JPS6388183A

JPS6388183A - Ｄｃ−５２型抗腫瘍性化合物

Info

Publication number: JPS6388183A
Application number: JP61233801A
Authority: JP
Inventors: Hiromitsu Saito; 博満斉藤; Yoichi Uosaki; 宇於崎　洋一; Akira Sato; 章佐藤; Tadashi Hirata; 平田　正; Makoto Morimoto; 森本　眞; Tadashi Ashizawa; 芦沢　忠
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1986-10-01
Filing date: 1986-10-01
Publication date: 1988-04-19
Also published as: WO1988002369A1; EP0283521A4; US4879386A; EP0283521A1; US4946957A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なりＣ−５２誘導体
に関する。

従来の技術ＤＣ−５２は式で表される抗生物質であり、各種細菌に抗菌活性を示す
ほか、リンホサイティック・リューケミア８８等に抗腫
瘍活性を示す（特開昭５７−１７０８９）。

一方、ＤＣ−５２の誘導体として、式で表され、抗腫瘍活性を有するＤＸ−５２ｉが知られて
いる（特開昭５９−２１００８６）。

発明が解決しようとする問題点他の抗腫瘍抗生物質と同様、さらに優れた抗腫瘍活性を
有するＤＣ−５２誘導体は常に求められている。

問題点を解決するための手段本発明の優れた抗腫瘍活性を有するＤＣ−５２誘導体は
次の式（Ｉ）で表される；（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ、素、ヒドロキシ。

ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、シアノ。

ニトロ、アミノ又は低級アルカノイルアミノであり、Ｙ
、ＺはＹがヒドロキシで、Ｚがシアノであるか、Ｙ、Ｚ
が一体となり、−Ｙ−Ｚ−とじて−〇−を表す）〔以下
、化合物（Ｉ）という。他の大番号の化合物についても
同様〕。

式（Ｉ）のＸの定義中、低級アルカノイルアミノは炭素
数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルカノイルアミノ
、例えばホルムアミド、アセトアミド、プロピオアミド
、ブチルアミド。

イソブチルアミド等を包含する。

化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩も化合物（１）と同
様優れた抗腫瘍活性を有する。かかる塩は薬理上許容さ
れる酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩及び薬理上許容される有機塩基付加塩を
包含する。

薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容される無機酸付
加塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩。

ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、及び薬
理上許容されるを機酸付加塩例えば、酢酸塩、安息香酸
塩、マｊ／イン酸塩、フマル酸塩。

コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリ
オキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩
、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メタン
ジスルホン酸塩、α。

β−エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等を
包含する。アルカリ金属塩はす）　ＩＪウム塩、カリウ
ム塩等、アルカリ土類金属塩はカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等を包含する。薬理上許容される有機塩基付加塩
はエタノールアミン。トリエチルアミン、モルホリン、
ピペリジン等の付加塩を包含する。

次に化合物（１）の製造法について説明する。

まず、ＤＸ−５２−１とハロゲン化剤とを不活性溶媒中
反応させて式（Ｉ−１）：Ｄ２Ｈ（式中、ＸＩは塩素、臭素又はヨウ素である）で表され
る化合物を製造する。すなわち、塩素化は塩素化剤とし
て塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド等、不活性溶媒とし
て酢酸、ＤＭＦ等を用い、通常０〜８０℃で、１〜８時
間行う。

臭素化は、臭素化剤として臭素、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド等、不活性溶媒として酢酸。

ＤＭＦ等を用い通常０〜５０℃で、１〜６時間行う。

ヨウ素化は、ヨウ素化剤として、ヨウ素−過ヨウ素酸、
不活性溶媒として水、酢酸等を用い、通常２０〜８０℃
で、Ｘ〜８時間行う。

式（１）で、Ｘがホルミル又はヒドロキシイミノメチル
、Ｙがヒドロキシ及びＺがシアノである化合物は次の工
程によって得ることができる。

［：０．８「まず、ＤＸ−５２−１をメタノール中酸触媒の存在下エ
ステル化することにより化合物（ｎ）を得る。酸触媒は
塩化水素、硫酸等の鉱酸、′ＢＦ３　０Ｅｔ等のルイス
酸等を包含し、通常ＤＸ−５２−１の２〜２０当量使用
する。反応は通常２０〜６０℃で行い、３時間〜１日で
終了スル。化合物（ＩＩ）ハ又、ＤＸ−５２−１の不活
性溶媒（例えばメタノール、エタノール。

テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン等の
単独もしくは組合せ）への溶液にジアゾメタンのエチル
エーテル溶液を滴下することによっても得ることができ
る。反応は０〜４０℃で窒素ガスが発生しなくなるまで
（通常３０分〜３時間）行う。

次に化合物（ＩＩ）とα、α−ジクロロメチルメチルエ
ーテルとを不活性溶媒中、ルイス酸の存在下反応させて
化合物（Ｉ［［）を１尋る。α、α−ジクロロメチルメ
チルエーテルは化合物（ＩＩ）の１．２〜２．５当量使
用する。不活性溶媒は塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化アルカンを包含する。又、ルイス酸は四塩化
チタン１塩化アルミニウム等を包含し、化合物（ｎ）の
３〜５当量使用する。反応は通常０〜５０℃で行い、数
時間〜１日で終了する。

次に化合物（ＩＩＩ）を溶媒中アルカリで加水分解する
ことにより化合物（１−２）を得る。アルカリは水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等を包含し、通常化合物（
ＩＩＩ）の２〜６当量使用する。溶媒としては水、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメトキシエタン等が単独もしくは組合せて用いられ
る。反応は通常０〜５０℃で行い、１〜１０時間で終了
する。

次に化合物（Ｉ−２）とヒドロキシルアミン塩酸塩とを
不活性溶媒中反応させることにより化合物（１−３＞を
得る。ヒドロキシルアミン塩酸塩は通常化合物（Ｉ−２
）の１．５当量ぐらいでよいが、反応時間の短縮のため
５当量ぐらいまで用いてもよい。不活性溶媒としてはメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が単独も
しくは組合せて用いられる。反応は通常０〜４０℃で行
い、１〜数時間で終了する。

式（Ｉ）でＸ及びＺがシアノで、Ｙがヒドロキシである
化合物は次の工程によって得ることができる。

マス、化合物（ＩＩＩ）とヒドロキシルアミン塩酸塩と
を上記（Ｉ−２）→（Ｉ−３）の工程と同様の反応に付
して化合物（ｒＶ）を得る。

次に化合物（ｒＶ、）を無水酢酸中加熱することにより
化合物（Ｖ）を得る。反応は通常１００〜１５０℃で行
い１〜数時間で終了する。

次に化合物（Ｖ）を上記（Ｉ）→（Ｉ−２）の工程と同
様の反応に付して化合物（Ｉ−４）を得る。

式（Ｉ）でＸがヒドロキシ、ＹがヒドロキシでＺがシア
ノである化合物は以下の工程によって得ることができる
。

まず化合物（■）、過酸化水素及び硫酸を不活性溶媒中
、反応させることにより化合物（■）を得る（Ｂａｅｙ
ｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応）。過酸化水素及び硫酸は
通常化合物（ＩＩＩ）のそれぞれ１〜２当量及び１〜５
当量用いる。不活性溶媒はメタノール、エタノール、ア
セトニトリル等を包含する。反応は通常０〜４０℃で行
い、数時間〜１０時間で終了する。

式（Ｉ）でＸがニトロでＹがヒドロキシでＺがシアノで
ある化合物は次の工程によって得ることができる。

まず、ＤＸ−５２−１とデメチル化剤とを不活性溶媒中
反応させることにより化合物（■）を得る。デメチル化
剤は三臭化ホウ素：三塩化ホウ素；塩化アルミニウムー
エタンチオール等を包含し、通常ＤＸ−５２−１の３〜
７光量使用する。不活性溶媒は塩化メチレン、クロロホ
ルム等ノハロゲン化アルカン、トルエン等の芳香属炭化
水素を包含する。反応は一７８〜３０℃で行い、通常数
時間〜２日で終了する。

次に化合物（■）を酢酸中、硝酸でニトロ化することに
より化合物（■）を得る。硝酸は通常化合物（■）の１
〜３当量使用する。反応は通常１０〜５０℃で行い、２
〜１０時間で終了する。

次に化合物（■）を前記ＤＸ−５２−１−（Ｉｌ）の工
程と同様の条件下にジアゾメタンによりメチル化して化
合物（ＩＸ）を得る。ついで化合物（ＩＸ）を前記（Ｉ
ＩＩ）→（１−２）の工程と同様の条件下に加水分解し
て化合物（１−６）を得る。

式（１）でＸがアミノでＹがヒドロキシでＺがシアンで
ある化合物は次の工程によって得ることができる。

まず化合物（ＩＸ）を不活性溶媒中、接触水素添加する
ことにより化合Ｙｍ（Ｘ）を得る。触媒はＰｄ−Ｃ，Ｐ
ｔＯ２等を包含し、通常化合物（ＩＸ）の２０〜４０％
（Ｗ／ＩＩＩ）用いる。不活性溶媒としてはメタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が単
独もしくは組合せて用いられる。反応は通常１０〜５０
℃で行い、１〜１０時間で終了する。

次に化合物（Ｘ）を前記（■）→（Ｉ−２＞の工程と同
様の条件下に加水分解して化合物（＞７）を得る。

式（Ｉ）てχ、ｆ、＜　（ｉ　５１アルカノイルアミノ
でＹがヒドロキシでＺがシアノである化合物は以下の工
程によって得ることができる。

（式中、Ｒは低級アルカノイルであり、Ｒ′は水素か低
級アルカノイルである）まず、化合物（Ｘ）と式（ＸＩＩ）ＲＯＨ（ＸＩＩ）〔式中、Ｒは式（ＸＩ）におけると同義である〕で表さ
れる低級アルカン酸の反応性誘導体とを必要に応じ不活
性溶媒中必要に応じ塩基の存在下反応させることにより
化合物（ＸＩ）を得る。

反応性誘導体は酸クロライド、酸無水物、活性エステル
（ｐ−二トロフェニルエステル、Ｎ−オキンコハク酸イ
ミドエステル等）、混合酸無水物（炭酸モノエチルエス
テル、炭酸モノイソブチルエステル等との混合酸無水物
）等をと含し、通常化合物（Ｘ）の１〜３当量使用する
。

もっとも反応性誘導体に溶媒をかねさせる場合は大過剰
に用いてもよい。不活性溶媒としては塩化メチレン、ク
ロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン
、アセトニトリル等が単独もしくは組合せて用いられる
。塩基はピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノ
ピリジン等を包含し、通常化合物（Ｘ）の１〜３　。

当量使用する。反応は通常０〜５０℃で行い、１時間か
ら１日で終了する。

次に化合物（ＸＩ）を必要に応じ前記（ＩＩＩ）→（Ｉ
−２）の工程と同様の条件下に加水分解して化合物（Ｉ
−８）を得る。

式（１）でＹ、Ｚが一体となって−Ｙ−Ｚ−とじて一〇
−を表す化合物〔以下、化合物（Ｉ−９）という〕はＹ
がヒドロキシでＺがシアンである化合物（Ｉ）を水又は
有機溶媒中銀塩の存在下保持し、その後必要に応じ反応
液を水又＋Ｍ塩酸で処理することにより得ることができ
る。

有機溶媒はアセトニトリル、メ外ノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等を包含し、これらは
単独もしくは組合わせて用いられる。銀塩は硝酸銀、塩
素酸銀、過塩素酸銀。

フッ化銀等を包含する。銀塩の使用量は通常Ｙがヒドロ
キシでＺがシアノである化合物（Ｉ）の１当量でよいが
、反応時間の短縮、化合物（Ｉ−９）の収率向上のため
に３当量ぐらいまで過剰に用いてもよい。反応は通常０
〜３０℃で行い、３０分〜数時間で終了する。

化合物（Ｉ−９）は又、ＹがヒドロキシでＺがシアンで
ある化合物（Ｎを水又は含水の親水性溶媒中塩化水素の
存在下に保持することによっても得ることができる。

塩酸は通常０．１〜１２規定で用いる。親水性溶媒はメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン等を包含す
る。反応は通常室温〜１００℃で行い、１時間〜１日で
終了する。

なお、化合物（Ｉ−９）は含水溶媒中では式（Ｉ−９’
）の形で存在する。

上記各反応において、目的生成物は反応液を直接減圧濃
縮するか、酢酸エチル、クロロホルム等の非水溶性溶媒
で抽出後抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル、ＨＰ
２０樹脂、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（三菱化成）を用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製することができる。

化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はリンホサイ
ティック・リニーケミアＰ−３８８等に対し強い抗腫瘍
活性を有し、人を含む哺乳動物の抗腫瘍剤として有用で
あると考えられる。

次に化合物（Ｉ＞の薬理活性を実験例で説明する。

実験例１゜抗腫瘍活性代表的化合物（Ｉ）のリンホサイテイツク・リューケミ
アＰ−３８８に対する抗腫瘍活性を第１表に示す。

第　　　　１　　　　表実験方法は以下の通りである。

体重約２２ｇのＣＤＦ雄マウマウス１群５匹リンホサイ
ティック・リニーケミアＰ−３８８腫瘍細胞Ｉ　Ｘ　１
０′１個を腹腔内移植した。移植後２４時間後に、薬剤
のリン酸緩衝生理食塩水溶液Ｑ、２ｍｌを１回腹腔内に
投与した。薬剤の延命効果をＴ／Ｃで示した。

実験例２゜急性毒性ＬＤｓ。はｄｄｙマウスに薬剤を１回腹腔内に投与し、
１群５匹のマウスの投与後１４日間の生死を観察し、各
投与群の死亡率より、ベーレンス・ケルバー法に従いＬ
　Ｄｓｏを算出した。

結果を次表に示す。

化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は単独で又は
通常少なくとも１種の製剤上許容される補助剤と共に抗
腫瘍組成物として用いることができる。例えば化合物（
Ｉ）もしくはその塩を生理食塩水やグルコース、ラクト
ース、マンニトール等の水溶液に溶解して注射剤に適当
な医薬組成物とする。又は化合物（Ｉ）又はその塩を常
法に従って凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムを加える
ことによって粉末注射剤を作成する。本医薬組成物は必
要に応じ、製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤上許容
される塩等を含有することができる。本ａｔ物の投与量
は患者の年令、症状等によって異なるが人を含む哺乳動
物に対し化合物（Ｉ）として０．００３〜１ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙ投与する。投与は例えば１日１回（単回投与又
は連日投与）又は間欠的に１週間に１〜３回、２．３週
間に１回静脈注射により投与する。望まれる場合は同様
の投与量・投与方法で経口投与も可能である。経口投与
形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アンプル剤
等を包含し、これらは製薬分野で周知の医薬補助剤を含
む。又、望まれる場合は同様の投与量・投与形態で動脈
内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。

本抗腫瘍組成物は人を含む哺乳動物の白血病。

胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果があると期
待される。

実施例代表的化合物（１）の構造及び化合物番号を第２表に示
す。

第　　　　２　　　　表以下の実施例で示される物理化学的データは次の機器頌
によって測定された。

ＩＲ日本分光　１’Ｒ−８１ＯＮＭＲバリア７　　ＥＭ−３９０（９０ＭＨｚ）日本電
子　ＦＸ−１００（１００ＭＨｚ）ブルーカー　ＡＭ４
００　（４００ＭＨｚ）ＭＳ　　日立Ｂ−８０実施例１゜化合物１の合成りＸ−５２−１ナトリウム塩１１３ｍｇを酢酸１．５ｍ
ｌに溶解し、塩素の酢酸溶液（１，３Ｍ）３．４ｍｌを
室温にて滴下する。滴下後、室温にて１時間攪拌する。

反応混合物を減圧濃縮して酢酸を除き、残渣を水に溶解
する。この溶液に炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え
てｐＨ８にル１整後、クロマト精製（ダイヤイオンＨＰ
−２０２β　水：メタノール−に〇〜Ｏ：　１）して化
合物１　８６．６１ｎｇ（７０％）をナトリウム塩とし
て得る。

ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　：２１１ｍ）　　７．２４　（
ｄ、　１ｔｌ）。

６．８１　（ｄ、　ＩＨ）、　５．２７　（ｄ、　ＩＨ
）、　５．ｔ３　（ｄｄ、　１８）。

３．８３　（ｓ、　３Ｈ）、　２．４−３．７（ｍ、　
９Ｎ）、　２．３３　（ｓ、　３ｆｔ）。

２．０７　　（ｄｄ、　　ＬＨ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　；ｃｚ−’）　　３４１０．　２９
５０．　１６５０．　１５５８゜１４６５、　１３９４
．　１２７７、　１２５９．　１０７５Ｍ５　（ＥＩ　
　Ｍｅｘステル）　　３７４．３７６　（Ｍ”）実施例
２゜化合物２の合成化合物１のナトリウム塩３６６ＩＩＩｇに濃塩酸７ｍｇ
を加え、５０℃にて２．５時間加熱攪拌する。。

放冷後、反応混合物をそのままクロマト精製（ダイヤイ
オンＨＰ−２０４０ｍ１　　水：メタノール＝１：Ｏ〜
１：１）して化合物２１４３ｍｇ（４４％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　：ｐｐｍ）　　７．７０　（
ｄ、　ＬＨ）。

６．６９　（ｄ、　ＬＨ）、　４．５９　（ｄ、　ＩＨ
）、　４．５４　（ｄｄ、　ＩＨ）。

４．２２　（ｓ、　１８）、　４．１６　（ｍ、　ＩＨ
）、　３．８３　（ｓ、　３Ｈ）。

３．６６　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．５５　（ｄｄ、　
ＩＨ）、　３．４１　（ｃｌ、　ＩＨ）。

３．３９　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．９３　（ｄｄ、　
ＩＨ）、　２．８２　（ｓ、　３Ｈ）。

２．６９　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．６４　（ｍ、　Ｅ
）、　２．５１　（ｄｄ、　ＬＨ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　
；ｃｒ’）　　３６００−２４００．　３４１０．　１
５８５゜１４７０、　１３８５．　１２９０．　１２６
５．　１０９０．　８１０Ｍ５　（ＳＩＭＳ；ｍ／ｚ）
３６５および３６７（ＭＨ）”実施例３゜化合物３の合成りＸ−５２−１のナトリウム塩７００ｍｇを酢酸１０ｍ
１に溶解し、臭素の酢酸１Ｍ溶液を２．０３ｍ１滴下し
室温で攪拌する。２時間２０分後さらに臭素の酢酸１Ｍ
溶液をＱ、４ｍｌ、その１時間２０分後にＱ、３ｍｌ、
その１時間３０分後にＱ、２ｍｌそれぞれ添加し、さら
に５０分間室温で攪拌する。

反応液をａ縮後、ＮａＨＣ○３溶液を加えてｐＨ７，３
としてクロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２０ＳＳ　　
１１０ｍ１　　水：メタノール＝１；０〜１：２）して
、化合物３のナトリウム塩４７８ｍｇ（５６，５％）を
得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｔＯＤ：ｐｐｍ）　　７．４０　（ｄ
、　ＩＨ）。

６．７７　（ｄ、　ＬＨ）、　４．３０　（ｄ、　ＩＨ
）、　４．２２　（ｍ、　ＩＨ）。

３．８３　（ｓ、　３Ｈ）、　３．４０−３．８０　（
ｍ、　４Ｈ）、　２．４３〜３．２０（ｍ、　５）１）
、　２．３３　（ｓ、　３）１）、　２．１５　（ｍ、
　ＩＨ）１３ＣＮＭＲ（ＤｚＯ：ｐｐｍ）　　１８４．
２．１５５．８゜１３７．１．１３２．１．１２４．８
．１１９．６．１１４．９．１１１．６゜？０．４．　
６５．０．　６５．０．　５８．６．　５８．４．　５
８．１．　５６．４゜４５．４．　４２．０．　３３．
６．　３０．ＩＭＳ　（Ｓ　ＩＭＳ　；ｍ／ｚ）　　４
５８．　４６０（Ｍ＋１）”実施例４゜化合物４の合成化合物３のナトリウム塩３０８ｍｇを濃塩酸５ｍｌに溶
解し、５０℃で３時間攪拌する。反応液を放冷後そのま
まクロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２０２０ｍ１　　
水：メタノール＝１：０〜１：１）して化合物４　１０
６．８　ｍｇ　（３７，０％）を得る。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０　；ｐｐｍ）　　７．５０　（ｄ、
　ｉｆｆ、　Ｊ＝８．９）１ｚ）、　６．８５　（ｄ、
　ＩＪＩ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　４．９５　（ｄ。

ｌｆｌ、　Ｊ＝３．３ｔｌｚ）、　４．４８　（ｍ、　
ＩＨ）、　４．２７　（ｂＳ、　１Ｎ）。

３．９８　（ｍ、　ＩＨ）、　３．８２　（ｓ、　３１
１）、　３．６３　（ｄｄ、　ｌ）Ｉ。

Ｊ＝１１．４．３．３Ｈｚ）、　３．５５　（ｄｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝９．５．４．６Ｈｚ＞、　３．５３　（ｄｄ
、　ｌｔｌ、　ｈｌｉ、４．４．８Ｈｚ）、　３．４５
（ｍ、　ＩＨ）、　３．０９　（ｄｄ、　１８．　Ｊ＝
１５．４．２．５Ｈｚ）。

２．８１　（ｓ、　３）１）、　２．５７　（ｍ、　２
Ｈ）、　２．４６　（ｄ６．　ＩＨ。

Ｊ＝１４．２．１０．６１（ｚ） ”ＣＮＭＲ（Ｄ２０；ｐｐｍ）　　１７９．４．　１５
６．０゜１３６．２．　１３２．２．　１２５．７．　
１１４．７．　１１２．１．　８１．８゜７１．６．　
７０．０．　６５．７．　５６．５．　５４．５．　５
３．６．　４１．１゜４０．６．　３２．４．　２７．
４Ｍ５（ＥＩ　　Ｍｅエステル：　ｍ／　ｚ　）　　４２
２゜４２４　Ｍ” 実施例５゜化合物５の合成酢酸Ｉ　Ｑｍｌ、水２ｍｌおよび濃硫酸Ｑ、３ｍｌの混
合溶液にＤＸ−５２−１ナトリウム塩５０４ｍｇを溶解
し、ヨウ素３３７ｍｇと過ヨウ素酸二水和物１５１ｍｇ
を加えて６５℃にて１時間１５分加熱攪拌する。放冷後
、反応混合物に５規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液１．
Ｑｍｌを加え、減圧ａ縮する。残渣を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液３［１１１に溶解し、５規定水酸化ナトリ
ウム水溶液４ｍｌを加えてｐＨ１１以上とする。この溶
液に、チオ硫酸ナトリウム２ｇを加えた後、クロマト精
製（ダイヤイオ７８Ｐ−２０１０Ｑｍｌ　　水：メタノ
ールー１：０〜１：１）し、化合物５のナトリウム塩４
０２ｍｇ（６０％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　：ｐｐｍ）　　７．６７　（
ｄ、　　１ｆｔ）。

６．６３　（ｄ、　　ＩＨ）、　４．２７　（ｄ、　　
１ｌｌ）、　　４．２０　（ｄｄ、　　１ｌｌ）。

３．８３　（ｓ、　　３ｔｌ）、　３．８−２．４　（
ｍ、　９Ｈ）、　２．３４　（ｓ、　３Ｈ）。

２．０８　（ｄｄ、　　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ　；ｃｍ−’）　　３４２０．　２９４６
．　１５５９．　１４６１゜１３９４、　１２７６、　
１２５８．　１０７５Ｍ５　（Ｅ　Ｉ　　Ｍｅエステ”
　：　ｍ／　Ｚ　）　　４９７　Ｍ”、　　　。

４６６　（Ｍ−ＯＭｅ戸実施例６゜化合物６の合成化合物５のナトリウム塩３２９ｍｇをメタノール５ｍｌ
およびアセトニトリル５ｍｌに溶解し、硝酸銀１２１ｍ
ｇを加えて室温にて２時間攪拌する。

反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に１規定塩酸４ｍｌ
を加え、沈殿を戸去する。ｐ液をクロマト精製（ダイヤ
イオンＨＰ−２０４０ｍ１　　水；メタノール；１：０
〜１：１）Ｌ、化合物６１５２ｍｇ（５１％）を得る。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ、ＣＤ　：ｐｐｍ）　　７．２８　（
ｄ、　ＩＩＩ）。

６．８９　　（ｄ、　　１８）、　　４．６２　（ｄ、
　　１）１）、　　４．５５　　（ｄｄ、　　ＩＨ）。

４．２８　　　（ｓ、　　　ＩＨ）、　　　４．２５　
　　（ｍ、　　　１ｌｌ）、　　　３．８４　　　（ｓ
、　　　３Ｈ）。

３．７５　　（ｄｄ、　　ＬＨ＞、　　３．７０　（ｄ
ｄ、　　ＬＨ）、　　３．４７　　（ｄ、　　ＬＨ）。

３．４３　（ｄｃｌ、　　ＩＨ）、　　３．１１　　（
ｄｄ、　　１）１）、　　２．８５　（ｓ、　　３Ｈ）
。

２．７−２．５　　（ｍ、　　３８）ＩＲ（ＫＢｒ　；ｃｍ−’）　　３７００−２４００．
　３４００．　２９６０゜１７２５、　１５８０．　１
４６５．　１２８０．　１２６５．　１０９０．　８１
０Ｍ５　　（Ｓ　ＩＭＳ　：ｍ／ｚ）４５７　　（！、
ＩＨ）”、　　３３１実施例７゜化合物７の合成参考例２で得られた化合物ｂ　３０１■をメタノール９
ｍｌに溶解し、水６ｍｌとＩＮ水酸化ナトリウム溶液を
３ｍｌ加え室温で４時間攪拌する。

ＩＮ塩酸を加えてｐ）ｌを約４に調整した後、濃縮して
クロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２０３Ｑｍｌ　　水
；メタノール−１：０〜１：１）して化合物７　２５２
ｍｇ（８６，７％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　：ｐｐｍ）　　１０．０４　
（ｓ、　　ＩＨ）。

７．７７　（ｄ、　ＩＨ）、　７．０３　（（１，ＬＨ
）、　４．２８　（ｄ、　１１（）。

４．２３　　（＋＋ｌ、　　ＩＨ）、　　３．９９　　
（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．４０〜３．８７　　（ｍ。

４Ｈ）、　　３．５３　（ｂｓ、　　ＩＨ）、　　２．
４３〜２．９７　（ｍ、　　４Ｈ）。

２．３４　　（ｓ、　　３８）、　　２．１２　　（ｃ
ｌｄ、　　Ｉｆｔ）ＭＳ　（Ｓ　ＩＭＳ　；ｍ／ｚ）　
　３８６　（！Ｊ＋１）”実施例８゜化合物８の合成実施例７で得られた化合物７９０ｍｇをメタ／−ル２ｍ
ｌに溶解し、ヒドロキシルアミン・塩酸塩８１ｍｇを加
えて室温で４０分攪拌する。

反応液を濃縮後クロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２０
１０ｍ１　　水：メタノ−／ｌ／＝１：０〜３：２）し
て化合物８７８．３のｇ（８３，７％）を得る。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０　：９９ｍ）　　８．３２　（ｓ、
　ｌｆｔ＞、　７．５０（ｃｌ、　ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）、　６．９２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。

４．７９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　４．４
９　（ｍ、　ＩＮ）、　４．４３（ｂｓ、　ＬＨ）、　
４．３３　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．４．２．８Ｈｚ）
。

３．８３　（ｓ、　３Ｈ）、　３．７３　（Ｔｌｌ、　
Ｉｔ（）、　３．７２　（ｄｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝１１．５．２．８）１ｚ）、　３．５５　（ｄｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝１１．５．５．５Ｈｚ）、　３．２６　（
ｍ、　ＩＨ）、　３．１３　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１５
．６゜２．５Ｈｚ）、　２．９２　（ｓ、　３）１）、
　２．８３　（ｍ、　１）１）、　２．６９（ｄｄ、　
　ＬＨ，Ｊ＝１５．５．　１１．５Ｈｚ）、　　２．５
８　（ｄｄ、　　ＩＨ。

Ｊ＝１４．６．　１０．６Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ　；ｃｒ’＞　　３３８０．　１７０８．
　１５９９．　１４９０゜１４６２、　１２６８ ”ＣＮＭＲ（ＤｚＯ：ｐｐｍ）　　１７７．１．　１５
７．８゜１５０．５．　１３５．２．　１２８．５．　
１２２．４１．　１２２．３８．　１１６．６’。

１１０．６．　７１．１．　６６．０．　６５．７．　
５７．６．　５７．１．　５６．５゜５６．４．　４１
．１．　２８．８．　２８．６ＭＳ　（Ｓ　ＩＭＳ　；
ｍ／ｚ）　　４０１　（Ｍ＋１戸、３７４実施例９゜化合物９の合成参考例４で得られた化合物ｄ４８９ｍｇをメタノール１
０ｍｌに溶解し、水５ｍｌとＩＮ水酸化ナトリウム溶液
４．５ｍｌを加え室温で１８時間攪拌する。反応液をａ
搾し、クロマト精製（ダイヤイオンＨＰ　−２０６０ｍ
ｌ　　水：メタノール＝に〇〜９　：　１）して化合物
９のナトリウム塩３５０ｍｇ（７７％）を得る。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０　：Ｉ）１１ｍ）　　７．６３　（
ｄ、　１）１．　Ｊ＝８．７Ｈｚ＞、　６．９４　（ｄ
、　ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　４．２７　（ｄ、　Ｉ
Ｉ（。

Ｊ＝２．８）１ｚ）、　　４．１６　　（ｍ、　　１ｔ
ｌ）、　　３．８７　（ｓ、　　３ｔｌ）。

３．７２　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１１゜７．２．８Ｈ
ｚ）、　　３．６７　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ４１．７．　３．９）１ｚ）、　　３．６１　
　（ｍ、　　ＬＨ）、　　３．６０（ｂｓ、　　ＬＨ）
、　　３．１２　（ｄｄ、　　１８．　　Ｊ＝１０．０
．　５．４）１ｚ）。

３．００　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５．３．　２．２
Ｈｚ）、　　２．９０　（ｂｄ。

１）１．　Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、　２．７４　（ｄｄ、
　１Ｎ、　Ｊ＝１５．３．１１．５Ｈｚ）、　　２．５
５　（ｍ、　　ＩＨ）、　　２．２６　（ｓ、　　３）
１）、　　２．０６　（ｄｄ。

ｉｌｌ、　　Ｊ＝１３．５．　１０．０Ｈｚ）”ＣＮＭ
Ｒ（Ｄ２０；ｐｐｍ）　　１Ｂ４．２．　１６０．３゜
１４２、肌１３４．６．１２４．１．１１９．８．１１
９．７．１１０．５゜１０３．０．　７０．５．　６５
．１．　６４．１．　５８．５．　５８．２．　５７，
８゜５６．７．　４５．４．　４２．０．　３１．９．
　３０．２ＭＳ　（ＳＩＭＳ；ｍ／ｚ）４０５　（Ｍ＋
１戸、　　３８３゜実施例１０゜化合物１０の合成実施例９で得られた化合物９のす）ＩＪウム塩１００ｍ
ｇをアセトニトリル３ｍｌに溶解し、硝酸銀４６ｍｇを
加えて室温で１時間攪拌する。硝酸銀２５ｍｇを加えさ
らに１時間室温で攪拌する。

ｐ　Ｈ４，０の酢酸緩衝液を加え、不溶物を濾過で除き
、濾液を濃縮後、クロマト精！！（ダイヤイオンＨＰ−
２０１５ｍ１　　水：メタノール−１：０〜２：１）し
て化合物１０　７０．８　ｍｇ（８０，６％）を得る。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０　：ｐｐｍ）　　？、６４　（ｄ、
　１）１．　Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　６．９９　（ｄ、　
１）１．　Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　４．９５　（ｄ、　１
Ｎ。

Ｊ＝３．３Ｈｚ）、　４．４８　（ｍ、　ＬＨ）、　４
．２６　（ｂｓ、　１Ｎ）。

３．９８　（ｍ、　ＩＨ）、　３．８９　（ｓ、　３Ｈ
）、　３．６８　（ｄｄ、　ｉＨ。

Ｊ４１．５．３．２Ｈｚ）、　３．５９　（ｄｄ、　１
８．　Ｊ＝１１．５．４．４ｔｌｚ）、　３．５１　（
ｂｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、　３．４３　（ｄ
ｄ。

１Ｂ、　Ｊ＝１０．５．５．３Ｈｚ）、　３．０２　（
ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．３゜２．４Ｈｚ）、　２．８
１　（ｓ、　３Ｈ）、　２．７５　（ｄ＋ｊ、　ＩＨ，
ｊ＝１５．２゜１１．９Ｈｚ）、　２．５７　（ｍ、　
ＩＨ）、　２．４３　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１４．２．
１０．６Ｈｚ）１３ＣＮＭＲ（Ｄ２０；ｐｐｍ）　　１８０．３．１６
０．３゜１４０．８．１３４．５．１２４．８．１１９
．６．１１０．７．１０２．８゜８１．７．７１．７．
６９．９．６５．０．５６．６．５４．３．５３．１゜
４１．７．４０．５．３０，７．２７．７ＭＳ　（ＳＩ
ＭＳ；ｍ／ｚ）３５６　（Ｍ＋１）”″実施例１１゜化合物１１の合成参考例５で得られた化合物ｅ２００ｍｇをメタノール４
ｍｌに溶解し、水２ｍｌとＩＮ水酸化ナトリウム溶液を
２ｍｌ加え室温で６時間攪拌する。

ＩＮ塩酸を加えてｐＨを８〜８．５に調整した後、濃縮
してクロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２０３０ｍ１　
　水：メタノール＝に〇〜９：１）して化合物１１のナ
トリウム塩１４！ｉｍｇ（７３，２％）を得る。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０；ｐｐｍ）　　６．８２　（ｓ、　
２Ｈ）、　４．２４（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝２．９）１ｚ
）、　４．１２　（ｍ、　ＬＨ）、　３．７８　（ｓ。

３）１）、　３．７０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１．５
．３．０Ｈｚ）、　３．６２（ｄｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１
１．５．４．５Ｈｚ）、　３．５８　（ｍ、　ＩＨ）。

３．５４　（ｂｓ、　ＩＨ）、　３．１３　（ｄｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝９．９．５．６Ｈｚ）。

２．８９　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．４．２．５Ｈｚ
）、　２．７７　（ｂｄ。

Ｉｔ（、Ｊ＝１１．１）１ｚ）、　２．５３　（ｍ、　
ＩＨ）、　２．３５　（ｄｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝１５．３．　１１．５Ｈｚ）、　２．２３　（ｓ、
　３ｔｌ）、　２．０５　（ｄｄ。

ｌｔｌ、　Ｊ＝１３．４．１０．０１ｉｚ）”ＣＮＭＲ
（ｒｈＯ；Ｉｌｐｍ）　　１８４．５．　１５０．４゜
１４７．１．１２５．８．１２４Ｊ、　１１９．７．１
１５．２．１１１．３゜７０．８．６５．２．６５．１
．５８．８．５８．５．５８．３．５７．１゜４５．４
．　４１．９．　３０．１．　２７．０ＭＳ　（Ｓ　Ｉ
ＭＳ　；ｍ／ｚ）　　３９６　（ｉＪ＋１）’、　３７
４゜実施例１２゜化合物１２の合成参考例８で得られた化合物ｈ１３４ｍｇをテトラヒドロ
フラン２ｍｌとメタノール３．４ｍｌに溶解し、０．５
Ｎ　水酸化ナトリウム溶液２．５ｍｌを加えて室温で２
時間３０分攪拌する。反応液を濃縮しクロマト精！！（
ダイヤイオンＨＰ−２０１５ｍ１　　水：メタノール＝
１：０〜９　：　１）　して化合物１２のナトリウム塩
１００ｍｇ（７３，８％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　；ｐｐｍ）　　８．００　（
ｄ、　１）１）。

７．００　＜ｄ、　１ｆｆ）、　４．３０　（ｍ、　２
１（）、　３．９８　（ｓ、　３Ｈ）。

３．３２’〜３．８８　（ｍ、　４Ｈ）、　２．４４−
３．２０　（１，５Ｈ）。

２．３４　（ｓ、　３ｆｔ）、　２．０８　＜ｍ、　１
！１）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　；　ｃｚ　’）　　３４００
−３４５０．１６４−：、　１５３６゜１５５９、　１
５１２．　１４７１．　１３９５．　１３４８．　１２
７２Ｍ５　　（ＳＩＭＳ　；ｍ／Ｚ）　　４２５　（Ｍ
＋１＞”実施例１３゜化合物１３の合成参考例９で得られた化合物ｊ７４ｚｇをメタノール２ｍ
ｌに溶解し、水２ｍｌとＩＮ水酸化す）　ＩＪウム溶液
０．８９ｍ１を加え室温で３時間攪拌する。

ＩＮ塩酸を加えてｐＨを約４とした後濃縮してクロマト
精製（ダイヤイオンＨＰ−２０１０ｍ１　　水：メタ／
　−ル＝　１　：　Ｏ〜１　：　１）を行い化合物１３
４４．７０ｇ（６８，６％）を得る。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０　；ｐｐｍ）　　？、１７　（ｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝８．８）１ｚ）、　６．９６　（６，１Ｎ
、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　４．７２　（ｄ。

ＩＩＩ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　４．３８　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　４．３１　（ｄｄ、　１）１゜Ｊ・４，９．２
，９ｆｌｚ）、　４．２３　（ｂｓ、　ＩＨ）、　３，
８５　（ｓ、　３）１）。

３．７６　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１．６．２．９Ｈｚ
）、　３．６５　（ｄｄ。

ＬＨ，Ｊ＝１１．６．５．０Ｈｚ）、　３．４７　（ｄ
ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１０．５゜５．５Ｈｚ）、　３．１４
　（ｍ、　１Ｎ）、　２．８３　（ｓ、　３Ｈ）、　２
．８１（ｍ、　　ＬＨ）、　２．７５　（ｍ、　　ＬＨ
）、　２．５３　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．３．１１
．４Ｈｚ）、　２．４６　（ｄｃｌ、　ＬＨ，Ｊ＝１４
．４．１０．６Ｈｚ）、　　２．１８　（ｓ、　　３Ｈ
）１３ＣＮＭＲ（ＤｚＯ；ｐｐｌＴｌ）　　１７９．７
．　１７４．９゜１５５．６．　１３３．４．　１２７
．８．　１２６．９．　１２２．７．　１１６，９゜１
１０．７．７１．８．６６．１．６５．３．５７．８．
　５７．１．５６．６゜５６．５．４２．７．４１．Ｃ
Ｉ、　２９．４．２７．肌２２．６ＭＳ　（Ｓ　ＩＭＳ
　；　ｍ／　ｚ）　　４１５　（！Ｊ＋１）”″以下に
示す参考例で（尋られる化合物の構造及び化合物番号を
以下に示す。以下で例えば参考例１゜化合物ａの合成りＸ−５２−１のナトリウム塩５００ｍｇをメタ７−ル
ー５ｍｌに溶解し、ＢＦ、・ＯＥｔ　　１５ｍ１を加え
、室温で１８時間攪拌した後さらに４０℃、８時間加熱
攪拌後、再び室温でさらに１５時間攪拌する。反応液を
ａ縮機、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液を加えて
分液する。

有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して溶媒を留去し、化合物ａ４３３０ｇ（８８
，４％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！＊；ｌｌｐｍ）　　７．１５　
（ｍ、　ＩＨ）。

６．７２　（ｍ、　２Ｈ）、　４．２９　（ｍ、　ＩＨ
）、　４．０２　（ｄ、　１８）。

３．８１　（ｓ、　３ｆｌ）、　３．７３　（ｓ、　３
Ｈ）、　３．６０−３．９２　（ｍ。

２Ｈ）、　３．４４　（ｍ、　２Ｈ）、　３．１６　（
ｄｄ、　　ｉＨ）、　２．５０〜３．１０（ｍ、　４ｔ
ｌ）、　２．３３　（ｓ、　３Ｈ）、　　１．９７　（
ｄｄ、　　ＩＨ）ＭＳ　（Ｓ　ＩＭＳ　；ｍ／ｚ）　　
３７２　（！Ｊ＋１）”、　３４５゜参考例２゜化合物すの合成参考例１で得られた化合物ａ５００ｍｇを無水塩化メチ
レンｌ　Ｑｍｌに溶解する。氷冷下四塩化チタン０．７
４ｍ１の塩化メチレン１ｍｌ溶液を滴下する。１０分抜
機クロロメチルメチルエーテル０．２５ｍ１の塩化メチ
レン１ｍｌ溶液を水冷下滴下し、２時間１０分水冷下で
攪拌する。さらに室温で２時間１０分攪拌する。氷水を
加えてしばらく攪拌後、水槽を分離して５Ｎ水酸化す）
　ＩＪウム溶液を加えてｐＨを７〜７．５に調整する。

酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒留去して粗生成物５３０ｍｇを得る
。これをクロマト精製（ワコーゲルＣ−２００ヘキサン
：酢酸エチル＝２＝１〜１：１）ｌ、て化合物ｂ４１８
ｍｇ（７７，７％）を得る。同時に原料の化合物ａ９８
ｍｇ（１９％）を回収する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３；ｐｐｍ）　　１０．０２　
（ｓ、　１）１）。

７．７０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．６）１ｚ）、　６．
９０　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　４゜３１　
（ｔ、　ｉｆｆ、　Ｊ＝３．６ｔｌｚ）、　４．０４　
（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝２．９Ｈｚ）、　３．９１　（ｓ、　３Ｎ）、　３
．７６　（ｍ、　ＬＨ）。

３．７６（ｓ、　３）１）、　３．６９　（ｄｄ、　Ｅ
、　Ｊ＝１６．６．２．５Ｈｚ＞。

３．５８　（ｄｄ、　ｌｆｔ、　Ｊ＝１１．０．４．４
Ｈｚ）、　３．５４　（ｂｓ、　　’１ｔｌ）、　３．
５０　（ｍ、　ＬＨ）、　３．１８　（ｄｄ、　ＬＨ，
Ｊ＝９．７゜５．６Ｈｚ）、　２．９９　（ｂｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、　２．６９　（ｍ。

１Ｎ）、　２．６５　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１６．５．
１１．８Ｈｚ）、　２Ｊ５（ｓ、　３Ｈ）、　２゜０３
　（ｄｄ、　１Ｎ、　Ｊ＝１３．５．９．７Ｈｚ）’３
ＣＮＭＲ（ＣＤ（１３；ｐｐｍ）　　１９１．６．１７
５．７゜１５９．９．１３９．３．１３５．５．１２６
．６．・１２３．７．１１７．６゜１０８．３．７０．
１．６５．０．６４．５．５７．９．５７．４．５６．
９゜５５．８．５２．３．４２．８．４１．９．２９．
Ｌ　２ｇ、９ＩＲ（ＫＢｒ　；ｃｒ’）　　３４８０．
１７２８．１６８３．１５９２゜１５８０、１４８３．
　！４５１．１２６９Ｍ５　（Ｅ　Ｉ　；　ｍ／　ｚ　
）　　４００　（Ｍ＋１）”、　３６９　（！Ｊ＋１−
ＯＭ　ｅ　）参考例３゜化合物Ｃの合成参考例２で得られた化合物ｂ２５３ｍｇをメタノール７
ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩８８ｍｇを加
えて室温で２時間攪拌する。反応液を濃縮し、ＮａＨＣ
Ｏｓ溶液を加え酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して化合物
０２５３ｍｇ　（９６，４％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ａ；ｐｐｍ）　　８．３１　（
Ｓ、　１ｔｌ）。

７．５１　（ｄ、　１８）、　６．７６　（ｄ、　ＩＨ
）、　４．３０　（ｍ、　ＩＨ）。

４．０３　（ｄ、　１）１）、　３．８２　（ｓ、　３
Ｎ）、　３．７５　（ｓ、　３）１）。

３、１０〜３．８０　（ｍ、　３Ｈ）、　３．４９　（
ｂｓ、　１８）、　３．１８（ｌｌｌｄ、　ＩＨ）、　
２．４７〜３．１３　（ｍ、　４）１）、　２．３４　
（ｓ、　３）１）。

２．００　（ｄｄ、　Ｉｌｌ）ＭＳ　　（ＥＩ　　；ｍ／ｚ）　　４１５　　＜１４＋
１戸、　　３８４　　（Ｍ＋１−ＯＭｅ）” 参考例４゜化合物ｄの合成参考例３で得られた化合物ｃ２００ｓｇを無水酢酸４ｍ
ｌに溶解し、１３０℃で４時間加熱攪拌する。反応液を
減圧ａ縮機、酢酸エチルを加えて溶解し、飽和ＮａＨＣ
○３溶液、飽和溶液水飽和食塩水水硫酸す２ウムで乾燥
後、溶媒留去して粗生成物２２７ｍｇを得る。これをク
ロマト精製（ワコーゲルＣ−２００１５ｍ１へキサン：
酢酸エチル＝２　：　１）して化合物ｄ１８６ｍｇ　（
８８，０％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３：ｐｐｍ）　　７．５７　（
ｄ、　ＩＨ）。

６．８２　（ｄ、　ＬＨ）、　４．３０〜４．５０　（
ｍ、　２）１）、　３．８５−４．０７（ｍ、　２）１
）、　３．８９　（ｓ、　３）１）、　３．７８　（ｓ
、　３Ｂ）、　３．４７（ｂｓ、　ＩＨ）、　３．４３
　（ｍ、　ＬＨ）、　２．９０〜３．１５　（ｍ、　３
Ｈ）２．４３〜２．８０　（ｍ、　２Ｈ）、　２．３３
　（ｓ、　３Ｈ）、　１．９８　（ｓ。

３Ｈ）、　１．９２　（ｍ、　ＩＨ）ＭＳ　（Ｅ　Ｔ　；　ｍ／　ｚ　）　　４３８　Ｍ＝、
　４０７　Ｑｌ−０！Ｊｅ）”参考例５゜化合物ｅの合成参考例２で得られた化合物ｂ　３．　Ｑ　ｇをメタノー
ル５（Ｌｎｌに溶解し、３０％過酸化水素水１．２８ｍ
１と濃硝ｒＪ＆０．５ｍｌを加え、室温で７時間攪拌す
る。飽和ＮａＨＣ○、溶液を加えて中和し、メタノール
を留去後、酢酸エチルで３回抽出する。

飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去して粗生成物３．２３　ｇを得る。

これをクロマト精製（ワコーゲルＣ−２００６００ｍｌ
　　クロロホルム：エタノール−に〇〜５０　：　１）
して化合物ｅ２．４０ｇ（８２，５％）を得る。同時に
原料ｂ３２９＋ｎｇ（１１％）を回収する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）　　６．５５　（ｓ
、　２Ｈ）。

４．２１　（＋＋＋、　１ｌｌ）、　４．０１　（ｄ、
　１Ｎ＞、　３．７２　（ｓ、　５）１）。

３．６３〜３．８０　（ｍ、　２Ｈ）、　３．４７　（
ｍ、　２Ｈ）、　２．２３〜３．３０（ｍ、　５Ｈ）、
　２．３１　（ｓ、　３）１）、　１．９８　（ｄｄ、
　ＬＨ）ＭＳ　（Ｅ　Ｉ　；　ｍ／　ｚ　）　　３８７
　Ｍ”、　３５６　（！、１−０！、ｌｅ）″−参考例
６゜化合物５の合成りＸ−５２−１１５ｇを塩化メチレン１５０ｍ１に懸濁
させる。−７８℃に冷却下三臭化ホウ素の塩化メチレン
溶液（５０ｇ／　２００ｍ１）を１５３ｍ１滴下する。

滴下後−７８℃〜室温で２２時間攪拌する。再び一７８
℃に冷却し、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（２５ｇ
／２００ｍ１）を１００ｍ１ｍ下し、−７８℃〜室温で
７時間攪拌する。３ｋを加え、ＮａＯＨ溶液で水槽のｐ
Ｈを７．２としＮａＣＮ３゜８７ｇを加える。水槽を分
液後濃縮してクロマト精製して〔ダイヤイオンＨＰ−２
０２ｆ　　水：メタノール＝１：　０〜９　：　１　　
（Ｖ／Ｖ））化合物ｆのナトリウム塩　　′１１、１７
　ｇを得る。これを水８０ｍ１に溶解し、塩酸を加えて
ｐＨを３．５に調整する。生成する沈殿物を濾取して乾
燥し、化合物ｆｌＯ，４ｇ（７６，６％）を得る。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０．Ｎａ０Ｄ、ＦＤ＝９．３：ｐｐｍ
）７．１３　（ｍ、　ＩＨ）、　６．７５　（ｍ、　２
Ｈ）、　４．２４　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝２．７Ｈｚ）、　４．１３　（ｍ、　ＬＨ）、　３
．７０　（ｍ、　２Ｈ）。

３．５７　（ｍ、　ＩＨ）、　３．５１　（ｂｓ、　Ｉ
Ｈ）、　３．１０　（ｔｌｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１０．０．５．４Ｈｚ）、　２．４０〜２．
８４　（ｍ、　４Ｈ）。

２．２２　（ｓ、　３Ｎ）、　２．０３　（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１０．５．１３．２Ｈｚ）１３ＣＮＭＲ（Ｄ２０．Ｎａ０Ｄ、ＰＤ＝９．３；Ｉ）
Ｉｌｍ）１ｇ４．４．　１５４．６．　１３８．６．　
１２８．９．　１２１．９．　１２０．１゜ｉ１９．７
．　１１４．８．　７０．７．　６５．０．　６５．０
．　５８．６゜４５．３．４１．飢３３．３．３０．ｆ
］ＭＳ　（Ｓ　ＩＭＳ　；ｍ／　ｚ）　　３４４　（！
Ｊ”１戸参考例７゜化合物ｇの合成参考例６で得られた化合物ｆｌｏｏｍｇを酢酸４ｍｌに
溶解し、濃硝酸３９屑を加え室温で攪拌する。２時間３
０分後さらに濃硝酸１０頭を加え、室温で２時間１０分
攪拌する。反応液を濃縮し、クロマト精製（ダイヤイオ
ン）（Ｐ−２０１Ｑｍｌ　　水；メタノール＝に〇〜１
：１）して化合物ｇ　４０．３　ｍｇ　（３７，９％）
を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ：ｐｐｍ）　　７．９０　（ｄ
、　ＩＨ）。

６．８２　（ｄ、　ＩＨ）、　４．３４　（ｍ、　２Ｈ
）、　３．４０−３．９６　（ｍ。

５）１）、　２．５２〜３．２４　（ｍ、　４）１）、
　２．３４　（ｓ、　３）１）。

２゜１４　（ｍ、　ＬＨ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　；ｃｍ−’）　　３４００．１５８
８．１５２０．１３４０゜Ｍ５　（Ｓ　ＩＭＳ　；ｍ／
ｚ）　　３８９　（Ｍ＋１）”参考例８゜化合物りの合成参考例７で得られた化合物ｇ２００ｍｇをメタノール３
ｍｌに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を徐々に加
える。窒素の発泡がみられなくなるまでジアゾメタン溶
液を加え室温で攪拌する。１時間後、ＴＬＣで原料の消
失を確認後、反応液を濃縮してクロマト精製（ワコーゲ
ルＣ−２００３５ｍ１　　りｏロホルム：メタ／−ル＝
１；０〜１００：１）を行い化合物ｈ１６２ｍｇ　（７
５，５％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３：９Ｄｍ）　　７．９８　（ｄ
、　Ｅ）。

６．８２　（ｄ、　ＬＨ）、　４．３０　（ｍ、　ＩＨ
）、　４．０３　（ｄ、　ＬＨ）。

３．９２　（ｓ、　３Ｈ）、　３．７９　（ｓ、　３Ｈ
）、　３．４０−３．８７　（ｍ。

３Ｈ）、　３．５０　（ｂｓ、　ＬＨ）、　２．５（１
−３，３０（ｍ、　５Ｎ）。

２．３３　（ｓ、　３Ｈ）、　２．００　（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３；ｐｐｍ＞　　１７５
．６．１５９．４゜１４２．３．１３３．５．１２５．
９．１２４．５．１１７．５．１０８．５゜ア０．０．
　　６５．０．　　６４．６．　５Ｂ、０．　５７．５
．　５６．！１．　５６．２゜５２．４．４２．８．４
１．９．３０．４．２９．ｉＩＲ（ＫＢｒ　；ｃｍ−’
）　　３４００．　１７２６．　１６０３．　１５Ｂ４
゜１５１４、　１４７２．　１４４３．　１３４６．　
１２９７．　１２７５！４３　（Ｅ　Ｉ　　；　ｍ／　
ｚ）　　４１６　Ｍ”、　　３８５　（Ｍ−ＯＭｅ）”
参考例９゜化合物」の合成参考例８で得られた化合物ｈ２５７ｍｇをメタノール５
ｍｌに溶解し、ＩＮ塩酸１．５ｍｌと５％Ｐｄ−Ｃ８０
ＩＩＩｇを加え、水素気流下室温で４時間３０分攪拌す
る。触媒を濾過で除き、反応液を濃縮して化合物ｌの塩
酸塩粗生成物２４７ｍｇを得る。これに無水酢酸４ｍｌ
を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液を濃縮後、Ｎ
　ａ　ＨＣ０３溶液を加え酢酸エチルで抽出する。飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去
して粗生成物２１２ｍｇを得る。これをクロマト精製（
ワコーゲル　Ｃ−２００３０ｍ１　　へキサン：酢酸エ
チル＝１：２〜０：１）して化合物ｊ７５１ＩＩｇ（２
５，８％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（ｌｒ；ｐｐｍ）　　７．１８　（ｄ
、　ＩＨ）。

６．７０　（ｄ、　１ｔｌ）、　４゜２５−４．４７　
（ｍ、　２Ｈ）、　３．９０−４．０７＜ｍ、　　２Ｈ
）、　　３．８１　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．７３
　　（Ｓ、　　３Ｈ）、　　３．４５（ｍ、　　２Ｈ）
、　　２．８３−３．１７　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　
２．４０〜２．８０　　（ｍ。

３ｔｌ）、　　２．３１　　（Ｓ、　　３Ｈ）、　　２
．１５　（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．０１　　（ｓ。

３８）、　　１．９９　　（ｍ、　　１）１）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ　；ｃｍ””）　　１７３６．　１？３１．　１６
６４．　１６０２゜１４ｇ６．　１２６６、　１２３１Ｍ５　　（Ｅ　Ｉ　　；　ｍ／　ｚ　）　　４７１　　
（Ｍ＋１＞”、　　４４０　　（Ｍ＋１−ＯＮｌｅじ参考例１０゜注　　射　　剤化合物２０．１ｇ及びグルコース５０ｇに蒸留水を加え
１βの溶液とする。この溶液を０．２２μの孔径を有す
るメンブランフィルタ−（ミリボア社、ＦＧＬＤＩ　４
２００）及びＮ２ガスを用いて加圧（０，５ｋｇ／ｃｆ
ｆｌ）下に濾過する。護液を２Ｑｍｌの白色アンプルに
ｌＱｍｌあて分注し常法でシールする。これにより注射
剤を得る。

発明の効果化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩は優れた抗腫
瘍活性を有する。

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ホルミ
ル、ヒドロキシイミノメチル、シアノ、ニトロ、アミノ
又は低級アルカノイルアミノであり、Ｙ、ＺはＹがヒド
ロキシでＺがシアノであるか、Ｙ、Ｚが一体となり−Ｙ
−Ｚ−として−Ｏ−を表す）で表されるＤＣ−５２誘導
体及びその薬理上許容される塩。