒドロフラン150ml中３，４−ジヒドロ
−７−クロル−４−メチル−2H−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２，５（1H）−ジオン16.85ｇ
（0.075モル）の溶液を、アルゴン雰囲気下にカリ
ウムtert−ブチレート8.98ｇ（0.08モル）で処理
し、−10℃まで冷却し、ジエチルクロロホスフエ
ート12.94ｇ（0.08モル）を滴々に添加し、混合
物を−10℃で20分間撹拌した。別に、カリウムtert−ブチレート8.98ｇ（0.08
モル）をジメチルホルムアミド30mlに溶解した。
この溶液を、アルゴン下に約−50℃においてイソ
シアノ酢酸エチル9.05ｇ（0.08モル）で処理し
た。続いて、この溶液を前節で製造した混合物に
滴々に添加した。得られた混合物を室温で１時間
撹拌し、酢酸５mlを添加し、混合物を水500ml中
に注ぎ、それぞれ水200mlで３回抽出した。併せ
たクロロホルム抽出物をそれぞれ水200mlで２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。この残渣に酢酸エチル75mlを添加し、これを
０℃で放置して結晶化させた。分離した結晶を吸
引別し、冷酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル
125mlから再結晶させた。この結果、融点188〜
189℃の８−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メ
チル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チルを得た。実施例 35 無水ジメチルホルムアミド170ml中（Ｓ）−（＋）
−７−クロロ−１，２，３，11a−テトラヒドロ
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−５，11（10H）−ジオン35ｇ（0.14モ
ル）の溶液を、アルゴン雰囲気下にカリウムtert
−ブチレート17.3ｇ（0.15モル）で処理した。こ
のとき温度は24℃から40℃まで上昇した。この混
合物を−30℃まで冷却し、ジエチルクロルホスフ
エート25ｇ（0.15モル）を−30〜−20℃の温度で
滴々に添加した。別に、カリウムtert−ブチレート16.8ｇ（0.15
モル）をジメチルホルム50mlに溶解した。この溶
液を約−50℃まで冷却し、アルゴン下にイソシア
ノ酢酸エチル17.42ｇ（0.15モル）で処理した。
次いでこの溶液を、前節で得た混合物に−20〜−
10℃で滴々に添加した。得られた混合物を冷却せ
ずに１時間撹拌し、酢酸14mlを添加し、続いて混
合物を水約1000mlに注ぎ、それぞれクロロホルム
250mlで３回抽出した。併せたクロロホルム相を
それぞれ水300mlで５回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させた。この残渣を酢酸エチル
500mlから再結晶させた。この結果、融点242〜
244℃の（Ｓ）−（＋）−７−クロロ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボン酸エチルを得た。実施例 36 (a) ５−ブロモイサト酸無水物39.5ｇ及びサルコ
シン14.5ｇの、ジメチルスルホキシド150ml中
溶液を、撹拌しながら100℃まで加熱した。こ
のとき、70℃から二酸化炭素が激しく発生し
た。これは約30分後に終つた。この混合物を更
に30分間100℃で撹拌し、次いで混合物を氷−
水（温度５℃）900ml中に注ぎ、分離した物質
を吸引別した。結晶を水洗し、次いで真空乾
燥室中において50℃下に五酸化燐で乾燥した。
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）
−ジオンを明褐色の結晶の形で得た。メタノー
ルから再結晶した試料は260〜261℃の融点を有
した。 (b) ジメチルホルムアミド100ml中の７−ブロモ
−３，４−ジヒドロ−４−メチル−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）−ジオン
17ｇ（63ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下
にカリウムtert−ブチレート7.5ｇ（67ミリモ
ル）で処理した。得られた溶液をジエチルクロ
ロホスフエート11.56ｇ（67ミリモル）で−30
℃下の滴々に処理し、混合物を−20℃で10分間
撹拌した。別に、ジメチルホルムアミド30ml中カリウム
tert−ブチレート7.5ｇ（67ミリモル）の溶液
を、アセトン／ドライアイス浴中で冷却し、イ
ソシアノ酢酸エチル7.58ｇ（67ミリモル）で処
理した。この溶液を前節で得た混合物に−10〜
−20℃で添加した。次いで冷却浴を取り除き、
混合物を0.5時間撹拌し、酢酸８mlで中和し、
水約600ml中に注いだ。橙色の溶液をクロロホ
ルムで３回抽出した。有機相を水で５回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
酢酸エチルから再結晶後、融点194〜195℃の８
−ブロモ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート
を得た。実施例 37 (a) 無水テトラヒドロフラン300ml中の（Ｓ）−
11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ
−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カ
ルボン酸エチル46.7ｇ（150ミリモル）の溶液
を、約35℃下に無水テトラヒドロフラン110ml
中の水素化ホウ素リチウム8.3ｇ（377ml）の溶
液で滴々に処理した。この混合物を約40時間還
流下に加熱沸とうさせ、室温まで冷却し、12％
塩酸110ml及び濃塩酸20mlで処理し、再び２時
間還流下に加熱沸とうさせた。テトラヒドロフ
ランを真空下に除去した後、残渣を濃アンモニ
アでアルカリ性にした。分離した物質を吸引
別し、水洗した。エタノールから再結晶した
後、融点212〜214℃の（Ｓ）−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−１−（ヒドロキシメチル）
−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−９−オ
ンを得た。 (b) 塩化メチレン300ml中の（Ｓ）−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−１−（ヒドロキシメチル）
−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−９−オ
ン12.1ｇ（45ミリモル）の懸濁液を、二酸化マ
ンガン70ｇで処理し、室温で約0.75時間撹拌し
た。デイカリツトで過した後、液を真空下
に蒸発させ、そして残渣を沸とうする酢酸エチ
ル約100mlで洗浄した。この結果、融点206〜
208℃の（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒド
ロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−１−カルボキサルデヒドを得た。 (c) （Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−
９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−１−カルボキシアルデヒド2.67ｇ（10ミリ
モル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩0.85ｇ
（12.5ミリモル）の水60ml中懸濁液を、室温下
に水10ml中の炭酸ナトリウム・10水和物3.57ｇ
（12.5ミリモル）の溶液で滴々に処理した。こ
の混合物を70℃で４時間撹拌した。冷却後、分
離した物質を吸引別し、水洗し、ジメチルホ
ルムアミド50mlから直接再結晶させた。この結
果、融点285℃の（Ｓ）−11，12，13，13a−テ
トラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−１−カルボキシアルデヒド−１
−オキシムを得た。 (d) 無水酢酸50ml中の（Ｓ）−11，12，13，13a
−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−カルボキシアルデヒド
−１−オキシム5.24ｇ（18.5ミリモル）の溶液
を還流下に３時間加熱沸とうさせ、次いで真空
下に蒸発させた。残渣をクロロホルム中に入
れ、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液約
30mlで１回及び水約30mlで１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させた。カラムクロ
マトグラフイー及び酢酸エチルからの再結晶に
より、融点223〜225℃の（Ｓ）−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボニトリルを
得た。実施例 38 （Ｓ）−３，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，11
（10H）−ジオン1.92ｇ（９ミリモル）及びジメチ
ルホルムアミド15mlの混合物を、水素化ナトリウ
ム（60％油中懸濁液）0.33ｇ（９ミリモル）で処
理し、0.5時間撹拌した。これにジエチルクロロ
ホスフエート155ｇ（９ミリモル）を−30℃で
滴々に添加し、混合物を−20℃で10分間撹拌し
た。別に、ジメチルホルムアミド３ml中のカリウム
tert−ブチレート１ｇ（９ミリモル）の溶液を約
−45℃まで冷却し、イソシアノ酢酸エチル1.02ｇ
（９ミリモル）で処理した。得られた橙色溶液を
前節で製造した混合物に−20〜−10℃で滴々に添
加し、得られた混合物を冷却せずに0.5時間撹拌
した。続いて、混合物を酢酸１mlで中和し、水中
に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。併せたク
ロロホルム抽出物を水で５回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物のクロマ
トグラフイー及び得られた物質の酢酸エチル／ヘ
キサンからの再結晶後、融点184〜185.5℃の
（Ｒ，Ｓ）−11，13a−ジヒドロ−９−オキソ−9H
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸エ
チルを得た。実施例 39 (a) ピリジン20ml中の（2R，11aS）−１，２，
３，11a−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−5H
−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−５，11（10H）−ジオンの2.32ｇ（10ミ
リモル）の溶液をメタンスルホニルクロライド
0.86ml（11ミリモル）で処理し、室温で４時間
撹拌した。真空下で蒸発した後、残渣を水で処
理し、それぞれクロロホルム約60mlで３回抽出
した。併せたクロロホルム抽出物をそれぞれ水
約30mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。エタノールから再結晶した
後、融点179〜181℃の（2R，11aS）−２，３，
５，10，11，11a−ヘキサヒドロ−５，11−ジ
オキソ−1H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−３−イルメタンスルホネー
トを得た。 (b) 無水ジメチルホルムアミド150ml中の水素化
ナトリウム（55％油中懸濁液）5.92ｇ（135.7
ミリモル）の懸濁液を、（2R，11aS）−２，３，
５，10，11，11a−ヘキサヒドロ−５，11−ジ
オキソ−1H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−３−イルメタンスルホネー
ト17.0ｇ（54.8ミリモル）で処理し、室温で約
16時間及び40℃で約16時間撹拌した。この混合
物を水で処理し、氷／水約300ml中に注入し、
氷酢酸で中和し、氷浴中に２時間放置した。分
離した物質を吸引別し、水洗し、ジオキサン
で再結晶させた。この結果融点236〜238℃の
（Ｒ，Ｓ）−１，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11（10H）−ジオンを得た。 (c) 無水ジメチルホルムアミド35ml中の水素化ナ
トリウム（55％油中分散液）1.01ｇ（23.2ミリ
モル）の懸濁液を、（Ｒ，Ｓ）−１，11a−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−５，11（10H）−ジオン−4.15
ｇ（19.4ミリモル）で処理した。ガスの発生の
完了後、混合物を−40℃まで冷却し、ジエチル
クロロホスフエート3.1ml（20.2ミリモル）で
滴々に処理した。冷却浴を除去した後、混合物
を、−20〜−15℃において、無水ジメチルホル
ムアミド８ml中のカリウムtert−ブチレート
2.33ｇ（21.3ミリモル）及びイソシアノ酢酸エ
チル2.7ml（21.3ミリモル）の、アセトン／ド
ライアイス浴で冷却した溶液で滴々に処理し
た。温度が20℃に達したとき、混合物を氷酢酸
で中和し、水約200ml中に注入し、夜通し放置
した。分離した生成物を吸引別し、水洗し、
乾燥した。酢酸エチルから再結晶した後、融点
178℃の（Ｒ，Ｓ）−13，13a−ジヒドロ−９−
オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１
−カルボン酸エチルを得た。実施例 40 (a) ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル10.0ｇ、
メタノール200ml、塩化アンモニウム0.5ｇ及び
アンモニア（100％）30ｇの混合物を、オート
クレーブ中において12時間、120℃の温度で窒
素（40バール）下に撹拌した。冷却し及び過圧
を元に戻した後、混合物を蒸発により乾固させ
た。この残渣を塩化メチレン及び水間に分配さ
せた後、有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を
酢酸エチルから再結晶させることにより、５，
６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボキサミドを融点274〜275
℃の白色の結晶の形で得た。 (b) ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−３−カルボキサミド0.5ｇを、
トルエン150ml中のシカペント（Sicapent）0.5
ｇと一緒に、撹拌しながら40時間還流下に加熱
した。この混合物を、16時間、19時間及び24時
間後にシカペント0.5ｇずつで処理した。続い
て混合物を冷却し、水で処理した。混合物を28
％水酸化ナトリウムでPH９に調節した。有機相
の分離後、アルカリ−水性相をそれぞれ酢酸エ
チル250mlで２回抽出した。有機抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。残渣を塩化メチレン／ヘキサンから
結晶化させた後、未反応の出発物質の一部を回
収した。母液を蒸発させ、酢酸エチル及びアル
コールを溶出剤とするシリカゲル100ｇでのク
ロマトグラフイーによつて処理した。このよう
にして得た物質をアセトンから再結晶すること
により、融点184〜185℃の５，６−ジヒドロ−
５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボニトリルを得た。実施例 41 (a) ５−（トリフルオロメチル）イサチン12.1ｇ、
酢酸50ml及び無水酢酸50mlの混合物を、80〜90
℃の温度において、三酸化クロム10.0ｇの一部
ずつで処理した。最後の添加から５分後、混合
物を室温まで冷却し、分離した結晶を吸引別
し、水洗した。この結晶融点264〜266℃の５−
（トリフルオロメチル）イサト酸無水物を得た。 (b) ジメチルスルホキシド８ml中の５−（トリフ
ルオロメチル）イサト酸無水物5.76ｇ（24.9ミ
リモル）及びサルコシン2.44ｇ（27.4ミリモ
ル）の懸濁液を110℃で４時間撹拌し、次いで
水70ml中に注ぎ、真空下に乾固するまで蒸発さ
せた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（９：１）を
溶出剤とするシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフイー及び生成物のエタノールからの再結晶
により、融点203〜206℃の３，４−ジヒドロ−
４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−2H
−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（1H）−
ジオンを得た。 (c) 無水ジメチルホルムアミド10ml中の３，４−
ジヒドロ−４−メチル−７−（トリフルオロメ
チル）−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２，
５（1H）−ジオン2.36ｇ（9.1ミリモル）の溶液
を、５℃下にカリウムtert−ブチレート1.22ｇ
（10.9ミリモル）で及び−40℃下にジエチルク
ロルホスフエート1.4ml（9.5ミリモル）で滴々
に処理した。別に、無水ジメチルホルムアミド５ml中のカ
リウムtert−ブチレート1.12ｇ（10ミリモル）
の溶液を、アセトン／ドライアイス浴中で冷却
しながら、イソシアノ酢酸エチル1.2ml（10ミ
リモル）で処理した。この結果の橙色の溶液
を、−20〜−10℃で前節で製造した混合物に
滴々に添加した。冷却浴を取り除き、約15分後
混合物を氷酢酸で中和し、得られた混合物を
氷／水80ml中に注いだ。この混合物をそれぞれ
クロロホルム60mlで３回抽出し、併せたクロロ
ホルム抽出物をそれぞれ水60mlで３回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。カラ
ムクロマトグラフイー及び粗生成物の酢酸エチ
ルからの再結晶により、融点179〜80℃の５，
６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−８−
（トリフルオルメチル）−4H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボン酸エチルを得た。参考例Ａ次の成分を有する錠剤を製造した：Table: The compounds of the formula and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations can be administered orally, for example in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. However, administration can also be carried out rectally (eg in the form of suppositories) or parenterally (eg in the form of injection solutions). For the manufacture of tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules, compounds of the formula and their pharmaceutically acceptable acid addition salts may be treated with pharmaceutically inert inorganic or organic carriers. can do. Examples of such carriers that can be used in tablets, dragees and hard gelatin capsules are lactose, corn flour or its derivatives, talc, stearic acid or its salts, and the like. Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolid and liquid polyols. Suitable carriers for the preparation of solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like. Suitable carriers for injectable solutions include, for example, water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils, and the like. Suitable carriers for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols, and the like. Pharmaceutical preparations may also contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, salts to alter the permeation pressure, buffering agents, coating agents, antioxidants. It can also contain. They may also contain other therapeutically useful substances. As mentioned above, the compounds of formula and their pharmaceutically acceptable salts are useful in accordance with the present invention for the control or prophylaxis of diseases, especially for the central depressant, muscle relaxing, 1,4-benzodiazepines having tranquilizing activity. It can be used in antagonizing impaired driving, hypotensive and respiratory depressant properties. In particular, compounds of the formula can be used for controlling schistosomes in combination with 1,4-benzodiazepine derivatives having schistosomicidal activity of formulas XII and/or XII. In this case, preferably 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-
Ethyl carboxylate is used as the compound of formula and (+)-5-(o-chlorophenyl)-1,
3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-
1,4-Benzodiazepine-2-one is used as a 1,4-benzodiazepine derivative with schistosomicidal activity. A compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered before, simultaneously with, or after administration of the 1,4-benzodiazepines having transcribing activity.
When a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered concurrently with 1,4-benzodiazepines having transcribing activity, this administration may be in ad-hoc combinations or with compounds of formula or its pharmaceutically acceptable salts. It is carried out in the form of a pharmaceutical combination containing a pharmaceutically acceptable salt and a 1,4-benzodiazepine derivative with tranquilizing activity. This pharmaceutical combination also forms part of the invention. The dosages of the compounds of the formula and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can vary within wide limits and are, of course, adapted in each case to the individual requirements. Generally, the daily dosage is approximately 2
~about 500 mg is suitable. As described above, a drug containing a compound of formula or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, as well as one or more compounds of formula or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and optionally Also forming part of the invention is a process for the manufacture of a medicament as described above, which comprises putting one or more other therapeutically useful substances into a galenic dosage form; in this connection, the above-mentioned See also the pharmaceutical combinations which form part of the invention. In particular, a pharmaceutical combination containing a compound of formula XII and/or a benzodiazepine of formula XII, preferably 8
-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6
-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,
4] Ethyl benzodiazepine-3-carboxylate and (+)-5-(o-chlorophenyl)-1,3-
dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-1,
Combinations containing 4-benzodiazepin-2-ones form part of the invention. Such combinations are suitable for controlling schistosomes. The following examples further illustrate the invention. Example 1 (a) 24 g (132.5 mmol) of 5-fluoroisatoic anhydride was dissolved in 140 ml of dimethyl sulfoxide and treated with 11.8 g (132.5 mmol) of sarcosine. The solution was stirred at 100°C until gas evolution ceased (duration: approx. 1.5 hours) and then poured into approx. 1.2 hours of water. After stirring for 10 minutes, a solid crystallized out. The crystals were suctioned off, washed with 1 portion of water and dried. As a result, 7 with a melting point of 262-263℃
-Fluoro-3,4-dihydro-4-methyl-
2H-1,4-benzodiazepine-2,5 (1H)
-Dione was obtained. (b) 7-fluoro-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2,5
A solution of 6.5 g (32 mmol) of the (1H)-dione in 30 ml of anhydrous dimethylformamide was treated with 4.3 g (38 mmol) of potassium tert-butyrate under an argon atmosphere. As a result, the temperature rose to 35°C. After 10 minutes, the mixture was cooled to -30°C and to it was added dropwise 5.8 g (34 mmol) of diethyl chlorophosphate at -30 to -20°C. This solution was then stirred at -20°C for 10 minutes. Separately, 4 g (35 mmol) of potassium tert-butyrate was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and 4 g of ethyl isocyanoacetate was heated at about -40°C.
(35 mmol). This solution was added dropwise to the mixture prepared in the previous section at -10 to -20°C. The resulting mixture was then stirred for 1 hour without cooling, the mixture was poured into approximately 400 ml of water and extracted three times with 150 ml of ethyl acetate each time. The combined organic extracts were each washed 5 times with 200 ml of water;
Dry with magnesium sulphate and evaporate. From the oily residue, column chromatography on silica gel and subsequent recrystallization from ethyl acetate and ether yielded 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo with a melting point of 199-200°C. [1,5-a][1,4]ethyl benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 2 (a) 7-fluoro-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2,5
A mixture of 20.82 g (100 mmol) of (1H)-dione and 200 ml of chloroform was mixed with 121.18 g (1 mol) of dimethylaniline and 23 g of phosphorus oxychloride.
(150 mmol) and heated to boiling under reflux for 2.5 hours. Add this solution to sodium bicarbonate 71
g and 500 ml of water and stirred for 0.5 hour. This mixture was extracted twice with chloroform, and the chloroform phase was washed with water and dried over magnesium sulfate. After removing the solvent, a yellow dimethylaniline solution of the corresponding iminochloride
162.2g was obtained. Separately, 8.41 g (75 mmol) of potassium tert-butyrate was dissolved in 30 ml of dimethylformamide, and 8.48 g of ethyl isocyanoacetate was heated at about 40°C.
(75 mmol). Add the dimethylaniline solution of iminochloride to this solution.
81.1 g were added dropwise at −5 to 0° C. and the resulting mixture was stirred without cooling for 10 minutes until neutralized with 7.5 ml of acetic acid. The mixture was poured into water and extracted three times with chloroform. The chloroform extract was washed 5 times with water, dried over magnesium sulfate,
Evaporated. The crude product was recrystallized from alcohol to give 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4 ] Ethyl benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. (b) The remaining 81.1 g of the dimethylaniline solution of iminochloride prepared in (a) was added to triethylamine.
A solution of 7.59 g (75 mmol) and 8.48 g (75 mmol) of ethyl isocyanoacetate in 30 ml of pre-cooled dimethylformamide was added dropwise at 0°C. After stirring overnight at room temperature, the light brown solution was diluted with water and extracted three times with chloroform. The combined chloroform extracts were washed five times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated.
This residue was recrystallized from alcohol and the melting point
8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3 at 201-203°C
- Ethyl carboxylate was obtained. Example 3 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]
[1,4] Ethyl benzodiazepine-3-carboxylate 3.5 g (11.5 mmol), potassium cyanide
A mixture of 0.15 g and 40 ml of methanol was stirred at boiling point for 2.5 hours. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was taken up in chloroform. After filtering out insoluble materials, the liquid was concentrated. After recrystallizing the residue from ethyl acetate, 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine with a melting point of 195-196.5°C was obtained. Methyl -3-carboxylate was obtained. Example 4 100ml of 2-propanol and 100ml of sodium hydride
treated with mg. This was added to 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-
Add 5 g of ethyl 3-carboxylate and reduce the mixture to 1
Heat to boiling under reflux for an hour. Subsequently, the mixture was cooled to room temperature, the separated crystals were separated, and 2-
Washed with propanol and water, 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-, melting point 243-244°C.
6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,
4] Isopropyl benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 5 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]
A mixture of 6.08 g of ethyl [1,4]benzodiazepine-3-carboxylate, 100 mg of potassium cyanide and 60 ml of ethylene glycol was stirred at 130° C. for 6 hours and subsequently evaporated. After taking up the residue in chloroform, the solution was washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. After recrystallization of the crude product from ethyl acetate, 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
2-hydroxyethyl 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 6 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-
[1,4] Ethyl benzodiazepine-3-carboxylate 10.7 g (35.3 mmol) and 2,4-bis(p-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphethane-2,4-disulfide 7.13g
(17.6 mmol) was boiled under reflux in 100 ml of toluene for 22 hours. The mixture was subsequently concentrated under vacuum until crystallization began and then left in an ice bath for 1 hour. The crystallized material was filtered off with suction and washed with a small amount of toluene. The mixture was separated on silica gel using ethyl acetate/chloroform (1:9). After recrystallization from ethyl acetate, the melting point
Pure 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-thioxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine- at 157-159°C
Ethyl 3-carboxylate was obtained. Example 7 (a) 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]
15.0 g (49.5 mmol) of ethyl [1,4] benzodiazepine-3-carboxylate was dissolved in 450 ml of anhydrous tetrahydrofuran (purified with Alox) boiling under argon, and then dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran. It was added dropwise to a solution of 1.1 g (49.5 mmol) of borolithium borohydride at 50°C. The mixture was stirred at 40° C. for 4 hours and at boiling point for 2.5 hours. continue,
The mixture was heated to 40°C with 20 ml of water and concentrated hydrochloric acid/water (1:
1) Digested with 20 ml and stirred at room temperature overnight. After removing the tetrahydrofuran under vacuum, the residue was treated with 14 ml of concentrated ammonia. The mixture was left to cool to crystallize and the material that separated was filtered off with suction and washed with water. 8-Fluoro-4,5- with a melting point of 221-223°C after recrystallization from ethanol
Dihydro-3-(hydroxymethyl)-5-methyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one was obtained. (b) 8-Fluoro-4,5 in 220 ml of methylene chloride
-dihydro-3-(hydroxymethyl)-5-methyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]
A suspension of 4.93 g (18.9 mmol) of benzodiazepine-6-one was treated with 30 g of manganese dioxide and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After passing through a Dicalit, the liquid was evaporated under vacuum and the residue was recrystallized from ethanol. As a result, 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxaldehyde with a melting point of 224-226°C was obtained. Ta. (c) 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]
[1,4] Benzodiazepine-3-carboxaldehyde 3.0 g (11.6 mmol), hydroxylamine hydrochloride 0.99 g (14.5 mmol) and water
Sodium carbonate in 20 ml of water is added to the 60 ml mixture.
A solution of 4.14 g (14.5 mmol) of decahydrate was added dropwise and the mixture was stirred at 70° C. for 1 hour.
Cool in an ice bath and aspirate the separated material,
Washed with water. The still wet material is recrystallized from ethanol to give 8-fluoro-
5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxaldehyde-3-
I got the oxime. (d) 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]
1.65 g (6 mmol) of [1,4]benzodiazepine-3-carboxaldehyde-3-oxime was boiled under reflux for 4.5 hours in 15 ml of acetic anhydride. Chloroform the residue 100%
ml and the solution was washed once with saturated sodium bicarbonate solution and once with water. The chloroform solution was dried over magnesium sulfate and concentrated. After column chromatography and recrystallization from ethyl acetate, 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6- has a melting point of 236-237°C.
Oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,
4] Benzodiazepine-3-carbonitrile was obtained. Example 8 (a) 23.7 g of 5-fluoroisatoic anhydride and N-
(2,4-dimethoxybenzyl)-glycine 29.5
A solution of g in 130 ml of dimethyl sulfoxide was heated to 100° C. for 1.5 hours. The mixture was cooled to room temperature and poured into 400 ml of water. The separated product was suctioned off and washed with water. As a result, the melting point is 190~
4-(2,4-dimethoxybenzyl)- at 192℃
7-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,
4-Benzodiazepine-2,5(1H)-dione was obtained. (b) 27 g of 4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2,5(1H)-dione
(78 mmol) in anhydrous dimethylformamide 75
9.6 g of potassium tert-butyrate
(86 mmol). The temperature rose to 40℃. After stirring the reaction solution at room temperature for 10 minutes,
Cooled to -30°C. At this temperature 14.2 g (82 mmol) of diethyl chlorophosphate were added dropwise and the mixture was stirred at -20 DEG C. for 10 minutes. Separately, 9.7 g (86 mmol) of potassium tert-butyrate were dissolved in 20 ml of anhydrous dimethylformamide, the solution was cooled to -50 DEG C. and treated with 9.8 g (86 mmol) of ethyl isocyanoacetate.
Immediately add this solution to the mixture obtained in the previous section.
Added dropwise at 10°C. The resulting mixture was stirred for 1 hour without cooling, 7.8 ml of glacial acetic acid was added,
The resulting mixture was poured into 1 portion of water and extracted 3 times with 200 ml of ethyl acetate each time. The combined organic extracts were washed 5 times with 250 ml each of water, dried over magnesium sulphate and evaporated. Ethyl acetate
After recrystallization from 150 ml, 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-fluoro-5,6-dihydro-6-oxo-4H- with a melting point of 159-160°C
Ethyl imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. (c) 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-fluoro-5,6-difluoro-6-oxo-
4H-imidazo[1,5-a][1,4]ethyl benzodiazepine-3-carboxylate 13.0g
(29.6 mmol) was boiled under reflux for 4 hours in 45 ml of trifluoroacetic acid. After evaporating this dark red suspension under vacuum, the residue was treated with water and mixed with a 15% potassium carbonate solution of approx.
ml to make alkaline. The separated material was suctioned off and washed with water. After recrystallization from about 500 ml of ethanol, 8-fluoro-5,6 with a melting point of 298°C
-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,
5-a][1,4]ethyl benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 9 Sodium hydride (55% dispersion in oil) 0.1 g
(2 mmol) in 10 ml of anhydrous dimethylformamide
8-fluoro-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a]
It was treated with 0.5 g (1.7 mmol) of ethyl [1,4]benzodiazepine-3-carboxylate. After gas evolution was complete, 0.13 ml (2 mmol) of methyl iodide was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
The mixture was poured into approximately 60 ml of water and extracted three times with 30 ml of chloroform each time. The combined chloroform extracts were washed with approximately 30 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated. After recrystallization from ethyl acetate,
8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-, melting point 196-197°C
Ethyl carboxylate was obtained. Example 10 (a) 34.5 g of 6-fluoro-2-nitrotoluene
(0.22 mol), potassium carbonate 30.7g (0.22 mol),
105.4 g (0.66 mol) of potassium permanganate and 3.3 g of water were heated to 100° C. until the permanganate decolorized (approximately 2.5 hours). After cooling and removing unreacted 6-fluoro-2-nitrotoluene by extraction with ethyl acetate,
The aqueous phase was adjusted to pH 1 with hydrochloric acid and 3% with ethyl acetate.
Extracted twice. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated to yield 6-fluoro-2-nitrobenzoic acid. After recrystallization from ethyl acetate/n-hexane, the product melted at 146-148°C. (b) 20.0 g (0.108 g) of 6-fluoro-nitrobenzoic acid in a mixture of 200 ml methanol and 27 ml concentrated hydrochloric acid.
Add 2.7 g of 10% palladium/activated carbon to the solution in g) and mix the resulting mixture under slight overpressure for 35 to 30 minutes.
Hydrogenation was carried out at 40°C. After filtering off the catalyst and concentrating the liquid, the crude product was recrystallized from methanol/ether. As a result, the melting point is 176-178℃
(Decomposition) 6-fluoroanthranilic hydrochloride was obtained. (c) 300ml of tetrahydrofuran and 150ml of 4N hydrochloric acid
Phosgene was added to a solution of 23 g (0.148 mol) of 6-fluoroanthranilic hydrochloride in a mixture of
The introduction was carried out for 3 hours at 35-40°C. After removal of phosgene, the mixture was diluted with 500 ml of water and the precipitate was separated. As a result, crude 6 with a melting point of 265-267℃ (decomposition)
-Fluoroisatoic anhydride was obtained. (d) 7.2 g (0.04 mol) of 6-fluoroisatoic anhydride and 3.9 g (0.044 mol) of sarcosine were added to 10 ml of dimethyl sulfoxide and the mixture was
℃ for 30 minutes. After cooling and diluting with 15 ml of water, the separated material was separated. After drying, 6-fluoro-3,6 with a melting point of 214-217°C (decomposition)
-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2,5(1H)-dione was obtained. (e) 6-fluoro-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1 in 20 ml of dimethylformamide,
4-Benzodiazepine-2,5(1H)-dione
3.18 g (15.2 mmol) and 0.59 g of sodium hydride (60% dispersion in oil) under argon atmosphere.
(15.2 mmol) and stirred for 1 hour.
The resulting solution was cooled to -30°C and at this temperature 2.63 g of diethyl chlorophosphate
(15.2 mmol). The mixture was then stirred at -20°C for 10 minutes. Separately, 1.79 g of potassium tert-butyrate (16
mmol) was dissolved in 3 ml of dimethylformamide and treated with 1.18 g (16 mmol) of ethyl isocyanoacetate at -40 to -50°C. The resulting orange solution was added dropwise to the mixture obtained in the previous section at -15°C. The resulting mixture was stirred for 10 minutes without cooling, neutralized with 1.50 ml of acetic acid, and the dark brown solution was poured into water. After extraction three times with 60 ml of chloroform each time, the combined chloroform phases were washed five times with 150 ml of water each time and evaporated. By recrystallizing the crude product from ethyl acetate,
Ethyl 7-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate having a melting point of 196-199.5°C was obtained. Example 11 (a) 7.2 g (0.04 mol) of 6-fluoroisatoic anhydride and (S)-3,4-dehydroproline 5
g (0.044 mol) in 10 ml of dimethyl sulfoxide
and heated to 100°C for 45 minutes. After cooling and diluting with 15 ml of water, the separated crystals were separated. After drying, (S)-6-fluoro-3,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine- with a melting point of 238-240°C
5,11(10H)-dione was obtained. (b) (S)-6-Fluoro-3,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11(10H)-dione 4.64 g (20
A mixture of 25 ml of dimethylformamide (60%
dispersion in oil) 0.80 g (22 mmol),
Stirred for 1 hour at a temperature of 0-10°C. The resulting solution was cooled to -30°C and treated with 3.79 g (22 mmol) of diethyl chlorophosphate. The resulting mixture was stirred at -20°C for 10 minutes. Separately, a solution of 2.24 g (22 mmol) of potassium tert-butyrate in 5 ml of dimethylformamide was treated with 2.26 g (20 mmol) of ethyl isocyanoacetate in an acetone/dry ice bath. The resulting solution was added dropwise to the mixture prepared in the previous section at -20 to -10°C. The resulting mixture was stirred for 10 minutes without cooling, neutralized with 2 ml of acetic acid and poured into water. The mixture was extracted three times with 50 ml of chloroform each time, the combined organic phases were washed five times with 200 ml of water each time, dried over magnesium sulphate and the solvent was removed. After treatment of the crude product with column chromatography and subsequent recrystallization from ethyl acetate, 8-
Fluoro-11,13a-dihydro-9-oxo-
9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1
-c][1,4]ethyl benzodiazepine-1-carboxylate was obtained. Example 12 (S)-(+)-7-fluoro-1,2,3,
11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]
[1,4]Benzodiazepine-5,11-(10H)-
2.86 g (12.2 moles) of the dione were placed in 15 ml of anhydrous dimethylformamide and potassium tert-butyrate was added.
1.5 g (13.1 mmol) was treated. This solution
Stir for 10 minutes and cool to -30°C. At this temperature 2.18 g (12.6 mmol) of diethyl chlorophosphate were added dropwise and the mixture was stirred at -20° C. for 10 minutes. Separately, 1.5 g (13.2 mmol) of potassium tert-butyrate was dissolved in 5 ml of dimethylformamide.
The solution was cooled to -50°C and treated with 1.5 g (13.3 mmol) of ethyl isocyanoacetate. This solution was immediately added dropwise to the mixture obtained in the previous section at -20 to -10°C. 1 without cooling the resulting mixture.
It was stirred for an hour, neutralized with 1.2 ml of glacial acetic acid, poured into 300 ml of water and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic extracts were washed five times with 200 ml each of water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The semi-crystalline residue was recrystallized from 30 ml of ethyl acetate to give (S)-7-fluoro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5] with a melting point of 194-195°C. -a] Pirolo [2,
Ethyl 1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate was obtained. Example 13 (a) 29.1 g (0.14 mol) of 6-chloroisatoic anhydride were stirred with 13.12 g (0.14 mol) of sarcosine in 150 ml of dimethylsulfoxide at 110<0>C for 1 hour. The resulting solution was concentrated and the residue was recrystallized from alcohol. As a result, the melting point is 237
6-chloro-3,4-dihydro-4 at ~238°C
-Methyl-2H-1,4-benzodiazepine-
2,5(1H)-dione was obtained. (b) 6-chloro-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1 in 100 ml of dimethylformamide,
4-Benzodiazepine-2,5(1H)-dione
A solution of 10 g (44.5 mmol) was treated with 5.50 g (49 mmol) of potassium tert-butyrate under an argon atmosphere and stirred for 20 minutes. The resulting solution was cooled to -30 DEG C. and at this temperature 3.45 g (49 mmol) of diethyl chlorophosphate were added dropwise. The mixture was then stirred at -20°C for 10 minutes. Meanwhile, 5.50 g (40 mmol) of potassium tert-butyrate in 10 ml of dimethylformamide
The solution was cooled in an acetone/dry ice bath and treated with 5.54 g (49 mmol) of ethyl isocyanoacetate. This dark red solution was added to the mixture prepared in the previous section at -10 to -20°C, the resulting mixture was stirred for 0.5 h without cooling, then neutralized with 5 ml of glacial acetic acid and dissolved in about 300 ml of water. I poured it.
This pink solution was extracted three times with chloroform. The organic phase was washed 5 times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. After chromatography and recrystallization from ethyl acetate, melting point 229 ~
7-chloro-5,6-dihydro-5- at 230℃
Methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5
-a][1,4]ethyl benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 14 (a) 10 g (50.6 mmol) of 6-chloroisatoic anhydride were stirred with 5.82 g (50.6 mmol) of L-proline in 80 ml of dimethylsulfoxide at 110 DEG C. for 2 hours. The solution was evaporated and the residue was crystallized from ethyl acetate. As a result, the melting point
(S)-6-chloro-1,2,3, at 264-266℃
11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-
c] [1,4] Benzodiazepine-5,11
(10H)-dione was obtained. (b) (S)-6- in 30 ml of dimethylformamide
Chlor-1,2,3,11a-tetrahydro-5H
-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11(10)-dione 4.0 g (16 mmol)
The solution was treated with 0.57 g (16 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in oil) under an argon atmosphere and stirred for 1 hour at room temperature. 3.02 g (17.5 mmol) of diethyl chlorophosphate were added dropwise to this suspension at -20 DEG C. and the mixture was stirred at this temperature for 10 minutes. Separately, a solution of 1.96 g (17.5 mmol) of potassium tert-butyrate in 5 ml of dimethylformamide was cooled in an acetone/dry ice bath;
It was treated with 1.92 g (17 mmol) of ethyl isocyanoacetate. Add this solution to the mixture obtained in the previous section at −10
It was added slowly at ~-20°C. The resulting mixture was stirred for 0.5 h without cooling, neutralized with 1.6 ml of acetic acid and poured into approximately 200 ml of water. The orange solution was extracted three times with chloroform. The organic phase was washed 5 times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. After chromatography and recrystallization from ethyl acetate, (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9- has a melting point of 182.5-184°C.
Oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1
- Ethyl carboxylate was obtained. Example 15 (a) Glycine in the presence of sodium hydroxide
React with 4-dimethoxybenzaldehyde,
N-(2,4-dimethoxybenzyl)glycine was prepared by reduction in the presence of palladium on activated carbon in methanol and subsequent neutralization with 2N hydrochloric acid. The resulting aqueous solution was concentrated. 41.9 g of a mixture of N-(2,4-dimethoxybenzyl)-glycine and sodium chloride were heated at 110° C. with 23.18 g (142 mmol) of isatoic anhydride in 300 ml of dimethyl sulfoxide.
The mixture was stirred for 1.5 hours. This mixture was poured into about 2 liters of water and stirred for 0.5 hour. The separated crystals were separated by suction, washed with water, and dried. 3,4-dihydro-4-(2,4-dimethoxybenzyl)- with a melting point of 151-152.5°C after recrystallization from ethyl acetate.
2H-1,4-benzodiazepine-2,5 (1H)
-Dione was obtained. (b) 3,4 in 330 ml of anhydrous dimethylformamide
-dihydro-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-2H-1,4-benzodiazepine-2,5
A solution of 110 g (0.33 mol) of (1H)-dione was treated with 45.74 g (0.40 mol) of potassium tert-butyrate. This solution was cooled to -30°C, and 61 g (0.35 mol) of diethyl chlorophosphate was added to -30°C.
Add dropwise over 20 minutes at a temperature of ~-20°C,
This mixture was stirred at -20°C for 10 minutes. Separately, 41.6g potassium tert-butyrate
(0.37 mol) was dissolved in 90 ml of dimethylformamide, cooled to about -50°C and treated with 42 g (0.37 mol) of ethyl isocyanoacetate. Add the orange solution obtained in this way to the mixture obtained in the previous section at -20~
Added dropwise at -10°C. the resulting mixture
Stir for 0.5 h, neutralize with 33 ml of acetic acid, and add approximately 1.7 ml of water.
and extracted three times with chloroform. The combined chloroform phases were washed five times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. 5,6-dihydro-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-6-, melting point 136-138°C after recrystallization from ethyl acetate.
Oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,
4] Ethyl benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. (c) 5,6-dihydro-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3
- 90 g (214 mmol) of ethyl carboxylate,
The mixture was heated to reflux in 300 ml of trifluoroacetic acid with stirring for 3 hours. After evaporation under vacuum, the residue was treated with water and made alkaline with 10% potassium carbonate solution. The separated material was suctioned off, washed with water and dried under vacuum. Melting point 248 after recrystallization from chloroform/hexane
5,6-dihydro-6-oxo-4H at ~250°C
Ethyl -imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 16 Sodium hydride (55% dispersion in oil) 70 mg
(1.6 mmol) in 5 ml of anhydrous dimethylformamide
5,6-dihydro-6-oxo-
It was treated with 135 mg (0.5 mmol) of ethyl 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate. After completion of gas evolution, 0.15 ml (2.3 mmol) of methyl iodide was added and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was poured into approximately 50 ml of water, neutralized with glacial acetic acid and extracted three times with approximately 30 ml of chloroform each time. The combined chloroform phases were washed with approximately 20 ml of water, dried over magnesium sulfate,
Evaporated. After column chromatography and recrystallization from ethyl acetate, 5,6 with a melting point of 166-167°C
Ethyl -dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 17 3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4
-Benzodiazepine-2,5(1H)-dione 19.0
g (0.10 mol) in 100 ml of anhydrous dimethylformamide under an argon atmosphere. To this was added 15.5 g (0.12 mol) of potassium tert-butyrate. At this time, the temperature rose from 25℃ to 39℃. The mixture was cooled to room temperature and 18.2 g (0.105 mol) of diethyl chlorophosphate were added dropwise at a temperature of 18-22°C. Separately, 11.2 g of potassium tert-butyrate (0.10
mol) was dissolved in 30 ml of dimethylformamide.
The solution was cooled to about -50°C and treated with 11.3 g (0.10 mole) of ethyl isocyanoacetate under argon. Next, add this solution to the mixture obtained in the previous section.
It was added dropwise while cooling at 23°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, 5 ml of acetic acid was added,
The mixture was poured into 500 ml of water and extracted twice with 200 ml of chloroform each time. The combined chloroform extracts were washed three times with 300 ml of water each time, dried over magnesium sulphate and evaporated. 150 ml of ethyl acetate was added to this oily residue and allowed to stand at 0°C for crystallization. The separated crystals were suctioned off and washed with cold ethyl acetate to give 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4] having a melting point of 163-165°C. Benzodiazepines
Ethyl 3-carboxylate was obtained. After recrystallization from 50 ml of ethyl acetate, the product melted at 164-165°C. Example 18 (a) 21.5 g of ethyl 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate
(75.4 mmol) was dissolved in 250 ml of hot anhydrous tetrahydrofuran (alloxic basic) with stirring under an argon atmosphere at approximately 30°C.
and treated dropwise with a solution of 1.66 g (75.4 mmol) of lithium borohydride in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture was heated to boiling under reflux for 6 hours, cooled to room temperature and 3N
Digested with 50 ml of aqueous hydrochloric acid. The mixture was stirred for a further 2 hours at 60°C and the tetrahydrofuran was removed under vacuum. The residue was made alkaline with concentrated ammonia and left in an ice bath for 2 hours. The crude product was filtered off with suction, washed with copious amounts of water and recrystallized from ethanol. 4,5 with melting point 224-226℃
-dihydro-3-(hydroxymethyl)-5-methyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]
Benzodiazepine-3-one was obtained. (b) 4,5-dihydro-3-(hydroxymethyl)
-5-methyl-6H-imidazo[1,5-a]
[1,4]Benzodiazepine-6-one 12.2g
(50 mmol), 80.0 g of manganese dioxide and 500 ml of anhydrous methylene chloride was stirred for 1 hour at room temperature under an argon atmosphere, then the manganese dioxide was suctioned off on a dicator and rinsed with methylene chloride. The liquid was evaporated to dryness under vacuum. After warming the residue in about 150 ml of ethyl acetate, 5,6-dihydro-
5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,
5-a]-[1,4]benzodiazepine-3-carboxaldehyde was obtained. (c) 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] in 250 ml of water.
[1,4] A suspension of 7.2 g (29.8 mmol) of benzodiazepine-3-carboxaldehyde and 2.53 g (37.3 mmol) of hydroxylamine hydrochloride was added with 10.6 g (37.3 mmol) of sodium carbonate decahydrate in 40 ml of water. ) was added dropwise. The mixture was stirred at 70°C for 6 hours and cooled to room temperature. The separated crude product was filtered off with suction, washed with water and recrystallized while still wet from about 60 ml of dimethylformamide. As a result, 5,6-dihydro-5 with a melting point of 268-274°C (decomposition)
-Methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,
5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxaldehyde-3-oxime was obtained. (d) 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-
a] A solution of 4.8 g (18.7 mmol) of [1,4]benzodiazepine-3-carboxaldehyde-3-oxime was heated to boiling under reflux for 28 hours. After evaporating the mixture under vacuum, the residue was introduced into 150 ml of chloroform, twice with 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 30 ml with water.
Washed with ml. The organic phase was dried over magnesium sulphate and evaporated. After column chromatography on silica gel and recrystallization from ethyl acetate, 5,6-dihydro-5-
Methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5
-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonitrile was obtained. Example 19 (a) Magnesium ribbon 1.22 under argon atmosphere
g (50.2 mmol) of anhydrous diethyl ether 60
ml and treated with 2-3 drops of ethyl iodide.
When the Grignard reaction began, a solution of 4.3 ml (51 mmol) of ethyl iodide in 10 ml of anhydrous diethyl ether was added dropwise at the boiling point. After the magnesium was completely dissolved, the mixture was dissolved in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran heated to 30°C.
-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-
Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxaldehyde 0.65g (40
millimolar) solution dropwise. This yellow suspension was heated to boiling under reflux for about 5.5 hours,
Cooled to room temperature and poured into 600ml ice/water. The mixture was passed over a dicator, rinsing with tetrahydrofuran. After concentrating the liquid under vacuum, the residue was taken up in 250 ml of chloroform. The chloroform phase was diluted with 60 ml of water each.
Washed twice, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel with chloroform/methanol (19:1 volume ratio) as eluent. After recrystallization from about 40 ml of ethyl acetate, 4,5-dihydro-3-(1-hydroxypropyl)-5-methyl-6H-imidazo[1,5-
a][1,4]benzodiazepin-6-one was obtained. (b) 4,5-dihydro-3-(1-hydroxypropyl)-5-methyl-6H-imidazo-[1,
5-a] [1,4]benzodiazepine-6-one 1.84 g (6.8 mmol), manganese dioxide 16 g
and 150 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. The manganese dioxide was removed by suction through a glass filter, and the liquid was evaporated under vacuum. Add the residue to 100ml of ethyl acetate.
After recrystallization from 4,5-
dihydro-5-methyl-3-propionyl-
6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one was obtained. Example 20 (a) A mixture of 910 ml of diethyl malonate and 3.0 ml of tetrahydrofuran is cooled to 0° C. with stirring under argon, and 350 ml of sodium hydride (55% dispersion in oil) is cooled to 0° C. with stirring so that the temperature does not exceed 15° C.
g in portions. The mixture was then stirred at room temperature overnight, cooled to 0-5°C and 290 ml of diethyl chlorophosphate were added dropwise over 15 minutes. After a further 2 hours at room temperature, the mixture was diluted with tetrahydrofuran heated to about 45°C.
A suspension of 190 g of 4-methyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5(1H,4H)-dione in the solution was treated. This addition took approximately 1 hour. The mixture was stirred at room temperature overnight, cooled to 5°C and treated dropwise with 350ml of glacial acetic acid. The resulting viscous slurry was made well stirrable by adding 500 ml of water. The tetrahydrofuran was distilled off from the mixture and the partially crystallized residue was partitioned between ether and water.
The organic phase was washed with water, dried and concentrated. Dissolve the reddish-brown residue in boiling n-hexane,
Then it was cooled. The mixture was left at 2°C overnight and the resulting crystals were filtered off by suction. The light yellow crystals were subsequently dissolved in 800 ml of hot toluene and crystallized by addition of 600 ml of n-hexane.
It started. Then, after leaving it in a cool place overnight,
The crystals were suctioned off and dried under vacuum at 50°C.
This result (1,3,4,5-tetrahydro-4
-Methyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepine-2-ylidene) diethyl malonate was obtained in the form of white crystals with a melting point of 139°C. (b) (1,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepine-2-ylidene)-diethyl malonate 33.2
(0.1 mol), 8.0 g (0.2 mol) of sodium hydroxide and 400 ml of absolute ethanol was heated to reflux for 3 hours. The mixture was then heated to 0°C.
It was left to crystallize at 0° C., and the solid material separated was suctioned off and transferred to a separating funnel. To this was added 100 ml of chloroform and 25 ml of water. The aqueous phase was then separated. The organic phase was washed with 25 ml of water, dried over sodium sulphate and evaporated. As a result, (1,3,4,5-
Tetrahydro-4-methyl-5-oxo-2H
-1,4-benzodiazepine-2-ylidene)
Crystals of ethyl acetate were obtained. (c) Ethyl (1,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepine-2-ylidene)acetate 32.2 g
(0.124 mol) was dissolved in 300 ml of acetic acid and treated with 12.8 g (0.186 mol) of sodium nitrite at room temperature. The mixture was stirred for an additional 10 minutes at room temperature,
Then, pour into 1 part of water and add chloroform to each part.
Extracted three times with 200 ml. The combined chloroform phases were washed with 100 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated. This residue was recrystallized from ethyl acetate. As a result, 4, with a melting point of 173-174℃,
5-dihydro-4-methyl-5-oxo-3H
Ethyl α-oxime-1,4-benzodiazepine-2-glyoxylate was obtained. (d) 4.34 g (15 mmol) of 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-3H-1,4-benzodiazepine-2-glyoxylate ethyl α-oxime was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, and 30 ml of ethanol and 5 % palladium supported activated carbon
1.0 g and hydrogenated at normal pressure and room temperature.
After the theoretical amount of hydrogen had been absorbed (1 hour), the catalyst was separated and the liquid was evaporated under vacuum. As a result, α-amino-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepine-2-ylidene-ethyl acetate was obtained in the form of a light yellow oil sensitive to oxidation. . (e) Dissolve 4.1 g of α-amino-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepine-2-ylidene-ethyl acetate in 25 ml of ethyl acetate, and It was treated with 3.1 ml (18.1 mmol) of dimethylformamide diethyl acetal and heated to boiling under reflux for 0.5 h. After cooling, the separated material was suctioned off and recrystallized from ethanol. By chromatographic treatment of the mother liquor, 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
A second portion of ethyl 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate was obtained; mp 166-168°C. Example 21 α-amino-1,3,4,5-tetrahydro-
Ethyl 4-methyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepine-2-ylidene-acetate was dissolved in 15 ml of toluene and treated with 1.0 ml of triethyl orthoformate. The mixture was heated to reflux for 50 minutes, then cooled and evaporated under vacuum. The crystalline residue was suspended in 25 ml of ethyl acetate, separated and dried. As a result, 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,
5-a][1,4]ethyl benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 22 (a) α-amino-1,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepine-2-ylidene-ethyl acetate
1.10 g dissolved in 20 ml of methylene chloride and treated with 0.65 ml of 37% aqueous formaldehyde solution for 30 minutes at room temperature.
Stir for a minute. This mixture was washed three times with 10 ml of water each time. The organic phase was separated, dried and evaporated under vacuum. This residue was dissolved in ethyl acetate and decolorized with activated carbon. After separating off the activated carbon and concentrating the liquid, a light yellow oil was obtained. (b) The above oil was dissolved in 10 ml of methylene chloride and stirred with 3.5 g of manganese dioxide for 30 minutes at room temperature.
After the suspension was rinsed with methylene chloride, the liquid was evaporated under vacuum. This resulted in a yellow oil. After addition of ethyl acetate and ether, this gives a 5,6-dihydro-
5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,
Crystals of ethyl 5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate were formed. Example 23 α-amino-1,3,4,5-tetrahydro-
1.0 g of ethyl 4-methyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepine-2-ylidene-acetate was dissolved in 20 ml of methylene chloride, treated with 0.65 ml of 37% aqueous formaldehyde solution and dissolved at room temperature in the presence of air. Stirred for 2 hours. Next, add this solution to water.
Washed twice with 10 ml. Separate the organic phase, dry and
Decolorized with activated carbon. After separating off the activated carbon, the liquid was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on 20 g of silica gel. Elution was performed first with chloroform and then with chloroform/ethanol (985:15). 5,6-dihydro-5-
Methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-
a] The fractions containing ethyl [1,4]benzodiazepine-3-carboxylate as the main component were collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in ethanol,
Crystallization was effected by addition of diisopropyl ether. As a result, 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3- with a melting point of 162-164°C
Ethyl carboxylate was obtained. Example 24 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
285 mg (1 mmol) of ethyl 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate and 66 mg of potassium cyanide were dissolved in methanol 10
ml and heated to boiling under reflux for 24 hours.
The mixture was then concentrated on a rotary evaporator, the residue was partitioned between water and chloroform, extracted twice with chloroform and the chloroform phase was dried over magnesium sulphate and evaporated. As a result, 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
Methyl 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. The product was homogeneous by thin layer chromatography. Example 25 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
285 mg (1 mmol) of ethyl 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate and 50 mg of potassium cyanide were stirred in 10 ml of 2-propanol at 60 DEG C. for 72 hours. The mixture was then concentrated on a rotary evaporator, the residue was partitioned between water and chloroform, extracted twice with chloroform and the chloroform phase was dried over magnesium sulphate and evaporated. As a result, 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
Isopropyl 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate was obtained.
The product was homogeneous by thin layer chromatography. Example 26 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
A mixture of 1.42 g (5 mmol) of ethyl 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate, 100 g of potassium cyanide and 10 ml of ethylene glycol was stirred at 130°C for 6 hours, and then diluted with chloroform. Diluted, washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. After recrystallizing the residue from ethyl acetate, 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine- with a melting point of 222-223°C was obtained.
2-hydroxyethyl 3-carboxylate was obtained. Example 27 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-
670 mg (2.3 mmol) of ethyl 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate and 2,4-bis(p-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithi Aziphosphethane
497 mg (1.23 mmol) of 2,4-disulfide,
The mixture was boiled under reflux for 2.5 hours in 5 ml of anhydrous toluene. This mixture was subjected to chromatography on silica gel using ethyl acetate,
5,6-dihydro-5-methyl-6-thioxo-4H-imidazo[1,5-a], melting point 164-165°C
Ethyl [1,4]benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 28 (a) A mixture of 14.0 g (79 mmol) of 6-methylisatoic anhydride, 7.04 g (79 mmol) of sarcosine and 80 ml of dimethyl sulfoxide was heated at 110° C.
Stir for hours. The red solution was evaporated under high vacuum. This residue was treated with 80 ml of ethanol to crystallize the product. As a result, 3,4-dihydro-4,6-dimethyl-2H- with a melting point of 200-202℃
1,4-Benzodiazepine-2,5(1H)-dione was obtained. (b) A solution of 3,4-dihydro-4,6-dimethyl-2H-1,4-benzodiazepine-2,5(1H)-dione in 100 ml of dimethylformamide was dissolved in sodium hydride (60% dispersion in oil) at 1.69 g and stirred for 1 hour. The suspension thus obtained was treated dropwise at -20 DEG C. with 7.59 g (44 mmol) of diethyl chlorophosphate. Subsequently, the mixture was stirred for a further 10 minutes at this temperature. Separately, a solution of 5.60 g (50 mmol) of potassium tert-butyrate in 10 ml of dimethylformamide was cooled in an acetone/dry ice bath and treated with 5.65 g (50 mmol) of ethyl isocyanoacetate. Add this solution to the mixture prepared in the previous section at −10
Added dropwise at ~-20°C. The resulting mixture was stirred for a further 0.5 hour without cooling, neutralized with 5 ml of acetic acid and poured into approximately 300 ml of water. The orange solution was extracted three times with chloroform. The organic phase was washed five times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. After recrystallizing the residue from alcohol and ether, 5,6-dihydro-5,7-dimethyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine- with a melting point of 146-147°C. Ethyl 3-carboxylate was obtained. Example 29 (a) A solution of 13.6 g (0.0768 mol) of 6-methylisatoic anhydride and 8.8 g (0.0768 mol) of L-proline in 75 ml of dimethyl sulfoxide for 1 hour.
Heated to 110°C. The mixture was then evaporated to dryness under high vacuum and the residue was recrystallized from ethyl acetate by addition of activated charcoal. As a result, (S)-1,2,3, with a melting point of 212-214℃,
11a-Tetrahydro-6-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-
5,11-(10H)-dione was obtained. (b) (S)-1,2, in 40 ml of dimethylformamide
A solution of 5.76 g (25 mmol) of 3,11a-tetrahydro-6-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11(10H)-dione was hydrogenated under an argon atmosphere. Sodium (60% dispersion in oil) 0.9 g (25 mmol)
and stirred for 1 hour. 4.23 g (25 mmol) of diethyl chlorophosphate were added dropwise to the resulting solution at -20 DEG C. and the mixture was stirred at this temperature for 10 minutes. Separately, potassium in 7 ml of dimethylformamide
A solution of 2.80 g (25 mmol) of tert-butyrate was cooled in an acetone/dry ice bath and treated with 2.32 g (25 mmol) of ethyl isocyanoacetate. This solution was added dropwise at −10 to −20° C. to the mixture prepared in the previous section. Subsequently, the cooled solution was removed, the mixture was stirred for 0.5 h, and 2.5 ml of acetic acid was added.
and poured into approximately 250 ml of water. The orange solution was extracted 3 times with chloroform and the organic phase was diluted with water 5 times.
Washed twice, dried over magnesium sulphate and evaporated. By column chromatography and recrystallization from ethyl acetate/hexane, melting point 152 ~
Ethyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-methyl-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]benzodiazepine-1-carboxylate at 153°C I got it. Example 30 (S)-(+) in 100 ml of anhydrous dimethylformamide
-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,
A solution of 21.6 g (0.10 mol) of 11(10H)-dione,
Potassium tert-butyrate under argon atmosphere
13.5 g (0.12 mol) was treated. Temperatures start from 24℃
The temperature rose to 46℃. The mixture was cooled to room temperature and 18.2 g (0.105 g) of diethyl chlorophosphate was added.
mol) was added dropwise at a temperature of 18-23°C. Separately, 11.2 g of potassium tert-butyrate (0.10
mol) was dissolved in 30 ml of dimethylformamide. The solution was cooled to about -50°C and treated with 11.3 g (0.10 mol) of ethyl isocyanoacetate under argon. This solution was then added dropwise to the mixture prepared in the previous section while cooling to 18-23°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, to which 5 ml of acetic acid was added, then the mixture was poured into 500 ml of water,
Extracted twice with 200 ml of chloroform each time. The combined chloroform phases were washed three times with 300 ml of water each time, dried over magnesium sulphate and evaporated.
150 ml of acetic acid was added to the oily residue and allowed to stand at 0°C to crystallize. By suctioning off the separated crystals and washing with cold ethyl acetate, the melting point was 196-197°C.
(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9
-Oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-
Ethyl carboxylate was obtained. The mother liquor was evaporated and the residue was dissolved in 50ml ethyl acetate. The above product (melting point
A further portion (195-196°C) was crystallized from solution. Example 31 (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9
-Oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-a][1,4]benzodiazepine-1-
A mixture of 311 mg (1 mmol) of ethyl carboxylate, 66 mg of potassium cyanide and 10 ml of anhydrous methanol was heated to boiling under reflux for 6 hours. The mixture was concentrated, a little water was added, the mixture was extracted three times with 10 ml of chloroform each time, dried over magnesium sulphate, evaporated and recrystallized from ethyl acetate/hexane. As a result, (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,
Methyl 1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate was obtained. Example 32 (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9
-Oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-
5.0 g (0.0161 mol) of ethyl carboxylate and 2,
4-bis(p-methoxyphenyl)-1,3,2,
A mixture of 3.46 g (0.0086 mol) of 4-dithiadiphosphethane-2,4-disulfide was added to 30 g of toluene.
ml and heated to boiling under reflux for 1.5 hours. This solution was subjected to silica gel chromatography using ethyl acetate as an eluant. Then, by recrystallizing from 180 ml of ethyl acetate, the temperature was reduced to 227-229℃.
(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-thioxo-9H-imidazo[1,5-
a] Ethyl pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate was obtained. Example 33 (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9
-Oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-a][1,4]benzodiazepine-1-
934 mg (3 mmol) of ethyl carboxylate was dissolved in 198 mg of potassium cyanide in anhydrous 2-propanol.
(3 mmol) at 60° C. for 48 hours. This residue was treated with 30 ml of 2-propanol and 198 mg (3 mmol) of potassium cyanide and heated to boiling under reflux for 22 hours. After evaporating under vacuum,
The residue was treated with water and extracted three times with 30 ml of chloroform each time. The combined chloroform phases were washed three times with 20 ml of water each time, dried over magnesium sulphate and evaporated. After recrystallization from ethyl acetate/n-hexane, (S)-11,12, melting point 207-208°C.
13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,
4] Isopropyl benzodiazepine-1-carboxylate was obtained. Example 34 16.85 g of 3,4-dihydro-7-chloro-4-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2,5(1H)-dione in 150 ml of tetrahydrofuran
(0.075 mol) was treated with 8.98 g (0.08 mol) of potassium tert-butyrate under an argon atmosphere, cooled to -10°C and 12.94 g (0.08 mol) of diethyl chlorophosphate was added dropwise, The mixture was stirred at -10°C for 20 minutes. Separately, 8.98 g (0.08
mol) was dissolved in 30 ml of dimethylformamide.
This solution was treated with 9.05 g (0.08 mol) of ethyl isocyanoacetate at about -50 DEG C. under argon. This solution was then added dropwise to the mixture prepared in the previous section. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, 5 ml of acetic acid were added, the mixture was poured into 500 ml of water and extracted three times with 200 ml of water each time. The combined chloroform extracts were washed twice with 200 ml each of water, dried over magnesium sulphate and evaporated. 75 ml of ethyl acetate was added to this residue, which was allowed to stand at 0°C to crystallize. The separated crystals were suctioned off, washed with cold ethyl acetate, and washed with ethyl acetate.
It was recrystallized from 125 ml. As a result, the melting point is 188 ~
8-chloro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] at 189°C
Ethyl [1,4]benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 35 (S)-(+) in 170 ml of anhydrous dimethylformamide
A solution of 35 g (0.14 mol) of -7-chloro-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11(10H)-dione was heated under argon. Potassium tert under atmosphere
- treated with 17.3 g (0.15 mol) of butyrate. At this time, the temperature rose from 24℃ to 40℃. The mixture was cooled to -30°C and 25 g (0.15 mol) of diethyl chlorophosphate were added dropwise at a temperature of -30 to -20°C. Separately, 16.8 g (0.15 g) potassium tert-butyrate
mol) was dissolved in 50 ml of dimethylform. The solution was cooled to about -50°C and treated with 17.42 g (0.15 mole) of ethyl isocyanoacetate under argon.
This solution was then added to the mixture obtained in the previous section at −20 to −
Added dropwise at 10°C. The resulting mixture was stirred for 1 hour without cooling and 14 ml of acetic acid was added, followed by pouring the mixture into approximately 1000 ml of water and chloroform respectively.
Extracted three times with 250 ml. The combined chloroform phases were washed five times with 300 ml of water each time, dried over magnesium sulphate and evaporated. This residue was dissolved in ethyl acetate.
It was recrystallized from 500ml. As a result, the melting point is 242 ~
(S)-(+)-7-chloro-11,12,13, at 244℃
Ethyl 13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate was obtained. Example 36 (a) A solution of 39.5 g of 5-bromoisatoic anhydride and 14.5 g of sarcosine in 150 ml of dimethyl sulfoxide was heated to 100° C. with stirring. At this time, carbon dioxide was intensely generated from 70℃. This was over after about 30 minutes. The mixture was stirred for an additional 30 minutes at 100°C, then the mixture was cooled on ice.
It was poured into 900 ml of water (temperature 5°C) and the separated material was suctioned off. The crystals were washed with water and then dried with phosphorus pentoxide at 50°C in a vacuum drying chamber.
7-Bromo-3,4-dihydro-4-methyl-
2H-1,4-benzodiazepine-2,5 (1H)
-dione was obtained in the form of light brown crystals. The sample recrystallized from methanol had a melting point of 260-261°C. (b) 7-bromo-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1 in 100 ml of dimethylformamide,
4-Benzodiazepine-2,5(1H)-dione
A solution of 17 g (63 mmol) was treated with 7.5 g (67 mmol) of potassium tert-butyrate under an argon atmosphere. The resulting solution was diluted with 11.56 g (67 mmol) of diethyl chlorophosphate to -30
C. and the mixture was stirred at -20.degree. C. for 10 minutes. Separately, potassium in 30 ml of dimethylformamide
A solution of 7.5 g (67 mmol) of tert-butyrate was cooled in an acetone/dry ice bath and treated with 7.58 g (67 mmol) of ethyl isocyanoacetate. Add this solution to the mixture obtained in the previous section from −10 to
Added at -20°C. Then remove the cooling bath and
The mixture was stirred for 0.5 h, neutralized with 8 ml of acetic acid,
Pour into approximately 600ml of water. The orange solution was extracted three times with chloroform. The organic phase was washed 5 times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated.
8 with a melting point of 194-195°C after recrystallization from ethyl acetate.
-bromo-5,6-dihydro-5-methyl-6
-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,
4] Benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Example 37 (a) (S)- in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran
11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,
1-c] A solution of 46.7 g (150 mmol) of ethyl [1,4]benzodiazepine-1-carboxylate was added to 110 ml of anhydrous tetrahydrofuran at approximately 35°C.
was treated dropwise with a solution of 8.3 g (377 ml) of lithium borohydride in the solution. The mixture was heated to boiling under reflux for about 40 hours, cooled to room temperature, and 12%
It was treated with 110 ml of hydrochloric acid and 20 ml of concentrated hydrochloric acid, and heated and boiled under reflux for 2 hours again. After removing the tetrahydrofuran under vacuum, the residue was made alkaline with concentrated ammonia. The separated material was suctioned off and washed with water. After recrystallization from ethanol, (S)-11, 12, 13, with a melting point of 212-214 °C
13a-tetrahydro-1-(hydroxymethyl)
-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,
1-c][1,4]benzodiazepin-9-one was obtained. (b) (S)-11, 12, 13, in 300 ml of methylene chloride
13a-tetrahydro-1-(hydroxymethyl)
-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,
A suspension of 12.1 g (45 mmol) of 1-c][1,4]benzodiazepin-9-one was treated with 70 g of manganese dioxide and stirred at room temperature for about 0.75 h. After filtering through a decal, the liquid was evaporated under vacuum and the residue was washed with approximately 100 ml of boiling ethyl acetate. As a result, the melting point is 206 ~
(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a] at 208℃
Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxaldehyde was obtained. (c) (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-
9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxaldehyde 2.67 g (10 mmol) and hydroxylamine hydrochloride 0.85 g
(12.5 mmol) in 60 ml of water, 3.57 g of sodium carbonate decahydrate in 10 ml of water at room temperature.
(12.5 mmol) dropwise. This mixture was stirred at 70°C for 4 hours. After cooling, the separated material was filtered off with suction, washed with water and recrystallized directly from 50 ml of dimethylformamide. As a result, (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,
5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxaldehyde-1
- Obtained oxime. (d) (S)-11, 12, 13, 13a in 50 ml of acetic anhydride
-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]
A solution of 5.24 g (18.5 mmol) of benzodiazepine-1-carboxaldehyde-1-oxime was boiled under reflux for 3 hours and then evaporated under vacuum. The residue is taken up in chloroform and this solution is dissolved in saturated sodium bicarbonate solution of approx.
Washed once with 30 ml and once with approximately 30 ml water, dried over magnesium sulfate and evaporated. By column chromatography and recrystallization from ethyl acetate, (S)-11, 12, 13, with a melting point of 223-225°C,
13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,
4] Benzodiazepine-1-carbonitrile was obtained. Example 38 (S)-3,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,
1-c] [1,4] Benzodiazepine-5,11
A mixture of 1.92 g (9 mmol) of (10H)-dione and 15 ml of dimethylformamide was treated with 0.33 g (9 mmol) of sodium hydride (60% suspension in oil) and stirred for 0.5 h. To this was added dropwise 155 g (9 mmol) of diethyl chlorophosphate at -30°C and the mixture was stirred at -20°C for 10 minutes. Separately, potassium in 3 ml of dimethylformamide
A solution of 1 g (9 mmol) of tert-butyrate was cooled to about -45°C, and 1.02 g of ethyl isocyanoacetate was added.
(9 mmol). The resulting orange solution was added dropwise to the mixture prepared in the previous section at −20 to −10° C., and the resulting mixture was stirred for 0.5 h without cooling. Subsequently, the mixture was neutralized with 1 ml of acetic acid, poured into water and extracted three times with chloroform. The combined chloroform extracts were washed five times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. After chromatography of the crude product and recrystallization of the resulting material from ethyl acetate/hexane, (R,S)-11,13a-dihydro-9-oxo-9H with a melting point of 184-185.5°C
-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]
[1,4] Ethyl benzodiazepine-1-carboxylate was obtained. Example 39 (a) (2R,11aS)-1,2, in 20 ml of pyridine
3,11a-tetrahydro-2-hydroxy-5H
A solution of 2.32 g (10 mmol) of -pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11(10H)-dione was added to methanesulfonyl chloride.
0.86 ml (11 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. After evaporation under vacuum, the residue was treated with water and extracted three times with approximately 60 ml of chloroform each time. The combined chloroform extracts were washed twice with approximately 30 ml of water each, dried over magnesium sulphate and evaporated. After recrystallization from ethanol, (2R, 11aS)-2,3, with a melting point of 179-181 °C
5,10,11,11a-hexahydro-5,11-dioxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]
Benzodiazepin-3-yl methanesulfonate was obtained. (b) 5.92 g (135.7 g) of sodium hydride (55% suspension in oil) in 150 ml of anhydrous dimethylformamide
(2R,11aS)-2,3,
5,10,11,11a-hexahydro-5,11-dioxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]
Treated with 17.0 g (54.8 mmol) of benzodiazepine-3-yl methanesulfonate and at room temperature approx.
Stirred for 16 hours and at 40°C for about 16 hours. This mixture was treated with water and poured into approximately 300 ml of ice/water.
Neutralized with glacial acetic acid and left in an ice bath for 2 hours. The separated material was suctioned off, washed with water and recrystallized from dioxane. As a result, (R,S)-1,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-
5,11(10H)-dione was obtained. (c) A suspension of 1.01 g (23.2 mmol) of sodium hydride (55% dispersion in oil) in 35 ml of anhydrous dimethylformamide was added to (R,S)-1,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2, 1-c][1,4]benzodiazepine-5,11(10H)-dione-4.15
g (19.4 mmol). After completion of gas evolution, the mixture was cooled to −40° C. and treated dropwise with 3.1 ml (20.2 mmol) of diethyl chlorophosphate. After removing the cooling bath, the mixture was dissolved in potassium tert-butyrate in 8 ml of anhydrous dimethylformamide at -20 to -15°C.
It was treated dropwise with a solution of 2.33 g (21.3 mmol) and 2.7 ml (21.3 mmol) of ethyl isocyanoacetate, cooled in an acetone/dry ice bath. When the temperature reached 20° C., the mixture was neutralized with glacial acetic acid, poured into approximately 200 ml of water and left overnight. The separated product is suctioned off, washed with water,
Dry. After recrystallization from ethyl acetate, the melting point
(R,S)-13,13a-dihydro-9- at 178℃
Oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1
- Ethyl carboxylate was obtained. Example 40 (a) 10.0 g of ethyl 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate,
A mixture of 200 ml of methanol, 0.5 g of ammonium chloride and 30 g of ammonia (100%) was stirred in an autoclave for 12 hours at a temperature of 120° C. under nitrogen (40 bar). After cooling and replacing the superpressure, the mixture was evaporated to dryness. After partitioning the residue between methylene chloride and water, the organic phase was dried and evaporated. By recrystallizing the residue from ethyl acetate, 5.
6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H
-Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxamide with melting point 274-275
Obtained in the form of white crystals at °C. (b) 0.5 g of 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxamide,
Sicapent 0.5 in 150ml toluene
The mixture was heated under reflux for 40 hours with stirring. The mixture was treated with 0.5 g of cicapent after 16, 19 and 24 hours. The mixture was subsequently cooled and treated with water. 28 mixture
The pH was adjusted to 9 with % sodium hydroxide. After separation of the organic phase, the alkali-aqueous phase was extracted twice with 250 ml of ethyl acetate each time. The organic extracts were washed twice with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. After crystallizing the residue from methylene chloride/hexane, a portion of unreacted starting material was recovered. The mother liquor was evaporated and chromatographed on 100 g of silica gel with ethyl acetate and alcohol as eluent. By recrystallizing the material thus obtained from acetone, 5,6-dihydro-
5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,
5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonitrile was obtained. Example 41 (a) 12.1 g of 5-(trifluoromethyl)isatin,
A mixture of 50 ml of acetic acid and 50 ml of acetic anhydride was heated to 80-90 mL of
It was treated with portions of 10.0 g of chromium trioxide at a temperature of .degree. Five minutes after the last addition, the mixture was cooled to room temperature and the separated crystals were suctioned off and washed with water. This crystal has a melting point of 264-266℃.
(Trifluoromethyl)isatoic anhydride was obtained. (b) A suspension of 5.76 g (24.9 mmol) of 5-(trifluoromethyl)isatoic anhydride and 2.44 g (27.4 mmol) of sarcosine in 8 ml of dimethyl sulfoxide was stirred at 110° C. for 4 hours and then in 70 ml of water. and evaporated to dryness under vacuum. Column chromatography on silica gel with ethyl acetate/n-hexane (9:1) as eluent and recrystallization of the product from ethanol produced 3,4-dihydro-
4-Methyl-7-(trifluoromethyl)-2H
-1,4-benzodiazepine-2,5(1H)-
I got Zeon. (c) 3,4- in 10 ml of anhydrous dimethylformamide
dihydro-4-methyl-7-(trifluoromethyl)-2H-1,4-benzodiazepine-2,
A solution of 2.36 g (9.1 mmol) of 5(1H)-dione was added to 1.22 g of potassium tert-butyrate at 5°C.
(10.9 mmol) and treated dropwise at -40°C with 1.4 ml (9.5 mmol) of diethyl chlorophosphate. Separately, 1.12 g (10 mmol) of potassium tert-butyrate in 5 ml of anhydrous dimethylformamide
The solution was treated with 1.2 ml (10 mmol) of ethyl isocyanoacetate while cooling in an acetone/dry ice bath. The resulting orange solution was added dropwise to the mixture prepared in the previous section at -20 to -10°C. The cooling bath was removed and after about 15 minutes the mixture was neutralized with glacial acetic acid and the resulting mixture was poured into 80 ml of ice/water. This mixture was extracted three times with 60 ml of chloroform each time, and the combined chloroform extracts were washed three times with 60 ml of water each time.
Dry with magnesium sulphate and evaporate. Column chromatography and recrystallization of the crude product from ethyl acetate yielded 5,
6-dihydro-5-methyl-6-oxo-8-
(trifluoromethyl)-4H-imidazo[1,
5-a][1,4]ethyl benzodiazepine-3-carboxylate was obtained. Reference Example A Tablets with the following ingredients were manufactured:

【表】参考例Ｂ次の成分を含有するカプセル剤を製造した：【table】 Reference example B Capsules were prepared containing the following ingredients:

【表】最初に（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒド
ロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−１−カルボン酸エチル、ラクトース及びトウ
モロコシ殿粉を混合機中で及び次いで粉砕機中で
混合した。この混合物を混合機に戻し、これにタ
ルクを添加し、得られた混合物を完全に混合し
た。次いで機械により、混合物を硬質ゼラチンカ
プセル中に充填した。参考例Ｃ次の成分を含有する注射用液剤を製造した：[Table] First, (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]
Ethyl pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate, lactose and corn starch were mixed in a mixer and then in a grinder. The mixture was returned to the mixer, talc was added thereto, and the resulting mixture was mixed thoroughly. The mixture was then filled into hard gelatin capsules by machine. Reference Example C An injectable solution containing the following ingredients was produced:

【表】注射用液剤10000mlを製造するために、（Ｓ）−
11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−
9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボン
酸エチル50ｇをベンジルアルコール150ml及びプ
ロピレングリコール4000mlに溶解し、これにエタ
ノール1000mlを添加した。次いで安息香酸12ｇを
前記混合物に溶解し、これに注射用水300ml中安
息香酸488ｇの溶液を添加した。得られた溶液に
注射用水を添加して全量を10000mlにし、過し、
適当な大きさのアンプルに充填した。アンプルの
残りの空間に窒素を満し、アンプルを密閉し、オ
ートクレーブ中0.7気圧で30分間殺菌した。参考例Ｄ次の成分を含有する坐薬を製造した：[Table] To produce 10,000 ml of liquid for injection, (S)-
11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-
9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-
c] 50 g of ethyl [1,4]benzodiazepine-1-carboxylate was dissolved in 150 ml of benzyl alcohol and 4000 ml of propylene glycol, and 1000 ml of ethanol was added thereto. Then 12 g of benzoic acid was dissolved in the mixture and to this was added a solution of 488 g of benzoic acid in 300 ml of water for injection. Add water for injection to the resulting solution to bring the total volume to 10,000 ml, filter,
Filled into ampoules of appropriate size. The remaining space of the ampoule was filled with nitrogen, the ampoule was sealed and sterilized in an autoclave at 0.7 atm for 30 minutes. Reference Example D A suppository containing the following ingredients was manufactured:

【表】ココアバター及びカルウバ・ワツクスをガラス
製又はスチール製容器中で溶融し、完全に混合
し、45゜まで冷却した。次いで微粉末の（Ｓ）−
11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−
9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボン
酸エチルを添加し、混合物を撹拌して微粉末を完
全に分散させた。この物質を適当な大きさの坐薬
の型内に入れ、冷却させた。次いで坐薬を型から
取り出し、一つずつロウ紙又は金属ホイルで包装
した。参考例Ｅ次の成分を有するカプセル剤を製造した：Table: Cocoa butter and Kaluba wax were melted in a glass or steel container, mixed thoroughly and cooled to 45°. Then fine powder (S)-
11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-
9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-
c] Ethyl [1,4]benzodiazepine-1-carboxylate was added and the mixture was stirred to completely disperse the fine powder. This material was placed into appropriately sized suppository molds and allowed to cool. The suppositories were then removed from the molds and individually wrapped in wax paper or metal foil. Reference Example E A capsule was prepared with the following ingredients:

【表】【table】

【表】２種の活性物質を助剤と良く混合し、この混合
物250.0mgを適当な大きさのインターロツキン
グ・カプセルの中に充填した。参考例Ｆ次の成分を含有する錠剤を製造した。Table: The two active substances were mixed well with the auxiliaries and 250.0 mg of this mixture was filled into appropriately sized interlocking capsules. Reference Example F A tablet containing the following ingredients was manufactured.

【表】２種の活性物質、粉末のラクトース及び白色の
トウモロコシ殿粉の最初の部分を混合し、ふるい
にかけた。この混合物をポビドンK30の水溶液で
湿めらし、混練し、粒状化し、乾燥し、ふるいに
かけた。この粒状物に白色のトウモロコシ殿粉の
第２の部分及びステアリン酸マグネシウムを添加
した。混合後、得られた物体を重さ110mgの錠剤
に圧縮成形した。参考例Ｇ次の成分を含有する錠剤を製造した：Table: The first portions of the two active substances, powdered lactose and white corn starch, were mixed and sieved. The mixture was moistened with an aqueous solution of povidone K30, kneaded, granulated, dried and sieved. To this granulation was added a second portion of white corn starch and magnesium stearate. After mixing, the resulting mass was compressed into tablets weighing 110 mg. Reference Example G Tablets containing the following ingredients were manufactured:

【表】【table】

【表】２種の活性物質、粉末のラクトース及び白色の
トウモロコシ殿粉の最初の部分を混合し、ふるい
にかけた。この混合物をポビドンK30の水溶液で
湿めらし、混練し、粒状化し、乾燥し、ふるいに
かけた。この粒状物に白色のトウモロコシ殿粉の
第２の部分及びステアリン酸マグネシウムを添加
した。混合後、得られた物体を重さ200mgの錠剤
に圧縮成形した。Table: The first portions of the two active substances, powdered lactose and white corn starch, were mixed and sieved. The mixture was moistened with an aqueous solution of povidone K30, kneaded, granulated, dried and sieved. A second portion of white corn starch and magnesium stearate were added to the granulate. After mixing, the resulting mass was compressed into tablets weighing 200 mg.

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R¹はシアノ、低級アルカノイル又は式−COOR⁴
の基を表わし、R⁴はメチル、エチル、イソプロ
ピル又は２−ヒドロキシエチルを表わし、R⁵は
水素、トリフルオルメチル又はハロゲンを表わし
そしてR⁶は水素、トリフルオルメチル、ハロゲ
ン又は低級アルキルを表わし、そしてR²は水素
を表わし且つR³は水素又は低級アルキルを表わ
すか或いはR²及びR³は一緒になつてトリメチレ
ン又はプロペニレンを表わし、そしてγとして示
される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−立体配置を有
する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩。２ＤがＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、R¹が
式−COOR⁴の基を表わし、R²が水素を表わし、
R³が水素又は低級アルキルを表わしR⁴がメチル、
エチル又はイソプロピルを表わし、そしてR⁵及
びR⁶が共に水素を表わす特許請求の範囲第１項
記載の化合物。３ＤがＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、R¹が
式−COOR⁴の基を表わし、R²及びR³が一緒にな
つてトリメチレンを表わし、γとして示される炭
素原子がＳ−立体配置を有し、R⁴がメチル、エ
チル又はイソプロピルを表わし、そしてR⁵及び
R⁶が共に水素を表わす特許請求の範囲第１項記
載の化合物。４ＤがＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、R¹が
式−COOR⁴の基を表わし、R²が水素を表わし、
R³が水素又は低級アルキルを表わし、R⁴がメチ
ル、エチル又はイソプロピルを表わし、R⁵がハ
ロゲンを表わし、そしてR⁶が水素を表わす特許
請求の範囲第１項記載の化合物。５ＤがＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、R¹が
式−COOR⁴の基を表わし、R²及びR³が一緒にな
つてトリメチレンを表わし、γとして示される炭
素原子がＳ−立体配置を有し、R⁴がメチル、エ
チル又はイソプロピルを表わし、R⁵が弗素を表
わし、そしてR⁶が水素を表わす特許請求の範囲
第１項記載の化合物。６ R¹がシアノ又は式−COOR⁴の基を表わし、
ここでR⁴がメチル、エチル又はイソプロピルを
表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。７ R²が水素を表わすときR³がメチルを表わす
特許請求の範囲第１又は６項記載の化合物。８ R²及びR³が一緒になつてトリメチレンを表
わすとき、式においてγとして示される炭素原
子がＳ−立体配置を有する特許請求の範囲第１又
は６項記載の化合物。９ R⁵が水素又は弗素を表わし、そしてR⁶が水
素、弗素、塩素又はメチルを表わし、R⁵及びR⁶
の少くとも一方が水素を表わす特許請求の範囲第
１及び６〜８項のいずれかに記載の化合物。１０８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メ
チル−６−オキソ−4H−イミダゾ−［１，５−
ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン
酸エチルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１１７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メ
チル−６−オキソ−4H−イミダゾ−［１，５−
ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン
酸エチルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１２７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチ
ル−６−オキソ−4H−イミダゾ−［１，５−ａ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。１３（Ｓ）−８−クロロ−11，12，13，13a−
テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ−
［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボン酸エチルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。１４（Ｒ，Ｓ）−11，13a−ジヒドロ−９−オ
キソ−9H−イミダゾ−［１，５−ａ］ピロロ
［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−
カルボン酸エチルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１５８−フルオロ−11，13a−ジヒドロ−９−
オキソ−9H−イミダゾ−［１，５−ａ］ピロロ
［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−
カルボン酸エチルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１６５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキ
ソ−4H−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル、５，６
−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イ
ミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸メチル、５，６−ジヒドロ−
５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ［１，
５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸イソプロピル、８−フルオル−５，６−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダ
ゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸メチル、８−フルオロ−５，６−
ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−6H−イミ
ダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−３−カルボン酸イソプロピル、５，６−ジヒド
ロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−4H−イミ
ダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−３−カルボン酸エチル、（Ｓ）−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチル、（Ｓ）−
11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−
9H−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−
ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−カルボン
酸イソプロピル、（Ｓ）−７−フルオロ−11，12，
13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸エチル、
（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−８−メ
チル−９−オキソ−9H−イミダゾ［１，５−ａ］
ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−１−カルボン酸エチル、５，６−ジヒドロ−
５−メチル−６−チオキソ−4H−イミダゾ［１，
５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸エチル、８−フルオロ−５，６−ジヒドロ
−５−メチル−６−チオキソ−4H−イミダゾ
［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸エチル、８−フルオロ−５，６−ジヒ
ドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ
［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−
カルボニトリル、（Ｓ）−11，12，13，13a−テト
ラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ［１，５
−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−１−カルボニトリル及び５，６−ジヒ
ドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ
［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−
カルボニトリルから選ばれる化合物である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。１７一般式［式中、R⁵は水素、トリフルオルメチル又はハ
ロゲンを表わし、R⁶は水素、トリフルオルメチ
ル、ハロゲン又は低級アルキルを表わし、Ｘは離
脱性基を表わし、R²¹は水素を表わし且つR³¹は
低級アルキルを表わすか、或いはR²¹及びR³¹は
一緒になつてトリメチレン又はプロペニレンを表
わす］の化合物を、塩基の存在下に、一般式 CN−CH₂−COOR⁴¹ ［式中、R⁴¹はメチル、エチル又はイソプロピル
を表わす］のイソシアノ酢酸エステルと反応させ、そして所
望により、得られる化合物を製薬学的に許容しう
る酸付加塩に転化することを特徴とする一般式［式中、R¹²は式−COOR⁴¹の基を表わし、R²¹、
R³¹、R⁴¹、R⁵及びR⁶は前記の意味を有し、そし
てγとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
立体配置を有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。１８一般式［式中、R⁵水素、トリフルオルメチル又はハロ
ゲンを表わし、R⁶は水素、トリフルオルメチル、
ハロゲン又は低級アルキルを表わし、R²¹は水素
を表わし且つR³¹は低級アルキルを表わすか、或
いはR²¹及びR³¹は一緒になつてトリメチレン又
はプロペニレンを表わし、そしてR⁴¹はメチル、
エチル又はイソプロピルを表わす］の化合物をホルミル化剤と反応させ、そして所望
により、得られる化合物を製薬学的に許容しうる
酸付加塩に転化することを特徴とする一般式［式中、R¹²は式−COOR⁴¹の基を表わし、R²¹、
R³¹、R⁴¹、R⁵及びR⁶は前記の意味を有し、そし
てγとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
立体配置を有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。１９一般式又は［式中、R⁵水素、トリフルオルメチル又はハロ
ゲンを表わし、R⁶は水素、トリフルオルメチル、
ハロゲン又は低級アルキルを表わし、R²¹は水素
を表わし且つR³¹は低級アルキルを表わすか、或
いはR²¹及びR³¹は一緒になつてトリメチレン又
はプロペニレンを表わし、そしてR⁴¹はメチル、
エチル又はイソプロピルを表わす］の化合物を脱水素化し、そして所望により、得ら
れる化合物を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転
化することを特徴とする一般式［式中、R¹²は式−COOR⁴¹の基を表わし、R²¹、
R³¹、R⁴¹、R⁵及びR⁶は前記の意味を有し、そし
てγとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
立体配置を有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。２０一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R⁵は水素、トリフルオルメチル又はハロゲンを
表わし、R⁶は水素、トリフルオルメチル、ハロ
ゲン又は低級アルキルを表わし、そしてR²¹は水
素を表わし且つR³¹は低級アルキルを表わすか、
或いはR²¹及びR³¹は一緒になつてトリメチレン
又はプロペニレンを表わす］の化合物中のカルボキサミド基をニトリル基に転
化し、そして所望により、得られる製薬学的に許
容しうる酸付加塩に転化することを特徴とする一
般式［式中、R¹³はシアノ基を表わし、Ｄ、R²¹、
R³¹、R⁵及びR⁶は前記の意味を有し、そしてγと
して示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−立体配
置を有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。２１一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R¹はシアノ、低級アルカノイル又は式−COOR⁴
の基を表わし、R⁴はメチル、エチル、イソプロ
ピル又は２−ヒドロキシエチルを表わし、R⁵は
水素、トリフルオルメチル又はハロゲンを表わ
し、そしてR⁶は水素、トリフルオルメチル、ハ
ロゲン又は低級アルキルを表わす］の化合物をその第二級アミノ基における置換反応
に付し、そして所望により、得られる化合物を製
薬学的に許容しうる酸付加塩に転化することを特
徴とする一般式［式中、R²²は水素を表わし、R³²は低級アルキ
ルを表わし、Ｄ、R¹、R⁵及びR⁶は前記の意味を
有し、そしてγとして示される炭素原子はＳ−又
はＲ，Ｓ−立体配置を有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。２２一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R¹はシアノ、低級アルカノイル又は式−COOR⁴
の基を表わし、R⁴はメチル、エチル、イソプロ
ピル又は２−ヒドロキシエチルを表わし、R⁵は
水素、トリフルオルメチル又はハロゲンを表わ
し、R⁶は水素、トリフルオロメチル、ハロゲン
又は低級アルキルを表わし、そしてＺは保護基を
表わす］の化合物中の保護基を開裂させ、そして所望によ
り、得られる化合物を製薬学的に許容しうる酸付
加塩に転化することを特徴とする一般式［式中、R¹、R⁵及びR⁶は前記の意味を有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。２３一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R²水素を表わし且つR³は水素又は低級アルキル
を表わすか或いはR²及びR³一緒になつてトリメ
チレン又はプロペニレンを表わし、R⁵は水素、
トリフルオルメチル又はハロゲンを表わし、そし
てR⁶は水素、トリフルオルメチル、ハロゲン又
は低級アルキルを表わす］の化合物中のオキシム基をニトリル基に転化し、
そして所望により、得られる化合物を製薬学的に
許容しうる酸付加塩に転化することを特徴とする
一般式［式中、R¹³はシアノ基を表わし、Ｄ、R²、R³、
R⁵及びR⁶は前記の意味を有し、そしてγとして
示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−立体配置を
有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。２４一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R²は水素を表わし且つR³は水素又は低級アルキ
ルを表わすか或いはR²及びR³一緒になつてトリ
メチレン又はプロペニレンを表わし、R⁵は水素、
トリフルオロメチル又はハロゲンを表わし、R⁶
は水素、トリフルオロメチル、ハロゲン又は低級
アルキルを表わし、そしてR⁷は低級アルキルで
ある］の化合物中のヒドロキシル基をケト基に転化し、
そして所望により、得られる化合物を製薬学的に
許容しうる酸付加塩に転化することを特徴とする
一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R¹⁴は低級アルカノイル基を表わし、Ｄ、R²、
R³、R⁵及びR⁶は前記の意味を表わし、そしてγ
として示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−立体
配置を有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。２５一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R²は水素を表わし且つR³は水素又は低級アルキ
ルを表わすか或いはR²及びR³一緒になつてトリ
メチレン又はプロペニレンを表わし、R⁵は水素、
トリフルオルメチル又はハロゲンを表わし、R⁶
は水素、トリフルオルメチル、ハロゲン又は低級
アルキルを表わし、そしてR⁷は後述のR⁴と異な
る低級アルキルである］の化合物をエステル交換し、そして所望により、
得られる化合物を製薬学的に許容しうる酸付加塩
に転化することを特徴とする一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R¹²は式−COOR⁴の基を表わし、R⁴メチル、エチ
ル、イソプロピル又は２−ヒドロキシエチルを表
わし、Ｄ、R²、R³、R⁵及びR⁶は前記の意味を有
し、そしてγとして示される炭素原子はＳ−又は
Ｒ，Ｓ−立体配置を有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。２６一般式［式中、R¹¹はシアノ又は式−COOR⁴の基を表わ
し、R⁴はメチル、エチル、イソプロピル又は２
−ヒドロキシエチルを表わし、R⁵は水素、トリ
フルオルメチル又はハロゲンを表わし、そして
R⁶は水素、トリフルオルメチル、ハロゲン又は
低級アルキルを表わし、そしてR²は水素を表わ
し且つR³は水素低級アルキルを表わすか或いは
R²及びR³は一緒になつてトリメチレン又はプロ
ペニレンを表わす］の化合物中のカルボニル基をチオカルボニル基に
転化し、そして所望により、得られる化合物を製
薬学的に許容しうる酸付加塩に転化することを特
徴とする一般式［式中、R¹¹、R²、R³、R⁵及びR⁶は前記の意味
を表わし、そしてγとして示される炭素原子はＳ
−又はＲ，Ｓ−立体配置を有する］のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の製造法。２７一般式［式中、ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、
R¹はシアノ、低級アルカノイル又は式−COOR⁴
の基を表わし、R⁴はメチル、エチル、イソプロ
ピル又は２−ヒドロキシエチルを表し、R⁵は水
素、トリフルオルメチル又はハロゲンを表わしそ
してR⁶は水素、トリフルオルメチル、ハロゲン
又は低級アルキルを表わし、そしてR²は水素を
表わし且つR³は水素又は低級アルキルを表わす
か或いはR²及びR³は一緒になつてトリメチレン
又はプロペニレンを表わし、そしてγとして示さ
れる炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−立体配置を有す
る］のイミダゾジアゼピン誘導体またはその製薬学的
に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする、トランキライジング活性を有
する１，４−ベンゾジアゼピン類の中枢抑制、筋
弛緩、運動失調、血圧低下及び呼吸抑制特性を抑
制する拮抗剤。２８８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メ
チル−６−オキソ−4H−イミダゾ［１，５−ａ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チル又はその製薬学的に許容しうる酸付加塩を有
効成分として含有する特許請求の範囲第２７項記
載の拮抗剤。[Claims] 1. General formula [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ¹ is cyano, lower alkanoyl or the formula −COOR ⁴
R ⁴ represents methyl, ethyl, isopropyl or 2-hydroxyethyl, R ⁵ represents hydrogen, trifluoromethyl or halogen and R ⁶ represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl, and R ² represents hydrogen and R ³ represents hydrogen or lower alkyl or R ² and R ³ together represent trimethylene or propenylene, and the carbon atom designated as γ is S- or R,S- An imidazodiazepine derivative having the following configuration and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 2 D represents C=O or C=S, R ¹ represents a group of formula -COOR ⁴ , R ² represents hydrogen,
R ³ represents hydrogen or lower alkyl, R ⁴ is methyl,
2. A compound according to claim 1, which represents ethyl or isopropyl and R ⁵ and R ⁶ both represent hydrogen. 3 D represents C=O or C=S, R ¹ represents a group of the formula -COOR ⁴ , R ² and R ³ together represent trimethylene, and the carbon atom designated as γ has the S-configuration. , R ⁴ represents methyl, ethyl or isopropyl, and R ⁵ and
2. A compound according to claim 1, wherein R ⁶ both represent hydrogen. 4 D represents C=O or C=S, R ¹ represents a group of formula -COOR ⁴ , R ² represents hydrogen,
2. A compound according to claim 1, wherein R ³ represents hydrogen or lower alkyl, R ⁴ represents methyl, ethyl or isopropyl, R ⁵ represents halogen and R ⁶ represents hydrogen. 5 D represents C=O or C=S, R ¹ represents a group of the formula -COOR ⁴ , R ² and R ³ together represent trimethylene, and the carbon atom designated as γ has the S-configuration. A compound according to claim 1, having the formula R ⁴ represents methyl, ethyl or isopropyl, R ⁵ represents fluorine and R ⁶ represents hydrogen. 6 R ¹ represents cyano or a group of the formula -COOR ⁴ ,
A compound according to claim 1, wherein R ⁴ represents methyl, ethyl or isopropyl. 7. The compound according to claim 1 or 6, wherein when R ² represents hydrogen, R ³ represents methyl. 8. A compound according to claim 1 or 6, wherein when R ² and R ³ taken together represent trimethylene, the carbon atom designated as γ in the formula has an S-configuration. 9 R ⁵ represents hydrogen or fluorine, and R ⁶ represents hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, R ⁵ and R ⁶
9. A compound according to any one of claims 1 and 6 to 8, wherein at least one of the compounds represents hydrogen. 10 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-
The compound according to claim 1, which is ethyl a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate. 11 7-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-
The compound according to claim 1, which is ethyl a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate. 12 7-chloro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a]
The compound according to claim 1, which is ethyl [1,4]benzodiazepine-3-carboxylate. 13 (S)-8-chloro-11,12,13,13a-
Tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo-
The compound according to claim 1, which is ethyl [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate. 14 (R,S)-11,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-
The compound according to claim 1, which is ethyl carboxylate. 15 8-Fluoro-11,13a-dihydro-9-
Oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-
The compound according to claim 1, which is ethyl carboxylate. 16 Ethyl 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate, 5,6
-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-methylcarboxylate, 5,6-dihydro-
5-Methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,
5-a][1,4]isopropyl benzodiazepine-3-carboxylate, 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4] Benzodiazepines
Methyl 3-carboxylate, 8-fluoro-5,6-
Dihydro-5-methyl-6-oxo-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid isopropyl, 5,6-dihydro-5,7-dimethyl-6-oxo-4H -Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-ethyl carboxylate, (S)-11,12,13,
13a-Tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]methyl benzodiazepine-1-carboxylate, (S)-
11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-
9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-
c] [1,4]isopropyl benzodiazepine-1-carboxylate, (S)-7-fluoro-11,12,
13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,
4] Ethyl benzodiazepine-1-carboxylate,
(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-methyl-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]
Ethyl pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate, 5,6-dihydro-
5-Methyl-6-thioxo-4H-imidazo[1,
5-a][1,4]ethyl benzodiazepine-3-carboxylate, 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-thioxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4] Benzodiazepine-3-
Ethyl carboxylate, 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-
Carbonitrile, (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5
-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carbonitrile and 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1, 4] Benzodiazepine-3-
The compound according to claim 1, which is a compound selected from carbonitrile. 17 General formula [In the formula, R ⁵ represents hydrogen, trifluoromethyl or halogen, R ⁶ represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl, X represents a leaving group, R ²¹ represents hydrogen, and R ³¹ represents lower alkyl, or R ²¹ ^and R ³¹ together represent trimethylene or _propenylene ] in ^the presence of a base. methyl, ethyl or isopropyl] and, if desired, converting the resulting compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. [In the formula, R ¹² represents a group of the formula -COOR ⁴¹ , R ²¹ ,
R ³¹ , R ⁴¹ , R ⁵ and R ⁶ have the meanings given above and the carbon atom designated as γ is S- or R,S-
A method for producing an imidazodiazepine derivative having the following steric configuration and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 18 General formula [In the formula, R ⁵ represents hydrogen, trifluoromethyl or halogen, and R ⁶ represents hydrogen, trifluoromethyl,
represents halogen or lower alkyl, R ²¹ represents hydrogen and R ³¹ represents lower alkyl, or R ²¹ and R ³¹ together represent trimethylene or propenylene, and R ⁴¹ represents methyl,
ethyl or isopropyl] with a formylating agent and, if desired, converting the resulting compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. [In the formula, R ¹² represents a group of the formula -COOR ⁴¹ , R ²¹ ,
R ³¹ , R ⁴¹ , R ⁵ and R ⁶ have the meanings given above and the carbon atom designated as γ is S- or R,S-
A method for producing an imidazodiazepine derivative having the following steric configuration and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 19 General formula or [In the formula, R ⁵ represents hydrogen, trifluoromethyl or halogen, and R ⁶ represents hydrogen, trifluoromethyl,
represents halogen or lower alkyl, R ²¹ represents hydrogen and R ³¹ represents lower alkyl, or R ²¹ and R ³¹ together represent trimethylene or propenylene, and R ⁴¹ represents methyl,
ethyl or isopropyl] and optionally converting the resulting compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. [In the formula, R ¹² represents a group of the formula -COOR ⁴¹ , R ²¹ ,
R ³¹ , R ⁴¹ , R ⁵ and R ⁶ have the meanings given above and the carbon atom designated as γ is S- or R,S-
A method for producing an imidazodiazepine derivative having the following steric configuration and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 20 General formula [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ⁵ represents hydrogen, trifluoromethyl or halogen, R ⁶ represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl, and R ²¹ represents hydrogen and R ³¹ represents lower alkyl,
or R ²¹ and R ³¹ together represent trimethylene or propenylene] converting the carboxamide group in the compound into a nitrile group and optionally into the resulting pharmaceutically acceptable acid addition salt. A general formula characterized by [In the formula, R ¹³ represents a cyano group, D, R ²¹ ,
R ³¹ , R ⁵ and R ⁶ have the meanings given above and the carbon atom designated as γ has the S- or R,S-configuration] and pharmaceutically acceptable imidazodiazepine derivatives thereof Method for producing acid addition salts. 21 General formula [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ¹ is cyano, lower alkanoyl or the formula −COOR ⁴
R ⁴ represents methyl, ethyl, isopropyl or 2-hydroxyethyl, R ⁵ represents hydrogen, trifluoromethyl or halogen, and R ⁶ represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl ] is subjected to a substitution reaction at its secondary amino group, and, if desired, the resulting compound is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. [In the formula, R ²² represents hydrogen, R ³² represents lower alkyl, D, R ¹ , R ⁵ and R ⁶ have the above meanings, and the carbon atom designated as γ is S- or R, A method for producing an imidazodiazepine derivative having the S-configuration and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 22 General formula [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ¹ is cyano, lower alkanoyl or the formula −COOR ⁴
^R4 represents methyl, ethyl, isopropyl or 2-hydroxyethyl, ^R5 represents hydrogen, trifluoromethyl or halogen, ^R6 represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl, and Z represents a protecting group] and, if desired, converting the resulting compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. ^A method for producing an imidazodiazepine derivative and ^a pharmaceutically acceptable ^acid addition salt thereof. 23 General formula [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ² represents hydrogen, and R ³ represents hydrogen or lower alkyl, or R ² and R ³ together represent trimethylene or propenylene, R ⁵ represents hydrogen,
trifluoromethyl or halogen, and R ⁶ represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl] converting the oxime group in the compound into a nitrile group,
and, if desired, converting the resulting compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. [In the formula, R ¹³ represents a cyano group, D, R ² , R ³ ,
and pharmaceutically acceptable ^acid addition salts ^thereof manufacturing method. 24 General formula [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ² represents hydrogen and R ³ represents hydrogen or lower alkyl, or R ² and R ³ together represent trimethylene or propenylene, R ⁵ represents hydrogen,
Represents trifluoromethyl or halogen, R ⁶
represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl, and R ⁷ is lower alkyl] Converting the hydroxyl group in the compound to a keto group,
and, if desired, converting the resulting compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ¹⁴ represents a lower alkanoyl group, D, R ² ,
R ³ , R ⁵ and R ⁶ have the meanings given above, and γ
The carbon atom represented by has an S- or R,S-configuration] A method for producing an imidazodiazepine derivative and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 25 General formula [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ² represents hydrogen and R ³ represents hydrogen or lower alkyl, or R ² and R ³ together represent trimethylene or propenylene, R ⁵ represents hydrogen,
Represents trifluoromethyl or halogen, R ⁶
represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl, and R ⁷ is a lower alkyl different from R ⁴ described below] and optionally,
A general formula characterized by the conversion of the resulting compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ¹² represents a radical of the formula -COOR ⁴ , R ⁴ represents methyl, ethyl, isopropyl or 2-hydroxyethyl, D, R ² , R ³ , R ⁵ and R ⁶ have the meanings given above, and γ The carbon atom represented by has an S- or R,S-configuration] A method for producing an imidazodiazepine derivative and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 26 General formula [In the formula, R ¹¹ represents cyano or a group of the formula -COOR ⁴ , and R ⁴ is methyl, ethyl, isopropyl or 2
- represents hydroxyethyl, R ⁵ represents hydrogen, trifluoromethyl or halogen, and
R ⁶ represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl, and R ² represents hydrogen and R ³ represents hydrogen lower alkyl or
R ² and R ³ together represent trimethylene or propenylene] Convert the carbonyl group in the compound into a thiocarbonyl group, and optionally convert the resulting compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. A general formula characterized by [In the formula, R ¹¹ , R ² , R ³ , R ⁵ and R ⁶ have the above meanings, and the carbon atom shown as γ is S
- or R,S-configuration] and a method for producing an imidazodiazepine derivative and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 27 General formula [In the formula, D represents C=O or C=S,
R ¹ is cyano, lower alkanoyl or the formula −COOR ⁴
R ⁴ represents methyl, ethyl, isopropyl or 2-hydroxyethyl, R ⁵ represents hydrogen, trifluoromethyl or halogen and R ⁶ represents hydrogen, trifluoromethyl, halogen or lower alkyl, and R ² represents hydrogen and R ³ represents hydrogen or lower alkyl or R ² and R ³ together represent trimethylene or propenylene, and the carbon atom designated as γ is S- or R,S- 1,4-benzodiazepines having tranquilizing activity, characterized by containing an imidazodiazepine derivative having the following configuration or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient. Antagonist that inhibits relaxation, ataxia, hypotensive and respiratory depressant properties. 28 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]
The antagonist according to claim 27, which contains ethyl [1,4] benzodiazepine-3-carboxylate or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.