JPS6354688B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、細胞増殖抑制治療組成物に関し、更
に詳しくは三つのエポキシ基を有する特定のイソ
シアヌレートを含む細胞増殖抑制治療組成物に関
する。 多数のアルキル化物質が細胞増殖抑制または細
胞毒性効果を有していることは知られている。最
もよく知られている化合物は、いわゆるナイトロ
ジエンマスタードである。分子中にエポキシ基を
少なくとも2個有する化合物を制癌剤として使用
することも知られている。この様な化合物として
は、たとえば4,4′−ビス−(2,3−エポキシ
プロピル)−ジピペリジニル−(1,1′)および
1,2−15,16−ジエポキシ−4,7,10,13−
テトラオキソヘキサデカンがある。しかし、これ
らジエポキシド化合物は、細胞増殖抑制治療に実
質的な進歩をもたらさず、ほとんど使用されてい
ない。ただ腫瘍(tumor)の治療には時々用いら
れている。上記化合物の溶解性が限られたもので
あることも広範な使用を妨げることになつてい
る。 動物の腫瘍に対する細胞増殖抑制剤のスクリー
ニングのための種々のプロトコールが、ゲラン
(Geran)、グリーンバーグ(Greenberg)、マク
ドナルド(MacDonald)、シユマツハー
(Schumacher)およびアボツト(Abbott)によ
りキヤンサー・ケモセラピイ・レポーツ
(Canccer Chemotherapy Reports)1972年9月
第1〜87頁に記載されている。これらの方法は、
以下において報告の頁を用いて引用する。 本発明の目的は、細胞増殖抑制または細胞毒性
活性を有する易溶性、特に水溶性化合物であつ
て、多数の悪性腫瘍や種々の白血症に対して効果
的な化合物を見い出すことにある。これら化合物
は、少くとも150%のT/C比(前記著作47頁参
照)を次に示す白血病などの少くとも一種におい
て有していなければならない:前記キヤンサー・
ケモセラピイ・レポーツ7、9、11および15頁に
記載の方法により動物実験において生産された
L1210、P388、メラノーマ(melanoma)B16お
よびLL−カーシノーマ(carcinoma)。 本発明の他の目的は、本質的に式: 〔式中、R、R′およびR″はそれぞれ水素または
炭素数1〜4のアルキルを表わす。〕 で示されるイソシアヌレート0.05〜5重量%およ
び残部の通常の不活性な水性薬理賦形剤から成る
細胞増殖抑制作用を有する治療組成物を得ること
にある。 さらに他の目的は、式: 〔式中、R、R′およびR″は前記と同意義。〕 で示されるイソシアヌレートの細胞増殖抑制有効
量を悪性腫瘍にかかつている温血動物に投与する
ことから成る温血動物の悪性腫瘍治療法を提供す
ることにある。 これらおよび他の目的は、以下の説明でさらに
明らかになる。 従来技術の問題点の克服および上記目的の達成
は次式〔〕で示されるイソシアヌレートを細胞
増殖抑制活性剤として含有する治療組成物の開発
およびその投与により可能になる。 〔式中、R、R′およびR″は前記と同意義。〕。 好ましい化合物はR、R′およびR″がそれぞれ水
素および/またはメチルである化合物〔〕であ
る。これら化合物は、細胞増殖抑制物質として悪
性腫瘍の治療に用いることができる。もし要すれ
ば、これら化合物は常套の薬理佐剤物質および/
または賦形剤と共に用いることができる。 従つて、本発明の要旨は、本質的に式: 〔式中、R、R′およびR″は前記と同意義。〕 で示されるイソシアヌレート0.05〜5重量%およ
び残部の通常の保活性な水性薬理賦形剤から成る
細胞増殖抑制作用を有する治療組成物、および該
イソシアヌレートを用いて悪性腫瘍を治療する方
法に存する。 イソシアヌレート環を含むこれらグリシジル化
合物は、主として既知化合物である。これらは、
ほとんど純粋な形で既に合成されており、架橋プ
ララチツクの生産に用いられている。ところが、
R、R′およびR″が水素である好ましい化合物
〔〕は、この型の化合物としては水または親水
性水混和性溶媒に著しく良く溶解するという特徴
を有しているのであるが、これら化合物を水また
は親水性水混和性溶媒の溶液として特に薬理的に
または薬品として使用することは知られていなか
つた。 もし、三置換基R、R′およびR″が同一ならば、
二種のジアステレオマーが得られる。アルキル基
が存在せず、置換基が水素であつても同じであ
る。従つて、R、R′およびR″が水素であるこれ
ら化合物〔〕はα−トリグリシジルイソシアヌ
レートまたはβ−トリグリシジルイソシアヌレー
トと命名されている(アンゲバンテ・ヘミー
(Angew.Chemie)1968年851/2頁参照)。その
調製は、米国特許第3300490号および第3337509号
に開示されている。これら二種の化合物は、シア
ヌル酸を過剰のエピクロルヒドリンと反応させ脱
塩化水素化してオキシラン環を形成させることに
より容易に得ることができる。純化合物(α−体
およびβ−体)は粗製物をたとえばメタノール、
塩化メチレン、エチレングリコールモノメチルエ
ーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル
から分別結晶して得ることができる。純粋のα−
体の融点は106℃であり、β−体の融点は158℃で
ある。技術的には一般に分離する必要はないが、
本発明では二種の異性体の治療効果を個別に調べ
た。水または水と上記溶媒の混合物に対する溶解
度が異るので、容易にきれいに分離できる。純化
合物のエポキシド酸素含量は16〜16.2重量%を示
した。エナンチオマーが、ジアステレオマーα−
およびβ−トリグリシジルイソシアヌレートから
ほとんど純粋な形で得られることももちろんであ
り、ある場合には効果をさらに増すことが可能で
ある。 制癌剤として本発明の活性物質を用いる場合、
適当な賦形剤により投与される。本発明では、特
に非経口的に投与される場合には、水、要すれば
水および水と適合するグリコールエーテル、たと
えばエチレングリコールモノメチルエーテル、ブ
チレングリコールメチルエーテルまたはプロピレ
ングリコールメチルエーテルなどの混合物が有利
に使用される。経口投与の場合には、通常の薬理
佐剤および賦形剤であつてグリシジル化合物に対
する対応する適合性を示すものを用いることがで
きる。通常、グリシジル化合物は治療組成物に対
して0.05〜5重量%の割合で用いられる。 動物の場合には、新鮮な水溶液を用いて腹腔内
投与することが推奨される。α−またはβ−トリ
グリシジルイソシアヌレートのマウスに対する最
大投与量は1日当り100mg/Kgマウスであること
ができる。明白な毒性は、投与量がより高い場合
にのみ現れる。最適投与量は、多くの場合30〜60
mg/Kgマウス1日で、1〜9日間投与する。 上述の化合物は、種々の白血病および悪性腫
瘍、たとえば肺癌、結腸癌、黒色腫、芽腫および
肉腫などに有効である。多くの場合、シクロホス
ホアミドおよびフルオロウラシルより著しく優れ
ていることが見い出された。 もちろん、α−トリグリシジルイソシアヌレー
トおよびβ−トリグリシジルイソシアヌレートに
加えてR、R′およびR″の少くとも一つがメチル
基である他の化合物〔〕を用いることも可能で
ある。同様の溶解性があるならば、R、R′およ
びR″のアルキル基はより多くの炭素数のもので
もよい。 他のアルキル化剤、たとえばナイトロジエンマ
スタードやフルオロウラシルの誘導体と共に組合
せて治療することも可能である。 次に実施例を示して本発明を具体的に説明す
る。 各実施例は、ナチユラル・キヤンサー・インス
チチユート(Natural Cancer Institute)〔メリ
ーランド(Maryland)20014、ベセスダ
(Bethesda)在)の試験仕様書(キヤンサー・ケ
モセラピイ・レポーツ(Cancer Chemotherapy
Reports)第3部1972年9月第3巻第2号に記
載)に従つて行つた。用いた化合物は、実施例1
〜8ではα−トリグリシジルイソシアヌレート
(融点106℃)またはβ−トリグリシジルイソシア
ヌレート(融点158℃)のいずれかであり、共に
エポキシド酸素含量は16.1%である(製造法は米
国特許第3337509号参照。)。 実施例9で用いたトリ−(2−メチルグリシジ
ル)イソシアヌレートの製法は、***公開公報第
1954531号に記載されているが、その手順を繰り
返したところ、生成物は所期のIRスペクトルを
示さなかつた。そこで、次の様にシアヌル酸カリ
ウム塩とメタリルクロリドを反応させ、トリアリ
ル化合物中間体をエポキシ化して所望化合物を得
た。 a シアヌル酸カリウム塩86gおよびメタリルク
ロリド95gの酢酸ニトリル391g混合物をオー
トクレーブ中で加圧窒素気下150℃で3時間加
熱した。混合物を冷却した後、過し、全揮発
成分を0.1mmHgの減圧下に留去する。粗製物を
シクロヘキサンに溶解し、蒸発させた後、同じ
溶媒から再結晶化する。純品の融点84〜85℃。
ヨー素価264(計算値:261.3)。 b aで得た物質20gをジクロロメタン300gに
溶解し、m−クロロ過安息香酸15.85gで処理
する。混合物を4℃の冷蔵庫中で70時間放置す
る。次いで、m−クロロ安息香酸の沈殿を去
する。エポキシドの有機溶液を炭酸ナトリウム
10重量%水溶液で洗浄し、数回水洗した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。過剰の過酸化物
が存在しなくなればジクロロメタンを減圧化に
留去する。残渣をジエチルエーテルから再結晶
化して白色結晶12.9gを得た。収率55.7%。融
点69〜76℃。エポキシド酸素含量13.7重量%
(計算値:14.1%)。 IRスペクトルは、1700および1455cm-1にイソ
シアヌレートに典型的な強い吸収を示した。 1H−NMRスペクトル(CDCl3、基準TMS)
は1.4ppmにCH3のプロトンを示した。2−メチ
ルグリシジル基の1−C上の2個のプロトンは
4.1ppmにABシステムを与え、3−C上の2個の
プロトンは2.6ppmにより小さいカツプリングコ
ンスタントを有するABシステムを与えた。化学
構造は、さらに 13C−MNRおよびマススペクト
ルで確認した。 1%注射水溶液は、すべて投与直前に調製し
た。 以下、トリグリシジルイソシアヌレートはTGI
と略記する。 実施例 1 マウス(複数)にP388(白血病)腫瘍を106細
胞/マウスの割合でプロトコール1200(9頁)に
従い腹腔内接種する。非治療動物の平均生存時間
(m.s.t、mean survival time)は10.5日であつ
た。 1日当りα−TGI100mg/Kgを9日間腹腔内投
与した後、平均余命は対照群に比べて285%まで
増した(T/C、延長率)。治療マウスの半数は
40日以上生存し、治癒したものとみなされた。 1日当りα−TGI50mg/Kgを9日間腹腔投与し
た場合には、対応値は200%T/Cであり、17%
が治癒した。1日当りβ−TGI100mg/Kgを用い
た場合の対応値は228%T/Cであり、50mg/Kg
では179%T/Cであつた。治癒は被験動物の17
%に見られた。 比較試験 シクロホスホアミド(NSC26271)に耐性のあ
るP388型白血病をマウス群に接種し、α−TGI
またはシクロホスアミドで治療した。各群は10匹
のマウスから成る。 1日目から9日目までの間に1日当りα−
TGI40mg/Kgを投与すれば、全マウスが60日間生
存した(T/C478%)。一方、シクロホスアミド
180mg/Kgで治療すれば、30日間さえ生存しなか
つた(T/C150%)。 実施例 2 1日当り25mg/Kgを9日間投与して実施例1の
実験を繰り返し、観察を続けたところ、α−TGI
のT/Cは196%、β−TGIのT/Cは174%であ
つた。 実施例 3 白血病L1210を、プロトコール1.100(7頁)に
従い、105細胞に対応する希釈アルコール溶液0.1
mlをマウスに腹腔内接種して発生させる。対照群
では平均生存時間(m.s.t.)は8日であつた。 (A) 一群(6匹)には1日目から9日目までの
間、に1日当りαTGI50mg/Kgを腹腔内投与し
た。平均生存時間は23.8日に延び、T/Cは
297%となつた。3匹のマウスは30日間生存し
た。すなわち、治癒率は約50%に達した。 他の群には1日目から9日目までの間、1日
当りにβ−TGI50または100mg/Kgを腹腔内投
与した。平均生存時間は16.3または25.2日であ
り、T/Cはそれぞれ203%または315%になつ
た。 (B) L1210におけるα−TGIによる30日後の治療
効果に対する治療プランの影響を第1表に示
す。
に詳しくは三つのエポキシ基を有する特定のイソ
シアヌレートを含む細胞増殖抑制治療組成物に関
する。 多数のアルキル化物質が細胞増殖抑制または細
胞毒性効果を有していることは知られている。最
もよく知られている化合物は、いわゆるナイトロ
ジエンマスタードである。分子中にエポキシ基を
少なくとも2個有する化合物を制癌剤として使用
することも知られている。この様な化合物として
は、たとえば4,4′−ビス−(2,3−エポキシ
プロピル)−ジピペリジニル−(1,1′)および
1,2−15,16−ジエポキシ−4,7,10,13−
テトラオキソヘキサデカンがある。しかし、これ
らジエポキシド化合物は、細胞増殖抑制治療に実
質的な進歩をもたらさず、ほとんど使用されてい
ない。ただ腫瘍(tumor)の治療には時々用いら
れている。上記化合物の溶解性が限られたもので
あることも広範な使用を妨げることになつてい
る。 動物の腫瘍に対する細胞増殖抑制剤のスクリー
ニングのための種々のプロトコールが、ゲラン
(Geran)、グリーンバーグ(Greenberg)、マク
ドナルド(MacDonald)、シユマツハー
(Schumacher)およびアボツト(Abbott)によ
りキヤンサー・ケモセラピイ・レポーツ
(Canccer Chemotherapy Reports)1972年9月
第1〜87頁に記載されている。これらの方法は、
以下において報告の頁を用いて引用する。 本発明の目的は、細胞増殖抑制または細胞毒性
活性を有する易溶性、特に水溶性化合物であつ
て、多数の悪性腫瘍や種々の白血症に対して効果
的な化合物を見い出すことにある。これら化合物
は、少くとも150%のT/C比(前記著作47頁参
照)を次に示す白血病などの少くとも一種におい
て有していなければならない:前記キヤンサー・
ケモセラピイ・レポーツ7、9、11および15頁に
記載の方法により動物実験において生産された
L1210、P388、メラノーマ(melanoma)B16お
よびLL−カーシノーマ(carcinoma)。 本発明の他の目的は、本質的に式: 〔式中、R、R′およびR″はそれぞれ水素または
炭素数1〜4のアルキルを表わす。〕 で示されるイソシアヌレート0.05〜5重量%およ
び残部の通常の不活性な水性薬理賦形剤から成る
細胞増殖抑制作用を有する治療組成物を得ること
にある。 さらに他の目的は、式: 〔式中、R、R′およびR″は前記と同意義。〕 で示されるイソシアヌレートの細胞増殖抑制有効
量を悪性腫瘍にかかつている温血動物に投与する
ことから成る温血動物の悪性腫瘍治療法を提供す
ることにある。 これらおよび他の目的は、以下の説明でさらに
明らかになる。 従来技術の問題点の克服および上記目的の達成
は次式〔〕で示されるイソシアヌレートを細胞
増殖抑制活性剤として含有する治療組成物の開発
およびその投与により可能になる。 〔式中、R、R′およびR″は前記と同意義。〕。 好ましい化合物はR、R′およびR″がそれぞれ水
素および/またはメチルである化合物〔〕であ
る。これら化合物は、細胞増殖抑制物質として悪
性腫瘍の治療に用いることができる。もし要すれ
ば、これら化合物は常套の薬理佐剤物質および/
または賦形剤と共に用いることができる。 従つて、本発明の要旨は、本質的に式: 〔式中、R、R′およびR″は前記と同意義。〕 で示されるイソシアヌレート0.05〜5重量%およ
び残部の通常の保活性な水性薬理賦形剤から成る
細胞増殖抑制作用を有する治療組成物、および該
イソシアヌレートを用いて悪性腫瘍を治療する方
法に存する。 イソシアヌレート環を含むこれらグリシジル化
合物は、主として既知化合物である。これらは、
ほとんど純粋な形で既に合成されており、架橋プ
ララチツクの生産に用いられている。ところが、
R、R′およびR″が水素である好ましい化合物
〔〕は、この型の化合物としては水または親水
性水混和性溶媒に著しく良く溶解するという特徴
を有しているのであるが、これら化合物を水また
は親水性水混和性溶媒の溶液として特に薬理的に
または薬品として使用することは知られていなか
つた。 もし、三置換基R、R′およびR″が同一ならば、
二種のジアステレオマーが得られる。アルキル基
が存在せず、置換基が水素であつても同じであ
る。従つて、R、R′およびR″が水素であるこれ
ら化合物〔〕はα−トリグリシジルイソシアヌ
レートまたはβ−トリグリシジルイソシアヌレー
トと命名されている(アンゲバンテ・ヘミー
(Angew.Chemie)1968年851/2頁参照)。その
調製は、米国特許第3300490号および第3337509号
に開示されている。これら二種の化合物は、シア
ヌル酸を過剰のエピクロルヒドリンと反応させ脱
塩化水素化してオキシラン環を形成させることに
より容易に得ることができる。純化合物(α−体
およびβ−体)は粗製物をたとえばメタノール、
塩化メチレン、エチレングリコールモノメチルエ
ーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル
から分別結晶して得ることができる。純粋のα−
体の融点は106℃であり、β−体の融点は158℃で
ある。技術的には一般に分離する必要はないが、
本発明では二種の異性体の治療効果を個別に調べ
た。水または水と上記溶媒の混合物に対する溶解
度が異るので、容易にきれいに分離できる。純化
合物のエポキシド酸素含量は16〜16.2重量%を示
した。エナンチオマーが、ジアステレオマーα−
およびβ−トリグリシジルイソシアヌレートから
ほとんど純粋な形で得られることももちろんであ
り、ある場合には効果をさらに増すことが可能で
ある。 制癌剤として本発明の活性物質を用いる場合、
適当な賦形剤により投与される。本発明では、特
に非経口的に投与される場合には、水、要すれば
水および水と適合するグリコールエーテル、たと
えばエチレングリコールモノメチルエーテル、ブ
チレングリコールメチルエーテルまたはプロピレ
ングリコールメチルエーテルなどの混合物が有利
に使用される。経口投与の場合には、通常の薬理
佐剤および賦形剤であつてグリシジル化合物に対
する対応する適合性を示すものを用いることがで
きる。通常、グリシジル化合物は治療組成物に対
して0.05〜5重量%の割合で用いられる。 動物の場合には、新鮮な水溶液を用いて腹腔内
投与することが推奨される。α−またはβ−トリ
グリシジルイソシアヌレートのマウスに対する最
大投与量は1日当り100mg/Kgマウスであること
ができる。明白な毒性は、投与量がより高い場合
にのみ現れる。最適投与量は、多くの場合30〜60
mg/Kgマウス1日で、1〜9日間投与する。 上述の化合物は、種々の白血病および悪性腫
瘍、たとえば肺癌、結腸癌、黒色腫、芽腫および
肉腫などに有効である。多くの場合、シクロホス
ホアミドおよびフルオロウラシルより著しく優れ
ていることが見い出された。 もちろん、α−トリグリシジルイソシアヌレー
トおよびβ−トリグリシジルイソシアヌレートに
加えてR、R′およびR″の少くとも一つがメチル
基である他の化合物〔〕を用いることも可能で
ある。同様の溶解性があるならば、R、R′およ
びR″のアルキル基はより多くの炭素数のもので
もよい。 他のアルキル化剤、たとえばナイトロジエンマ
スタードやフルオロウラシルの誘導体と共に組合
せて治療することも可能である。 次に実施例を示して本発明を具体的に説明す
る。 各実施例は、ナチユラル・キヤンサー・インス
チチユート(Natural Cancer Institute)〔メリ
ーランド(Maryland)20014、ベセスダ
(Bethesda)在)の試験仕様書(キヤンサー・ケ
モセラピイ・レポーツ(Cancer Chemotherapy
Reports)第3部1972年9月第3巻第2号に記
載)に従つて行つた。用いた化合物は、実施例1
〜8ではα−トリグリシジルイソシアヌレート
(融点106℃)またはβ−トリグリシジルイソシア
ヌレート(融点158℃)のいずれかであり、共に
エポキシド酸素含量は16.1%である(製造法は米
国特許第3337509号参照。)。 実施例9で用いたトリ−(2−メチルグリシジ
ル)イソシアヌレートの製法は、***公開公報第
1954531号に記載されているが、その手順を繰り
返したところ、生成物は所期のIRスペクトルを
示さなかつた。そこで、次の様にシアヌル酸カリ
ウム塩とメタリルクロリドを反応させ、トリアリ
ル化合物中間体をエポキシ化して所望化合物を得
た。 a シアヌル酸カリウム塩86gおよびメタリルク
ロリド95gの酢酸ニトリル391g混合物をオー
トクレーブ中で加圧窒素気下150℃で3時間加
熱した。混合物を冷却した後、過し、全揮発
成分を0.1mmHgの減圧下に留去する。粗製物を
シクロヘキサンに溶解し、蒸発させた後、同じ
溶媒から再結晶化する。純品の融点84〜85℃。
ヨー素価264(計算値:261.3)。 b aで得た物質20gをジクロロメタン300gに
溶解し、m−クロロ過安息香酸15.85gで処理
する。混合物を4℃の冷蔵庫中で70時間放置す
る。次いで、m−クロロ安息香酸の沈殿を去
する。エポキシドの有機溶液を炭酸ナトリウム
10重量%水溶液で洗浄し、数回水洗した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。過剰の過酸化物
が存在しなくなればジクロロメタンを減圧化に
留去する。残渣をジエチルエーテルから再結晶
化して白色結晶12.9gを得た。収率55.7%。融
点69〜76℃。エポキシド酸素含量13.7重量%
(計算値:14.1%)。 IRスペクトルは、1700および1455cm-1にイソ
シアヌレートに典型的な強い吸収を示した。 1H−NMRスペクトル(CDCl3、基準TMS)
は1.4ppmにCH3のプロトンを示した。2−メチ
ルグリシジル基の1−C上の2個のプロトンは
4.1ppmにABシステムを与え、3−C上の2個の
プロトンは2.6ppmにより小さいカツプリングコ
ンスタントを有するABシステムを与えた。化学
構造は、さらに 13C−MNRおよびマススペクト
ルで確認した。 1%注射水溶液は、すべて投与直前に調製し
た。 以下、トリグリシジルイソシアヌレートはTGI
と略記する。 実施例 1 マウス(複数)にP388(白血病)腫瘍を106細
胞/マウスの割合でプロトコール1200(9頁)に
従い腹腔内接種する。非治療動物の平均生存時間
(m.s.t、mean survival time)は10.5日であつ
た。 1日当りα−TGI100mg/Kgを9日間腹腔内投
与した後、平均余命は対照群に比べて285%まで
増した(T/C、延長率)。治療マウスの半数は
40日以上生存し、治癒したものとみなされた。 1日当りα−TGI50mg/Kgを9日間腹腔投与し
た場合には、対応値は200%T/Cであり、17%
が治癒した。1日当りβ−TGI100mg/Kgを用い
た場合の対応値は228%T/Cであり、50mg/Kg
では179%T/Cであつた。治癒は被験動物の17
%に見られた。 比較試験 シクロホスホアミド(NSC26271)に耐性のあ
るP388型白血病をマウス群に接種し、α−TGI
またはシクロホスアミドで治療した。各群は10匹
のマウスから成る。 1日目から9日目までの間に1日当りα−
TGI40mg/Kgを投与すれば、全マウスが60日間生
存した(T/C478%)。一方、シクロホスアミド
180mg/Kgで治療すれば、30日間さえ生存しなか
つた(T/C150%)。 実施例 2 1日当り25mg/Kgを9日間投与して実施例1の
実験を繰り返し、観察を続けたところ、α−TGI
のT/Cは196%、β−TGIのT/Cは174%であ
つた。 実施例 3 白血病L1210を、プロトコール1.100(7頁)に
従い、105細胞に対応する希釈アルコール溶液0.1
mlをマウスに腹腔内接種して発生させる。対照群
では平均生存時間(m.s.t.)は8日であつた。 (A) 一群(6匹)には1日目から9日目までの
間、に1日当りαTGI50mg/Kgを腹腔内投与し
た。平均生存時間は23.8日に延び、T/Cは
297%となつた。3匹のマウスは30日間生存し
た。すなわち、治癒率は約50%に達した。 他の群には1日目から9日目までの間、1日
当りにβ−TGI50または100mg/Kgを腹腔内投
与した。平均生存時間は16.3または25.2日であ
り、T/Cはそれぞれ203%または315%になつ
た。 (B) L1210におけるα−TGIによる30日後の治療
効果に対する治療プランの影響を第1表に示
す。
【表】
実施例 4
1/10ホモジネート黒色腫(melanoma)B16
を、プロトコール1.300(11頁)に従い、マウス1
匹当り0.5ml腹腔内接種した。 対照群の平均生存時間は15.8日であつた。 治療群には、1〜9日目に第2表に示す種々の
量のα−TGIを腹腔内投与した。第2表には活性
物質の1日当り投与量に依存した生存時間とT/
Cを示す。
を、プロトコール1.300(11頁)に従い、マウス1
匹当り0.5ml腹腔内接種した。 対照群の平均生存時間は15.8日であつた。 治療群には、1〜9日目に第2表に示す種々の
量のα−TGIを腹腔内投与した。第2表には活性
物質の1日当り投与量に依存した生存時間とT/
Cを示す。
【表】
実施例 5
プロトコール1.400(13頁)に従い、肺癌(ルー
イス(Lewis))細胞1mm3片をマウスに皮下接種
する。1日当りα−TGI40mg/Kgおよびβ−
TGI90mg/Kgをそれぞれ1目目から11日目までの
間に各マウスに腹腔内投与する。 転移抑制率は、23日後では対照群に比べてα−
TGIについては92%、β−TGIについては87%で
あつた。 実施例 6 被験マウス群に、脳室上衣芽腫の組織1mm3を
脳内接種した。対称群の平均生存時間は19.3日で
あつた。 9日間1日当りα−TGI40mg/Kgを投与した場
合、T/Cは165%に達した。 実施例 7 肉腫(sarcoma)180を106細胞/マウス腹腔内
接種して発生させた。非治療対照群の平均生存時
間は20.2日であつた。 治療のため、1日目から9日目まで間に1日当
りα−TGI30mg/Kgを腹腔内投与した。T/Cは
183%であつた。 実施例 8 A 一群のマウス(10匹)に結腸癌(colon
carcinoma)38約1mm3を皮下接種する。非治
療対照群における20日後の平均腫瘍重量は512
mg/マウスであつた。 一つの群では、2日目および9日目に1日当
りα−TGI50mg/Kgを投与し、さらに他の群で
は16日目にも同量投与した。平均腫瘍重量はマ
ウス一匹当たりそれぞれ153mgおよび183mgであ
つた。 (B) マウス群(10匹)に癌(結腸癌26、1mm3)
を腹腔内接種して発生させた。α−TGIを腹腔
内投与することによつて治療した。第3表に
は、1日目、5日目および9日目における投与
量に依存した治療結果を示す。
イス(Lewis))細胞1mm3片をマウスに皮下接種
する。1日当りα−TGI40mg/Kgおよびβ−
TGI90mg/Kgをそれぞれ1目目から11日目までの
間に各マウスに腹腔内投与する。 転移抑制率は、23日後では対照群に比べてα−
TGIについては92%、β−TGIについては87%で
あつた。 実施例 6 被験マウス群に、脳室上衣芽腫の組織1mm3を
脳内接種した。対称群の平均生存時間は19.3日で
あつた。 9日間1日当りα−TGI40mg/Kgを投与した場
合、T/Cは165%に達した。 実施例 7 肉腫(sarcoma)180を106細胞/マウス腹腔内
接種して発生させた。非治療対照群の平均生存時
間は20.2日であつた。 治療のため、1日目から9日目まで間に1日当
りα−TGI30mg/Kgを腹腔内投与した。T/Cは
183%であつた。 実施例 8 A 一群のマウス(10匹)に結腸癌(colon
carcinoma)38約1mm3を皮下接種する。非治
療対照群における20日後の平均腫瘍重量は512
mg/マウスであつた。 一つの群では、2日目および9日目に1日当
りα−TGI50mg/Kgを投与し、さらに他の群で
は16日目にも同量投与した。平均腫瘍重量はマ
ウス一匹当たりそれぞれ153mgおよび183mgであ
つた。 (B) マウス群(10匹)に癌(結腸癌26、1mm3)
を腹腔内接種して発生させた。α−TGIを腹腔
内投与することによつて治療した。第3表に
は、1日目、5日目および9日目における投与
量に依存した治療結果を示す。
【表】
メチルCCNU(NSC−95441)による治療と
比較すると、メチルCCNU(NSC−95441)10
mg/Kgをマウスに腹腔内投与した場合、60日目
には10匹のマウスのうち2匹しか生存しなかつ
た(平均生存時間55日間)。 実施例 9 プロトコール1.200(9頁)に従い、マウスに
P388白血病106細胞/マウスを腹腔内接種した。
非治療動物の平均生存時間は10日であつた。 1日当りトリ−(2−メチルグリシジル)イソ
シアヌレート100mg/Kgを9日間腹腔内投与した
後の延長率(T/C)は170%に達した。 1日当りトリ−(2−メチルグリシジル)イソ
シアヌレート50mg/Kgを9日間腹腔内投与した場
合にはT/Cは150%であつた。
比較すると、メチルCCNU(NSC−95441)10
mg/Kgをマウスに腹腔内投与した場合、60日目
には10匹のマウスのうち2匹しか生存しなかつ
た(平均生存時間55日間)。 実施例 9 プロトコール1.200(9頁)に従い、マウスに
P388白血病106細胞/マウスを腹腔内接種した。
非治療動物の平均生存時間は10日であつた。 1日当りトリ−(2−メチルグリシジル)イソ
シアヌレート100mg/Kgを9日間腹腔内投与した
後の延長率(T/C)は170%に達した。 1日当りトリ−(2−メチルグリシジル)イソ
シアヌレート50mg/Kgを9日間腹腔内投与した場
合にはT/Cは150%であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 本質的に 式: で示されるイソシアヌレートおよび通常の不活性
な薬理賦形剤から成る細胞増殖抑制治療組成物 [式中、R、R′およびR″はそれぞれ水素または
炭素数1〜4のアルキル基を表わす。]。 2 R、R′およびR″が水素、メチルまたはそれ
らの混合である特許請求の範囲第1項記載の組成
物。 3 R、R′およびR″が水素である特許請求の範
囲第1項記載の組成物。 4 イソシアヌレートがα−トリグリシジルイソ
シアヌレート、β−トリグリシジルイソシアヌレ
ートもしくはこれらの混合物またはこれらトリグ
リシジルイソシアヌレートの光学活性体の一種で
ある特許請求の範囲第3項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
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JPS6354688B2 true JPS6354688B2 (ja) | 1988-10-28 |
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Family Applications (1)
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