JPS6346743B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なシクロヘキサンカルボン酸誘導
体およびその酸付加塩のならびにその製造法に関
する。

４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸はほとんど抗プラスミン作用を示さないことは
知られている〔A.Okano et al.，J.Med.Chem.，
Vol.15，No.３，247（1972）〕。そして、そのエステ
ル類に関しては全く文献に記載されていない。

本発明者らは、４―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸系化合物を合成し、その薬理作
用を検討していたところ、意外にも次の一般式
（） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R₁は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキ
シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を示し、R₂は水素原子、ハロゲン原子また
は低級アルキル基を示す） で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
導体およびその酸付加塩が優れた蛋白分解酵素阻
害作用を有することを見いだし本発明を完成し
た。

従つて、本発明の目的は優れた蛋白分解酵素阻
害作用を有する上記一般式（）で表わされる新
規化合物を提供することにある。

他の目的は、一般式（）で表わされる化合物
を製造するための方法を提供することにある。

一般式（）の本発明化合物中でいう低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ―ブチル基等
があげられ、ハロゲン原子としては、塩素、臭
素、沃素、弗素があげられ、アラルキルオキシカ
ルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基
が、アルコキシカルボニル基としてはメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基等があげられ
る。酸付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ―トル
エンスルホン酸などとの酸付加塩があげられる。
また、本発明化合物には、シスおよびトランス異
性体が存在するが、トランス体が特に好ましい。

本発明の一般式（）の新規なカルボン酸誘導
体およびその酸付加塩は、４―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導
体に次の式（） （式中、Ｘ，R₁およびR₂は前記と同じ） で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩に変換せしめることにより製造され
る。

４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブ
ロマイド等の酸ハライド、クロル蟻酸エチルエス
テル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの混合酸
無水物などがあげられる。反応は室温〜還流温度
で１時間〜20日間撹拌することにより進められ
る。ここで用いられる溶媒としてはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジ
クロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、
アセトニトリルなどがあげられる。反応の進行に
つれて生成する酸を不活性にするためにトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなどの三級アミンを
共存させると好都合である。

次に４―グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸をカルボキシル基遊離のままで反応させる
場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカルボジイミド類、オキシ塩化燐、三弗化ホウ
素などのルイス酸あるいは硫酸―ホウ酸などを縮
合剤として用いると好適である。反応は室温〜還
流温度で行なわれ、用いられる溶媒としては上記
のもののほかにトルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの混合物があげられる。

また、本発明の一般式（）の化合物は、４―
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸また
はその酸付加塩に次の式（） （式中、Ｘ，R₁およびR₂は前記と同じ） で表わされるスルフアイト化合物を反応させるこ
とによつても製造される。反応はジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ピリジンなどの
溶媒中で１〜20時間室温で容易に行なわれる。式
（）のスルフアイト化合物は式（）の化合物
に塩化チオニルなどを反応させることにより容易
に得られる。

以上の如くして得られた一般式（）の化合物
は、所望により反応混合物より常法により前記し
た塩の形で単離できる。また、生成物の単離後に
塩の形に変換してもよい。

一般式（）の本発明化合物は優れた蛋白分解
酵素阻害作用を有する。すなわち、本発明化合物
は、トリプシン、キモトリプシン、カリクレイ
ン、ウロキナーゼなどの蛋白分解酵素に対して優
れた阻害効果を示す。蛋白分解酵素阻害作用は合
成基質に対する水解能の阻害を測定することによ
り試験した。蛋白分解酵素と合成基質の組み合わ
せは次の通りである。トリプシン―ｐ―トシルア
ルギニンメチルエステル、キモトリプシン―アセ
チルチロシンエチルエステル、カリクレイン―ベ
ンゾイルアルギニンエチルエステル、ウロキナー
ゼ―アセチルグリシルリジンメチルエステル。以
上の如くして得られた蛋白分解酵素阻害作用は50
％阻害濃度として表わした。その結果、トランス
―４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸2′―クロロフエニルエステル塩酸塩はキモトリ
プシンに対して1.3×10^-5M、カリクレインに対
しては9.2×10^-5Mで50％阻害した。トランス―
４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
4′―ブロモフエニルエステル塩酸塩はウロキナー
ゼに対して8.0×10^-5Mで50％阻害した。トラン
ス―４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸2′―イソプロピル―4′―クロロ―5′―メチル
フエニルエステル塩酸塩はキモトリプシンに対し
て1.0×10^-4M、カリクレインに対しては1.2×
10^-4Mで50％阻害した。トランス―４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′，4′，6′―
トリクロロフエニルエステル塩酸塩はカリクレイ
ンに対して7.0×10^-5Mで50％阻害した。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

実施例 １ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―クロロフエニルエステル塩酸
塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.18ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.24ｇ、ｏ―クロロフエノール0.77
ｇおよび無水ピリジン20mlの混合物を、室温にて
４日間撹拌した。反応混合物より沈殿物を別
し、液より溶媒を留去し、ジオキサン10mlを加
え、析出した結晶を取した。得られた結晶をイ
ソプロパノールより再結晶して融点157〜158℃の
無色結晶としてトランス―４―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸2′―クロロフエニルエ
ステル塩酸塩1.27ｇ（収率70％）を得た。

IR ν^KBr _naxcm^-1：1723（Ｃ＝０） 実施例 ２ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―ブロモフエニルエステル塩酸
塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.18ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.24ｇ、４―ブロモフエノール1.04
ｇおよび無水ピリジン20mlの混合物を室温にて２
日間撹拌した。反応液より沈殿物を別し、液
を濃縮した。残渣にアセトン10mlを加え、析出し
た結晶を取した。得られた結晶をイソプロパノ
ールより再結晶して融点165〜166℃の無色結晶と
してトランス―４―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸4′―ブロモフエニルエステル塩酸
塩1.06ｇ（収率52％）を得た。

IR ν^KBr _nax：1735（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ３ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―ヨードフエニルエステル塩酸
塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10.7ｇ、ｐ―ヨードフエノー
ル10ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド9.4ｇ
および無水ピリジン100mlの混合物を室温で17時
間撹拌した。不溶物を別後減圧下にピリジンを
留去した。得られた残渣に0.1N塩酸300mlを加
え、析出した白色固体を温酢酸エチルで洗浄し、
更にメタノールに溶かした。冷却下に不溶物を
別後、メタノール溶液にエーテルを加えて析出し
た無色粉末を取して、融点195〜197℃のトラン
ス―４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸4′―ヨードフエニルエステル塩酸塩10ｇ（収
率50.3％）を得た。

IR ν^KBr _naxcm^-1：1740（Ｃ＝０） NMR（CD₃OD，CDCl₃）δ： 0.96〜2.70（10H，ｍ，シクロヘキサン水素） 3.06（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，―CH₂―） 6.80〜7.80（4H，ｍ，芳香族水素） 実施例 ４ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′，4′，6′―トリクロロフエニル
エステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩５ｇ、２，４，６―トリクロ
ロフエノール4.2ｇ、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド4.4ｇおよび無水ピリジン50mlの混合物を
室温で17時間撹拌した。不溶物を別後、減圧下
にピリジンを留去した。得られた油状物に酢酸エ
チルを加え析出する淡黄色固体を分取し、温クロ
ロホルムに溶かした。不溶物を別後、放冷して
析出する無色粉末を取し、冷クロロホルムとエ
ーテルで洗浄して、融点151〜155℃の無色粉末と
して、トランス―４―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸2′，4′，6′―トリクロロフエニ
ルエステル塩酸塩４ｇ（収率45.5％）を得た。

IR ν^KBr _naxcm^-1：1760（Ｃ＝０） NMR（CD₃OD）δ： 1.00〜2.90（10H，ｍ，シクロヘキサン水素） 3.10（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，―ＣH₂ ―） 7.52（2H，ｓ，芳香族水素） 実施例 ５ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―イソプロピル―4′―クロロ―
5′―メチルフエニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10ｇ、２―イソプロピル―４
―クロロ―メチルフエノール7.83ｇおよびジシク
ロヘキシルカルボジイミド8.75ｇを無水ピリジン
100mlに懸濁させ、室温にて14時間撹拌した。析
出する結晶を別後、ピリジンにて洗浄した。
液と洗液を合わせ、溶媒留去した。残渣に0.1N
塩酸200mlを加え、30分撹拌した。析出した結晶
を取し、水、酢酸エチル、ベンゼン、エーテル
の順で洗浄した。これをイソプロピルアルコール
に溶解し、不溶物を別後、液を濃縮しイソプ
ロピルエーテルを加える。冷蔵庫に放置後、析出
した結晶を取し、さらにイソプロピルアルコー
ル―イソプロピルエーテルより再結晶し、融点
185〜187℃の無色針状晶としてトランス―４―グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′―イ
ソプロピル―4′―クロロ―５―メチルフエニルエ
ステル塩酸塩５ｇを得た。

IR ν^KBr _naxcm^-1：1735（Ｃ＝０） NMR δ（CD₃OD）： 1.10（3H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz，CHCH₃ ） 2.26（3H，ｇ，ＣH₃ ） 3.03（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，ＣH₂ Ｎ） 6.97（1H，ｓ，芳香族水素） 7.36（1H，ｓ， 〃 ） 実施例 ６ トランス４―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニル―
4′―ヨードフエニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩3.4ｇ、５―ヨードサリチル
酸ベンジル6.4ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド3.75ｇを無水ピリジン100mlに溶解し、室温
にて18時間撹拌後さらに50℃にて４時間撹拌し
た。不溶物を別後、ピリジンにて洗浄し、液
と洗液を合わせて溶媒留去した。残留物をイソプ
ロピルアルコール―水にて処理し、無色結晶を得
た。さらに、イソプロピルアルコールより再結晶
して融点157〜158℃の無色針状晶としてトランス
―４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸2′―ベンジルオキシカルボニル―4′―ヨードフ
エニルエステル塩酸塩988mgを得た。

IR ν^neat _naxcm^-1：1730，1759（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ： 0.9〜2.8（10H，ｍ，シクロヘキサン水素） 2.98（2H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz，ＣH₂ Ｎ） 5.25（2H，ｓ，ＣH₂ ） 6.76〜8.24（8H，ｍ，芳香族水素） 実施例 ７ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニル―
4′，6′―ジブロモフエニルエステル塩酸塩： ａ ３，５―ジブロモサリチル酸20.0ｇおよび塩
化ベンジル6.4ｇを90℃まで加温し、さらに塩
化ベンジル6.4ｇおよびトリエチルアミン10.2
ｇの混合液を30分を要して滴下した。滴下後、
140〜143℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応
混合物をベンゼン500mlおよび0.1N塩酸300ml
に溶かし、ベンゼン層を水にてよく洗浄した
後、芒硝にて乾燥した。溶媒留去後、ベンゼン
にて再結晶して原料回収し、母液を濃縮しｎ―
ヘキサンにて再結晶にて融点109〜111℃の微黄
色粉末として３，５―ジブロモサリチル酸ベン
ジルエステル12.8ｇを得た。

ｂ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸塩酸塩1.1ｇ、ａ）で得た３，
５―ジブロモサリチル酸ベンジルエステル1.9
ｇに無水ピリジン10mlを加え、さらにジシクロ
ヘキシルカルボジイミド1.1ｇを加え35〜38℃
にて17時間撹拌した。析出した結晶を別後、
液を濃縮し、残留物に0.1N塩酸20mlを加え
て30分間撹拌した。析出した結晶を取し、水
洗後メタノール15mlに溶かし、不溶物を別
し、液を濃縮し、残留物をアセトン―エーテ
ルにて再結晶して融点95〜97℃の無色粉末とし
てトランス―４―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニル
―4′，6′―ジブロモフエニルエステル塩酸塩2.5
ｇ（収率89％）を得た。

IR ν^KBr _naxcm^-1：1750，1710（Ｃ＝０） NMR（CD₃OD）δ： 0.80〜2.40（10H，ｍ，シクロヘキサン水素） 2.95（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，ＣH₂ Ｎ） 5.15（2H，ｓ，−ＣH₂ ） 7.20（5H，ｓ，芳香族水素） 7.85（2H，ｍ， 〃 ） 実施例 ８ トランス４―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸4′―クロフエニルエステル塩酸塩： ｐ―クロロフエノールおよび塩化チオニルより
製したビス（ｐ―クロロフエニル）スルフアイト
8.5ｇおよびトランス―４―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸塩酸塩2.0ｇを無水ジメ
チルホルムアミド18mlおよび無水ピリジン９mlの
混液中、室温にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去して残渣をジエチルエーテルにて洗浄した。
析出する結晶を取し、ジエチルエーテルおよび
酢酸エチル洗浄後メタノール―ジエチルエーテル
より再結晶して、融点163〜165℃の無色結晶とし
てトランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―クロルフエニルエステル塩酸塩
1.77ｇ（収率60.2％）を得た。

IR ν^KBr _naxcm^-1：1747 NMR（CD₃OD）δ： 0.81〜2.88（10H，ｍ，シクロヘキサン水素） 3.26（2H，ｄ，Ｎ―ＣH₂ ―） 7.28〜7.99（4H，ｍ，芳香族水素） 実施例 ９ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′，4′―ジクロロフエニルエステ
ル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩３ｇを乾燥ジメチルホルムア
ミド15mlに懸濁し、水浴で冷却しながら、ビス
（２，４―ジクロロフエニル）スルフアイト7.1ｇ
および無水ピリジン５mlを加えた。そのまま２時
間撹拌をつづけ、溶媒を留去した。残留物をジエ
チルエーテルで洗いガム状物を得、これをメタノ
ール30mlに溶解し、活性炭処理した。この処理液
を減圧乾固し、この乾固物にジエチルエーテルを
加え、さらにアセトン20mlを加えて撹拌し結晶化
させた。結晶を取し、少量のアセトン、ジエチ
ルエーテルの順に洗い、乾燥させ、融点133〜138
℃の無色粉末として、トランス―４―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸2′，4′―ジクロ
ロフエニルエステル塩酸塩2.7ｇ（収率56％）を
得た。

IR ν^KBr _naxcm^-1：1760 NMR（CD₃OD）δ： 0.84〜2.80（10H，ｍ，シクロヘキサン水素） 2.96〜3.16（2H，ｍ，―ＣH₂ ―Ｎ） 7.00〜7.52（3H，ｍ，芳香族水素） 実施例 10 トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―クロルフエニルエステル塩酸
塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩2.35ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.47ｇおよびｐ―クロルフエノール
1.54ｇを無水ピリジン50mlに懸濁させ、30℃にて
３日間撹拌した。析出した結晶を別し、ピリジ
ン10mlで洗つた。液および洗液を濃縮した。こ
れに冷水５mlを加え、析出した結晶を別した。
液を減圧下溶媒留去した。残渣をエーテル、酢
酸エチルで洗い、熱アセトンを加えて放冷し、結
晶を得た。これをメタノール―エーテルより再結
晶して、トランス―４―グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸4′―クロルフエニルエステル
塩酸塩を得た。これは実施例８と融点が一致し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R₁は水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキ
   シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
   ル基を示し、R₂は水素原子、ハロゲン原子、ま
   たは低級アルキル基を示す） で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
   導体およびその酸付加塩。 ２ ４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
   ン酸またはその反応性誘導体に一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R₁は水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキ
   シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
   ル基を示し、R₂は水素原子、ハロゲン原子また
   は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
   物を酸付加塩に変換せしめることを特徴とする、
   一般式 （式中、Ｘ，R₁およびR₂は前記と同じ） で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
   導体またはその酸付加塩の製造法。 ３ ４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
   ン酸またはその酸付加塩に一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R₁は水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキ
   シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
   ル基を示し、R₂は水素原子、ハロゲン原子また
   は低級アルキル基を示す） で表わされるスルフアイト化合物を反応させるこ
   とを特徴とする、一般式 （式中、Ｘ，R₁およびR₂は前記と同じ） で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
   導体またはその酸付加塩の製造法。