JPS6346743B2 - - Google Patents
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- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なシクロヘキサンカルボン酸誘導
体およびその酸付加塩のならびにその製造法に関
する。
体およびその酸付加塩のならびにその製造法に関
する。
4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸はほとんど抗プラスミン作用を示さないことは
知られている〔A.Okano et al.,J.Med.Chem.,
Vol.15,No.3,247(1972)〕。そして、そのエステ
ル類に関しては全く文献に記載されていない。
酸はほとんど抗プラスミン作用を示さないことは
知られている〔A.Okano et al.,J.Med.Chem.,
Vol.15,No.3,247(1972)〕。そして、そのエステ
ル類に関しては全く文献に記載されていない。
本発明者らは、4―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸系化合物を合成し、その薬理作
用を検討していたところ、意外にも次の一般式
() (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキ
シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原子また
は低級アルキル基を示す) で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
導体およびその酸付加塩が優れた蛋白分解酵素阻
害作用を有することを見いだし本発明を完成し
た。
キサンカルボン酸系化合物を合成し、その薬理作
用を検討していたところ、意外にも次の一般式
() (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキ
シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原子また
は低級アルキル基を示す) で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
導体およびその酸付加塩が優れた蛋白分解酵素阻
害作用を有することを見いだし本発明を完成し
た。
従つて、本発明の目的は優れた蛋白分解酵素阻
害作用を有する上記一般式()で表わされる新
規化合物を提供することにある。
害作用を有する上記一般式()で表わされる新
規化合物を提供することにある。
他の目的は、一般式()で表わされる化合物
を製造するための方法を提供することにある。
を製造するための方法を提供することにある。
一般式()の本発明化合物中でいう低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、t―ブチル基等
があげられ、ハロゲン原子としては、塩素、臭
素、沃素、弗素があげられ、アラルキルオキシカ
ルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基
が、アルコキシカルボニル基としてはメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基等があげられ
る。酸付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p―トル
エンスルホン酸などとの酸付加塩があげられる。
また、本発明化合物には、シスおよびトランス異
性体が存在するが、トランス体が特に好ましい。
キル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、t―ブチル基等
があげられ、ハロゲン原子としては、塩素、臭
素、沃素、弗素があげられ、アラルキルオキシカ
ルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基
が、アルコキシカルボニル基としてはメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基等があげられ
る。酸付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p―トル
エンスルホン酸などとの酸付加塩があげられる。
また、本発明化合物には、シスおよびトランス異
性体が存在するが、トランス体が特に好ましい。
本発明の一般式()の新規なカルボン酸誘導
体およびその酸付加塩は、4―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導
体に次の式() (式中、X,R1およびR2は前記と同じ) で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩に変換せしめることにより製造され
る。
体およびその酸付加塩は、4―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導
体に次の式() (式中、X,R1およびR2は前記と同じ) で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩に変換せしめることにより製造され
る。
4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブ
ロマイド等の酸ハライド、クロル蟻酸エチルエス
テル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの混合酸
無水物などがあげられる。反応は室温〜還流温度
で1時間〜20日間撹拌することにより進められ
る。ここで用いられる溶媒としてはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジ
クロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、
アセトニトリルなどがあげられる。反応の進行に
つれて生成する酸を不活性にするためにトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなどの三級アミンを
共存させると好都合である。
酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブ
ロマイド等の酸ハライド、クロル蟻酸エチルエス
テル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの混合酸
無水物などがあげられる。反応は室温〜還流温度
で1時間〜20日間撹拌することにより進められ
る。ここで用いられる溶媒としてはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジ
クロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、
アセトニトリルなどがあげられる。反応の進行に
つれて生成する酸を不活性にするためにトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなどの三級アミンを
共存させると好都合である。
次に4―グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸をカルボキシル基遊離のままで反応させる
場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカルボジイミド類、オキシ塩化燐、三弗化ホウ
素などのルイス酸あるいは硫酸―ホウ酸などを縮
合剤として用いると好適である。反応は室温〜還
流温度で行なわれ、用いられる溶媒としては上記
のもののほかにトルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの混合物があげられる。
ボン酸をカルボキシル基遊離のままで反応させる
場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカルボジイミド類、オキシ塩化燐、三弗化ホウ
素などのルイス酸あるいは硫酸―ホウ酸などを縮
合剤として用いると好適である。反応は室温〜還
流温度で行なわれ、用いられる溶媒としては上記
のもののほかにトルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの混合物があげられる。
また、本発明の一般式()の化合物は、4―
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸また
はその酸付加塩に次の式() (式中、X,R1およびR2は前記と同じ) で表わされるスルフアイト化合物を反応させるこ
とによつても製造される。反応はジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ピリジンなどの
溶媒中で1〜20時間室温で容易に行なわれる。式
()のスルフアイト化合物は式()の化合物
に塩化チオニルなどを反応させることにより容易
に得られる。
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸また
はその酸付加塩に次の式() (式中、X,R1およびR2は前記と同じ) で表わされるスルフアイト化合物を反応させるこ
とによつても製造される。反応はジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ピリジンなどの
溶媒中で1〜20時間室温で容易に行なわれる。式
()のスルフアイト化合物は式()の化合物
に塩化チオニルなどを反応させることにより容易
に得られる。
以上の如くして得られた一般式()の化合物
は、所望により反応混合物より常法により前記し
た塩の形で単離できる。また、生成物の単離後に
塩の形に変換してもよい。
は、所望により反応混合物より常法により前記し
た塩の形で単離できる。また、生成物の単離後に
塩の形に変換してもよい。
一般式()の本発明化合物は優れた蛋白分解
酵素阻害作用を有する。すなわち、本発明化合物
は、トリプシン、キモトリプシン、カリクレイ
ン、ウロキナーゼなどの蛋白分解酵素に対して優
れた阻害効果を示す。蛋白分解酵素阻害作用は合
成基質に対する水解能の阻害を測定することによ
り試験した。蛋白分解酵素と合成基質の組み合わ
せは次の通りである。トリプシン―p―トシルア
ルギニンメチルエステル、キモトリプシン―アセ
チルチロシンエチルエステル、カリクレイン―ベ
ンゾイルアルギニンエチルエステル、ウロキナー
ゼ―アセチルグリシルリジンメチルエステル。以
上の如くして得られた蛋白分解酵素阻害作用は50
%阻害濃度として表わした。その結果、トランス
―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸2′―クロロフエニルエステル塩酸塩はキモトリ
プシンに対して1.3×10-5M、カリクレインに対
しては9.2×10-5Mで50%阻害した。トランス―
4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
4′―ブロモフエニルエステル塩酸塩はウロキナー
ゼに対して8.0×10-5Mで50%阻害した。トラン
ス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸2′―イソプロピル―4′―クロロ―5′―メチル
フエニルエステル塩酸塩はキモトリプシンに対し
て1.0×10-4M、カリクレインに対しては1.2×
10-4Mで50%阻害した。トランス―4―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′,4′,6′―
トリクロロフエニルエステル塩酸塩はカリクレイ
ンに対して7.0×10-5Mで50%阻害した。
酵素阻害作用を有する。すなわち、本発明化合物
は、トリプシン、キモトリプシン、カリクレイ
ン、ウロキナーゼなどの蛋白分解酵素に対して優
れた阻害効果を示す。蛋白分解酵素阻害作用は合
成基質に対する水解能の阻害を測定することによ
り試験した。蛋白分解酵素と合成基質の組み合わ
せは次の通りである。トリプシン―p―トシルア
ルギニンメチルエステル、キモトリプシン―アセ
チルチロシンエチルエステル、カリクレイン―ベ
ンゾイルアルギニンエチルエステル、ウロキナー
ゼ―アセチルグリシルリジンメチルエステル。以
上の如くして得られた蛋白分解酵素阻害作用は50
%阻害濃度として表わした。その結果、トランス
―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸2′―クロロフエニルエステル塩酸塩はキモトリ
プシンに対して1.3×10-5M、カリクレインに対
しては9.2×10-5Mで50%阻害した。トランス―
4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
4′―ブロモフエニルエステル塩酸塩はウロキナー
ゼに対して8.0×10-5Mで50%阻害した。トラン
ス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸2′―イソプロピル―4′―クロロ―5′―メチル
フエニルエステル塩酸塩はキモトリプシンに対し
て1.0×10-4M、カリクレインに対しては1.2×
10-4Mで50%阻害した。トランス―4―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′,4′,6′―
トリクロロフエニルエステル塩酸塩はカリクレイ
ンに対して7.0×10-5Mで50%阻害した。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例 1
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―クロロフエニルエステル塩酸
塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.18g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.24g、o―クロロフエノール0.77
gおよび無水ピリジン20mlの混合物を、室温にて
4日間撹拌した。反応混合物より沈殿物を別
し、液より溶媒を留去し、ジオキサン10mlを加
え、析出した結晶を取した。得られた結晶をイ
ソプロパノールより再結晶して融点157〜158℃の
無色結晶としてトランス―4―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸2′―クロロフエニルエ
ステル塩酸塩1.27g(収率70%)を得た。
ンカルボン酸2′―クロロフエニルエステル塩酸
塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.18g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.24g、o―クロロフエノール0.77
gおよび無水ピリジン20mlの混合物を、室温にて
4日間撹拌した。反応混合物より沈殿物を別
し、液より溶媒を留去し、ジオキサン10mlを加
え、析出した結晶を取した。得られた結晶をイ
ソプロパノールより再結晶して融点157〜158℃の
無色結晶としてトランス―4―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸2′―クロロフエニルエ
ステル塩酸塩1.27g(収率70%)を得た。
IR νKBr naxcm-1:1723(C=0)
実施例 2
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―ブロモフエニルエステル塩酸
塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.18g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.24g、4―ブロモフエノール1.04
gおよび無水ピリジン20mlの混合物を室温にて2
日間撹拌した。反応液より沈殿物を別し、液
を濃縮した。残渣にアセトン10mlを加え、析出し
た結晶を取した。得られた結晶をイソプロパノ
ールより再結晶して融点165〜166℃の無色結晶と
してトランス―4―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸4′―ブロモフエニルエステル塩酸
塩1.06g(収率52%)を得た。
ンカルボン酸4′―ブロモフエニルエステル塩酸
塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.18g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.24g、4―ブロモフエノール1.04
gおよび無水ピリジン20mlの混合物を室温にて2
日間撹拌した。反応液より沈殿物を別し、液
を濃縮した。残渣にアセトン10mlを加え、析出し
た結晶を取した。得られた結晶をイソプロパノ
ールより再結晶して融点165〜166℃の無色結晶と
してトランス―4―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸4′―ブロモフエニルエステル塩酸
塩1.06g(収率52%)を得た。
IR νKBr nax:1735(C=O)
実施例 3
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―ヨードフエニルエステル塩酸
塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10.7g、p―ヨードフエノー
ル10g、ジシクロヘキシルカルボジイミド9.4g
および無水ピリジン100mlの混合物を室温で17時
間撹拌した。不溶物を別後減圧下にピリジンを
留去した。得られた残渣に0.1N塩酸300mlを加
え、析出した白色固体を温酢酸エチルで洗浄し、
更にメタノールに溶かした。冷却下に不溶物を
別後、メタノール溶液にエーテルを加えて析出し
た無色粉末を取して、融点195〜197℃のトラン
ス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸4′―ヨードフエニルエステル塩酸塩10g(収
率50.3%)を得た。
ンカルボン酸4′―ヨードフエニルエステル塩酸
塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10.7g、p―ヨードフエノー
ル10g、ジシクロヘキシルカルボジイミド9.4g
および無水ピリジン100mlの混合物を室温で17時
間撹拌した。不溶物を別後減圧下にピリジンを
留去した。得られた残渣に0.1N塩酸300mlを加
え、析出した白色固体を温酢酸エチルで洗浄し、
更にメタノールに溶かした。冷却下に不溶物を
別後、メタノール溶液にエーテルを加えて析出し
た無色粉末を取して、融点195〜197℃のトラン
ス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸4′―ヨードフエニルエステル塩酸塩10g(収
率50.3%)を得た。
IR νKBr naxcm-1:1740(C=0)
NMR(CD3OD,CDCl3)δ:
0.96〜2.70(10H,m,シクロヘキサン水素)
3.06(2H,d,J=7Hz,―CH2―)
6.80〜7.80(4H,m,芳香族水素)
実施例 4
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′,4′,6′―トリクロロフエニル
エステル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5g、2,4,6―トリクロ
ロフエノール4.2g、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド4.4gおよび無水ピリジン50mlの混合物を
室温で17時間撹拌した。不溶物を別後、減圧下
にピリジンを留去した。得られた油状物に酢酸エ
チルを加え析出する淡黄色固体を分取し、温クロ
ロホルムに溶かした。不溶物を別後、放冷して
析出する無色粉末を取し、冷クロロホルムとエ
ーテルで洗浄して、融点151〜155℃の無色粉末と
して、トランス―4―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸2′,4′,6′―トリクロロフエニ
ルエステル塩酸塩4g(収率45.5%)を得た。
ンカルボン酸2′,4′,6′―トリクロロフエニル
エステル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5g、2,4,6―トリクロ
ロフエノール4.2g、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド4.4gおよび無水ピリジン50mlの混合物を
室温で17時間撹拌した。不溶物を別後、減圧下
にピリジンを留去した。得られた油状物に酢酸エ
チルを加え析出する淡黄色固体を分取し、温クロ
ロホルムに溶かした。不溶物を別後、放冷して
析出する無色粉末を取し、冷クロロホルムとエ
ーテルで洗浄して、融点151〜155℃の無色粉末と
して、トランス―4―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸2′,4′,6′―トリクロロフエニ
ルエステル塩酸塩4g(収率45.5%)を得た。
IR νKBr naxcm-1:1760(C=0)
NMR(CD3OD)δ:
1.00〜2.90(10H,m,シクロヘキサン水素)
3.10(2H,d,J=7Hz,―CH2 ―)
7.52(2H,s,芳香族水素)
実施例 5
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―イソプロピル―4′―クロロ―
5′―メチルフエニルエステル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10g、2―イソプロピル―4
―クロロ―メチルフエノール7.83gおよびジシク
ロヘキシルカルボジイミド8.75gを無水ピリジン
100mlに懸濁させ、室温にて14時間撹拌した。析
出する結晶を別後、ピリジンにて洗浄した。
液と洗液を合わせ、溶媒留去した。残渣に0.1N
塩酸200mlを加え、30分撹拌した。析出した結晶
を取し、水、酢酸エチル、ベンゼン、エーテル
の順で洗浄した。これをイソプロピルアルコール
に溶解し、不溶物を別後、液を濃縮しイソプ
ロピルエーテルを加える。冷蔵庫に放置後、析出
した結晶を取し、さらにイソプロピルアルコー
ル―イソプロピルエーテルより再結晶し、融点
185〜187℃の無色針状晶としてトランス―4―グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′―イ
ソプロピル―4′―クロロ―5―メチルフエニルエ
ステル塩酸塩5gを得た。
ンカルボン酸2′―イソプロピル―4′―クロロ―
5′―メチルフエニルエステル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10g、2―イソプロピル―4
―クロロ―メチルフエノール7.83gおよびジシク
ロヘキシルカルボジイミド8.75gを無水ピリジン
100mlに懸濁させ、室温にて14時間撹拌した。析
出する結晶を別後、ピリジンにて洗浄した。
液と洗液を合わせ、溶媒留去した。残渣に0.1N
塩酸200mlを加え、30分撹拌した。析出した結晶
を取し、水、酢酸エチル、ベンゼン、エーテル
の順で洗浄した。これをイソプロピルアルコール
に溶解し、不溶物を別後、液を濃縮しイソプ
ロピルエーテルを加える。冷蔵庫に放置後、析出
した結晶を取し、さらにイソプロピルアルコー
ル―イソプロピルエーテルより再結晶し、融点
185〜187℃の無色針状晶としてトランス―4―グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′―イ
ソプロピル―4′―クロロ―5―メチルフエニルエ
ステル塩酸塩5gを得た。
IR νKBr naxcm-1:1735(C=0)
NMR δ(CD3OD):
1.10(3H,d,J=7.2Hz,CHCH3 )
2.26(3H,g,CH3 )
3.03(2H,d,J=6Hz,CH2 N)
6.97(1H,s,芳香族水素)
7.36(1H,s, 〃 )
実施例 6
トランス4―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニル―
4′―ヨードフエニルエステル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩3.4g、5―ヨードサリチル
酸ベンジル6.4g、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド3.75gを無水ピリジン100mlに溶解し、室温
にて18時間撹拌後さらに50℃にて4時間撹拌し
た。不溶物を別後、ピリジンにて洗浄し、液
と洗液を合わせて溶媒留去した。残留物をイソプ
ロピルアルコール―水にて処理し、無色結晶を得
た。さらに、イソプロピルアルコールより再結晶
して融点157〜158℃の無色針状晶としてトランス
―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸2′―ベンジルオキシカルボニル―4′―ヨードフ
エニルエステル塩酸塩988mgを得た。
カルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニル―
4′―ヨードフエニルエステル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩3.4g、5―ヨードサリチル
酸ベンジル6.4g、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド3.75gを無水ピリジン100mlに溶解し、室温
にて18時間撹拌後さらに50℃にて4時間撹拌し
た。不溶物を別後、ピリジンにて洗浄し、液
と洗液を合わせて溶媒留去した。残留物をイソプ
ロピルアルコール―水にて処理し、無色結晶を得
た。さらに、イソプロピルアルコールより再結晶
して融点157〜158℃の無色針状晶としてトランス
―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸2′―ベンジルオキシカルボニル―4′―ヨードフ
エニルエステル塩酸塩988mgを得た。
IR νneat naxcm-1:1730,1759(C=0)
NMR(CDCl3−CD3OD)δ:
0.9〜2.8(10H,m,シクロヘキサン水素)
2.98(2H,d,J=6.4Hz,CH2 N)
5.25(2H,s,CH2 )
6.76〜8.24(8H,m,芳香族水素)
実施例 7
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニル―
4′,6′―ジブロモフエニルエステル塩酸塩: a 3,5―ジブロモサリチル酸20.0gおよび塩
化ベンジル6.4gを90℃まで加温し、さらに塩
化ベンジル6.4gおよびトリエチルアミン10.2
gの混合液を30分を要して滴下した。滴下後、
140〜143℃にて2時間撹拌した。冷却後、反応
混合物をベンゼン500mlおよび0.1N塩酸300ml
に溶かし、ベンゼン層を水にてよく洗浄した
後、芒硝にて乾燥した。溶媒留去後、ベンゼン
にて再結晶して原料回収し、母液を濃縮しn―
ヘキサンにて再結晶にて融点109〜111℃の微黄
色粉末として3,5―ジブロモサリチル酸ベン
ジルエステル12.8gを得た。
ンカルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニル―
4′,6′―ジブロモフエニルエステル塩酸塩: a 3,5―ジブロモサリチル酸20.0gおよび塩
化ベンジル6.4gを90℃まで加温し、さらに塩
化ベンジル6.4gおよびトリエチルアミン10.2
gの混合液を30分を要して滴下した。滴下後、
140〜143℃にて2時間撹拌した。冷却後、反応
混合物をベンゼン500mlおよび0.1N塩酸300ml
に溶かし、ベンゼン層を水にてよく洗浄した
後、芒硝にて乾燥した。溶媒留去後、ベンゼン
にて再結晶して原料回収し、母液を濃縮しn―
ヘキサンにて再結晶にて融点109〜111℃の微黄
色粉末として3,5―ジブロモサリチル酸ベン
ジルエステル12.8gを得た。
b トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸塩酸塩1.1g、a)で得た3,
5―ジブロモサリチル酸ベンジルエステル1.9
gに無水ピリジン10mlを加え、さらにジシクロ
ヘキシルカルボジイミド1.1gを加え35〜38℃
にて17時間撹拌した。析出した結晶を別後、
液を濃縮し、残留物に0.1N塩酸20mlを加え
て30分間撹拌した。析出した結晶を取し、水
洗後メタノール15mlに溶かし、不溶物を別
し、液を濃縮し、残留物をアセトン―エーテ
ルにて再結晶して融点95〜97℃の無色粉末とし
てトランス―4―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニル
―4′,6′―ジブロモフエニルエステル塩酸塩2.5
g(収率89%)を得た。
サンカルボン酸塩酸塩1.1g、a)で得た3,
5―ジブロモサリチル酸ベンジルエステル1.9
gに無水ピリジン10mlを加え、さらにジシクロ
ヘキシルカルボジイミド1.1gを加え35〜38℃
にて17時間撹拌した。析出した結晶を別後、
液を濃縮し、残留物に0.1N塩酸20mlを加え
て30分間撹拌した。析出した結晶を取し、水
洗後メタノール15mlに溶かし、不溶物を別
し、液を濃縮し、残留物をアセトン―エーテ
ルにて再結晶して融点95〜97℃の無色粉末とし
てトランス―4―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニル
―4′,6′―ジブロモフエニルエステル塩酸塩2.5
g(収率89%)を得た。
IR νKBr naxcm-1:1750,1710(C=0)
NMR(CD3OD)δ:
0.80〜2.40(10H,m,シクロヘキサン水素)
2.95(2H,d,J=6Hz,CH2 N)
5.15(2H,s,−CH2 )
7.20(5H,s,芳香族水素)
7.85(2H,m, 〃 )
実施例 8
トランス4―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸4′―クロフエニルエステル塩酸塩: p―クロロフエノールおよび塩化チオニルより
製したビス(p―クロロフエニル)スルフアイト
8.5gおよびトランス―4―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸塩酸塩2.0gを無水ジメ
チルホルムアミド18mlおよび無水ピリジン9mlの
混液中、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去して残渣をジエチルエーテルにて洗浄した。
析出する結晶を取し、ジエチルエーテルおよび
酢酸エチル洗浄後メタノール―ジエチルエーテル
より再結晶して、融点163〜165℃の無色結晶とし
てトランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―クロルフエニルエステル塩酸塩
1.77g(収率60.2%)を得た。
カルボン酸4′―クロフエニルエステル塩酸塩: p―クロロフエノールおよび塩化チオニルより
製したビス(p―クロロフエニル)スルフアイト
8.5gおよびトランス―4―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸塩酸塩2.0gを無水ジメ
チルホルムアミド18mlおよび無水ピリジン9mlの
混液中、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去して残渣をジエチルエーテルにて洗浄した。
析出する結晶を取し、ジエチルエーテルおよび
酢酸エチル洗浄後メタノール―ジエチルエーテル
より再結晶して、融点163〜165℃の無色結晶とし
てトランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―クロルフエニルエステル塩酸塩
1.77g(収率60.2%)を得た。
IR νKBr naxcm-1:1747
NMR(CD3OD)δ:
0.81〜2.88(10H,m,シクロヘキサン水素)
3.26(2H,d,N―CH2 ―)
7.28〜7.99(4H,m,芳香族水素)
実施例 9
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′,4′―ジクロロフエニルエステ
ル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩3gを乾燥ジメチルホルムア
ミド15mlに懸濁し、水浴で冷却しながら、ビス
(2,4―ジクロロフエニル)スルフアイト7.1g
および無水ピリジン5mlを加えた。そのまま2時
間撹拌をつづけ、溶媒を留去した。残留物をジエ
チルエーテルで洗いガム状物を得、これをメタノ
ール30mlに溶解し、活性炭処理した。この処理液
を減圧乾固し、この乾固物にジエチルエーテルを
加え、さらにアセトン20mlを加えて撹拌し結晶化
させた。結晶を取し、少量のアセトン、ジエチ
ルエーテルの順に洗い、乾燥させ、融点133〜138
℃の無色粉末として、トランス―4―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸2′,4′―ジクロ
ロフエニルエステル塩酸塩2.7g(収率56%)を
得た。
ンカルボン酸2′,4′―ジクロロフエニルエステ
ル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩3gを乾燥ジメチルホルムア
ミド15mlに懸濁し、水浴で冷却しながら、ビス
(2,4―ジクロロフエニル)スルフアイト7.1g
および無水ピリジン5mlを加えた。そのまま2時
間撹拌をつづけ、溶媒を留去した。残留物をジエ
チルエーテルで洗いガム状物を得、これをメタノ
ール30mlに溶解し、活性炭処理した。この処理液
を減圧乾固し、この乾固物にジエチルエーテルを
加え、さらにアセトン20mlを加えて撹拌し結晶化
させた。結晶を取し、少量のアセトン、ジエチ
ルエーテルの順に洗い、乾燥させ、融点133〜138
℃の無色粉末として、トランス―4―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸2′,4′―ジクロ
ロフエニルエステル塩酸塩2.7g(収率56%)を
得た。
IR νKBr naxcm-1:1760
NMR(CD3OD)δ:
0.84〜2.80(10H,m,シクロヘキサン水素)
2.96〜3.16(2H,m,―CH2 ―N)
7.00〜7.52(3H,m,芳香族水素)
実施例 10
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―クロルフエニルエステル塩酸
塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩2.35g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.47gおよびp―クロルフエノール
1.54gを無水ピリジン50mlに懸濁させ、30℃にて
3日間撹拌した。析出した結晶を別し、ピリジ
ン10mlで洗つた。液および洗液を濃縮した。こ
れに冷水5mlを加え、析出した結晶を別した。
液を減圧下溶媒留去した。残渣をエーテル、酢
酸エチルで洗い、熱アセトンを加えて放冷し、結
晶を得た。これをメタノール―エーテルより再結
晶して、トランス―4―グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸4′―クロルフエニルエステル
塩酸塩を得た。これは実施例8と融点が一致し
た。
ンカルボン酸4′―クロルフエニルエステル塩酸
塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩2.35g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.47gおよびp―クロルフエノール
1.54gを無水ピリジン50mlに懸濁させ、30℃にて
3日間撹拌した。析出した結晶を別し、ピリジ
ン10mlで洗つた。液および洗液を濃縮した。こ
れに冷水5mlを加え、析出した結晶を別した。
液を減圧下溶媒留去した。残渣をエーテル、酢
酸エチルで洗い、熱アセトンを加えて放冷し、結
晶を得た。これをメタノール―エーテルより再結
晶して、トランス―4―グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸4′―クロルフエニルエステル
塩酸塩を得た。これは実施例8と融点が一致し
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキ
シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原子、ま
たは低級アルキル基を示す) で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
導体およびその酸付加塩。 2 4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸またはその反応性誘導体に一般式 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキ
シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原子また
は低級アルキル基を示す) で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩に変換せしめることを特徴とする、
一般式 (式中、X,R1およびR2は前記と同じ) で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
導体またはその酸付加塩の製造法。 3 4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸またはその酸付加塩に一般式 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキ
シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原子また
は低級アルキル基を示す) で表わされるスルフアイト化合物を反応させるこ
とを特徴とする、一般式 (式中、X,R1およびR2は前記と同じ) で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
導体またはその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP728481A JPS57122061A (en) | 1981-01-22 | 1981-01-22 | Novel cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation |
US06/336,707 US4465851A (en) | 1981-01-22 | 1982-01-04 | Guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives |
NL8200110A NL8200110A (nl) | 1981-01-22 | 1982-01-13 | Nieuwe verbindingen met anti-allergene effecten, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. |
BR8200212A BR8200212A (pt) | 1981-01-22 | 1982-01-13 | Processo para a preparacao de acido guanidinociclohexanocarboxilico e de seus derivados |
ES508731A ES508731A0 (es) | 1981-01-22 | 1982-01-14 | Procedimiento para producir nuevos derivados del acido guanidincociclohexanocarboxilico |
BE0/207062A BE891790A (fr) | 1981-01-22 | 1982-01-15 | Nouveaux derives d'acide guanidinocyclohexane-carboxylique et leur procede de production |
GB8201092A GB2093835B (en) | 1981-01-22 | 1982-01-15 | Novel guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives and a process for producing the same |
SE8200309A SE455789B (sv) | 1981-01-22 | 1982-01-20 | Guanidinocyklohexankarboxylsyraderivat i trans-form samt ett forfarande for framstellning derav |
CA000394507A CA1180716A (en) | 1981-01-22 | 1982-01-20 | Guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives and process for producing the same |
CH380/82A CH652119A5 (fr) | 1981-01-22 | 1982-01-21 | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. |
DE19823201817 DE3201817A1 (de) | 1981-01-22 | 1982-01-21 | Neue guanidinocyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
IT67060/82A IT1191163B (it) | 1981-01-22 | 1982-01-21 | Derivati dell acido guanidino cicloesancarbossilico e procedimento per la loro produzione |
FR8201032A FR2498183A1 (fr) | 1981-01-22 | 1982-01-22 | Nouveaux derives d'acides guanidinocyclohexanecarboxyliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
KR8200269A KR880001104B1 (ko) | 1981-01-22 | 1982-01-22 | 구아니디노시클로헥산카복실산 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP728481A JPS57122061A (en) | 1981-01-22 | 1981-01-22 | Novel cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57122061A JPS57122061A (en) | 1982-07-29 |
JPS6346743B2 true JPS6346743B2 (ja) | 1988-09-19 |
Family
ID=11661728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP728481A Granted JPS57122061A (en) | 1981-01-22 | 1981-01-22 | Novel cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57122061A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0775692A4 (en) * | 1994-08-30 | 1997-12-17 | Teikoku Chem Ind Co Ltd | ESTER DERIVATIVE OF GUANIDINOMETHYLCYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69316681T2 (de) * | 1992-08-27 | 1998-05-14 | Shiseido Co Ltd | Äusserliche, auf der Haut anzuwendende Depigmentierungsmittel enthaltende Zusammensetzung |
US20020123508A1 (en) | 1995-12-22 | 2002-09-05 | Osamu Kamoda | Cyclohexane carbocyclic ester derivative and cyclodextrin complex and composition for treatment of helicobacter pylori infections |
JP6006162B2 (ja) * | 2013-05-01 | 2016-10-12 | 昭和電工株式会社 | ヒドロキシトリカルボン酸のベンジル化方法 |
-
1981
- 1981-01-22 JP JP728481A patent/JPS57122061A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0775692A4 (en) * | 1994-08-30 | 1997-12-17 | Teikoku Chem Ind Co Ltd | ESTER DERIVATIVE OF GUANIDINOMETHYLCYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID |
EP1449828A3 (en) * | 1994-08-30 | 2004-12-22 | Nagase ChemteX Corporation | Guanidinomethyl cyclohexane carboxylic acid ester derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS57122061A (en) | 1982-07-29 |
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