JPS6383051A - カルニチンの製造法 - Google Patents
カルニチンの製造法Info
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- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はカルニチンの製造法に関する。
DL−力ルニチンは健胃消化剤としてL−力ルニチンは
心臓疾患治療剤、脂質代謝改善剤などとして有用である
。
心臓疾患治療剤、脂質代謝改善剤などとして有用である
。
従来の技術
カルニチン製造の従来技術としては、(1)3−ハロゲ
ノ−2−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩
とシアン化合物を反応させ、3−シアノ−2−ヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウム塩とした後、加水分
解する方法(特公昭37−5171 ) 、(2)
4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸又はそのアルキルエス
テルとトリメチルアミンを無機塩基存在下に反応させる
方法(特開昭6O−161953)などが提案されてい
る。
ノ−2−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩
とシアン化合物を反応させ、3−シアノ−2−ヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウム塩とした後、加水分
解する方法(特公昭37−5171 ) 、(2)
4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸又はそのアルキルエス
テルとトリメチルアミンを無機塩基存在下に反応させる
方法(特開昭6O−161953)などが提案されてい
る。
発明が解決しようとする問題点
しかしながら、(1)の方法は加水分解のために濃塩酸
中で加熱するという過酷な条件を必要とする。またその
ためにクロトノベタインの副生が問題となる。
中で加熱するという過酷な条件を必要とする。またその
ためにクロトノベタインの副生が問題となる。
(2)の方法では、単離収率60%と記載されているが
、本発明者らが追試したところ、45%の単離収率しか
得られなかった。
、本発明者らが追試したところ、45%の単離収率しか
得られなかった。
本発明は比較的温和な条件下で高収率でカルニチンを製
造する方法を提供するものであり、又本発明によれば目
的物の精製も容易である。
造する方法を提供するものであり、又本発明によれば目
的物の精製も容易である。
問題点を解決するための手段
本発明によるカルニチンの製造は式(1)(式中、Xは
ハロゲンを表し、Y、ZはYがヒドロキシでZがハロゲ
ンを表すか、又は一体となって−Y−Z−で−O−を表
す)で表される化合物〔以下化合物(1)という〕、−
酸化炭素及び低級アルカノールをコバルトカルボニル触
媒及び塩基の存在下該低級アルカノールを溶媒として又
は不活性溶媒中反応させ、ついで加水分解することによ
って行われる。
ハロゲンを表し、Y、ZはYがヒドロキシでZがハロゲ
ンを表すか、又は一体となって−Y−Z−で−O−を表
す)で表される化合物〔以下化合物(1)という〕、−
酸化炭素及び低級アルカノールをコバルトカルボニル触
媒及び塩基の存在下該低級アルカノールを溶媒として又
は不活性溶媒中反応させ、ついで加水分解することによ
って行われる。
前段の反応により得られる化合物はカルニチンの低級ア
ルキルエステルのハロゲン化物もしくは水酸化物又はそ
れらの混合物である。化合物(1)は公知化合物である
。すなわち、化合物(1)中3−ハロゲノー2−ヒドロ
キシプロピルトリメチルアンモニウムハライドはエピハ
ロヒドリンとトリメチルアミンハロゲン化水素酸塩より
製造することができ(特公昭37−5171)、2.3
−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムハライドは
エピハロヒドリンとトリメチルアミンより製造すること
ができるCJames DoMc C1ure、 J
ournal of OrganicChemistr
y、 31 、2059(1970) )。
ルキルエステルのハロゲン化物もしくは水酸化物又はそ
れらの混合物である。化合物(1)は公知化合物である
。すなわち、化合物(1)中3−ハロゲノー2−ヒドロ
キシプロピルトリメチルアンモニウムハライドはエピハ
ロヒドリンとトリメチルアミンハロゲン化水素酸塩より
製造することができ(特公昭37−5171)、2.3
−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムハライドは
エピハロヒドリンとトリメチルアミンより製造すること
ができるCJames DoMc C1ure、 J
ournal of OrganicChemistr
y、 31 、2059(1970) )。
低級アルカノールは炭素数1〜5の直鎖状もしくは分枝
状アルカノール、例えばメタノール、エタノール、n−
プロパツール、インプロパツール、n−ブタノール、n
−ペンタノール等ヲ包含するが、メタノールが特に好ま
しい。
状アルカノール、例えばメタノール、エタノール、n−
プロパツール、インプロパツール、n−ブタノール、n
−ペンタノール等ヲ包含するが、メタノールが特に好ま
しい。
メタノールが特に好ましいのはコバルトカルボニルの溶
解度が大きく、又触媒としてCO2(CD)。
解度が大きく、又触媒としてCO2(CD)。
を用いた場合、Co (CD) sの活性種co (c
O) 4への不均化がすみやかに起こること等による。
O) 4への不均化がすみやかに起こること等による。
化合物(I)に対する低級アルカノールの使用量は溶媒
をかねさせる場合大過剰となるが、不活性溶媒使用の場
合、6倍モル以上、特に15〜50倍モルが適当である
。
をかねさせる場合大過剰となるが、不活性溶媒使用の場
合、6倍モル以上、特に15〜50倍モルが適当である
。
コバルトカルボニル触媒はジコバルトオクタカルボニル
(co2(CO) s ) : ヒドロコバルトテト
ラカルボニルもしくはそのナトリウム塩;コバルトテト
ラカルボニルアニオン(Co(CO)4 ) 溶液(炭
素数1〜4アルカノール溶液、アセトン溶液等)(特開
昭55−27015.56−68644)等を包含する
。
(co2(CO) s ) : ヒドロコバルトテト
ラカルボニルもしくはそのナトリウム塩;コバルトテト
ラカルボニルアニオン(Co(CO)4 ) 溶液(炭
素数1〜4アルカノール溶液、アセトン溶液等)(特開
昭55−27015.56−68644)等を包含する
。
コバルトカルボニルの使用量は化合物(I)1モルに対
し0.005〜1モル、好ましくは0.01〜0.2モ
ルである。
し0.005〜1モル、好ましくは0.01〜0.2モ
ルである。
使用する塩基は用いる化合物(I)の種類によって異な
る。すなわち、化合物(I)として2.3−エポキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムハライドを用いる場合に
使用する塩基は反応表を塩基性に保つための塩基であり
、アルカリ金属の弱酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム等;アルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム
、水酸化バリウム等:アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化す) IJウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等を包含する。
る。すなわち、化合物(I)として2.3−エポキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムハライドを用いる場合に
使用する塩基は反応表を塩基性に保つための塩基であり
、アルカリ金属の弱酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム等;アルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム
、水酸化バリウム等:アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化す) IJウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等を包含する。
この場合の塩基の使用量はコバルトカルボニル1モルに
対して0.5〜2モルが適当である。
対して0.5〜2モルが適当である。
化合物(1)として3−ハロゲノ−2−ヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウムハライドを用いる場合に使
用する塩基は脱ハロゲン化水素による2、3−エポキシ
プロピルトリメチルアンモニウムハライドの生成のため
の強塩基と反応系を塩基性に保つための塩基とを包含す
る。
ピルトリメチルアンモニウムハライドを用いる場合に使
用する塩基は脱ハロゲン化水素による2、3−エポキシ
プロピルトリメチルアンモニウムハライドの生成のため
の強塩基と反応系を塩基性に保つための塩基とを包含す
る。
強塩基はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、゛水酸化カリウム等:アルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等を包含する
。強塩基の使用量は3−ハロゲン−2−ヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウムハライドに対して通常0.
5〜1.5当量好ましくは0.9〜1.1当量である。
ム、゛水酸化カリウム等:アルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等を包含する
。強塩基の使用量は3−ハロゲン−2−ヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウムハライドに対して通常0.
5〜1.5当量好ましくは0.9〜1.1当量である。
塩層性に保つための塩基はアルカリ金属やアルカリ土類
金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸
化バリウム等;アルカリ金属の弱酸塩、例えば炭酸す)
Uラム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、酢酸ナトリウム等;炭酸カルシウム等を包
含する。塩基性に保つための塩基の使用量は通常コバル
トカルボニル1モルに対して0.5〜2モルである。
金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸
化バリウム等;アルカリ金属の弱酸塩、例えば炭酸す)
Uラム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、酢酸ナトリウム等;炭酸カルシウム等を包
含する。塩基性に保つための塩基の使用量は通常コバル
トカルボニル1モルに対して0.5〜2モルである。
不活性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジ
プロピルエーテル、シフチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1.4−ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等のアルカン類、ギ酸メ
チル、ギ酸エチノペ酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等のエステル頌等を包含する。
イソブチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジ
プロピルエーテル、シフチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1.4−ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等のアルカン類、ギ酸メ
チル、ギ酸エチノペ酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等のエステル頌等を包含する。
反応は一酸化炭素雰囲気下に行うが、水素、窒素等の本
反応に不活性なガスを含んでいてもよい。−酸化炭素圧
力又は分圧は通常常圧〜100kg/Cd1好ましくは
5〜50kg/c++Iである。反応は20〜100℃
、好ましくは40〜80℃で行い、通常40〜120時
間で終了する。
反応に不活性なガスを含んでいてもよい。−酸化炭素圧
力又は分圧は通常常圧〜100kg/Cd1好ましくは
5〜50kg/c++Iである。反応は20〜100℃
、好ましくは40〜80℃で行い、通常40〜120時
間で終了する。
反応終了後反応液に酸素又は空気を通じるか、過酸化水
素水溶液を加えてコバルトカルボニルを酸化、分解した
後、コバルト化合物を枦去する。p液より低級アルカノ
ールを留去する。得うレルカルニチン低級アルキルエス
テルの/’%ロゲン化物もしくは水酸化物またはそれら
の混合物の水溶液はさらにイオン交換樹脂等に付して+
1を製、単離した後、又はそのまま次の加水分解反応に
服せしめる。
素水溶液を加えてコバルトカルボニルを酸化、分解した
後、コバルト化合物を枦去する。p液より低級アルカノ
ールを留去する。得うレルカルニチン低級アルキルエス
テルの/’%ロゲン化物もしくは水酸化物またはそれら
の混合物の水溶液はさらにイオン交換樹脂等に付して+
1を製、単離した後、又はそのまま次の加水分解反応に
服せしめる。
すなわち、加水分解は水中でカルニチン低級アルキルエ
ステルのハロゲン化物もしくは水酸化物又はそれらの混
合物とアルカリ金属水酸化物とを反応させることにより
行う。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウ
ム等が挙げられるが、価格の点から水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムが好適に使用される。
ステルのハロゲン化物もしくは水酸化物又はそれらの混
合物とアルカリ金属水酸化物とを反応させることにより
行う。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウ
ム等が挙げられるが、価格の点から水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムが好適に使用される。
アルカリ金属水酸化物の使用量はカルニチン低級アルキ
ルエステルのハロゲン化物もしくは水酸化物又はそれら
の混合物に対し等モル以上、好ましくは1〜2倍モルで
ある。反応は室温〜150℃、好ましくは50〜100
℃で行い、通常1〜3時間で終了する。
ルエステルのハロゲン化物もしくは水酸化物又はそれら
の混合物に対し等モル以上、好ましくは1〜2倍モルで
ある。反応は室温〜150℃、好ましくは50〜100
℃で行い、通常1〜3時間で終了する。
加水分解液をイオン交換樹脂処理して過剰のアルカリ金
属水酸化物;塩(アルカリ金属ハロゲン化物等);及び
副生物を除いた後濃縮し、シロップ状のカルニチンを得
る。このシロップに濃塩酸を添加した後濃縮し、メタノ
ール、エタノール等の低級アルカノール;アセトン等を
添加して析出した結晶をp取、乾燥してカルニチン塩酸
塩を得る。
属水酸化物;塩(アルカリ金属ハロゲン化物等);及び
副生物を除いた後濃縮し、シロップ状のカルニチンを得
る。このシロップに濃塩酸を添加した後濃縮し、メタノ
ール、エタノール等の低級アルカノール;アセトン等を
添加して析出した結晶をp取、乾燥してカルニチン塩酸
塩を得る。
実施例
実施例1
内′g積30 Qmlのステンレス製オートクレーブに
3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモ
ニウムクロライド9.41g(50ミリモル)、水酸化
ナトリウム2.06g(純度97%、50ミリモル)、
炭酸ナトリウム0.26g(2,5ミリモル)、メタノ
ール10 Qml、ジコバルトオクタカルボニル0.8
5g(2,5ミリモル)を仕込み、−酸化炭素圧10k
g/cJ、水素圧10kg/c++l、温度50℃で9
3時間攪拌した。
3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモ
ニウムクロライド9.41g(50ミリモル)、水酸化
ナトリウム2.06g(純度97%、50ミリモル)、
炭酸ナトリウム0.26g(2,5ミリモル)、メタノ
ール10 Qml、ジコバルトオクタカルボニル0.8
5g(2,5ミリモル)を仕込み、−酸化炭素圧10k
g/cJ、水素圧10kg/c++l、温度50℃で9
3時間攪拌した。
反応後、冷却し、反応液に6wt%の過酸化水素水溶液
8.5gを30分かけて滴下し、更に2時間攪拌した。
8.5gを30分かけて滴下し、更に2時間攪拌した。
生じた沈殿を濾過により除去し、メタノールを留去した
後、2Nの水酸化カリウム水溶液35m1を加え、70
℃で2時間攪拌した。この反応液を弱酸性カチオン交換
樹脂で処理し、次いで強酸性カチオン交換樹脂に吸着さ
せ、水洗した後、5wt%のアンモニア水により溶出さ
せた。溶出液を濃縮するとシロップ状のカルニチンが得
られた。これに濃塩酸3mlを加え、再度濃縮した後、
エタノール40m1、アセトン4 Qmlを加えて攪拌
し、カルニチン塩酸塩を結晶化した。−夜放置後、p過
、真空乾燥して、白色結晶6.5gを得た。(収率66
%)融点196.9℃(分解) 実施例2〜4 反応条件を一部変えて実施例1と同様に反応、精製、単
離を行い、第1表の結果を得た。
後、2Nの水酸化カリウム水溶液35m1を加え、70
℃で2時間攪拌した。この反応液を弱酸性カチオン交換
樹脂で処理し、次いで強酸性カチオン交換樹脂に吸着さ
せ、水洗した後、5wt%のアンモニア水により溶出さ
せた。溶出液を濃縮するとシロップ状のカルニチンが得
られた。これに濃塩酸3mlを加え、再度濃縮した後、
エタノール40m1、アセトン4 Qmlを加えて攪拌
し、カルニチン塩酸塩を結晶化した。−夜放置後、p過
、真空乾燥して、白色結晶6.5gを得た。(収率66
%)融点196.9℃(分解) 実施例2〜4 反応条件を一部変えて実施例1と同様に反応、精製、単
離を行い、第1表の結果を得た。
実施例5
内容積30 Qmlのステンレス製オートクレーブに2
.3−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イド8.07g(純度94%、50ミリモル)、炭酸ナ
トリウム1.06g(10ミリモル)、メタノール10
Qml及びジコバルトオクタカルボニル3.42g(
10ミリモル)を仕込み、−酸化炭素圧10kg/c+
+f、水素圧10kg / cd、温度50℃で79時
間攪拌した。
.3−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イド8.07g(純度94%、50ミリモル)、炭酸ナ
トリウム1.06g(10ミリモル)、メタノール10
Qml及びジコバルトオクタカルボニル3.42g(
10ミリモル)を仕込み、−酸化炭素圧10kg/c+
+f、水素圧10kg / cd、温度50℃で79時
間攪拌した。
上記反応終了後実施例1と同様に処理してカルニチン塩
酸塩の白色結晶8.01 gを得たく収率81%)。
酸塩の白色結晶8.01 gを得たく収率81%)。
融点197.0℃(分解)
実施例6
内容積30 Qmlのステンレス製オートクレーブに2
.3−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イド8.07g(純度94%、50ミリモル)、炭酸ナ
トリウム0.26g(2,5ミリモル)、メタノール1
0 Qml及びジコバルトオクタカルボニル0.85g
(2,5ミ!Jモル)を仕込み、−酸化炭素圧30k
g/cI+!、温度50℃で87時間攪拌した。
.3−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イド8.07g(純度94%、50ミリモル)、炭酸ナ
トリウム0.26g(2,5ミリモル)、メタノール1
0 Qml及びジコバルトオクタカルボニル0.85g
(2,5ミ!Jモル)を仕込み、−酸化炭素圧30k
g/cI+!、温度50℃で87時間攪拌した。
その後実施例1と同様に処理してカルニチン塩酸塩の白
色結晶6.13 gを得た(収率62%)。
色結晶6.13 gを得た(収率62%)。
実施例7
内容積30 Qmlのステンレス製オートクレーブに2
.3−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イド26.94g(純度94%、1ロアミリモル)、炭
酸ナトリウム0.89 g(8,4ミリモル)、メタノ
ール10 Qml及びジコバルトオクタカルボニル2.
87g(8,4ミ’Jモル)を仕込み、−酸化炭素圧1
0kg/cff!、水素圧10kg/cut、温度50
℃で96時間攪拌した。実施例1と同様に処理してカル
ニチン塩酸塩の白色結晶20.47 gを得た(収率6
2%)。
.3−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イド26.94g(純度94%、1ロアミリモル)、炭
酸ナトリウム0.89 g(8,4ミリモル)、メタノ
ール10 Qml及びジコバルトオクタカルボニル2.
87g(8,4ミ’Jモル)を仕込み、−酸化炭素圧1
0kg/cff!、水素圧10kg/cut、温度50
℃で96時間攪拌した。実施例1と同様に処理してカル
ニチン塩酸塩の白色結晶20.47 gを得た(収率6
2%)。
発明の効果
本発明によって比較的温和な条件下で高収率でカルニチ
ンを製造する方法が提供される。
ンを製造する方法が提供される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xはハロゲンを表し、Y、ZはYがヒドロキシ
でZがハロゲンを表すか、又は一体となって−Y−Z−
で−O−を表す)で表される化合物、一酸化炭素及び低
級アルカノールをコバルトカルボニル触媒及び塩基の存
在下該低級アルカノールを溶媒として又は不活性溶媒中
反応させ、ついで加水分解することを特徴とするカルニ
チンの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61226386A JPH064568B2 (ja) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | カルニチンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61226386A JPH064568B2 (ja) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | カルニチンの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6383051A true JPS6383051A (ja) | 1988-04-13 |
JPH064568B2 JPH064568B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=16844309
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61226386A Expired - Lifetime JPH064568B2 (ja) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | カルニチンの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH064568B2 (ja) |
-
1986
- 1986-09-25 JP JP61226386A patent/JPH064568B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH064568B2 (ja) | 1994-01-19 |
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