JPS6379823A - Sustained release diclofenac formulation - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a sustained release formulation, by coating a granular composition prepared by coating the surface of small granular nuclei with a diclofenac salt and binder with a specific film and capable of providing a small difference between individuals in a change of elution and blood level of the diclofenac when administered to humans. CONSTITUTION:A composition obtained by coating a granular composition prepared by uniformly coating the surface of small granular nuclei having 0.1-3mm grain diameter with a diclofenac salt and binder with a film consisting of a water-insoluble high polymer, e.g. ethyl cellulose, water-soluble high polymer, e.g. hydroxypropyl methyl cellulose, and lubricant, e.g. talc or metal salt of a higher fatty acid, and a substance capable of imparting acid resistance to the film, e.g. triethyl citrate. The thickness of the film is preferably a value to provide the weight of the film within the range of 5-20wt% based on the granular composition. The weight ratio of the water-insoluble high polymer to the water-soluble high polymer is preferably within the range of 6:4-8:2.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は人に投与した時、ジクロフェナクの血中濃度及
びその効果が長時間持続し、かつ溶出及び血中濃度の推
移における個人差が少ないジクロフェナク持続性製剤に
関するものである。[Detailed Description of the Invention] [Industrial Application Field] The present invention provides a method that, when administered to humans, the blood concentration of diclofenac and its effects last for a long time, and there are few individual differences in dissolution and blood concentration changes. It relates to diclofenac long-acting formulations.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

ジクロフェナクは、消炎・鎮痛性を有する非ステロイド
性抗炎症物質である。そのす）ＩＪウム塩は、内服製剤
としては、錠剤、頚粒、細粒として製剤化され広く消炎
・鎮痛剤として用いられており、その有用性は高く評価
されている。Diclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory substance that has anti-inflammatory and analgesic properties. IJum salt is widely used as an anti-inflammatory and analgesic agent in the form of oral preparations such as tablets, tablets, and fine granules, and its usefulness is highly evaluated.

しかし、現在のジクロフェナク製剤は服用後、血中から
のジクロフェナクの消失が速く効果の持続性に乏しい。However, after taking the current diclofenac preparations, diclofenac disappears from the blood quickly and the effect is not long-lasting.

そのため、１日３〜４回の服用が必要であり煩雑で、飲
み忘れ等の点で患者管理に問題がある。また、毎食後服
用であるため、投与間隔が不規則（例えば、朝〜昼・約
５時間、夕〜朝・約１２時間）となり、特に夜間及び早
朝は十分な治療効果が得られない。さらに、空腹時服用
や、血中濃度の急激な上昇による消化器系及び皮膚症状
等の副作用発現があり、長期連用を必要とする疾患にお
いては、特にその発現頻度が高い。Therefore, it is necessary to take the drug 3 to 4 times a day, which is cumbersome, and there are problems in patient management, such as forgetting to take the drug. Furthermore, since it is taken after every meal, the administration interval is irregular (for example, about 5 hours from morning to noon, about 12 hours from evening to morning), and a sufficient therapeutic effect cannot be obtained, especially at night and early in the morning. Furthermore, side effects such as gastrointestinal and skin symptoms occur when taken on an empty stomach or due to a rapid increase in blood concentration, and these side effects occur particularly frequently in diseases that require long-term continuous use.

最近、ジクロフェナクのような非ステロイド性抗炎症剤
に限らず、薬物投与時における副作用の軽減や患者管理
の徹底による有効性・安全性確保が重要な問題となって
いる。そこで薬効が長時間持続され、かつ一過性の血中
濃度上昇による副作用を軽減するため、従来より種々の
持続性製剤技術が提案され、実用化されている。Recently, not only non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac, but reducing side effects during drug administration and ensuring efficacy and safety through thorough patient management have become important issues. Therefore, in order to maintain drug efficacy for a long time and to reduce side effects caused by a temporary increase in blood concentration, various long-acting formulation techniques have been proposed and put into practical use.

１）　腸溶性製剤として製剤が胃より腸へ移動する時間
を利用した製剤 このタイプのジクロフェナク持続性製剤としては、腸溶
性皮膜物質（溶解ｐＨが６から７のメタアクリル酸−メ
チルメタクリレート共重合体、溶解ｐＨが５．５のメタ
アクリル酸−エチルアクリレート共重合体、溶解ｐＨが
５から５，５のヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート）で被覆した徐放性ジクロツェナフナトリウム
製剤（特開昭６１−４４８１１号公報）が知られている
。1) An enteric-coated formulation that takes advantage of the time it takes for the formulation to move from the stomach to the intestines.This type of long-acting diclofenac formulation uses an enteric coating material (a methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer with a dissolution pH of 6 to 7). , methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer with a dissolved pH of 5.5, and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate with a dissolved pH of 5 to 5.5) (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-44811 Publication No.) is known.

２）　水不溶性皮膜や非消化性皮膜で被覆するか、マト
リックス中に薬物を分散させる等の方法で、薬物を徐々
に放出溶解させた持続性製剤。2) Long-acting preparations in which the drug is gradually released and dissolved by coating with a water-insoluble film or non-digestible film, or by dispersing the drug in a matrix.

このタイプのジクロフェナク持続性製剤としては、シク
ロデキストリンを使用しジクロフェナクを徐溶化する方
法（特開昭５９−８４８２１号公報）、ポリアクリレー
トとセルロースエーテルを使用しジクロフェナクの放出
を制御する方法（特開昭５７−１０９７１６号公報）、
胃内で浮遊することによってジクロフェナク等を徐々に
放出する方法く特開昭６１−４３１０８号公報）、重質
化剤により高い見掛は密度を有する腸溶性ペレット製剤
としてジクロフェナク等の薬効を遅延させる方法（特開
昭６１−６５８１７号公報）、エチルセルロースを用い
てジクロフェナクを徐々に放出溶解させる製剤（特開昭
６１−４４８１１号公報）等が知られている。This type of long-acting preparation of diclofenac includes a method of slowly dissolving diclofenac using cyclodextrin (Japanese Unexamined Patent Publication No. 84821/1982), and a method of controlling the release of diclofenac using polyacrylate and cellulose ether (Japanese Unexamined Patent Publication No. 84821/1982). Publication No. 57-109716),
A method of gradually releasing diclofenac etc. by floating in the stomach (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-43108), which delays the medicinal effect of diclofenac etc. as an enteric-coated pellet preparation with a high apparent density due to a weighting agent. A method (Japanese Unexamined Patent Publication No. 61-65817), a preparation in which diclofenac is gradually released and dissolved using ethyl cellulose (Japanese Unexamined Patent Publication No. 44811/1988), etc. are known.

〔発明が解決しようとする問題点〕[Problem that the invention seeks to solve]

上記公知の持続性製剤において、腸溶性皮膜を使用して
持続性製剤とした場合以下のような問題がある。即ち製
剤の消化管移動時間の違いによる個人差を受けやすい。In the above-mentioned known long-acting preparations, when an enteric coating is used to form a long-acting preparation, the following problems arise. That is, it is susceptible to individual differences due to differences in the transit time of the preparation to the gastrointestinal tract.

また高齢者になるほど胃液酸度が低くなり、又若い人に
おいても食後や夜間において胃内ｐＨが上昇する。この
ような場合腸溶性製剤では、持続性が失われることがあ
る。特にジクロフェナク製剤が食後服用であり、また患
者に比較的高齢者が多いことを考慮すると、ジクロフェ
ナクの持続性製剤として腸溶性製剤を応用するのは難か
しい。Furthermore, the acidity of gastric juice decreases as the person ages, and even in young people, the pH in the stomach increases after meals and at night. In such cases, enteric-coated preparations may lose their persistence. In particular, considering that diclofenac preparations are taken after meals and that many patients are relatively elderly, it is difficult to apply enteric-coated preparations as long-acting preparations of diclofenac.

さらに、薬物溶出がｐＨに依存しない皮膜を用いたジク
ロフェナクの持続性製剤について検討した。Furthermore, we investigated a long-acting formulation of diclofenac using a film whose drug elution does not depend on pH.

しかしこのタイプの製剤は人の腸液に相当するｐＨの溶
出液では徐放性を示すが、製剤の胃より腸への動きを考
慮し溶出液のｐＨを変化させた場合、溶出曲線（溶出量
と溶出時間の関係を示す白線）の形状が大きく変化する
ことが示された。すなわち、従来の非ｐＨ依存性皮膜は
低いｐＨの試験液を用いると溶出曲線の形状が変化し、
実際に人に投与した場合に個人差が大きくなると考えら
れる。However, this type of preparation exhibits sustained release in an eluate with a pH equivalent to that of human intestinal fluid; It was shown that the shape of the white line (which shows the relationship between elution time and elution time) changes significantly. In other words, the shape of the elution curve of conventional non-pH-dependent coatings changes when a low pH test solution is used.
It is thought that when actually administered to humans, there will be large individual differences.

また、徐放化に使用する物質とジクロフェナクの相互作
用があり、ジクロフェナクの安定性及びジクロフェナク
の溶出が経時的に変化する等の難点がある。Furthermore, there is an interaction between the substance used for sustained release and diclofenac, and there are drawbacks such as the stability of diclofenac and the elution of diclofenac changing over time.

以上のように、ジクロフェナクは優れた薬理効果を有す
る反面、通常の製剤では種々の問題点がある。また従来
技術の単なる徐放化手段をジクロフェナクに応用した場
合、人の腸液に相当するｐｔ＋の溶出液のみの溶出試験
では徐放性を示すが、溶出液のｐＨを変化させた場合溶
出時間が大きく変化する難点がある。また、溶出試験で
徐放性を示しても、実際に人に投与した場合に持続性、
生物学的利用能、個人差等の点で満足した製剤を得るこ
とができなかった。As described above, although diclofenac has excellent pharmacological effects, there are various problems with conventional formulations. Furthermore, when the simple means of sustained release in the prior art is applied to diclofenac, sustained release is shown in a dissolution test using only a pt+ eluate, which corresponds to human intestinal fluid, but when the pH of the eluate is changed, the dissolution time increases. There are some drawbacks that vary greatly. In addition, even if sustained release properties are shown in dissolution tests, sustained release and
It was not possible to obtain a formulation that was satisfactory in terms of bioavailability, individual differences, etc.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

本発明者等は、以上の問題点を製剤技術によって解決す
べく検討した。The present inventors have conducted studies to solve the above problems using formulation technology.

その結果、ジクロフェナク塩と結合剤とを小粒状核の表
面に均一に被覆したジクロフェナク塩の粒状組成物を水
不溶性高分子、水溶性高分子、滑沢剤及び皮膜に耐酸性
を付与する物質よりなる皮膜で被覆することによって、
溶出試験においてジクロフェナクの溶出が制御され、か
つ溶出液のｐＨ変化の影響を受けにくいことをみいだし
た。さらに、製剤の人における吸収動態について考察し
、生体内の製剤の移動を考慮して持続性製剤の剤形、放
出速度等を調節することにより、人に投与した時、ジク
ロフェナクの溶出及び血中濃度の推移における個人差の
少ない本発明のジクロフェナク持続性製剤を完成した。As a result, a granular composition of diclofenac salt, in which diclofenac salt and a binder are uniformly coated on the surface of small granular cores, was prepared using a water-insoluble polymer, a water-soluble polymer, a lubricant, and a substance that imparts acid resistance to the film. By coating with a film that
In the dissolution test, it was found that the dissolution of diclofenac was controlled and was not easily affected by changes in the pH of the eluate. Furthermore, by considering the absorption kinetics of the formulation in humans and adjusting the dosage form, release rate, etc. of the long-acting formulation in consideration of the movement of the formulation in the body, we have determined that when administered to humans, the dissolution of diclofenac and the blood We have completed the long-acting formulation of diclofenac of the present invention, which shows little individual variation in concentration over time.

以下、本発明について詳細に説明する。The present invention will be explained in detail below.

本発明の薬物であるジクロフェナク〔化学名：２−（２
，６−１’クロロアニリノ）フェニル酢酸〕は、消炎・
鎮痛性を有する非ステロイド性抗炎症物質である。そし
て、本薬物のナトリウム塩は、内照製剤としては、錠剤
、顆粒、細粒として製剤化され広く用いられている。Diclofenac [chemical name: 2-(2
, 6-1'chloroanilino)phenylacetic acid] is an anti-inflammatory agent.
It is a non-steroidal anti-inflammatory substance with analgesic properties. The sodium salt of this drug is widely used as internal preparations in the form of tablets, granules, and fine granules.

本発明の薬物として使用されている「ジクロフェナク塩
」としては、ジクロフェナクの無機塩例えばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、アン
モニウム塩等、有機塩として、アンモニウム塩、ジメチ
ルアミノエタノール塩、トリメチルアミン塩等があげら
れ、ジクロツェナフナトリウムが好適である。The "diclofenac salt" used as the drug of the present invention includes inorganic salts of diclofenac such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, etc., and organic salts such as ammonium salt, dimethylaminoethanol salt, trimethylamine salt, etc. Examples include salts, and diclozenaf sodium is preferred.

本発明に使用するジクロフェナク塩粒状組成物は、小粒
状核の表面にジクロフェナク及び結合剤とからなる薬物
層を形成した粒状顆粒で、通常使用される賦形剤等を使
用しないた給、比較的薄い膜でジクロフェナクの溶出が
制御できる利点やジクロフェナクの安定性に優れる等の
特徴がある。The diclofenac salt granular composition used in the present invention is a granule in which a drug layer consisting of diclofenac and a binder is formed on the surface of small granular cores, and is relatively free from commonly used excipients. It has the advantage of being able to control the elution of diclofenac with a thin membrane and has excellent stability of diclofenac.

薬物層の形成に使われる「結合剤」としては、通常の結
合剤が使用でき、水不溶性高分子、水溶性高分子、腸溶
性高分子等が使用でき、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、メチルセルロース、オイドラギブトＲＬ又は
Ｒ３（ローム・アンド・ハース社商品名、成分：メタア
クリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリノチルアンモ
ニウムエチル　コポリマー）等が好適である。As the "binder" used to form the drug layer, ordinary binders can be used, such as water-insoluble polymers, water-soluble polymers, enteric polymers, etc., such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl Pyrrolidone, methylcellulose, Eudragibut RL or R3 (trade name, Rohm & Haas Co., ingredients: ethyl methacrylate/trinotylammonium ethyl methacrylate copolymer) and the like are suitable.

核となる「小粒状核」は、精製白糖、精製白糖−コーン
スターチ混合物等により製造した粒径０、１〜３１１１
ｆｆｌ程度の小粒物である。この例としては、ノンバレ
ル（フロイント産業■商品名）がある。The "small granular core" that serves as the core has a particle size of 0, 1 to 3111, manufactured from refined white sugar, a refined white sugar-cornstarch mixture, etc.
It is a small particle of ffl size. An example of this is Non-Barrel (Freund Sangyo ■ trade name).

小粒状核の表面にジクロフェナク層を形成する方法とし
ては、例えばジクロフェナクと結合剤を水−エタノール
、水−エタノール−アセトン等の混合溶媒に溶解し、小
粒状核の表面に噴霧被覆して形成する方法が挙げられる
。ここで例えば水−エタノールの混合割合は、容積比で
水−エタノール５：９５〜３ニアの範囲が好ましい。特
に約１：９の混合割合が好適である。A method for forming a diclofenac layer on the surface of small granular nuclei is, for example, by dissolving diclofenac and a binder in a mixed solvent such as water-ethanol or water-ethanol-acetone, and spraying the mixture onto the surface of the small granular nuclei. There are several methods. Here, for example, the mixing ratio of water and ethanol is preferably in the range of 5:95 to 3 nia by volume. A mixing ratio of about 1:9 is particularly suitable.

まず、ジクロフェナク塩と前述の結合剤を、水−有機溶
媒に溶解する。結合剤の濃度は、使用する結合剤の種類
によって異なるが、普通０．１〜５％（重量比）の範囲
、特に０．３〜１．０％の範囲が好適である。この範囲
では、粉の飛散や顆粒同士の付着による団粒生成は全く
みられず、タルク等の滑沢剤の添加を必要とせず、それ
故被覆が容易である。First, diclofenac salt and the aforementioned binder are dissolved in a water-organic solvent. The concentration of the binder varies depending on the type of binder used, but is generally in the range of 0.1 to 5% (weight ratio), particularly preferably in the range of 0.3 to 1.0%. Within this range, no agglomerate formation due to scattering of powder or adhesion of granules to each other is observed, no addition of a lubricant such as talc is required, and therefore coating is easy.

また、ジクロフェナク塩の濃度は、１％〜３０％（重量
比）の範囲、特に１０〜２０％の範囲が好適である。こ
の範囲の濃度では、環境温度が比較的低いときでも、ジ
クロフェナク塩の結晶析出がなく、そのため溶液を加温
しなくともよいという利点がある。The concentration of diclofenac salt is preferably in the range of 1% to 30% (weight ratio), particularly in the range of 10 to 20%. Concentrations in this range have the advantage that there is no crystal precipitation of diclofenac salt even when the environmental temperature is relatively low, so there is no need to heat the solution.

尚、上記ジクロフェナク塩と結合剤の溶液を小粒状核に
被覆する方法としては、噴霧被覆法が適用される。Incidentally, as a method for coating the small granular cores with the solution of the diclofenac salt and binder, a spray coating method is applied.

本発明において、「皮膜」は、水不溶性高分子、水溶性
高分子、滑沢剤及び皮膜に耐酸性を付与する物質からな
る薬物溶出がｐＨに依存しない皮膜である。In the present invention, the "film" is a film that is made of a water-insoluble polymer, a water-soluble polymer, a lubricant, and a substance that imparts acid resistance to the film, and drug elution does not depend on pH.

「水不溶性高分子」としては、エチルセルロース、オイ
ドラギッ）ＲＬ又はＲ３等が挙げられる。Examples of the "water-insoluble polymer" include ethyl cellulose, Eudragit) RL, R3, and the like.

「水溶性高分子」としては、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる
。Examples of the "water-soluble polymer" include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, and the like.

「滑沢剤」としては、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等の高級脂肪酸の金属塩単独又はそれらの混合物が用
いられる。その量は５〜５０％（皮膜に対する重量％）
が好ましく、約２０〜４０％が好適である。As the "lubricating agent", metal salts of higher fatty acids such as talc and magnesium stearate alone or mixtures thereof are used. The amount is 5 to 50% (weight% to the film)
is preferred, and approximately 20-40% is preferred.

「皮膜に耐酸性を付与する物質」とは、皮膜に可塑性を
付与するとともに、製剤の胃より腸への動きを考慮し溶
出液のｐ）Ｉを変化させた場合に、始めから腸液のｐＨ
に相当する液で溶出させた場合と比較して溶出曲線（溶
出量と溶出時間の関係を示す曲線）が変化しないように
、皮膜に耐酸性を付与する物質である。例えばクエン酸
トリエチル、プロピレングリコール、ポリソルベート８
０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビ
タン）等が好適である。その量は１〜２０％（皮膜に対
する重量％）が好ましく、約５％が好適である。"A substance that imparts acid resistance to the film" means that it not only imparts plasticity to the film, but also changes the pH of the intestinal fluid from the beginning when the p)I of the eluate is changed in consideration of the movement of the preparation from the stomach to the intestines.
It is a substance that imparts acid resistance to the film so that the elution curve (the curve showing the relationship between elution amount and elution time) does not change compared to when elution is performed with a solution corresponding to . For example, triethyl citrate, propylene glycol, polysorbate 8
0 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate) and the like are suitable. The amount is preferably between 1 and 20% (wt% relative to the film), preferably about 5%.

皮膜のコーティング溶媒としては、エタノール、イソプ
ロパツール又はこれらと水の混合溶媒が好ましい。The coating solvent for the film is preferably ethanol, isopropanol, or a mixed solvent of these and water.

皮膜は、水不溶性高分子、水溶性高分子、皮膜に耐酸性
を付与する物質を、コーティング溶媒に溶解し、滑沢剤
を分散した液をジクロフェナク粒状組成物の表面に噴霧
被覆して形成される。The film is formed by dissolving a water-insoluble polymer, a water-soluble polymer, and a substance that imparts acid resistance to the film in a coating solvent, and spraying and coating the surface of the diclofenac granular composition with a liquid in which a lubricant is dispersed. Ru.

本発明の製剤の溶出時間は、皮膜の厚さ及び水不溶性高
分子と水溶性高分子の重量比によって調整できる。溶出
試験はジクロフェナクの溶出について第１１改正日本薬
局方に従い、回転バスケット法により毎分１００回転で
、日本薬局方崩壊試験第２液及び日本薬局方崩壊試験第
１液で、２時間溶出後第２液を用いて行なう。該試験に
おいて、全ジクロフェナクの５０％が溶出するのに要す
る時間が１．５〜５時間、全ジクロフェナクの７５％が
溶出するのに要する時間が２．５〜８時間で、１０時間
後に全ジクロフェナクの９０〜１００％が溶出されるよ
うに溶出が制御された製剤が好ましい。より好ましくは
、全ジクロフェナクの５０％が溶出するのに要する時間
が２〜４時間、全ジクロフェナクの７５％が溶出するの
に要する時間が３〜６時間で、１０時間後に全ジクロフ
ェナクの９５〜１００％が溶出されるように溶出が制御
された製剤である。The elution time of the formulation of the present invention can be adjusted by the thickness of the film and the weight ratio of water-insoluble polymer to water-soluble polymer. The dissolution test was conducted in accordance with the 11th edition of the Japanese Pharmacopoeia regarding the dissolution of diclofenac, using the rotating basket method at 100 revolutions per minute, using the Japanese Pharmacopoeia disintegration test 2nd solution and the Japanese Pharmacopoeia disintegration test 1st solution, and after 2 hours dissolution, the second This is done using a liquid. In this test, the time required for 50% of total diclofenac to elute was 1.5 to 5 hours, the time required for 75% of total diclofenac to elute was 2.5 to 8 hours, and after 10 hours all diclofenac was dissolved. It is preferable to use a preparation whose dissolution is controlled so that 90 to 100% of the dissolution is achieved. More preferably, the time required for 50% of the total diclofenac to elute is 2-4 hours, the time required for 75% of the total diclofenac to elute is 3-6 hours, and after 10 hours, 95-100% of the total diclofenac is eluted. It is a formulation whose dissolution is controlled so that % of the total dissolution is achieved.

上記目的のために皮膜の厚さは、粒状組成物に対する皮
膜重量％を５〜２０％とすることが好ましく、約１０％
が好適である。また、水不溶性高分子と水溶性高分子の
重量比は約６：４〜約８：２の範囲内が好ましく、約７
＝３が好適である。For the above purpose, the thickness of the coating is preferably 5 to 20%, and approximately 10% by weight based on the granular composition.
is suitable. Further, the weight ratio of the water-insoluble polymer to the water-soluble polymer is preferably within the range of about 6:4 to about 8:2, and about 7
=3 is suitable.

本発明の持続性製剤はそのままカプセルに充填して用い
られるが、適当な賦形剤とともに打錠し錠剤として用い
ることも可能である。The sustained-release preparation of the present invention can be used as is by being filled into capsules, but it can also be compressed with appropriate excipients and used as tablets.

さらに、本発明の持続性製剤に皮膜を被覆しない通常の
製剤を混合するか又は本発明の持続性製剤の表面にジク
ロフェナクの薬物層を被覆するか又は本発明の持続性製
剤、ジクロフェナク及び賦形剤等を打錠し単一の錠剤と
することにより、速溶性を合わせ持つ製剤とすることも
可能である。Furthermore, the long-acting preparation of the present invention may be mixed with a conventional drug that is not coated with a film, or the surface of the long-acting preparation of the present invention may be coated with a drug layer of diclofenac, or the long-acting preparation of the present invention, diclofenac and excipients may be mixed. By compressing the drug into a single tablet, it is also possible to create a preparation that also has rapid dissolution properties.

〔実施例〕〔Example〕

以下に実施例及び試験例をあげて本発明についてさらに
詳細に説明する。The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples and Test Examples.

実施例１ ノンバレル１０３（フロイント産業■商品名、主成分：
ｌｉ製白糖）　１．５　ｋｇを遠心流動装置に入れ、こ
れにジクロツェナフナトリウム７５０ｇ、ポリビニルピ
ロリドンに−９０１１，２５ｇを水・エタノール溶液（
ｌ：９Ｖ／Ｖ）３７５０−に完全に溶解した液を常法に
より噴霧した後、さらにＨＰＣ−Ｌ　（日本曹達■、主
成分：ヒドロキシプロピルセルロース）２５ｇをエタノ
ール　５００ｍ１に完全に溶解した液を常法により噴霧
し、４０℃で１６時間乾燥してジクロフェナク含有粒状
組成物を得る。Example 1 Non-barrel 103 (Freund Sangyo ■Product name, main ingredient:
1.5 kg of li white sugar) was placed in a centrifugal flow device, and 750 g of diclozenaf sodium and 25 g of -9011 in polyvinylpyrrolidone were added to a water/ethanol solution (
After spraying a solution completely dissolved in 1:9V/V) 3750- by a conventional method, a solution completely dissolved in 500ml of ethanol was further sprayed. A diclofenac-containing granular composition is obtained by spraying and drying at 40° C. for 16 hours.

この粒状組成物１２　ｋｇに、エトセル（ダウ・ケミカ
ル■商品名、主成分：エチルセルロース）４２ｇとＴＣ
−５Ｒ（信越化学■商品名、主成分：ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）１８ｇ合計６０ｇ及びシトロフレ
ックス（ファイザー■商品名、主成分：クエン酸トリエ
チル）３ｇを水・エタノール溶液（５：９５ｖ／ｖ）１
２００ｍｇに溶解し、これにタルク：ステアリン酸マグ
ネシウム＝９５：５の混合物１８ｇを分散した液を常法
により噴霧し、必要によりタルクを添加し顆粒相互の付
着を防ぐ。この顆粒を４０℃で１６時間乾燥して持続性
顆粒を得る。To 12 kg of this granular composition, 42 g of Ethocel (Dow Chemical ■ trade name, main ingredient: ethyl cellulose) and TC were added.
-5R (Shin-Etsu Chemical ■trade name, main ingredient: hydroxypropyl methylcellulose) 18g total 60g and Citroflex (Pfizer ■trade name, main ingredient: triethyl citrate) 3g in water/ethanol solution (5:95v/v) 1
A solution in which 18 g of a mixture of talc and magnesium stearate (95:5) was dispersed was sprayed in a conventional manner, and if necessary, talc was added to prevent the granules from adhering to each other. The granules are dried at 40° C. for 16 hours to obtain persistent granules.

実施例２ 実施例１において、エトセル４８ｇとＴ　Ｃ−５Ｒ１２
ｇを用い、シトロフレックスの代わりにポリソルベート
８０を用いる他は、実施例１と同様に操作して、持続性
顆粒を得る。Example 2 In Example 1, 48 g of etocel and TC-5R12
Long-lasting granules are obtained by the same procedure as in Example 1, except for using Polysorbate 80 instead of Citroflex.

実施例３ ノンバレル１０３　１．０ｋｇを遠心流動装置に入れ、
これにジクロツェナフナトリウム３００　ｇ。Example 3 1.0 kg of non-barrel 103 was placed in a centrifugal flow device,
Add 300 g of diclozenaf sodium to this.

ポリビニルピロリドンに−９０４，５ｇを水・エタノー
ル溶液（１：９ｖ／ｖ）１５００−に完全に溶解した液
を常会により噴霧した後、さらにＨＰＣ−Ｌ　１３　ｇ
をエタノール２６０ｍ１！に完全に溶解した液を常法に
より噴霧し、４０℃で１６時間乾燥してジクロフェナク
含有粒状組成物を°得る。After regularly spraying polyvinylpyrrolidone with a solution in which 904.5 g was completely dissolved in 1500 g of water/ethanol solution (1:9 v/v), 13 g of HPC-L was added.
260ml of ethanol! A completely dissolved solution is sprayed in a conventional manner and dried at 40°C for 16 hours to obtain a diclofenac-containing granular composition.

この粒状組成物０．６　ｋｇに、エトセル２０．２５　
ｇとＴＣ−５Ｒ９，７５ｇ合計３０ｇ及びシトロフレッ
クス１，５ｇを水・エタノール溶液（５：　９５　ｖ／
Ｖ）６００ｍｆ！に溶解し、タルク：ステアリン酸マグ
ネシウム＝９５：５の混合物９ｇを分散した液を常法に
より噴霧し、必要によりタルクを添加し顆粒相互の付着
を防ぐ。この顆粒を４０℃で１６時間乾燥して持続性顆
粒を得る。To 0.6 kg of this granular composition, 20.25 kg of Ethocel
g, TC-5R9,75g total 30g and Citroflex 1.5g in water/ethanol solution (5:95 v/
V) 600mf! A solution in which 9 g of a mixture of talc and magnesium stearate (95:5) was dispersed was sprayed using a conventional method, and talc was added if necessary to prevent the granules from adhering to each other. The granules are dried at 40° C. for 16 hours to obtain persistent granules.

実施例４ 実施例３において、エトセル２２．５　ｇとＴＣ−５Ｒ
７，５ｇを用いる他は、実施例３と同様に操作して、持
続性顆粒を得る。Example 4 In Example 3, 22.5 g of etocel and TC-5R
Long-lasting granules were obtained in the same manner as in Example 3, except that 7.5 g was used.

実施例５ 実施例１において、シトロフレックスの代わりにプロピ
レングリコールを用いる他は、実施例１と同様に操作し
て、持続性顆粒を得る。Example 5 Long-lasting granules are obtained in the same manner as in Example 1, except that propylene glycol is used instead of Citroflex.

実施例６ 実施例１において、ＴＣ−５Ｒの代わりにポリビニルピ
ロリドンに−３０を用いる他は、実施例１と同様に操作
して、持続性顆粒を得る。Example 6 Long-lasting granules are obtained in the same manner as in Example 1, except that -30 is used as polyvinylpyrrolidone in place of TC-5R.

実施例７ 実施例１において、ＴＣ−５Ｒの代わりにメトローズ５
Ｍ−１５（信越化学側商品名、主成分：メチルセルロー
ス）を用いる他は、実施例１と同様に操作して、持続性
顆粒を得る。Example 7 In Example 1, Metrose 5 was used instead of TC-5R.
Long-lasting granules are obtained in the same manner as in Example 1, except that M-15 (trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., main component: methylcellulose) is used.

比較例１ 実施例２において、シトロフレックスの代わりに、ポリ
エチレングリコール４００を用いる他は、実施例１と同
様に操作して、持続性顆粒を得る。Comparative Example 1 In Example 2, the same procedure as in Example 1 was performed except that polyethylene glycol 400 was used instead of Citroflex to obtain sustained granules.

比較例２ 実施例２において、シトロフレックスを用いない他は、
実施例１と同様に操作して、持続性顆粒を得る。Comparative Example 2 In Example 2, except that Citroflex was not used,
Proceed as in Example 1 to obtain sustained granules.

比較例３ 実施例１で得たジクロフェナク粒状組成物０．６ｋｇに
、エトセル１８ｇを水・エタノール溶液（５：９５Ｖ／
Ｖ）３６０ｍｌに溶解し、タルク：ステアリン酸マグネ
シウム＝９５：５の混合物５．４ｇを分散した液を常法
により噴霧し、必要によりタルクを添加し顆粒相互の付
着を防ぐ。この顆粒を４０℃で１６時間乾燥して持続性
顆粒を得る。Comparative Example 3 18 g of Ethocel was added to 0.6 kg of the diclofenac granular composition obtained in Example 1 in a water/ethanol solution (5:95V/
V) A solution in which 5.4 g of a mixture of talc:magnesium stearate = 95:5 is dissolved in 360 ml and dispersed is sprayed using a conventional method, and talc is added if necessary to prevent the granules from adhering to each other. The granules are dried at 40° C. for 16 hours to obtain persistent granules.

比較例４ 実施例３において、エトセル２４．７５ｇとＴＣ−５Ｒ
５，２５ｇを用い、シトロフレックスの代わりにマイバ
セット９−４０（酢酸モノグリセライド）を用いる他は
、実施例３と同様に操作して、持続性顆粒を得る。Comparative Example 4 In Example 3, 24.75 g of etocel and TC-5R
Long-lasting granules are obtained in the same manner as in Example 3, except that 5.25 g and Myvacet 9-40 (acetic acid monoglyceride) are used in place of Citroflex.

比較例５ 実施例３で得たジクロフェナク粒状組成物１　ｋｇに、
オイドラギフトＬ−１００（ローム・アンド・ハース社
商品名、成分：メタアクリル酸−メタアクリル酸メチル
　コポリマー）２００ｇ、マイバセッ）２０ｇを水・エ
タノール溶液（５：９５Ｖ／Ｖ）４０００−に溶解した
液を常法により噴霧し、必要によりタルク等を添加し顆
粒相互の付着を防ぐ。この顆粒を４０℃で１６時間乾燥
して腸溶性顆粒を得る。Comparative Example 5 To 1 kg of the diclofenac granular composition obtained in Example 3,
A solution of 200g of Eudragift L-100 (Rohm & Haas Co., Ltd. trade name, ingredients: methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer), Mybaset) dissolved in a water/ethanol solution (5:95V/V) 4000- Spray using a conventional method, and add talc or the like if necessary to prevent granules from adhering to each other. The granules are dried at 40° C. for 16 hours to obtain enteric granules.

比較例６ 比較例４において、エトセル２４ｇとＨＰ−５５（信越
化学■商品名、主成分：ヒドロキシプロビルメチルセル
ロースフタレート）６ｇを用いる他は、比較例４と同様
に操作して、持続性顆粒を得る。Comparative Example 6 In Comparative Example 4, sustained granules were produced in the same manner as in Comparative Example 4, except that 24 g of Ethocel and 6 g of HP-55 (Shin-Etsu Chemical brand name, main ingredient: hydroxypropyl methylcellulose phthalate) were used. obtain.

比較例７ ジクロツェナフナトリウム５００ｇ、コーンスターチ５
００ｇを混合後、篩（８０メツシユ）にて篩過後、４０
℃で１２時間乾燥する。ノンバレル１０３１ｋｇを遠心
流動装置に入れ、上記粉末をかけながらポリビニルピロ
リドンに−９０を３％（Ｗ／Ｖ）含有する水・エタノー
ル溶液（３：２）７００ｍＡ’をスプレーして造粒し、
４０℃で１６時間乾燥した後、この顆粒１　ｋｇにポリ
ビニルピロリドンに−３０３０ｇをエタノール２０〇−
に完全に溶解した液を常法により噴霧して、ジクロフェ
ナク粒状組成物を得る。Comparative Example 7 Diclzenaf sodium 500g, cornstarch 5
After mixing 00g and passing through a sieve (80 mesh),
Dry for 12 hours at °C. 1031 kg of non-barrel was placed in a centrifugal flow device, and while the above powder was applied, 700 mA' of a water/ethanol solution (3:2) containing 3% (W/V) -90 was sprayed onto polyvinylpyrrolidone to granulate it.
After drying at 40°C for 16 hours, 3030 g of polyvinylpyrrolidone and 200 g of ethanol were added to 1 kg of the granules.
A diclofenac granular composition is obtained by spraying a completely dissolved solution in a conventional manner.

この粒状組成物０．６　ｋｇに、エトセル１８ｇを水・
エタノール溶液（５：９５Ｖ／Ｖ）３６０−に溶解し、
これにタルク：ステアリン酸マグネシウム＝９５：５の
混合物５．４ｇを分散した液を常法により噴霧し、必要
によりタルクを添加し顆粒相互の付着を防ぐ。この顆粒
を４０℃で１６時間乾燥して持続性顆粒を得る。Add 18 g of Ethocel to 0.6 kg of this granular composition in water.
Dissolved in ethanol solution (5:95V/V) 360-
A solution containing 5.4 g of a mixture of talc and magnesium stearate (95:5) dispersed therein is sprayed in a conventional manner, and if necessary, talc is added to prevent the granules from adhering to each other. The granules are dried at 40° C. for 16 hours to obtain persistent granules.

比較例８ 比較例７で得たジクロフェナク粒状組成物１　ｋｇニ、
１ｌｆｆｉｌパラフィン８８ｇ１ポエムＳ−１００（理
研ビタミン■社商品名、成分ニステアリン酸モノグリセ
ライド）２２ｇを、トリクレン　２０００艷に熱時溶解
した液を常法により噴霧し、必要によりタルクを添加し
顆粒相互の付着を防ぐ。この顆粒を４０℃で１６時間乾
燥して持続性顆粒を得る。Comparative Example 8 1 kg of diclofenac granular composition obtained in Comparative Example 7,
1lffil 88g of paraffin 122g of Poem S-100 (product name of Riken Vitamin ■, ingredient: nistearic acid monoglyceride) is dissolved in Triclean 2000 by a conventional method, and talc is added to prevent the granules from adhering to each other. prevent. The granules are dried at 40° C. for 16 hours to obtain persistent granules.

〔試験例〕[Test example]

本発明に係る製剤の特徴は、以下の試験によって確認さ
れる。The characteristics of the formulation according to the invention are confirmed by the following tests.

以下の試験において、対照として、ジクロフェナク錠（
ボルタレン錠、日本チバガイギー鞠、以下、ＶＯＬ普通
普通路する。）、欧州において市販されているジクロフ
ェナク徐放錠（ボルタレンレタード（Ｖｏｌｔａｌｅｎ
　Ｒｅｔａｒｄ　）　Ｇｅｉｇｙ　社、以下、■ＯＬ徐
放錠と略する。）を用いた。In the following tests, diclofenac tablets (
Voltaren tablets, Nippon Ciba Geigy Mari, hereinafter referred to as VOL ordinary ordinary road. ), diclofenac extended-release tablets (Voltalen Retard) marketed in Europe
(Retard) Geigy Co., hereinafter abbreviated as ■OL sustained-release tablets. ) was used.

（１）溶出試験での評価 試験１　溶出試験（第２液） 溶出試験は第１１改正日本薬局方溶出試験法第１法（回
転バスケット法）に従い、試験液として日本薬局方崩壊
試験法第２液（ｐＨ約６．８）９００ｍｊ！について、
回転数は１００回転で実施した。(1) Evaluation test 1 in dissolution test Dissolution test (2nd liquid) The dissolution test was conducted in accordance with the 11th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 1 (rotating basket method), and the test liquid was used as the test liquid in accordance with the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2. Liquid (pH approx. 6.8) 900mj! about,
The rotation speed was 100 rotations.

試験２　溶出試験（第１液２時間後、第２液）第１法（
回転バスケット法）に従い、試験液として崩壊試験法第
１液（ｐＨ約１．２）９００ｙで２時間溶出後、溶出液
を第２液９００−に変えて実施した。Test 2 Dissolution test (1st solution 2 hours later, 2nd solution) 1st method (
The test was carried out according to the rotating basket method), using the disintegration test method first solution (pH approximately 1.2) 900y as the test solution for 2 hours, and then changing the eluate to the second solution 900y.

試験１及び試験２の結果を表１及び第１図〜第４図に示
した。The results of Test 1 and Test 2 are shown in Table 1 and FIGS. 1 to 4.

第１図に示すように、ジクロフェナクは人の腸液のｐＨ
に相当する第２液では溶けやすいが、人の胃液のｐＨに
相当する第１液に溶けにくいため、第１液ではほとんど
溶出しない。As shown in Figure 1, diclofenac increases the pH of human intestinal fluid.
It is easily soluble in the second liquid whose pH corresponds to that of human gastric fluid, but it is difficult to dissolve in the first liquid whose pH corresponds to that of human gastric fluid, so it hardly dissolves in the first liquid.

第１表に示すように、本発明の製剤（実施例１〜４）は
、第２液及び人の胃より腸への頚粒の動きを考慮して第
１液で・２時間溶出後第２液で溶出させた再試験におい
て、溶出率が５０％以上では溶出時間にほとんど変化は
みられなかった。As shown in Table 1, the formulations of the present invention (Examples 1 to 4) were dissolved in the first liquid for 2 hours and then removed, taking into consideration the movement of cervical particles from the second liquid and the human stomach to the intestines. In a retest using two liquids for elution, there was almost no change in the elution time when the elution rate was 50% or higher.

一方、比較例４（第２図）、６及び８の持続性製剤は、
第１液で２時間溶出後第２液で溶出させた場合、初めか
ら第２液で溶出させた場合に比較して明らかに溶出が速
くなることが示され、人の胃内で皮膜が変化を受け、持
続性が失われる危険性が示唆された。On the other hand, the long-acting formulations of Comparative Examples 4 (Figure 2), 6 and 8,
It was shown that when the first solution was used for 2 hours and then the second solution was used for elution, the elution was clearly faster than when the second solution was used from the beginning. It was suggested that there was a risk that sustainability would be lost.

また、比較例１〜３．７及び対照として用いたＶＯＬ徐
放錠〈第３図）は、第１液で２時間溶出後第２液で溶出
させた場合、初めから第２液で溶出させた場合に比較し
て明らかに溶出が遅くなることが示され、人の胃内のｐ
Ｈの影響を受はジクロフェナクの溶出が変化し、持続性
及び生物学的利用能における個人差が大きいと考えられ
た。In addition, when Comparative Examples 1 to 3.7 and the VOL extended-release tablets used as a control (Figure 3) were eluted with the first solution for 2 hours and then eluted with the second solution, the second solution was not used from the beginning. It was shown that the elution was clearly slower than when the p
It was thought that the elution of diclofenac changed under the influence of H, and there were large individual differences in persistence and bioavailability.

さらに、比較例５（第４図）の腸溶性製剤は第１液では
全く溶出せず、第２液で速やかに皮膜が溶解し、全く徐
放性を示さなかった。Furthermore, the enteric-coated preparation of Comparative Example 5 (FIG. 4) did not elute at all in the first liquid, and the film was rapidly dissolved in the second liquid, showing no sustained release properties at all.

試験３　個々の顆粒からの溶出試験 試験液として崩壊試験法第２液１０−を入れた試験管に
本発明の持続性顆粒１個を入れ、３７℃の恒温水浴中で
一定速度で振盪し、経時的にサンプリングし、２８００
１７１における紫外部吸収を測定して溶出したジクロフ
ェナクを定量した。この結果を第５図〜第６図に示した
。Test 3 Elution test from individual granules One persistent granule of the present invention was placed in a test tube containing disintegration test method second liquid 10- as a test liquid, and shaken at a constant speed in a constant temperature water bath at 37°C. Sampled over time, 2800
The eluted diclofenac was quantified by measuring the ultraviolet absorption at 171. The results are shown in FIGS. 5 and 6.

第５図に示すように、本発明の製剤である実施例３の持
続性製剤は、個々の顆粒からの溶出の変動が少なく、顆
粒１個１個が徐放性を示した。一方、対照として用いた
比較例８（第６図）の徐放性製剤は、個々の顆粒からの
溶出の変動が大きく、はとんど溶出しない顆粒もみられ
、全体として徐放性になっているにすぎないことが示さ
れた。As shown in FIG. 5, the long-acting preparation of Example 3, which is a preparation of the present invention, had little variation in dissolution from individual granules, and each granule exhibited sustained release properties. On the other hand, in the sustained release formulation of Comparative Example 8 (Figure 6) used as a control, the dissolution from individual granules fluctuated greatly, and some granules rarely dissolved, resulting in sustained release as a whole. It has been shown that there is only one.

（２）動物実験 本発明の持続性顆粒は、顆粒１ケ毎の溶出の変動が少な
いことから、小動物でも評価できることが示され、効果
及び副作用についてジクロツェナフナトリウム原末と比
較した。(2) Animal experiment The long-acting granules of the present invention were shown to be able to be evaluated even in small animals because there was little variation in dissolution from one granule to another, and were compared with diclozenaf sodium bulk powder in terms of efficacy and side effects.

試験４　ラットでの潰瘍発現率試験 １８時間絶食ラフ）＜１群６匹）に実施例３の持続性顆
粒（約５０頚粒）と１−の水又は１ｍｌの水に溶かした
ジクロツェナフナトリウム原末を経口投与（ジクロツェ
ナフナトリウムとしてそれぞれ、２３ｍｇ／ｋｇ）Ｌ、
一定時間後に解剖して胃腸障害の有無、部位、程度を観
察した。Test 4 Ulcer Incidence Test in Rats 18-hour fasting rough) <6 rats per group) were treated with the long-acting granules of Example 3 (approximately 50 cervix grains) and 1 - water or diclozenaf sodium dissolved in 1 ml of water. Oral administration of bulk powder (23 mg/kg each as diclozenaf sodium) L,
After a certain period of time, the animals were dissected and the presence, location, and degree of gastrointestinal disorders were observed.

実施例３の持続性顆粒は投与３．５時間後には、はとん
どが回腸に存在し、８時間後には盲腸〜結腸に存在し、
１２時間以降は顆粒の判別は不可能であった。The long-acting granules of Example 3 were mostly present in the ileum 3.5 hours after administration, and in the cecum to colon 8 hours after administration.
After 12 hours, it was impossible to distinguish between granules.

ラットの潰瘍発現率試験の結果を表２に示す。Table 2 shows the results of the rat ulcer incidence test.

表２において胃潰瘍の程度は潰瘍の長さの合計を６例の
平均で示し、腸障害の程度（ＳＣＯＲＥ）は、軽度＝１
、中等度＝２、高度＝３とし６例の平均で示した。ジク
ロツェナフナトリウム原末は、３．５時間後には冑に、
２４時間後には腸にまで障害がみられた。一方、実施例
３の持続性顆粒はジクロツェナフナトリウム原末に比較
して胃腸障害の発現率、程度とも極めて弱かった。In Table 2, the degree of gastric ulcer is expressed as the average of the total length of the ulcer, and the degree of intestinal disorder (SCORE) is expressed as mild = 1.
, moderate = 2, severe = 3, and shown as the average of 6 cases. After 3.5 hours, the diclozenaf sodium bulk powder becomes a helmet.
After 24 hours, damage was seen in the intestines. On the other hand, the long-lasting granules of Example 3 had an extremely low incidence and severity of gastrointestinal disorders compared to the diclozenaf sodium bulk powder.

試験５　ラット・カラゲニン足浮腫抑制試験１８時間絶
食ラット（１群６匹）に、カラゲニン投与８時間前に実
施例３の持続性顆粒（約２８１１ｉ粒）と１ｍｊ！の水
又は１ｒｎｌの水に溶かしたジクロツェナフナトリウム
原末を経口投与（ジクロツェナフナトリウムとしてそれ
ぞれ、１２．７ｍｇ／ｋｇ）Ｌ、経時的に抗浮腫作用を
比較した。Test 5 Rat Carrageenin Paw Edema Suppression Test 18-hour fasted rats (6 animals per group) were given 1 mj of the long-acting granules of Example 3 (approximately 2811i grains) 8 hours before carrageenan administration. of water or 1 rnl of water was orally administered (12.7 mg/kg of diclozenaf sodium, respectively) to compare the anti-edema effects over time.

その結果を表３に示すが、実施例３の持続性顆粒はジク
ロツェナフナトリウム原末より強くかつ持続的抑制効果
がみられた。The results are shown in Table 3, and the long-lasting granules of Example 3 had a stronger and more sustained suppressive effect than the diclozenaf sodium bulk powder.

（３）人での評価 試験６　人尿中***速度 健常人ボランティアに朝食後、実施例３及び実施例４の
顆粒（ジクロツェナフナトリウムとして２５ｍｇ）を水
２００ｍ１と共に投与し、一定時間までに***された尿
中のジクロフェナク量をガスクロマトグラフにて定量し
、尿中***速度を求めた。試験６の結果を表４に示した
。(3) Human evaluation test 6 Human urinary excretion rate After breakfast, the granules of Example 3 and Example 4 (25 mg as diclozenaf sodium) were administered with 200 ml of water and excreted within a certain time. The amount of diclofenac in the urine was determined using a gas chromatograph, and the urinary excretion rate was determined. The results of Test 6 are shown in Table 4.

本発明の製剤は約１２時間にわたって***され持続性を
示すことが確認された。It was confirmed that the preparation of the present invention was excreted over about 12 hours and showed persistence.

試験７　人血中濃度 健常人ボランティア６名で、実施例１の頚攻及びＶＯＬ
普通普通車いてクロス・オーバー法により血中濃度の時
間推移を比較した。朝食後、実施例１の顆粒及びＶＯＬ
普通普通車れぞれジクロツェナフナトリウムとして２５
ｍｇ）を水２００−と共に投与し、一定時間毎に採血し
、血中のジクロフェナク量をガスクロマトグラフにて定
量し、血中濃度の時間推移等を求めた。Test 7 Human Blood Concentration In 6 healthy volunteers, neck attack and VOL of Example 1 were conducted.
The time course of blood concentration was compared using the crossover method using a regular car. After breakfast, the granules of Example 1 and VOL
25% of diclozenaf sodium for each regular car
mg) was administered with 200 mg of water, blood was collected at regular intervals, and the amount of diclofenac in the blood was determined using a gas chromatograph to determine the time course of the blood concentration.

この結果を表５及び第７図に示した。The results are shown in Table 5 and FIG.

本発明の製剤では、約６時間後に最高血中濃度になり、
約１０〜１２時間にわたって血中濃度の持続性がみられ
、かつ血中濃度の個人間変動が少ないことが確認された
。In the preparation of the present invention, the maximum blood concentration is reached after about 6 hours,
It was confirmed that the blood concentration was sustained for about 10 to 12 hours and that there was little inter-individual variation in blood concentration.

一方、ＶＯＬ普通普通車中濃度の消失は速やかで、一過
性の高い血中濃度がみられる人や、血中濃度が最大とな
る時間が遅れる人があり、血中濃度の個人間変動が大き
かった。On the other hand, the VOL concentration in ordinary cars disappears quickly, and some people have a transient high blood concentration, and some people have a delay in reaching the maximum blood concentration, and the blood concentration varies between individuals. It was big.

（３）安定性 試験８　安定性試験１ （ジクロフェナクの安定性） それぞれの顆粒を、５５℃、相対湿度６０％の条件下で
１ケ月、又は４０℃、相対湿度７５％の条件で６ケ月保
存後、着色の観察及び液体クロマトグラフィーによって
分解物の分析を行った。(3) Stability test 8 Stability test 1 (Stability of diclofenac) Each granule was stored for 1 month at 55°C and 60% relative humidity, or for 6 months at 40°C and 75% relative humidity. Thereafter, the decomposition products were analyzed by observation of coloration and liquid chromatography.

結果は表６の通りで、実施例１の製剤では、着色もなく
分解物も見られなかった。それに比較して、比較例７及
び８の製剤は着色が見られ、分解物２〜３種が認められ
た。The results are shown in Table 6. In the formulation of Example 1, no coloration and no decomposition products were observed. In comparison, the formulations of Comparative Examples 7 and 8 were colored, and 2 to 3 types of decomposition products were observed.

試験９　安定性試験２ （溶出性の安定性） それぞれの顆粒を４０℃、相対湿度７５％の条件で６ケ
月保存後、各６例について試験１及び試験２の方法によ
って、溶出試験を行った。Test 9 Stability Test 2 (Dissolution Stability) After storing each granule for 6 months at 40°C and 75% relative humidity, a dissolution test was conducted on each of the 6 samples according to the method of Test 1 and Test 2. .

結果は表７の通りで、溶出時間に変化は見られず、安定
であった。それに比較して、比較例８の製剤は、溶出が
速くなる傾向が示された。The results are shown in Table 7, and no change was observed in the elution time, indicating stability. In comparison, the formulation of Comparative Example 8 showed a tendency for faster dissolution.

表　１５１Ｊ剤の溶出試験 表　２　ラットでの潰瘍発現率試験 単位７１時間当りの尿中***ジクロフェナク量（μｇ）
−は未測定を示す 表　６　ジクロフェナクの安定性 〔発明の効果〕 本発明のジクロフェナク持続性製剤は上記のように、人
に投与した場合、ジクロフェナクの溶出及び血中濃度の
時間推移における個人差の少ない持続性製剤であり、か
つ安定性にも優れた極めて有用な製剤である。Table 151J dissolution test Table 2 Ulcer incidence test in rats Amount of diclofenac excreted in urine per unit 71 hours (μg)
- indicates not measured Table 6 Stability of diclofenac [Effect of the invention] As mentioned above, when the diclofenac long-acting preparation of the present invention is administered to humans, there is no difference between individuals in the elution of diclofenac and the time course of the blood concentration. It is an extremely useful formulation with a short duration and excellent stability.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]

第１図は実施例１で得られた本発明のジクロフェナク持
続性製剤におけるジクロフェナクの溶出試験結果を示す
。 第２図は対照である比較例４で得られたジクロフェナク
製剤におけるジクロフェナクの溶出試験結果を示す。 第３図は対照であるＶＯＬ徐放錠におけるジクロフェナ
クの溶出試験結果を示す。第４図は対照である比較例５
で得られたジクロフェナク製剤におけるジクロフェナク
の溶出試験結果を示す。 第１図〜第４図にふいて、縦軸はジクロフェナクの溶出
率（％）を、横軸は溶出時間を示し、実線は２液での溶
出率を、破線は１液で２時間溶出後の２液での溶出率を
示す。 第５図は実施例３で得られた本発明のジクロフェナク持
続性製剤における個々の顆粒からのジクロフェナクの溶
出試験結果を示す。 第６図は対照である比較例８で得られたジクロフェナク
製剤における個々の顆粒からのジクロフェナクの溶出試
験結果を示す。 第５図、６図において、縦軸は吸光度を、横軸は溶出時
間を示す。 第７図は人血中濃度の時間推移を示し、実線は実施例１
で得られた本発明のジクロフェナク持続性製剤を、破線
はＶＯＬ普通錠を示す。 第７図において、縦軸は血中濃度（ｎｇ　／　ｍ！　）
を対数目盛りで示し、横軸は時間を示す。 第１図 シ；５　　出　　６存　　間　　（ｈｒ）第２図 ５溶出時間（ｈｒ） 第３図 溶出時間Ｃｈｒ） 第４図 溶出時間（ｈｒ） 第６図 溶比時間Ｃｈｒ） 溶出時間（ｈｒ）FIG. 1 shows the results of a dissolution test of diclofenac in the diclofenac long-acting preparation of the present invention obtained in Example 1. FIG. 2 shows the results of a dissolution test of diclofenac in the diclofenac preparation obtained in Comparative Example 4, which is a control. FIG. 3 shows the results of a dissolution test of diclofenac in VOL sustained release tablets as a control. Figure 4 is a control, Comparative Example 5.
The results of the dissolution test of diclofenac in the diclofenac preparation obtained in the above are shown. In Figures 1 to 4, the vertical axis shows the dissolution rate (%) of diclofenac, the horizontal axis shows the elution time, the solid line shows the dissolution rate with 2 liquids, and the broken line shows the dissolution rate after 2 hours with 1 liquid. The elution rate with two liquids is shown. FIG. 5 shows the results of a dissolution test of diclofenac from individual granules in the long-acting preparation of diclofenac of the present invention obtained in Example 3. FIG. 6 shows the results of a dissolution test of diclofenac from individual granules in the diclofenac preparation obtained in Comparative Example 8, which is a control. In FIGS. 5 and 6, the vertical axis represents absorbance, and the horizontal axis represents elution time. Figure 7 shows the time course of human blood concentration, and the solid line is Example 1.
The broken line indicates the VOL regular tablet of the diclofenac long-acting preparation of the present invention obtained in . In Figure 7, the vertical axis is blood concentration (ng/m!)
is shown on a logarithmic scale, and the horizontal axis shows time. Figure 1: 5 elution time (hr) Figure 2: 5 elution time (hr) Figure 3: elution time (hr) Figure 4: elution time (hr) Figure 6: elution ratio time (hr): elution time (hr)

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）ジクロフェナク塩と結合剤とを小粒状核の表面に
均一に被覆した粒状組成物に、水不溶性高分子、水溶性
高分子、滑沢剤及び皮膜に耐酸性を付与する物質よりな
る皮膜を被覆してなることを特徴とするジクロフェナク
持続性製剤。(1) A coating consisting of a water-insoluble polymer, a water-soluble polymer, a lubricant, and a substance that imparts acid resistance to the coating is applied to a granular composition in which a diclofenac salt and a binder are uniformly coated on the surface of small granular cores. A diclofenac long-acting preparation characterized by being coated with. （２）水不溶性高分子がエチルセルロースである特許請
求の範囲第（１）項記載のジクロフェナク持続性製剤。(2) The long-acting preparation of diclofenac according to claim (1), wherein the water-insoluble polymer is ethylcellulose. （３）水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースである特許請求の範囲第（１）項記載のジクロフェ
ナク持続性製剤。(3) The long-acting preparation of diclofenac according to claim (1), wherein the water-soluble polymer is hydroxypropyl methylcellulose. （４）皮膜に耐酸性を付与する物質が、クエン酸トリエ
チルである特許請求の範囲第（１）項記載のジクロフェ
ナク持続性製剤。(4) The long-acting preparation of diclofenac according to claim (1), wherein the substance that imparts acid resistance to the film is triethyl citrate. （５）皮膜の厚さが、粒状組成物に対する皮膜の重量％
で５〜２０％の範囲である特許請求の範囲第（１）項記
載のジクロフェナク持続性製剤。(5) The thickness of the film is % by weight of the film relative to the granular composition.
The diclofenac long-acting preparation according to claim (1), wherein the diclofenac content is in the range of 5 to 20%. （６）水不溶性高分子と水溶性高分子の重量比が約６：
４〜約８：２の範囲である特許請求の範囲第（１）項記
載のジクロフェナク持続性製剤。(6) The weight ratio of water-insoluble polymer to water-soluble polymer is approximately 6:
A diclofenac depot formulation according to claim 1, wherein the ratio is in the range of 4 to about 8:2.