JPS6377824A - 外用ゲル化製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はスーパーオキサイドジスムターゼ保持リポソー
ムを含有する新規な外用ゲル化製剤に関するものである
。

［従来の技術］ 生体内において分子状酸素の還元の過程で生ずる活性酸
素は、脂質酸化、老化、炎症２発癌に関与するといわれ
ており、その中でも活性化の初期過程で生成するスーパ
ーオキサイド（０２−）は酸素毒性の元凶と考えられて
いる。　Ｆｒ１ｄｏｖｉｃｈらによってスーパーオキサ
イドジスムターゼ（Ｓ。

Ｄ）が発見されて以来、ＳＯＤの主に抗炎症剤としての
臨床応用が研究されてきた。実際にＨｕｂｅｒらはＳＯ
Ｄ製剤としてのオルゴテインを安全性の高い抗リウマチ
剤として開発している。

しかしＳＯＤは生体内における半減期が約６分と極端に
短い上に１体細胞のプラズマ膜を通過できないことから
、その臨床応用には限界があった。

以上述べたようなＳＯＤの欠点を克服しさらに徐放効果
を期待して、ＳＯＤをリポソーム等の人工小胞球に取り
込ませる試みがなされている。［Ａ。

Ｍ、　Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ、　Ｋ、　Ｐｕｇｅｔ、　Ｐ
、　Ｄｕｒｏｓａｙ、　ａｎｄ　Ａ。

Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ、　　ｉｎ　　’Ｂ１ｏ１ｏｇｉｃ
ａ１　ａｎｄ　ｃｙｎｉｃａｌａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ’
　５ｕｐｅｒｏｘ１ｄｅ　ａｎｄ　ｓｕｐｃｒｏｘｉｄ
ｅｄｌｓｍｕｔａｓｅ　”　ｅｄ、　ｂｙＷ、Ｈ，Ｂａ
ｎｎ１ｓｔｃｒ　ａｎｄ　Ｊ、Ｖ。

Ｂａｎｎ１ｓｔｃｒ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔｈ
−１１ｏ１１ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、　　　Ｏｘｆ’ｏｒｄ、　　３４
ｇ−３６６（１９８０）コ［発明が解決しようとする問
題点コ スーパーオキサイドに起因すると考えられる諸疾患の中
で体表面付近の疾患に対しては、スーパーオキサイド消
去剤を外用的に用いることは、安全かつ有効な治療手段
であると言えよう、ＳＯＤをリポソームに取り込ませた
製剤であるスーパーオキサイドジスムターゼ保持リポソ
ーム（Ｌ−８ＯＤ）はＳＯＤの安定性１組織浸透性及び
徐放性等の特製を有しており、外用療法用のＳＯＤ剤と
して適している。しかしながらＬ−ＳＯＤを単味で外用
的に使用することには種々の難点がある。

本発明者らは、これらの難点を克服すべく鋭意検討の結
果、Ｌ−ＳＯＤをゼリー剤として製剤化することにより
、経皮吸収にすぐれた外用ゲル化製剤を得ることに成功
し１本発明に到達した。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、Ｌ−３ＯＤと水あるいはリン酸カリウム緩衝
液との懸濁液に、カルボキシビニルポリマー水溶液を混
和し、必要に応じてプロピレングリコールあるいは非イ
オン界面活性剤を添加した後、撹拌しながら中和するに
必要な量の水溶性塩基性物質を加えて得られる。ｐＨが
４−１０であり粘度が２０°Ｃで１０，０００−１００
，０００センチポイズであることを特徴とする外用ゲル
化製剤に関するものである。

本発明に使用されるＬ−３ＯＤは以下に述べる方法によ
ってａＷされる。これに用いられるＳＯＤとしては２分
子中に含有される金属の種類によってＦｅ−３ＯＤ、Ｍ
ｎ−８ＯＤ及びＣｕ・Ｚｎ−５ＯＤに分類されるが、医
薬として投与可能なものである限りなんら限定されるべ
きものではないが、Ｃｕ−Ｚｎ−５ＯＤが好ましく９通
常ウシ由来やヒト由来のＳＯＤ、あるいはそれらの遺伝
子操作により製造したものを精製して用いることができ
る。またリポソームの膜材として用いられるリン脂質と
して、天然レシチン類あるいはフォスフアナジルコリン
類（例えば、卵黄レシチンや大豆レシチン２あるいはこ
れらの水素添加レシチン）１合成レシチン（例えば、ジ
ミリストイルフォスファチジルコリン１　ジパルミトイ
ルフオスファチジルコリンあるいはジステアロイルフオ
スファチジルコリン）、不飽和合成レシチン（例えば、
ジオレイルフオスファチジルコリンまたはジリルオイル
フオスファチジルコリン）及びその他のリン脂質として
フオスファチジルエタノールアミン、フオスファチジル
セリン、フオスファチジルイノシトール、スフィンゴミ
エリン等任意のリン脂質、あるいはそれらの混合物を用
いることができる。特に限定されるべきものではないが
。

本発明の目的としては上記リン脂質のうちジパルミトイ
ルフオスファチジルコリンか好ましい、さらにＳＯＤを
リポソーム化するに際し、膜の安定性増大、ＳＯＤ取込
み量の増大を期す目的で種々の添加物を使用することは
可能であり、なんら限定されるべきものではないが、コ
レステロール及びステアリルアミンを用いることが好ま
しい、Ｌ−５ＯＤの最も好ましい組成比は１重量比でＳ
。

Ｄ１部に対してジパルミトイルフォスフ７チジルコリン
３．５−７部、ステアリルアミン０．５−１部であり、
コレステロールは０．４部以上あれば充分である。

次にＬ−３ＯＤの調製法の一つの例を以下に述べるが、
必ずしもこの方法に限定されるわけではない。

ジアルキルフォスファチジルコリン６．３ｇ。

ステアリルアミン０．７ｇ及びコレステロール０．５ｇ
を適当な有機溶媒（例えば１００ｍ１のクロロホルム）
に溶解した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、残渣にウ
シ赤血球由来５ＯＤ１．３ｇを含むリン酸カリウム緩衝
液を加えて振盪撹拌してリポソーム懸濁液を得、超音波
処理を行ってリポソーム粒子の粒子径を適宜コントロー
ルした。

このようにして得られたＬ−ＳＯＤ懸濁液はそのままゲ
ル化製剤の調製に用いることもできるが。

好ましくは凍結乾燥して白色固体８　（ＳＯＤの比活性
２９００Ｕ／ｍｇ）にしたものを用いるのが良い。

本発明に使用されるゲル基剤としての増粘剤は。

特に限定されるべきものではないが、トラガカント、ペ
クチン、アルギン酸、アルギン酸ソーダ。

アラビアゴム等の天然ガムのほか、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体やポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアク
リル酸誘導体等の合成高分子も用いることができるが２
本発明の目的としてはカルボキシビニルポリマーが好ま
しい、かかるカルボキシビニルポリマーは、米国グツド
リッチ・ケミカル社からカーボポール９３４．９４０及
び９４１の名称で市販されているものを使用することが
できるが、これらの中でカーボポール９４０が特に好ま
しい、カルボキシビニルポリマーは遊離のカルボキシル
基を有しており、その水溶液は酸性を呈する。これを塩
基で中和すると粘ちょうなゲルとなる９本発明において
、カルボキシビニルポリマーを中和するのに用いられる
水溶性塩基性物質としてはメチルアミン、エチルアミン
、プロピルアミン等のアルキルアミン、ジメチルアミン
、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等のジアルキルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン等のトリアルキルアミン、メタノールアミン
、エタノールアミン、プロパツールアミン等のアルカノ
ールアミン、ジメタツールアミン、ジェタノールアミン
、ジブロバノールアミン等のジアルカノールアミン、ト
リメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロ
パツールアミン等のトリアルカノールアミン、及びトリ
メチロールアミノメタン、またアンモニア。

水酸化アルカリの水溶液等の無機塩基も使用することが
できる。

本発明において、必要に応じて５重量％以下の量の非イ
オン界面活性剤が使用される。かかる非イオン界面活性
剤としては、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイ
ン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステ
アリン酸ソルビタン。

モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチ
レングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン、ポリオキシエチレンノイルフェニルエーテル、ポリ
オキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラ
ウリルエーテルまたはこれらの混合物が上げられる。

本発明の外用ゲル化製剤中には５０重量％以下の量のプ
ロピレングリコールを添加してもよい。

プロピレングリコールを添加することにより、皮膚に塗
布したときの保湿効果が向上し、有効成分の皮膚内部へ
の浸透性が促進される。

本発明の外用ゲル化製剤は、まずＬ−３ＯＤを精製水ま
たはリン酸緩衝液に懸濁した液とカルボキシビニルポリ
マー水溶液とを混和し、必要に応じてプロピレングリコ
ールまたはその他の添加剤を加えて充分に懸濁させた後
、撹拌しながら水溶性塩基性物質を加えてカルボキシビ
ニルポリマーを中和することによって得られる。この中
和の際の混合撹拌は常温から７０°Ｃの間で実施しても
よいが、ＳＯＤの熱安定性を考慮すると５０℃以下で実
施するのが好ましい９本発明の外用ゲル化製剤は２０°
Ｃにおいて１０，０００−１００，０００センチポイズ
の粘度を有する製剤とされる。かかる粘度を得るために
、カルボキシビニルポリマーは製剤中に０．　１−３．
　０重量％含有するように添加される。カルボキシビニ
ルポリマーは通常１−５％水溶液として使用し、これを
添加し撹拌中和した後、精製水あるいはリン酸緩衝液を
追加して、前記の濃度になるように調整される。

本発明の外用ゲル化製剤に有効成分として使用されるＬ
−ＳＯＤは、特に限定されるべきものではないが、薬効
を発現する為に製剤中に０．０１−５．００重量％含有
される。

また本発明の外用ゲル化製剤には必要に応じてミリスチ
ン酸イソプロピル、流動パラフィン等の高級脂肪酸エス
テルやジエチルセバケート等のエステル類、ポリエチレ
ングリコール４００等のポリグリコール類、エタノール
、プロパツール、イソプロパツール等の低級アルコール
類、その他鎮痛消炎剤、角質軟化剤４着色料、香料等を
適宜添加することができる。

［発明の効果コ 本発明の外用ゲル化製剤は、温度による粘度の変化が殆
どなく経皮吸収にすぐれ、製剤の展着性。

使用感もよい４本製剤は外用スーパーオキサイド消去剤
として、関節炎、紫外線皮膚障害、放射線皮膚障害等の
各種炎症のほか、熱傷、募疹、創傷等の治療に使用する
ことができる。

［実施例］ 以下更に実施例により本発明を説明する。

実施例　１ 精製水６０ｇにＬ−ＳＯＤ凍結乾燥品０．５ｇを加えて
充分に懸濁させた後、これにプロピレングリコール２０
ｇとカルボキシビニルポリマー４％水溶液１０ｇを加え
、これを水浴上で約５０℃に加温し、撹拌しながらトリ
エタノールアミン１０％水溶液５．２ｇを加え、更に残
りの精製水を加えて全量を１００ｇとし、常温まで冷却
してゲル化製剤を得た。

実施例　２ クロタミトン３ｇをプロピレングリコール１５ｇに溶解
し、この溶液にミリスチン酸イソプロピル１５ｇとモノ
ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン１ｇを添加
した。これをＬ−ＳＯＤ凍結乾燥品０．３ｇの精製水５
０ｇを用いた懸濁液とカルボキシビニルポリマー４％水
溶液１０ｇの混合物に加えて、水浴上で約５０°Ｃに加
温し撹拌しながらトリエタノールアミン１０％水溶液４
．８ｇを加え、更に残りの精製水を加えて全量を１００
ｇとし、常温まで冷却してゲル化製剤を得た。

実施例　３ 精製水３０ｇにＬ−３ＯＤ凍結乾燥品０．３ｇを加えて
充分に懸濁させた後、これにポリエチレングリコール４
００，１０ｇ及びジエチルセバケート５ｇをエタノール
３０ｇに溶かした溶液とカルボキシビニルポリマー４％
水溶液８ｇを加えた。

以上の混合物を水浴上で約５０°Ｃに加温して、撹拌し
ながらトリエタノールアミン５％水溶液１６ｇを加え、
更に残りの精製水を加えて全量を１００ｇとし、常温ま
で冷却してゲル化製剤を得た。

実施例　４ ジパルミトイルフオスファチジルコリン１．２５ｇ、ス
テアリルアミン０．１３ｇ、　　コレステロールＯ，Ｉ
ｇ、ＳＯＤ、０．２５ｇ及びリン酸カリウム緩衝液（２
，５ｍＭ、ｐＨ７，０）１００ｍｌより調整したＬ−８
ＯＤ懸濁液の３０ｍ１をとり、以下実施例３の精製法に
従ってゲル化製剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）スーパーオキサイドジスムターゼ保持リポソームを
   有効成分として０．０１−５．００重量％含有し、これ
   とカルボキシビニルポリマー（０．１−３．０重量％）
   及びカルボキシビニルポリマーを中和するに必要な量の
   水溶性塩基性物質、更に残余が水からなり、ｐＨが４−
   １０で粘度が１０，０００−１００，０００センチポイ
   ズであることを特徴とする外用ゲル化製剤 ２）製剤中に、プロピレングリコールが５０％以下添加
   されていることよりなる特許請求の範囲第１項記載の外
   用ゲル化製剤 ３）製剤中に非イオン界面活性剤として、セスキオレイ
   ン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレ
   イン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノ
   ラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレン
   グリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
   タン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、
   ポリエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチ
   レンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエー
   テルあるいはこれらの混合物が５重量％以下添加されて
   いることよりなる特許請求の範囲第１項記載の外用ゲル
   化製剤 ４）水溶性塩基性物質がアルキルアミン、ジアルキルア
   ミン、トリアルキルアミン、アルカノールアミン、ジア
   ルカノールアミン、トリアルカノールアミン、トリメチ
   ロールアミノメタン、アンモニアまたはアルカリ金属水
   酸化物、あるいはこれらの混合物である特許請求の範囲
   第１項記載の外用ゲル化製剤