JPS6383051A

JPS6383051A - カルニチンの製造法

Info

Publication number: JPS6383051A
Application number: JP61226386A
Authority: JP
Inventors: Kazuya Sato; 一哉佐藤; Koji Hisamura; 孝治久村; Yukiyoshi Ito; 伊藤　幸良; Nobuhito Amamiya; 信仁雨宮
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1986-09-25
Filing date: 1986-09-25
Publication date: 1988-04-13
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: JPH064568B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はカルニチンの製造法に関する。

ＤＬ−力ルニチンは健胃消化剤としてＬ−力ルニチンは
心臓疾患治療剤、脂質代謝改善剤などとして有用である
。

従来の技術カルニチン製造の従来技術としては、（１）３−ハロゲ
ノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩
とシアン化合物を反応させ、３−シアノ−２−ヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウム塩とした後、加水分
解する方法（特公昭３７−５１７１　）　、（２）　　
４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸又はそのアルキルエス
テルとトリメチルアミンを無機塩基存在下に反応させる
方法（特開昭６Ｏ−１６１９５３）などが提案されてい
る。

発明が解決しようとする問題点しかしながら、（１）の方法は加水分解のために濃塩酸
中で加熱するという過酷な条件を必要とする。またその
ためにクロトノベタインの副生が問題となる。

（２）の方法では、単離収率６０％と記載されているが
、本発明者らが追試したところ、４５％の単離収率しか
得られなかった。

本発明は比較的温和な条件下で高収率でカルニチンを製
造する方法を提供するものであり、又本発明によれば目
的物の精製も容易である。

問題点を解決するための手段本発明によるカルニチンの製造は式（１）（式中、Ｘは
ハロゲンを表し、Ｙ、ＺはＹがヒドロキシでＺがハロゲ
ンを表すか、又は一体となって−Ｙ−Ｚ−で−Ｏ−を表
す）で表される化合物〔以下化合物（１）という〕、−
酸化炭素及び低級アルカノールをコバルトカルボニル触
媒及び塩基の存在下該低級アルカノールを溶媒として又
は不活性溶媒中反応させ、ついで加水分解することによ
って行われる。

前段の反応により得られる化合物はカルニチンの低級ア
ルキルエステルのハロゲン化物もしくは水酸化物又はそ
れらの混合物である。化合物（１）は公知化合物である
。すなわち、化合物（１）中３−ハロゲノー２−ヒドロ
キシプロピルトリメチルアンモニウムハライドはエピハ
ロヒドリンとトリメチルアミンハロゲン化水素酸塩より
製造することができ（特公昭３７−５１７１）、２．３
−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムハライドは
エピハロヒドリンとトリメチルアミンより製造すること
ができるＣＪａｍｅｓ　　ＤｏＭｃ　Ｃ１ｕｒｅ、　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、　３１　、２０５９（１９７０）　　）。

低級アルカノールは炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝
状アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−
プロパツール、インプロパツール、ｎ−ブタノール、ｎ
−ペンタノール等ヲ包含するが、メタノールが特に好ま
しい。

メタノールが特に好ましいのはコバルトカルボニルの溶
解度が大きく、又触媒としてＣＯ２（ＣＤ）。

を用いた場合、Ｃｏ　（ＣＤ）　ｓの活性種ｃｏ　（ｃ
Ｏ）　４への不均化がすみやかに起こること等による。

化合物（Ｉ）に対する低級アルカノールの使用量は溶媒
をかねさせる場合大過剰となるが、不活性溶媒使用の場
合、６倍モル以上、特に１５〜５０倍モルが適当である
。

コバルトカルボニル触媒はジコバルトオクタカルボニル
（ｃｏ２（ＣＯ）　ｓ　）　：　　ヒドロコバルトテト
ラカルボニルもしくはそのナトリウム塩；コバルトテト
ラカルボニルアニオン（Ｃｏ（ＣＯ）４　）　溶液（炭
素数１〜４アルカノール溶液、アセトン溶液等）（特開
昭５５−２７０１５．５６−６８６４４）等を包含する
。

コバルトカルボニルの使用量は化合物（Ｉ）１モルに対
し０．００５〜１モル、好ましくは０．０１〜０．２モ
ルである。

使用する塩基は用いる化合物（Ｉ）の種類によって異な
る。すなわち、化合物（Ｉ）として２．３−エポキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムハライドを用いる場合に
使用する塩基は反応表を塩基性に保つための塩基であり
、アルカリ金属の弱酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム等；アルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム
、水酸化バリウム等：アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等を包含する。

この場合の塩基の使用量はコバルトカルボニル１モルに
対して０．５〜２モルが適当である。

化合物（１）として３−ハロゲノ−２−ヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウムハライドを用いる場合に使
用する塩基は脱ハロゲン化水素による２、３−エポキシ
プロピルトリメチルアンモニウムハライドの生成のため
の強塩基と反応系を塩基性に保つための塩基とを包含す
る。

強塩基はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、゛水酸化カリウム等：アルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等を包含する
。強塩基の使用量は３−ハロゲン−２−ヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウムハライドに対して通常０．
５〜１．５当量好ましくは０．９〜１．１当量である。

塩層性に保つための塩基はアルカリ金属やアルカリ土類
金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸
化バリウム等；アルカリ金属の弱酸塩、例えば炭酸す）
　Ｕラム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、酢酸ナトリウム等；炭酸カルシウム等を包
含する。塩基性に保つための塩基の使用量は通常コバル
トカルボニル１モルに対して０．５〜２モルである。

不活性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジ
プロピルエーテル、シフチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１．４−ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等のアルカン類、ギ酸メ
チル、ギ酸エチノペ酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等のエステル頌等を包含する。

反応は一酸化炭素雰囲気下に行うが、水素、窒素等の本
反応に不活性なガスを含んでいてもよい。−酸化炭素圧
力又は分圧は通常常圧〜１００ｋｇ／Ｃｄ１好ましくは
５〜５０ｋｇ／ｃ＋＋Ｉである。反応は２０〜１００℃
、好ましくは４０〜８０℃で行い、通常４０〜１２０時
間で終了する。

反応終了後反応液に酸素又は空気を通じるか、過酸化水
素水溶液を加えてコバルトカルボニルを酸化、分解した
後、コバルト化合物を枦去する。ｐ液より低級アルカノ
ールを留去する。得うレルカルニチン低級アルキルエス
テルの／’％ロゲン化物もしくは水酸化物またはそれら
の混合物の水溶液はさらにイオン交換樹脂等に付して＋
１を製、単離した後、又はそのまま次の加水分解反応に
服せしめる。

すなわち、加水分解は水中でカルニチン低級アルキルエ
ステルのハロゲン化物もしくは水酸化物又はそれらの混
合物とアルカリ金属水酸化物とを反応させることにより
行う。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウ
ム等が挙げられるが、価格の点から水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムが好適に使用される。

アルカリ金属水酸化物の使用量はカルニチン低級アルキ
ルエステルのハロゲン化物もしくは水酸化物又はそれら
の混合物に対し等モル以上、好ましくは１〜２倍モルで
ある。反応は室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００
℃で行い、通常１〜３時間で終了する。

加水分解液をイオン交換樹脂処理して過剰のアルカリ金
属水酸化物；塩（アルカリ金属ハロゲン化物等）；及び
副生物を除いた後濃縮し、シロップ状のカルニチンを得
る。このシロップに濃塩酸を添加した後濃縮し、メタノ
ール、エタノール等の低級アルカノール；アセトン等を
添加して析出した結晶をｐ取、乾燥してカルニチン塩酸
塩を得る。

実施例実施例１内′ｇ積３０　Ｑｍｌのステンレス製オートクレーブに
３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモ
ニウムクロライド９．４１ｇ（５０ミリモル）、水酸化
ナトリウム２．０６ｇ（純度９７％、５０ミリモル）、
炭酸ナトリウム０．２６ｇ（２，５ミリモル）、メタノ
ール１０　Ｑｍｌ、ジコバルトオクタカルボニル０．８
５ｇ（２，５ミリモル）を仕込み、−酸化炭素圧１０ｋ
ｇ／ｃＪ、水素圧１０ｋｇ／ｃ＋＋ｌ、温度５０℃で９
３時間攪拌した。

反応後、冷却し、反応液に６ｗｔ％の過酸化水素水溶液
８．５ｇを３０分かけて滴下し、更に２時間攪拌した。

生じた沈殿を濾過により除去し、メタノールを留去した
後、２Ｎの水酸化カリウム水溶液３５ｍ１を加え、７０
℃で２時間攪拌した。この反応液を弱酸性カチオン交換
樹脂で処理し、次いで強酸性カチオン交換樹脂に吸着さ
せ、水洗した後、５ｗｔ％のアンモニア水により溶出さ
せた。溶出液を濃縮するとシロップ状のカルニチンが得
られた。これに濃塩酸３ｍｌを加え、再度濃縮した後、
エタノール４０ｍ１、アセトン４　Ｑｍｌを加えて攪拌
し、カルニチン塩酸塩を結晶化した。−夜放置後、ｐ過
、真空乾燥して、白色結晶６．５ｇを得た。（収率６６
％）融点１９６．９℃（分解）実施例２〜４反応条件を一部変えて実施例１と同様に反応、精製、単
離を行い、第１表の結果を得た。

実施例５内容積３０　Ｑｍｌのステンレス製オートクレーブに２
．３−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イド８．０７ｇ（純度９４％、５０ミリモル）、炭酸ナ
トリウム１．０６ｇ（１０ミリモル）、メタノール１０
　Ｑｍｌ及びジコバルトオクタカルボニル３．４２ｇ（
１０ミリモル）を仕込み、−酸化炭素圧１０ｋｇ／ｃ＋
＋ｆ、水素圧１０ｋｇ　／　ｃｄ、温度５０℃で７９時
間攪拌した。

上記反応終了後実施例１と同様に処理してカルニチン塩
酸塩の白色結晶８．０１　ｇを得たく収率８１％）。

融点１９７．０℃（分解）実施例６内容積３０　Ｑｍｌのステンレス製オートクレーブに２
．３−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イド８．０７ｇ（純度９４％、５０ミリモル）、炭酸ナ
トリウム０．２６ｇ（２，５ミリモル）、メタノール１
０　Ｑｍｌ及びジコバルトオクタカルボニル０．８５ｇ
　（２，５ミ！Ｊモル）を仕込み、−酸化炭素圧３０ｋ
ｇ／ｃＩ＋！、温度５０℃で８７時間攪拌した。

その後実施例１と同様に処理してカルニチン塩酸塩の白
色結晶６．１３　ｇを得た（収率６２％）。

実施例７内容積３０　Ｑｍｌのステンレス製オートクレーブに２
．３−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イド２６．９４ｇ（純度９４％、１ロアミリモル）、炭
酸ナトリウム０．８９　ｇ（８，４ミリモル）、メタノ
ール１０　Ｑｍｌ及びジコバルトオクタカルボニル２．
８７ｇ（８，４ミ’Ｊモル）を仕込み、−酸化炭素圧１
０ｋｇ／ｃｆｆ！、水素圧１０ｋｇ／ｃｕｔ、温度５０
℃で９６時間攪拌した。実施例１と同様に処理してカル
ニチン塩酸塩の白色結晶２０．４７　ｇを得た（収率６
２％）。

発明の効果本発明によって比較的温和な条件下で高収率でカルニチ
ンを製造する方法が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｙ、ＺはＹがヒドロキシ
でＺがハロゲンを表すか、又は一体となって−Ｙ−Ｚ−
で−Ｏ−を表す）で表される化合物、一酸化炭素及び低
級アルカノールをコバルトカルボニル触媒及び塩基の存
在下該低級アルカノールを溶媒として又は不活性溶媒中
反応させ、ついで加水分解することを特徴とするカルニ
チンの製造法。