JPS6399022A - Gamma globlin for intravenous administration and medicine - Google Patents
Gamma globlin for intravenous administration and medicineInfo
- Publication number
- JPS6399022A JPS6399022A JP18997387A JP18997387A JPS6399022A JP S6399022 A JPS6399022 A JP S6399022A JP 18997387 A JP18997387 A JP 18997387A JP 18997387 A JP18997387 A JP 18997387A JP S6399022 A JPS6399022 A JP S6399022A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gamma globulin
- gamma
- intravenous administration
- globulin
- intravenous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 claims description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 claims description 16
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims 1
- NWTSPLIHPAOWAB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-aminoacetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.NCC(O)=O NWTSPLIHPAOWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003171 anti-complementary effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 description 2
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001420 bacteriolytic effect Effects 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Abstract] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はガンマ・グロブリンに関するものである。本発
明は特に静脈内注射によって投与する場合に適したガン
マ・グロブリン及びその静注用製剤に関するものである
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to gamma globulins. The present invention relates to gamma globulin and intravenous formulations thereof, which are particularly suitable for administration by intravenous injection.
混合血漿から得たガンマ・グロブリンすなわち免疫グロ
ブリンＧ（ＩｇＧ）は多くの感染性病原体に対する抗体
を含有している。免疫グロブリンは種々さまざまな病状
の臨床的管理に関して効果を有する。免疫グロブリンは
各種の抗体欠損状態にある患者の感染予防もしくは治療
に用いられる。免疫グロブリンレベルが正常な患者に対
しては、免疫グロブリンは例えば肝炎、麻疹、風疹、水
痘、流行性耳下腺炎、黄熱病、狂犬病、庖疹、天然痘の
如きウィルス感染病、ジフテリア、百日咳、破傷風の如
き細菌感染病、及びＩ？ｈ不適合などに対する予防と、
抗生物質耐性による重傷感染（ブドウ球菌および大腸菌
による敗血症、緑濃菌による敗血症）の治療においても
用いられる。免疫グロブリンの秘めているすべての臨床
的可能性は、いまだ完全に明らかにはされていない。Gamma globulin or immunoglobulin G (IgG) obtained from mixed plasma contains antibodies against many infectious agents. Immunoglobulins have efficacy in the clinical management of a wide variety of disease states. Immunoglobulins are used to prevent or treat infections in patients with various antibody deficiencies. For patients with normal immunoglobulin levels, immunoglobulins are used to treat viral infections such as hepatitis, measles, rubella, chickenpox, mumps, yellow fever, rabies, herpes, smallpox, diphtheria, and pertussis. , bacterial infections such as tetanus, and I? Prevention against nonconformity, etc.
It is also used in the treatment of severe infections due to antibiotic resistance (staphylococcal and E. coli sepsis, aeruginosa sepsis). The full clinical potential of immunoglobulins has not yet been fully realized.
人免疫グロブリンは、第２次世昇天戦中に初めて大規模
に分離されるようになった。時を経ずして、これらの製
剤は静脈内投与によって患者にショック反応を生じせし
めることが観察され、引き続いてＩｇＧ製剤の抗補体活
性がショック反応の元凶であるということも立証された
。この抗補体活性は分画工程中に生じた１ｇ０分子の凝
集に基づくものである。Human immunoglobulin was first isolated on a large scale during the Second Ascension War. It was soon observed that these preparations produced shock reactions in patients upon intravenous administration, and it was subsequently established that the anti-complement activity of IgG preparations was also responsible for the shock reactions. This anti-complement activity is based on the aggregation of 1g0 molecules generated during the fractionation step.
免疫グロブリンの静脈内投与に伴うこれらのショック反
応を考慮して、治療面で有用なこれらの物質は静脈内に
代えて筋肉内に投与された。しかしながら免疫グロブリ
ンの筋肉内投与には下記の如き多くの制約がある。In view of these shock reactions associated with intravenous administration of immunoglobulins, these therapeutically useful substances were administered intramuscularly instead of intravenously. However, intramuscular administration of immunoglobulin has many limitations as described below.
ａ痛いこと、
ｂ投与できる量に制限があること、
Ｃ注射部位で生じる蛋白分解作用が投与したＩｇＧ量を
試問せしめること、
ｄ投与３日もしくは４日後でなければ、血中の最高濃度
に到達しないこと。このことは投与後直ちに高レベルの
＋３ｃ＞ａ度を必要とする症例にとって重大な障害とな
る。(a) It is painful; (b) There is a limit to the amount that can be administered. (C) The proteolytic effect that occurs at the injection site makes the amount of IgG administered questionable. (d) The maximum concentration in the blood is not reached until 3 or 4 days after administration. What not to do. This presents a significant obstacle for cases requiring high levels of +3c>a degrees immediately after administration.
これに反し、免疫グロブリンの静脈内投与は、注射部位
における分解も受けず、投与量全体が直ちに血流中に入
ること、およびがなりの高い血中濃度が得られることな
どの理由がらより広範囲な臨床応用面をもっている。こ
のような考えが静脈内投与に適した低抗補体活性をもつ
ＩｇＧの製造法の開発を促してきた。現在までに開発さ
れている方法は、凝集分子の抗補体作用を減するための
蛋白分解または化学的処理に基づくものである。In contrast, intravenous administration of immunoglobulin is more widespread because it is not subject to degradation at the injection site, the entire dose immediately enters the bloodstream, and a higher blood concentration is obtained. It has many clinical applications. This idea has prompted the development of a method for producing IgG with low anti-complement activity suitable for intravenous administration. Methods developed to date are based on proteolytic or chemical treatments to reduce the anti-complement effect of aggregated molecules.
これらの製造法によって得られる製剤を例示すると下記
の如くである。Examples of preparations obtained by these manufacturing methods are as follows.
■、ペプシン処理免疫グロブリン
この製剤においては、蛋白は抗体の分解（５Ｓ、Ｐ（ａ
ｂ’ ） ２ ）となるまで大１１１に分解されている
。■, Pepsin-treated immunoglobulin In this preparation, proteins are degraded by antibody degradation (5S, P(a)
b') 2) It is decomposed into large 111 parts.
短時間に（血中から）消失するため（変化を受けていな
いＩｇＧが２０〜３０日間であるのに比して３０時間と
短い）この製剤の細菌感染と拮抗する効力には制約があ
る。抗原と結合したのち、５８分分解補体を固定しない
。この製剤は予防目的に適用できない。Due to its rapid elimination (30 hours compared to 20-30 days for intact IgG), the efficacy of this preparation in combating bacterial infections is limited. After binding to antigen, it does not fix 58 minutes of degraded complement. This preparation is not applicable for prophylactic purposes.
２、プラスミン処理免疫グロブリン
この製剤においては、グロブリンの６０％以上がＰａｂ
およびＰｃ分解に分解されている。残存する７ｓグロブ
リンは、正常な半減期（３〜４週間）を保持しているが
、抗体のスペクトラムは限られている。2. Plasmin-treated immunoglobulin In this preparation, more than 60% of the globulin is Pab
and Pc decomposition. The remaining 7s globulin retains a normal half-life (3-4 weeks) but has a limited spectrum of antibodies.
３、 ｐ１１４処理グロブリン
この製剤は、貯蔵中に抗補体作用をもつようになる傾向
がある。従ってその適合性は制限され、大量を投与する
ことはできない。半減期は若干減少しており（１２〜１
４日）、抗細菌活性は測定できない程度までに試問して
いる。3. p114-processed globulin This formulation tends to become anti-complementary during storage. Its suitability is therefore limited and it cannot be administered in large quantities. The half-life has decreased slightly (12-1
4th), the antibacterial activity was tested to the extent that it could not be measured.
４、β−プロピオラクトン処理グロブリン分子は大巾に
変化し、新しい抗原性を生じている可能性がある。半減
期は約１０日である。溶菌活性は減少している。4. β-propiolactone-treated globulin molecules may undergo extensive changes, resulting in new antigenicity. Half-life is approximately 10 days. Bacteriolytic activity is reduced.
ＩｇＧの４つの亜型は、蛋白分解作用に対してそれぞれ
異なる感受性を有している。従ってペプシン、プラスミ
ンおよびｐｔ１４（ペプシン共存）処理製剤は、それぞ
れＩｇＧ亜型の分市量に関して未処理ＩｇＧとは、非常
に異なったものである。The four subtypes of IgG have different susceptibilities to proteolytic effects. Therefore, pepsin, plasmin and pt14 (with pepsin) treated formulations are very different from untreated IgG with respect to the amount of IgG subtype separation, respectively.
上記の如く、ＩｇＧの静脈内投与によってひきおこされ
るショック反応の元凶である望ましくない抗補体作用は
ＩｇＧ中の分子の凝集によるものでありそれは分画工程
中に生成されるものである。上記の製剤は、凝集が生成
したのちのものを、主として化学的および酵素的作用に
よって分解せしめる方法を用いて得たものである。しか
し、このような分解処理は、必然的に活性の損失を伴っ
たＩｇＧの分解をも生じせしめることになる。その結果
、上述のごとき製剤は期待する活性を保持していない。As mentioned above, the undesired anti-complement effect responsible for the shock response caused by intravenous administration of IgG is due to the aggregation of molecules within the IgG, which is generated during the fractionation process. The above-mentioned preparations are obtained using a method in which the aggregates are decomposed mainly by chemical and enzymatic action. However, such a decomposition process also inevitably results in the decomposition of IgG with loss of activity. As a result, formulations such as those described above do not retain the expected activity.
凝集の生成を阻止し、本質的に抗補体作用のないＩｇＧ
製剤の開発は現在まで殆んどなされていない。IgG that prevents the formation of aggregates and is essentially anti-complementary
There has been little development of formulations to date.
ごく最近１９７４−８−ｆｉ発行の***公開特許第２．
８５７．８００号で静脈内投与に適するガンマ・グロブ
リン製剤の製法が発表された。この他に発表されている
ガンマ・グロブリン調整法と同様、この方法は比較的純
度の高いガンマ・グロブリン分画を原料としているとこ
ろによりどころがある。しかしながら非常に重要な点は
、上記特許方法によって得たガンマ・グロブリンもなお
静脈内投与には過大な抗補体作用を有していることであ
る。Most recently, West German Published Patent No. 2, issued 1974-8-fi.
No. 857.800 published a method for preparing gamma globulin preparations suitable for intravenous administration. Like other published gamma globulin preparation methods, this method relies on the fact that it uses a relatively pure gamma globulin fraction as a raw material. However, a very important point is that the gamma globulin obtained by the patented method still has too much anti-complementary action for intravenous administration.
フラクション１から静脈内投与に適した物質を得る方法
も提案されている（米国特許第３．７Ｈ，１３５号）。A method for obtaining substances suitable for intravenous administration from fraction 1 has also been proposed (US Pat. No. 3.7H, 135).
しかしこの方法で得られたガンマ・グロブリンも抗補体
活性物質が多いものであり、収量も少ない。However, the gamma globulin obtained by this method also contains a large amount of anti-complement active substances, and the yield is also small.
筋注用ガンマ・グロブリンについてはＦＤＡの基準があ
るが、静注用ガンマ番グロブリンにはそれがない。感受
性の高い人体に静脈内投与した場合、ショック様反応を
ひきおこすガンマ・グロブリンとそのような反応を引き
出すことのないガンマ・グロブリンとを明確に区別する
ために同様の基準が必要である。Although there are FDA standards for gamma globulin for intramuscular injection, there are no standards for gamma globulin for intravenous injection. Similar criteria are needed to clearly distinguish between gamma globulins that cause a shock-like response when administered intravenously to susceptible humans and those that do not.
過去１５年間に、抗補体活性が十分に低いレベルのガン
マψグロブリンならば、たとえ高い感受性を有する患者
においても何らの臨床的症状も認められないことが立証
されている。５ｔａｎｄａｒｄ Ｍａｙｅｒ２ ｕｎｌ
ｔ ａｓｓａｙ （Ｈｘｐｅｒｌｍｅｎｔａｌ Ｉｓｍ
ｕｎｏｃｈｅｗｌｓｔｒｙ。Over the past 15 years, it has been established that sufficiently low levels of gamma ψ globulin anti-complement activity do not cause any clinical symptoms, even in highly susceptible patients. 5 standard Mayer2 unl
t assay (Hxperlmental Ism
unochewlstry.
Ｅ、Ａ、Ｋａｂａｔ、 Ｍ、Ｍ、Ｍａｙｅｒ共著第２版
、Ｐ２Ｓ５．Ｔｈｏｍａｓ。Co-authored by E. A. Kabat and M. M. Mayer, 2nd edition, P2S5. Thomas.
Ｓｐｒｉｎｇｆ’１ｅｌｄ社、１９０１年）による単位
で言えば安全なレベルとして免疫グロブリンＧの１ｍｇ
当り抗補体作用物質は０．０４から０．０２単位又はそ
れ以下であるが、０．０４よりも若干高いかも知れない
。但しａ＋ｇ当り０．６単位のレベルでは反応は常時認
めるようになる。臨床上の副作用がないことに重点を置
き、ガンマ・グロブリン製剤を静注用に適すると指摘す
るには、抗補体活性が特異的に低いレベルにあるか否か
にかかっている。更に臨床的に安全かつを効な製剤を供
給するためには生理学的な抗体活性ならびに特異性を保
存する必要がある。1 mg of immunoglobulin G is considered a safe level according to Springf'1eld, 1901).
0.04 to 0.02 units or less of anti-complement agent per unit, but may be slightly higher than 0.04. However, at a level of 0.6 units per a+g, the reaction is constantly observed. With emphasis on the absence of clinical side effects, the suitability of gamma globulin preparations for intravenous administration depends on specifically low levels of anticomplement activity. Furthermore, in order to provide clinically safe and efficacious preparations, it is necessary to preserve physiological antibody activity and specificity.
本発明の目的は正常なガンマ・グロブリン分子の性質を
維持し、本質的に分子の凝集とそれにょる抗補体活性が
全くなく、それ故に静注用として安全かつ有効ならしめ
るような製剤を得ることである。The object of the present invention is to create a formulation which maintains the normal properties of the gamma globulin molecule and which is essentially free from aggregation of the molecule and its anti-complementary activity, thus making it safe and effective for intravenous administration. It's about getting.
即ち本発明の目的とするところは；
（１）静注に適したガンマ・グロブリン製剤を供給する
こと、
（２）生体外において、本質的に抗補体活性のない静注
用ガンマ・グロブリン製剤を供給すること、（３）３乃
至４週間の生物学的半減期を有する静注用ガンマ・グロ
ブリン製剤を供給すること、（４）対応する抗原と結合
した場合、補体を固定する能力を持ち、出発原料の混合
血漿およびコーンの古典的血漿エタノール分画法によっ
て得た標準ガンマ・グロブリンに存在する抗体の種類と
レベルとの比較において、これと本質的に変らない抗体
スペクトラムを有する静注用ガンマ−グロブリン製剤を
供給すること
である。That is, the objects of the present invention are: (1) to provide a gamma globulin preparation suitable for intravenous injection; (2) to provide an intravenous gamma globulin preparation that essentially has no anti-complement activity in vitro. (3) provide an intravenous gamma globulin preparation with a biological half-life of 3 to 4 weeks; (4) provide the ability to fix complement when bound to the corresponding antigen; intravenous infusion with an antibody spectrum essentially unchanged in comparison to the types and levels of antibodies present in the starting mixed plasma and standard gamma globulin obtained by Cohn's classical plasma ethanol fractionation method. The aim is to supply gamma globulin preparations for
本発明者により静脈内投与に適した活性ガンマ・グロブ
リン及びこのガンマ・グロブリンを含む安定な製剤が初
めて提供されたのである。The present inventors have provided for the first time an active gamma globulin suitable for intravenous administration and a stable preparation containing this gamma globulin.
本発明の目的物質である静脈内投与に適したガンマ・グ
ロブリンは例えばｊ、Ａｍ、Ｃｈｃｍ、Ｓｏｃ、０８゜
４５９−４７５頁（１９４８年）１；記載のコーンらの
方法による分画■＋■から本発明者が開発した分画方法
により容易に得られる。他の夾雑蛋白と共にほとんどす
べての免疫グロブリンを含むこの分画は、本発明者が開
発した分画技術で処理されれば、従来の技術では分画処
理中に生じていた分子の凝集生成を阻止して、本質的に
抗補体活性のない静脈内投与に適した活性ガンマ・グロ
ブリンを産する。Gamma globulin, which is the target substance of the present invention and is suitable for intravenous administration, can be obtained, for example, by fractionation by the method of Cohn et al. can be easily obtained by the fractionation method developed by the present inventor. This fraction, which contains almost all the immunoglobulins along with other contaminant proteins, can be processed using the fractionation technique developed by the present inventors to prevent the formation of aggregates of molecules that occur during fractionation using conventional techniques. to produce active gamma globulin suitable for intravenous administration with essentially no anti-complement activity.
もう一つの有用な原料源は、人血清グロブリンとして容
易に入手できる分画■である。このものは経済的かつ、
凍結乾燥粉末では安定であり肝炎ウィルスを含まない。Another useful raw material source is Fraction II, which is readily available as human serum globulin. This thing is economical and
The lyophilized powder is stable and does not contain hepatitis virus.
このものは、分画■＋■と同じ方法で処理することがで
きる。This can be processed in the same way as fractions ①+②.
本発明の目的物質のガンマ・グロブリンは次の行程によ
り得られる。Gamma globulin, which is the target substance of the present invention, can be obtained by the following process.
血漿蛋白分−ｎ＋ｍ 上記方法の好ましい実施態様を以下に説明する。Plasma protein -n+m Preferred embodiments of the above method are described below.
血漿蛋白分画■または■＋■のベイストをおよそ４．８
より６．５、好ましくはおよそ５，５より５．９のｐＨ
において水で抽出する。蛋白質含量が約２５ないし３０
％のペイストｋｇ当り約２５ないし４５４好ましくは３
０１の発熱性物質を含まない水を使用する。The plasma protein fraction ■ or ■ + ■ is approximately 4.8
pH from about 6.5, preferably from about 5.5 to 5.9
Extract with water. Protein content is about 25 to 30
% of paste per kg of about 25 to 454 preferably 3
Use 01 pyrogen-free water.
毒性のない薬剤学的に容認できる酢酸、乳酸、塩酸、硫
酸などの如き有機または無機酸がｐｌ＋の調整に使用さ
れる。水に不溶の物質は分離され、濾過液は、ポリエチ
レングライコールを用い、順次、４ｖ／ｖ％、５ｖハ％
および１２Ｗ／Ｖ％の濃度で分別沈澱される。１２Ｗ／
Ｖ％濃度のステップにおけるｐＨは約８．０である。最
初の２つの分別沈澱では不純物が除去され、最後の沈澱
により本発明の目的物質である静脈内投与に適したガン
マ・グロブリンが得られる。望ましいポリエチレン・グ
ライコール分子量は、約４．０００からｅ、ｏｏｏであ
る。毒性のない薬剤学的に容認される有機または無機酸
の塩がｐＨをおよそ８．０に調整するために用いられる
。操作はおよそ０＠乃至２０℃の温度で実施してよいが
、θ。Non-toxic, pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids such as acetic acid, lactic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. are used to adjust pl+. Substances insoluble in water are separated, and the filtrate is prepared using polyethylene glycol, sequentially at 4v/v% and 5v/v%.
and fractional precipitation at a concentration of 12 W/V%. 12W/
The pH at the V% concentration step is about 8.0. The first two fractional precipitations remove impurities, and the final precipitation yields gamma globulin, the object substance of the present invention, suitable for intravenous administration. Desirable polyethylene glycol molecular weights are about 4.000 to e,ooo. Non-toxic pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid salts are used to adjust the pH to approximately 8.0. The operation may be carried out at a temperature of approximately 0 to 20°C, but θ.
乃至５℃の低温が好ましい。A low temperature of 5°C to 5°C is preferred.
本発明の目的物質である静脈内投与に適したガンマ・グ
ロブリンは、抗補体活性が実質的にＯであることに加え
て、７Ｓの沈降定数を有し、分子の凝集物、および、Ｆ
（ａｂ）＋ Ｆ （ａｂ）２、Ｐｃの如き分解物を含
んでいない。水晶の水溶液は、無色透明で他の方法で得
たガンマ・グロブリンの水溶液のようなオパール色やに
ごりはない。消化法によって得たガンマ・グロブリンと
異なり、本発明のガンマ・グロブリンは、原料血漿とま
ったく変らない抗体スペクトルを持っている。本発明の
ガンマ・グロブリンにおけるサブクラス分布（即ち、Ｉ
ｇＧ、Ｉ、２，３．４の相対量）は原料血漿のそれと変
っていない。Gamma globulin, which is the target substance of the present invention and is suitable for intravenous administration, has an anti-complement activity of substantially O, and also has a sedimentation constant of 7S, and is free from molecular aggregates and F.
(ab)+F (ab)2, does not contain decomposition products such as Pc. The aqueous solution of quartz is colorless and transparent and does not have the opalescent color or cloudiness that aqueous gamma globulin solutions obtained by other methods have. Unlike the gamma globulin obtained by the digestion method, the gamma globulin of the present invention has an antibody spectrum that is completely the same as that of the raw plasma. Subclass distribution in the gamma globulins of the present invention (i.e., I
The relative amounts of gG, I, 2, 3.4) were unchanged from those of the raw plasma.
本発明のガンマ・グロブリンは直ちに静注用製剤として
実用化しうるちのである。製剤の処方において、ガンマ
◆グロブリンはグリシン、アルブミンおよび非イオン系
界面活性剤を含むｐＨ５，４〜６．７の緩衝液に溶解せ
しめる。調合液のｐＨはｐ。The gamma globulin of the present invention can be immediately put to practical use as an intravenous preparation. In formulating the drug, gamma◆globulin is dissolved in a pH 5.4-6.7 buffer containing glycine, albumin, and a nonionic surfactant. The pH of the preparation is p.
５．４〜６，７の間の望む値に調整し、ガンマ・グロブ
リン濃度は５％に調節する。適当な緩衝液としては、リ
ン酸および酢酸ナトリウム−酢酸系がある。Adjust to the desired value between 5.4 and 6.7, and the gamma globulin concentration is adjusted to 5%. Suitable buffers include phosphoric acid and sodium acetate-acetic acid systems.
溶液の場合、液体−空気又は液体一固体界面で生じる製
剤の変性を防止又は減するために、製剤組成に界面活性
剤を添加すると都合がよい。好ましい界面活性剤として
は、プルロニック６８（ボロキサマー１６８）の如きプ
ロピレンおよびエチレンオキサイドのブロック・コポリ
マー、ソルビト−ルのエステルあるいはＣＴＦＡ Ｃｏ
ｓｍｅｔｉｃ ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＤｉｃｔｉｏｎａ
ｒｙ （ＣｏｓＩＩｅｔｉｃ、 Ｔｏｌｌｅｔｒｙ ａ
ｎｄ ＦｒａｇｒａｎｃｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編、
１９７３年度版）に記載の水溶性物質であるＴｗｅｅｎ
２０．４０．８０．８０．８５（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａ
ｔｅ２０、４０．６０．８０．９５ ”）の如き長鎖脂
肪酸のポリオキシエチレンオキサイドおよびＺｏｎｙｌ
ＦＳＡ 。In the case of solutions, it is advantageous to add surfactants to the formulation composition in order to prevent or reduce denaturation of the formulation that occurs at liquid-air or liquid-solid interfaces. Preferred surfactants include block copolymers of propylene and ethylene oxide such as Pluronic 68 (boroxamer 168), esters of sorbitol or CTFA Co
smetic Ingredient Dictionary
ry (CosIIetic, Tollatory a
nd Fragrance Association,
Tween, a water-soluble substance described in the 1973 edition)
20.40.80.80.85 (Polysorba
te20, 40.60.80.95”) and Zonyl
FSA.
Ｉ’ＳＩ３ 、 ＦＳＣ、ＰＳＮの如きフッ素系界面活
性剤などの非イオン系界面活性剤がある。これらの非イ
オン系界面活性剤は界面変性に対して蛋白質を安定化さ
せるとともに蛋白質に影響を及ぼしたり変性せしめ“る
ような化学反応基を分子構造の中にまったく含んでいな
い。There are nonionic surfactants such as fluorosurfactants such as I'SI3, FSC, and PSN. These nonionic surfactants stabilize proteins against interfacial denaturation and do not contain any chemically reactive groups in their molecular structure that would affect or denature proteins.
本発明の目的物質である静脈内投与に適したガンマ・グ
ロブリンを得る方法の詳細を実施例１及び２に本発明の
静注用ガンマ・グロブリンを含有する、製剤の薬剤組成
について実施例３に記載する。Details of the method for obtaining gamma globulin suitable for intravenous administration, which is the target substance of the present invention, are described in Examples 1 and 2. Example 3 describes the pharmaceutical composition of a preparation containing the gamma globulin for intravenous administration of the present invention. Describe it.
実施例１
蛋白質含量が２５乃至３０％の血漿蛋白分画■十■ベイ
スト１ ｋｇを３０４の発熱性物質を含まない蒸溜水に
懸濁し、均一な黄色の懸濁液が得られるまで撹拌する。Example 1 1 kg of plasma protein fraction Baste with a protein content of 25-30% is suspended in 304 pyrogen-free distilled water and stirred until a homogeneous yellow suspension is obtained.
温度は５℃に維持する。分画■十ｍペイスト１ｋｇ当り
２０１１の１０％酢酸を加え、ｐｉを５．８まで下げる
。更に１５分間撹拌したのち、２乃至３時間沈澱を静置
させる。そののちＮｏ、９パツドの如き濾紙を用いて上
清を清澄濾過する。The temperature is maintained at 5°C. Fraction ■ Add 2011 10% acetic acid per kg of 10m paste to lower pi to 5.8. After stirring for an additional 15 minutes, the precipitate is allowed to stand for 2 to 3 hours. Thereafter, the supernatant is clarified and filtered using a filter paper such as No. 9 Pad.
１モル当り４．０００ｇの平均分子量を有する米国薬局
方規格のポリエチレン・グライコール（ＰＥＧ）を粉末
又はフレーク状で溶液１００ｍ１当り４ｇの濃度になる
ように加える。ＰＥＧが完全に溶解するまで撹拌後、生
成した沈澱を１乃至２時間静置する。USP polyethylene glycol (PEG) having an average molecular weight of 4.000 g per mole is added in powder or flake form to a concentration of 4 g per 100 ml of solution. After stirring until PEG is completely dissolved, the resulting precipitate is allowed to stand for 1 to 2 hours.
Ｎｏ、９パツド又はミリボア拳メンブレンによる濾過で
上清を集める。Collect the supernatant by filtration through a No. 9 pad or millibore fist membrane.
続いてＰＥＧ濃度を５Ｗ／Ｖ％に上昇させる。ＰＥＧは
撹拌により溶解せしめ、溶解を１乃至２時間静置させる
。そののち上清を再びＮｏ、９アスベストパツドで濾過
する。Subsequently, the PEG concentration is increased to 5 W/V%. PEG is dissolved by stirring, and the dissolution is allowed to stand for 1 to 2 hours. The supernatant is then filtered again through a No. 9 asbestos pad.
次に６％トリスハイドロオキシエチルアミノメタン（Ｔ
ＨＡＮ）を添加してｐＨを８に調整する。ガンマ・グロ
ブリンは引続きＰＥＧを添加して、ＰＥＧ濃度を１２％
まで上昇させることにより沈澱させる。白色の沈澱が沈
降した時遠心分離によってそれを集める。Next, 6% Tris hydroxyethylaminomethane (T
HAN) to adjust the pH to 8. For gamma globulin, continue to add PEG to increase the PEG concentration to 12%.
Precipitate by raising the temperature to . When the white precipitate settles, collect it by centrifugation.
かくして得られたガンマ・グロブリンは免疫学的に活性
な非修飾１ｇＧであり、Ｋａｂａｔ及びＭａｙｅｒ著、
Ｅｘｐｅｒｉｏ＋ｅｎｔａｌ Ｉｍｗｕｎｏｃｈｅｍｌ
ｓｔｒｙ第２版、Ｔｈｏｓａｓ社Ｐ９０５ｆｆ’に記載
のＭａｙｅｒらの方法で測定するとき、ｌ１１ｇ当りお
よそ０より０．０２単位までの抗補体活性を有し、即静
脈内投与用製剤となしうるものである。抗補体活性が０
ということは分子の凝集がないことによるものである。The gamma globulin thus obtained is immunologically active unmodified 1gG, as described by Kabat and Mayer,
Experio+ental Imwunocheml
have an anti-complement activity of approximately 0 to 0.02 units per 11 g when measured by the method of Mayer et al. described in 2nd edition of Str. It is. Anti-complement activity is 0
This is due to the absence of molecular aggregation.
本発明の方法において分画行程中に分子の凝集は生じな
い。凝集の生成がないのは、主として分画操作において
ポリエチレン・グライコールと低イオン強度の溶媒を使
用していることに帰せられる。これらは、蛋白の変性を
相当おさえるのに役立っている。溶媒の電導度（３００
ｘ １０−６ｃｍ−’ ｏｔｖ−’）が低いことはその
イオン強度が低いことを示している。No aggregation of molecules occurs during the fractionation step in the method of the invention. The lack of formation of aggregates is primarily attributable to the use of polyethylene glycol and low ionic strength solvents in the fractionation procedure. These serve to considerably suppress protein denaturation. Solvent conductivity (300
x 10-6 cm-'otv-') indicates that the ionic strength is low.
実施例２
分画［２ｇを３℃の４％ＰＴ！０４０００水溶液１４に
懸濁する。ゆるやかに撹拌し、０．０５モル酢酸を加え
ｐＨを５．１とする。数時間撹拌後、濾過し上清液を得
る。次にＰＥＧ濃度を５ｗ／Ｖ％に上げる。撹拌により
ＰＥＧを溶解せしめ、溶液を１時間以上静置させる。Example 2 Fractionation [2 g of 4% PT at 3°C! 04000 aqueous solution 14. Stir gently and add 0.05 mol acetic acid to adjust pH to 5.1. After stirring for several hours, the mixture is filtered to obtain a supernatant. Next, increase the PEG concentration to 5w/V%. The PEG is dissolved by stirring, and the solution is allowed to stand for at least 1 hour.
その後上清を再び濾過する。６％ＴＨＡＮを添加してｐ
Ｈを８に調整する。続いてＰＥＧを加えて１２％としガ
ンマ・グロブリンを沈澱させる。沈澱は静置せしめ遠心
分離によって集める。かくして得られたガンマ・グロブ
リンは実施例１に記述のように抗補体活性を測定する。The supernatant is then filtered again. Add 6% THAN and p
Adjust H to 8. Subsequently, PEG is added to 12% to precipitate gamma globulin. The precipitate is allowed to stand and is collected by centrifugation. The gamma globulin thus obtained is assayed for anti-complement activity as described in Example 1.
そのｔｌｔｅｒは、Ｉｇ当り０．０２〜０．００５単位
である。Its tlter is 0.02-0.005 units per Ig.
実施例３
実施例１において調整した沈澱を
アルブミン ：５ｇ／Ｉｌ
Ｔｗｃｃｎ８０ ： ０．１％グリシン
： Ｏ，１５Ｍ
酢酸ナトリウム ： ０．０２５ Ｍ
酢 酸 ： Ｑ、０１２５Ｍを含む溶
液（５℃）に、できるだけ泡立てぬよう溶解する。得ら
れるｐＨは５．４〜５．５である。望む場合は０．０５
Ｍ ＴＨＡＮを注意深く加え、９Ｈを６．４に調整する
。ＩｇＧ濃度を測定し、溶液１００＊当り５ｇのＩｇＧ
を含有するよう、稀釈または実施例１の沈澱を更に添加
して調整する。Ｔｗｅｅｎ８０の代りに他の種のＴｗｅ
ｅｎやプルロニック６８を使用してもよい。Example 3 The precipitate prepared in Example 1 was mixed with albumin: 5 g/Il Twccn80: 0.1% glycine
: O, 15M Sodium acetate : 0.025M Acetic acid : Q, Dissolve in a solution containing 0125M (5°C) while avoiding foaming as much as possible. The resulting pH is 5.4-5.5. 0.05 if you want
Carefully add M THAN and adjust 9H to 6.4. Measure the IgG concentration and add 5g IgG per 100* of solution.
The precipitate of Example 1 is diluted or further added to contain . Other species of Tween instead of Tween80
en or Pluronic 68 may also be used.
液状製剤とするためには溶液を除菌濾過し容器に充填す
る。To make a liquid preparation, the solution is sterilized and filtered and filled into containers.
乾燥製剤とするには、液状製剤をヴアイアルに小分けし
、凍結乾燥する。使用前水晶は発熱性物質を含まない蒸
溜水で溶解する。To obtain a dry formulation, the liquid formulation is divided into vials and lyophilized. Before use, the crystals are dissolved in pyrogen-free distilled water.
本発明による薬剤組成のもとで貯蔵した場合、本発明の
ガンマ・グロブリンは、現在販売されている他のガンマ
・グロブリン製剤よりも長い半減期ををする。When stored under the pharmaceutical composition according to the invention, the gamma globulin of the invention has a longer half-life than other gamma globulin preparations currently on the market.
ガンマ・グロブリンの静脈内投与に伴って通常発生する
好ましくない副作用なしに静注が望まれているがあらゆ
る場合又はどんな条件下でも、本発明のガンマ・グロブ
リンは静脈内投与用として有用なものであることが証明
されている。The gamma globulin of the present invention is useful for intravenous administration in all cases or under any conditions in which intravenous administration is desired without the undesirable side effects normally associated with intravenous administration of gamma globulin. It has been proven that there is.
手続補正宙 昭和６２年 ９月 ９日procedural amendment September 9, 1986
Claims (1)
定数は７Ｓ、分子の凝集物および分解産物Ｆ（ａｂ）＿
１Ｆ（ａｂ）＿２、Ｆｃを含まず、水に溶解するとき無
色透明であり抗体スペクトルおよびサブクラスの分布は
、原料血漿のそれと変らない、静脈内投与に適したガン
マ・グロブリン。 ２、アルブミン、非イオン系界面活性剤、グリシン酢酸
−酢酸塩緩衝液（ｐＨ５．４〜６．７）を含む水溶液に
溶解したガンマ、グロブリンからなる特許請求の範囲１
の静注用ガンマ・グロブリンの溶液。 ３、非イオン系界面活性剤をＴｗｅｅｎ８０またはプロ
ニック６８とする特許請求の範囲２のガンマ・グロブリ
ンの溶液。[Claims] 1. Anti-complement activity is 0 to about 0.02 units per mg, sedimentation constant is 7S, molecular aggregates and degradation products F(ab)_
1F(ab)_2, a gamma globulin that does not contain Fc, is colorless and transparent when dissolved in water, and has an antibody spectrum and subclass distribution similar to that of the raw plasma, suitable for intravenous administration. Claim 1 consisting of gamma and globulin dissolved in an aqueous solution containing 2. albumin, a nonionic surfactant, and a glycine acetate-acetate buffer (pH 5.4 to 6.7).
intravenous gamma globulin solution. 3. The gamma globulin solution according to claim 2, wherein the nonionic surfactant is Tween 80 or Pronic 68.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18997387A JPS6399022A (en) | 1987-07-29 | 1987-07-29 | Gamma globlin for intravenous administration and medicine |
| JP5047562A JPH0772141B2 (en) | 1987-07-29 | 1993-01-28 | Gamma and globulin preparations suitable for intravenous administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18997387A JPS6399022A (en) | 1987-07-29 | 1987-07-29 | Gamma globlin for intravenous administration and medicine |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5047562A Division JPH0772141B2 (en) | 1987-07-29 | 1993-01-28 | Gamma and globulin preparations suitable for intravenous administration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6399022A true JPS6399022A (en) | 1988-04-30 |
| JPH0375533B2 JPH0375533B2 (en) | 1991-12-02 |
Family
ID=16250279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18997387A Granted JPS6399022A (en) | 1987-07-29 | 1987-07-29 | Gamma globlin for intravenous administration and medicine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6399022A (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49101516A (en) * | 1973-01-13 | 1974-09-25 | ||
| JPS5046814A (en) * | 1973-01-15 | 1975-04-25 |
-
1987
- 1987-07-29 JP JP18997387A patent/JPS6399022A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49101516A (en) * | 1973-01-13 | 1974-09-25 | ||
| JPS5046814A (en) * | 1973-01-15 | 1975-04-25 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0375533B2 (en) | 1991-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4165370A (en) | Injectable gamma globulin | |
| CA1064396A (en) | Fractional precipitation of gamma globulin with polyethylene glycol | |
| US4124576A (en) | Method of producing intravenously injectable gamma globulin | |
| EP0073371B1 (en) | Intravenously injectable immune serum globulin and method of preparing same | |
| US4499073A (en) | Intravenously injectable immune serum globulin | |
| US4478829A (en) | Pharmaceutical preparation containing purified fibronectin | |
| JP2001521544A (en) | Immunoglobulin-containing composition | |
| US3916026A (en) | Method for the preparation of gamma-globulin suitable for intravenous use | |
| JPS6013718A (en) | B-type hepatitis vaccine | |
| JP2765807B2 (en) | Product comprising G-CSF and TNF binding protein | |
| JPH09500894A (en) | Stabilized immunoglobulin preparation and method for preparing the same | |
| JP4036494B2 (en) | Preparation of intravenously injectable immune serum globulin inactivated virus | |
| JP2004536129A (en) | Liquid formulation containing cetuximab and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester | |
| CA1214102A (en) | Pharmaceutical preparation containing purified fibronectin | |
| JPS6016406B2 (en) | Method for producing intravenously administrable gamma globulin and gamma globulin prepared thereby | |
| JPH04502914A (en) | Use of basic amino acids to solubilize immunoglobulins | |
| US3873697A (en) | Histamine antigen | |
| JPH04346934A (en) | Liquid preparation of gamma-globulin | |
| JPS6399022A (en) | Gamma globlin for intravenous administration and medicine | |
| US4137222A (en) | Protein product, a process for preparation, and application of said product | |
| KR830002739B1 (en) | Method of preparing intravenous gamma globulin | |
| JPH0320298A (en) | Stabilization of organic compound | |
| JPH0680586A (en) | Gamma globulin pharmaceutical preparation being suitable for intravenous dosage | |
| JPH04502324A (en) | Pure factor I protein and method for producing the protein | |
| JPH10265407A (en) | Immunoglobulin preparation |