JPS63307841A - １，５‐ジ置換ピラゾール類の製造法 - Google Patents

１，５‐ジ置換ピラゾール類の製造法

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JPS63307841A
JPS63307841A JP12858088A JP12858088A JPS63307841A JP S63307841 A JPS63307841 A JP S63307841A JP 12858088 A JP12858088 A JP 12858088A JP 12858088 A JP12858088 A JP 12858088A JP S63307841 A JPS63307841 A JP S63307841A
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trifluoromethyl
iii
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JP12858088A
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ウイリアム・ブイ・マレイ
マイケル・ポール・ワクター
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジフェニルピラゾルの製造法並びにそノ製造の
ための中間体としてのジオン酸及びその製造法に関する
。
ピラゾールの標準的な合成法は、β−ジカルボニル化合
物の穏やかな条件下におけるヒドラジンの反応を含む。
Ａ、Ｒ，カトリッキー（Ｋ　ａｔｒｉｔｚｋｙ）著、「
複素環化学の理論（Ｔｈｅ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏ
ｆ　Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
Ｊ　、アカデミ・ンク會プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ
ｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　（１９６８）、１３
９頁を参照。しかしながら、ヒドラジンがモノ置換され
且つβ−ジカルボニル化合物の２つのカルボニルに結合
した置換基が同一でない場合、２つの異性体が可能であ
る。従って抗炎症剤化合物（Ｉ）の製造は、式ＣＮ’）
の異性体をかなりのパーセントで一緒に合成することと
からなる； 式（Ｉ）の１．５−ジフェニルピラゾールは炎症を軽減
するのに優れた活性を示し且つシクロオキシゲナーゼ及
び／又はリポキシゲナーゼ経路を禁止するけれど、１、
３−ジフェニルピラゾールはそのような優秀な活性を示
さない。それ故に、望ましくない異性体の生成を最小に
する又は排除するピラゾールの合成法を提供することは
有利である。
今回、合成反応に用いるβ−カルボニル化合物のカルボ
ニルの１つにカルボン酸残基を間接的に付与することに
よって、高程度の位置選択性がモノ置換ヒドラジンから
のピラゾールの合成において達成しうろことが発見され
た。
本発明の方法の第１の具体例では、下式（１）［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ３は同一でも異なっても
よく且つそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオルメチル、
ω−トリフルオルメチル低級アルコキシ、アミノ、アセ
トアミドからなる群から選択され、或いはＲｒ　Ｒｘ又
はＲｓ　Ｒ４はそれらが結合するフェニル基と一緒にな
ってす７チル又は置換す７チル基を形成し：そしてＲは
炭素数２〜１２の直鎖の飽和又は不飽和炭化水素であり
；但し くｉ）Ｒが（ＣＨｘ）ｚである及び（ｉｆ　）Ｒｓ、Ｒ
４及びＲ６が４−メトキシ、Ｈ及びＨ；３−メトキシ、
４−ヒドロキシ及びＨ；２−ヒドロキシ、Ｈ及びＨであ
る；又はＲ１、Ｒ４及びＲ１のすべてが水素である場合
、Ｒ１及びＲ３の少くとも１つは水素以外であり、そし
て Ｒ−ＣＯＯＨが炭素−炭素結合によって一緒に連結した
３つの飽和炭素原子を含有する場合、Ｒ，及びＲ３の或
いはＲ１、Ｒ４及びＲ６の少くとも１つは水素以外であ
るＪ のピラゾール笈びその製薬学的に許容しうる塩は、式（
１１） のヒドラジンを式（Ｉ［Ｉ） のジオン酸と反応させることを含んでなる方法によって
製造される。
式（Ｉ）の化合物は哺乳動物における抗炎症剤として有
用であり、或いはｉ）４位における水素が臭素、クロル
又は低級アルキルで置換された、及び／又は１）−Ｃｏ
ｏ）１基が種々の残基、例えば−ＣＯＮ　（ＣＨｓ）Ｏ
Ｈにより、技術的に公知の官能基交換反応で置換されて
いる式（Ｉ）の化合物を製造するための中間体として使
用しうる。式（Ｉ）の化合物並びに該変化ｉ）及び／又
はｌｉ）による誘導体の製薬学的活性及び組成物は、本
明細書に参考文献として引用される１９８６年５月２９
日付けの関連米国特許願第８６７．９９６号及び１９８
７年４月２９日付けの関連米国特許願第４２．６６１号
に記述されている。更に詳細には、上式（１）において
、ＲいＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、ピラゾール環の１
及び５位において水素に置換したフェニル環の置換基で
ある％ＲＩ及びＲ２の少くとも１つ及びＲ３、Ｒ，及び
Ｒ６の１つはそれぞれのフェニル環の４−位に置換して
いることが好適である。有用なピラゾール化合物と一致
する上記構造式においてＲいＲｓ、Ｒｓ、Ｒ，及びＲ。
基は「低級」アルキル、「低級」アルコキシなどであっ
てよいことが特記される。ここに「低級」として言及さ
れる基は、それが炭素数１〜６であることを示す。これ
と同一のことは、　「低級」基及び「低級」基の置換基
である低級基に対しても当ては、まる。低級アルキル基
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、５ＥＣ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、２−メチル−３−ブチル、ｌ−メチルブチル、２−メ
チルブチＬ、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル
ペンチル、３−メチルペンチル、ｌ−エチルブチル、２
−エチルブチル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、オクチ
ルなどを含む。低級アルコキシ基は上述の低級アルキル
基から作られる酸素エーテルである。例示しうる基はメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−
ブトキシなどを含む。Ｒ，％Ｒ，、Ｒ，、及びＲ４の低
級アルキルチオ基はスルフィドエーテルであり、斯くし
て上述の酸素エーテルに同族である。ハロ基は好ましく
はクロル及びブロム、並びにフルオル及びヨードである
。低級アルキルスルホニル基はそれ自体フェニル環に結
合するＳＯ１残基に結合した前述の低級アルキル基を含
む。例示しうる低級アルキルスルホニル基は、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、２−エチルブチルスルホ
ニルなどを含む。ω−トリフルオルメチル低級アルコキ
シ基は、フェニル環に結合する場所からアルキル鎖にお
いて最も遠い位置にトリフルオルメチル基を更に含む上
述した如き低級アルコキシ基である。
そのような基の例は２．２．２−）リフルオルエトキシ
である。ナフチル及び置換す７チル基はｌ又は２位にお
いてアリール基を置換してそれぞれ１−ナフチル又は２
−ナフチル置換基を提供する。
ナフチル基の置換基は有用なアリール置換基として記述
したもののいずれかであってよい。例示しうる置換され
たｌ及び２−す７チルは６−メドキシー２−ナフチルな
どを含む。
上記構造式におけるＲは炭素数２〜約１２の直鎖の飽和
又は不飽和ヒドロカルビル基である。特にＲ−ＣＯＯＨ
基は炭素−炭素結合により一緒に連結した３つの飽和炭
素原子を含有する。他の好適な具体例において、Ｒは不
飽和であり、炭素数２〜５を含む。Ｒは炭化水素基であ
り、従って炭素及び水素以外の元素を含有しない。特別
な具体例において、Ｒ１は水素であり；Ｒ１は４位にお
いてメトキシであり；Ｒ１は４−メチル、３−メチル、
４−クロル、２−メチル又は３−エチルであり、そして
Ｒ４及びＲ３は水素であり、或いはＲ１はメチルであり
、Ｒ４はメチルであり、モしてＲ６は水素であり、或い
はＲ３は２−メチルであり、Ｒ６は４−メチルであり、
そしてＲ５は６−メチルであり；そしてＲは−ＣＨｚ　
ＣＨ２−である。
特に式（Ｉ）におけるＲ、Ｒ，及びＲ６は水素であり、
そしてＲ１及びＲ１はハロ、ＣＨ，、低級アルキル及び
低級アルコキシ、例えばハロ及び低級アルコキシ、特に
メトキシからなる群から選択される。好適なＲ４及びＲ
２置換基は好ましは各アリール（フェニル）環の４位に
依存する。Ｒが炭素数２であることは好適である。
式（Ｉ）の１．５−ジアリール−３−置換ビラゾール化
合物の抗炎症性有効量を、製薬学的に許容しうる担体中
に分散させて含んでなる製薬学的組成物。式（Ｉ）の化
合物は、リポキシゲナーゼの酵素経路及びシクロオキシ
ゲナーゼ（プロスタグランジン・シンセターゼ）酵素経
路を禁止させることができる。生体内に投与される活性
成分の量は、処置すべき哺乳動物の年令及び体重、処置
すべき特別な医学的状態、投与の頻度及び投与の経路に
依存する。投薬量の範囲は、体重に、当り約０．０１〜
約５００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ、
最も好ましくは約０．１−約２５ｍ８である。人間の成
人の投薬量は１口約ｌＯ〜約２０００ｍｇであり、これ
が１回の投与で或いは３又は４回に分割して投与される
。獣類への投薬量は人間の投薬量に対応し、投与される
量は人間の成人に対比しての動物の体重に比例する。実
験室用ラット（例えば各約２００９）の体重ｋｇ当り約
１〜約５０ｍｇの式（Ｉ）の１．５−ジアリール−３−
置換ビラゾールを含有する経口投与用の単位投薬量は炎
症を軽減するのに有用である。これらの結果は、本明細
書に記述するものと構造的に類似の化合物が抗炎症剤と
して活性のないことを報告しているビルマニ（Ｖｉｒｍ
ａｎｉ）ら、インディアンＪ、ケム・セクト（夏ｎｄｉ
ａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　５ｅｃｔ、）　　Ｂ　１７．
４７２〜４７７　（１９７９）の報告と反対である。生
理学的に許、容しうる担体は技術的に良く知られている
。液体担体の例は、置換されたピラゾール化合物以外の
物質を含まない或いは生理的ｐＨ値での、緩衝剤例えば
燐酸ナトリウム、食塩水などを含有する水性溶液である
。液体組成物は水の他に、また水を除いて液体相を含有
していてもよい。そのような更なる液体相の例はグリセ
リン及び植物油例えば綿実油である。固体担体（希釈剤
）の例は、丸薬又は錠剤の製造に普通使用される物質、
即ちトウモロコシ澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム
、増粘剤例えばトラガカント及びメチルセルロースＵ、
Ｓ、Ｐ、、微粉砕ＳｉＯ□、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸マグネシウムなどを含む。
抗酸化剤例えばメチルパラベン及びプロピルパラベンは
、甘味剤例えばサトウキビ及びサトウダイコンからの砂
糖、ナトリウムシクラメート、及びＧ、Ｄ、ジアール（
Ｓｅａｒ　ｌｅ）社からの商品名ヌトラスウィ−１−（
ＮＵＴＲＡＳＷＥＥＴ）として市販されているジペプチ
ドメチルエステル甘味剤（アスパルテーム）と同様に固
体及び液体組成物中に存在していてもよい。本製薬学的
組成物は技術的に良く知られている手段に従い、経口的
に、局所的に或いは注射により投与することができる。
好適な実施例において、本組成物は錠剤、カプセル剤又
は水性懸濁液として経口的に投与される。製薬学的組成
物を１日（２４時間当り３〜４回投与する限りにおいて
、炎症軽減する方法は本製薬学的組成物を、週、月及び
年のある期間にわたって処置すべき哺乳動物に複数回投
与することを含んでいてよい。本製薬学的組成物は好適
な実施例の場合、３０日の期間にわたって複数回投与さ
れる。
第１の具体例の過程において、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ
）の化合物間の反応は、約ｌ＝１のモル比及び約θ〜１
００℃、例えば約６５〜８０℃の温度で行なわれる。こ
れはアルコールのような不活性な溶媒例えばメタノール
中において約１〜２４時間還流させることによって達成
できる。式（Ｉ）の生成物は結晶化又はクロマトグラフ
ィーによって回収することができる。中間体として用い
る場合、式（Ｉ）の化合物のＣ０ＯＨは式（Ｉ）のそれ
らに転化してよいが、−ＣＯＯＨは技術的に公知の技術
によって弐〇（０）−Ｒ’の基に再官能基化してもよい
。但しこの場合Ｒ′は水素、アルキル、低級アルコキシ
、ＮＲ，Ｒ，からなる群から選択され、なおＲ１及びＲ
７は同一でも異なってもよく且つ水素及び低級アルキル
からなる群から選択され、或いはＲ８又はＲ７は水素低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アシロキシ
、２−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルカルボキ
シ、フェニル、置換フェニル、ピリジル、チアゾリル、
ジヒドロチアゾリル、５−テトラゾリル、−０ＣＯ（Ｃ
Ｈｚ）ｎＣＯＲ，からなる群から選択され、ここにＲ９
はＯＨｚ　　ＯＮ　ａｓ　ジアルキルアミノ例えばジエ
チルアミノ及びモルフォリノであり、またｎは２又は３
であり、Ｒ６及びＲ７は一０ＣＯＲＩ。であってもよく
、ここにＲｌＱは−ＣＨｚＮＲ＋１Ｒ１ｘであり、また
Ｒ１１及びＲ１□は独立に水素、アルキル例えばメチル
、シクロアルキル例えばシクロヘキシルであり、或いは
Ｒ６及びＲ２は一緒になって複素環族環例えばＮ−メチ
ルピペラジノであってよく、ここに−〇　ＣＯＲ、、は
ＲＩＧが−ＣＨ２ＣＩ２．−ＣＨ２０−低級アルキル、
ｔ−ブチル、−ＣＨ−低級アルキルーＣｏ、−Ｑとして
定義することができる。
この場合Ｑは低級アルキル又は−Ｈ１アシル例えばアセ
チル、プロピオニル又はブチリルである。
式（Ｉ）の化合物はピラゾールの４位の水素がブロム又
はクロルで置換された対応する化合物に対する中間体と
して使用しうる。これは例えばＲＣＯＯＨがＣＨ，ＣＨ
，Ｃ０ＯＨである式（Ｉ）の化合物を、四塩化炭素及び
クロロホルムの混合物中においてＮ−ブロムコハク酸イ
ミド又はＮ−クロルコハク酸イミドで処理して、それぞ
れ４−ブロム又は４−クロル誘導体を得ることによって
達成される。式（■）のジオン酸を製造するためには、
次のスキームＡ又はスキームＢを用いることができる。
但しスキーム中、Ｒ，ＲいＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は
先に定義した通りである：スキームＡ （Ｖ）　　　　　　　　（Ｖｌ）　　　　　　　　　　
　（ＩＩＩ）スキームＢ スキームＡでは、式（Ｖ）のアセトフェノンを、強塩基
例えばリチウムジイソプロピルアミド又はリチウムへキ
サメチルジシラジドのようなアルキルリチウム化合物と
約−７８〜−２０℃、例えば−７８℃温度で反応させる
ことにより、対応するリチウム付加物、即ち（Ｖ）の−
Ｇ（０）ＣＨ，が−Ｃ（ＯＬ　ｉ）＝　ＣＨｚで置換さ
れた化合物を製造する。この付加物に、適当な無水物（
ＶＴ）又はジ酸同等物を、（Ｖ）：　（’／Ｄ−約２．
５：ｌの比で添加する。この混合物を約−７８〜＋２５
℃、例えば−７８℃で反応させ、ジオン酸（ＩＩＩ）を
常法により回収する。
スキームＢは、Ｒ８、Ｒ４及びＲ６の少くとも１つが電
子供与性置換基である式（１）のジオン酸を製造するた
めに主に使用される。スキームＢでは、酸クロライド（
■）を、例えば約１．２５：５のモル比でケト酸（■）
と反応させる。ケト酸（■）は好ましくはアルキルリチ
ウム化合物例えばリチウムジイソプロピルアミドとの反
応によって活性化される。反応は約−７８〜６０°Ｃ１
例えば約−７８°Ｃで約１時間行なわれ、その後約１日
間反応物を室温で撹拌する。次いで式（ＩＩＩ）の酸を
公知の技術によって回収する。
式（ＩＩＩ）のジオン酸及びスキームＡの方法は本発明
の一部でもある。
次の実施例において及び本明細書を通して、次の略号を
使用することがある：Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）
　＋　Ｐ　ｒｏ　（プロピル）；Ｅｔ２０（ジエチルエ
ーテル）；Ｈｅｘ（ヘキサン）；Ｐｅｔ（石油エーテル
）；Ａｃｅ（アセトン）；ＭｅＯＨ（メタノール）；Ｄ
ＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチ
ル）；ＴＨＦ（テトラヒドロ７ラン）−Ｍ（モル濃度）
。断らない限りすべての温度はセラ氏（’Ｏ）で報告す
るものとする。
工程へ−酸（［１）の合成 式（ＩＩＩ）のジオン酸を次の一般的な方法によって合
成した：無水ＴＨＦ　（２５０ｄ）及びジイソプロピル
アミン（１４−１０，１モル）を含有する反応容器に、
窒素下、０°Ｃで撹拌しなからｎ　−ＢｕＬｉ（１，６
Ｍ、６２．５＋ＣＯ，１モル）を注射器で添加した。次
いで反応容器を一７８°Ｃに冷却した。他にリチウムへ
キサメチレンジシラシト（０，１モル）を、リチウムジ
イソプロピルアミドの代わりの塩基として使用すること
もできた。
Ｒ，、Ｒ，及びＲ６置換が式（Ｉｎ）のジオン酸生成物
における通りである式（Ｖ）の適当に置換されたアセト
フェノン（０，１モル）の無水ＴＨＦ　（５０＋ａｊＤ
中物質を添加し、得られた溶液を一７８°Ｃで３０分間
撹拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍｊり中熱水コハク酸＜
４．Ｏ２，０，０４モル）を注射器で添加した。この溶
液を一７８℃で１時間撹拌し、１時間室温まで暖め、５
％ＨＣＱ（２５０ｍｊ２）中に注いだ。この混合物をＥ
ｔオＯ（２Ｘ３００ｍｊ）で抽出し、−緒にしたエーテ
ル抽出物を１０％Ｎａ０Ｈ（１００＋＊ｌで抽出した。
ＮａＯＨ層を分離し、４Ｎ　　ＨＣＱで酸性にし、Ｅｔ
２０（２Ｘ３００−りで再び抽出した。−緒にしたエー
テル層を乾燥しく　Ｎ　ａｘ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、
真空下に濃縮した。
得られた残渣を再結晶して第Ａ表のジオン酸を得た。
第Ａ表において、すべての化合物は精度±０゜４％以内
で元素分析できた。
工程Ｂ−酸（Ｉ［Ｉ）の合成 次の一般的な別法に従い式（Ｉ［［）のジオン酸を製造
した。窒素下、０°Ｃにおいて機械的に撹拌している無
水ＴＨＦ　５００−及びジイソプロピルアミン（１４ｍ
ｊ、０．１モル）を含む反応容器に、ｎ−ブチルリチウ
ム１．６Ｍ　（６２，５ｅＪ、０．１モル）を注射器で
添加した。次いでこの容器を一７８℃まで冷却した。そ
してＴＨＦ中、Ｒ−（ｃ　Ｈ２）３の式（■）の５−オ
キソヘキサン酸（６，５′ｊ１０．０５モル）を添加し
た。混合物は濁り始め、粘稠なスラリーが生成した。撹
拌１５分後、ＴＨＦ　５０−中、Ｒｓ−４０Ｍｅ、　Ｒ
４７′ＬびＲ，＝Ｈの式（■）のアニソイルクロライド
（２，１：Ｉ、０．０１２５モル）を添加した。スリー
（黄色）を−７８°Ｃで１時間及び室温で２４時間撹拌
した。次いでスラリーを激しく撹拌しながらｌＯ％ＨＣ
Ｑ、５００−中に注いだ。続いて混合物をＥ５０３０Ｏ
ｍｌずつで２回抽出した。−緒にしたエーテル相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして黄色の油まで濃縮
した。この油を、シリカゲル及びヘキサン／２０％ＥＬ
ＯＡｃからＥＬＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーに供した。純粋な生成物（７２５ｍｇ）を黄色の
粉末とて単離した。同様の反応において、５−オキソヘ
キサン酸のかわりに４−オキソペンタン酸０゜０５モル
を用いて、Ｒ１、Ｒ４及びＲ，−Ｈ及びＲ””　　（ｃ
　Ｈｚ）２−の式（ＩＩＩ）の生成物を製造した。
これらの２つの生成物のデータを第８表に示す。
ここにすべての化合物は±０．４％以内の精度で元素分
析することができた。
第　　Ｂ　　表 Ｒ，Ｒｓ 壽φ・Ｒ１及びＲ，＝Ｈ，Ｒ６＝４−ＯＣＨ３・・・実
施例　　　　Ｒ融点 ■３　　　〜（ＣＨ２）、−１１３−１１５１４−（Ｃ
Ｈｉ）ｚ− 工程Ｃ−ピラゾールＣＩ）の合成 式（１）の１．５−ジアリール−３−ピラゾールプロピ
オン酸の製造には次の一般的な方法を用いた。第Ａ及び
Ｂ表からの或いは工程Ａ又はＢの方法で製造される適当
な６−アリール−４，６−シケトヘキサン酸（０，１モ
ル）のＥｔ、Ｎ（０，２モル）含有メタノール（７５０
Ｊ）中温合物を、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸
塩（１７゜４２．０．１モル）で室温下に１時間処理し
た。
反応がこの時点で完結していないならば、これを完結す
るまで還流させた。得られた暗色の溶液を真空下に蒸発
させ、Ｅ　ｔ　ｚ　Ｏ（７００ｄ　）中に入れた。この
エーテル溶液を水性ＩＮ　ＨＣＱＣ３５０−）、食塩水
で洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯ＊）、脱色し、真空下に
濃縮し、モしてＥｔ、０から再結晶させた。生成物を第
０表に示す。
第０表 Ｒ。
・　・　・Ｒ１＝４−ＯＣＨ３、Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ２−
１Ｒ２＝Ｈ・　・　・質量スペクトル 実施例　Ｒｓ　Ｒ４Ｒｓ　　　融点　　　（ｍ／ｅ、　
Ｍ”）１５　　４−Ｍｅ　　　　１４５−１４７　　　
３３６１６　　３−Ｍｅ　　　　１０９−１１０　　　
３３６１７　　　３．４−ジーＭｅ　１４１−１４２　
　　３５０１８　２．４．６−トリーＭｅ　１４１−１
４２　　　　３６４１９　　２−Ｍａ　　　　１ｌｌ−
１１２３３６２０４−Ｅｔ　　　　１３７−１３８　　
　３５０第Ｃ表の化合物に対し、すべてが元素分析によ
り計算値の±０．４％の値を与えた。
工程Ｄ−ピラゾール（１）の脱官能基他実施例　２１ ３−［５−（４−タロルフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］　−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルプロパンアミドＲｌ、−Ｒｓ及びＲ６が水素
であり；Ｒ２が４−ＯＣＨ１であり；Ｒ５が４−（ｌで
あり：そしてＲが（Ｃ’Ｈｚ）ｚ−である式（Ｉ）のピ
ラゾール酸（０゜９９２．２．７７ｍＭ）のＴＨＦ（２
０ｍｊＱ中溶液に中温液のＤＭＦ及びオキザリルクロラ
イド（０゜２９−１３３Ｉ）を添加した。０．５時間後
、冷却浴を除去し、更に０．５時間撹拌を続けた。この
反応混合物を真空下に濃縮して、いずれの過剰のオキザ
リルクロライドを除去し、酸クロライド生成物をＴＨＦ
（１０ｍり中に入れた。
メチルヒドロキシアミン塩酸塩（０，３５７，４，１６
ｍＭ）及びトリエチルアミン（ＥＬ、Ｎ）（１゜５５ｍ
＋ｊ！、１１．１０ｍＭ）のＴＨＦ、Ｒ２０（１０社：
５＋ｎβ）中温液に、上記酸クロライドのＴＨＦ溶液を
５分間にわたり、０°Ｃで滴下した。冷却浴を除去し、
そして反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで１００
−まで希釈し、Ｈ２０で洗浄し、乾燥しくＭｇＳ　Ｏ４
）　、濾過し、及び真空下に濃縮した。ＥｔＯＡｃを流
出剤として用いる残渣のクロマトグラフィー［ベーカ−
（Ｂａｋｅｒ）のシリカゲル４５２］、統＜ＥｔｚＯか
らの結晶化により、純粋な表題の生成物（０，７１，６
５％）を得た。融点−１１３−１１５°００更なるＥｔ
ＯＡｃからの再結晶は融点１２５〜１２６°Ｃの白色の
結晶固体を与えた。分析　Ｃ，、Ｈ，。ＣＱＮ、Ｏ，に
対する計算値：　Ｃ，６２，２５；Ｈ，５，２２；Ｎ、
ＩＯ，８９実験値：　Ｃ，６２，６０；Ｈ，５，１８；
Ｎ、１０．８２本発明の主なる特徴及び態様を要約すれ
ば以下の通りである； １、下式（Ｉ） ［式中、Ｒｌ、　Ｒ２、Ｒ１、Ｒ，及びＲ５は同一でも
異なってもよく且つそれぞれ水素、低級アルキル、低級
アルコキ／、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキ
ルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル、ω−トリフルオルメチル低級アルコキシ、ア
ミノ、アセトアミドからなる群から選択され、或いはＲ
，Ｒ，又はＲｍＲ４はそれらが結合するフェニル基と一
緒になってす７チル又は置換す７チル基を形成し；そし
てＲは炭素数２〜Ｉ２の直鎖の飽和又は不飽和炭化水素
であり；但し くｉ）Ｒが（ＣＨ２）ｚである及び（ｉ）Ｒｓ、Ｒ１及
びＲ６が４−メトキシ、水素及び水素；３−メトキシ、
４−ヒドロキシ及び水素；２−ヒドロキシ、水素及び水
素である；又はＲ１、Ｒ６及びＲ６のすべてが水素であ
る場合、ＲＩ及びＲ２少くとも１つは水素以外であり、
そして Ｒ−ＣＯＯＨが炭素−炭素結合によって一緒に連結した
３つの飽和炭素原子を含有する場合、Ｒ１及びＲ２の或
いはＲ１、Ｒ６及びＲ５の少くとも１つは水素以外であ
る］ のピラゾール及びその製薬学的に許容しうる塩を製造す
るに際して、式（Ｕ） のヒドラジンを式（ＩＩＩ） のジオン酸と反応させることを含んでなる式（Ｉ）のピ
ラゾール及びその製薬学的に許容しうる塩の製造法。
該反応を約０〜１００℃の温度で行なう上記Ｉの方法。
３、該反応を約６５〜８０℃の温度で行なう上記２の方
法。
４、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、そしてＲ１及び
Ｒ１がハロ、トリフルオルメチル、低級アルキル及び低
級アルコキシからなる群から選択される上記ｌの方法。
５、ＲＣＯＯＨ残基が直鎖の飽和であり、そして炭素−
炭素結合で一緒に結合した３つの炭素原子を含有する上
記Ｉの方法。
６、Ｒが不飽和で、炭素数２〜１２である上記４の方法
。
７、Ｒ１が水素であり； Ｒ２が４位のメトキシであり； Ｒ１が４−メチル、３−メチル、２−メチル、４−クロ
ル又は４−エチルであり、そしてＲ４及びＲ６が水素で
あり、或いは Ｒ３が３−メチルであり、Ｒ４が４−メチルであり、そ
してＲ６が水素であり、或いはＲ１が２−メチルであり
％Ｒ４が４−メチルであり、モしてＲ６が６−メチルで
あり；そして Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２−である、 上記ｌの方法。
８、下式（Ｉ［Ｉ） ［式中、Ｒ１、Ｒ６及びＲ６は同一でも異なってもよく
且つそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フ
ェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、
低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオルメチル、ω−
トリフルオルメチル低級アルコキシ、アミノ、アセトア
ミドからなる群から選択され、或いはＲ３Ｒ４はそれら
が結合するフェニル基と一緒になってナフチル又は置換
ナフチル基を形成し；そしてＲは炭素数２〜１２の直鎖
の飽和又は不飽和炭化水素である］ のジオン酸の製造に際して、 ａ）式（Ｖ） のアセトフェノンをアルキルリチウム化合物と反応させ
てリチウム付加物を生成せしめ、そしてｂ）このリチウ
ム付加物を式（Ｖｌ） の無水物又はジ酸同等物と反応させて式（Ｉ［Ｉ）のジ
オン酸を製造する、 工程を含んでなる式（ＩＩＩ）のジオン酸の製造法。
９、該反応ａ）を約−７８〜−２０℃の温度で行なう上
記８の方法。
１０−該縮合ｂ）を約−７８〜＋２５°Ｃの温度で行な
う上記８の方法。
１１、該アルキルリチウム化合物がリチウムジイソプロ
ピルアミド又はリチウムへキサメチルジシラジドである
上記８の方法。
１２、下式Ｃｍ） ［式中、Ｒ３、Ｒ１及びＲ６は同一でも異なってもよく
且つそれぞれ水素、低級アルキル、低級フルコキシ、フ
ェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、
低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオルメチル、ω−
トリフルオルメチル低級アルコキシ、アミン、アセトア
ミドからなる群から選択され、或いはＲ，Ｒ４はそれら
が結合するフェニル基と一緒になってす７チル又は置換
す７チル基を形成し；そしてＲは炭素数２〜１２の直鎖
の飽和又は不飽和炭化水素である１ のジオン酸。
１３、Ｒ４及びＲ６が水素であり、そしてＲ３がハロ、
トリフルオルメチル、低級アルキル及び低級アルコキシ
からなる群から選択される上記１２のジオン酸。
１４、ＲＣＯＯＨ残基が直鎖の飽和であり、そして炭素
−炭素結合で一緒に結合した３つの炭素原子を含有する
上記１３のジオン酸。
１５、Ｒが不飽和で、炭素数２〜１２である上記１２の
ジオン酸。
１６、Ｒが不飽和で、炭素数２〜１５である上記１２の
ジオン酸。
１７、Ｒｓが４−メチル、３−メチル、２−メチル、４
−クロル又は４−エチルであり、そしてＲ４及びＲ６が
水素であり、或いはＲ１が３−メチルであり、Ｒ４が４
−メチルであり、モしてＲ６が水素であり、或いはＲ１
が２−メチルであり％Ｒ４が４−メチルであり、そして
Ｒ３が６−メチルであり：そして Ｒが−ＣＨ，ＣＨ，−である、 上記１２のジオン酸。
１８、Ｒｘ、Ｒ６及びＲ６の少くとも１つが水素以外で
あるという条件下に、ＲＣＯＯＨが炭素−炭素結合によ
って一緒に連結した３つの飽和炭素原子を含有する上記
１２のジオン酸、及びその製薬学的に許容しうる塩。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
    同一でも異なってもよく且つそれぞれ水素、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低
    級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、ト
    リフルオルメチル、ω−トリフルオルメチル低級アルコ
    キシ、アミノ、アセトアミドからなる群から選択され、
    或いはＲ＿１Ｒ＿２又はＲ＿３Ｒ＿４はそれらが結合す
    るフェニル基と一緒になってナフチル又は置換ナフチル
    基を形成し；そしてＲは炭素数２〜１２の直鎖の飽和又
    は不飽和炭化水素であり；但し （ｉ）Ｒが（ＣＨ＿２）＿２である及び（ｉｉ）Ｒ＿３
    、Ｒ＿４及びＲ＿５が４−メトキシ、水素及び水素；３
    −メトキシ、４−ヒドロキシ及び水素；２−ヒドロキシ
    、水素及び水素；又はＲ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５のすべ
    てが水素である場合、Ｒ＿１及びＲ＿２少くとも１つは
    水素以外であり、そして Ｒ＿ＣＯＯＨが炭素−炭素結合によって一緒に連結した
    ３つの飽和炭素原子を含有する場合、Ｒ＿１及びＲ＿２
    の或いはＲ＿３、Ｒ＿４及び、Ｒ＿５の少くとも１つは
    水素以外である］ のピラゾール及びその製薬学的に許容しうる塩を製造す
    る方法であって式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のヒドラジンを式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のジオン酸と反応させることを特徴とする方法。 ２、下式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は同一でも異なって
    もよく且つそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホ
    ニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオルメチル
    、ω−トリフルオルメチル低級アルコキシ、アミノ、ア
    セトアミドからなる群から選択され、或いはＲ＿３Ｒ＿
    ４はそれらが結合するフェニル基と一緒になってナフチ
    ル又は置換ナフチル基を形成し；そしてＲは炭素数２〜
    １２の直鎖の飽和又は不飽和炭化水素である］ のジオン酸の製造方法であって、 ａ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のアセトフェノン類をアルキルリチウム化合物と反応さ
    せてリチウム付加物を生成せしめ、そしてｂ）このリチ
    ウム付加物を式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の無水物又はジ酸同等物と反応させて式（III）のジオ
    ン酸を製造する、 工程を含んでなる方法。 ３、下式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は同一でも異なって
    もよく且つそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホ
    ニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオルメチル
    、ω−トリフルオルメチル低級アルコキシ、アミノ、ア
    セトアミドからなる群から選択され、或いはＲ＿３Ｒ＿
    ４はそれらが結合するフェニル基と一緒になってナフチ
    ル又は置換ナフチル基を形成し；そしてＲは炭素数２〜
    １２の直鎖の飽和又は不飽和炭化水素である］ のジオン酸。
JP12858088A 1987-05-29 1988-05-27 １，５‐ジ置換ピラゾール類の製造法 Pending JPS63307841A (ja)

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