JPS6330498A - ペプチド酵素阻害剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、レニンを阻害し、一部アンギオテンシン転化
酵素LA、C,E>も阻害する新規なペプチド類に関す
る。
酵素LA、C,E>も阻害する新規なペプチド類に関す
る。
本発明はまた有効成分として本発明の新規なペプチド類
を含有する医薬組成物、レニン関連高血圧症および過ア
ルドステロン症の治療方法、欝血性心麻痺の治療、本発
明の新規なペプチド類を利用する診断法、および本発
明の新規なペプチド類の製造方法に関する。
を含有する医薬組成物、レニン関連高血圧症および過ア
ルドステロン症の治療方法、欝血性心麻痺の治療、本発
明の新規なペプチド類を利用する診断法、および本発
明の新規なペプチド類の製造方法に関する。
レニンは、腎臓の傍系球体細胞によって産生、分泌され
る分子量約40,000 の蛋白質分解酵素である。レ
ニンはデカペプチドアンギオテンシンエに分解するため
に血漿基質、アンギオテンシ、ノー−ゲンに作用し、効
能ある昇圧剤アンギオデンシン■に転化する。従ってレ
ニンーアンギオテンシン系は正常な心臓血管の動的平衡
および高血圧症のいくつかの形態に重要な役割を果たす
。
る分子量約40,000 の蛋白質分解酵素である。レ
ニンはデカペプチドアンギオテンシンエに分解するため
に血漿基質、アンギオテンシ、ノー−ゲンに作用し、効
能ある昇圧剤アンギオデンシン■に転化する。従ってレ
ニンーアンギオテンシン系は正常な心臓血管の動的平衡
および高血圧症のいくつかの形態に重要な役割を果たす
。
従来、レニンーアンギオテンシン系を調節または操作す
る試みはアンギオテンシン■転化酵素阻害剤の使用で成
功していた。この成功からアンギオテンシン■の産生を
最終的に調整する限定酵素段階の特異的阻害剤、即ちそ
の基質でのレニン作用が少なくとも等しい結果となるこ
とが推定された。従ってレニンの有効な阻害剤が治療薬
剤としてさらに研究手段として共に長く探:索されてい
た。
る試みはアンギオテンシン■転化酵素阻害剤の使用で成
功していた。この成功からアンギオテンシン■の産生を
最終的に調整する限定酵素段階の特異的阻害剤、即ちそ
の基質でのレニン作用が少なくとも等しい結果となるこ
とが推定された。従ってレニンの有効な阻害剤が治療薬
剤としてさらに研究手段として共に長く探:索されてい
た。
数10年の間、有用なレニン阻害剤の合成に実質的な興
味があり、次の表は研究されたレニン阻害剤の主な種類
並びに相対的な阻害定数(Ki) である。
味があり、次の表は研究されたレニン阻害剤の主な種類
並びに相対的な阻害定数(Ki) である。
種類 Ki (M)レニン
抗体 予想では10−6ペプ
スタチン 10−6〜10−
7リン脂質 10
−3基質類似体 テトラペプチド類 10−3オ
クタ〜トリデカペプチド類 10−’〜1O−6J
、 Antibiot 、、 (東京)第23巻、25
9〜262頁、 1970年のウメザワ等は放線菌か
らペプシン、カテプシンDおよびレニンのようなアスパ
ルチルプロプアーゼの阻害剤であるペプスタチンとして
知られるペプチドの分離を報告している。
抗体 予想では10−6ペプ
スタチン 10−6〜10−
7リン脂質 10
−3基質類似体 テトラペプチド類 10−3オ
クタ〜トリデカペプチド類 10−’〜1O−6J
、 Antibiot 、、 (東京)第23巻、25
9〜262頁、 1970年のウメザワ等は放線菌か
らペプシン、カテプシンDおよびレニンのようなアスパ
ルチルプロプアーゼの阻害剤であるペプスタチンとして
知られるペプチドの分離を報告している。
MOHOHOHO・
を有するペプスタチンは顆次すイエンス第175巻、6
56頁、 1971年 でグロス等によって見い出され
腎を切除したラットに豚のレニンを注射した後動物体内
の血圧を低下させるが、限定された溶解度とレニンのほ
かの他の様々な酸プロテアーゼを阻害するために実験薬
剤としての広い適用は見い出されていない。
56頁、 1971年 でグロス等によって見い出され
腎を切除したラットに豚のレニンを注射した後動物体内
の血圧を低下させるが、限定された溶解度とレニンのほ
かの他の様々な酸プロテアーゼを阻害するために実験薬
剤としての広い適用は見い出されていない。
ヒトのレニン基質が最近になって解明されてから(テユ
キスバリー等す−キュレーション第59,60巻5up
p、 n 132頁1979年10月)、一般に公知の
豚のレニン代用物に基づく基質類似体を基にした特定の
レニン阻害剤を製造する多くの努力が現在までなされて
いる。この豚のレニンに基づく基質類似体はヒトと豚の
基質が同一ではないとして−も二つのレニンの密接に関
連した作用があることからヒトのレニン阻害作用の予想
として当該技術では許容できると常にみなされている。
キスバリー等す−キュレーション第59,60巻5up
p、 n 132頁1979年10月)、一般に公知の
豚のレニン代用物に基づく基質類似体を基にした特定の
レニン阻害剤を製造する多くの努力が現在までなされて
いる。この豚のレニンに基づく基質類似体はヒトと豚の
基質が同一ではないとして−も二つのレニンの密接に関
連した作用があることからヒトのレニン阻害作用の予想
として当該技術では許容できると常にみなされている。
従って豚のレニンはヒトのレニン基質を分割しないが、
他方ではヒトのレニンは豚のレニン基質を分割する。ボ
ウルセン等のBiochim。
他方ではヒトのレニンは豚のレニン基質を分割する。ボ
ウルセン等のBiochim。
Biophys 、 Acta第452巻、 533〜
537頁。
537頁。
1.976年、およびスケツジス、Jr、 等のJ、
Exp、 Med、第106巻、 439〜453頁
。
Exp、 Med、第106巻、 439〜453頁
。
1957年参照。さらにその上、本発明のペプチド類の
ヒトのレニン阻害作用は豚のレニンを阻害するのに極め
て活性であることが確認されており、従ってヒトと豚の
レニン作用にこの容認される相関性があることはさらに
明白である。
ヒトのレニン阻害作用は豚のレニンを阻害するのに極め
て活性であることが確認されており、従ってヒトと豚の
レニン作用にこの容認される相関性があることはさらに
明白である。
豚のレニン基質類似性を用いる具体例では、ヒスチジン
−6からチロシン−13にわたるオクタペプチド配列は
全テトラデカペプチドレニン基質のそれと実質的に同一
の運動パラメーターを有することが見い出されている。
−6からチロシン−13にわたるオクタペプチド配列は
全テトラデカペプチドレニン基質のそれと実質的に同一
の運動パラメーターを有することが見い出されている。
ブタのレニン基質のオクタペプチドのアミノ酸配列は次
の通シである。
の通シである。
−His−Pro−Phe−His−Leu−Leu−
val−Tyr−レニンはLeu ”とLeu”でこの
基質を分割する。
val−Tyr−レニンはLeu ”とLeu”でこの
基質を分割する。
コクブ等、Biochem、 Pharmacol、第
22巻。
22巻。
3217〜3223頁、 1973年は、残基10〜1
3に見い出されるテトラペプチドの多くの類似体を合成
し、阻害は示されたが、阻害定数は約10−3Mにすぎ
ない。
3に見い出されるテトラペプチドの多くの類似体を合成
し、阻害は示されたが、阻害定数は約10−3Mにすぎ
ない。
レニン基質のさらに大きなセグメントの類似体も合成さ
れている。ブルドン等、バイオケミストリー第14巻、
3892〜3898頁1975年およびボウルセン等
、バイオケミストリー第12巻、 3877〜3882
頁、 1973年。生体内で有用な効果のあるレニン阻
害剤を得るために克服されなければならない二つの主な
障害は、溶解度の不足と結合の弱さく阻害定数が大きい
)であった。溶解度を増大させるための変性がまもなく
確立し、ペプチド類の阻害特性が種々のアミノ酸残基の
疎水性に著しく依存し、親油性アミノ酸を親水性のアイ
ソスター残基に置き換えることによって溶解度を増大さ
せることが反対の結果を生じるのである。溶解度を増大
させる他の方法は成功が少なかった。またレニンへの結
合を増大させるために企図される様々な変性も残念なが
ら成功がわずかにすぎなかった。有効なレニン阻害剤を
製造するための過去の努力のさらに詳細な説明としては
ハバーおよびブルドンFed、 Proc、 Fed、
Am、 Soc、 Exp、 Biol、第38巻、
2768〜2773頁、 1979年参照。
れている。ブルドン等、バイオケミストリー第14巻、
3892〜3898頁1975年およびボウルセン等
、バイオケミストリー第12巻、 3877〜3882
頁、 1973年。生体内で有用な効果のあるレニン阻
害剤を得るために克服されなければならない二つの主な
障害は、溶解度の不足と結合の弱さく阻害定数が大きい
)であった。溶解度を増大させるための変性がまもなく
確立し、ペプチド類の阻害特性が種々のアミノ酸残基の
疎水性に著しく依存し、親油性アミノ酸を親水性のアイ
ソスター残基に置き換えることによって溶解度を増大さ
せることが反対の結果を生じるのである。溶解度を増大
させる他の方法は成功が少なかった。またレニンへの結
合を増大させるために企図される様々な変性も残念なが
ら成功がわずかにすぎなかった。有効なレニン阻害剤を
製造するための過去の努力のさらに詳細な説明としては
ハバーおよびブルドンFed、 Proc、 Fed、
Am、 Soc、 Exp、 Biol、第38巻、
2768〜2773頁、 1979年参照。
さらに最近になってヨーロッパ特許公告第45.665
号、ネイチュア 第299巻、555頁(1982年)
、ハイパーテンション第4巻。
号、ネイチュア 第299巻、555頁(1982年)
、ハイパーテンション第4巻。
5upp、 2.59頁(1981年)英国特許第1,
587゜809号 および1983年5月22〜27日
アリシナ ツクソン第8回アメリカペプチドシンポジウ
ムでの発表1ノーベルトランジシヨンーステートアナロ
グインヒビターズオブレニンIに記載される研究でスゼ
ルケ等は、Leu−Leu位のレニン分割をアイソスタ
ー代用物に置き換えておシ、優れた効力を有する化合物
を得ている。
587゜809号 および1983年5月22〜27日
アリシナ ツクソン第8回アメリカペプチドシンポジウ
ムでの発表1ノーベルトランジシヨンーステートアナロ
グインヒビターズオブレニンIに記載される研究でスゼ
ルケ等は、Leu−Leu位のレニン分割をアイソスタ
ー代用物に置き換えておシ、優れた効力を有する化合物
を得ている。
アシッドプロテアーゼス、ストラクチュア、バンクジョ
ンアンドバイオロジー、プレナムプレス、1977年、
141〜157頁でパワーズ等はペプスタチンのスタチ
ンがペプシン基質の分割位置のどちらかの側に二つのア
ミノ酸の空間を占めることを示唆しており、Trend
sin Biochem、 Set 、第1巻、 20
5〜208頁(1976年)およびJ、 Biol、
Chem、 第251巻、 7088〜94頁、
1976年でタング等は、ペプスタチンのスタチン残基
がペプチド結合のペプシン加水分解のための遷移状態に
似ていることを提言している。しかしながらこれらの概
念をレニン阻害剤に適応できることはこれらの引例のい
ずれにも教示されておらず、しかもレニン酵素の公知の
高程度の特異性のために推論的なものである。
ンアンドバイオロジー、プレナムプレス、1977年、
141〜157頁でパワーズ等はペプスタチンのスタチ
ンがペプシン基質の分割位置のどちらかの側に二つのア
ミノ酸の空間を占めることを示唆しており、Trend
sin Biochem、 Set 、第1巻、 20
5〜208頁(1976年)およびJ、 Biol、
Chem、 第251巻、 7088〜94頁、
1976年でタング等は、ペプスタチンのスタチン残基
がペプチド結合のペプシン加水分解のための遷移状態に
似ていることを提言している。しかしながらこれらの概
念をレニン阻害剤に適応できることはこれらの引例のい
ずれにも教示されておらず、しかもレニン酵素の公知の
高程度の特異性のために推論的なものである。
Biochem 、 Biophys、 Reg、 C
orrrn、第118巻。
orrrn、第118巻。
929〜933頁、 1984年のコクブ等およびF
EBSレターズ 第167巻、273〜276頁198
4年のフエレンツ等はC末端アルデヒドが基質のLeu
’°によく似ているために使用してレニン阻害剤を製造
している。しかしながら、スタチンと他の部分が基質の
Leu ” −Leu”に代わる本発明のレニン阻害剤
は示唆していない。
EBSレターズ 第167巻、273〜276頁198
4年のフエレンツ等はC末端アルデヒドが基質のLeu
’°によく似ているために使用してレニン阻害剤を製造
している。しかしながら、スタチンと他の部分が基質の
Leu ” −Leu”に代わる本発明のレニン阻害剤
は示唆していない。
米国特許第4,384,994号および公告されたヨー
ロッパ特許出願第0.077,029号のペパーおよび
リッチ、米国特許第4,397,786号のエバンスお
よびリットル、公告されたヨーロッパ特許出願第0.0
77,028号のペパーおよびボガー、ネイチュア第3
03巻、81〜84頁(1983年)のボガー等はすべ
てスタチンを含有するレニン阻害ペプチド類を記載して
おυ、ネイチュアにはさらに11位の後に非ペプチド末
端を用いて短悴したC末端を有するレニン阻害剤が記載
されている。しかしながらこれらの引例はいずれも本発
明のレニン阻害剤およびそれによって得られるレニン阻
害作用の著しい増加は記載されておらず示唆もされてい
ない。さらにその上ネイチュアの引例は、本発明の阻害
剤で用いるような11−位の後に非ペプチド成分を有す
るレニン阻害剤ではない。
ロッパ特許出願第0.077,029号のペパーおよび
リッチ、米国特許第4,397,786号のエバンスお
よびリットル、公告されたヨーロッパ特許出願第0.0
77,028号のペパーおよびボガー、ネイチュア第3
03巻、81〜84頁(1983年)のボガー等はすべ
てスタチンを含有するレニン阻害ペプチド類を記載して
おυ、ネイチュアにはさらに11位の後に非ペプチド末
端を用いて短悴したC末端を有するレニン阻害剤が記載
されている。しかしながらこれらの引例はいずれも本発
明のレニン阻害剤およびそれによって得られるレニン阻
害作用の著しい増加は記載されておらず示唆もされてい
ない。さらにその上ネイチュアの引例は、本発明の阻害
剤で用いるような11−位の後に非ペプチド成分を有す
るレニン阻害剤ではない。
レニン阻害剤を発明するためになされた努力を記載する
他の引例として、マーシャルのFederation
Proc 、第35巻、 2494〜2501頁197
6年、ブルドン等のProc 、 Natl 、 Ac
ad。
他の引例として、マーシャルのFederation
Proc 、第35巻、 2494〜2501頁197
6年、ブルドン等のProc 、 Natl 、 Ac
ad。
Se2、 USA第77巻、 5476〜5479頁、
1980年9月、スケ9等のバイオケミストリー第1
4巻、 3188頁、 1975年、スワレスのPha
rmac、 Ther、第7巻、 173〜201頁。
1980年9月、スケ9等のバイオケミストリー第1
4巻、 3188頁、 1975年、スワレスのPha
rmac、 Ther、第7巻、 173〜201頁。
1979年、コクブ等のネイチュア第217巻、456
〜457頁、 1968年2月3日、マツシタ等のJ
、 Antibiotics第28巻、 1016〜1
018頁、 1975年12月、ラザー等のBioch
em 。
〜457頁、 1968年2月3日、マツシタ等のJ
、 Antibiotics第28巻、 1016〜1
018頁、 1975年12月、ラザー等のBioch
em 。
pharm& 、第23巻、 2776〜2778頁、
1974年、ミラー等のBiochem、 Phar
ma、第21巻。
1974年、ミラー等のBiochem、 Phar
ma、第21巻。
2941〜2944頁、 1972年、ハバーのクリ
ニカルサイエンス第59巻、 7s〜193頁。
ニカルサイエンス第59巻、 7s〜193頁。
1980年、リッチ等のJ、 Org、 Chem、第
43巻。
43巻。
3624頁、 1978年およびJ、 Med、 Ch
em、第23巻、27頁、 1980年、ブルドン等の
米国特許第4,269,827号、カスドロ等の米国特
許第4,185,096号およびサンキヨーの日本特許
第76−067001号参照。
em、第23巻、27頁、 1980年、ブルドン等の
米国特許第4,269,827号、カスドロ等の米国特
許第4,185,096号およびサンキヨーの日本特許
第76−067001号参照。
本発明によれば式
〔式中
(Xは、−0−、−0−(iH−、−(i:H−0−、
−(iH−。
−(iH−。
−聞−テH−または−3−CrH−であシ、Rtおよび
Rζは同′−かまたは異なってよく、水素、W−(CH
t ) n−またはW−(CH,) −ca=ca−(
cHt)、 (wは水素、CI〜4アルキル、アリー
ル、C8〜7シクロアルキル、またはCI〜、アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C14アルコキシ
およびハロからなる群から独 立に選択される5個以下の基で置換さ れたC5〜7シクロアルキルまたはアリールであり、n
はO〜5であり、mはO 〜2であり、pは0〜2である)であ る)但し、Xが−0−の場合、Ra!またはRセの1個
だけが存在する。
Rζは同′−かまたは異なってよく、水素、W−(CH
t ) n−またはW−(CH,) −ca=ca−(
cHt)、 (wは水素、CI〜4アルキル、アリー
ル、C8〜7シクロアルキル、またはCI〜、アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C14アルコキシ
およびハロからなる群から独 立に選択される5個以下の基で置換さ れたC5〜7シクロアルキルまたはアリールであり、n
はO〜5であり、mはO 〜2であり、pは0〜2である)であ る)但し、Xが−0−の場合、Ra!またはRセの1個
だけが存在する。
Bは、存在しないかグリシル、サルコシルま冒
される通りである)である。
−(CHりt−(tは1または2である)または−S−
である)である。
である)である。
4であり、R1は水素、C1〜4アルキル、アリール、
アリールC1〜4アルキル、アリール部分がCl−4ア
ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4ア
ルコキシおよびハロからなる群から選択さ れる3個以下の基で置換されたアリー ルC8〜4アルキルまたはアリールまたはインドリルで
ある)である。
アリールC1〜4アルキル、アリール部分がCl−4ア
ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4ア
ルコキシおよびハロからなる群から選択さ れる3個以下の基で置換されたアリー ルC8〜4アルキルまたはアリールまたはインドリルで
ある)である。
Gは(1)
HX
す、Xは0−!たはH,Hであり、R4はルキル、ヒド
ロキシまたはC3〜7シクロアルキルであり、謬は水素
、C1〜4アルキル、アリール、アリールC1〜4アル
キル、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、CI〜、アルコキシおよびハロからなる群から選
択される3個 以下の基で置換されたアリールC1〜4アルキルまたは
アリールまたはインドリ ルである)でお9、R’FiC,〜6アルキノ呟cs−
irシクロアルキル、アリールまたはC3〜4アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1,アルコキシ
およびハロからなる群から選択される3個以下 の基で置換された03〜7シクロアルキルまたはアリー
ルであり、Qは (X/は水素、R4′が以下で定義される通りであるO
R′、 アミノまたはモノまたはジC1−Jアルキル
アミノであシ、W′は存在しないか一〇−2−■−また
は−C)I、−である) (X″およびxtp は独立に存在しないC1〜3アル
キルである)である) (Rは水素、C4〜4アルキル、ホルミル、C1〜4ア
ルカノイル、アロイル、カルボキシ、C1〜4アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニルまたは71ノ
ールC1,4アルコキシカルボニルである)である)ま
たは (qは1〜4であシ、q′はO〜4であり、XはOまた
はH,Hであシ、 R6は上記で定義した通シであp 、R6aは水素q〜
、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエス
テルまたは アミド、アミノ、モノ、ジまたはトリ ーC1〜、アルキルアミノおよびグアニジルからなる群
から独立に選択される1 または2個の基で置換されたC2〜8アルキル(該置換
はアルキル鎖の最後の1 または2個の炭素原子で生じる)、ア リール、C1〜7シクロアルキルまたはC,−4アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4アルコ
キシおよびハロから選択される3個以下の基で置換 されたアリールまたはC3−7シクロアルキルであり、
上記式の置換基は2R。
ロキシまたはC3〜7シクロアルキルであり、謬は水素
、C1〜4アルキル、アリール、アリールC1〜4アル
キル、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、CI〜、アルコキシおよびハロからなる群から選
択される3個 以下の基で置換されたアリールC1〜4アルキルまたは
アリールまたはインドリ ルである)でお9、R’FiC,〜6アルキノ呟cs−
irシクロアルキル、アリールまたはC3〜4アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1,アルコキシ
およびハロからなる群から選択される3個以下 の基で置換された03〜7シクロアルキルまたはアリー
ルであり、Qは (X/は水素、R4′が以下で定義される通りであるO
R′、 アミノまたはモノまたはジC1−Jアルキル
アミノであシ、W′は存在しないか一〇−2−■−また
は−C)I、−である) (X″およびxtp は独立に存在しないC1〜3アル
キルである)である) (Rは水素、C4〜4アルキル、ホルミル、C1〜4ア
ルカノイル、アロイル、カルボキシ、C1〜4アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニルまたは71ノ
ールC1,4アルコキシカルボニルである)である)ま
たは (qは1〜4であシ、q′はO〜4であり、XはOまた
はH,Hであシ、 R6は上記で定義した通シであp 、R6aは水素q〜
、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエス
テルまたは アミド、アミノ、モノ、ジまたはトリ ーC1〜、アルキルアミノおよびグアニジルからなる群
から独立に選択される1 または2個の基で置換されたC2〜8アルキル(該置換
はアルキル鎖の最後の1 または2個の炭素原子で生じる)、ア リール、C1〜7シクロアルキルまたはC,−4アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4アルコ
キシおよびハロから選択される3個以下の基で置換 されたアリールまたはC3−7シクロアルキルであり、
上記式の置換基は2R。
3S、4S配置を有する)である。
Jは、(1) −Y−(CH,) −R’(Yは、−
闇−2−0−またはN(CH2) −R7であシ、nは
0〜5であり、R?は水素(但し、nがOであり、R7
が水素である場合GはSta以外であり、EはPhe以
外である)、ヒドロキシ、C?−4アルキル、C5〜7
シクロアルキル、アリール01〜4アルキル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、アミノ
、モノまたはジC1〜、アルキルアミノおよびハロから
なる群から独立に選択され る5個以下の基で置換されたアリーノ呟N(R′)t
(R/は同一かまたは異なってよく、水素、C1〜4
アルキル、アリール、アリールCI−。アルキル、複素
環または複素環C1〜4アルキルである)、 N (R’)!A (R’は上記で定義した通りであ
り、A−は対イオンである)、グアニジル、複素”J、
c+〜6アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
C1〜4アルコキシ、八日、アリール、アリー ルC1〜、アルキル、アミノおよびモノ、またはジC1
〜4アルキルアミノからなる群から独立に選択される5
個以下の基 で置換された複素環または同一かまた は異なる別の複素環で置換これた複素 環である) (Yは上記で定義した通υであわ、 n はOまたは1であり、R5は1〜 4であり、ncは0または1であシ、 n、はOまたはlであシ、R8はOま たは1である(但し、n、がOの場合、neが1である
ことはできない)、 n、Fi1〜4であり、R4は水素またはであり、R3
は水素、CI〜4アルキル、アリール、アリールq〜4
アルキル、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ド ロキシ、Cl−4アルコキシ、およびハロからなる群か
ら選択される3個以下の 基で置換されたアリール01〜4アルキルまたはアリー
ルまたはインドリルであ る)であシ、R?およびRaTは同一かまたけ異なって
よく、上記R7と同様の意味を有し、R,?はさらに (R”は水素またはC7〜、アルキルである)であるこ
とができる) (Yは上記で定義した通りであり、n は0または1であり、Z′は 1である)である) RIO 茗 (a) Y−(匡) −R11;RI2 (b) Y−(CH) t −R13または(c)
Y−α−R11 l4 (Yは一■−または一〇−であり、qは1〜5であり、
q′は0〜5であり、R1(1は水素、ヒドロキシ、N
CR”)、 、(R”は同一かまたは異なってよく水
素また はC1〜4アルキルである)、グアニジルまたはNo(
R“)、Ao(R“は上記で定義した通シであり、Ao
は対イオンであ る)であり、(但し、少なくとも1つ のRIGは水素ではない) 、R11はCl−4アルキ
ル、C3〜フシクロアルキル、アリール、C1〜6アル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4アル
コキシ、アミノ、モノまたはジ−C1〜4アルキルアミ
ノ、アミノC1〜4アルキル、モノ、ジまたはトリー0
1〜4アルキルアミノ−CI、4アルキル、八日、カル
ボキシ、カルボキシエステルまたはアミド、カル ボキシ−C1〜4−アルコキシ、カルボキシ−CI−4
−アルコキシエステルまたはアミド、α−7ミノカルボ
キシーC1〜4アルキル、α−7ミノカルボキシー Cl−4−アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ
−C3〜、−アルキル、カルボキシ−CI−4−アルキ
ルエステルまたはアミド、グアニジルおよびグアニジル −CI−4アルキルからなる群から独立に選択される3
個以下の基で置換された アリール、カルボキシ、エステルまた は7ミド、スルホ、複素環またはC1〜6アルキル、ヒ
ドロキシ、トリフルオロ メチル、CI4アルコキシ、八日、アリール、アリール
C8〜4アルキル、アミノおよびモノまたはジ−C1〜
4フルキルアミノからなる群から独立に選択される 5個以下の基で置換された複素環であ シ R12は水素またはカルボキシ、エステルまたはア
ミドであり、R13はカルボキシ、エステルまたはアミ
ド、ス ルホまたは、アミノ−CI4アルキル、モノ、ジまたは
トリーCI4フルキルアミノ−C1〜4アルキル、ハロ
、カルボキシ、カルボキシエステルまたはアミド、カル
ボキシCI〜4アルコキシ、カルボキシ−CI−,4ア
ルコキシエステルまたはアミド、α−アミノ−カルボキ
シ−01〜4アルキル、α−7ミノカルボキシー 自〜4アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−C
I〜4アルキル、カルボキシ−CI−4アルキルエステ
ルまたはアミド、グアニジルおよびグアニジル− CI−4アルキルからなる群から選択される3個以下の
基で置換されたアリール であり、R14はカルボキシ、エステルまたはアミドで
ある) (d) または (e) (Yは一洲−または一〇−であシ、kはO〜4であり、
k′はOまたは1であり、k″ はO〜4であシ、ノー
はOまたはlであ!7 、R/は水素またはC1〜4ア
ルキルであj:> 、n//は水素またはC1〜4アル
キルである) (2はNH,N−R’ 、 O,SまたはCHR7−1
’あり、n′はO〜5であり、R?aは水素、ヒドロキ
シ、C1〜4アルキル、C3〜丁シクロアルキル、アリ
ール、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、 C1−4フルコキシ、アミノ、モノまたはジーCl−4
フルキルアミノ、およびハロからなる群から独立に選択
される1〜 5個の基で置換されたアリール、 N(R’)!、 (R’は同一かまたは異なってよく、
水素、C1〜4フルキル、アリール、アリールC1−4
アルキル、複素環または複素環c、〜4アルキル、N(
R’)、”Ao(R’は上記で定義した通シであり、 A は対イオンである)、グアニジル、複素m、c、〜
6アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、c、〜
4アルコキシ、ハロ、アリール、アリールcl〜4アル
キル、アミノおよびモノまたはジーcI〜4アルキルア
ミノからなる群から独立に 選択される5個以下の基で置換された 複素環、または同一かまたは異なる別 の複素環で置換された複素環である) である。
闇−2−0−またはN(CH2) −R7であシ、nは
0〜5であり、R?は水素(但し、nがOであり、R7
が水素である場合GはSta以外であり、EはPhe以
外である)、ヒドロキシ、C?−4アルキル、C5〜7
シクロアルキル、アリール01〜4アルキル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、アミノ
、モノまたはジC1〜、アルキルアミノおよびハロから
なる群から独立に選択され る5個以下の基で置換されたアリーノ呟N(R′)t
(R/は同一かまたは異なってよく、水素、C1〜4
アルキル、アリール、アリールCI−。アルキル、複素
環または複素環C1〜4アルキルである)、 N (R’)!A (R’は上記で定義した通りであ
り、A−は対イオンである)、グアニジル、複素”J、
c+〜6アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
C1〜4アルコキシ、八日、アリール、アリー ルC1〜、アルキル、アミノおよびモノ、またはジC1
〜4アルキルアミノからなる群から独立に選択される5
個以下の基 で置換された複素環または同一かまた は異なる別の複素環で置換これた複素 環である) (Yは上記で定義した通υであわ、 n はOまたは1であり、R5は1〜 4であり、ncは0または1であシ、 n、はOまたはlであシ、R8はOま たは1である(但し、n、がOの場合、neが1である
ことはできない)、 n、Fi1〜4であり、R4は水素またはであり、R3
は水素、CI〜4アルキル、アリール、アリールq〜4
アルキル、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ド ロキシ、Cl−4アルコキシ、およびハロからなる群か
ら選択される3個以下の 基で置換されたアリール01〜4アルキルまたはアリー
ルまたはインドリルであ る)であシ、R?およびRaTは同一かまたけ異なって
よく、上記R7と同様の意味を有し、R,?はさらに (R”は水素またはC7〜、アルキルである)であるこ
とができる) (Yは上記で定義した通りであり、n は0または1であり、Z′は 1である)である) RIO 茗 (a) Y−(匡) −R11;RI2 (b) Y−(CH) t −R13または(c)
Y−α−R11 l4 (Yは一■−または一〇−であり、qは1〜5であり、
q′は0〜5であり、R1(1は水素、ヒドロキシ、N
CR”)、 、(R”は同一かまたは異なってよく水
素また はC1〜4アルキルである)、グアニジルまたはNo(
R“)、Ao(R“は上記で定義した通シであり、Ao
は対イオンであ る)であり、(但し、少なくとも1つ のRIGは水素ではない) 、R11はCl−4アルキ
ル、C3〜フシクロアルキル、アリール、C1〜6アル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4アル
コキシ、アミノ、モノまたはジ−C1〜4アルキルアミ
ノ、アミノC1〜4アルキル、モノ、ジまたはトリー0
1〜4アルキルアミノ−CI、4アルキル、八日、カル
ボキシ、カルボキシエステルまたはアミド、カル ボキシ−C1〜4−アルコキシ、カルボキシ−CI−4
−アルコキシエステルまたはアミド、α−7ミノカルボ
キシーC1〜4アルキル、α−7ミノカルボキシー Cl−4−アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ
−C3〜、−アルキル、カルボキシ−CI−4−アルキ
ルエステルまたはアミド、グアニジルおよびグアニジル −CI−4アルキルからなる群から独立に選択される3
個以下の基で置換された アリール、カルボキシ、エステルまた は7ミド、スルホ、複素環またはC1〜6アルキル、ヒ
ドロキシ、トリフルオロ メチル、CI4アルコキシ、八日、アリール、アリール
C8〜4アルキル、アミノおよびモノまたはジ−C1〜
4フルキルアミノからなる群から独立に選択される 5個以下の基で置換された複素環であ シ R12は水素またはカルボキシ、エステルまたはア
ミドであり、R13はカルボキシ、エステルまたはアミ
ド、ス ルホまたは、アミノ−CI4アルキル、モノ、ジまたは
トリーCI4フルキルアミノ−C1〜4アルキル、ハロ
、カルボキシ、カルボキシエステルまたはアミド、カル
ボキシCI〜4アルコキシ、カルボキシ−CI−,4ア
ルコキシエステルまたはアミド、α−アミノ−カルボキ
シ−01〜4アルキル、α−7ミノカルボキシー 自〜4アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−C
I〜4アルキル、カルボキシ−CI−4アルキルエステ
ルまたはアミド、グアニジルおよびグアニジル− CI−4アルキルからなる群から選択される3個以下の
基で置換されたアリール であり、R14はカルボキシ、エステルまたはアミドで
ある) (d) または (e) (Yは一洲−または一〇−であシ、kはO〜4であり、
k′はOまたは1であり、k″ はO〜4であシ、ノー
はOまたはlであ!7 、R/は水素またはC1〜4ア
ルキルであj:> 、n//は水素またはC1〜4アル
キルである) (2はNH,N−R’ 、 O,SまたはCHR7−1
’あり、n′はO〜5であり、R?aは水素、ヒドロキ
シ、C1〜4アルキル、C3〜丁シクロアルキル、アリ
ール、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、 C1−4フルコキシ、アミノ、モノまたはジーCl−4
フルキルアミノ、およびハロからなる群から独立に選択
される1〜 5個の基で置換されたアリール、 N(R’)!、 (R’は同一かまたは異なってよく、
水素、C1〜4フルキル、アリール、アリールC1−4
アルキル、複素環または複素環c、〜4アルキル、N(
R’)、”Ao(R’は上記で定義した通シであり、 A は対イオンである)、グアニジル、複素m、c、〜
6アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、c、〜
4アルコキシ、ハロ、アリール、アリールcl〜4アル
キル、アミノおよびモノまたはジーcI〜4アルキルア
ミノからなる群から独立に 選択される5個以下の基で置換された 複素環、または同一かまたは異なる別 の複素環で置換された複素環である) である。
n′は、水素、C,,4フルキル、ヒドロキシc、−4
アルキル、アリール、cl〜4アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、 C3〜4アルコキシおよびハロからなる群から選択され
る3個以下の基で置換さ れたアリール、インドリル、4−イミ ダゾリル、7ミノC1〜4アルキル、アシルC!〜4ア
ルキル(7シルはR9−γ−であり R11は上記で定
義した通りである)、グアニジルC!〜、アルキルまた
はメチルチオメチルである。
アルキル、アリール、cl〜4アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、 C3〜4アルコキシおよびハロからなる群から選択され
る3個以下の基で置換さ れたアリール、インドリル、4−イミ ダゾリル、7ミノC1〜4アルキル、アシルC!〜4ア
ルキル(7シルはR9−γ−であり R11は上記で定
義した通りである)、グアニジルC!〜、アルキルまた
はメチルチオメチルである。
不斉炭素原子のすべては、S配置で
あるが、B、DおよびG置換基では、
SまたはR配置であることができる。〕で表わされるレ
ニン阻害ペプチド類およびその医薬的に許容できる塩が
提供される。
ニン阻害ペプチド類およびその医薬的に許容できる塩が
提供される。
B置換基の不斉炭素原子に対するSおよびRの掌性は共
に本発明のペプチド類に包含される一方、好適な掌性は
次の説明で示される。
に本発明のペプチド類に包含される一方、好適な掌性は
次の説明で示される。
上記の定義において、用語1アルキル〃は示された数の
炭素原子を有する分枝および直鎖両次化水素基を包含す
ることを意味する。
炭素原子を有する分枝および直鎖両次化水素基を包含す
ることを意味する。
用語−ハロlはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
を意味する。
を意味する。
アリール置換基はフェニルおよびナフチルを表わす。
上記で列挙した複素環置換基は窒素、酸素およびイオウ
からなる群から選択される1〜3個のへテロ原子を含有
するあらゆる5または6員環を表わし、種々の不飽和度
を有し、窒素およびイオウのへテロ原子は任意に酸化さ
れてよく、窒素へテロ原子は任意に四級化されてよく、
上記の複素環のいずれもがベンゼン環に縮合される二環
基を包含する。窒素がへテロ原子である複素環置換基が
好ましく、これらのうち1個の窒素原子を含有する複素
環が好適である。また十分に飽和された複素lj置換基
が好適である。従って好適な複素環置換基はピペリジン
である。他の好適な複素環置換基はピリル、ピロリニル
、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オ
キサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリルニル
、モルフオリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イン
チアゾリル、インチアゾリジニル、インドリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、ペンズイミダゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、ヂエニルおよび
ベンゾチェニルである。
からなる群から選択される1〜3個のへテロ原子を含有
するあらゆる5または6員環を表わし、種々の不飽和度
を有し、窒素およびイオウのへテロ原子は任意に酸化さ
れてよく、窒素へテロ原子は任意に四級化されてよく、
上記の複素環のいずれもがベンゼン環に縮合される二環
基を包含する。窒素がへテロ原子である複素環置換基が
好ましく、これらのうち1個の窒素原子を含有する複素
環が好適である。また十分に飽和された複素lj置換基
が好適である。従って好適な複素環置換基はピペリジン
である。他の好適な複素環置換基はピリル、ピロリニル
、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オ
キサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリルニル
、モルフオリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イン
チアゾリル、インチアゾリジニル、インドリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、ペンズイミダゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、ヂエニルおよび
ベンゾチェニルである。
複素環置換基自体が置換される場合、置換基はアリール
CI−ヤアルキルが好適である。
CI−ヤアルキルが好適である。
本発明の新規なレニン阻害ペプチド類は、また次の式
%式%
に従って一般のアミノ酸成分およびその密接に関連した
類似体によって記載されることができる。A、B、D、
G、JおよびL成分は式■の同一部分に対応する。
類似体によって記載されることができる。A、B、D、
G、JおよびL成分は式■の同一部分に対応する。
式■の一般アミノ酸成分は次の通りである。
Aは上記式■と同様の意味を有する。
Bは、AIIL、 Leu、 Ser、 Thr、 P
he、 Tyr、 Trp。
he、 Tyr、 Trp。
His、 Lys、 Orn、 ArgまたはMet
である。
である。
Dは、Proである。
Eは、Ala、 Leu、 Phe、 HomoPhe
、 BisHomoPhe。
、 BisHomoPhe。
Tyr、 HomoTyr、 TrpまたはHomoT
rpである。
rpである。
Yは、Bと同様である。
Gは、上記式Iと同様の意味を有する。
Jは、上記式■と同様の意味を有する。
上記の一般アミノ酸の密接に関連した類似体例えばα−
7ミノ酪酸(Abu)のようなAIL。
7ミノ酪酸(Abu)のようなAIL。
Val、 LeuおよびIle に付加した脂肪族ア
ミノ酸およびPheの置換フェニル誘導体が式Iで表わ
される本発明の新規な阻害ペプチド類およびその定義の
広義に包含されることは理解される。従って式■で表わ
されるペプチド類およびその定義は、本発明の好適なペ
プチド類を表わす。 ゛ 次は本発明の好適な阻害ペプチド類である。
ミノ酸およびPheの置換フェニル誘導体が式Iで表わ
される本発明の新規な阻害ペプチド類およびその定義の
広義に包含されることは理解される。従って式■で表わ
されるペプチド類およびその定義は、本発明の好適なペ
プチド類を表わす。 ゛ 次は本発明の好適な阻害ペプチド類である。
BOCl−Hi s −Pro −Phe −Hi s
−8ta −OEtM (Jfl、へ、 HOH n リh h リh HOH HOHOCHtOH H0H BOC−Phe−Hisへ、へ/CO・EtC02R−
CH20H CH20H H3 BOC−Phe4is−ACHPA−NBOC−Phe
−His−AG(PA−NN−アリール−アルキル O Co3H CH3 BOC−Ph e −Hi s −AQ(PA (l:
6 HH05NBOC−Phe −Hi s −ACH
PA−C5Hl 004 NBOC−Ph e −Hi
s −ACHPA−C6H1204NBOC−Phe
−Hi s −ACHPA−C14H260H6NB
OC−Phe−His−ACHPA−Lys−NH−i
−BuBOC−Phe −Hi s −AC)(PA−
Ly s (CBZ) −NH−i −BuBOC−P
he−His−AQ(PA−LysBOC−Phe (
(i s −ACHPA−Ly s (CBZ )BO
C−Phe−Lys−ACHPA−LysBOC−Ph
e −Ly s −ACHPA−Ly s (CBZ
)BOC−Ph e −Ly a −ACHPA −P
r 。
−8ta −OEtM (Jfl、へ、 HOH n リh h リh HOH HOHOCHtOH H0H BOC−Phe−Hisへ、へ/CO・EtC02R−
CH20H CH20H H3 BOC−Phe4is−ACHPA−NBOC−Phe
−His−AG(PA−NN−アリール−アルキル O Co3H CH3 BOC−Ph e −Hi s −AQ(PA (l:
6 HH05NBOC−Phe −Hi s −ACH
PA−C5Hl 004 NBOC−Ph e −Hi
s −ACHPA−C6H1204NBOC−Phe
−Hi s −ACHPA−C14H260H6NB
OC−Phe−His−ACHPA−Lys−NH−i
−BuBOC−Phe −Hi s −AC)(PA−
Ly s (CBZ) −NH−i −BuBOC−P
he−His−AQ(PA−LysBOC−Phe (
(i s −ACHPA−Ly s (CBZ )BO
C−Phe−Lys−ACHPA−LysBOC−Ph
e −Ly s −ACHPA−Ly s (CBZ
)BOC−Ph e −Ly a −ACHPA −P
r 。
BOC−Phe−Lys−ACHPA−(4−i −P
ro )Pr。
ro )Pr。
BOC−Phe −Ly s −AO(PA−NH−〔
(2S )−メチルシブチルBOC−Phe −0rn
−ACHPA−NH−((2S )−メチルシブチル
BOC−Phe−Arg−ACHPA−NH[: (2
S)−メチルシブチルBOC−Phe −〔(S)−4
−ヒドロキシブチル) ) cly−ACHPA−洲一
((2S)−メチルシブチル BOC−Phe−Arg−ACHPA−NH((2S)
−メチルシブチルBOC−Phe −Nva−ACHP
A−NH((2S)−メチルシブチルBOC−Phe
−Nva −ACHPA−1q’T(−[: (2S
)−メチルシブチルBOC−Phe −Nle −AC
HPA−NH((2S)−メチルシブチルBOC−Ph
e−(S−Me)Cys −ACHPA−NH((2S
)−メチルシブチル BOC−Tyr −H45−ACHPA−NH42S)
−メチルシブチルBOC−(p −0CHs )Phe
−Hi s −ACHPA−NH−〔(2S )−メ
チルシブチル BOC−Trp−Hi s −ACHPA−NH((2
S )−メチルシブチルBO〔(3−(1−ナフチル)
) Ala−His−ACHPA−NH[: (2S
)−メチルシブチル BOC−H4s −Hi 3−ACHPA −NH−(
(2S )−メチルシブチルBOC−(P 4−Pr
)Phe −Hi s −ACHPA −NH−〔(2
S )−メチルシブチル CBZ −〔3−(1−ナフチル) Ala−His−
ACHPA−NH((2S) −メチルシブチル i −PRO2C−Hi s −Hi s −ACHP
A−NH((2S )−メチルシブチルE toIC−
Ph e −Hj s −ACHPA−Nu −〔(2
S )−メチルシブチル2(S)−ヒドロキシ−3−フ
ェニルプロピオニル−Hi s −ACHPA −Nu
−〔(2S)−メチルシブチル S−ベンジルチオアセチル−Hls −ACHPA −
■−〔(2S)−メチル〕ブヂル ジベンジルアセチルーHis −ACHPA−邪一[(
2S)−メチルシブチル ビス−(ナフチルメチル)アセチル−Hls −ACH
PA −NH−〔(2S)−メチルコブチルビス−(p
−ヒドロキシフェニルメチル)アセチル−Hls −A
CHPA −Nu −〔(2S)−メチルシブチル 〔2−フェニルアミノ−3−フェニルプロピオニル−H
ls ’ −ACHPA −NH−((2S)−メチル
シブチル 2−フェニルオキシ−3−フェニルプロピオニル’:l
−His −ACHPA −NH−〔(2S)−メチ
ルシブチル 2−フェニルチオ−3−フェニルプロピオニル−Hls
−ACHPA −NH−〔(2S)−メチノリブチル 1.3−ジフェニルプロピルオキシカルポニルーH4s
−ACHPA −NH−〔(2S)−メチルコブチル 2−(1,3−ジフェニル)プロピルオキシカルボニル
−Hls −ACHPA−洲−(: (28) −メチ
ルコブチル 2−フェニルチオ−3−(1−ナフチル)プロピオニル
−Hls −ACHPA−■−[: (2S)−メチル
コブチル 〔2−ベンジル−2−< 3.4−ジヒドロキシ)ベン
ジルコアセチル−H1s −ACHPA−■−[(2S
)−メチル]ブチル 〔2−ベンジル−2−(4−イソプロピルオキシ)ベン
ジルコアセチル−H1s −ACHPA−洲一〔(2S
)−メチルコブチル BOC−Phe −Hls−(5−アミノ−6−シクロ
へキシル−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル〕ヘキサ
ノイル2(S)−アミノブタンBOC−Phe Hi
s −(5−アミノ−6−シクロへキシル−4−ヒドロ
キシ−2−イソブチル〕ヘキサノイル2(S)−アミノ
ブタンBOC−Phe −Hls −(5−アミノ−2
−ベンジル−6−シクロへキシル−4−ヒドロキシ〕ヘ
キサノイル2 (S)−アミノブタンBOC−Phe
−Hls −(5−アミノ−6−シクロへキシル−2−
シクロヘキシルメチル−4−ヒドロキシ〕ヘキサノイル
2(S)−アミノブタン 2 (s)−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル−
Hls −ACHPA−匪一〔(2S)メチルコブチル S−ベンジルチオアセチル−His −ACHPA −
鉗−[: (2S)−メチルコブチル ジベンジルアセチル−Hls −ACHPA−Lys
−洲〔(2S)−メチルコブチル ジベンジルアセチル−HlS−ACHPA −11e
−NH−[: (2S)−メチル〕ブチルシヘンシルア
セチル−L>’3− ACHPA −11e −NH−
〔(2S)−メチルコブチル ジベンジルアセチル−Lys −’ACHPA −Ly
s −NH−[(2S)−メチルコブチル Bis −(ナフチルメチル)アセチル−Lys −A
CHPA −Lys 1BOC= tert−ブチルオキシカルボニル2AC
HPA −(3S、 4S )−4−アミノ−5−シク
ロへキシル−3−ヒドロキシ− ペンタノイル ” AHPPA= (33,4S )−4−アミノ−3
−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタ ノイル 本発明の阻害ペプチド類は豚のレニン基質の一部のオク
タペプチド配列と共に次の式■の例示からの基質類似性
によって、レニンがLeuloとLeu ”の間で開裂
することをさらに認識することができる。
(2S )−メチルシブチルBOC−Phe −0rn
−ACHPA−NH−((2S )−メチルシブチル
BOC−Phe−Arg−ACHPA−NH[: (2
S)−メチルシブチルBOC−Phe −〔(S)−4
−ヒドロキシブチル) ) cly−ACHPA−洲一
((2S)−メチルシブチル BOC−Phe−Arg−ACHPA−NH((2S)
−メチルシブチルBOC−Phe −Nva−ACHP
A−NH((2S)−メチルシブチルBOC−Phe
−Nva −ACHPA−1q’T(−[: (2S
)−メチルシブチルBOC−Phe −Nle −AC
HPA−NH((2S)−メチルシブチルBOC−Ph
e−(S−Me)Cys −ACHPA−NH((2S
)−メチルシブチル BOC−Tyr −H45−ACHPA−NH42S)
−メチルシブチルBOC−(p −0CHs )Phe
−Hi s −ACHPA−NH−〔(2S )−メ
チルシブチル BOC−Trp−Hi s −ACHPA−NH((2
S )−メチルシブチルBO〔(3−(1−ナフチル)
) Ala−His−ACHPA−NH[: (2S
)−メチルシブチル BOC−H4s −Hi 3−ACHPA −NH−(
(2S )−メチルシブチルBOC−(P 4−Pr
)Phe −Hi s −ACHPA −NH−〔(2
S )−メチルシブチル CBZ −〔3−(1−ナフチル) Ala−His−
ACHPA−NH((2S) −メチルシブチル i −PRO2C−Hi s −Hi s −ACHP
A−NH((2S )−メチルシブチルE toIC−
Ph e −Hj s −ACHPA−Nu −〔(2
S )−メチルシブチル2(S)−ヒドロキシ−3−フ
ェニルプロピオニル−Hi s −ACHPA −Nu
−〔(2S)−メチルシブチル S−ベンジルチオアセチル−Hls −ACHPA −
■−〔(2S)−メチル〕ブヂル ジベンジルアセチルーHis −ACHPA−邪一[(
2S)−メチルシブチル ビス−(ナフチルメチル)アセチル−Hls −ACH
PA −NH−〔(2S)−メチルコブチルビス−(p
−ヒドロキシフェニルメチル)アセチル−Hls −A
CHPA −Nu −〔(2S)−メチルシブチル 〔2−フェニルアミノ−3−フェニルプロピオニル−H
ls ’ −ACHPA −NH−((2S)−メチル
シブチル 2−フェニルオキシ−3−フェニルプロピオニル’:l
−His −ACHPA −NH−〔(2S)−メチ
ルシブチル 2−フェニルチオ−3−フェニルプロピオニル−Hls
−ACHPA −NH−〔(2S)−メチノリブチル 1.3−ジフェニルプロピルオキシカルポニルーH4s
−ACHPA −NH−〔(2S)−メチルコブチル 2−(1,3−ジフェニル)プロピルオキシカルボニル
−Hls −ACHPA−洲−(: (28) −メチ
ルコブチル 2−フェニルチオ−3−(1−ナフチル)プロピオニル
−Hls −ACHPA−■−[: (2S)−メチル
コブチル 〔2−ベンジル−2−< 3.4−ジヒドロキシ)ベン
ジルコアセチル−H1s −ACHPA−■−[(2S
)−メチル]ブチル 〔2−ベンジル−2−(4−イソプロピルオキシ)ベン
ジルコアセチル−H1s −ACHPA−洲一〔(2S
)−メチルコブチル BOC−Phe −Hls−(5−アミノ−6−シクロ
へキシル−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル〕ヘキサ
ノイル2(S)−アミノブタンBOC−Phe Hi
s −(5−アミノ−6−シクロへキシル−4−ヒドロ
キシ−2−イソブチル〕ヘキサノイル2(S)−アミノ
ブタンBOC−Phe −Hls −(5−アミノ−2
−ベンジル−6−シクロへキシル−4−ヒドロキシ〕ヘ
キサノイル2 (S)−アミノブタンBOC−Phe
−Hls −(5−アミノ−6−シクロへキシル−2−
シクロヘキシルメチル−4−ヒドロキシ〕ヘキサノイル
2(S)−アミノブタン 2 (s)−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル−
Hls −ACHPA−匪一〔(2S)メチルコブチル S−ベンジルチオアセチル−His −ACHPA −
鉗−[: (2S)−メチルコブチル ジベンジルアセチル−Hls −ACHPA−Lys
−洲〔(2S)−メチルコブチル ジベンジルアセチル−HlS−ACHPA −11e
−NH−[: (2S)−メチル〕ブチルシヘンシルア
セチル−L>’3− ACHPA −11e −NH−
〔(2S)−メチルコブチル ジベンジルアセチル−Lys −’ACHPA −Ly
s −NH−[(2S)−メチルコブチル Bis −(ナフチルメチル)アセチル−Lys −A
CHPA −Lys 1BOC= tert−ブチルオキシカルボニル2AC
HPA −(3S、 4S )−4−アミノ−5−シク
ロへキシル−3−ヒドロキシ− ペンタノイル ” AHPPA= (33,4S )−4−アミノ−3
−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタ ノイル 本発明の阻害ペプチド類は豚のレニン基質の一部のオク
タペプチド配列と共に次の式■の例示からの基質類似性
によって、レニンがLeuloとLeu ”の間で開裂
することをさらに認識することができる。
Pro Phe His Leu Leu Val
Tyr7 8 9 10 αl) 12 13
(14)O 本発明の独特の態様および実質的な特徴が内生的な豚の
レニン基質中の二重のアミノ酸配列Leu 10− L
eullをG成分に置き換えることであることは明白で
ある。1つだけのロイシンよシむしろ両方のロイシンア
ミノ酸をこの成分に置き換える方が1つのロイシン成分
と比べて長い線状成分であるため、改良された基質類似
性を生じると考えられる。従って線状の成分はさらに緊
密にLeu−Leuに近づき、それによってレニン酵素
にさらに良好な一適合〃を提供する。
Tyr7 8 9 10 αl) 12 13
(14)O 本発明の独特の態様および実質的な特徴が内生的な豚の
レニン基質中の二重のアミノ酸配列Leu 10− L
eullをG成分に置き換えることであることは明白で
ある。1つだけのロイシンよシむしろ両方のロイシンア
ミノ酸をこの成分に置き換える方が1つのロイシン成分
と比べて長い線状成分であるため、改良された基質類似
性を生じると考えられる。従って線状の成分はさらに緊
密にLeu−Leuに近づき、それによってレニン酵素
にさらに良好な一適合〃を提供する。
本発明の阻害ペプチド類はまたヒトのレニン基質の一部
のオクタペプチド配列と共に弐Iの次の例示からの基質
によってレニンがLeu”とValllの間で開裂する
ことをさらに認識することができる。
のオクタペプチド配列と共に弐Iの次の例示からの基質
によってレニンがLeu”とValllの間で開裂する
ことをさらに認識することができる。
Pro Phe His Leu Val
lie HisR′ 本発明の独特の態様および実質的な特徴が固有のヒトの
レニン基質中の二重のアミノ酸配列Leu10 va
lllをG成分に置き換えることであることは明白であ
る。ロイシンだけよシむしろロイシンとバリンの両アミ
ノ酸をこの成分に置き換える方が1つのロイシン成分と
比べて長い線状成分であるため改良された基質類似性を
生じると考えられる。従って線状の成分はさらに緊密に
Le u −Va lに近づき、それによってレニン酵
素にさらに良好な1°適合〃を提供する。
lie HisR′ 本発明の独特の態様および実質的な特徴が固有のヒトの
レニン基質中の二重のアミノ酸配列Leu10 va
lllをG成分に置き換えることであることは明白であ
る。ロイシンだけよシむしろロイシンとバリンの両アミ
ノ酸をこの成分に置き換える方が1つのロイシン成分と
比べて長い線状成分であるため改良された基質類似性を
生じると考えられる。従って線状の成分はさらに緊密に
Le u −Va lに近づき、それによってレニン酵
素にさらに良好な1°適合〃を提供する。
式I化合物は、無機または有機酸および塩基から誘導さ
れる塩の形態で使用することができる。かかる酸付加塩
には次の塩が包含される。酢酸塩、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノ
ウ酸塩、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピ
オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロ
キシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチ
ン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基
の塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウ
ム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、N−メチル−D−グルカミンのような有機塩基
を有する塩、およびアルギニン、リジンのようなアミノ
酸を有する塩などを包含する。また塩基性窒素含有基は
塩化臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよび
ブチルのような低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジメチ
ル、ジエチル、ジブチルおよびシアミルのようなジアル
キル硫酸塩、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル
、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化
物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキル
ハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。
れる塩の形態で使用することができる。かかる酸付加塩
には次の塩が包含される。酢酸塩、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノ
ウ酸塩、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピ
オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロ
キシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチ
ン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基
の塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウ
ム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、N−メチル−D−グルカミンのような有機塩基
を有する塩、およびアルギニン、リジンのようなアミノ
酸を有する塩などを包含する。また塩基性窒素含有基は
塩化臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよび
ブチルのような低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジメチ
ル、ジエチル、ジブチルおよびシアミルのようなジアル
キル硫酸塩、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル
、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化
物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキル
ハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。
それによって水または油溶性または分散性生成物が得ら
れる。
れる。
本発明はまた式1で表わされる新規なレニン阻害ペプチ
ド類と利尿剤、αおよび/またはβ−アドレナリン遮断
剤、CN5−作用剤、アドレナリンニューロン遮断剤、
血管拡張剤、アンギオテンシン■転化酵素阻害剤、カル
シウム経路遮断剤および他の抗高血圧剤からなる群から
選択される1種以上の抗高血圧剤の併用に関する。
ド類と利尿剤、αおよび/またはβ−アドレナリン遮断
剤、CN5−作用剤、アドレナリンニューロン遮断剤、
血管拡張剤、アンギオテンシン■転化酵素阻害剤、カル
シウム経路遮断剤および他の抗高血圧剤からなる群から
選択される1種以上の抗高血圧剤の併用に関する。
具体的には、本発明の化合物は次のような化合物または
その塩または他の誘導体形態と組み合わせて投与するこ
とができる。
その塩または他の誘導体形態と組み合わせて投与するこ
とができる。
利尿剤 アセタゾールアミド、アミロリド、ベンドロ
フルメチアジド、ベンズチアジド、ブメタニド、クロロ
チアジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタクリ
ニツクアシツド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、
ヒドロフルメチアジド、インダクリノン(ラセミ混合物
または(+)か(−)の鏡像異性体単独または各々操作
比例えば9:1の該鏡像異性体)、メトラゾン、メチク
ロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネタゾン、
ナトリウムエタクリネート、ナトリウムニトロプルシツ
ド、スピロノラクトン、チクリナフエン、トリアムテレ
ン、トリクロルメチアジド、 α−アドレナリン遮断剤 ダイベナミン、フェントー
ルアミン、フエノキシベンザミン、プラゾシン、トラゾ
リン メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモ
ロール、 ((1)−2−(3−(tert−ブチルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ〕−2−フランアニリド)(ア
ンカロロール)、 (2−アセチル−7−(2−ヒドロキシ−3−イソプロ
ピルアミノプロポキシ)ベンゾフランHCl)(ベフノ
ロール)、 ((±)−1−(イソプロピルアミン)−3−(p−(
2−シクロプロピルメトキシエチル)−フェノキシ)−
2−プロプラノールHcl)(ベタキソロール)、 (1−1:(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ〕
−3−(m−トリルオキシ)−2−プロパノールHの)
(ベフノロール)、 ((((転)−1−(4−12−イソプロポキシエトキ
シ)メチル)フェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−
2−プロパノール)フマレート)(ピップロロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−C4−(フェノキシメチ
ル)−ピペリジノコプロポキシ)−インドール)、 (カルバゾリル−4−オキシ−5,2−(2−メトキシ
フェノキシ)−エチルアミノ−2−プロパノール)、 (1−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−3−(
(2−メチル−IH−インドール−4−イル)オキシ)
−2−プロパノールベンゾエート)(ボビントロール)
、 (1−(2−エキソビシクロ[:2,2.1:]−]ヘ
プトー2−イルフェノキシ−3−〔(1−メチルエチル
)−アミノコ−2−プロパノールHの)(ボルナプロロ
ール)、 〔o〔2−ヒドロキシ−3−1m(2−インドール−3
−イル−1,1−ジメチルエチル)アミノ〕プロポキシ
〕ベンゾニトリルHCl)(プシントロール)、 (α−j: (tert.ブチルアミノ)メチル〕−7
−ニチルー2−ベンゾフランメタノール)(ブフラロー
ル)、 (3−[:3−アセチル−4−r:3− (tert。
フルメチアジド、ベンズチアジド、ブメタニド、クロロ
チアジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタクリ
ニツクアシツド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、
ヒドロフルメチアジド、インダクリノン(ラセミ混合物
または(+)か(−)の鏡像異性体単独または各々操作
比例えば9:1の該鏡像異性体)、メトラゾン、メチク
ロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネタゾン、
ナトリウムエタクリネート、ナトリウムニトロプルシツ
ド、スピロノラクトン、チクリナフエン、トリアムテレ
ン、トリクロルメチアジド、 α−アドレナリン遮断剤 ダイベナミン、フェントー
ルアミン、フエノキシベンザミン、プラゾシン、トラゾ
リン メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモ
ロール、 ((1)−2−(3−(tert−ブチルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ〕−2−フランアニリド)(ア
ンカロロール)、 (2−アセチル−7−(2−ヒドロキシ−3−イソプロ
ピルアミノプロポキシ)ベンゾフランHCl)(ベフノ
ロール)、 ((±)−1−(イソプロピルアミン)−3−(p−(
2−シクロプロピルメトキシエチル)−フェノキシ)−
2−プロプラノールHcl)(ベタキソロール)、 (1−1:(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ〕
−3−(m−トリルオキシ)−2−プロパノールHの)
(ベフノロール)、 ((((転)−1−(4−12−イソプロポキシエトキ
シ)メチル)フェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−
2−プロパノール)フマレート)(ピップロロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−C4−(フェノキシメチ
ル)−ピペリジノコプロポキシ)−インドール)、 (カルバゾリル−4−オキシ−5,2−(2−メトキシ
フェノキシ)−エチルアミノ−2−プロパノール)、 (1−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−3−(
(2−メチル−IH−インドール−4−イル)オキシ)
−2−プロパノールベンゾエート)(ボビントロール)
、 (1−(2−エキソビシクロ[:2,2.1:]−]ヘ
プトー2−イルフェノキシ−3−〔(1−メチルエチル
)−アミノコ−2−プロパノールHの)(ボルナプロロ
ール)、 〔o〔2−ヒドロキシ−3−1m(2−インドール−3
−イル−1,1−ジメチルエチル)アミノ〕プロポキシ
〕ベンゾニトリルHCl)(プシントロール)、 (α−j: (tert.ブチルアミノ)メチル〕−7
−ニチルー2−ベンゾフランメタノール)(ブフラロー
ル)、 (3−[:3−アセチル−4−r:3− (tert。
ブチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル〕フェニル)
−1,1−ジエチルウレアHCl)(セリプロロール
)、 ((±)−2−C2−C3−〔(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノクー2−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキシ
]−N−メチルアセトアミドHCl)(セタモロール)
、 (2−ベンズイミダゾリル−フェニル(2−イソプロピ
ルアミノプロパノール))、((−1)−3’−7セチ
ルー4’−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ
プロポキシ)アセトアニリドHCl)(ジアセトロール
)1、(メチル−4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(1−
メチルエチル)アミノプロポキシ〕〕ベンゼンプロパノ
エートHQり(エスモロール)、(エリスローDL−1
−(7−メチルインダン−4−イルオキシ)−3−イソ
プロピルアミノブタン−2−オール)、 (1−(tert.ブチルアミノ)−3−[:o−(2
−プロピニルオキシ)フェノキシヨー2−プロパノール
(パルゴロール)、 (1−(tert.ブチルアミノ)−3−〔o −(6
−ヒドラジノ−3−ピリダジニル)フェノキシフ−2−
プロパノールジHCl)(プロパツ−ル)、 ((−)−2−ヒドロキシ−5−r:(R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔(R)−(l−メチル−3−フェニルプ
ロピル)アミノ〕エチル〕ベンズアミド)、 (4−ヒドロキシ−9−〔2−ヒドロキシ−3−(イソ
プロピルアミノ)−プロポキシ〕−7−メチルー5H−
フロC3,2−g ](]l]lシーゾピランー5−オ
ン(イブロクロロール)、 ((→−5−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ〕−14−ジヒドロ−1−(2H)−ナ
フタレノンHの)(レポブノロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ)−1,2−ベンズイソチアゾールHCl)、 (4−(3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ)−N−メチルインカルボスチリルHC
l)、 ((+:J−N−2−(4−(2−ヒドロキシ−3−イ
ソプロピルアミノプロポキシ)フエニノリエチルーN′
−イソプロピルウレア)(パフエノロール)、 (3−(〔(2−トリフルオロアセトアミド)エチル〕
アミノ〕−1−フェノキシプロパン−2−オール)、 (N−(3−(o−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキ
シプロピル)−N’−(4’−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−3−オキソ−5−ピリダジニル)エチレンジアミン
)、 ((1)−N−〔3−アセチル−4−〔2−ヒドロキシ
−3−[:(1−メチルエチル)アミノ〕プロポキシ〕
フェニル〕ブタンアミド)(アセブトロール)、 ((ホ)−”−C3−(tert−ブチルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ〔シクロヘキサン−1
,2′−インダン〕−1′−オン)(スビレンドロール
)、 (7−C3−CC2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチル
インドール−4−イル)オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブ
チル〕チオフィリン)(チオプロロール)、 ((ト)−1−tert.ブチルアミノ−3−(チオク
ロマン−8−イルオキシ)−2−プロパノール(タータ
トロール)、 (((転)−1−tert.ブチルアミノ−3−(2,
3−キシリルオキシ)−2−プロパノールHCl)(キ
シベノロール)、 (8C3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロキ
シプロポキシシー5−メチルクマリン)(ブクモロール
)、 (2−(3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシ−プロポキシ)ベンゾニトリルHCl)(ブクモロ
−ル)、 ((→−2’−(3−(tert−ブチルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ−5′−フルオロブチロフェノ
ン)(ブトフィロロール)、(1−(カルバゾル−4−
イルオキシ)−3−(イソプロピルアミノ)−2−プロ
パノール)(カラゾロール)、 (5−(3−tert.ブチルアミノ−2−ヒドロキシ
)プロポキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリルHCl
)(カルテオロール)、(1−(tert.ブチルアミ
ノ)−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2−プロ
パノール)(クロラノロール) (l−(インデン−4(または7)−イルオキシ) −
3−(イソプロピルアミノ)−2−プロパノールHCl
)(インデノロール)、(1−イソプロピルアミノ−3
−[:(2−メチルインドール−4−イル)オキシ]−
2−プロパノール)(メピンドロール)、 (1−(4−アセトキシース3.5− )−リメチルフ
エノキシ)−3−イソプロビルアミノプロパン−2−オ
ール)(メチプラノラノロール)、 〔1−(イソプロピルアミノ)−3−(o−メトキシフ
ェノキシ)−3−〔(1−メチルエチル)アミノヨー2
−プロパノール)(モプロロール)、 ((1−tert.ブチルアミノ)−3−(:(5゜6
、7.8−テトラヒドロ−シス−6,7−ジヒドロキシ
−1−ナフチル)オキシ〕−2−プロパノール)(ナド
ロール)、 ((s)−1−(2−シクロペンチルフェノキシ)−3
−1m(1,1−ジメチルエチル)アミノコ−2−プロ
パノールスルフェート(2:1))(ペンブトロール)
、 (4’−[1−ヒドロキシ−2−(アミノ)エチル]メ
タンスルホン7ニリド)(ソタロール)、 (2−メチル−3−[4−(2−ヒドロキシ−3−te
rt.ブチルアミノプロポキシ)フェニル〕−7−メド
キシーイソキノリン〜1−(2H)−オン)、 (1−(4−(2−(4−フルオロフェニルオキシ)エ
トキシ)フェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−2−
プロパノールHCl)〔(→−1)−C3−[(3,4
−ジメトキシフェネチル)アミノコ−2−ヒドロキシプ
ロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル)(パクリノ
ロール)、 ((→−2−(3’ −tert.ブチルアミノ−2′
−ヒドロキシプロピルチオ)−4−(’5’−力ルバモ
イルー2′−チエニル)チアゾールncl(70チノロ
ール)、 ((→−1〜Cp−(2−(シクロプロピルメトキシ)
エトキシ〕フェノキシ] −3−(イソプロピルアミノ
)−2−プロパノール)(シクロプロロール)、 ((±)−1−[:(3−クロロ−2−メチルインドー
ル−4−イル)オキシ)−3−1:(2−フェノキシエ
チル)アミノコ−2−プロパノール)(インドパノロー
ル)、 ((±)−6−(1:2−[:[3−(p−ブトキシフ
エノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ〕エチル
〕アミノ] −1,3−ジメチルウラシル)(ピレボロ
ール)、 (4−(シクロヘキシルアミノ) −1−(1−ナフト
レニルオキシ)−2−ブタノール)、(1−フェニル−
3−C2−[3−(2−シアノフェノキシ)−2−ヒド
ロキシプロピル〕アミノエチル〕ヒダントインHCl1
3.4−ジヒドロ−8−(2−ヒドロキシ−3−イlソ
プロビルアミノプロポキシ)−3−二トロキシー2H−
1−ベンゾピラン)にプラトロール)、 ((→−1−tert−ブチルアミノ)−3−(。
−1,1−ジエチルウレアHCl)(セリプロロール
)、 ((±)−2−C2−C3−〔(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノクー2−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキシ
]−N−メチルアセトアミドHCl)(セタモロール)
、 (2−ベンズイミダゾリル−フェニル(2−イソプロピ
ルアミノプロパノール))、((−1)−3’−7セチ
ルー4’−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ
プロポキシ)アセトアニリドHCl)(ジアセトロール
)1、(メチル−4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(1−
メチルエチル)アミノプロポキシ〕〕ベンゼンプロパノ
エートHQり(エスモロール)、(エリスローDL−1
−(7−メチルインダン−4−イルオキシ)−3−イソ
プロピルアミノブタン−2−オール)、 (1−(tert.ブチルアミノ)−3−[:o−(2
−プロピニルオキシ)フェノキシヨー2−プロパノール
(パルゴロール)、 (1−(tert.ブチルアミノ)−3−〔o −(6
−ヒドラジノ−3−ピリダジニル)フェノキシフ−2−
プロパノールジHCl)(プロパツ−ル)、 ((−)−2−ヒドロキシ−5−r:(R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔(R)−(l−メチル−3−フェニルプ
ロピル)アミノ〕エチル〕ベンズアミド)、 (4−ヒドロキシ−9−〔2−ヒドロキシ−3−(イソ
プロピルアミノ)−プロポキシ〕−7−メチルー5H−
フロC3,2−g ](]l]lシーゾピランー5−オ
ン(イブロクロロール)、 ((→−5−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ〕−14−ジヒドロ−1−(2H)−ナ
フタレノンHの)(レポブノロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ)−1,2−ベンズイソチアゾールHCl)、 (4−(3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ)−N−メチルインカルボスチリルHC
l)、 ((+:J−N−2−(4−(2−ヒドロキシ−3−イ
ソプロピルアミノプロポキシ)フエニノリエチルーN′
−イソプロピルウレア)(パフエノロール)、 (3−(〔(2−トリフルオロアセトアミド)エチル〕
アミノ〕−1−フェノキシプロパン−2−オール)、 (N−(3−(o−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキ
シプロピル)−N’−(4’−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−3−オキソ−5−ピリダジニル)エチレンジアミン
)、 ((1)−N−〔3−アセチル−4−〔2−ヒドロキシ
−3−[:(1−メチルエチル)アミノ〕プロポキシ〕
フェニル〕ブタンアミド)(アセブトロール)、 ((ホ)−”−C3−(tert−ブチルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ〔シクロヘキサン−1
,2′−インダン〕−1′−オン)(スビレンドロール
)、 (7−C3−CC2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチル
インドール−4−イル)オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブ
チル〕チオフィリン)(チオプロロール)、 ((ト)−1−tert.ブチルアミノ−3−(チオク
ロマン−8−イルオキシ)−2−プロパノール(タータ
トロール)、 (((転)−1−tert.ブチルアミノ−3−(2,
3−キシリルオキシ)−2−プロパノールHCl)(キ
シベノロール)、 (8C3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロキ
シプロポキシシー5−メチルクマリン)(ブクモロール
)、 (2−(3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシ−プロポキシ)ベンゾニトリルHCl)(ブクモロ
−ル)、 ((→−2’−(3−(tert−ブチルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ−5′−フルオロブチロフェノ
ン)(ブトフィロロール)、(1−(カルバゾル−4−
イルオキシ)−3−(イソプロピルアミノ)−2−プロ
パノール)(カラゾロール)、 (5−(3−tert.ブチルアミノ−2−ヒドロキシ
)プロポキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリルHCl
)(カルテオロール)、(1−(tert.ブチルアミ
ノ)−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2−プロ
パノール)(クロラノロール) (l−(インデン−4(または7)−イルオキシ) −
3−(イソプロピルアミノ)−2−プロパノールHCl
)(インデノロール)、(1−イソプロピルアミノ−3
−[:(2−メチルインドール−4−イル)オキシ]−
2−プロパノール)(メピンドロール)、 (1−(4−アセトキシース3.5− )−リメチルフ
エノキシ)−3−イソプロビルアミノプロパン−2−オ
ール)(メチプラノラノロール)、 〔1−(イソプロピルアミノ)−3−(o−メトキシフ
ェノキシ)−3−〔(1−メチルエチル)アミノヨー2
−プロパノール)(モプロロール)、 ((1−tert.ブチルアミノ)−3−(:(5゜6
、7.8−テトラヒドロ−シス−6,7−ジヒドロキシ
−1−ナフチル)オキシ〕−2−プロパノール)(ナド
ロール)、 ((s)−1−(2−シクロペンチルフェノキシ)−3
−1m(1,1−ジメチルエチル)アミノコ−2−プロ
パノールスルフェート(2:1))(ペンブトロール)
、 (4’−[1−ヒドロキシ−2−(アミノ)エチル]メ
タンスルホン7ニリド)(ソタロール)、 (2−メチル−3−[4−(2−ヒドロキシ−3−te
rt.ブチルアミノプロポキシ)フェニル〕−7−メド
キシーイソキノリン〜1−(2H)−オン)、 (1−(4−(2−(4−フルオロフェニルオキシ)エ
トキシ)フェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−2−
プロパノールHCl)〔(→−1)−C3−[(3,4
−ジメトキシフェネチル)アミノコ−2−ヒドロキシプ
ロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル)(パクリノ
ロール)、 ((→−2−(3’ −tert.ブチルアミノ−2′
−ヒドロキシプロピルチオ)−4−(’5’−力ルバモ
イルー2′−チエニル)チアゾールncl(70チノロ
ール)、 ((→−1〜Cp−(2−(シクロプロピルメトキシ)
エトキシ〕フェノキシ] −3−(イソプロピルアミノ
)−2−プロパノール)(シクロプロロール)、 ((±)−1−[:(3−クロロ−2−メチルインドー
ル−4−イル)オキシ)−3−1:(2−フェノキシエ
チル)アミノコ−2−プロパノール)(インドパノロー
ル)、 ((±)−6−(1:2−[:[3−(p−ブトキシフ
エノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ〕エチル
〕アミノ] −1,3−ジメチルウラシル)(ピレボロ
ール)、 (4−(シクロヘキシルアミノ) −1−(1−ナフト
レニルオキシ)−2−ブタノール)、(1−フェニル−
3−C2−[3−(2−シアノフェノキシ)−2−ヒド
ロキシプロピル〕アミノエチル〕ヒダントインHCl1
3.4−ジヒドロ−8−(2−ヒドロキシ−3−イlソ
プロビルアミノプロポキシ)−3−二トロキシー2H−
1−ベンゾピラン)にプラトロール)、 ((→−1−tert−ブチルアミノ)−3−(。
−(2−(3−メチル−5−インキサゾリル)ビニル〕
フェノキシ〕−2−プロパノール)(インキサプロロー
ル)、 (1−イソプロピルアミノ−3−(4〜(2−ニトロキ
シエトキシ)フェノキシ)−2−プロパノールHCt)
、 (4−とドロ主シーα−[[:3−(4−メトキシフェ
ニル)−1−メチルプロピルコアミノメチル)−3−(
メチルスルフィニル)−ベンズメタノールHCl)(ス
ルフィナロール)、(5−(l−ヒドロキシ−2−[:
〔2−(。
フェノキシ〕−2−プロパノール)(インキサプロロー
ル)、 (1−イソプロピルアミノ−3−(4〜(2−ニトロキ
シエトキシ)フェノキシ)−2−プロパノールHCt)
、 (4−とドロ主シーα−[[:3−(4−メトキシフェ
ニル)−1−メチルプロピルコアミノメチル)−3−(
メチルスルフィニル)−ベンズメタノールHCl)(ス
ルフィナロール)、(5−(l−ヒドロキシ−2−[:
〔2−(。
−メトキシフェノキシ〕エチル〕アミノ〕エチル〕−2
−メチルベンゼンスルホンアミドHCl)、。
−メチルベンゼンスルホンアミドHCl)、。
(5−[1−ヒドロキシ−2−〔(1−メチル−3−フ
ェニルプロピル)アミン〕エチル〕サリチルアミドHC
t)(ラベタロール)、(1−((3−クロロ−2−メ
チル−IH−インドール−4−イル)オキシ)−3−(
(2−フェノキシエチル)アミン)−2−プロパノ−ル
ーマロン酸水素)(インエンドロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−[:(1−メチル−3−
フェニルプロピル)アミノコプロポキシ)ベンゼンアセ
トアミド)、 (1−C3−CC3−(x−ナフトキシ)−2−ヒドロ
キシプロピル〕−7ミノ、1−3.3−ジメチル−プロ
ピル〕〜2−ベンズイミダゾリノン)、 (3−(1−(2−ヒドロキシ−2−(4−クロロフェ
ニルエチル)−4−ピペリジル)=3,4−ジヒドロキ
シ)キノキソリン−2(xH)−オン)、 CNS作用剤 クロニジン、メチルドパアドレナリン
ニューロン遮断剤 グアネチジン、レセルピンおよび
レスシナミンのような他のラウオルフイアアルカロイド
類、血管拡張剤 ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノ
キシジル、 1−(3−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピ
ル)−L−プロリン(カプトプリル)、 (1−(4−エトキシカルボニル−2,4(R。
ェニルプロピル)アミン〕エチル〕サリチルアミドHC
t)(ラベタロール)、(1−((3−クロロ−2−メ
チル−IH−インドール−4−イル)オキシ)−3−(
(2−フェノキシエチル)アミン)−2−プロパノ−ル
ーマロン酸水素)(インエンドロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−[:(1−メチル−3−
フェニルプロピル)アミノコプロポキシ)ベンゼンアセ
トアミド)、 (1−C3−CC3−(x−ナフトキシ)−2−ヒドロ
キシプロピル〕−7ミノ、1−3.3−ジメチル−プロ
ピル〕〜2−ベンズイミダゾリノン)、 (3−(1−(2−ヒドロキシ−2−(4−クロロフェ
ニルエチル)−4−ピペリジル)=3,4−ジヒドロキ
シ)キノキソリン−2(xH)−オン)、 CNS作用剤 クロニジン、メチルドパアドレナリン
ニューロン遮断剤 グアネチジン、レセルピンおよび
レスシナミンのような他のラウオルフイアアルカロイド
類、血管拡張剤 ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノ
キシジル、 1−(3−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピ
ル)−L−プロリン(カプトプリル)、 (1−(4−エトキシカルボニル−2,4(R。
R)−ジメチルブタノイル)インドリン−2(S)−カ
ルボン酸)、 (2−(:2−〔(1−(エトキシカルボニル)−3−
フェニル−プロピル〕アミノ]−1−オキソプロピル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリン
カルボン酸)、 ((s)−4−[2−(:[1−(エトキシカルボニル
)−3−フェニルプロピル〕アミノ〕−1−オキソプロ
ピル〕オクタヒドロ−IH−インドール−2−カルボン
酸HCl)、(N−シクロペンチル−N−(3−(2,
2−ジメチル−1−オキソプロピル)チオール−2−メ
チル−1−オキソプロピル)グリシン)(ピバロプリル
)、 ((2R,4R)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−
3−(3−メルカプトプロピオニル)−4−チアゾリジ
ンカルボン酸)、(1−(N−〔1(S)−エトキシカ
ルボニル−3−フェニルプロピル’:1−(S)−アラ
ニル)−シス、シン−オクタヒドロインドール−2(S
)−カルボン酸HL:i)、 ((→−(s) −1−〔(s) −3−メルカプト−
2=メチル−1−オキソプロピル〕インドリンー2−カ
ルボン酸)、 ((1(S)、 4S ”] −1−C3−(ベンゾ
イルチオ)−2−、′チルー1−オキソプロピル〕−4
−フェニルチオ−L−プロリン、 (3−((1−エトキシカルボニル−3−フェニル−(
IS)−プロピルコアミノ)−a14.5−テトラヒド
ロ−2−オキソ−1−(3S)−ベンズアゼピン−1−
酢酸HCt)、(N−(2−ベンジル−3−メルカプト
プロパノイル)−3−エチル−L−システィン)および
S−メチル類似体、 (N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニル
プロピル)−L−7ラニルーL−プロリンマレエート)
(エナラプリル)、 N−1:x−(s)−カルボキシ−3−フ二二ルプロピ
ル]−L−アラニル−1−プロリン、N’ −[: 1
−(S)−カルボキシ−3−フェニルプロピル]−I、
−リシル−L−プロリン(リシノプリル)、 カルシウム経路遮断剤 α−[3−4,(2−(3,4−ジメトキシフェニル)
エチル〕メチルアミン〕プロピル〕−3,4−ジメトキ
シ−α−(1−メチルエチル)ベンゼンアセトニトリル
(ベラパミル)1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー
4−(・2−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステルにフエジピン)、2−(2,
2−ジシクロヘキシルエチル)ピペリジン(パーへキシ
リン)、 N−(1−メチル−2−フェニルエチル)−フェニルベ
ンゼンプロパンアミゾ(プレニルアミン)、 3−(アミノスルホニル)−4−クロロ−N−(ス3−
ジヒドロー2−メチル−IH−インドール−1−イル)
ベンズアミド(インダパミド)、 (2’−(2−ジエチルアミノエトキシ)−3=フエニ
ルプロピオフエノン(エタフエノン)、(4−C4,4
−ビス−(4−フルオロフェニル)ブチル)−N−(2
,6−シスチルフエニル)−1−ピペラジンアセトアミ
ド)(リドフラジン)、 (2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチルメチ
ル−2,6−シメチルー4−(m−二トロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジ力ルポキシレー
トHCl)にカルシピン)、 (N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−(3,
4−ジメトキシフェニル)−N−メチルーm−ジチアン
−2−プロピルアミン−1゜1.3.3−テトラオキシ
ド)(チアパミル)、(5,6−シメトキシー2− (
3−[: (α−(3,4−ジメトキシ)フェニルエチ
ル)メチルアミノコプロピル)フタルイミジン)(ハリ
パミル)、 (β−〔(2−メチルプロポキシ)メチルヨーN−フェ
ニル−N−フェニルメチル−1−ピロリジンエタンアミ
ンHCl l水和物)(ベプリジル)、 ((→−シスー3−(アセチルオキシ)−5−〔2−(
ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−2−(
4−メトキシフェニル)−1,5−ベンゾチアゼピン−
4−(5H)−オン)(ジルチアゼム)、 ((匂−1−〔ビス=(p−フルオロフェニル)メチル
ヨー4−シンナミルピペラジンジHCl)(フルナリジ
ン)、 (’5−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルア
ミノコ−2−イソプロピル−2−(3゜4、5− トリ
メトキシフェニル)バレロニトリル、(ガロパミル)、 (エチルメチル(2,3−ジクロロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−スロージメチル−3,5−ピリジンジカル
ボキシレート(フエロジピン)、(イソプロピル−2−
メトキシエチル−1,4−ジヒドロ−2,6−シメチル
ー4−(3−二トロフェニル)−3,5〜ピリジンカル
ボキシレート)にモジピン)、 (3−エチル−5−メチル−1,4−ジヒドロ−2,6
−シメチルー4−(3−ニトロフェニル) −3,5−
ピリジン−ジカルボキシレート)にトレンジビン)、 テナミン酢酸塩およびタンニン酸塩、デセルビジン、メ
レメトキシリンプロ力イン、パルギリン、トリメタフア
ン、・カムシレート、など並びにその混和物および併用
。
ルボン酸)、 (2−(:2−〔(1−(エトキシカルボニル)−3−
フェニル−プロピル〕アミノ]−1−オキソプロピル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリン
カルボン酸)、 ((s)−4−[2−(:[1−(エトキシカルボニル
)−3−フェニルプロピル〕アミノ〕−1−オキソプロ
ピル〕オクタヒドロ−IH−インドール−2−カルボン
酸HCl)、(N−シクロペンチル−N−(3−(2,
2−ジメチル−1−オキソプロピル)チオール−2−メ
チル−1−オキソプロピル)グリシン)(ピバロプリル
)、 ((2R,4R)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−
3−(3−メルカプトプロピオニル)−4−チアゾリジ
ンカルボン酸)、(1−(N−〔1(S)−エトキシカ
ルボニル−3−フェニルプロピル’:1−(S)−アラ
ニル)−シス、シン−オクタヒドロインドール−2(S
)−カルボン酸HL:i)、 ((→−(s) −1−〔(s) −3−メルカプト−
2=メチル−1−オキソプロピル〕インドリンー2−カ
ルボン酸)、 ((1(S)、 4S ”] −1−C3−(ベンゾ
イルチオ)−2−、′チルー1−オキソプロピル〕−4
−フェニルチオ−L−プロリン、 (3−((1−エトキシカルボニル−3−フェニル−(
IS)−プロピルコアミノ)−a14.5−テトラヒド
ロ−2−オキソ−1−(3S)−ベンズアゼピン−1−
酢酸HCt)、(N−(2−ベンジル−3−メルカプト
プロパノイル)−3−エチル−L−システィン)および
S−メチル類似体、 (N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニル
プロピル)−L−7ラニルーL−プロリンマレエート)
(エナラプリル)、 N−1:x−(s)−カルボキシ−3−フ二二ルプロピ
ル]−L−アラニル−1−プロリン、N’ −[: 1
−(S)−カルボキシ−3−フェニルプロピル]−I、
−リシル−L−プロリン(リシノプリル)、 カルシウム経路遮断剤 α−[3−4,(2−(3,4−ジメトキシフェニル)
エチル〕メチルアミン〕プロピル〕−3,4−ジメトキ
シ−α−(1−メチルエチル)ベンゼンアセトニトリル
(ベラパミル)1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー
4−(・2−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステルにフエジピン)、2−(2,
2−ジシクロヘキシルエチル)ピペリジン(パーへキシ
リン)、 N−(1−メチル−2−フェニルエチル)−フェニルベ
ンゼンプロパンアミゾ(プレニルアミン)、 3−(アミノスルホニル)−4−クロロ−N−(ス3−
ジヒドロー2−メチル−IH−インドール−1−イル)
ベンズアミド(インダパミド)、 (2’−(2−ジエチルアミノエトキシ)−3=フエニ
ルプロピオフエノン(エタフエノン)、(4−C4,4
−ビス−(4−フルオロフェニル)ブチル)−N−(2
,6−シスチルフエニル)−1−ピペラジンアセトアミ
ド)(リドフラジン)、 (2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチルメチ
ル−2,6−シメチルー4−(m−二トロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジ力ルポキシレー
トHCl)にカルシピン)、 (N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−(3,
4−ジメトキシフェニル)−N−メチルーm−ジチアン
−2−プロピルアミン−1゜1.3.3−テトラオキシ
ド)(チアパミル)、(5,6−シメトキシー2− (
3−[: (α−(3,4−ジメトキシ)フェニルエチ
ル)メチルアミノコプロピル)フタルイミジン)(ハリ
パミル)、 (β−〔(2−メチルプロポキシ)メチルヨーN−フェ
ニル−N−フェニルメチル−1−ピロリジンエタンアミ
ンHCl l水和物)(ベプリジル)、 ((→−シスー3−(アセチルオキシ)−5−〔2−(
ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−2−(
4−メトキシフェニル)−1,5−ベンゾチアゼピン−
4−(5H)−オン)(ジルチアゼム)、 ((匂−1−〔ビス=(p−フルオロフェニル)メチル
ヨー4−シンナミルピペラジンジHCl)(フルナリジ
ン)、 (’5−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルア
ミノコ−2−イソプロピル−2−(3゜4、5− トリ
メトキシフェニル)バレロニトリル、(ガロパミル)、 (エチルメチル(2,3−ジクロロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−スロージメチル−3,5−ピリジンジカル
ボキシレート(フエロジピン)、(イソプロピル−2−
メトキシエチル−1,4−ジヒドロ−2,6−シメチル
ー4−(3−二トロフェニル)−3,5〜ピリジンカル
ボキシレート)にモジピン)、 (3−エチル−5−メチル−1,4−ジヒドロ−2,6
−シメチルー4−(3−ニトロフェニル) −3,5−
ピリジン−ジカルボキシレート)にトレンジビン)、 テナミン酢酸塩およびタンニン酸塩、デセルビジン、メ
レメトキシリンプロ力イン、パルギリン、トリメタフア
ン、・カムシレート、など並びにその混和物および併用
。
典型的にはこれらの併用に対する個々の日用量は、最小
限に勧められる臨床用量の約115から、単独で投与さ
れる場合の疾病に対して勧められる最大レベルまでの範
囲であることができる。同時投与は有効成分を各々の固
有用量を含有する適当な単位用量形態に混合することに
よって極めて容易に達成される。
限に勧められる臨床用量の約115から、単独で投与さ
れる場合の疾病に対して勧められる最大レベルまでの範
囲であることができる。同時投与は有効成分を各々の固
有用量を含有する適当な単位用量形態に混合することに
よって極めて容易に達成される。
勿論他の同時投与方法も可能である。
本発明の新規なペプチド類は、レニン関連高血圧症およ
び過アルドステロン症の治療に優れた作用を有する。ペ
プチド類のいくらがはまたACE阻害剤作用を有し、高
血圧症および欝血性心麻痺の治療にも有用である。
び過アルドステロン症の治療に優れた作用を有する。ペ
プチド類のいくらがはまたACE阻害剤作用を有し、高
血圧症および欝血性心麻痺の治療にも有用である。
これらの目的に本発明の化合物は通常の無毒性の医薬的
に許容できる担体補助薬および賦形剤を含有する用量単
位処方で非経口的に吸入噴霧でまたは直腸に投与するこ
とができる。ここで使用される非経口なる用語は、皮下
、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含す
る。本発明の化合物はマウス、ラット、ウマ、イヌ、ネ
コなどの温血動物の治療のほかにヒトの治療に有効であ
る。
に許容できる担体補助薬および賦形剤を含有する用量単
位処方で非経口的に吸入噴霧でまたは直腸に投与するこ
とができる。ここで使用される非経口なる用語は、皮下
、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含す
る。本発明の化合物はマウス、ラット、ウマ、イヌ、ネ
コなどの温血動物の治療のほかにヒトの治療に有効であ
る。
医薬組成物は滅菌注射用製剤例えば滅菌注射用水性また
は油性懸濁液のような形態にあることかできる。この懸
濁液は適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い
て公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射
用製剤はまた1、3−ブタンジオール中溶液のような無
毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶剤中の滅菌
注射用溶液または懸濁液であることができる。使用する
ことができる許容賦形剤および溶剤は、水、リンゲル液
および塩化ナトリウム等張液である。さらに滅菌不揮発
油が溶剤または懸濁媒質として通例使用される。この目
的には、合成モノまたはジグリセリド類を包含するあら
ゆる無刺激の不揮発油を使用することができる。さらに
オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用できる
。
は油性懸濁液のような形態にあることかできる。この懸
濁液は適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い
て公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射
用製剤はまた1、3−ブタンジオール中溶液のような無
毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶剤中の滅菌
注射用溶液または懸濁液であることができる。使用する
ことができる許容賦形剤および溶剤は、水、リンゲル液
および塩化ナトリウム等張液である。さらに滅菌不揮発
油が溶剤または懸濁媒質として通例使用される。この目
的には、合成モノまたはジグリセリド類を包含するあら
ゆる無刺激の不揮発油を使用することができる。さらに
オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用できる
。
本発明のペプチド類はまた薬剤の直腸投与として生薬の
形態で投与することができる。
形態で投与することができる。
これらの組成物は薬剤を通常の温度で固体であるが、直
腸温度で液体であり、そのため直腸で溶融して薬剤を放
出する適当な無刺激の賦形剤と混合することによって調
製することができる。かかる材料はココア乳脂およびポ
リエチレングリコール類である。
腸温度で液体であり、そのため直腸で溶融して薬剤を放
出する適当な無刺激の賦形剤と混合することによって調
製することができる。かかる材料はココア乳脂およびポ
リエチレングリコール類である。
上記で示した症状の治療には1日当たり約0.1〜4.
02の用量レベルが有用である。具体的には、レニン関
連高血圧症および過アルドステロン症は1日当たり体重
IK4につき化合物1.0〜50■の投与によって有効
に治療される。
02の用量レベルが有用である。具体的には、レニン関
連高血圧症および過アルドステロン症は1日当たり体重
IK4につき化合物1.0〜50■の投与によって有効
に治療される。
一回の用量形態を製造するために担体材料と混合するこ
とができる有効成分の量は、治療される宿主および投与
の特定方法に依存して変化する。
とができる有効成分の量は、治療される宿主および投与
の特定方法に依存して変化する。
しかしながら、あらゆる個々の患者に対する特定の服用
レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、体重、
全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、
薬剤併用および治療を受ける個々の疾患の程・度を包含
する様々な因子に依存する。
レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、体重、
全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、
薬剤併用および治療を受ける個々の疾患の程・度を包含
する様々な因子に依存する。
従って本発明によればさらに医薬担体と式(式中、A、
B、D、 E、R’、GおよびJは上記式■で列挙した
と同様の意味を有し、不斉炭素原子のすべてはS配置を
有する。但し、B、DおよびG置換基ではSまたはR配
置を有することができる) で表わされるペプチドおよびその医薬的に許容できる塩
の治療上有効量を包含しているレニン関連高血圧症およ
び過アルドステロン症または欝血性心麻痺を治療するた
めの医薬組成物が提供される。
B、D、 E、R’、GおよびJは上記式■で列挙した
と同様の意味を有し、不斉炭素原子のすべてはS配置を
有する。但し、B、DおよびG置換基ではSまたはR配
置を有することができる) で表わされるペプチドおよびその医薬的に許容できる塩
の治療上有効量を包含しているレニン関連高血圧症およ
び過アルドステロン症または欝血性心麻痺を治療するた
めの医薬組成物が提供される。
また本発明によれば、さらに式
%式%
(式中、A、B、D、E、R’、GおよびJは上記式I
で列挙したと同様の意味を有し、不斉炭素原子のすべて
はS配置を有する。但し、A、DおよびGではSまたは
R配置を有することができる) で表わされるペプチドおよびその医薬的に許容できる塩
の治療上有効量を治療を必要としている患者に投与する
ことを特徴とするレニン関連高血圧症および過アルドス
テロン症の治療方法が提供される。
で列挙したと同様の意味を有し、不斉炭素原子のすべて
はS配置を有する。但し、A、DおよびGではSまたは
R配置を有することができる) で表わされるペプチドおよびその医薬的に許容できる塩
の治療上有効量を治療を必要としている患者に投与する
ことを特徴とするレニン関連高血圧症および過アルドス
テロン症の治療方法が提供される。
本発明の新規なレニン阻害ペプチド類はまた個々の患者
の高血圧症または過アルドステロン症の原因または寄与
因子としてのレニンの関係を確立するための診断方法に
利用することができる。この目的に対して本発明の新規
なペプチド類は、体重IKF当たり0.1〜10〜を一
回の服用量で投与することができる。
の高血圧症または過アルドステロン症の原因または寄与
因子としてのレニンの関係を確立するための診断方法に
利用することができる。この目的に対して本発明の新規
なペプチド類は、体重IKF当たり0.1〜10〜を一
回の服用量で投与することができる。
生体内および試験管内両方法を使用することができる。
生体内方法では、本発明の新規なペプチドを非経口投与
が適当であるが好適には静脈注射によって、低血圧症性
の用量レベルで一回の服用量として患者て投与し、結果
として血圧に一過性の低下が生じる。この血圧の低下が
起こる場合、正常以上の血漿レニンレベルを示す。
が適当であるが好適には静脈注射によって、低血圧症性
の用量レベルで一回の服用量として患者て投与し、結果
として血圧に一過性の低下が生じる。この血圧の低下が
起こる場合、正常以上の血漿レニンレベルを示す。
使用することができる試験管内方法は、体液好ましくは
血漿を本発明の新規なペプチドと共に保温し、脱蛋白後
、腎切除したベントリニウム処理ラットに産生されるア
ンギオテンシン■の量を測定することを包含する。別の
試験管内方法は血漿または他の体液を本発明の新規なペ
プチドと混合し、その混合液を試験動物に注入すること
を包含する。添加したペプチドの有無での昇圧応答の差
が血漿のレニン含有量の規準である。
血漿を本発明の新規なペプチドと共に保温し、脱蛋白後
、腎切除したベントリニウム処理ラットに産生されるア
ンギオテンシン■の量を測定することを包含する。別の
試験管内方法は血漿または他の体液を本発明の新規なペ
プチドと混合し、その混合液を試験動物に注入すること
を包含する。添加したペプチドの有無での昇圧応答の差
が血漿のレニン含有量の規準である。
上述した方法にはペプスタチンが活性コントロールとし
て使用することができる。このタイプの診断方法におけ
るペプスタチンの使用の説明としては例えば米国特許第
3.784,686号および同第3,873,681号
参照。
て使用することができる。このタイプの診断方法におけ
るペプスタチンの使用の説明としては例えば米国特許第
3.784,686号および同第3,873,681号
参照。
本発明の新規なペプチド類は、アミノ酸成分からペプチ
ド類を製造するよく知られた操作によって製造すること
ができ、以下にさらに詳細に記載される。
ド類を製造するよく知られた操作によって製造すること
ができ、以下にさらに詳細に記載される。
一般的な製造方法は、次の項に記載される。
ペプチドがI〜■に識別される2〜6個のアミノ酸から
なり、アミノ酸(AA) IがペプチドのC末端にG成
分があり、アミノ酸(AA)■がペプチドのN末端にア
シ、それに置換基Aが付いている式Iのペプチドの製造
方法は次の段階を包含している。
なり、アミノ酸(AA) IがペプチドのC末端にG成
分があり、アミノ酸(AA)■がペプチドのN末端にア
シ、それに置換基Aが付いている式Iのペプチドの製造
方法は次の段階を包含している。
(4)所望のC末端アミノ酸(AAI) のエステル
またはアミドを該ペプチドの次の隣接アミノ酸(AAI
[) と縮合剤の存在下処理し、該アミノ酸のアミノ
基は保護基によって保護されており、それによって二つ
のアミノ酸(AAIおよび■)のジペプチドが生成する
。
またはアミドを該ペプチドの次の隣接アミノ酸(AAI
[) と縮合剤の存在下処理し、該アミノ酸のアミノ
基は保護基によって保護されており、それによって二つ
のアミノ酸(AAIおよび■)のジペプチドが生成する
。
(B) 段階(ロ)で生成したジペプチドをAAII
の7ミノ基からの保護基を除去することによって脱保護
してAがHの式Iのペプチドを生成する。
の7ミノ基からの保護基を除去することによって脱保護
してAがHの式Iのペプチドを生成する。
(C) AAIのエステルを使用する段階(B)で生
成したジペプチドをヒドラジンで処理して対応するヒド
ラジドを生成し、次に該ヒドラジドを酸性亜硝酸塩で処
理して対応するアジ化アシルを生成し、次に該アジ化ア
シルを適当なアミン化合物で処理して式Iのペプチドの
所望のJ置換基を生成する。任意により (2) 段階(C:)で生成したジペプチドを記で定義
した通りであり、Wは酸ハロゲン化物、無水物または他
のカルボニル活性化基である)で処理してAが水素以外
の式■のペプチドを生成する。さらに任意により(乃
保護AAIIIから保!!AaVIiでを用いて段階囚
および(B)の操作を繰り返してAAI〜AAVIのト
リペプチドを生成する。
成したジペプチドをヒドラジンで処理して対応するヒド
ラジドを生成し、次に該ヒドラジドを酸性亜硝酸塩で処
理して対応するアジ化アシルを生成し、次に該アジ化ア
シルを適当なアミン化合物で処理して式Iのペプチドの
所望のJ置換基を生成する。任意により (2) 段階(C:)で生成したジペプチドを記で定義
した通りであり、Wは酸ハロゲン化物、無水物または他
のカルボニル活性化基である)で処理してAが水素以外
の式■のペプチドを生成する。さらに任意により(乃
保護AAIIIから保!!AaVIiでを用いて段階囚
および(B)の操作を繰り返してAAI〜AAVIのト
リペプチドを生成する。
(乃 段階(匂で生成したトリペプチドからヘキサペプ
チドを脱保護してAが水素の式Iのペプチドを生成する
。さらに任意により(G) 段階(6)で生成したト
リペプチドからヘキおよびR2bは上記で定義した通シ
であり、Wは酸ハロゲン化物無水物または他のカルボキ
シル活性化基である)で処理してAが水素以外の弐Iの
ペプチドを生成する。
チドを脱保護してAが水素の式Iのペプチドを生成する
。さらに任意により(G) 段階(6)で生成したト
リペプチドからヘキおよびR2bは上記で定義した通シ
であり、Wは酸ハロゲン化物無水物または他のカルボキ
シル活性化基である)で処理してAが水素以外の弐Iの
ペプチドを生成する。
該方法はまた必要に応じて、アミノ酸成分AAI−AA
VIの側鎖置換基の保護を包含し、保護は最終段階とし
て実施される。該方法はまた上記で述べた段階のあらゆ
る組み合わせを包含し、それによってアミノ酸I〜■お
よび置換基A、GおよびJが所望のあらゆる順序で組み
立てられて式■のペプチドを製造する。さらにまた該方
法は、固体相逐次合成で上記で述べた段階を使用するこ
とを包含し、開始段階では、選択されたアミノ酸のカル
ボキシル基を該アミノ酸の7ミノ基を保護しながら合成
樹脂基質に結合させ、次に保護基を除去し、次の段階は
上記で述べた通りであり、組み立てられるペプチドを該
合成樹脂基質に結合させ、次に該合成樹脂基質から弐I
のペプチドを除去し、その後、上記段階(Oで記載した
操作に従ってその該エステルを処理して弐Iのペプチド
の所望のJ置換基を生成し、側鎖保護基の除去は、該合
成樹脂基質から式■のペプチドを除去する前または後の
いずれかに行なわれる。
VIの側鎖置換基の保護を包含し、保護は最終段階とし
て実施される。該方法はまた上記で述べた段階のあらゆ
る組み合わせを包含し、それによってアミノ酸I〜■お
よび置換基A、GおよびJが所望のあらゆる順序で組み
立てられて式■のペプチドを製造する。さらにまた該方
法は、固体相逐次合成で上記で述べた段階を使用するこ
とを包含し、開始段階では、選択されたアミノ酸のカル
ボキシル基を該アミノ酸の7ミノ基を保護しながら合成
樹脂基質に結合させ、次に保護基を除去し、次の段階は
上記で述べた通りであり、組み立てられるペプチドを該
合成樹脂基質に結合させ、次に該合成樹脂基質から弐I
のペプチドを除去し、その後、上記段階(Oで記載した
操作に従ってその該エステルを処理して弐Iのペプチド
の所望のJ置換基を生成し、側鎖保護基の除去は、該合
成樹脂基質から式■のペプチドを除去する前または後の
いずれかに行なわれる。
上記段階(C)で記載した通シ所望のJ置換基を有する
式■のペプチド類の製造はJ=ベンジルアミドの特定の
場合として次の通り例示することができる( PEPは
弐■のペプチドの残りの部分を表わす)。
式■のペプチド類の製造はJ=ベンジルアミドの特定の
場合として次の通り例示することができる( PEPは
弐■のペプチドの残りの部分を表わす)。
PEP−〔()Me +HtN−NH2−〉PEP−C
−?’JH−NH!G成分 1、 G成分がペプチドアイソスターである場合 本発明の新規なペプチド類は以下でさらに詳細に記載さ
れる通シ合成化学においてよく知られた操作に従って製
造することができる。
−?’JH−NH!G成分 1、 G成分がペプチドアイソスターである場合 本発明の新規なペプチド類は以下でさらに詳細に記載さ
れる通シ合成化学においてよく知られた操作に従って製
造することができる。
アイソスター成分Gの本発明の新規なペプチド類の他の
成分への付加はいずれの該他成分に対すると同様の方法
で実施され、保護形態のアイソスター成分の付加を包含
することができる。具体的には次の反応基はかかる保護
を必要とする。
成分への付加はいずれの該他成分に対すると同様の方法
で実施され、保護形態のアイソスター成分の付加を包含
することができる。具体的には次の反応基はかかる保護
を必要とする。
かかる保護基は最終段階または最終に近い段階として例
えば前者の場合には塩基加水分解によって後者の場合に
は水素添加によって除去す、ることかできる。
えば前者の場合には塩基加水分解によって後者の場合に
は水素添加によって除去す、ることかできる。
特定のアイソスター成分の製造は以下に記載される操作
に従って実施することができ、文献には特に次の通シ引
用される。
に従って実施することができ、文献には特に次の通シ引
用される。
オンプツチ等、ケミストリー アンド バイオロジー
オン ペプチデス9編集J。
オン ペプチデス9編集J。
メイエンホファ、アン アーボー□サイエンス 525
〜531頁、 1972年。
〜531頁、 1972年。
(1)ナタラヤン等、ペプチデス、シンセシスーストラ
クチュア−ファンクション編集り、I(、リッチおよび
E、グロス、ピアスChem、 Co、 ロックホー
ドエi1.429〜433頁、 1981年。
クチュア−ファンクション編集り、I(、リッチおよび
E、グロス、ピアスChem、 Co、 ロックホー
ドエi1.429〜433頁、 1981年。
(2)パン ローメン等、ヨーロッパペプチドシンポジ
ウム第16回、ペプチデス 1980編集に、ブルンフエルト、スクリプター、コペ
ンハーゲン 248〜252頁 。
ウム第16回、ペプチデス 1980編集に、ブルンフエルト、スクリプター、コペ
ンハーゲン 248〜252頁 。
1981年。
(3)アルムキスト等、J、 ’Med 、 Cbe、
m 、 第23巻、 1392〜1398頁、 19
80年。
m 、 第23巻、 1392〜1398頁、 19
80年。
カワサキおよびマエダ、Biochem、 Bioph
ys。
ys。
Res、 Comm、第106巻、 113〜116頁
。
。
1982年。
(1)ナタラヤン等、Id
(2)ホックおよびヤンケロフ、Biochem。
Biophys 、 Res 、 Corrm、第74
巻、 273〜278頁、 1977年。
巻、 273〜278頁、 1977年。
(3)スパトラ等、ペプチデス、ストラクチュアーファ
ンクションーバイオロジカル ファンクション編集E、グロスおよびJ。
ンクションーバイオロジカル ファンクション編集E、グロスおよびJ。
メイエンホファ、ピアスChem、 Co、 ロック
ホード、工λf、 273〜276頁、 1979年
。
ホード、工λf、 273〜276頁、 1979年
。
(4)スパトラおよびベラタグ、 J、 Org、
Chem。
Chem。
第46巻、 2393〜2394頁、 1981年。
E、 H(エチレン)
囃
(1)ナタラヤン等、Id。
(2)パン等、J、 Chem、 Soc、 Chem
、 Comm。
、 Comm。
234〜235頁、 1980年。
(3)コックス等、J、 Chem、 Soc、 Ch
em、 Comm。
em、 Comm。
799〜800頁、 1980年。
オンプツチ等、Id。
(1)パンローメン等、Id。
(2)アサ−トン等、J、 Chem、 Soc、 (
C) 3393〜3396頁、 1971年。
C) 3393〜3396頁、 1971年。
(3)バリー等、ケミストリー アンド バイオロジー
オン ペプチデス2編集J。
オン ペプチデス2編集J。
メイエンホファ アン アーボー サイエンス、541
〜544頁、 1972年。
〜544頁、 1972年。
(4)ハドソン等、In2、 J、ペプチド、プロティ
ンRes、第15巻、 122〜129頁。
ンRes、第15巻、 122〜129頁。
1979年。
(5)フランクおよびデシデリオ、 Anal。
Biochem、第90巻、 413〜419頁、 1
978年。
978年。
転
ケトメチレンからウイツチヒ反応によって製造される。
(1)ジャコブメンおよびバートレット、 JAC8第
103巻、654〜657頁、 1981年。
103巻、654〜657頁、 1981年。
(2)ジエニングスーホワイトおよびアルムキスト、T
e2、 Let2、第23巻、2533〜2534頁、
1982年。
e2、 Let2、第23巻、2533〜2534頁、
1982年。
(3)モルトン等、 Te2、 Lat2、 第23
巻。
巻。
4123〜4126頁、 1982年。
具体的には、化合物
は、次の図式に従って製造することができる。
(2組のジアステレオマーの混合物、臀で2つの異性体
、活性異性体が適用される)これは、本発明の全体のペ
プチドの合成に組み入れられるかあるいはPd/c
触媒上水素添加によってα−Boa誘導体に転化された
後(noc)toで処理される。〔([)またはそのB
OC類似体のペプチド配列への結合はホスフィン酸エス
テルのアルカリ性加水分解生成物は骨で2つの異性体を
含有し、活性ジアステレオマーはLアミノ酸と相対的な
配置即ち、この場合ではR−異性体を有する。
、活性異性体が適用される)これは、本発明の全体のペ
プチドの合成に組み入れられるかあるいはPd/c
触媒上水素添加によってα−Boa誘導体に転化された
後(noc)toで処理される。〔([)またはそのB
OC類似体のペプチド配列への結合はホスフィン酸エス
テルのアルカリ性加水分解生成物は骨で2つの異性体を
含有し、活性ジアステレオマーはLアミノ酸と相対的な
配置即ち、この場合ではR−異性体を有する。
また、化合物
は、例えば
2) Os/cH2C12
酸化仕上げ
3)ジョーンズ酸化
(活性異性体を示す。他の異性体も得られる)
から上記(m) に記載したのと類似の方式で製造す
ることができる。(IV) tたはそのN−BOC類
似体の結合は、ホスフィン酸メチルエステルを加水分解
(アルカリ性)によって除去して上記(III) の
ように進行する。畳で示される活性異性体は、ジペプチ
ドの相対的配置でよく似ている側鎖を有する。
ることができる。(IV) tたはそのN−BOC類
似体の結合は、ホスフィン酸メチルエステルを加水分解
(アルカリ性)によって除去して上記(III) の
ように進行する。畳で示される活性異性体は、ジペプチ
ドの相対的配置でよく似ている側鎖を有する。
ニングスーホワイトおよびアルムキスト、Id、参照。
モルトン等、Id。
具体的には、化合物
は、次の図式に従って製造することができる。
H3
1当量
(異性体の1つが得られる)
息香酸を用いて得ることができる。
最終生成物
OO
アルコールから製造される。リッチ等
Biochem、 Bfophys、 Res、 Co
mm、 第104巻。
mm、 第104巻。
1127〜1133頁、 1982年、 参照。
ケトンのチオケトンの転化は、
を使用する。
HR
H
って得られ、R置換基は、通例の方法によって遊離アミ
ン(R=H)に付加される。
ン(R=H)に付加される。
保護3−アミノ−3−デオキシ−(3S。
4S)−スタチンの合成
水性仕上げ 100%脱離
弱酸へ抽出して分離する
明らかに優位
塩基加水分解は、本発明の全体のベプヂド類の合成に組
み入れるための遊離酸を生成する。
み入れるための遊離酸を生成する。
M、 H
占
I
クラウゼン等、第7回アメリカペプチドシンポシウム1
981年に記載される方法によってアミドから得られる
。
981年に記載される方法によってアミドから得られる
。
N、 R’
(1)ナタラヤン等、Id、。
(2)ホックおよびヤンケルフ、Id。
(3)スパトラ等、Id。
(4)スパトラおよびベラタグ Id。
(5)スパトラ等、プロシーディンゲス オンザ セブ
ンス アメリカン ペプチド シンポジウム 編集 E、グロスおよびり、 H,リッ
チ 613〜616頁、1981年■、G成分が2−置
換スタチンの場合 必要とされる2R,38,4S配置の2−置換スタチン
G成分の有効な方法は、次の通り例示されるフェニルア
ラニンから始まる3段階の保護フェニルアラニンアルデ
ヒド1の製造で始まる。
ンス アメリカン ペプチド シンポジウム 編集 E、グロスおよびり、 H,リッ
チ 613〜616頁、1981年■、G成分が2−置
換スタチンの場合 必要とされる2R,38,4S配置の2−置換スタチン
G成分の有効な方法は、次の通り例示されるフェニルア
ラニンから始まる3段階の保護フェニルアラニンアルデ
ヒド1の製造で始まる。
SOα、H2
Phe−OH−) Phth−Phe−OH−〉 →
Phth−Phe−0(0ユ 次いで、このアルデヒドlをチタン介在アルドール縮合
でケトンシリルアセタール2と反応させて次に例示され
る3aおよび3bの約l=1混合物を生成する。
Phth−Phe−0(0ユ 次いで、このアルデヒドlをチタン介在アルドール縮合
でケトンシリルアセタール2と反応させて次に例示され
る3aおよび3bの約l=1混合物を生成する。
+ 異性体
2R,3S、 4S 2S、 3R,48
3a異性体の95%生成はジアステレオ選択性が好都合
であシ、従って2つのジアステレオマーはクロマトグラ
フィによって容易に分離される。
3a異性体の95%生成はジアステレオ選択性が好都合
であシ、従って2つのジアステレオマーはクロマトグラ
フィによって容易に分離される。
不均斉中心の配置は次の通シ確立することができる。フ
タルイミドメチルエステル3aおよび3bを過剰のヒド
ラジンで処理して各アミノアシルヒドラジド4aおよび
4bを生成し、次に2段階/lボット操作で対応するラ
クタム5aおよび5bに転化し、PMR分析に基づいて
立体化学認定が測定される。これらの反応は次の通シ例
示することができる。
タルイミドメチルエステル3aおよび3bを過剰のヒド
ラジンで処理して各アミノアシルヒドラジド4aおよび
4bを生成し、次に2段階/lボット操作で対応するラ
クタム5aおよび5bに転化し、PMR分析に基づいて
立体化学認定が測定される。これらの反応は次の通シ例
示することができる。
OH
他方メチルエステルよシむしろベンジルエステル6を使
用してケトンシリル7セタール7を生成することができ
、次にフタリルフェニルアルデヒドおよびフタリルロイ
シンアルデヒドと反応させて例えば次の通シ例示される
8aおよび8bを得ることができる。
用してケトンシリル7セタール7を生成することができ
、次にフタリルフェニルアルデヒドおよびフタリルロイ
シンアルデヒドと反応させて例えば次の通シ例示される
8aおよび8bを得ることができる。
[Z=L−Phe 。
L−Leu〕8a、R=ベヘンル
8b、R=イソブチル
異性体の分離の後水素添加して保護2−置換スタチン成
分を生成しペプチド合成のよく知られた方法に従って式
■のペプチドを製造する。
分を生成しペプチド合成のよく知られた方法に従って式
■のペプチドを製造する。
(2−i −Bu ) −8ta を含有する本発明
のレニン阻害ペプチドの製造は次の通り、図式で説明す
ることができる。
のレニン阻害ペプチドの製造は次の通り、図式で説明す
ることができる。
OHO
OHO
H0
H0
■、G成分がアミノ酸の場合
スタチンは、リッチ等、J、 Org、 Chem、
第43巻、 3624頁 1978年に記載される操作
に従って製造することができる。
第43巻、 3624頁 1978年に記載される操作
に従って製造することができる。
スタチンのフェニル類似体(3S、 4 S )−4−
アミノ−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタン酸(A
HPPA )は、 リッチ等、J。
アミノ−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタン酸(A
HPPA )は、 リッチ等、J。
Mad、 Chem、第23巻、27〜33頁(198
0年)に記載される操作に従って製造することができる
。
0年)に記載される操作に従って製造することができる
。
スタチンのシクロへキシルアラニン類似体(3S、48
)−4−アミノ−5−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
ペンタン酸(ACHPA )は、すぐ上の項で記載され
るように製造されるBOC−AHPPAの接触水素添加
(アルミナ上Hg/Rh または他の適当な触媒を使
用する)・によって製造することができる。他方このお
よび類似のスタチン類似体は、BOC−Leu出発材料
を所望の側鎖を含有するアミノ酸に置き換えてスタチン
に記載した操作に従って人造することができる。従って
BOC−ACHPAはまた例えばBOC−Pheの接触
還元によって製造されるBOC−L−シクロへキシルア
ラニンから出発してBOC−AHPPAに記載したと同
様の方法で製造することができる。
)−4−アミノ−5−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
ペンタン酸(ACHPA )は、すぐ上の項で記載され
るように製造されるBOC−AHPPAの接触水素添加
(アルミナ上Hg/Rh または他の適当な触媒を使
用する)・によって製造することができる。他方このお
よび類似のスタチン類似体は、BOC−Leu出発材料
を所望の側鎖を含有するアミノ酸に置き換えてスタチン
に記載した操作に従って人造することができる。従って
BOC−ACHPAはまた例えばBOC−Pheの接触
還元によって製造されるBOC−L−シクロへキシルア
ラニンから出発してBOC−AHPPAに記載したと同
様の方法で製造することができる。
本発明の新規な阻害ペプチド類は固体相逐次合成技術を
使用することによって製造される。
使用することによって製造される。
次の説明ではアミノ酸成分、特定の好適な保護基、試薬
および溶媒に対して、各々の略語が使用される。かかる
略語の意味は以下の表■で示される。
および溶媒に対して、各々の略語が使用される。かかる
略語の意味は以下の表■で示される。
表■
略語 アミノ酸
Ala L−アラニンArg
L−アルギニンGlyL−グリシン His DまたはL−ヒスチジン1
1e L−イソロイシンLeu
L−ロイシンLys
L−リシンMet L−メチオ
ニンOrn L−オルニチンPhe
L−フェニルアラニンSer
L−セリン Sar L−サルコシン(N−メチ
ルグリシン) Thr L−スレオニンTrp
L−トリプトファンTyr
L−チロリンval L−
バリン BOCtert−ブチルオキシカルボニルCBZ
ベンジルオキシカルボニルDNP
ジニトロフェニルOMe
メチルエステル略語 活性化基 HBT 1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールDCCI ジシクロへキシル
カルボジイミドDPPA ジフェニル
ホスホリルアジドTEA トリエチル
アミンTFA トリフルオロ酢酸A
水酸化アンモニウム(濃縮)Ac
OH酢酸 Cクロロホルム DMF ジメチルホルムアミドE
酢酸エチル M メタノール P ピリジン THF テトラヒドロフランW水 固体相接術による本発明のペプチド類の合成は、クロロ
メチル化樹脂上で段階的方法で行なわれる。樹脂はスチ
レンと1〜2%のジビニルベンゼンの共重合によって製
造された合成樹脂の微細ビーズ(直径20〜70ミクロ
ン)からなる。樹脂中のベンゼン環はクロロメチルメチ
ルエーテルおよび塩化第二スズとフリーデル−クラフッ
反応でクロロメチル化される。フリーデル−クラフッ反
応は樹脂12当たシ塩素0.5〜5ミリモルを含有する
まで続けられる。
L−アルギニンGlyL−グリシン His DまたはL−ヒスチジン1
1e L−イソロイシンLeu
L−ロイシンLys
L−リシンMet L−メチオ
ニンOrn L−オルニチンPhe
L−フェニルアラニンSer
L−セリン Sar L−サルコシン(N−メチ
ルグリシン) Thr L−スレオニンTrp
L−トリプトファンTyr
L−チロリンval L−
バリン BOCtert−ブチルオキシカルボニルCBZ
ベンジルオキシカルボニルDNP
ジニトロフェニルOMe
メチルエステル略語 活性化基 HBT 1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールDCCI ジシクロへキシル
カルボジイミドDPPA ジフェニル
ホスホリルアジドTEA トリエチル
アミンTFA トリフルオロ酢酸A
水酸化アンモニウム(濃縮)Ac
OH酢酸 Cクロロホルム DMF ジメチルホルムアミドE
酢酸エチル M メタノール P ピリジン THF テトラヒドロフランW水 固体相接術による本発明のペプチド類の合成は、クロロ
メチル化樹脂上で段階的方法で行なわれる。樹脂はスチ
レンと1〜2%のジビニルベンゼンの共重合によって製
造された合成樹脂の微細ビーズ(直径20〜70ミクロ
ン)からなる。樹脂中のベンゼン環はクロロメチルメチ
ルエーテルおよび塩化第二スズとフリーデル−クラフッ
反応でクロロメチル化される。フリーデル−クラフッ反
応は樹脂12当たシ塩素0.5〜5ミリモルを含有する
まで続けられる。
C末端アミノ酸の線状ペプチドであるように選択される
アミノ酸はそのアミノ保護誘導体に転化される。選択さ
れたC−末端アミノ酸のカルボキシル基は不溶性の重合
体樹脂支持体に共有結合され、例えば塩化ベンジルを結
合した樹脂のカルボン酸エステルはクロロメチル置換ボ
リスチレンジ゛ビニルベンゼン樹脂に存在する。アミノ
保護基を除去した後、次のアミノ酸配列の7ミノ保護誘
導体をジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップ
リング剤と共に添加する。アミノ酸反応物はONPエス
テル、アミノ酸アジドなどのカルボキシル活性化アミノ
酸の形態で使用することができる。連続アミノ酸の脱保
護および添加は、所望の線状ペプチドが生成するまで行
なわれる。
アミノ酸はそのアミノ保護誘導体に転化される。選択さ
れたC−末端アミノ酸のカルボキシル基は不溶性の重合
体樹脂支持体に共有結合され、例えば塩化ベンジルを結
合した樹脂のカルボン酸エステルはクロロメチル置換ボ
リスチレンジ゛ビニルベンゼン樹脂に存在する。アミノ
保護基を除去した後、次のアミノ酸配列の7ミノ保護誘
導体をジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップ
リング剤と共に添加する。アミノ酸反応物はONPエス
テル、アミノ酸アジドなどのカルボキシル活性化アミノ
酸の形態で使用することができる。連続アミノ酸の脱保
護および添加は、所望の線状ペプチドが生成するまで行
なわれる。
保護基の選択は、特定のカップリング条件によって一部
反応に包含されるアミノ酸およびペプチド成分によって
幾分指示される。
反応に包含されるアミノ酸およびペプチド成分によって
幾分指示される。
通常使用されるアミノ保護基は当該技術でよく知られる
例えばベンジルオキシ−カルボニルCカルボベンゾキシ
)、p−メトキシカルボベンゾキシ、p−ニトロカルボ
ベンゾキシ、t−ブチルオキシカルボニルなどのような
ウレタン保護置換基を包含する。アミノ酸のカルボキシ
ル末端で反応を受けるアミノ酸のα−7ミノ基を保護す
るためにt−ブチルオキシカルボニル(BOC)を利用
することが好ましい。BOC保護基は、かかるカツプリ
ング反応の次にそして比較的緩和な酸(即ちトリフルオ
ロ酢酸または酢酸エチル中塩化水素)の作用による次の
段階に先立って容易に除去される。
例えばベンジルオキシ−カルボニルCカルボベンゾキシ
)、p−メトキシカルボベンゾキシ、p−ニトロカルボ
ベンゾキシ、t−ブチルオキシカルボニルなどのような
ウレタン保護置換基を包含する。アミノ酸のカルボキシ
ル末端で反応を受けるアミノ酸のα−7ミノ基を保護す
るためにt−ブチルオキシカルボニル(BOC)を利用
することが好ましい。BOC保護基は、かかるカツプリ
ング反応の次にそして比較的緩和な酸(即ちトリフルオ
ロ酢酸または酢酸エチル中塩化水素)の作用による次の
段階に先立って容易に除去される。
ThrおよびSerのOH基は、Bzl基によって保護
することができ、LySのアミノ基は、lN0C基また
は2−クロロベンジルオキシカルボニル(2−α−CB
Z )基によって保護することができる。いずれの基も
BOC保護基を除去するために使用されるTFA K影
響されない。ペプチドを生成した後、2−α−CBZお
よびBzlのような保護基はHFで処理するか接触水素
添加によって除去することができる。
することができ、LySのアミノ基は、lN0C基また
は2−クロロベンジルオキシカルボニル(2−α−CB
Z )基によって保護することができる。いずれの基も
BOC保護基を除去するために使用されるTFA K影
響されない。ペプチドを生成した後、2−α−CBZお
よびBzlのような保護基はHFで処理するか接触水素
添加によって除去することができる。
ペプチドが固体相樹脂で生成された後に当該技術でよく
知られる様々な方法によって樹脂から除去することがで
きる。例えば、ヒドラジンで、メタノール中アンモニア
によってまたはメタノールと適当な塩基によってペプチ
ドを樹脂から脱離させることができる。
知られる様々な方法によって樹脂から除去することがで
きる。例えば、ヒドラジンで、メタノール中アンモニア
によってまたはメタノールと適当な塩基によってペプチ
ドを樹脂から脱離させることができる。
固体相技術を利用する本発明の新規な阻害ペプチド類の
製造は次の実施例で具体的に説明されるが、本発明を限
定するものではない。
製造は次の実施例で具体的に説明されるが、本発明を限
定するものではない。
実施例1
ステップA。
ピリジン10+d中にt−ブトキシカルボニル化(BO
C)−スタチンエチルエステル3(2,60f、 8
.57ミリモル)を水冷、攪拌溶解した溶液に、注射器
で0.66m (8,57ミリモル)のトリ弗化メタン
スルホニルクロリドが加えられる。数分かかつて、ピリ
ジン塩酸塩が溶液から析出してくる。反応混合物は、湿
気から遮断されて、室温で一夜放置される。反応混合物
が濾過され、F液が濃縮されて淡橙色油状物が得られる
。この粗生成物が(エーテル溶離で)5−10tのシリ
カゲルを通して濾過され、淡黄色油3.O2が得られ、
これは更に精製されることなしで使用される。化合物4
は加水分解されて3に戻り易いので、遅滞なく使用され
なければならない。
C)−スタチンエチルエステル3(2,60f、 8
.57ミリモル)を水冷、攪拌溶解した溶液に、注射器
で0.66m (8,57ミリモル)のトリ弗化メタン
スルホニルクロリドが加えられる。数分かかつて、ピリ
ジン塩酸塩が溶液から析出してくる。反応混合物は、湿
気から遮断されて、室温で一夜放置される。反応混合物
が濾過され、F液が濃縮されて淡橙色油状物が得られる
。この粗生成物が(エーテル溶離で)5−10tのシリ
カゲルを通して濾過され、淡黄色油3.O2が得られ、
これは更に精製されることなしで使用される。化合物4
は加水分解されて3に戻り易いので、遅滞なく使用され
なければならない。
ステップB。
1.5−ジアザビシクロ[: 4.3.0 ]]ノンー
5−エン D B N ’I (0,94m、 7
.54ミリモル)が、−度に、乾燥テトラヒドロフラン
25−中に化合物4 (2,92、 6.85ミリモル
) を溶かした攪拌された溶液中に加えられる。反応は
僅かに発熱反応であり、数分かかつて濃密な白色沈殿物
が生成される。反応混合物は更に数時間攪拌されてから
、濾過される。戸液が真空で濃縮される。残留油が、エ
ーテルと10%クエン酸溶液間で、分配される。有機層
が、クエン酸溶液(2X40.d)および離水で洗われ
てから、乾燥され(Na25o4)、次に濃縮される。
5−エン D B N ’I (0,94m、 7
.54ミリモル)が、−度に、乾燥テトラヒドロフラン
25−中に化合物4 (2,92、 6.85ミリモル
) を溶かした攪拌された溶液中に加えられる。反応は
僅かに発熱反応であり、数分かかつて濃密な白色沈殿物
が生成される。反応混合物は更に数時間攪拌されてから
、濾過される。戸液が真空で濃縮される。残留油が、エ
ーテルと10%クエン酸溶液間で、分配される。有機層
が、クエン酸溶液(2X40.d)および離水で洗われ
てから、乾燥され(Na25o4)、次に濃縮される。
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(7:3
ヘキサン−酢酸エチルで溶りにより、分析純度の試料が
油状物(1,6f)として得られる。
ヘキサン−酢酸エチルで溶りにより、分析純度の試料が
油状物(1,6f)として得られる。
ir ; pmr(CDα、): オレフィンプロトン
5.9(d、 J=17) 、 6.83 (dXd。
5.9(d、 J=17) 、 6.83 (dXd。
J=17と5)
J(結合定数)は、トラ
ンス型二重結合と一致し
ている。
ステップC1
α、β−不飽和エステル5(1,FM、5.3ミリモル
)が、水/ジオキサン201Rt(1:1容量/容量)
中に溶解され、7 mg (1,3当量)の1モル水酸
化ナトリウム溶液で処理される。3時間後に、1−の1
モル水酸化ナトリウム溶液が再び加えられる。合計で4
時間の反応時間後に、ジオキサンが真空除去される。ア
ルカリ性の水溶液残留物が、水で2・5dに稀釈され、
エーテル(2X25m/)で洗われる。水層が10%ク
エン酸で酸性にされ、エーテルとクロロホルムで抽出さ
れる。−緒にされた有機抽出液が離水で洗われ、乾燥さ
れる( Na25O+ ) 。減圧濃縮して、1,46
9の化合物6が得られる。
)が、水/ジオキサン201Rt(1:1容量/容量)
中に溶解され、7 mg (1,3当量)の1モル水酸
化ナトリウム溶液で処理される。3時間後に、1−の1
モル水酸化ナトリウム溶液が再び加えられる。合計で4
時間の反応時間後に、ジオキサンが真空除去される。ア
ルカリ性の水溶液残留物が、水で2・5dに稀釈され、
エーテル(2X25m/)で洗われる。水層が10%ク
エン酸で酸性にされ、エーテルとクロロホルムで抽出さ
れる。−緒にされた有機抽出液が離水で洗われ、乾燥さ
れる( Na25O+ ) 。減圧濃縮して、1,46
9の化合物6が得られる。
ステップD。
上記の酸6(400■、1.6ミリモル)が、窒素気流
下で塩化メチレン4−中に溶解される。N−メチルモル
ホリン(0,18mj、 1.6 ミリモル)が加え
られ、この溶液が一5℃に冷却される。イソブチルクロ
ロホーメイト(0,21sd、 1.6ミリモル)が加
えられ、15分後に0.22.d(1,92ミリモル)
のベンジルアミンが、この反応混合物に加えられる。−
5℃で30分経過した後で、反応混合物は室温にまで加
温され、更に1時間攪拌されて、70−の塩化メチレン
で稀釈される。有機層が、続いて10%クエン酸(2X
30m)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(zx3o−)、
および離水で洗われる。有機抽出液が乾燥され(Na2
SO4)、 濃縮されると、460119の白色固体
が得られ7として同定された。
下で塩化メチレン4−中に溶解される。N−メチルモル
ホリン(0,18mj、 1.6 ミリモル)が加え
られ、この溶液が一5℃に冷却される。イソブチルクロ
ロホーメイト(0,21sd、 1.6ミリモル)が加
えられ、15分後に0.22.d(1,92ミリモル)
のベンジルアミンが、この反応混合物に加えられる。−
5℃で30分経過した後で、反応混合物は室温にまで加
温され、更に1時間攪拌されて、70−の塩化メチレン
で稀釈される。有機層が、続いて10%クエン酸(2X
30m)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(zx3o−)、
および離水で洗われる。有機抽出液が乾燥され(Na2
SO4)、 濃縮されると、460119の白色固体
が得られ7として同定された。
ステップE。
t−ブトキシカルボニル化(BOC)−アミド7(24
0■、 0.69ミリモル)が、20−の酢酸エチルに
溶解され、0℃に冷却されて、1時間塩化水素ガス流で
処理される。溶媒と過剰の反応剤が減圧で除去されて、
200■の淡黄色固体が得られる。
0■、 0.69ミリモル)が、20−の酢酸エチルに
溶解され、0℃に冷却されて、1時間塩化水素ガス流で
処理される。溶媒と過剰の反応剤が減圧で除去されて、
200■の淡黄色固体が得られる。
ステップF。
BOC−Phs −Hi s −8ta−OEt−+B
OC−Phe −Hi 5−3ta−NHNH!1
且 トリペプチドエステルt−ブトキシカルボニル化(BO
C) Phe−His−8ta−OEt 1 (52O
N!。
OC−Phe −Hi 5−3ta−NHNH!1
且 トリペプチドエステルt−ブトキシカルボニル化(BO
C) Phe−His−8ta−OEt 1 (52O
N!。
0.89ミリモル)が、 メタノール4−に溶解され、
95%ヒドラジンの2m(62ミリモル)で処理される
。室温で10分後に、反応混合物が真空(0,1トル)
で濃縮され、420■の化合物2が黄褐色粉末として得
られる。
95%ヒドラジンの2m(62ミリモル)で処理される
。室温で10分後に、反応混合物が真空(0,1トル)
で濃縮され、420■の化合物2が黄褐色粉末として得
られる。
ステップG。
ヒドラジッド2(240■、 0.42ミリモル)が、
窒素気流下で乾燥ジメチルホルムアミド2−中に溶解さ
れる。この溶液が一20℃に冷却され、この反応混合物
のpHが、塩化水素で飽和されたテトラヒドロフランで
約0.5−1.0に調整される。それから亜硝酸イソア
ミルが、50μを増分で15−20分間隔で加えられ、
沃化カリウム−澱粉試験が陽性になるまで続けられる(
合計で250μt)。アミン塩8(190〜、 0.ロ
アミリモル)が、2−のジメチルホルムアミドに溶解さ
れ、反応混合物に加えられる。添加が完全に行なわれた
後、反応混合物のpHがトリエチルアミンで7,5−8
.0に調整され、この反応混合物が一20℃で20時間
攪拌される。この後で反応混合物が濾過され、F液が濃
縮される。残留物が、酢酸エチルと水の間で分配される
。有機層が、続けて10%クエン酸溶液(2xso++
d)、50%重炭酸ナトリウム溶液(2x50aO1お
よび離水で洗われる。有機抽出液が乾燥され(Na2S
O4)、ロータリーエバポレーターで蒸留されて140
■の黄色半固体が得られる。
窒素気流下で乾燥ジメチルホルムアミド2−中に溶解さ
れる。この溶液が一20℃に冷却され、この反応混合物
のpHが、塩化水素で飽和されたテトラヒドロフランで
約0.5−1.0に調整される。それから亜硝酸イソア
ミルが、50μを増分で15−20分間隔で加えられ、
沃化カリウム−澱粉試験が陽性になるまで続けられる(
合計で250μt)。アミン塩8(190〜、 0.ロ
アミリモル)が、2−のジメチルホルムアミドに溶解さ
れ、反応混合物に加えられる。添加が完全に行なわれた
後、反応混合物のpHがトリエチルアミンで7,5−8
.0に調整され、この反応混合物が一20℃で20時間
攪拌される。この後で反応混合物が濾過され、F液が濃
縮される。残留物が、酢酸エチルと水の間で分配される
。有機層が、続けて10%クエン酸溶液(2xso++
d)、50%重炭酸ナトリウム溶液(2x50aO1お
よび離水で洗われる。有機抽出液が乾燥され(Na2S
O4)、ロータリーエバポレーターで蒸留されて140
■の黄色半固体が得られる。
シリカゲルでクロマトグラフィーに掛けられ(80:1
0:ICH偽−エタノール−アンモニア溶離)、実施例
1の表題化合物が淡黄色固体として得られる。
0:ICH偽−エタノール−アンモニア溶離)、実施例
1の表題化合物が淡黄色固体として得られる。
実施例2
ステップA。
3−フェニル−1−ブロモプロパン(19d、72.8
ミリモル)とトリフェニルホスフィン(19,11、7
2,8ミリモル)が、室温で化合させられて予め150
℃に予熱された油浴中に浸漬される。加熱は150−1
60℃ で1.5時間続けられる。暗褐色溶液が冷却さ
れ、アセトン200−で稀釈される。アセトンが傾斜分
離され、残渣が熱酢酸エチルで摩砕される。
ミリモル)とトリフェニルホスフィン(19,11、7
2,8ミリモル)が、室温で化合させられて予め150
℃に予熱された油浴中に浸漬される。加熱は150−1
60℃ で1.5時間続けられる。暗褐色溶液が冷却さ
れ、アセトン200−で稀釈される。アセトンが傾斜分
離され、残渣が熱酢酸エチルで摩砕される。
この方法で、灰色がかった白色固体が得られ、更に酢酸
エチルで洗われて24.2fの3が白色粉末で得られ、
融点が203−207℃ である。
エチルで洗われて24.2fの3が白色粉末で得られ、
融点が203−207℃ である。
ステップB。
乾燥テトラヒドロフラン15−中に化合物3 (1,8
2F、 3.95ミリモル)を急速攪拌で懸濁させた懸
濁液が、0℃で窒素気流中、n−ブチルリチウム(1,
4N 、 2.82m、 3.95ミリモル)を滴下し
ながら処理される。均質になって暗褐色に着色した反応
混合物が、−78℃に冷却されて、t ブトキシカルボ
ニル(BOC) −Oイシ”、tアルデヒド1の0.5
?(2,32ミリモル)を含むテトラヒドロフラン5−
で処理される。−78℃で4時間経過した後で、反応混
合物が1時間かけて一1O℃に加温され、次に塩化アン
モニウム飽和溶液で急冷される。反応混合物が、エーテ
ルと離水の間で分配される。次に有機層が、1□%クエ
ン酸溶液(3x20y)、50%重炭酸ナトリウム溶液
(3X20d)、および離水で洗われる。乾燥された(
Na2SO4)抽出液をロータリーエバポレーターで
処理して、粗生成物0.429が黄色油として得られる
。分析縁試料は、粗生成物をシリカゲル上クロマトグラ
フィー(ヘキサン−酢酸エチル9:1溶離)にかけて得
られる。
2F、 3.95ミリモル)を急速攪拌で懸濁させた懸
濁液が、0℃で窒素気流中、n−ブチルリチウム(1,
4N 、 2.82m、 3.95ミリモル)を滴下し
ながら処理される。均質になって暗褐色に着色した反応
混合物が、−78℃に冷却されて、t ブトキシカルボ
ニル(BOC) −Oイシ”、tアルデヒド1の0.5
?(2,32ミリモル)を含むテトラヒドロフラン5−
で処理される。−78℃で4時間経過した後で、反応混
合物が1時間かけて一1O℃に加温され、次に塩化アン
モニウム飽和溶液で急冷される。反応混合物が、エーテ
ルと離水の間で分配される。次に有機層が、1□%クエ
ン酸溶液(3x20y)、50%重炭酸ナトリウム溶液
(3X20d)、および離水で洗われる。乾燥された(
Na2SO4)抽出液をロータリーエバポレーターで
処理して、粗生成物0.429が黄色油として得られる
。分析縁試料は、粗生成物をシリカゲル上クロマトグラ
フィー(ヘキサン−酢酸エチル9:1溶離)にかけて得
られる。
ステップC0
t−ブトキシカルボニル(BOC)−オレフイ、ン4(
410■、 1.29ミリモル)が、酢酸エチル20
.dに溶解され、0℃に冷却されて、1時間塩化水素ガ
スで処理される。反応混合物を真空濃縮し、次に高真空
処理して化合物5の塩酸塩がベージュ色固体として得ら
れる( 310〜)。
410■、 1.29ミリモル)が、酢酸エチル20
.dに溶解され、0℃に冷却されて、1時間塩化水素ガ
スで処理される。反応混合物を真空濃縮し、次に高真空
処理して化合物5の塩酸塩がベージュ色固体として得ら
れる( 310〜)。
ステップD。
イ
t−ブトキシカルボニル(BOC) −Phe−His
−8ta −NHNH! (2401N!、 0.4
2ミリモル)〔実施例1.ステップFに記載されている
ようにして得られ念もの〕が、亜硝酸イソアミル(20
0μt)を使って、対応するt−ブトキシカルボニル(
BOC)−Phe−His−8ta−N3 (アジド
)に変えられる〔実施例1.ステップGに記載されてい
るのと同じ反応条件を用いる〕。
−8ta −NHNH! (2401N!、 0.4
2ミリモル)〔実施例1.ステップFに記載されている
ようにして得られ念もの〕が、亜硝酸イソアミル(20
0μt)を使って、対応するt−ブトキシカルボニル(
BOC)−Phe−His−8ta−N3 (アジド
)に変えられる〔実施例1.ステップGに記載されてい
るのと同じ反応条件を用いる〕。
それから、アミン塩5 (160”W、 0.63ミリ
モル)が加えられる〔そして反応が行なわれ、実施例1
.ステップGに記載されているように処理される〕。シ
リカゲルクロマトグラフィー(80:10:I CH
c2、−1タノールーアンモニア溶離)にかけた後で、
分析縁試料(70W)が淡黄色固体として得られる。
モル)が加えられる〔そして反応が行なわれ、実施例1
.ステップGに記載されているように処理される〕。シ
リカゲルクロマトグラフィー(80:10:I CH
c2、−1タノールーアンモニア溶離)にかけた後で、
分析縁試料(70W)が淡黄色固体として得られる。
実施例3
ステップA。
±
N−メチルモルホリン(9,14m、 83.2ミリモ
ル)およびt−ブトキシカルボニル化(BOC)−ロイ
シン水化物(2o、ot 、 83.2ミリモル)が、
CH,αz (200−=g) に溶解されて、こ
の溶液が一5℃に冷却される。イソブチルクロロホーメ
イト(10,8d、 83.2ミリモル)が加えられ、
この溶液が15分間攪拌される。ベンジルアミン(10
,M、 99.8ミリモル)を加え、この溶液を15分
間攪拌する。溶液が25℃に加温され(30分間)、ジ
クロロメタン(300mj )が加えられる。有機層が
、10%クエン酸(2X 15M ) 、水(t x
tso−)、10%重炭酸ナトリウム(2X 150t
Rt) 、および離水(2X 15Q+d )で洗われ
: Na、So。
ル)およびt−ブトキシカルボニル化(BOC)−ロイ
シン水化物(2o、ot 、 83.2ミリモル)が、
CH,αz (200−=g) に溶解されて、こ
の溶液が一5℃に冷却される。イソブチルクロロホーメ
イト(10,8d、 83.2ミリモル)が加えられ、
この溶液が15分間攪拌される。ベンジルアミン(10
,M、 99.8ミリモル)を加え、この溶液を15分
間攪拌する。溶液が25℃に加温され(30分間)、ジ
クロロメタン(300mj )が加えられる。有機層が
、10%クエン酸(2X 15M ) 、水(t x
tso−)、10%重炭酸ナトリウム(2X 150t
Rt) 、および離水(2X 15Q+d )で洗われ
: Na、So。
上で乾燥され;次に濾過される。P液は減圧蒸留され、
残渣が真空オーブン中で25℃で乾燥されて、化合物1
の24.759(93%収率)がワックス状無色固体と
して得られる。
残渣が真空オーブン中で25℃で乾燥されて、化合物1
の24.759(93%収率)がワックス状無色固体と
して得られる。
ステップB。
ステップAからの化合物1(1,Or、3.1ミリモル
)が、テトラヒドロフラン(6,25,/)に溶解され
、この溶液が一25℃に冷却される。ジボラン(6,2
5−の1モルテトラヒドロフラン溶液、6.25ミリモ
ル)が、滴下しながら加えられ、この溶液が48時間−
10℃で攪拌される。メタノール(5−)が加えられ、
反応混合物が25℃で16時間攪拌される。
)が、テトラヒドロフラン(6,25,/)に溶解され
、この溶液が一25℃に冷却される。ジボラン(6,2
5−の1モルテトラヒドロフラン溶液、6.25ミリモ
ル)が、滴下しながら加えられ、この溶液が48時間−
10℃で攪拌される。メタノール(5−)が加えられ、
反応混合物が25℃で16時間攪拌される。
溶媒が減圧下で除去され、残渣がメタノールで処理され
て、再び溶媒が除去される(3回)。
て、再び溶媒が除去される(3回)。
最終残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーで処理し、ヘキサン中35チ酢酸エチルで溶離し
て、化合物2の380■(40%収率)が淡黄色油とし
て得られる。
フィーで処理し、ヘキサン中35チ酢酸エチルで溶離し
て、化合物2の380■(40%収率)が淡黄色油とし
て得られる。
ステップC1
保護アミン2 (540rq、 1.8ミリモル)が、
酢酸エチル(10sOに溶解される。この溶液が0℃に
冷却され、Hcl(g)で飽和され15分間攪拌される
。溶媒が真空で除去される。
酢酸エチル(10sOに溶解される。この溶液が0℃に
冷却され、Hcl(g)で飽和され15分間攪拌される
。溶媒が真空で除去される。
残渣が酢酸エチルで処理され、酢酸エチルを除去し、こ
の操作を4回繰返して化合物3を、灰色がかった白色固
体として定量的収率(490W )で得る。
の操作を4回繰返して化合物3を、灰色がかった白色固
体として定量的収率(490W )で得る。
ステップD。
t−ブトキシカルボニル化(BOC)−Phe−Phd
−=Sta−OH(240■、 0.421ミリモル)
、 ジアミン・二塩酸塩3 (130■、 0.466
ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物
(HBT) (62,,9119,0,466ミリモル
)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩(EDC) (895■、
0.466ミリモル)が、脱気したジメチルホルムアミ
ド(4−)中に窒素気流中で溶解される。この溶液のp
Hは、トリエチルアミン(0,30,j。
−=Sta−OH(240■、 0.421ミリモル)
、 ジアミン・二塩酸塩3 (130■、 0.466
ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物
(HBT) (62,,9119,0,466ミリモル
)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩(EDC) (895■、
0.466ミリモル)が、脱気したジメチルホルムアミ
ド(4−)中に窒素気流中で溶解される。この溶液のp
Hは、トリエチルアミン(0,30,j。
Z16ミリモル)で9.0−9.5に調整される。
24時間攪拌した後で、2回目分のHBT (7岬、
0.052ミリモル)とED〔(91N!、 0.04
7ミリモル)が加えられ、懸濁液は6時間攪拌される。
0.052ミリモル)とED〔(91N!、 0.04
7ミリモル)が加えられ、懸濁液は6時間攪拌される。
ジメチルホルムアミドが、真空で留去される。残留物が
10%クエン酸で処理されて、酢酸エチルで3回抽出さ
れる。有機層が一緒にされて、水で1回、10%重炭酸
ナトリウム水溶液で2回、離水で1回読われ、4so、
で乾燥され濾過されてから減圧で溶媒を除去すると、白
色泡状物280■が得られる。
10%クエン酸で処理されて、酢酸エチルで3回抽出さ
れる。有機層が一緒にされて、水で1回、10%重炭酸
ナトリウム水溶液で2回、離水で1回読われ、4so、
で乾燥され濾過されてから減圧で溶媒を除去すると、白
色泡状物280■が得られる。
シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ
、ジクロルメタン/メタノール/水/酢酸の150/1
0/1/1 で溶離すると、希望の生成物5が白色泡状
物として得られる(200〜. 62.7%収率)。
、ジクロルメタン/メタノール/水/酢酸の150/1
0/1/1 で溶離すると、希望の生成物5が白色泡状
物として得られる(200〜. 62.7%収率)。
実施例4
ステップA。
1−のジメチルホルムアシド溶液を0℃に保って、これ
に続けてt−ブトキシカルボニル化(BOC)−Phe
−Phe−3ta−OH(114”9.0.2 ミリ
モル)、2−ピリジルピペラジン(33,5μ2、35
■、 0.22ミリモル)、ジフェニルホスホニルアジ
ド(47,5μ2、60.7η、 0.22 ミリモ
ル)、および重炭酸ナトリウム(84■。
に続けてt−ブトキシカルボニル化(BOC)−Phe
−Phe−3ta−OH(114”9.0.2 ミリ
モル)、2−ピリジルピペラジン(33,5μ2、35
■、 0.22ミリモル)、ジフェニルホスホニルアジ
ド(47,5μ2、60.7η、 0.22 ミリモ
ル)、および重炭酸ナトリウム(84■。
1ミリモル)が加えられる。得られた懸濁液が湿気から
絶縁された状態で、0℃において12時間攪拌される。
絶縁された状態で、0℃において12時間攪拌される。
更にジフェニルホスホニルアジド(47,5μ2、 0
.22ミリモル)が加えられ、0℃で続けて攪拌される
。2日後に、反応混合物が濾過され、F液が真空濃縮さ
れる。残渣がシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
られ、クロロホルム/メタノール/水/酢酸90:10
:1:0.1で溶離されると、白色固体として分析級試
料125〜が得られる。
.22ミリモル)が加えられ、0℃で続けて攪拌される
。2日後に、反応混合物が濾過され、F液が真空濃縮さ
れる。残渣がシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
られ、クロロホルム/メタノール/水/酢酸90:10
:1:0.1で溶離されると、白色固体として分析級試
料125〜が得られる。
ステップB。
ステップAのトリペプチド(41■、 0.06ミリモ
ル)が5wtのクロロホルムに溶解され、得られた溶液
が2011vの工業用m−クロル過安息香酸(85%)
で処理される。反応混合物は、室温で19時間放置され
、それから溶媒が減圧で留去される。残渣は、シリカゲ
ルでクロマトグラフィーにかけられる(クロロホルム−
エタノール−アンモニアso:i。
ル)が5wtのクロロホルムに溶解され、得られた溶液
が2011vの工業用m−クロル過安息香酸(85%)
で処理される。反応混合物は、室温で19時間放置され
、それから溶媒が減圧で留去される。残渣は、シリカゲ
ルでクロマトグラフィーにかけられる(クロロホルム−
エタノール−アンモニアso:i。
:1で溶離)。R2値0.24 の化合物が分離され
て、白色固体(32rq)として分析級試料が得られる
。
て、白色固体(32rq)として分析級試料が得られる
。
本発明の別の具体的化合物は、次式のペプチド類である
: A’−B’−D’−E’−G’ (■°) ここにおいて: A″′は、水素、またはRo・−、R’、 Co ま
たはR’ 5o2−ここでRo およびRo、はアb
aルキル、アル
ケニル、アルキニル、シ クロアルキル、アリール、異項環、ア リールオキシ、アルキル、異項環オキ シアルキル、アリールアルキル、異項 環アルキル、異項環オキシアルキル、 そしてR@ とR″5はアミノ、ヒドロキシ、アルキル
、ハロゲンおよびアルコ キシ基から選ばれた3置換基まで置換 されることができる。
: A’−B’−D’−E’−G’ (■°) ここにおいて: A″′は、水素、またはRo・−、R’、 Co ま
たはR’ 5o2−ここでRo およびRo、はアb
aルキル、アル
ケニル、アルキニル、シ クロアルキル、アリール、異項環、ア リールオキシ、アルキル、異項環オキ シアルキル、アリールアルキル、異項 環アルキル、異項環オキシアルキル、 そしてR@ とR″5はアミノ、ヒドロキシ、アルキル
、ハロゲンおよびアルコ キシ基から選ばれた3置換基まで置換 されることができる。
BoおよびDoは、相互に関係なく、不存在でろること
もできるし、またはB′またはり。
もできるし、またはB′またはり。
のいずれか一方のみが無い時には、次
式であることができる。
B5/
ご
E’は、次式である。
R” OR”
Goは−R3/であるか、または次式である。
k・・
R1/は、アルキル、アルケニル、アルキニノ呟シクロ
アルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、異項環、異項環アルキルで、 その各々はアルキル、ハロゲン、アミ ノおよびアルコキシ基から選ばれる3 置換基までで置換されることができる。
アルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、異項環、異項環アルキルで、 その各々はアルキル、ハロゲン、アミ ノおよびアルコキシ基から選ばれる3 置換基までで置換されることができる。
nはOまたは1である。
R2/は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケ ニル、シクロアルキルアルキル、アリ ール、アリールアルキル、異項環、異 項環アルキルで、その各々はアルキJ呟ヒドロキシ、ハ
ロゲン、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノおよび アルコキシ基から選ばれる3置換基ま でで置換されることができる。
クロアルキル、シクロアルケ ニル、シクロアルキルアルキル、アリ ール、アリールアルキル、異項環、異 項環アルキルで、その各々はアルキJ呟ヒドロキシ、ハ
ロゲン、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノおよび アルコキシ基から選ばれる3置換基ま でで置換されることができる。
R3/はOH,冊2.罷R” 、 NR” N” 、
OR”a ab cであり
、ここでR” 、R”および a b R3/は態別にアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロ アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、異項環、異項環アルキルであり、その各
々はア ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、トリアルキルアンモニウム、ヒ ドロキシ、アルコキシ、アリールオキ シ、アリールアルコキシルまたはハロ ゲンから選ばれる3置換基までで置換 されることができる。
OR”a ab cであり
、ここでR” 、R”および a b R3/は態別にアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロ アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、異項環、異項環アルキルであり、その各
々はア ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、トリアルキルアンモニウム、ヒ ドロキシ、アルコキシ、アリールオキ シ、アリールアルコキシルまたはハロ ゲンから選ばれる3置換基までで置換 されることができる。
R3/はまたR3 / −c o−v/ −CR3/
R3/d ef であることができ、ここではR3′はアルキルまたはア
リール;R3′とR3/はe f 水素またはアルキル:v′は一〇−または−NH−であ
る。
R3/d ef であることができ、ここではR3′はアルキルまたはア
リール;R3′とR3/はe f 水素またはアルキル:v′は一〇−または−NH−であ
る。
R4′は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキルで あシ、その各々はアミノ、アルキル7 ミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキ ルアンモニウム、ヒドロキシ、アルコ キシ、ハロゲンまたはアルキル基から 選ばれる3置換基までで置換されるこ とができる。
リール、アリールアルキルで あシ、その各々はアミノ、アルキル7 ミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキ ルアンモニウム、ヒドロキシ、アルコ キシ、ハロゲンまたはアルキル基から 選ばれる3置換基までで置換されるこ とができる。
R4/はまたR’L’ −Co −V ’ −CR8’
R’c’ であることができ、ここでR”Hアルキ ル、アルケニルまたはアルキニル、ま たけアリールであり、R4b′とR4c′は水素、アル
キル、アルケニル、またはア ルキニルであり、v′は一〇−または−NH−である。
R’c’ であることができ、ここでR”Hアルキ ル、アルケニルまたはアルキニル、ま たけアリールであり、R4b′とR4c′は水素、アル
キル、アルケニル、またはア ルキニルであり、v′は一〇−または−NH−である。
R5/は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケ ニル、アリール、シクロアルキルアル キル、アリールアルキル、異項環、異 項環アルキル、アリールオキシアルキ ル、異項環オキシアルキル、異項環オ キシであり、その各々は、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ト リアルキルアンモニウム、ヒドロキシ、アルコキシ、カ
ルボキシ、アルコキシ カルボニル、アルキルチオ、アリール チオ、チオール、グアニジノ、カルボ キシアミドおよびC1−C,アルカノイルアミノ基から
選ばれる3置換基までで 置換されることができる。
クロアルキル、シクロアルケ ニル、アリール、シクロアルキルアル キル、アリールアルキル、異項環、異 項環アルキル、アリールオキシアルキ ル、異項環オキシアルキル、異項環オ キシであり、その各々は、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ト リアルキルアンモニウム、ヒドロキシ、アルコキシ、カ
ルボキシ、アルコキシ カルボニル、アルキルチオ、アリール チオ、チオール、グアニジノ、カルボ キシアミドおよびC1−C,アルカノイルアミノ基から
選ばれる3置換基までで 置換されることができる。
RQ /は水素、メチルである。
H2′はR5/であることができ、そしてNR”と−緒
になって次式の環状アミノ酸を 形成することができる: Co−R” ここでR7′は、水素、フェニル、ヒドロキシa フェニル;Xは−8−または−CH2−または−CH−
R7:mは1または2;そして8%はシクロヘキシル、
フェニル チオ;W少よびzoは一重結合または −CH2である。
になって次式の環状アミノ酸を 形成することができる: Co−R” ここでR7′は、水素、フェニル、ヒドロキシa フェニル;Xは−8−または−CH2−または−CH−
R7:mは1または2;そして8%はシクロヘキシル、
フェニル チオ;W少よびzoは一重結合または −CH2である。
RQIは、水素、メチルおよびシクロペンチルとインダ
ニルを含むシクロアルキルで あり、R8′がシクロアルキルである時には、R6′と
R2′は共に水素である。
ニルを含むシクロアルキルで あり、R8′がシクロアルキルである時には、R6′と
R2′は共に水素である。
Ro′H、ヒドロキシ、OR” 、 −NH,、−NH
R”。
R”。
a
aNR3; R%’ であシ、ここでR3a′とR3
5′は上述で規定されたとおりであり、AoおよびBo
が共に無い時にはRQIは R5/ 容できるその塩であることができる。
aNR3; R%’ であシ、ここでR3a′とR3
5′は上述で規定されたとおりであり、AoおよびBo
が共に無い時にはRQIは R5/ 容できるその塩であることができる。
上述の定義において、アルキルまたはアルク、アルケニ
ル、アルキニルの用語は炭素原子が8個までの炭化水素
基を含んでおり、これらの基は直鎖でも分枝鎖でもあり
得ることができる。好ましいアルキルまたはアルク基は
、1−4個の炭素原子を有している。好ましいアルケニ
ルおよびアルキニル基は、3乃至6個の炭素原子を有し
ている。
ル、アルキニルの用語は炭素原子が8個までの炭化水素
基を含んでおり、これらの基は直鎖でも分枝鎖でもあり
得ることができる。好ましいアルキルまたはアルク基は
、1−4個の炭素原子を有している。好ましいアルケニ
ルおよびアルキニル基は、3乃至6個の炭素原子を有し
ている。
ハロゲンという用語は、弗素、塩素、臭素および沃素を
意味している。
意味している。
アリールという用語は、10個炭素原子までの炭化水素
アリールを表わし、例えばフェニル、ナフチル、ビフェ
ニルおよびシクロアルキル−縮合誘導体でインダニルお
よびテトラリニル等を意味している。
アリールを表わし、例えばフェニル、ナフチル、ビフェ
ニルおよびシクロアルキル−縮合誘導体でインダニルお
よびテトラリニル等を意味している。
異項環という用語は、置換されているおよび置換されて
いない5−または6−員環であって、窒素、酸素および
硫黄からなる基から選ばれた1個乃至3個のへテロ原子
を含み、不飽和結合の程度には変化があり、窒素および
硫黄へテロ原子は随時に酸化されていることもでき、窒
素原子は四級化されていることもでき、上記の異項環が
ベンゼン環に縮合している二環式化合物を含むことがで
きる。窒素がへテロ原子である異項環基が好適であシ、
この内では1個の窒素原子を含む異項環がより好適であ
る。完全飽和異項環も、また適している。かくして、ピ
ペリジンは好適な異項it置換基ある。他の好適な異項
環基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニ
ノ呟テトラヒドロフラニル、チェニル、ピリミジニル、
イミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ベンゾチェニルおよびこれらに類する基である。異
項環基が置換されるところでは、好適な置換基はアリー
ル−〇、 −C4アルキルである。
いない5−または6−員環であって、窒素、酸素および
硫黄からなる基から選ばれた1個乃至3個のへテロ原子
を含み、不飽和結合の程度には変化があり、窒素および
硫黄へテロ原子は随時に酸化されていることもでき、窒
素原子は四級化されていることもでき、上記の異項環が
ベンゼン環に縮合している二環式化合物を含むことがで
きる。窒素がへテロ原子である異項環基が好適であシ、
この内では1個の窒素原子を含む異項環がより好適であ
る。完全飽和異項環も、また適している。かくして、ピ
ペリジンは好適な異項it置換基ある。他の好適な異項
環基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニ
ノ呟テトラヒドロフラニル、チェニル、ピリミジニル、
イミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ベンゾチェニルおよびこれらに類する基である。異
項環基が置換されるところでは、好適な置換基はアリー
ル−〇、 −C4アルキルである。
シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、12個ま
での炭素原子を含んセおり架橋結合されることもできる
。これらには、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロへキセニル、ノルポネニル、アダマ
ンチル、ビシクロ〔3,3,0)−オクタニルパーヒド
ロナフチル、およびこれに類するものが含まれている。
での炭素原子を含んセおり架橋結合されることもできる
。これらには、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロへキセニル、ノルポネニル、アダマ
ンチル、ビシクロ〔3,3,0)−オクタニルパーヒド
ロナフチル、およびこれに類するものが含まれている。
本発明の他の具体的な化合物は、次のようである。
a)次式の化合物
A’−D’−E’−G’
(■)
および医薬品的に許容できる上式化合物の塩類。
b)次式の化合物
A’−E’−G’
(I )
および医薬品的に許容できる上式化合物の塩類および
C)式I 、 I’、 I’および■5の化合物こ
こで1.) X’がOR(であシR′4 が水素以
外の好適にはC,−C,アルキルであるか、または2.
) E’ユニットの中でのR′4 が水素以外の好適
にはC,−C,アルキルであること。
こで1.) X’がOR(であシR′4 が水素以
外の好適にはC,−C,アルキルであるか、または2.
) E’ユニットの中でのR′4 が水素以外の好適
にはC,−C,アルキルであること。
本発明のペプチド類は、また通常のアミノ酸成分の用語
で記述することもできるし、アミノ酸化合物に近い関連
類似化合物でも記述でき、(D式に対応した化合物にお
いては:A’−B’−D’−E’−G’ (I) には上述のとおシ同じ意味を有しておシ、におよびBo
は、それぞれが例えば、アラニン(Ala)、ロイシン
(Leu) 、フェニルアラニン(Phe) 、チロシ
ン(Tyr)、トリプトファン(Trp) 、メチオニ
ン(Met) 、ホモフェニルアラニン(HomoPh
e ) 、ビスホモフェニルアラニン(Bishomo
Phe )、ホモチロシン(Hom。
で記述することもできるし、アミノ酸化合物に近い関連
類似化合物でも記述でき、(D式に対応した化合物にお
いては:A’−B’−D’−E’−G’ (I) には上述のとおシ同じ意味を有しておシ、におよびBo
は、それぞれが例えば、アラニン(Ala)、ロイシン
(Leu) 、フェニルアラニン(Phe) 、チロシ
ン(Tyr)、トリプトファン(Trp) 、メチオニ
ン(Met) 、ホモフェニルアラニン(HomoPh
e ) 、ビスホモフェニルアラニン(Bishomo
Phe )、ホモチロシン(Hom。
Tyr)、ホモトリプトファン(HomoTrp)、3
−(1−ナフチル)アラニン[:3−(1−Napht
hyl ) Ala ]、 3−(2−ナフチル)アラ
ニン(3−(2−Naphthyl暑Ala )、5−
メトキシトリプトファン(5−MethoxyTrp
) 、N−メチルフェニルアラニン(N−Methyl
Phe ) 、N−メチル−ホモフェニルアラニン(N
−Methyl −HomoPhe )、 α−メチ
ルフェニルアラニン(α−mothylPhe )であ
ることができる。
−(1−ナフチル)アラニン[:3−(1−Napht
hyl ) Ala ]、 3−(2−ナフチル)アラ
ニン(3−(2−Naphthyl暑Ala )、5−
メトキシトリプトファン(5−MethoxyTrp
) 、N−メチルフェニルアラニン(N−Methyl
Phe ) 、N−メチル−ホモフェニルアラニン(N
−Methyl −HomoPhe )、 α−メチ
ルフェニルアラニン(α−mothylPhe )であ
ることができる。
上述の通常アミノ酸の近縁関連化合物は、例えばアラニ
ン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンに付加えて、
アルファアミノ酪酸(Abu)等が、(1)式で表わさ
れる本発明ペプチドの広範な種類およびその定義にも含
まれている。
ン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンに付加えて、
アルファアミノ酪酸(Abu)等が、(1)式で表わさ
れる本発明ペプチドの広範な種類およびその定義にも含
まれている。
上述の定義において、AoがR’COであり、アルキル
、アリール、7リールアルキル、異項環または異項環ア
ルキルである時には、これらの基は随時にアミノ、C,
−C,アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはニト
ロ基であり Boは無くて poは次式に示すとおシで
あり、 −NH−CH−Co− そしてR6においては、R6′は水素であり、R1′は
イソブチルまたは二級ブチル、R4′は水素、nは1、
そしてR1/は水素であり、それからR3/は洲、・で
ないことができる。
、アリール、7リールアルキル、異項環または異項環ア
ルキルである時には、これらの基は随時にアミノ、C,
−C,アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはニト
ロ基であり Boは無くて poは次式に示すとおシで
あり、 −NH−CH−Co− そしてR6においては、R6′は水素であり、R1′は
イソブチルまたは二級ブチル、R4′は水素、nは1、
そしてR1/は水素であり、それからR3/は洲、・で
ないことができる。
好適なA0ユニットは、ベンジルオキシカルボニル、t
−ブトキシカルボニル、1−ナフチルオキシアセチルお
よび1−ナフチルアセチルを含んでいる。
−ブトキシカルボニル、1−ナフチルオキシアセチルお
よび1−ナフチルアセチルを含んでいる。
好適なり0アミノ酸ユニツトは、フェニルアラニン、3
−(1−ナフチル)アラニン、トリプトファンおよびホ
モフェニルアラニンを含んでいる。
−(1−ナフチル)アラニン、トリプトファンおよびホ
モフェニルアラニンを含んでいる。
好適なり0アミノ酸ユニツトは、ヒスチジン、リジン、
およびフェニルアラニンを含んでいる。
およびフェニルアラニンを含んでいる。
好適なE0ユニットは、次の各式を有する基を含んでい
る。
る。
好適なG1換基には、−OH、−0Et 、 −NH
2が含まれている。
2が含まれている。
アミノ酸ユニットは不斉中心を有しており、ラセミ体、
ラセミ混合体および個個のジアステレオマーとして表わ
れる。すべての異性体の形が、本発明ペプチド類には含
まれている。
ラセミ混合体および個個のジアステレオマーとして表わ
れる。すべての異性体の形が、本発明ペプチド類には含
まれている。
一般的には、アミノ酸ユニットB0およびDoの好適な
キラル型はL型である。I’<のペプチド類におけるE
°ユニットにある立体化学中心は、一般的に天然に存在
する(Qアミノ酸に対応するキラリティーとなっている
。かくして、例えば、下の式のE°ユニットは、好適な
形で示される立体化学構造式を有している。
キラル型はL型である。I’<のペプチド類におけるE
°ユニットにある立体化学中心は、一般的に天然に存在
する(Qアミノ酸に対応するキラリティーとなっている
。かくして、例えば、下の式のE°ユニットは、好適な
形で示される立体化学構造式を有している。
次には、10式ペプチド類の実例が示されている。
1、 CN−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジル
)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カル
ボキシ−4−メチルペンチルホスフィニック酸2、
CN−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−アミノ−3
−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジル)−1
−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボキシ
−3−メチルブチルホスフィニック酸 3、 (N−(N−(N−t−ブトキシカルボニル−
2−アミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボキシ−3−メチルブチルホスフィニック酸 4、 (N−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−ア
ミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジ
ル)−1−アミノ−2−シクロヘキジルエチル〕2−カ
ルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィニック〔(
5, CN−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−ア
ミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジ
ル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カ
ルボキサミド−4−メチルペンチルホスフィニック酸 6− 〔N−(N−(N−t−ブトキシカルボニル−
2−アミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)
2−(N−ベンジル)カルボキサミド−3−メチル−ブ
チルホスフィニック酸 7、(N−カルボベンゾキシ−フエニルアラニル−ヒス
チジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2
−カルボキシ−4−メチルペンチルホスフィニック酸8
、〔N−カルボベンゾキシ−フエニルアラニル−ヒスチ
ジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)2−
(N−ベンジル)カルボキサミド−4−メチルペンチル
ホスフィニック酸 9.1:N−カルボベンゾキシ−フエニルアラニル−フ
ェニルアラニル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエ
チル〕2−カルボキサミド−4−メチルペンチルホスフ
ィニック酸 10.1:N−(N〜(N−カルボベンゾキシ−2−ア
ミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジ
ル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチルヨーカル
ボメトキシメチルホスフィニック酸 u、〔N −(N−(N−カルボベンゾキシ−2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジル
)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕−カルボ
キシメチルホスフィニック酸 12、 CN −(N −(N−カルボベンゾキシ−
2−アミノ−3−(l−ナフチル)−プロピオニル)ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
カルボキサミトメチルホスフィニック酸 13、 (N −(N −(N−カルボベンゾキシ−
2−アミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボキシ−3−シクロヘキシルプロピルホスフィ
ニック酸 14、CN−(N−カルボベンゾキシ−ヒスチジル)−
1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボキ
シ−4−メチルペンチルホスフィニック酸 1〔(5,(:N−(フェニルアラニル)−1−アミノ
−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボキシ−3−メ
チルブチルホスフィニック酸 16、cN−(リジル)−1−アミノ−2−シクロヘキ
シルエチル〕2−カルボキシ−3−メチルブチルホスフ
ィニック酸 17.1:N−(N−1−ナフチルオキシアセチル−リ
ジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−
カルボキシ−3−メチルブチルホスフィニック酸 18、メチル(N−(N−(N−カルボベンゾキシ−2
−アミノ−3−(1−ナフチル)プロピオニル)ヒスチ
ジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−
カルボキシ−4−メチルペンチルホスフィネート19、
メチル(N−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)プロピオニル)ヒスチジル)
−1−アミノ−2−シクロへキシル−エチル〕カルボメ
トキシメチルホスフィネート 206 エチルI:N−(N−3−フエニルプロピオ
ニル−フエニルアラニル)−1−アミノ−2−シクロヘ
キシルエチル〕2−カルボメトキシ−3−メチルブチル
ホスフィネート 10式化合物は、酸性基およびまたは塩基性基を有する
多くの基を含んでいる。またこれらの化合物の医薬品と
して許容できる塩類も、含まれている。有用な酸付加塩
の中には、次のような塩類がある:酢酸塩、アジピン酸
塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、
カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペン
タンプロピオネート、ジグルコネート、ドブシール硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタ
ノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、
ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化水素酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、2−とドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
2−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、
パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、3−フェニルプ
ロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネー
ト、サクシネート、タートレート、チオシアネート、ト
シレートおよびウンデカノエート等である。
ノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジル
)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カル
ボキシ−4−メチルペンチルホスフィニック酸2、
CN−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−アミノ−3
−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジル)−1
−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボキシ
−3−メチルブチルホスフィニック酸 3、 (N−(N−(N−t−ブトキシカルボニル−
2−アミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボキシ−3−メチルブチルホスフィニック酸 4、 (N−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−ア
ミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジ
ル)−1−アミノ−2−シクロヘキジルエチル〕2−カ
ルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィニック〔(
5, CN−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−ア
ミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジ
ル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カ
ルボキサミド−4−メチルペンチルホスフィニック酸 6− 〔N−(N−(N−t−ブトキシカルボニル−
2−アミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)
2−(N−ベンジル)カルボキサミド−3−メチル−ブ
チルホスフィニック酸 7、(N−カルボベンゾキシ−フエニルアラニル−ヒス
チジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2
−カルボキシ−4−メチルペンチルホスフィニック酸8
、〔N−カルボベンゾキシ−フエニルアラニル−ヒスチ
ジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)2−
(N−ベンジル)カルボキサミド−4−メチルペンチル
ホスフィニック酸 9.1:N−カルボベンゾキシ−フエニルアラニル−フ
ェニルアラニル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエ
チル〕2−カルボキサミド−4−メチルペンチルホスフ
ィニック酸 10.1:N−(N〜(N−カルボベンゾキシ−2−ア
ミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジ
ル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチルヨーカル
ボメトキシメチルホスフィニック酸 u、〔N −(N−(N−カルボベンゾキシ−2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒスチジル
)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕−カルボ
キシメチルホスフィニック酸 12、 CN −(N −(N−カルボベンゾキシ−
2−アミノ−3−(l−ナフチル)−プロピオニル)ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
カルボキサミトメチルホスフィニック酸 13、 (N −(N −(N−カルボベンゾキシ−
2−アミノ−3−(1−ナフチル)−プロピオニル)ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボキシ−3−シクロヘキシルプロピルホスフィ
ニック酸 14、CN−(N−カルボベンゾキシ−ヒスチジル)−
1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボキ
シ−4−メチルペンチルホスフィニック酸 1〔(5,(:N−(フェニルアラニル)−1−アミノ
−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボキシ−3−メ
チルブチルホスフィニック酸 16、cN−(リジル)−1−アミノ−2−シクロヘキ
シルエチル〕2−カルボキシ−3−メチルブチルホスフ
ィニック酸 17.1:N−(N−1−ナフチルオキシアセチル−リ
ジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−
カルボキシ−3−メチルブチルホスフィニック酸 18、メチル(N−(N−(N−カルボベンゾキシ−2
−アミノ−3−(1−ナフチル)プロピオニル)ヒスチ
ジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−
カルボキシ−4−メチルペンチルホスフィネート19、
メチル(N−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)プロピオニル)ヒスチジル)
−1−アミノ−2−シクロへキシル−エチル〕カルボメ
トキシメチルホスフィネート 206 エチルI:N−(N−3−フエニルプロピオ
ニル−フエニルアラニル)−1−アミノ−2−シクロヘ
キシルエチル〕2−カルボメトキシ−3−メチルブチル
ホスフィネート 10式化合物は、酸性基およびまたは塩基性基を有する
多くの基を含んでいる。またこれらの化合物の医薬品と
して許容できる塩類も、含まれている。有用な酸付加塩
の中には、次のような塩類がある:酢酸塩、アジピン酸
塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、
カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペン
タンプロピオネート、ジグルコネート、ドブシール硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタ
ノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、
ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化水素酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、2−とドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
2−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、
パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、3−フェニルプ
ロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネー
ト、サクシネート、タートレート、チオシアネート、ト
シレートおよびウンデカノエート等である。
塩基塩の中には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネ
シウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、N−メチル−D−グルカミンのような有機
塩基との塩、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との
塩およびこれに類するものが含まれている。これらの塩
を製造する為には、慣用される方法が用いられることが
できる。また塩基性窒素−含有基は、低級アルキルハロ
ゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルクロリド、プロミド、ヨウ化物で四級化されることが
でき、ジアルキル硫酸、例えばジメチル硫酸、ジエチル
硫酸、ジブチル硫酸およびシアミル硫酸での四級化、長
鎖ハロゲン化物、例えば塩化デシル、塩化ラウリル、塩
化ミリスチルおよび塩化ステアリノ呟および同じく臭化
物および沃化物およびアラルキルハロゲン化物例えば臭
化ベンジル、臭化フェネチル等による四級化も、行なわ
れる。
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネ
シウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、N−メチル−D−グルカミンのような有機
塩基との塩、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との
塩およびこれに類するものが含まれている。これらの塩
を製造する為には、慣用される方法が用いられることが
できる。また塩基性窒素−含有基は、低級アルキルハロ
ゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルクロリド、プロミド、ヨウ化物で四級化されることが
でき、ジアルキル硫酸、例えばジメチル硫酸、ジエチル
硫酸、ジブチル硫酸およびシアミル硫酸での四級化、長
鎖ハロゲン化物、例えば塩化デシル、塩化ラウリル、塩
化ミリスチルおよび塩化ステアリノ呟および同じく臭化
物および沃化物およびアラルキルハロゲン化物例えば臭
化ベンジル、臭化フェネチル等による四級化も、行なわ
れる。
これによって水溶性または油溶性または分散性の良好な
製品が、得られる。
製品が、得られる。
I°式化合物は、また利尿剤、αおよびまたはβ−アド
レナリン抑制剤、中枢神経系(CNS)−作用性抗高血
圧剤、アドレナリン性ニューロン抑制剤、血管拡張剤、
アンギオテンシン■変換酵素阻害剤、カルシウムチャン
ネル抑制剤および上述の抗高血圧作用のある他剤から選
ばれた1個乃至それ以上の薬剤と組合わされることもあ
る。
レナリン抑制剤、中枢神経系(CNS)−作用性抗高血
圧剤、アドレナリン性ニューロン抑制剤、血管拡張剤、
アンギオテンシン■変換酵素阻害剤、カルシウムチャン
ネル抑制剤および上述の抗高血圧作用のある他剤から選
ばれた1個乃至それ以上の薬剤と組合わされることもあ
る。
典型的には、これらの組合わせ薬剤(配合薬剤)の個人
的な毎日の投与量は、臨床的にすすめられる最小限投与
量の約115から、単剤で与えられる時の単剤にすすめ
られる最大限投与量までの広い範囲で与えられることが
できる。薬剤配合は、活性薬剤をそれぞれの適正投与量
を組合わせることによって最も容易に達成される。勿論
、他の薬剤配合方法も可能である。
的な毎日の投与量は、臨床的にすすめられる最小限投与
量の約115から、単剤で与えられる時の単剤にすすめ
られる最大限投与量までの広い範囲で与えられることが
できる。薬剤配合は、活性薬剤をそれぞれの適正投与量
を組合わせることによって最も容易に達成される。勿論
、他の薬剤配合方法も可能である。
I°式の新規ペプチド類は、高血圧症およびうつ血性心
臓疾患の治療に優れた効果を有している。■°式化合物
は、また経口投与で効果があるものと期待されている。
臓疾患の治療に優れた効果を有している。■°式化合物
は、また経口投与で効果があるものと期待されている。
これらの目的の為に、10式化合物は、経口的に、非経
口的に、吸入スプレーあるいは経直腸的に、医薬品とし
て毒性がなく摂取できる担体、アジュバントおよびベヒ
クルを含む処方の投与単位で投与されることができる。
口的に、吸入スプレーあるいは経直腸的に、医薬品とし
て毒性がなく摂取できる担体、アジュバントおよびベヒ
クルを含む処方の投与単位で投与されることができる。
ここで用いられる非経口的という用語は、皮下注射、静
脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入を含んでい
る。マウス、ラット、馬、犬、猫等の温血動物の処置に
加えて、本発明の化合物は人間の治療においても有効で
ある。
脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入を含んでい
る。マウス、ラット、馬、犬、猫等の温血動物の処置に
加えて、本発明の化合物は人間の治療においても有効で
ある。
■°式ペプチドを含む医薬品製剤は、経口投与の剤型即
ち錠剤、カプセル、水溶液、乳剤等で与えられることが
でき、これらの経口製剤は、通常の製剤操作と担体、稀
釈剤等の賦形成分を用いることによって製造される。製
剤は、また滅菌注射薬の形にすることもでき、例えば滅
菌水性または油性懸濁注射薬にすることができる。この
懸濁液製剤は、従来からよく知られている方法に従って
、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁助剤を使って処
方されることができる。滅菌注射薬は、また毒性のない
非経口的に摂取し得る稀釈剤または溶媒、例えば1.3
−ブタンジオール中に入れた溶液など、滅菌のできる注
射溶液または懸濁液として製剤することができる。使用
されることのできる摂取し得るベヒクルおよび溶剤とし
ては、水、リンゲル溶液および等侵食塩水等がある。更
に滅菌可能な不揮発注油が、習慣的に溶媒または懸濁媒
体として使用される。この為には、合成モノグリセリド
またはジグリセリドを含む無刺激性のすべての不揮発性
油が、使用されることができる。更にオレイン酸等の脂
肪酸類も、注射製剤の製造に使用し得るものである。
ち錠剤、カプセル、水溶液、乳剤等で与えられることが
でき、これらの経口製剤は、通常の製剤操作と担体、稀
釈剤等の賦形成分を用いることによって製造される。製
剤は、また滅菌注射薬の形にすることもでき、例えば滅
菌水性または油性懸濁注射薬にすることができる。この
懸濁液製剤は、従来からよく知られている方法に従って
、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁助剤を使って処
方されることができる。滅菌注射薬は、また毒性のない
非経口的に摂取し得る稀釈剤または溶媒、例えば1.3
−ブタンジオール中に入れた溶液など、滅菌のできる注
射溶液または懸濁液として製剤することができる。使用
されることのできる摂取し得るベヒクルおよび溶剤とし
ては、水、リンゲル溶液および等侵食塩水等がある。更
に滅菌可能な不揮発注油が、習慣的に溶媒または懸濁媒
体として使用される。この為には、合成モノグリセリド
またはジグリセリドを含む無刺激性のすべての不揮発性
油が、使用されることができる。更にオレイン酸等の脂
肪酸類も、注射製剤の製造に使用し得るものである。
本発明のペプチドは、また薬剤の直腸施用の為の生薬形
態でも投与されることができる。
態でも投与されることができる。
これらの製剤は、薬剤を適当な非刺激性佐薬と混合する
ことで製造されることができ、この佐薬は常温では固体
であって直腸温度では液体となるものであり、そこで直
腸内では融解して薬剤を放出することとなる。このよう
な佐薬は、ココアバターおよびポリエチレングリコール
である。
ことで製造されることができ、この佐薬は常温では固体
であって直腸温度では液体となるものであり、そこで直
腸内では融解して薬剤を放出することとなる。このよう
な佐薬は、ココアバターおよびポリエチレングリコール
である。
非経口的投与では、1日当90.1乃至4.02の範囲
での投薬水準が、上述で示された条件の治療に有効であ
る。経口投与は、3乃至10倍高くなることができる。
での投薬水準が、上述で示された条件の治療に有効であ
る。経口投与は、3乃至10倍高くなることができる。
例えば、レニン関連の高血圧および高アルドステロン症
は、本化合物の1日当り体重に93りで1.0乃至50
rrliの非経口的摂取によって効果的に治療される。
は、本化合物の1日当り体重に93りで1.0乃至50
rrliの非経口的摂取によって効果的に治療される。
単一投薬製剤にする為の担体材料と混合される有効成分
の量は、治療される患者および摂取形態によって変って
くるであろう。
の量は、治療される患者および摂取形態によって変って
くるであろう。
しかしながら、いかなる特別な患者に対する特別な投薬
水準も、使用される特殊化合物の有効性、年齢、体重、
一般的な健康度、性別、食事、摂取時間、摂取過程、排
泄率、薬剤配合および治療を受ける特殊疾患の軽重度に
よって変ってくることは、理解されるところであろう。
水準も、使用される特殊化合物の有効性、年齢、体重、
一般的な健康度、性別、食事、摂取時間、摂取過程、排
泄率、薬剤配合および治療を受ける特殊疾患の軽重度に
よって変ってくることは、理解されるところであろう。
かくして、本発明に対応して、高血圧およびうつ血性心
臓疾患を治療する為の薬剤処方、即ち製剤用担体および
16式ペプチドの治療的有効量を含む処方が更に与えら
れる。
臓疾患を治療する為の薬剤処方、即ち製剤用担体および
16式ペプチドの治療的有効量を含む処方が更に与えら
れる。
また本発明に対応して、このような治療の必要上から患
者に10式のペプチドの治療上有効量を投薬することを
含む高血圧症およびうつ血性心臓疾患の治療方法が更に
与えられている。
者に10式のペプチドの治療上有効量を投薬することを
含む高血圧症およびうつ血性心臓疾患の治療方法が更に
与えられている。
I°式のレニン抑制ペプチドは、また特殊患者における
高血圧症またはうつ血性心臓疾患に際しての原因または
寄与因子としてのレニンの重要性を確証する目的での診
断方法に利用されることができる。この目的の為には、
これらのペプチドが体重〜当シで0.1乃至10ηの一
回投与で投薬されることができる。
高血圧症またはうつ血性心臓疾患に際しての原因または
寄与因子としてのレニンの重要性を確証する目的での診
断方法に利用されることができる。この目的の為には、
これらのペプチドが体重〜当シで0.1乃至10ηの一
回投与で投薬されることができる。
生体内試験(インビボ)および試験管試験(インビトロ
)の両方法とも、使われることができる。インビボ方法
においては、本発明の新規ペプチドが、他の非経口投薬
経路もまた適しているが、好適には静脈注射によって患
者に投薬され、その投薬に際しては降圧できる投薬量で
一回投薬とし、その結果−時的な血圧降下が招来される
ことができる。もし血圧降下が起れば、この血圧降下は
異常に高い血漿中レニンの程度を示すことになる。
)の両方法とも、使われることができる。インビボ方法
においては、本発明の新規ペプチドが、他の非経口投薬
経路もまた適しているが、好適には静脈注射によって患
者に投薬され、その投薬に際しては降圧できる投薬量で
一回投薬とし、その結果−時的な血圧降下が招来される
ことができる。もし血圧降下が起れば、この血圧降下は
異常に高い血漿中レニンの程度を示すことになる。
1式のペプチド類の若干数、特にI°式のペプチド類は
、またアンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害活性
を有−している。この活性がレニン抑制を増大させて、
血圧降下およびうつ血性心臓疾患の治療に役立っている
。
、またアンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害活性
を有−している。この活性がレニン抑制を増大させて、
血圧降下およびうつ血性心臓疾患の治療に役立っている
。
工0式で特徴づけられる本発明の化合物は、ペプチド分
子鎖A’ −B’ −D’がアミド結合を通してリン含
有成分でEoと名称されている部分に連結されているも
のと着像されることができる。これらの化合物の製造法
は、下記の踏倒において説明されるが、一般的には次の
ように進行する: 1、a)D’の7ミノ基保護形式化合物のEoへのカッ
プリング、続いてb)によりD’−E’からアミノ基保
護基の除去、およびC)D・−E・の保護されていない
アミノ基へのA−Bカップリング、または: 2、 次に続く踏倒中で説明されるようなよく知られた
技術で製造されるA’−B’−D’のEへのカップリン
グも、よく知られたカップリング方法によっている。
子鎖A’ −B’ −D’がアミド結合を通してリン含
有成分でEoと名称されている部分に連結されているも
のと着像されることができる。これらの化合物の製造法
は、下記の踏倒において説明されるが、一般的には次の
ように進行する: 1、a)D’の7ミノ基保護形式化合物のEoへのカッ
プリング、続いてb)によりD’−E’からアミノ基保
護基の除去、およびC)D・−E・の保護されていない
アミノ基へのA−Bカップリング、または: 2、 次に続く踏倒中で説明されるようなよく知られた
技術で製造されるA’−B’−D’のEへのカップリン
グも、よく知られたカップリング方法によっている。
リン含有成分E0は BaおよびDoのアミノ酸側鎖と
同様に、カップリング反応中に保護を必要とする官能性
を有している。ペプチド合成で従来からよく知られてい
る方法の内で官能基保護は、カップリング反応と両立で
きて、しかも反応後に容易に保護基を外すことのできる
ように選ばれている。これらのアミノ基保護に用いられ
るものの内には、t−ブトキシカルボニル(BOC)、
ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、9−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル(FMOC) 、およびベン
ジル基がある。カルボン酸類は、メチル、エチル、ベン
ジルまたはt−ブチルエステルとして保護される。ホス
ホン酸およびホスフィン酸は、メチルまたはエチルエス
テルとして保護される。上記に関連するペプチドのカッ
プリング方法は、ジシクロへキシルカルボジイミド/1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用およびジサクシ
ンイミドオキザレートの使用によって実施される方法を
含んでいる( K。
同様に、カップリング反応中に保護を必要とする官能性
を有している。ペプチド合成で従来からよく知られてい
る方法の内で官能基保護は、カップリング反応と両立で
きて、しかも反応後に容易に保護基を外すことのできる
ように選ばれている。これらのアミノ基保護に用いられ
るものの内には、t−ブトキシカルボニル(BOC)、
ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、9−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル(FMOC) 、およびベン
ジル基がある。カルボン酸類は、メチル、エチル、ベン
ジルまたはt−ブチルエステルとして保護される。ホス
ホン酸およびホスフィン酸は、メチルまたはエチルエス
テルとして保護される。上記に関連するペプチドのカッ
プリング方法は、ジシクロへキシルカルボジイミド/1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用およびジサクシ
ンイミドオキザレートの使用によって実施される方法を
含んでいる( K。
Takeda et al、 、 Tetrahedr
on Let2、 、 24゜4451−54 (
1983) )。多くの場合において、カルボン酸エス
テルおよびホスホン酸エステル(またはホスフィン酸エ
ステル)は、合成の最終段階としてアミノ基保護基と一
緒に加水分解されることができる。これらの場合には、
リン含有ペプチドの処理は、酢酸中30係臭化水素酸で
、6N塩酸で、または水酸化ナトリウム水溶液で同じよ
うに進行し、続いて得られた脱保護基された化合物をイ
オン交換クロマトグラフィーまたは逆相高圧液体クロマ
トグラフィーで精製すれば、目的の化合物が得られる。
on Let2、 、 24゜4451−54 (
1983) )。多くの場合において、カルボン酸エス
テルおよびホスホン酸エステル(またはホスフィン酸エ
ステル)は、合成の最終段階としてアミノ基保護基と一
緒に加水分解されることができる。これらの場合には、
リン含有ペプチドの処理は、酢酸中30係臭化水素酸で
、6N塩酸で、または水酸化ナトリウム水溶液で同じよ
うに進行し、続いて得られた脱保護基された化合物をイ
オン交換クロマトグラフィーまたは逆相高圧液体クロマ
トグラフィーで精製すれば、目的の化合物が得られる。
リン含有成分Eがカルボキシル−末端アミド官能基を有
している例においては、完全にカップリングしている化
合物A−−BO−D・−Eoは、1当量の水酸化リチウ
ム(0,I N )で処理されて選択的にエステル官能
基が加水分解されてE・になる。次に標準的なカップリ
ング方法が用いられて、得られた遊離のカルボキシル酸
を相当するアミンとカップリングさせることができる。
している例においては、完全にカップリングしている化
合物A−−BO−D・−Eoは、1当量の水酸化リチウ
ム(0,I N )で処理されて選択的にエステル官能
基が加水分解されてE・になる。次に標準的なカップリ
ング方法が用いられて、得られた遊離のカルボキシル酸
を相当するアミンとカップリングさせることができる。
これに引続いて、残っている保護基の脱離も、上述のよ
うに行なわれる。他にとるべき方法では、アミド生成が
9成分をA’−B’−D’単位にカップリングさせる前
に実施されることができる。
うに行なわれる。他にとるべき方法では、アミド生成が
9成分をA’−B’−D’単位にカップリングさせる前
に実施されることができる。
リン含有成分Eの製造は、次に続く踏倒に説明されてい
るとおシに実施される。
るとおシに実施される。
下の踏倒に出発原料として用いられるl−アミノアルキ
ルホスホナス酸は、踏倒に説明されているように製造さ
れ、Baylis et al。
ルホスホナス酸は、踏倒に説明されているように製造さ
れ、Baylis et al。
(J、 Chem、 Soc、 perkin T
rans 1. 2845−53 (1984)
)の方法によって、光学活性化合物を与えるように分割
されることができる。光学活性化合物およびラセミ体化
合物の両方から誘導される化合物が、本発明において特
許請求されている。
rans 1. 2845−53 (1984)
)の方法によって、光学活性化合物を与えるように分割
されることができる。光学活性化合物およびラセミ体化
合物の両方から誘導される化合物が、本発明において特
許請求されている。
下記の踏倒で用いられる1−アミノアルキルホスホン酸
は、記載されているように製造され、Kafarski
et al、 、 Can、 J、 Chem
、。
は、記載されているように製造され、Kafarski
et al、 、 Can、 J、 Chem
、。
四、 3081−84 (1982) の方法によ
って光学活性物質を与えるように分割されることができ
るし、またはHuber et al、 、 Tetr
ahedronLett 、 、 3049−305
2 (1979)、 の方法によって光学活性の形
で製造されることができる。光学活性物質およびラセミ
体物質の両方から誘導される化合物が、本発明において
特許請求されている。
って光学活性物質を与えるように分割されることができ
るし、またはHuber et al、 、 Tetr
ahedronLett 、 、 3049−305
2 (1979)、 の方法によって光学活性の形
で製造されることができる。光学活性物質およびラセミ
体物質の両方から誘導される化合物が、本発明において
特許請求されている。
BoまたはD0単位体がN−メチルアミノ酸である時、
またはA″−B’−D’にカップリングされるベキE’
単位体のアミノ基がN−メチル基を有している( R’
= −CH,)時には、ペプチド合成でよく知られて
いる方法が用いられてA’−B’−D’部分体が製造さ
れ、これをE’またはE’−G’にカップリングさせる
。一般的には、混合無水物方法(塩化ピバロイルとN−
メチルモルホリンによる)が、R,M、 Wenger
。
またはA″−B’−D’にカップリングされるベキE’
単位体のアミノ基がN−メチル基を有している( R’
= −CH,)時には、ペプチド合成でよく知られて
いる方法が用いられてA’−B’−D’部分体が製造さ
れ、これをE’またはE’−G’にカップリングさせる
。一般的には、混合無水物方法(塩化ピバロイルとN−
メチルモルホリンによる)が、R,M、 Wenger
。
He1v、 Chem、 Acta、 、 198
4. 67、 502−52〔(5,で説明されている
ようにして、用いられる。N−メチルアミノ酸は、M、
J、αDonnellet a2、 、 Tetrah
edron Let2、 、 1984. 25゜36
51の方法によって製造されることができる。
4. 67、 502−52〔(5,で説明されている
ようにして、用いられる。N−メチルアミノ酸は、M、
J、αDonnellet a2、 、 Tetrah
edron Let2、 、 1984. 25゜36
51の方法によって製造されることができる。
次の図式と踏倒が、1式ペプチド類の製造法を説明して
いる。これらの図式および例においては、次の略字が用
いられている=DPPA−ジフェニルホスホリルアジド
; DCC=CCニジシクロヘキシルカルボジイミドO
8T=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物: T
FA =三弗化酢酸: CBZ =カルボベンゾキシ;
BOC= t−ブトキシカルボニル: DNP =2
.4−ジニトロフェニル; FMOC= 9−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル: Bz =ベンジル;H
oAc=酢酸: TMS−α=トリメチルシリルクロリ
ド; AIBN =アゾビスイソブチロニトリル。
いる。これらの図式および例においては、次の略字が用
いられている=DPPA−ジフェニルホスホリルアジド
; DCC=CCニジシクロヘキシルカルボジイミドO
8T=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物: T
FA =三弗化酢酸: CBZ =カルボベンゾキシ;
BOC= t−ブトキシカルボニル: DNP =2
.4−ジニトロフェニル; FMOC= 9−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル: Bz =ベンジル;H
oAc=酢酸: TMS−α=トリメチルシリルクロリ
ド; AIBN =アゾビスイソブチロニトリル。
次の図式は、1式ペプチド製造の代表例を概略示したも
のであり、別の置換基を有する類似のベプヂド類も同様
にして、概略示された方法順序でよく製造されることが
できる走理解される筈である。
のであり、別の置換基を有する類似のベプヂド類も同様
にして、概略示された方法順序でよく製造されることが
できる走理解される筈である。
例えば、成分E°は、■式のホスフィン酸であることが
できる。
できる。
■を含むペプチド剤は、下の図式に概略示されるように
して製造されることができる:■
■ ■ ホスフィネート■製造の別の方法は、下の図式に示され
ているニ ζ〒 成分Eは、例えばXIV式のホスフィン酸であることが
できる: ■の保護された形X■およびXX■ の製造は、下の
図に示されている: 製造経路A: (CH3)、 C−Co2H X■ 製造経路B: XVm XIXxx O
E t XXI B製造
経路C: ホスフィン酸エステルX■および肩は、■ペプチドの製
造において上記で示されたように、A’−B’−D’単
位体にカップリングされることができる。
して製造されることができる:■
■ ■ ホスフィネート■製造の別の方法は、下の図式に示され
ているニ ζ〒 成分Eは、例えばXIV式のホスフィン酸であることが
できる: ■の保護された形X■およびXX■ の製造は、下の
図に示されている: 製造経路A: (CH3)、 C−Co2H X■ 製造経路B: XVm XIXxx O
E t XXI B製造
経路C: ホスフィン酸エステルX■および肩は、■ペプチドの製
造において上記で示されたように、A’−B’−D’単
位体にカップリングされることができる。
成分E0は、XXm 式のホスフィン酸エステルであ
ることができる。
ることができる。
?0
R″d
このような成分Eを含むペプチドXX■は、次の図式に
概略水されるようにして製造されることができる: ■ し1″13 しl′i3
xxrv ■ C=0 R3′ XVI HOBT ;C→ Z XX■ 成分XX■ は、下に示されるようにして製造される
ことができる: 融点は、トーマスーツ−バー(Thomas −Hoo
ver )融点測定装置で記録されたが、すべての沸点
と同じく補正されていない。’HNMRスペクトルは、
パリアン(Varian )XL−300FTスペクト
ロメーターでとられた。化学シフトは、テトラメチルシ
ランを内部標準としてppmダウンフィールドで報告さ
れている。
概略水されるようにして製造されることができる: ■ し1″13 しl′i3
xxrv ■ C=0 R3′ XVI HOBT ;C→ Z XX■ 成分XX■ は、下に示されるようにして製造される
ことができる: 融点は、トーマスーツ−バー(Thomas −Hoo
ver )融点測定装置で記録されたが、すべての沸点
と同じく補正されていない。’HNMRスペクトルは、
パリアン(Varian )XL−300FTスペクト
ロメーターでとられた。化学シフトは、テトラメチルシ
ランを内部標準としてppmダウンフィールドで報告さ
れている。
IRスペクトルは、パーキン−エルマー(Perkin
−Elmer ) モデル297スペクトロメーター
で記録された。旋光度は、示された溶媒中でパーキンエ
ルマー(Perkin Elmer )141自動偏光
計で測定された。質量スペクトル(MS )は、パリア
ン(Varian ) 731 スペクトロメーター
で70ev で測定された。
−Elmer ) モデル297スペクトロメーター
で記録された。旋光度は、示された溶媒中でパーキンエ
ルマー(Perkin Elmer )141自動偏光
計で測定された。質量スペクトル(MS )は、パリア
ン(Varian ) 731 スペクトロメーター
で70ev で測定された。
FABと印されているのは、高速原子衝撃法(Fast
Atom Bombardment Method
) を用いてとられた。
Atom Bombardment Method
) を用いてとられた。
次の踏倒は代表的な化合物の製造法、特に10式の化合
物類の製造法を示している。特別に記されていない限シ
、温度はすべて℃である。
物類の製造法を示している。特別に記されていない限シ
、温度はすべて℃である。
例 IA
シクロへキシルアセトアルデヒド
塩化クロム酸ピリジニウム塩1005’(0,46モル
)およびセライト100?を塩化メチレン800−に入
れた懸濁液が激しく攪拌されているところへ、2−シク
ロヘキシルエタノール38F(0,3モル)を塩化メチ
レン200−に入れた溶液が一度に加えられた。反応液
は瞬時に暗色に変って、若干発熱した。1時間後に、1
ooo+gのエーテルが加えられて、反応混合物は円形
フリットガラス戸板上に置かれたシリカゲル(約250
9 )床を通して濾過された。ν床は、更に1リツター
のエーテルで洗われた。戸液を一緒にして約200−に
濃縮されてから、この溶液が6NHct40mlで2回
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50ゴで1回、飽和Na
α水50−で1回、洗浄された。
)およびセライト100?を塩化メチレン800−に入
れた懸濁液が激しく攪拌されているところへ、2−シク
ロヘキシルエタノール38F(0,3モル)を塩化メチ
レン200−に入れた溶液が一度に加えられた。反応液
は瞬時に暗色に変って、若干発熱した。1時間後に、1
ooo+gのエーテルが加えられて、反応混合物は円形
フリットガラス戸板上に置かれたシリカゲル(約250
9 )床を通して濾過された。ν床は、更に1リツター
のエーテルで洗われた。戸液を一緒にして約200−に
濃縮されてから、この溶液が6NHct40mlで2回
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50ゴで1回、飽和Na
α水50−で1回、洗浄された。
有機層が硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、真
空蒸発されて淡緑色油状物が得られた。この残留物は、
真空蒸留されて21t(56%)の無色油状物(沸点7
4−76℃/23++onH9) が得られた。NM
R(CD C13)(60MHz) : 0.8−
2.1(m、IIH) : 2.2−2.4(m、
2H) ; 9.6 (2、J=2Hz、LH)p
pm 0例 2 A 1−アミノ−2−シクロヘキシルエチルホス26.00
9(0,118モル)の7ミノジフエニルメタン塩酸塩
を100−の無水エタノール中に入れ攪拌したスラリー
状になったものが、15.509(0,123モル)の
シクロへキシルアセトアルデヒドで処理され、直ちに1
2.8m(0,123モル)の次亜リン酸(50%水溶
液)が加えられた。反応混合物は、油浴中で加熱され1
00℃に保たれた。反応物が還流に近付くに従って、均
質化してきたが、約5分後に再び不均質となった(白色
沈殿物)。45分間還流した後で、非常に濃厚なスラリ
ー状物になったところへ、更に100−のエタノールが
加えられた。還流は更に3時間続けられた。
空蒸発されて淡緑色油状物が得られた。この残留物は、
真空蒸留されて21t(56%)の無色油状物(沸点7
4−76℃/23++onH9) が得られた。NM
R(CD C13)(60MHz) : 0.8−
2.1(m、IIH) : 2.2−2.4(m、
2H) ; 9.6 (2、J=2Hz、LH)p
pm 0例 2 A 1−アミノ−2−シクロヘキシルエチルホス26.00
9(0,118モル)の7ミノジフエニルメタン塩酸塩
を100−の無水エタノール中に入れ攪拌したスラリー
状になったものが、15.509(0,123モル)の
シクロへキシルアセトアルデヒドで処理され、直ちに1
2.8m(0,123モル)の次亜リン酸(50%水溶
液)が加えられた。反応混合物は、油浴中で加熱され1
00℃に保たれた。反応物が還流に近付くに従って、均
質化してきたが、約5分後に再び不均質となった(白色
沈殿物)。45分間還流した後で、非常に濃厚なスラリ
ー状物になったところへ、更に100−のエタノールが
加えられた。還流は更に3時間続けられた。
この時点で反応混合物が水浴で0℃に冷却されてから、
固形分が戸数された。白色固体が50−の水冷エタノー
ルで洗われてから、風乾された。
固形分が戸数された。白色固体が50−の水冷エタノー
ルで洗われてから、風乾された。
この白色固体が150dの氷酢酸に加えられ、次に15
0ゴの48%臭化水素酸水溶液が加えられた。5分間か
かつて溶解状態となったところで、反応液は淡黄色にな
った。更に10分経過した後で、白色固体が溶液から析
出した。室温での攪拌が合計2時間続けられた。
0ゴの48%臭化水素酸水溶液が加えられた。5分間か
かつて溶解状態となったところで、反応液は淡黄色にな
った。更に10分経過した後で、白色固体が溶液から析
出した。室温での攪拌が合計2時間続けられた。
それから、フラスコが115℃に予熱された油浴中に浸
漬された。1時間後に、反応物は殆んど均質化した。1
15℃で合計3時間経過した後で、反応混合物は水浴で
0℃に冷却された。この溶液が、200rntヘキサン
で1回、100−へキサンで2回洗浄された。洗浄ヘキ
サンは捨てられて、残った酸性水溶液がロータリーエバ
ポレーターで蒸発乾固された。残留した半結晶泡状物が
125−の無水エタノール中に溶解されて、氷浴中で0
℃に冷却された。酸化プロピレン(50,j)が除徐に
加えられて、白色沈殿物が生成した。反応混合物は、攪
拌している間に室温に一致するようになるまで自然と温
められた。合計で18時間経過した後で、スラリーは再
び0℃に冷却されて、固形物が戸数された。この固形物
が、10〇−以上の水冷エタノールで洗われてから、乾
燥され、11.985’ (全体で53%)の融点2
20−221℃の白色固体が得られた(橙色に変色し泡
立つ) 。NMR(D20) (60MB2) :0
.8−2.1(m、 14H) : 3.3(m、
2H) : 7.0(d。
漬された。1時間後に、反応物は殆んど均質化した。1
15℃で合計3時間経過した後で、反応混合物は水浴で
0℃に冷却された。この溶液が、200rntヘキサン
で1回、100−へキサンで2回洗浄された。洗浄ヘキ
サンは捨てられて、残った酸性水溶液がロータリーエバ
ポレーターで蒸発乾固された。残留した半結晶泡状物が
125−の無水エタノール中に溶解されて、氷浴中で0
℃に冷却された。酸化プロピレン(50,j)が除徐に
加えられて、白色沈殿物が生成した。反応混合物は、攪
拌している間に室温に一致するようになるまで自然と温
められた。合計で18時間経過した後で、スラリーは再
び0℃に冷却されて、固形物が戸数された。この固形物
が、10〇−以上の水冷エタノールで洗われてから、乾
燥され、11.985’ (全体で53%)の融点2
20−221℃の白色固体が得られた(橙色に変色し泡
立つ) 。NMR(D20) (60MB2) :0
.8−2.1(m、 14H) : 3.3(m、
2H) : 7.0(d。
J=5271(z、 IH)ppm 0例 3A
N −CBZ −1−アミノ−2−シクロヘキシルエチ
ルホスフィン酸メチル 7.009.(0,037モル)の1−アミノ−2−シ
クロヘキシル−エチルホスホナス酸を105−ジオキサ
ンに溶解した溶液と40−のlNNaOHが、氷浴中で
0℃に冷却され激しく攪拌されているところへ、10.
50m/(12,539゜0.073モル)のベンジル
クロロホーメイトおよび80−のI N NaOHが約
1分間で同時に且つ急速に添加された。pHは、I N
NaOHを少量ずつ加えて8−9範囲に調整された(
水素イオン試験紙)。反応混合物は室温になるよう放置
されてから、激しい攪拌が48時間続けられた。ジオキ
サンが真空除去され、水溶液が100−のエーテルで洗
われた。エーテル層が捨てられ、水溶液がI N KH
SO3を用いて酸性にされ約1)H=1−2にされた(
水素イオン試験紙)。水溶液は、毎回ioo、g酢酸エ
チルで5回抽出された。−緒にされた酢酸エチル層が無
水Na2 SO4上で乾燥され濾過されて、真空蒸発さ
れて白色固体としてN −CBZ−1−アミノ−2−シ
クロヘキシルエチルホスホナス酸が得られた。
ルホスフィン酸メチル 7.009.(0,037モル)の1−アミノ−2−シ
クロヘキシル−エチルホスホナス酸を105−ジオキサ
ンに溶解した溶液と40−のlNNaOHが、氷浴中で
0℃に冷却され激しく攪拌されているところへ、10.
50m/(12,539゜0.073モル)のベンジル
クロロホーメイトおよび80−のI N NaOHが約
1分間で同時に且つ急速に添加された。pHは、I N
NaOHを少量ずつ加えて8−9範囲に調整された(
水素イオン試験紙)。反応混合物は室温になるよう放置
されてから、激しい攪拌が48時間続けられた。ジオキ
サンが真空除去され、水溶液が100−のエーテルで洗
われた。エーテル層が捨てられ、水溶液がI N KH
SO3を用いて酸性にされ約1)H=1−2にされた(
水素イオン試験紙)。水溶液は、毎回ioo、g酢酸エ
チルで5回抽出された。−緒にされた酢酸エチル層が無
水Na2 SO4上で乾燥され濾過されて、真空蒸発さ
れて白色固体としてN −CBZ−1−アミノ−2−シ
クロヘキシルエチルホスホナス酸が得られた。
この固体が200−の酢酸エチルに再溶解され、ジアゾ
メタンエーテル溶液150−が−度に加えられた。反応
物が室温で1時間攪拌され、この時点で揮発分が真空で
完全に除去されて粘稠油状物が得られた。この物質が、
工−チル:石油エーテルが1:1の混合液200−を使
って結晶化され、3.459の生成物が得られた。ヂ液
を蒸発させた後で得られた母液が、シリカゲルでクロマ
トグラフィーにかけられ、18:1:1の塩化メチレン
:アセトン:メタノールで溶離されて、同じ生成物が更
に5.6’l得られた。合計生成物=9.L4r(73
%) 。NMR(CDCl2) (60MHz) :
0.8−2.2 (m、 14H) : 3.6
.3.8 (s、 3H) : 3.8−4.6(
br、 IH) : 5.2(s、 21() :
6.9(d、 J=542 Hz、LH) : 7
.2 (s、5H) p pm 。
メタンエーテル溶液150−が−度に加えられた。反応
物が室温で1時間攪拌され、この時点で揮発分が真空で
完全に除去されて粘稠油状物が得られた。この物質が、
工−チル:石油エーテルが1:1の混合液200−を使
って結晶化され、3.459の生成物が得られた。ヂ液
を蒸発させた後で得られた母液が、シリカゲルでクロマ
トグラフィーにかけられ、18:1:1の塩化メチレン
:アセトン:メタノールで溶離されて、同じ生成物が更
に5.6’l得られた。合計生成物=9.L4r(73
%) 。NMR(CDCl2) (60MHz) :
0.8−2.2 (m、 14H) : 3.6
.3.8 (s、 3H) : 3.8−4.6(
br、 IH) : 5.2(s、 21() :
6.9(d、 J=542 Hz、LH) : 7
.2 (s、5H) p pm 。
例 4A
N −BOC−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル
ホスフィン酸メチル o、955t (o、005モル)の1−アミノ−2−
シクロヘキシルエチル−ホスホナス酸を10−のジオキ
サンに入れた溶液および10dの0、5 N NaOH
が、氷浴中で0℃に冷却された。
ホスフィン酸メチル o、955t (o、005モル)の1−アミノ−2−
シクロヘキシルエチル−ホスホナス酸を10−のジオキ
サンに入れた溶液および10dの0、5 N NaOH
が、氷浴中で0℃に冷却された。
反応混合物が激しく攪拌されているところへ、1.26
m(1,20f、 0.0055モル)のジ−ターシャ
リ−ブチル−ジカーボネートが一度に加えられた。反応
混合物は、室温になるまで放置された。合計反応時間が
17時間になった後で、ジオキサンが真空除去されて、
水溶液がI N KHSO3で酸性にさ゛れた。混合物
が、1回50−の酢酸エチルで3回抽出された。−緒に
された酢酸エチル溶液が乾燥されて(無水Na2 so
、 ) 、 真空蒸発され僅かに濁った油状物が得ら
れた。
m(1,20f、 0.0055モル)のジ−ターシャ
リ−ブチル−ジカーボネートが一度に加えられた。反応
混合物は、室温になるまで放置された。合計反応時間が
17時間になった後で、ジオキサンが真空除去されて、
水溶液がI N KHSO3で酸性にさ゛れた。混合物
が、1回50−の酢酸エチルで3回抽出された。−緒に
された酢酸エチル溶液が乾燥されて(無水Na2 so
、 ) 、 真空蒸発され僅かに濁った油状物が得ら
れた。
この油状、物が50−の酢酸エチルに再溶解され、て、
50−のジアゾメタンエーテル溶液で処理された。反応
混合物は、室温で2時間攪拌され、次に揮発分が真空で
完全に除去されて粘稠な油状物が得られた。粗生成物が
シリカゲルでクロマトグラフィーにかけられ、18:1
:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールで溶離され
て、1.179(100%) の目的物が非常に粘稠
な油状物として得られた。
50−のジアゾメタンエーテル溶液で処理された。反応
混合物は、室温で2時間攪拌され、次に揮発分が真空で
完全に除去されて粘稠な油状物が得られた。粗生成物が
シリカゲルでクロマトグラフィーにかけられ、18:1
:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールで溶離され
て、1.179(100%) の目的物が非常に粘稠
な油状物として得られた。
NMR(CDC1s)(60MHz) : 0.0−2
.2 (1,5で9Hs を含むm、23H(合計)
);3.7゜3.9(s、 3H) ; 5.2−
6.0(m、 IH) : 6.9(d、 J=
552Hz、IH)ppm 0 例 5A (N−CBZ−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル
)2−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィン
酸メチル 2.759 (0,008モル)の1− CBZ−アミ
ノ−2−シクロヘキシルエチルホスフィン酸メチルを2
5−の無水メタノールに入れた溶液が水浴で0℃に冷却
され、次にメタノール中2モルNaOMeの4.60.
j (0,009モル)が注射器で加えられた。反応混
合物が0℃で10分間攪拌され、その時点で1.211
(0,009モル)のメチル2−(2−メチルプロ
ピル)アクリレートが一度に加えられた。反応は0℃で
30分分間性されてから、水浴が除かれて反応は室温で
18時時間桁させられた。メタノールが真空で除去され
て、残留物が100−のINHClで処理された。水溶
液が、1回50−の酢酸二デルで3回抽出された。−緒
にされた酢酸エチルが無水MgSO4上で乾燥され、濾
過されて、真空蒸発されて無色油状物が得られた。粗生
成物がシリカゲルでクロマトグラフィーにかけられ、1
8;1:1塩化メチレン:アセトン:メタノールで溶離
されて、1.9N’ (49%)の目的物が白色固体
として得られた。
.2 (1,5で9Hs を含むm、23H(合計)
);3.7゜3.9(s、 3H) ; 5.2−
6.0(m、 IH) : 6.9(d、 J=
552Hz、IH)ppm 0 例 5A (N−CBZ−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル
)2−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィン
酸メチル 2.759 (0,008モル)の1− CBZ−アミ
ノ−2−シクロヘキシルエチルホスフィン酸メチルを2
5−の無水メタノールに入れた溶液が水浴で0℃に冷却
され、次にメタノール中2モルNaOMeの4.60.
j (0,009モル)が注射器で加えられた。反応混
合物が0℃で10分間攪拌され、その時点で1.211
(0,009モル)のメチル2−(2−メチルプロ
ピル)アクリレートが一度に加えられた。反応は0℃で
30分分間性されてから、水浴が除かれて反応は室温で
18時時間桁させられた。メタノールが真空で除去され
て、残留物が100−のINHClで処理された。水溶
液が、1回50−の酢酸二デルで3回抽出された。−緒
にされた酢酸エチルが無水MgSO4上で乾燥され、濾
過されて、真空蒸発されて無色油状物が得られた。粗生
成物がシリカゲルでクロマトグラフィーにかけられ、1
8;1:1塩化メチレン:アセトン:メタノールで溶離
されて、1.9N’ (49%)の目的物が白色固体
として得られた。
NMR(CDαs ) (60MHz ) : Q、
8−2.2 (m、 14H): 3.6.3.8(
s、 3H) ; 5.1(s、 2H) ;
7.0(d。
8−2.2 (m、 14H): 3.6.3.8(
s、 3H) ; 5.1(s、 2H) ;
7.0(d。
J=535Hz、 LH) : 7.3(s、 5
H)ppm 。
H)ppm 。
例 6A
(N −BOC−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチ
ル)2−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィ
ン酸メチル 例4Aからのエステル4.85? (0,021モル
)を無水メタノール35−中に入れた溶液が0℃に冷却
され、そこにメタノール中2 N NaOMell、4
5+nt(0,023モル)が注射器で加えられた。反
応が10分間攪拌しながら続けられ、その時点で3.1
05’ (0,022モル)のメチル2−(2−メチ
ルプロピル)−7クリレートが一度に加えられた。攪拌
が0℃で30分間続けられてから、水浴が除かれ、更に
室温で攪拌が19時間続けられた。その時点で、メタノ
ールが真空で除去され、残留物がINHCl200−で
処理された。水溶液が、1回50+dの酢酸エチルで3
回抽出された。−緒にされた酢酸エチルが乾燥され(M
jsot)、濾過されて揮発分が真空蒸発されて、油状
物が得られた。粗生成物がシリカゲルクロマトグラフィ
ーで酢酸エチルを溶離剤として用い精製されて、4.7
1 (61%)の目的物を非常に粘稠な油状物として得
た。
ル)2−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィ
ン酸メチル 例4Aからのエステル4.85? (0,021モル
)を無水メタノール35−中に入れた溶液が0℃に冷却
され、そこにメタノール中2 N NaOMell、4
5+nt(0,023モル)が注射器で加えられた。反
応が10分間攪拌しながら続けられ、その時点で3.1
05’ (0,022モル)のメチル2−(2−メチ
ルプロピル)−7クリレートが一度に加えられた。攪拌
が0℃で30分間続けられてから、水浴が除かれ、更に
室温で攪拌が19時間続けられた。その時点で、メタノ
ールが真空で除去され、残留物がINHCl200−で
処理された。水溶液が、1回50+dの酢酸エチルで3
回抽出された。−緒にされた酢酸エチルが乾燥され(M
jsot)、濾過されて揮発分が真空蒸発されて、油状
物が得られた。粗生成物がシリカゲルクロマトグラフィ
ーで酢酸エチルを溶離剤として用い精製されて、4.7
1 (61%)の目的物を非常に粘稠な油状物として得
た。
NMR(CDαs)(60MHz) : 0.9(m
、6H) :0.8−2.2 (1,5で9Hs
を含むm、29H合計); 3.6.3.8 (s、
3H) : 3.7 (s、 3H)ppm 0
実施例7A メチル(1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)2−
カルボメトキシ−4−メチルペン30mgの無水メタノ
ール中、実施例5Aのエステル生成物1.869 (0
,004モル)とカーボン上10%Pd0.9!IMと
の混合物をパール(Parr ) 型装置によって水
素圧約2.8 Kq /aA、 (40psig )
において20時間水素化反応を行った。この反応混
合物をセライトの小型パッドによって濾過し、このパッ
ドをメタノールによってよく洗浄した。戸液を充分に真
空下で蒸発して純粋の遊離アミン(1,34f: 1
00%)を粘稠な油として収得した。
、6H) :0.8−2.2 (1,5で9Hs
を含むm、29H合計); 3.6.3.8 (s、
3H) : 3.7 (s、 3H)ppm 0
実施例7A メチル(1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)2−
カルボメトキシ−4−メチルペン30mgの無水メタノ
ール中、実施例5Aのエステル生成物1.869 (0
,004モル)とカーボン上10%Pd0.9!IMと
の混合物をパール(Parr ) 型装置によって水
素圧約2.8 Kq /aA、 (40psig )
において20時間水素化反応を行った。この反応混
合物をセライトの小型パッドによって濾過し、このパッ
ドをメタノールによってよく洗浄した。戸液を充分に真
空下で蒸発して純粋の遊離アミン(1,34f: 1
00%)を粘稠な油として収得した。
NMR(CDαs ) (300MHz) : 0.
8−1.0 (m、 6H): 0.8−3.0(m
、 20H) : 3.7−4.0 (シリーズのS
2合計6H):8.1(非常に広いS、2H)PPm。
8−1.0 (m、 6H): 0.8−3.0(m
、 20H) : 3.7−4.0 (シリーズのS
2合計6H):8.1(非常に広いS、2H)PPm。
実施例8A
メチル(1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)2−
カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィネート塩
酸塩 無水メタノール2C1d中実施例6Aの生成物1.13
9 (0,003モル)の溶液をHCl/メタノール
(メタノール400−中1449 )Hct) 12−
によって処理した。この反応混合物を室温において4.
5時間かきまぜた。薄層クロマトグラフィによる分析に
よれば、出発物質はもはや残存していなかった。揮発分
を真空除去し、それよりも多いメタノールを数回混合し
て再蒸発させた。真空乾燥後、ガラス状泡秋物としての
生成物1.07r (100%)を収得した。NMR
(CDαs ) (60MHz) : 0.9 (
m、 6H) ; 0.8−3.0(m、 20H
) ; 3.5−4.1(m、 6H): 8.6
(きわめてブロードなs 、 3H) ppm。
カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィネート塩
酸塩 無水メタノール2C1d中実施例6Aの生成物1.13
9 (0,003モル)の溶液をHCl/メタノール
(メタノール400−中1449 )Hct) 12−
によって処理した。この反応混合物を室温において4.
5時間かきまぜた。薄層クロマトグラフィによる分析に
よれば、出発物質はもはや残存していなかった。揮発分
を真空除去し、それよりも多いメタノールを数回混合し
て再蒸発させた。真空乾燥後、ガラス状泡秋物としての
生成物1.07r (100%)を収得した。NMR
(CDαs ) (60MHz) : 0.9 (
m、 6H) ; 0.8−3.0(m、 20H
) ; 3.5−4.1(m、 6H): 8.6
(きわめてブロードなs 、 3H) ppm。
実施例9A
メチ/BN−IN−BOC−N”’−DNP−ヒスチジ
ル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カ
ルボメトキシ−4−メチルペ乾燥塩化メチレン20ゴ中
、実施例7への生成物0.6−949 (0,002
モル)、N−BOC−m N −(2,4−ジニトロフェニル)−ヒスチジン0
.889(0,002モル)、およびHOBTo、29
1 (0,0022モル) の混合物をこの反応混合
物が均一になるまで(約1時間)室温においてかきまぜ
た。この反応混合物を水浴中で冷却して0℃とし、DC
C0,45:l (0,0022モル)を−度に添加し
た。この反応を自然に室温となるようにまかせたところ
、ゆっくりと不均一になった。室温において20時間か
きまぜたのち、この混合物をエーテル10〇−によって
稀釈し、セライトを介して濾過した。
ル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カ
ルボメトキシ−4−メチルペ乾燥塩化メチレン20ゴ中
、実施例7への生成物0.6−949 (0,002
モル)、N−BOC−m N −(2,4−ジニトロフェニル)−ヒスチジン0
.889(0,002モル)、およびHOBTo、29
1 (0,0022モル) の混合物をこの反応混合
物が均一になるまで(約1時間)室温においてかきまぜ
た。この反応混合物を水浴中で冷却して0℃とし、DC
C0,45:l (0,0022モル)を−度に添加し
た。この反応を自然に室温となるようにまかせたところ
、ゆっくりと不均一になった。室温において20時間か
きまぜたのち、この混合物をエーテル10〇−によって
稀釈し、セライトを介して濾過した。
F液を飽和NaHCO320−ずつによって2回洗浄し
、無水Na 2 SO4上にて乾燥し、揮発分を真空除
去して粗製黄色泡状物を収得した。
、無水Na 2 SO4上にて乾燥し、揮発分を真空除
去して粗製黄色泡状物を収得した。
この粗製物質を、溶出液として18:1:1の塩化メチ
レン:アセトン:メタノールを使用するシリカゲルによ
るクロマトグラフにかけて明黄色ガラス状泡状物として
め生成物0.949f(63%)を収得した。NMR(
CDα、) (300MHz ) : 0.8−1.0
(m、 6H) : 1.0−2.2 (1,5にお
いて9Hs を含有するm2合計= 28H) ;2
.8(ブロードs r LH) ; 3.1 (m、
2H) :3.6−3.8 (3のシリーズ、合
計=6H):4.4(m、 2H) : 5.9−
6.2(m、 LH) : 6.8−7.4(m、
2H) : 7.5−7.9(m、2) :
9.6(dd、IH); 8.8(d、LH)ppm
0 実施例10A ;I チルCN−(N” −DNP −ヒ:2.チシル
) −1−アミノ−2−シクロヘキシルヨー2−カルボ
メトキシ−4−メチルペンチルホスフィネート無水メタ
ノール10ag中、実施例9Aの生成物o、949r
(0,0013モル)の溶液をメタノール中HCl(1
442HCl/400−メタノール)15−によって処
理した。この反応混合物を室温において1時間かきまぜ
た。揮発分を充分に真空除去し、かっ色泡状物としての
粗生成物0.795F(90%)を収得した。NMR(
CDC/、)(300MHz) : 0.8−1.0
(m、 6H) : 0.9−2.4(m、
20H) :2.9(ブロードs 、 2H) :
3.2 (m。
レン:アセトン:メタノールを使用するシリカゲルによ
るクロマトグラフにかけて明黄色ガラス状泡状物として
め生成物0.949f(63%)を収得した。NMR(
CDα、) (300MHz ) : 0.8−1.0
(m、 6H) : 1.0−2.2 (1,5にお
いて9Hs を含有するm2合計= 28H) ;2
.8(ブロードs r LH) ; 3.1 (m、
2H) :3.6−3.8 (3のシリーズ、合
計=6H):4.4(m、 2H) : 5.9−
6.2(m、 LH) : 6.8−7.4(m、
2H) : 7.5−7.9(m、2) :
9.6(dd、IH); 8.8(d、LH)ppm
0 実施例10A ;I チルCN−(N” −DNP −ヒ:2.チシル
) −1−アミノ−2−シクロヘキシルヨー2−カルボ
メトキシ−4−メチルペンチルホスフィネート無水メタ
ノール10ag中、実施例9Aの生成物o、949r
(0,0013モル)の溶液をメタノール中HCl(1
442HCl/400−メタノール)15−によって処
理した。この反応混合物を室温において1時間かきまぜ
た。揮発分を充分に真空除去し、かっ色泡状物としての
粗生成物0.795F(90%)を収得した。NMR(
CDC/、)(300MHz) : 0.8−1.0
(m、 6H) : 0.9−2.4(m、
20H) :2.9(ブロードs 、 2H) :
3.2 (m。
LH) ; 3.7 (ブロードB、 6H)
; 7.0(m。
; 7.0(m。
LH) : 7.5−7.9(m、 2H) :
8.6(m、 IH) ;8.8(m、LH)ppm
。
8.6(m、 IH) ;8.8(m、LH)ppm
。
N −CBZ −2−アミノ−3−(1−ナフチル)ジ
オキサン10−およびlNNaOH3,2ag中、2−
アミノ−3−(1−ナフチル)プロピオン酸0.700
5’ (0,003モル)の溶液を水浴中で冷却して
0℃とし、I N NaOH6,40mlおよびベンジ
ルクロロホーメート0.923m/(1,10f :
0.0064モル)を注射器によって迅速に同時に添
加した。この反応混合物を強くかきまぜ、またI N
NaOHを滴下してそのpHを8−9の範囲に調整した
。この反応物を強くかきまぜながら自然に室温となるよ
うにま1かせた。室温で24時間ののち、ジオキサンを
真空除去し、水性物をエーテル1o−ずつによって2回
洗浄した。エーテル層を廃棄し、水性層をI N KI
SO,によって酸性化してpl!=1−2(ヒドリオン
紙)とした。この水性溶液を酢酸エチル50rntずつ
によって2回抽出した。合わせた酢酸エチル洗浄液を無
水MgSO4上で乾燥し、濾過し、揮発分を真空除去し
て透明な油を収得した。これを石油エーテル5dずつに
て5回すシつぶし、真空乾燥して1.099C97%)
の生成物を収得した。
オキサン10−およびlNNaOH3,2ag中、2−
アミノ−3−(1−ナフチル)プロピオン酸0.700
5’ (0,003モル)の溶液を水浴中で冷却して
0℃とし、I N NaOH6,40mlおよびベンジ
ルクロロホーメート0.923m/(1,10f :
0.0064モル)を注射器によって迅速に同時に添
加した。この反応混合物を強くかきまぜ、またI N
NaOHを滴下してそのpHを8−9の範囲に調整した
。この反応物を強くかきまぜながら自然に室温となるよ
うにま1かせた。室温で24時間ののち、ジオキサンを
真空除去し、水性物をエーテル1o−ずつによって2回
洗浄した。エーテル層を廃棄し、水性層をI N KI
SO,によって酸性化してpl!=1−2(ヒドリオン
紙)とした。この水性溶液を酢酸エチル50rntずつ
によって2回抽出した。合わせた酢酸エチル洗浄液を無
水MgSO4上で乾燥し、濾過し、揮発分を真空除去し
て透明な油を収得した。これを石油エーテル5dずつに
て5回すシつぶし、真空乾燥して1.099C97%)
の生成物を収得した。
NMR(CDαs ) (300MHz) : 3.
4 (dd、 IH) :3.8(dd、 LH)
: 4.8(dd、 IH) : 5.0(s、
2H): 5.3(d、 LH) ; 7.1−
7.6(m、 9H) : 7.8(d。
4 (dd、 IH) :3.8(dd、 LH)
: 4.8(dd、 IH) : 5.0(s、
2H): 5.3(d、 LH) ; 7.1−
7.6(m、 9H) : 7.8(d。
L H) : 7.9 (d、 LH) : 8
−1 (d、LH) ppm s実施例12A N −BOC−2−アミノ−3−(1−ナフチル)ジオ
キサン7−および0.5 NNaOH13d中、2−ア
ミノ−3−(1’−ナフチル)プロピオン酸0.700
9 (0,003モル)の溶液を水浴中で冷却して0℃
とし、強くかきまぜ、その間にジーtert−ブチルジ
カーボネート0.82m(α773? ; 0.00
36モル)を−度に添加した。水浴をはずして、この不
均一反応混合物を室温において強くかきまぜた。数時間
後、この反応混合物は均一となった。強いかくはんを約
24時間つづけた。ジオキサンを真空除去し、残渣をl
N KISO,によって酸性化してpH=1−2とし
た。この水性液を酢酸エチル50dずつによって2回抽
出した。合わせた有機抽出分を無水MgSO4上で乾燥
し、濾過し、揮発分を真空蒸発して無色の油を収得した
。この油を石油エーテルlomですりっぷして白色粉末
(ゆつくシ結晶化が起こる)としての生成物0.979
(94%)を収得した。
−1 (d、LH) ppm s実施例12A N −BOC−2−アミノ−3−(1−ナフチル)ジオ
キサン7−および0.5 NNaOH13d中、2−ア
ミノ−3−(1’−ナフチル)プロピオン酸0.700
9 (0,003モル)の溶液を水浴中で冷却して0℃
とし、強くかきまぜ、その間にジーtert−ブチルジ
カーボネート0.82m(α773? ; 0.00
36モル)を−度に添加した。水浴をはずして、この不
均一反応混合物を室温において強くかきまぜた。数時間
後、この反応混合物は均一となった。強いかくはんを約
24時間つづけた。ジオキサンを真空除去し、残渣をl
N KISO,によって酸性化してpH=1−2とし
た。この水性液を酢酸エチル50dずつによって2回抽
出した。合わせた有機抽出分を無水MgSO4上で乾燥
し、濾過し、揮発分を真空蒸発して無色の油を収得した
。この油を石油エーテルlomですりっぷして白色粉末
(ゆつくシ結晶化が起こる)としての生成物0.979
(94%)を収得した。
NMR(CDαs ) (300MHz) : 0
.7 (s、 9H) :3.2(dd、 IH)
: 3.9(dd、 LH) : 4.7(m
、 LH); 7゜3−7.6(m、 5H): 7
.8(d、 LH) ; 7.9(d。
.7 (s、 9H) :3.2(dd、 IH)
: 3.9(dd、 LH) : 4.7(m
、 LH); 7゜3−7.6(m、 5H): 7
.8(d、 LH) ; 7.9(d。
LH) : 8.2(d、 LH)ppm 0実施例
13A メチル〔N −(N −(N −CBZ −2−アミノ
−3−(1−ナフチル)プロピオニル)−N” −DN
P−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエ
チル〕2−カルボメトキ7−の乾燥アセトニトリル中、
N−CBZ−2−アミノ−3−(1’−ナフチル)−プ
ロピオン酸0.176L?(0,0005モル)とジサ
クシンイミジルオキザレート0.156r (0,00
055モル)との混合物を乾燥ピリジン0.04!M
(0,00055モル)によって処理した。この反応混
合物を窒素雰囲気下室温において20時間かきまぜた。
13A メチル〔N −(N −(N −CBZ −2−アミノ
−3−(1−ナフチル)プロピオニル)−N” −DN
P−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエ
チル〕2−カルボメトキ7−の乾燥アセトニトリル中、
N−CBZ−2−アミノ−3−(1’−ナフチル)−プ
ロピオン酸0.176L?(0,0005モル)とジサ
クシンイミジルオキザレート0.156r (0,00
055モル)との混合物を乾燥ピリジン0.04!M
(0,00055モル)によって処理した。この反応混
合物を窒素雰囲気下室温において20時間かきまぜた。
この混合物はこの期間中に均一となった。
この時点で、乾燥アセトニトリル8−およびトリエチル
アミン0.28ゴ(0,20zr)の混合物中実施例1
0の生成物0.300f (0,00043モル)の溶
液を全部−度に添加した。反応物はかなり暗色化し、窒
素下室温におけるかくはんを20時間つづけた。揮発分
を真空蒸発し、残渣を酢酸エチル30−中へ添加し、こ
れを飽和NaHCO310dずつにて2回洗浄し、無水
Na 、 SO2上にて乾燥し、濾過し、揮発分を真空
除去した。この残渣を、溶出液として18:1:1の塩
化メチレンニア七トン:メタノールを使用するシリカゲ
ルによるクロマトグラフにかけて黄かつ色ガラス状泡状
物としてのトリペプチド0.348t(86%)を収得
した。
アミン0.28ゴ(0,20zr)の混合物中実施例1
0の生成物0.300f (0,00043モル)の溶
液を全部−度に添加した。反応物はかなり暗色化し、窒
素下室温におけるかくはんを20時間つづけた。揮発分
を真空蒸発し、残渣を酢酸エチル30−中へ添加し、こ
れを飽和NaHCO310dずつにて2回洗浄し、無水
Na 、 SO2上にて乾燥し、濾過し、揮発分を真空
除去した。この残渣を、溶出液として18:1:1の塩
化メチレンニア七トン:メタノールを使用するシリカゲ
ルによるクロマトグラフにかけて黄かつ色ガラス状泡状
物としてのトリペプチド0.348t(86%)を収得
した。
NMR(CDαs ) (300MHz) : 0
.7−0.9 (m、 6H): 0.9−2.3
(m、 20H) : 2.8−3.5 (m、 3
H) :3.5−3.8 (シングレットのシリー
ズ、合計=6 H) : 4.1−4.8(m、 2H
) ; 5.0(s、 2H) :5.3−5.6
(m、’ IH) : 6.8−7.6 (m、 1
4H) : 7.8(2、 LH) ; 7.9
(2、 IH) : 8.2(d、 IH) :8
.5(ブロード2、 LH) : 8.8 (s
、 LH) ppm。
.7−0.9 (m、 6H): 0.9−2.3
(m、 20H) : 2.8−3.5 (m、 3
H) :3.5−3.8 (シングレットのシリー
ズ、合計=6 H) : 4.1−4.8(m、 2H
) ; 5.0(s、 2H) :5.3−5.6
(m、’ IH) : 6.8−7.6 (m、 1
4H) : 7.8(2、 LH) ; 7.9
(2、 IH) : 8.2(d、 IH) :8
.5(ブロード2、 LH) : 8.8 (s
、 LH) ppm。
実施例14A
メチル〔N−(N−(N−BOC−2−アミノ−3−(
1−ナフチル)プロピオニル)−N”” −DNP−ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィネー
ト乾燥アセトニトリル7−中、N −BOC−2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)プロピオン酸0.15’l
(0,0005モル)およびジサクシンイミジルオキザ
レート0.156f (0,00055モル)の懸濁液
を乾燥ピリジン0.045mj (0,044? :
O,ooossモル)によって処理した。およそ5時間
後、この反応物は均一となった。この反応混合物を窒素
雰囲気下室温においてさらに15時間かきまぜた。この
時点で、トリエチルアミン0.280mt(0,202
5’ ; 0.002モル)を含有する乾燥アセトニ
トリル8ゴ中、実施例10の生成物0.3009(0,
00043モル)の溶液を全部−度に添加した。反応混
合物は暗色化したが、窒素下のかくはんを20時間つづ
けた。揮発分を真空除去し、残渣を酢酸エチル3〇−中
へ入れた。この有機溶液を飽和NaHCO310m/ず
つによって2回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、
揮発分を真空蒸発させた。この残渣を、溶出液として1
8:1:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールを使
用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、黄色
ガラス状泡状物としての所望生成物0.3489(86
%)を収得した。NMR(CDα3)(300MHz)
: 0.81.0(m、 6H) ; 0.9
−2.3(1,4において9Hを含有するm2合計=2
9H);18−3.5 (m、 4H) : 3.6
−3.8 (シングレットのシリーズ、合計= 6H)
: 4.6 (m、 2H) :4.7(m、
LH) ; 5.0(m、 LH) : 6.
9−8.0(m、 10H) : s、z(a、L
H) : s、6(ad、LH) : 81(
2、LH)ppm 。
1−ナフチル)プロピオニル)−N”” −DNP−ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィネー
ト乾燥アセトニトリル7−中、N −BOC−2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)プロピオン酸0.15’l
(0,0005モル)およびジサクシンイミジルオキザ
レート0.156f (0,00055モル)の懸濁液
を乾燥ピリジン0.045mj (0,044? :
O,ooossモル)によって処理した。およそ5時間
後、この反応物は均一となった。この反応混合物を窒素
雰囲気下室温においてさらに15時間かきまぜた。この
時点で、トリエチルアミン0.280mt(0,202
5’ ; 0.002モル)を含有する乾燥アセトニ
トリル8ゴ中、実施例10の生成物0.3009(0,
00043モル)の溶液を全部−度に添加した。反応混
合物は暗色化したが、窒素下のかくはんを20時間つづ
けた。揮発分を真空除去し、残渣を酢酸エチル3〇−中
へ入れた。この有機溶液を飽和NaHCO310m/ず
つによって2回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、
揮発分を真空蒸発させた。この残渣を、溶出液として1
8:1:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールを使
用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、黄色
ガラス状泡状物としての所望生成物0.3489(86
%)を収得した。NMR(CDα3)(300MHz)
: 0.81.0(m、 6H) ; 0.9
−2.3(1,4において9Hを含有するm2合計=2
9H);18−3.5 (m、 4H) : 3.6
−3.8 (シングレットのシリーズ、合計= 6H)
: 4.6 (m、 2H) :4.7(m、
LH) ; 5.0(m、 LH) : 6.
9−8.0(m、 10H) : s、z(a、L
H) : s、6(ad、LH) : 81(
2、LH)ppm 。
実施例15A
メチルCN−(N−(N−CBZ−2−アミノ−3−(
1−ナフチル)プロピオニル)−ヒスチジル−1−アミ
ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ−
4−メチルペンチルホスフィネート 乾燥DMF 4−中、実施例13の生成物0.1002
(0,0001モル)の溶液をフィッシャー−ポーター
(Fisher−Porter )管へ入れ、この管中
ヘアンモニアのおよそ20fntも凝縮させた。この反
応物は暗紫色化した。この管を密封してかくはんをおよ
そ3時間つづけた。
1−ナフチル)プロピオニル)−ヒスチジル−1−アミ
ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ−
4−メチルペンチルホスフィネート 乾燥DMF 4−中、実施例13の生成物0.1002
(0,0001モル)の溶液をフィッシャー−ポーター
(Fisher−Porter )管へ入れ、この管中
ヘアンモニアのおよそ20fntも凝縮させた。この反
応物は暗紫色化した。この管を密封してかくはんをおよ
そ3時間つづけた。
この期間中に色は紫色から淡紅色へ変わった。
この管を開封してアンモニアを蒸発させた。
残存溶液をフラスコへ移し、揮発分を充分に真空除去し
た。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、
明黄色の油としての所望生成物0.0189(22%)
を収得した。NMR(CDC2、) (300MHz)
: 0.8−1.0 (m、 6H) :1.
0−1.8(m、 23H) : 1.9−3.4
(m、 2H) : 2.8−3.1(m、 LH
) ; 3.4 (m、 IH) : 3.
7−3.8(シングレットのシリーズ、合計=6H)
:4.6(m、 LH): 5.1(s、 LH)
: 5.2(ブロードs、 2H) ; 5.6(
m、 IH) ; 7.2−7.7 (m、 11
H) : 7.8(d、 LH) ; 7.9(
d、 LH) ; 8.3Cブロードd、 IH)
ppm 0 実施例16A (N−(N−(N−CBZ−2−アミノ−3−(1−ナ
フチル)プロピオニル)−ヒスチジル−1−アミノ−2
−シクロヘキシルエチル〕2−カルボキシ−4−メチル
ペンチルホスフエタノールl−中実流側15Aの生成物
0.018t(0,000022モル)の溶液を0.1
ONNaOH溶液0.44mj(0,000044モル
)によって処理した。この反応混合物を室温において1
6時間かきまぜた。揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣
を無水エーテルによってすりつぶしく2−づつ3回)、
強い明黄色の無定形固体としてのジナトリウム塩11■
(61%)を収得した。NMR(CD30D)(300
MHz) : 0.8−1、O(m、 6H)
: 1.0−1.8 (m、 21H) : 2
.7(ブロードs、 LH) ; 3.0 (dd
、 LH) : 3.6−3.9(m、 4H)
: 4.1 (ブロードs、 LH) : 4.2
(dd、LH) ; 4.5(dd、IH) :
5.0(d、2H) ニア、1−7.6(m、 I
IH) : 7.8(dd、 LH) : 7.
9(d。
た。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、
明黄色の油としての所望生成物0.0189(22%)
を収得した。NMR(CDC2、) (300MHz)
: 0.8−1.0 (m、 6H) :1.
0−1.8(m、 23H) : 1.9−3.4
(m、 2H) : 2.8−3.1(m、 LH
) ; 3.4 (m、 IH) : 3.
7−3.8(シングレットのシリーズ、合計=6H)
:4.6(m、 LH): 5.1(s、 LH)
: 5.2(ブロードs、 2H) ; 5.6(
m、 IH) ; 7.2−7.7 (m、 11
H) : 7.8(d、 LH) ; 7.9(
d、 LH) ; 8.3Cブロードd、 IH)
ppm 0 実施例16A (N−(N−(N−CBZ−2−アミノ−3−(1−ナ
フチル)プロピオニル)−ヒスチジル−1−アミノ−2
−シクロヘキシルエチル〕2−カルボキシ−4−メチル
ペンチルホスフエタノールl−中実流側15Aの生成物
0.018t(0,000022モル)の溶液を0.1
ONNaOH溶液0.44mj(0,000044モル
)によって処理した。この反応混合物を室温において1
6時間かきまぜた。揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣
を無水エーテルによってすりつぶしく2−づつ3回)、
強い明黄色の無定形固体としてのジナトリウム塩11■
(61%)を収得した。NMR(CD30D)(300
MHz) : 0.8−1、O(m、 6H)
: 1.0−1.8 (m、 21H) : 2
.7(ブロードs、 LH) ; 3.0 (dd
、 LH) : 3.6−3.9(m、 4H)
: 4.1 (ブロードs、 LH) : 4.2
(dd、LH) ; 4.5(dd、IH) :
5.0(d、2H) ニア、1−7.6(m、 I
IH) : 7.8(dd、 LH) : 7.
9(d。
IH) : 8.2 (d、 IH) ppm 0実
施例17A 1、2.3.6−チトラヒドロフエニルビニル二−この
化合物はバーグスターラー(Burgstahler
)〔エイ、ダブり二一、バーグスターラー(A9W、
Burgstahler ) およびアイ、シー、ツー
トン(1,C,Norton )、ジエイ、アメリ、ケ
ム。
施例17A 1、2.3.6−チトラヒドロフエニルビニル二−この
化合物はバーグスターラー(Burgstahler
)〔エイ、ダブり二一、バーグスターラー(A9W、
Burgstahler ) およびアイ、シー、ツー
トン(1,C,Norton )、ジエイ、アメリ、ケ
ム。
ツク、 (J、 Amer、 Chem、 Sac
、 )、1961年。
、 )、1961年。
第83巻、 198−206頁〕 の方法を使用し、6
7%の収率において製造した。
7%の収率において製造した。
1、2.3.6−チトラヒドロフエニルアセトアルこの
化合物はバーグスターラー(エイ、ダブリュー、バーグ
スターラーおよびアイ、シー、ツートン、ジエイ、アメ
リ、ケム、ツク。
化合物はバーグスターラー(エイ、ダブリュー、バーグ
スターラーおよびアイ、シー、ツートン、ジエイ、アメ
リ、ケム、ツク。
1961年、第83巻、 198−206頁)の方法に
したがって195℃における1、 2.3.4−テトラ
ヒドロフェニルビニルエーテルの熱転位によって定量的
に製造した。
したがって195℃における1、 2.3.4−テトラ
ヒドロフェニルビニルエーテルの熱転位によって定量的
に製造した。
実施例19A
1−アミノ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロ無水
エタノール42ゴ中、ベンズヒドリルアミン塩酸塩11
.589 (0,053モル)および1゜2、3.6−
チトラヒドロフエニルアセトアルデヒド6.809
(0,055モル)の混合物を50%水性ジ亜リン酸(
hypophosphorus acid ) 5.7
5+dによって処理した。この反応混合物を100℃に
まで予熱した油浴に入れて強くかきまぜた。
エタノール42ゴ中、ベンズヒドリルアミン塩酸塩11
.589 (0,053モル)および1゜2、3.6−
チトラヒドロフエニルアセトアルデヒド6.809
(0,055モル)の混合物を50%水性ジ亜リン酸(
hypophosphorus acid ) 5.7
5+dによって処理した。この反応混合物を100℃に
まで予熱した油浴に入れて強くかきまぜた。
反応物は約5分後に均一となシ、その後ただちにふたた
び不均一となった。100℃における加熱を4時間つづ
けた。この時点で、この反応混合物を水浴中で冷却して
0℃とし、固形分を濾過し、水冷エタノール10−ずつ
によって3回洗浄した。この固形分を真空乾燥して綿毛
状白色粉末としての固体生成物11.002を収得した
。
び不均一となった。100℃における加熱を4時間つづ
けた。この時点で、この反応混合物を水浴中で冷却して
0℃とし、固形分を濾過し、水冷エタノール10−ずつ
によって3回洗浄した。この固形分を真空乾燥して綿毛
状白色粉末としての固体生成物11.002を収得した
。
この粗製粉末をトリフルオロ酢酸120−へ溶解させ、
得られた溶液を油浴中で加熱して100℃とした。約5
分後、この反応物は暗紫色化した。加熱を1時間つづけ
た。この反応混合物を室温にまで冷却し、残渣を水25
Mとエーテル100m1との間へ分配した。エーテル層
を分離し、水性物を他のエーテルLoomで洗浄した。
得られた溶液を油浴中で加熱して100℃とした。約5
分後、この反応物は暗紫色化した。加熱を1時間つづけ
た。この反応混合物を室温にまで冷却し、残渣を水25
Mとエーテル100m1との間へ分配した。エーテル層
を分離し、水性物を他のエーテルLoomで洗浄した。
エーテルを廃棄し、水性溶液を充分に真空蒸発させた。
残存白色固形分をメタノール50−ずつによって1o回
処理し、各回とも回転蒸発器によってメタノールを蒸発
させた。残存した白色固形分を無水エーテル251nt
によってすりつぶして、所望生成物3.77? (総括
36%)を収得した。NMR(D2o)(60MHz)
: 1.0−Z4(m、9H) : 3.2(
m、 IH) ; 5.4−5.8(m、 2H)
: 6.9(d、 J=528Hz、 IH)ppm
0 実施例20A メチルN −CBZ −1−アミノ−2−(1,2,3
゜6−チトラヒドロフエニル)−エチルホスフlNNa
OH15−およびジオキサン30m中、1−アミノ−2
−(1,2,3,6−チトラヒドロフエニル)エチルホ
スホナス酸2..502(0,013モル)の溶液を水
浴中で冷却して0℃としておき、これにベンジルクロロ
ホーメイト3.75+d(4,41: 0.026モル
)およびlNNaOH301Rtを迅速にしかも同時に
添加しながら強くかきまぜた。さらにI N NaOH
を肩下してこの溶液のpHを8−9(ヒドリオン紙)に
調整した。この反応混合物は自然にまかせて室温にまで
加温し、反応物を合計19時間強くかきまぜた。ジオキ
サンを真空除去し、残存水性物をエーテル50−によっ
て洗浄した。エーテルを廃棄し、水性物をINKH8O
4によって酸性化しておよそpH=1−2(ヒドリオン
紙)とした。この混合物を酢酸エチル10O1R1ずつ
によって3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水N
a!SO4上にて乾燥し、濾過し、揮発分を真空蒸発さ
せて粘稠な油を収得した。
処理し、各回とも回転蒸発器によってメタノールを蒸発
させた。残存した白色固形分を無水エーテル251nt
によってすりつぶして、所望生成物3.77? (総括
36%)を収得した。NMR(D2o)(60MHz)
: 1.0−Z4(m、9H) : 3.2(
m、 IH) ; 5.4−5.8(m、 2H)
: 6.9(d、 J=528Hz、 IH)ppm
0 実施例20A メチルN −CBZ −1−アミノ−2−(1,2,3
゜6−チトラヒドロフエニル)−エチルホスフlNNa
OH15−およびジオキサン30m中、1−アミノ−2
−(1,2,3,6−チトラヒドロフエニル)エチルホ
スホナス酸2..502(0,013モル)の溶液を水
浴中で冷却して0℃としておき、これにベンジルクロロ
ホーメイト3.75+d(4,41: 0.026モル
)およびlNNaOH301Rtを迅速にしかも同時に
添加しながら強くかきまぜた。さらにI N NaOH
を肩下してこの溶液のpHを8−9(ヒドリオン紙)に
調整した。この反応混合物は自然にまかせて室温にまで
加温し、反応物を合計19時間強くかきまぜた。ジオキ
サンを真空除去し、残存水性物をエーテル50−によっ
て洗浄した。エーテルを廃棄し、水性物をINKH8O
4によって酸性化しておよそpH=1−2(ヒドリオン
紙)とした。この混合物を酢酸エチル10O1R1ずつ
によって3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水N
a!SO4上にて乾燥し、濾過し、揮発分を真空蒸発さ
せて粘稠な油を収得した。
この油を酢酸エチル75−へ溶解させ、これにエーテル
中のジアゾメタン75−を全部−度に添加した。この反
応混合物を室温において2時間かきまぜてから揮発分を
充分に真空蒸発させた。残存油を、溶出液として18:
1:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールを使用す
るシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、ワックス
状固体としての生成物3.299(75%)を収得した
。NMR(CDα3)(60MHz) : 1.0
−2.2 (m、 9H) : 3.4.3.7(
シングレット、合計= 3H) : 3.8−4.
2 (m。
中のジアゾメタン75−を全部−度に添加した。この反
応混合物を室温において2時間かきまぜてから揮発分を
充分に真空蒸発させた。残存油を、溶出液として18:
1:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールを使用す
るシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、ワックス
状固体としての生成物3.299(75%)を収得した
。NMR(CDα3)(60MHz) : 1.0
−2.2 (m、 9H) : 3.4.3.7(
シングレット、合計= 3H) : 3.8−4.
2 (m。
LH) : 5.0 (ブロードs、 2H) :
5.1−5.7 (m。
5.1−5.7 (m。
2H) : 6.2−6.8(2マルチプレツト、合
計=L H) : 6.8(d、 J−552Hz、
IH) : 7.1 (s。
計=L H) : 6.8(d、 J−552Hz、
IH) : 7.1 (s。
5H)ppma
実施例21A
N−BOC−1−アミノ−2−(1,2,&6−チトラ
ヒドロフエニル)エチルホスフィン酸メジオキサン16
−および0.5 N NaOH16−中、1−アミノ−
2−(1,ス3,6−チトラヒドロフエニル)エチルホ
スホナス酸の溶液を水浴中で冷却して0℃とし、これに
ジーtert−プチルジカーボ、ネート2.OOsg(
1,90P :0.0087モル)を全部−度に添加し
た。この反応混合物を0℃において5分間強くかきまぜ
てから水浴をはずし、室温において3時間かきまぜた。
ヒドロフエニル)エチルホスフィン酸メジオキサン16
−および0.5 N NaOH16−中、1−アミノ−
2−(1,ス3,6−チトラヒドロフエニル)エチルホ
スホナス酸の溶液を水浴中で冷却して0℃とし、これに
ジーtert−プチルジカーボ、ネート2.OOsg(
1,90P :0.0087モル)を全部−度に添加し
た。この反応混合物を0℃において5分間強くかきまぜ
てから水浴をはずし、室温において3時間かきまぜた。
ジオキサンを真空除去し、水性溶液をI N KISO
,によって酸性化してpH=1−2(ヒドリオン紙)と
した。この混合物を酢酸エチル75−ずつによって2回
抽出した。
,によって酸性化してpH=1−2(ヒドリオン紙)と
した。この混合物を酢酸エチル75−ずつによって2回
抽出した。
合わせた酢酸エチルを無水Na2sO4上にて乾燥し、
濾過し、揮発分を真空蒸発させて粘稠な油を収得した。
濾過し、揮発分を真空蒸発させて粘稠な油を収得した。
残存油を酢酸エチル50−へ溶解させ、エーテル性ジア
ゾメタン溶液40−によって処理した。この反応混合物
を室温において70分間かきまぜてから揮発分を充分に
真空蒸発させた。残渣油を、25:1:1の塩化メチレ
ン:アセトン:メタノールを使用するシリカゲルによる
クロマトグラフにかけて、きわめてゆっくり結晶化する
淡黄電油として生成物1.83f(g5%)を収得した
。NMR(CDα3)(60MHz ) : 1.0
−2.2 (1,4において9Hsを含有するm2合計
= 19H) : 3.7.3.9 (シングレット
、合計=3H) : 3.9−4.2(m、 LH)
:5.0−5.7 (m、 2H) ppm 0実施
例22A メチル(: N −BOC−1−アミノ−2−(1,2
゜3.6−テトラヒドロ)フェニル−エチル〕2−カル
ボメトキシー4−メチルペンチルホス無水メタノール5
−中実流側21Aの生成物0.700?(0,003モ
ル)の溶液を冷却して0℃とし、これにメタノール中2
N NaOMe 1.65.7(0,0033モル)
を1分間にわたって添加した。この反応混合物を0℃に
おいて10分間かきまぜ、この時点でメチル2−(2−
メチルプロピル)アクリレート0.447t(0,00
32モル)を全部−度に添加した。反応物を0℃におい
て30分間かきまぜてから水浴をはずし、室温において
6.5時間かきまぜた。メタノールを真空除去し、残渣
をINHCl30mによって処理した。この水性混合物
を酢酸エチル25−ずつによって3回抽出した。合わせ
た酢酸エチル層を無水A45O,上で乾燥し、濾過し、
揮発分を真空蒸発させた。残渣油を、溶出液として酢酸
エチル中1%メタノールを使用するシリカゲルによるク
ロマトグラフにかけて精製し、きわめて粘稠な無色の油
として生成物0.929f(82%)を収得した。NM
R(CDCIs )(60M’Hz)’ : 0.8
−1.0(m、 H) : 1.0−42(1,5
において9Hsを含有するm2合計=24H) ; 3
.5−3.9(m、 7H) : 4.1−4.5(き
わめてブロードなS、 LH) : 5.2−5.
7(m、 2H)pPm。
ゾメタン溶液40−によって処理した。この反応混合物
を室温において70分間かきまぜてから揮発分を充分に
真空蒸発させた。残渣油を、25:1:1の塩化メチレ
ン:アセトン:メタノールを使用するシリカゲルによる
クロマトグラフにかけて、きわめてゆっくり結晶化する
淡黄電油として生成物1.83f(g5%)を収得した
。NMR(CDα3)(60MHz ) : 1.0
−2.2 (1,4において9Hsを含有するm2合計
= 19H) : 3.7.3.9 (シングレット
、合計=3H) : 3.9−4.2(m、 LH)
:5.0−5.7 (m、 2H) ppm 0実施
例22A メチル(: N −BOC−1−アミノ−2−(1,2
゜3.6−テトラヒドロ)フェニル−エチル〕2−カル
ボメトキシー4−メチルペンチルホス無水メタノール5
−中実流側21Aの生成物0.700?(0,003モ
ル)の溶液を冷却して0℃とし、これにメタノール中2
N NaOMe 1.65.7(0,0033モル)
を1分間にわたって添加した。この反応混合物を0℃に
おいて10分間かきまぜ、この時点でメチル2−(2−
メチルプロピル)アクリレート0.447t(0,00
32モル)を全部−度に添加した。反応物を0℃におい
て30分間かきまぜてから水浴をはずし、室温において
6.5時間かきまぜた。メタノールを真空除去し、残渣
をINHCl30mによって処理した。この水性混合物
を酢酸エチル25−ずつによって3回抽出した。合わせ
た酢酸エチル層を無水A45O,上で乾燥し、濾過し、
揮発分を真空蒸発させた。残渣油を、溶出液として酢酸
エチル中1%メタノールを使用するシリカゲルによるク
ロマトグラフにかけて精製し、きわめて粘稠な無色の油
として生成物0.929f(82%)を収得した。NM
R(CDCIs )(60M’Hz)’ : 0.8
−1.0(m、 H) : 1.0−42(1,5
において9Hsを含有するm2合計=24H) ; 3
.5−3.9(m、 7H) : 4.1−4.5(き
わめてブロードなS、 LH) : 5.2−5.
7(m、 2H)pPm。
実施例23A
メチル〔1−アミノ−2−(1,2,3,6−テトラヒ
ドロ)フェニルエチル〕2−カルボメトキシ−4−メチ
ルペンチルホスフィネート塩無水メタノール1〇−中実
流側22Aの生成物0.3249 (0,00087モ
ル)の溶液をメタノール中HCl(144りHCl/4
00Wltメタノール)zO−によって処理した。この
反応混合物を室温において4時間かきまぜ薄層クロマト
グラフィによって監視した。全出発物質が消失したのち
、揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を高真空にまで排
気して残存塩化水素を除去した。この物質を直接次の反
応に使用した。
ドロ)フェニルエチル〕2−カルボメトキシ−4−メチ
ルペンチルホスフィネート塩無水メタノール1〇−中実
流側22Aの生成物0.3249 (0,00087モ
ル)の溶液をメタノール中HCl(144りHCl/4
00Wltメタノール)zO−によって処理した。この
反応混合物を室温において4時間かきまぜ薄層クロマト
グラフィによって監視した。全出発物質が消失したのち
、揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を高真空にまで排
気して残存塩化水素を除去した。この物質を直接次の反
応に使用した。
R= 0.64 (5: 4 : lの塩化メチレン
:アセトン:メタノール)。
:アセトン:メタノール)。
実施例24A
メチル(N −(N −BOC−グリシルグリシル)−
1−アミノ−2−(1,ス3,6−テトラヒドロ)フェ
ニルエチル〕2−カルボメトキシ−乾燥アセトニトリル
13ssj中N −BOC−グリシルグリシル0.20
29 (0,00087モル)およびジサクシンイミジ
ルオキザレート0゜2729(0,00096モル)の
懸濁液を乾燥ピリジン0.07J3d(0,076f
; 0.00096モル)によって処理した。この不
均一混合物を窒素雰囲気下室温においてかきまぜたとこ
ろ、数時間かかつてゆつくシと均一になった。この反応
物を室温において合計17時間かきまぜた。この時点で
、トリエチルアミン0.484rdC0,352t ;
0.0035モル)を含有するアセトニトリル14−中
、実施例23の生成物の溶液を全部−度に添加した。こ
の反応混合物を窒素雰囲気下室温において48時間かき
まぜた。この時点で、揮発分を真空蒸発させ、残渣を酢
酸エチル30−へ溶解させた。この有機溶液を飽和Na
HCO320−ずつによって2回洗浄し、無水Na2S
O4上で乾燥し、濾過し、揮発分を真空除去した。残渣
を、溶出液として18:1:1の塩化メチレン:アセト
ン:メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフに
かけて精製し、明黄色の油としての生成物を収得した。
1−アミノ−2−(1,ス3,6−テトラヒドロ)フェ
ニルエチル〕2−カルボメトキシ−乾燥アセトニトリル
13ssj中N −BOC−グリシルグリシル0.20
29 (0,00087モル)およびジサクシンイミジ
ルオキザレート0゜2729(0,00096モル)の
懸濁液を乾燥ピリジン0.07J3d(0,076f
; 0.00096モル)によって処理した。この不
均一混合物を窒素雰囲気下室温においてかきまぜたとこ
ろ、数時間かかつてゆつくシと均一になった。この反応
物を室温において合計17時間かきまぜた。この時点で
、トリエチルアミン0.484rdC0,352t ;
0.0035モル)を含有するアセトニトリル14−中
、実施例23の生成物の溶液を全部−度に添加した。こ
の反応混合物を窒素雰囲気下室温において48時間かき
まぜた。この時点で、揮発分を真空蒸発させ、残渣を酢
酸エチル30−へ溶解させた。この有機溶液を飽和Na
HCO320−ずつによって2回洗浄し、無水Na2S
O4上で乾燥し、濾過し、揮発分を真空除去した。残渣
を、溶出液として18:1:1の塩化メチレン:アセト
ン:メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフに
かけて精製し、明黄色の油としての生成物を収得した。
NMR(CDαs ) (3’OOMHz) :
0.8−1.0(m、 6H) ; 1.1−1.
9 (1,5において9Hを含有するm1合計=22H
) : 1.9(ブロードS。
0.8−1.0(m、 6H) ; 1.1−1.
9 (1,5において9Hを含有するm1合計=22H
) : 1.9(ブロードS。
LH) : 2.2(m、 IH) : 2.9
(m、 IH) : 3.6−3.8(シングレッ
トのシリーズ;合計=6H): 3.7−4.2(m
、 4H) : 4.5(m、 LH) :’
5.3−s、s (m、 H) ; 6.7−7−
2 (m、H) p pm 。
(m、 IH) : 3.6−3.8(シングレッ
トのシリーズ;合計=6H): 3.7−4.2(m
、 4H) : 4.5(m、 LH) :’
5.3−s、s (m、 H) ; 6.7−7−
2 (m、H) p pm 。
実施例25A
ジエチル2−(N−ベンジル)アミノ−3−塩化メチレ
ン5〇−中ベンジルアミン 45.80? (0,427モル)の溶液をかきまぜな
がら新たに蒸留したフェニルアセトアルデヒド51.3
59 (0,427モル)をこれに添加した。この添加
を半量分だけ行ったとき、反応混合物にくもシを生じ、
添加完了後この混合物は黄色に転じた。この時点で無水
Na2804 40 ?を添加して、この反応混合物を
室温において1時間かきまぜた。この乾燥剤を戸別し、
涙液を真空蒸発させて黄色の液体とした。
ン5〇−中ベンジルアミン 45.80? (0,427モル)の溶液をかきまぜな
がら新たに蒸留したフェニルアセトアルデヒド51.3
59 (0,427モル)をこれに添加した。この添加
を半量分だけ行ったとき、反応混合物にくもシを生じ、
添加完了後この混合物は黄色に転じた。この時点で無水
Na2804 40 ?を添加して、この反応混合物を
室温において1時間かきまぜた。この乾燥剤を戸別し、
涙液を真空蒸発させて黄色の液体とした。
この時点で、ジエチルホスファイト56.029(0,
406モル)をこの黄色液体へ添加し、この混合物を1
70℃に維持した油浴の中で加熱した。この溶液をこの
温度において2.5時間維持した。この反応混合物を室
温にまで冷却し、溶出液として2:1のヘキサン類:酢
酸エチルを使用するシリカゲル6002によるクロマト
グラフにかけておよそ環部の2部分として精製した。よ
シ可動性の不純分が最初に溶出し、つづいて濃黄色液体
としての所望生成物が溶出した。この方法によってジエ
ステル59.15F(42%)を収得した。N?vIR
(CDα3)(60MHz) : 1、O−1,6(
重複しているt2合計=6H) : 1.8(ブロ
ードS、 2H) : 2.0(s。
406モル)をこの黄色液体へ添加し、この混合物を1
70℃に維持した油浴の中で加熱した。この溶液をこの
温度において2.5時間維持した。この反応混合物を室
温にまで冷却し、溶出液として2:1のヘキサン類:酢
酸エチルを使用するシリカゲル6002によるクロマト
グラフにかけておよそ環部の2部分として精製した。よ
シ可動性の不純分が最初に溶出し、つづいて濃黄色液体
としての所望生成物が溶出した。この方法によってジエ
ステル59.15F(42%)を収得した。N?vIR
(CDα3)(60MHz) : 1、O−1,6(
重複しているt2合計=6H) : 1.8(ブロ
ードS、 2H) : 2.0(s。
2H) : 2.5−3.5(m、 2H) :
3.7−4.5 (2個の重複しているq、 4H
) ; 7.0(m、 1oH)ppm 0実施例
26A ジエチル2− (N−ベンジル)アミノ−3−無水エー
テル65〇−中実流側25Aの生成物30.0Of (
0,086モル)の溶液をHctガスによって45分間
処理した。この反応物を一晩放置してから濾過して少量
の固形物を除去した。残存出発物質29.11(0,0
84モル)を無水エーテル430tItへ溶解させ、同
じようにして処理した。この2個の反応物から合わせた
F液を真空蒸発させ、この粘稠な油を四塩化炭素200
−ずつによって数回処理し、つづいて真空蒸発させた。
3.7−4.5 (2個の重複しているq、 4H
) ; 7.0(m、 1oH)ppm 0実施例
26A ジエチル2− (N−ベンジル)アミノ−3−無水エー
テル65〇−中実流側25Aの生成物30.0Of (
0,086モル)の溶液をHctガスによって45分間
処理した。この反応物を一晩放置してから濾過して少量
の固形物を除去した。残存出発物質29.11(0,0
84モル)を無水エーテル430tItへ溶解させ、同
じようにして処理した。この2個の反応物から合わせた
F液を真空蒸発させ、この粘稠な油を四塩化炭素200
−ずつによって数回処理し、つづいて真空蒸発させた。
この方法によって固着性の結晶物質が得られ、これを無
水エチルニーチルですりつぶし、濾過してから真空乾燥
して白色結晶状固形物としての塩41.55? (64
%)を収得した。NMR(CDCl2) (60MH,
z ) :1.0−1.6 (m、 6H) ;
Zl (s、 2H) ; 3.2−4.5(m
、 9H) : 7.2(s、 IOH)ppm
0実施例27A ジエチル2−アミノ−3−フェニルエチルホカーボン上
10%Pd 0.20Or を含有する無水エタノー
ル8−中、実施例26Aの生成物2.009 (0,0
052モル)の溶液をパール型装置によって水素圧約2
.8 Kg/i (40psig )において7時間水
素化反応を行った。この反応混合物をセライトパッドを
介して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。合
わせた涙液を真空蒸発させ、きわめて粘稠な無色の油と
しての生成物1.509(99%)を収得した。
水エチルニーチルですりつぶし、濾過してから真空乾燥
して白色結晶状固形物としての塩41.55? (64
%)を収得した。NMR(CDCl2) (60MH,
z ) :1.0−1.6 (m、 6H) ;
Zl (s、 2H) ; 3.2−4.5(m
、 9H) : 7.2(s、 IOH)ppm
0実施例27A ジエチル2−アミノ−3−フェニルエチルホカーボン上
10%Pd 0.20Or を含有する無水エタノー
ル8−中、実施例26Aの生成物2.009 (0,0
052モル)の溶液をパール型装置によって水素圧約2
.8 Kg/i (40psig )において7時間水
素化反応を行った。この反応混合物をセライトパッドを
介して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。合
わせた涙液を真空蒸発させ、きわめて粘稠な無色の油と
しての生成物1.509(99%)を収得した。
NMR(d2−アセトン) (60MHz) : 1
.0−1.6(重複する2、6H);3.3−5.0c
m、7H);7.0−7.6 (m、 5H)ppm
0実施例28A ジエチル2−アミノ−3−シクロヘキシルエチルホスホ
ネート塩酸塩 氷酢酸2〇−中、実施例27と同様の方法による実施例
26Aの生成物1.50f (0,0051モル)の溶
液をPt0. 1.50rによって処理し、これにたい
してパール型装置によって60℃および水素圧約3.5
h/crl (50psig )において水素化反応
を行った。2時間後、この反応混合物を冷却して室温と
し、セライトパッドを介して濾過し、このパッドを氷酢
酸でよく洗浄した。涙液を充分に真空蒸発させて、本質
的に純粋な生成物1.34? (86%)を収得した。
.0−1.6(重複する2、6H);3.3−5.0c
m、7H);7.0−7.6 (m、 5H)ppm
0実施例28A ジエチル2−アミノ−3−シクロヘキシルエチルホスホ
ネート塩酸塩 氷酢酸2〇−中、実施例27と同様の方法による実施例
26Aの生成物1.50f (0,0051モル)の溶
液をPt0. 1.50rによって処理し、これにたい
してパール型装置によって60℃および水素圧約3.5
h/crl (50psig )において水素化反応
を行った。2時間後、この反応混合物を冷却して室温と
し、セライトパッドを介して濾過し、このパッドを氷酢
酸でよく洗浄した。涙液を充分に真空蒸発させて、本質
的に純粋な生成物1.34? (86%)を収得した。
NMR(CDCl2) (60MHz) : 0.8
−2.2(m、 19H); 3.6 (ブロード
s、 LH) : 3.9−4.5 (m、 4H
):8.6(きわめてブロードな3.3H) ppm
。
−2.2(m、 19H); 3.6 (ブロード
s、 LH) : 3.9−4.5 (m、 4H
):8.6(きわめてブロードな3.3H) ppm
。
メチル2−(2−メチルプロピル)アクリレート
この化合物は、ジエイ、ハーレイーメイソンら(J、
Harley−Mason et al、 ) (テ
トラヘドロン(Tetrahedron ) 、 19
80年、第36巻、 1’063頁〕の方法てよってお
よそ35%の融合収率において製造した。NMR(CD
Q!3)(300MHz) : 0.9(d、6H)
: 1.8 (セプテット、 IH) ;
2.2(d、2H) ; 3.7(s、3H)
:5.5 (d、 LH) ; 6.1 (d、
IH) ppm 0メチル(N −CBZ −1−ア
ミノ−2−シクロヘキシルエチル)カルボメトキシメチ
ルホス乾燥トルエン120mt中、ベンジルカルバメー
ト(8,665’、 0.057モル)、ピバリン酸(
11,72?、 0.11モル)および予め乾燥した粉
末モレキュラーシーブ112の混合物へカルボメトキシ
メチルジクロロホスフィン(109,0,057モル)
を添加した。この混合物を冷却して0℃とし、これにシ
クロへキシルアセトアルデヒド(7,2F、 0.05
7モル)を滴下した。0℃において30分間および室温
において2時間かきまぜたのち、この反応物を濾過し、
溶剤を真空除去した。残渣を0℃にまで冷却したジクロ
ロメタン100−に再溶解させ、ジアゾメタンのエーテ
ル溶液によってエーテル化した。溶剤類および過剰のジ
アゾメタンを順次真空蒸発によって除去し、粗生成物を
クロマトグラフにかけて精製し、表題化合物LIFを収
得した。
Harley−Mason et al、 ) (テ
トラヘドロン(Tetrahedron ) 、 19
80年、第36巻、 1’063頁〕の方法てよってお
よそ35%の融合収率において製造した。NMR(CD
Q!3)(300MHz) : 0.9(d、6H)
: 1.8 (セプテット、 IH) ;
2.2(d、2H) ; 3.7(s、3H)
:5.5 (d、 LH) ; 6.1 (d、
IH) ppm 0メチル(N −CBZ −1−ア
ミノ−2−シクロヘキシルエチル)カルボメトキシメチ
ルホス乾燥トルエン120mt中、ベンジルカルバメー
ト(8,665’、 0.057モル)、ピバリン酸(
11,72?、 0.11モル)および予め乾燥した粉
末モレキュラーシーブ112の混合物へカルボメトキシ
メチルジクロロホスフィン(109,0,057モル)
を添加した。この混合物を冷却して0℃とし、これにシ
クロへキシルアセトアルデヒド(7,2F、 0.05
7モル)を滴下した。0℃において30分間および室温
において2時間かきまぜたのち、この反応物を濾過し、
溶剤を真空除去した。残渣を0℃にまで冷却したジクロ
ロメタン100−に再溶解させ、ジアゾメタンのエーテ
ル溶液によってエーテル化した。溶剤類および過剰のジ
アゾメタンを順次真空蒸発によって除去し、粗生成物を
クロマトグラフにかけて精製し、表題化合物LIFを収
得した。
クロマトグラフィ:シリカ、酢酸エチルTL〔(シリカ
、酢酸エチル)R=0.48NMR(CDα、 、 T
MS) 0.9−2.0 (m、 13H)。
、酢酸エチル)R=0.48NMR(CDα、 、 T
MS) 0.9−2.0 (m、 13H)。
2.95(d 16Hz、 2H) 、 3.64(s
、 3H)、 3.7(d12Hz、 3H)、
3.9−4.5(m、LH)、 5.1(s、2H
)。
、 3H)、 3.7(d12Hz、 3H)、
3.9−4.5(m、LH)、 5.1(s、2H
)。
5.4および5.8 (d 10Hz、 IH)、
7.2 (s、 5H)質量スペクトル(MS) :
M” 実施例31A メチル(N −CBZ −1−アミノ−3−メチルブチ
ル)カルボメトキシメチルホスフィネート このエステルはシクロへキシルアセトアルデヒドに代え
て3−メチルブチルアルデヒドを使用し、実施例33A
に記載した方法によって製造した。これはまたピー、エ
イ、バートレットら(P、 A、 Bartlett
at al、 )、 ジエイ、アメリ、ケム、ツク、第
106巻4282−83頁(1984年)の方法によっ
ても製造できる。
7.2 (s、 5H)質量スペクトル(MS) :
M” 実施例31A メチル(N −CBZ −1−アミノ−3−メチルブチ
ル)カルボメトキシメチルホスフィネート このエステルはシクロへキシルアセトアルデヒドに代え
て3−メチルブチルアルデヒドを使用し、実施例33A
に記載した方法によって製造した。これはまたピー、エ
イ、バートレットら(P、 A、 Bartlett
at al、 )、 ジエイ、アメリ、ケム、ツク、第
106巻4282−83頁(1984年)の方法によっ
ても製造できる。
ヘキサヒドロフェニルアセトアルデヒドをパラアルデヒ
ドに代え、実施例2AK記載した方法を使用して表題化
合物を製造した。
ドに代え、実施例2AK記載した方法を使用して表題化
合物を製造した。
実施例33A
メチル(N −BOC−1−アミノ−2−シクロヘキシ
ルエチル)2−カルボメトキシ−4−メチル−(Eおよ
びZ)−2−ペンテニルホ乾燥メタノール(2,5mt
)中実流側4Aからのホスフィンエステル生成物o、
s O4? (1,64ミリモル)の溶液へ0℃におい
て2.ONメタノール性ナトリウムメトキシド0.90
mA (1,8ミリモル、1.1当量)を10分間にわ
たって滴下して処理した。この塩基の添加が完了してか
らトリメチル2−ホスホノアクリレート0.38g (
o、4sP 、 2.44ミリモル、1.5当量)を2
分間にわたって滴下した。この混合物を室温にまで加温
し、30分間かきまぜた。この時点のttc分析(酢酸
エチル/アセトニトリル/メタノール9:1:5:イー
、メルク(E、 Merck ) 0.25mm シリ
カプレート)によれば、出発ホスホンエステル(R,0
,8) は完全に消失し、0.3のR7をもつより極
性の高い新型物質が生成されていた。
ルエチル)2−カルボメトキシ−4−メチル−(Eおよ
びZ)−2−ペンテニルホ乾燥メタノール(2,5mt
)中実流側4Aからのホスフィンエステル生成物o、
s O4? (1,64ミリモル)の溶液へ0℃におい
て2.ONメタノール性ナトリウムメトキシド0.90
mA (1,8ミリモル、1.1当量)を10分間にわ
たって滴下して処理した。この塩基の添加が完了してか
らトリメチル2−ホスホノアクリレート0.38g (
o、4sP 、 2.44ミリモル、1.5当量)を2
分間にわたって滴下した。この混合物を室温にまで加温
し、30分間かきまぜた。この時点のttc分析(酢酸
エチル/アセトニトリル/メタノール9:1:5:イー
、メルク(E、 Merck ) 0.25mm シリ
カプレート)によれば、出発ホスホンエステル(R,0
,8) は完全に消失し、0.3のR7をもつより極
性の高い新型物質が生成されていた。
この混合物を再冷却して0℃とし、蒸留イソブチルアル
デヒド0.30TTTt(0,249、3,3ミリモル
、2.0当量)を2分間にわたって滴下した。このアル
デヒドの添加が完了してから混合物を室温にまで加温し
た。1時間後のtic分析(上記と同じ)によれば、極
性中間体は完全に消失し、新しい紫外線活性物質が生成
されていた。
デヒド0.30TTTt(0,249、3,3ミリモル
、2.0当量)を2分間にわたって滴下した。このアル
デヒドの添加が完了してから混合物を室温にまで加温し
た。1時間後のtic分析(上記と同じ)によれば、極
性中間体は完全に消失し、新しい紫外線活性物質が生成
されていた。
この混合物を酢酸エチルによって合計容量が30−にな
るまで稀釈し、pH7,0のリン酸塩緩衝液によって洗
浄(10−ずつ2回)した。有機層を分離し、飽和塩化
ナトリウム水溶液(5−)にて−回読浄し、乾燥(、・
吟5O4)した。濾過および揮発分真空除去ののち、粗
生成物を中圧液相クロマトグラフ(mpfc )(10
: I EtOAc : CH3CN ) にかけ
て精製した。2種の主要生成物:分画A(0゜190F
。
るまで稀釈し、pH7,0のリン酸塩緩衝液によって洗
浄(10−ずつ2回)した。有機層を分離し、飽和塩化
ナトリウム水溶液(5−)にて−回読浄し、乾燥(、・
吟5O4)した。濾過および揮発分真空除去ののち、粗
生成物を中圧液相クロマトグラフ(mpfc )(10
: I EtOAc : CH3CN ) にかけ
て精製した。2種の主要生成物:分画A(0゜190F
。
0.43ミリモル、26%)および分画B (0,21
79、0,49ミリモル、30%)、を単離した。
79、0,49ミリモル、30%)、を単離した。
カラムから最初に溶出した生成物Aは、300MHzの
プロトン即スペクトル分析(6,68ppm (CDα
、)におけるオレフィンプロトン共鳴)によってE異性
体として同定した。生成物Bは2異性体(6,O3pp
m におけるオレフィンプロトン共鳴)でおる。
プロトン即スペクトル分析(6,68ppm (CDα
、)におけるオレフィンプロトン共鳴)によってE異性
体として同定した。生成物Bは2異性体(6,O3pp
m におけるオレフィンプロトン共鳴)でおる。
分析−Cxt H40N06P としての計算値:C
,59,31; H,9,05: N、 3.14゜測
定値:(分画A ) C,59,07: H,8,86
:N、3.08 。
,59,31; H,9,05: N、 3.14゜測
定値:(分画A ) C,59,07: H,8,86
:N、3.08 。
C分画B ) C,59,47: H,8,82;N、
3.15 。
3.15 。
MS(FAB)446 (両異性体とも)(M”+1
)。
)。
実施例34A
メチル2−(2−メチルプロピル)アクリレート
この化合物はジエイ、ハーレイーメインンら、(テトラ
ヘドロン1980年、第36巻。
ヘドロン1980年、第36巻。
1063頁)の方法によっておよそ35%の総合収率に
おいて製造した。NMR(C’Dα、)(60MHz)
: 0.8−ZO(m、uH) : 12(d、
2H) ;3.7 (s、 3H) : 5.4
(m、 LH) ; 6.0 (d、 J=2Hz。
おいて製造した。NMR(C’Dα、)(60MHz)
: 0.8−ZO(m、uH) : 12(d、
2H) ;3.7 (s、 3H) : 5.4
(m、 LH) ; 6.0 (d、 J=2Hz。
tH)ppm 。
この化合物は上記と同様にしてジメチルマロネートおよ
びn−プロピルプロミドからおよそ45チの総合収率に
おいて製造した。沸点=20■Htにおいて51−53
℃。曳(CDα、)(60MHz) : 0−0.
9 (2、J−7Hz。
びn−プロピルプロミドからおよそ45チの総合収率に
おいて製造した。沸点=20■Htにおいて51−53
℃。曳(CDα、)(60MHz) : 0−0.
9 (2、J−7Hz。
3H) ; 1.2−1.8(m、2H) :・
2.3(2、J−7Hz。
2.3(2、J−7Hz。
2H) : 3.8(s、3H) : 5.5
(m、IH) : 6.1(ブロードs 、 L
H)ppm 0この化合物は上記と同様にしてジメチル
マロネートおよびインプロピルプロミドからおよそ10
%の総合収率において製造した。沸点工大気圧において
130−132℃: NMR(CDc2、) (60M
Hz) : 1.1 (d、 J=7Hz、 6i
() :2.8(セプテット、 LH) : 3.
8(s、IH) ;5.4(2、LH) ; 6.
0 (ブロードs、 IH)ppm0実施例3.8
A メチル(N−(N−(N−BOC−2−アミノ−3−(
1−ナフチル)プロピオニル)−ヒスチジル)1−アミ
ノ−2−シクロ−ヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ
−4−メチル乾燥ジメチルホルムアミド5−中実流側1
4Aの生成物0.300?(0,32ミリモル)の溶液
をフィッシャーポーター管へ入れ、無水アンモニア約2
0ゴによって処理した。この管を密封し、反応物を室温
において8.25時間かきまぜた。管を開封してアンモ
ニアを蒸発させた。残渣をフラスコへ移し、揮発分を充
分く真空除去した。この暗色残渣を無水エーテル4−ず
つによって数回すシつぶした。こうして黄色粉末として
の所望生成物(o、13ap。
(m、IH) : 6.1(ブロードs 、 L
H)ppm 0この化合物は上記と同様にしてジメチル
マロネートおよびインプロピルプロミドからおよそ10
%の総合収率において製造した。沸点工大気圧において
130−132℃: NMR(CDc2、) (60M
Hz) : 1.1 (d、 J=7Hz、 6i
() :2.8(セプテット、 LH) : 3.
8(s、IH) ;5.4(2、LH) ; 6.
0 (ブロードs、 IH)ppm0実施例3.8
A メチル(N−(N−(N−BOC−2−アミノ−3−(
1−ナフチル)プロピオニル)−ヒスチジル)1−アミ
ノ−2−シクロ−ヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ
−4−メチル乾燥ジメチルホルムアミド5−中実流側1
4Aの生成物0.300?(0,32ミリモル)の溶液
をフィッシャーポーター管へ入れ、無水アンモニア約2
0ゴによって処理した。この管を密封し、反応物を室温
において8.25時間かきまぜた。管を開封してアンモ
ニアを蒸発させた。残渣をフラスコへ移し、揮発分を充
分く真空除去した。この暗色残渣を無水エーテル4−ず
つによって数回すシつぶした。こうして黄色粉末として
の所望生成物(o、13ap。
54%)を収得した。母液を蒸発させ、残渣をmplc
および溶出液として18:1:lの塩化メチレン:
アセトン:メタノールを使用するクロマトグラフにかけ
て結晶性固体としての生成物24ff(10%)をさら
疋収得した。
および溶出液として18:1:lの塩化メチレン:
アセトン:メタノールを使用するクロマトグラフにかけ
て結晶性固体としての生成物24ff(10%)をさら
疋収得した。
28H) ; 2.7−3.2(m、6H) :
3.5−3.8(m、6H); 4.11−54(
、3H) : 6.8−7.6(m、 6H) ;
7.6−7.9 (m、 2H) : 8.0 (ブ
ロードs、LH)ppm口 実施例39A メチル(N−CBZ−1−アミノ−2−シクロヘキシル
)2−カルボメトキシ−3−シクロ無水メタノール25
rnt中実施例3Aの生成物3.399 (0,010
モル)の溶液をN、下冷却して0℃とした。この時点で
メタノール中2NNaOMe 5.50 tdの溶液を
約1分間にわたって滴下した。この反応混合物を10分
間かきまぜ、この時点で、実施例35の生成物1.91
(0,0105モル) を1分間にわたって添加した。
3.5−3.8(m、6H); 4.11−54(
、3H) : 6.8−7.6(m、 6H) ;
7.6−7.9 (m、 2H) : 8.0 (ブ
ロードs、LH)ppm口 実施例39A メチル(N−CBZ−1−アミノ−2−シクロヘキシル
)2−カルボメトキシ−3−シクロ無水メタノール25
rnt中実施例3Aの生成物3.399 (0,010
モル)の溶液をN、下冷却して0℃とした。この時点で
メタノール中2NNaOMe 5.50 tdの溶液を
約1分間にわたって滴下した。この反応混合物を10分
間かきまぜ、この時点で、実施例35の生成物1.91
(0,0105モル) を1分間にわたって添加した。
この反応混合物を0℃において30分間、さらに室温に
おいて23時間かきまぜた。揮発分を真空除去し、残渣
を氷冷INHCl5〇−へ添加した。この混合物を酢酸
エチル50dずつによって3回抽出した。合わせた酢酸
エチルを無水4so4で乾燥し、濾過し、揮発分を真空
蒸発させて無色の油とした。この残渣を、溶出液として
18:1:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールを
使用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、きわ
め ゛て粘稠な油としての所望生成物4.269(8
2%)を収得した。NMR(CDα、) (300MH
z) :0.7−1.9(m、28H) : 2.
1(m、LH) : 2.9 (ブロードs 、
IH) : 3.6−3.8(m、 6H) ;
4.1(ブロードs、 LH) : 5.1
(s、2H) ; 7.3(s、 5H) ppm
0 メチル(1−アミノ−2−シクロヘキシル)2−カルボ
メトキシ−3−シクロへキシルプ無水メタノール5〇−
中実施例39の生成物4.0Of (7,7ミリモル
)の混合物をC上10%Pd 1.OOfによって処理
し、そしてパールの装置によって水素圧的3.5 Kp
/i (50psig ) において20時間水素
化反応を行った。セライトを介して触媒を戸別し、パッ
ドをメタノールでよく洗浄した。このF液を真空蒸発さ
せ、残渣を溶出液として18:1:1の塩化メチレン:
アセトン:メタノールを使用するシリカゲルによるクロ
マトグラフにかけた。こうして粘稠な油としての所望生
成物2.209(74%)を収得した。NMR(CDα
、)(300MHz) : O17−1,,9(m
、 28H) : Zl (t。
おいて23時間かきまぜた。揮発分を真空除去し、残渣
を氷冷INHCl5〇−へ添加した。この混合物を酢酸
エチル50dずつによって3回抽出した。合わせた酢酸
エチルを無水4so4で乾燥し、濾過し、揮発分を真空
蒸発させて無色の油とした。この残渣を、溶出液として
18:1:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールを
使用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、きわ
め ゛て粘稠な油としての所望生成物4.269(8
2%)を収得した。NMR(CDα、) (300MH
z) :0.7−1.9(m、28H) : 2.
1(m、LH) : 2.9 (ブロードs 、
IH) : 3.6−3.8(m、 6H) ;
4.1(ブロードs、 LH) : 5.1
(s、2H) ; 7.3(s、 5H) ppm
0 メチル(1−アミノ−2−シクロヘキシル)2−カルボ
メトキシ−3−シクロへキシルプ無水メタノール5〇−
中実施例39の生成物4.0Of (7,7ミリモル
)の混合物をC上10%Pd 1.OOfによって処理
し、そしてパールの装置によって水素圧的3.5 Kp
/i (50psig ) において20時間水素
化反応を行った。セライトを介して触媒を戸別し、パッ
ドをメタノールでよく洗浄した。このF液を真空蒸発さ
せ、残渣を溶出液として18:1:1の塩化メチレン:
アセトン:メタノールを使用するシリカゲルによるクロ
マトグラフにかけた。こうして粘稠な油としての所望生
成物2.209(74%)を収得した。NMR(CDα
、)(300MHz) : O17−1,,9(m
、 28H) : Zl (t。
LH) : 2.2(m、 IH) ; 2.9
(ブロードtr、 2H): 3.7 (m、 6H
) ppm 0実施例41A メチJL(N−(N−BOC−N”’ −DNP −t
スチリル)−1−アミノ−2−シクロヘキシル−エチル
〕2−カルボメトキシー3−シクロ乾燥塩化メチレン5
〇−中、実施例40の生成物2.00? (5,2ミ
リモル)、 N −BOC−N” −(DNP) −
ヒスチジン2.299 (5,2ミリモル)およびHO
BT O,7689(5,7ミリモル)の混合物を均一
になるまでかきまぜた。この時点で、反応混合物を水浴
中で冷却して0℃としてDCC1,18r (5,7ミ
リモル)を全部−度に添加した。この反応混合物をN、
下かきまぜ自然にまかせて室温にまで加温させた。この
混合物は白色粉末が沈殿するにつれてゆっくり不均一に
なった。20時間後、この反応混合物を無水エーテル1
00−によって稀釈し、セライトを介して濾過した。F
液を真空蒸発させ、残渣を塩化メチレン100−へ溶解
させた。この有機溶液を飽和NaHCO350−ずつに
よって2回洗浄し、無水N a ! S 04上で乾燥
し、濾過し、揮発分を真空蒸発させた。残渣を溶出液と
して18:1:1の塩化メチレン=アセトン:メタノー
ルを使用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、
粘稠な暗黄色の油としての所望生成物2.6’1(65
%)を収得した。NMR(CDαs ) (300MH
z) : 0.7−1.9 (1,4において9H
sを含有するm、 37H):2.8(ブロードs 、
IH) : 3.1 (m、 IH) ;3
.7 (m、 6H) : 、4.4 (ブロードs
、LH);6.0(m、 LH) ;7.0(m、
IH) : 7.5−8.0(m、 2H) ;
8.6(dd、 IH) : 8.9(s、 LH)
ppm 0実施例42A 、)’ チル〔N −(N’m−DNP−ヒス’f’;
ル) −1−アミノ−2−シクロヘキシルエチルヨー2
−カルボメトキシ−3−シクロ−ヘキシルメタノール2
0m/中実節例41Aの生成物2.009 (2,6ミ
リモル)の溶液をメタノール中HQI!(メタノール4
00rnt中HO134,4r )20−によって全部
−度に処理した。この反応混合物を室温において1時間
15分間かきまぜた。揮発分を充分に真空除去し、残渣
を無水エーテル15−ずつによって2回すりつぶして所
望生成物1.83f(99%)を収得した。
(ブロードtr、 2H): 3.7 (m、 6H
) ppm 0実施例41A メチJL(N−(N−BOC−N”’ −DNP −t
スチリル)−1−アミノ−2−シクロヘキシル−エチル
〕2−カルボメトキシー3−シクロ乾燥塩化メチレン5
〇−中、実施例40の生成物2.00? (5,2ミ
リモル)、 N −BOC−N” −(DNP) −
ヒスチジン2.299 (5,2ミリモル)およびHO
BT O,7689(5,7ミリモル)の混合物を均一
になるまでかきまぜた。この時点で、反応混合物を水浴
中で冷却して0℃としてDCC1,18r (5,7ミ
リモル)を全部−度に添加した。この反応混合物をN、
下かきまぜ自然にまかせて室温にまで加温させた。この
混合物は白色粉末が沈殿するにつれてゆっくり不均一に
なった。20時間後、この反応混合物を無水エーテル1
00−によって稀釈し、セライトを介して濾過した。F
液を真空蒸発させ、残渣を塩化メチレン100−へ溶解
させた。この有機溶液を飽和NaHCO350−ずつに
よって2回洗浄し、無水N a ! S 04上で乾燥
し、濾過し、揮発分を真空蒸発させた。残渣を溶出液と
して18:1:1の塩化メチレン=アセトン:メタノー
ルを使用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、
粘稠な暗黄色の油としての所望生成物2.6’1(65
%)を収得した。NMR(CDαs ) (300MH
z) : 0.7−1.9 (1,4において9H
sを含有するm、 37H):2.8(ブロードs 、
IH) : 3.1 (m、 IH) ;3
.7 (m、 6H) : 、4.4 (ブロードs
、LH);6.0(m、 LH) ;7.0(m、
IH) : 7.5−8.0(m、 2H) ;
8.6(dd、 IH) : 8.9(s、 LH)
ppm 0実施例42A 、)’ チル〔N −(N’m−DNP−ヒス’f’;
ル) −1−アミノ−2−シクロヘキシルエチルヨー2
−カルボメトキシ−3−シクロ−ヘキシルメタノール2
0m/中実節例41Aの生成物2.009 (2,6ミ
リモル)の溶液をメタノール中HQI!(メタノール4
00rnt中HO134,4r )20−によって全部
−度に処理した。この反応混合物を室温において1時間
15分間かきまぜた。揮発分を充分に真空除去し、残渣
を無水エーテル15−ずつによって2回すりつぶして所
望生成物1.83f(99%)を収得した。
NMR(CDα3)(300MHz) : 0.7−
2.0(m、28H): 2.2’(m、 LH)
: 2.8(m、 LH) : 3.4−3.9
(m。
2.0(m、28H): 2.2’(m、 LH)
: 2.8(m、 LH) : 3.4−3.9
(m。
6H) ; 4.3 (ブロードs、 LH)
: 4.8 (ブロードs、 IH) : 7.4
−9.6(m、 8H)ppm 。
: 4.8 (ブロードs、 IH) : 7.4
−9.6(m、 8H)ppm 。
実施例43A
メチル〔N−(N−(N−CBZ−2−アミノ−3−(
1−ナフチル)プロピオニル)−N”” −DNP−ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボメトキシ−3−シクロヘキシルプロピルホス
フィネート 乾燥アセトニトリル10−中、実施例11Aの生成物0
.35:l(1,00ミリモル)およびジサクシンイミ
ジルオキザレート0.312F(1,1ミリモル)の混
合物をピリジン0.0879 (0,09+g :
1.1ミリモル)によって処理した。この反応混合物を
N、下室温において16時間かきまぜた。この期間中に
、この混合物は不均一から均一へ転じた。この時点で、
アセトニトリル10mj中実節例42の生成物0.72
7P (0,001モル)およびトリエチルアミン0.
404F (4,0ミリモル;0.56−)を全部−度
に添加した。この混合物はより暗色化し、N、下室温に
おいて24時間かきまぜた。この時点で、揮発分を充分
に真空蒸発させ、残渣を塩化メチレン50−へ溶解させ
た。この有機溶液を飽和NaHCO320fRtずつに
よって2回洗浄し、無水N a 2 S 04上で乾燥
し、濾過し、揮発分を真空蒸発させた。残渣を、溶出液
として18:1:1の塩化メチレン:アセトン:メタノ
ールを使用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ
、ガラス状泡状物としての所望生成物0.6311(6
2%)を収得した。
1−ナフチル)プロピオニル)−N”” −DNP−ヒ
スチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボメトキシ−3−シクロヘキシルプロピルホス
フィネート 乾燥アセトニトリル10−中、実施例11Aの生成物0
.35:l(1,00ミリモル)およびジサクシンイミ
ジルオキザレート0.312F(1,1ミリモル)の混
合物をピリジン0.0879 (0,09+g :
1.1ミリモル)によって処理した。この反応混合物を
N、下室温において16時間かきまぜた。この期間中に
、この混合物は不均一から均一へ転じた。この時点で、
アセトニトリル10mj中実節例42の生成物0.72
7P (0,001モル)およびトリエチルアミン0.
404F (4,0ミリモル;0.56−)を全部−度
に添加した。この混合物はより暗色化し、N、下室温に
おいて24時間かきまぜた。この時点で、揮発分を充分
に真空蒸発させ、残渣を塩化メチレン50−へ溶解させ
た。この有機溶液を飽和NaHCO320fRtずつに
よって2回洗浄し、無水N a 2 S 04上で乾燥
し、濾過し、揮発分を真空蒸発させた。残渣を、溶出液
として18:1:1の塩化メチレン:アセトン:メタノ
ールを使用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ
、ガラス状泡状物としての所望生成物0.6311(6
2%)を収得した。
NMR(CDαs ) (300MHz) : 0.
4 (,9(m、 28H): 2.07−42 (
m、 IH) : 2.3−3.2 (m、 2H
) :3.6−3.8(m、 6H) ; 4.2
−4.8(m、 2H) : 5.1(d、 2H
) : 5.3−5.8 (m、 、、2H)
; 6.7−8.3 (m。
4 (,9(m、 28H): 2.07−42 (
m、 IH) : 2.3−3.2 (m、 2H
) :3.6−3.8(m、 6H) ; 4.2
−4.8(m、 2H) : 5.1(d、 2H
) : 5.3−5.8 (m、 、、2H)
; 6.7−8.3 (m。
15H) : 8−5 (d 2、2H) ;
&8 (q 、LH)ppm 。
&8 (q 、LH)ppm 。
メチル(N−(N−、(N−BOC,=2−アミノ−3
−(1−ナフチル)プロピオニル)−N”” −DNP
−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチ
ル)2−カルボメトキシ−3−シクロヘキシルプロピル
ホスフィネ乾燥アセトニトリル10−中実流側12の生
成物0.31!M (1,00ミリモル) およびジサ
クシンイミジルオキザレート0.3129 (0,00
11モル)の混合物をピリジン0.087 ? (1,
1ミリモル: 0.0M )によって処理した。この反
応混合物をN2下室温において16時間かきまぜた。
−(1−ナフチル)プロピオニル)−N”” −DNP
−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチ
ル)2−カルボメトキシ−3−シクロヘキシルプロピル
ホスフィネ乾燥アセトニトリル10−中実流側12の生
成物0.31!M (1,00ミリモル) およびジサ
クシンイミジルオキザレート0.3129 (0,00
11モル)の混合物をピリジン0.087 ? (1,
1ミリモル: 0.0M )によって処理した。この反
応混合物をN2下室温において16時間かきまぜた。
この期間中に反応物は不均一から均一へと転じた。この
時点で、アセトニトリル10ゴ中実施例42の生成物0
.7279(1,00ミリモル)およびトリエチルアミ
ン0.404? (4,00ミリモル:0.56m)の
混合物を全部−度に添加した。この反応混合物はより暗
色化し、N、下室温において24時間かきまぜた。この
時点で、揮発分を真空除去し、残渣を塩化メチレン50
Mtへ溶解させた。この有機溶液を飽和NaHCO35
0tntずつによって2回洗浄し、無水Na2 so4
上で乾燥し、濾過し、揮発分を真空除去した。残渣を、
溶出液として18:1:1の塩化メチレン:アセトン:
メタノールを使用するシリカゲルによるクロマトグラフ
にかけ、ガラス状泡状物としての所望生成物0.57N
’(58%)を収得した。NMR(CDCl、)(30
0MHz) : 0.7−1.9(1,2において9
Hsを含有するm、 37H) : 2.7−3.3
(m、4H) ;3.5−3.8(m、6H) :
4.4(m、3H) : 4.7(m、 L
H) : 5.0(m、LH) : 6.8−
8.0(m、9H) :8.2(d、2H) :
8.6(dd、2H) S 8.8(2、LH)
ppm 。
時点で、アセトニトリル10ゴ中実施例42の生成物0
.7279(1,00ミリモル)およびトリエチルアミ
ン0.404? (4,00ミリモル:0.56m)の
混合物を全部−度に添加した。この反応混合物はより暗
色化し、N、下室温において24時間かきまぜた。この
時点で、揮発分を真空除去し、残渣を塩化メチレン50
Mtへ溶解させた。この有機溶液を飽和NaHCO35
0tntずつによって2回洗浄し、無水Na2 so4
上で乾燥し、濾過し、揮発分を真空除去した。残渣を、
溶出液として18:1:1の塩化メチレン:アセトン:
メタノールを使用するシリカゲルによるクロマトグラフ
にかけ、ガラス状泡状物としての所望生成物0.57N
’(58%)を収得した。NMR(CDCl、)(30
0MHz) : 0.7−1.9(1,2において9
Hsを含有するm、 37H) : 2.7−3.3
(m、4H) ;3.5−3.8(m、6H) :
4.4(m、3H) : 4.7(m、 L
H) : 5.0(m、LH) : 6.8−
8.0(m、9H) :8.2(d、2H) :
8.6(dd、2H) S 8.8(2、LH)
ppm 。
メチル〔N−(N−(N−CBZ−2−アミノ−4−フ
ェニルブチリル) −N”’ −DNP−ヒスチジル)
−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕−カルボ−
メトキシ−4−メ乾燥アセトニトリル2〇−中N −C
BZ −2−アミノ−4−フェニル酪酸0.3139(
1,00ミリモル)およびジサクシンイミジルオキザレ
ート0.3129 (1,1ミリモル)の混合物をピリ
ジン0.081 (1,1ミリモル;0.90ゴ)によ
って処理した。この反応混合物をN、下室温において2
4時間かきまぜた。この期間中にこの反応物は不均一か
ら均一へと転じた。この時点で、アセトニトリル10m
t中実節例1Oの生成物0.681 (0,001モル
)およびトリエチルアミン404■(4,00ミリモル
: 0.56m )の混合物を全部−度に添加した。こ
の反応混合物をN2下室温において30時間かきまぜた
。
ェニルブチリル) −N”’ −DNP−ヒスチジル)
−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕−カルボ−
メトキシ−4−メ乾燥アセトニトリル2〇−中N −C
BZ −2−アミノ−4−フェニル酪酸0.3139(
1,00ミリモル)およびジサクシンイミジルオキザレ
ート0.3129 (1,1ミリモル)の混合物をピリ
ジン0.081 (1,1ミリモル;0.90ゴ)によ
って処理した。この反応混合物をN、下室温において2
4時間かきまぜた。この期間中にこの反応物は不均一か
ら均一へと転じた。この時点で、アセトニトリル10m
t中実節例1Oの生成物0.681 (0,001モル
)およびトリエチルアミン404■(4,00ミリモル
: 0.56m )の混合物を全部−度に添加した。こ
の反応混合物をN2下室温において30時間かきまぜた
。
揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を塩化メチレン50
−へ溶解させた。この有機溶液を飽和NaHC0,15
−ずつによって2回洗浄し、無水Na、SO4上で乾燥
し、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、18:1:1の
塩化メチレン:アセトン:メタノールを使用するシリカ
ゲルによるクロマトグラフにかけ、ガラス状泡状物とし
ての所望生成物0.36:1(38%)を収得した。N
MR(CDαs ) (300MHz) : 0.7
−0.9(m、 6H) ; 0.9−2.2(m、
21H) ; 2.6(m。
−へ溶解させた。この有機溶液を飽和NaHC0,15
−ずつによって2回洗浄し、無水Na、SO4上で乾燥
し、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、18:1:1の
塩化メチレン:アセトン:メタノールを使用するシリカ
ゲルによるクロマトグラフにかけ、ガラス状泡状物とし
ての所望生成物0.36:1(38%)を収得した。N
MR(CDαs ) (300MHz) : 0.7
−0.9(m、 6H) ; 0.9−2.2(m、
21H) ; 2.6(m。
2H) ; 2.7−3.2(m、 3H) :
3゜4−3.7 (m、 6H);4.1(m、 IH
) : 4.3(m、 LH) : 4.7(m
、LH); 5.0(q、 2H) ; 5.3(m
、 IH) ; 6.8−8.2(m。
3゜4−3.7 (m、 6H);4.1(m、 IH
) : 4.3(m、 LH) : 4.7(m
、LH); 5.0(q、 2H) ; 5.3(m
、 IH) ; 6.8−8.2(m。
13H) : 8.4(m、 2H) : 8.8
(m、 IH)ppm 0メチル(N−(N−(N−B
OC−2−アミノ−4−フェニルブチリル) −Nim
−DNP−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキ
シルエチル〕2−カルボ−メトキシ−4−メチ乾燥アセ
トニトリル2〇−中N −BOC−2−アミノ−4−フ
ェニル酪酸0.2795’(1,00ミリモル)および
ジサクシンイミジルオキザレート0.3129 (0,
0011モル) の混合物をピリジン0.087r(1
,1ミリモル:0.90m1)によって処理した。この
反応混合物をN、下室温において24時間かきまぜた。
(m、 IH)ppm 0メチル(N−(N−(N−B
OC−2−アミノ−4−フェニルブチリル) −Nim
−DNP−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキ
シルエチル〕2−カルボ−メトキシ−4−メチ乾燥アセ
トニトリル2〇−中N −BOC−2−アミノ−4−フ
ェニル酪酸0.2795’(1,00ミリモル)および
ジサクシンイミジルオキザレート0.3129 (0,
0011モル) の混合物をピリジン0.087r(1
,1ミリモル:0.90m1)によって処理した。この
反応混合物をN、下室温において24時間かきまぜた。
この期間中にこの反応混合物は不均一から均一へと転じ
た。この時点で、アセトニトリル10.d中実流側10
の生成物0.6879(1,00ミリモル)およびトリ
エチルアミン404■(’4.00ミリモル;0.56
m)の混合物を全部−度に添加した。この反応混合物は
暗色化が進み、N2工室温において30時間かきまぜた
。揮発分を真空除去し、残渣を塩化メチレン50−へ溶
解させた。
た。この時点で、アセトニトリル10.d中実流側10
の生成物0.6879(1,00ミリモル)およびトリ
エチルアミン404■(’4.00ミリモル;0.56
m)の混合物を全部−度に添加した。この反応混合物は
暗色化が進み、N2工室温において30時間かきまぜた
。揮発分を真空除去し、残渣を塩化メチレン50−へ溶
解させた。
この有機混合物を飽和NaHCO315mlずつによっ
て2回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、
揮発分を真空蒸発させた。残渣を溶出液として18:1
:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールを使用する
シリカゲルによるクロマトグラフにかけた。こうしてガ
ラス状泡状物としての所望生成物o、4c+3r(s4
%)を収得した。 NMR(CDαs ) (300
MHz) :0.7−1.0 (m、 6H) ;
1.0−12 (1,5において9Hsを含有する
m、 28H)、 2.6 (m、 2H) ; 2.
7−3.3 (m。
て2回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、
揮発分を真空蒸発させた。残渣を溶出液として18:1
:1の塩化メチレン:アセトン:メタノールを使用する
シリカゲルによるクロマトグラフにかけた。こうしてガ
ラス状泡状物としての所望生成物o、4c+3r(s4
%)を収得した。 NMR(CDαs ) (300
MHz) :0.7−1.0 (m、 6H) ;
1.0−12 (1,5において9Hsを含有する
m、 28H)、 2.6 (m、 2H) ; 2.
7−3.3 (m。
3H) : 3.5−3.8(m、8H) ;
4.0(m、2H) :4.4(m、 LH)
: 4.7(m、 LH) : 5.0(m、
LH) :6.9−8.0 (m、 7H) ; 8
.5 (m、 2H) : 8.8 (m、 IH)
ppm 。
4.0(m、2H) :4.4(m、 LH)
: 4.7(m、 LH) : 5.0(m、
LH) :6.9−8.0 (m、 7H) ; 8
.5 (m、 2H) : 8.8 (m、 IH)
ppm 。
メチ/L (N −(N −(N −CBZ−フェニル
アラニル)−Nim−DNP −ヒスチシ/L ) −
1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)−2−カルボ
メトキシ−4−メチル−ペンチルホス乾燥アセトニトリ
ル1〇−中ジサクシンイミジルオキザレートO,156
P(0,55ミリモル)およびN −CBZ−フェニル
アラニン0.1509(0,0005モル)の混合物を
ピリジン0.04++d(0,5ミリモル)によって処
理した。この反応混合物をN2下室温において2時間か
きまぜた。この時点で、ジサクシンイミジルオキザレー
ト追加分0.0109を添加し、N2下かくはんを5時
間つづけた。この期間中に混合物は不均一から均一へと
転じた。この時点で、実施例10の生成物0.3309
を、つづいてすぐにトリエチルアミン0.202F(2
,00ミリモル;0.28.d)を添加した。この反応
混合物はただちに暗色を増した。この混合物を室温にお
いて18時間かきまぜた。この時点で、揮発分を充分に
真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル25TR1へ溶解させ
た。この有機溶液を飽和NaHCO315−ずつによっ
て3回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、
酢酸エチルを真空蒸発させた。残渣を、溶出液として1
8:1:1の塩化メチレン=アセトン:、メダノッルを
使用するシリカゲルによる′クロマトグラフにかけ、ガ
ラス状泡状物としての所望生成物0.250f(55%
)を収得した。NMR(CDαs)(300MHz)
: 0.7−4.0(m、6H) ;1、O−2,
0(m、19H) ; 2.5−3.4(m、5H
) : 3.5−3.7 (m、 6H) ;
4.0 (ブロードs、LH):4.3(ブロードs、
’ LH) : 5.1(d、 2H) : 5
.3(m、 IH) : 7.1(m、 2H)
: 7.2−7.4(m、 l0H); 7.5−8
.4(m、 2H) : 8.5(m、 2H)
: 8.8(m。
アラニル)−Nim−DNP −ヒスチシ/L ) −
1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)−2−カルボ
メトキシ−4−メチル−ペンチルホス乾燥アセトニトリ
ル1〇−中ジサクシンイミジルオキザレートO,156
P(0,55ミリモル)およびN −CBZ−フェニル
アラニン0.1509(0,0005モル)の混合物を
ピリジン0.04++d(0,5ミリモル)によって処
理した。この反応混合物をN2下室温において2時間か
きまぜた。この時点で、ジサクシンイミジルオキザレー
ト追加分0.0109を添加し、N2下かくはんを5時
間つづけた。この期間中に混合物は不均一から均一へと
転じた。この時点で、実施例10の生成物0.3309
を、つづいてすぐにトリエチルアミン0.202F(2
,00ミリモル;0.28.d)を添加した。この反応
混合物はただちに暗色を増した。この混合物を室温にお
いて18時間かきまぜた。この時点で、揮発分を充分に
真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル25TR1へ溶解させ
た。この有機溶液を飽和NaHCO315−ずつによっ
て3回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、
酢酸エチルを真空蒸発させた。残渣を、溶出液として1
8:1:1の塩化メチレン=アセトン:、メダノッルを
使用するシリカゲルによる′クロマトグラフにかけ、ガ
ラス状泡状物としての所望生成物0.250f(55%
)を収得した。NMR(CDαs)(300MHz)
: 0.7−4.0(m、6H) ;1、O−2,
0(m、19H) ; 2.5−3.4(m、5H
) : 3.5−3.7 (m、 6H) ;
4.0 (ブロードs、LH):4.3(ブロードs、
’ LH) : 5.1(d、 2H) : 5
.3(m、 IH) : 7.1(m、 2H)
: 7.2−7.4(m、 l0H); 7.5−8
.4(m、 2H) : 8.5(m、 2H)
: 8.8(m。
iH) ppm 。
実施例48A
メチル〔N−(N−(N−BOC−フェニルアラニル)
−N−DNP−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロ
ヘキシルエチル〕−2−カルボメトキシ−4−メチル−
ペンチルホスフィネート 乾燥アセトニトリル1osd中ジサクシンイミジルオキ
ザレート0.156F(0,55ミリモル)およびN
−BOC−フェニルアラニン0.1339(0,50ミ
リモル)の混合物をピリジン0.04+wj(0,50
ミリモル)によって処理した。この反応混合物をN2下
室温において3時間かきまぜた。この時点で、ジサクシ
ンイミジルオキザレート追加分0.01Ofを添加し、
Nt下かくはんを5時間つづけた。この期間中て混合物
は不均一から均一へと転じた。この時点で、実施例10
の生成物0.330?(0,50ミリモル)を、つづい
てただちにトリエチルアミン0.2029(2,00ミ
リモル: 0.28sd )を添加した。この反応混合
物はただちに暗色を増した。この混合物を室温において
18.5時間かきまぜた。この時点で揮発分を充分真空
蒸発させ、残渣を酢酸エチル20−へ溶解させた。この
有機溶液を飽和NaI(CO315−ずつによって3回
洗浄し、無水Na、 So、上で乾燥し、濾過し、酢酸
°エチルを真空蒸発させた。残渣を、溶出液として18
:1:1の塩化メチレン=アセトン:メタノールを使用
するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、ガラス状
泡状物としての所望生成物0.266F(61%)を収
得した。
−N−DNP−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロ
ヘキシルエチル〕−2−カルボメトキシ−4−メチル−
ペンチルホスフィネート 乾燥アセトニトリル1osd中ジサクシンイミジルオキ
ザレート0.156F(0,55ミリモル)およびN
−BOC−フェニルアラニン0.1339(0,50ミ
リモル)の混合物をピリジン0.04+wj(0,50
ミリモル)によって処理した。この反応混合物をN2下
室温において3時間かきまぜた。この時点で、ジサクシ
ンイミジルオキザレート追加分0.01Ofを添加し、
Nt下かくはんを5時間つづけた。この期間中て混合物
は不均一から均一へと転じた。この時点で、実施例10
の生成物0.330?(0,50ミリモル)を、つづい
てただちにトリエチルアミン0.2029(2,00ミ
リモル: 0.28sd )を添加した。この反応混合
物はただちに暗色を増した。この混合物を室温において
18.5時間かきまぜた。この時点で揮発分を充分真空
蒸発させ、残渣を酢酸エチル20−へ溶解させた。この
有機溶液を飽和NaI(CO315−ずつによって3回
洗浄し、無水Na、 So、上で乾燥し、濾過し、酢酸
°エチルを真空蒸発させた。残渣を、溶出液として18
:1:1の塩化メチレン=アセトン:メタノールを使用
するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、ガラス状
泡状物としての所望生成物0.266F(61%)を収
得した。
NMR(CDαs ) (300MHz) : 0
.7−0.9(m、 6H):0.9−2.0 (1,
3において3Hsを含有するm、 26H): 2.
5−3.5(m、 5H) : 3.5−3.7
(m、 6H) ;4.0(ブロードs、 11)
: 4.3(ブロード3,2H) : 4.7(ブ
ロードs、 IH) : 5.0(m、 LH);
6.8−7.0(m、 2H) : 7.0−
7.3(m、 5H) : 7.5−8.0 (m、
2H) ; 8.6 (m、 2H) :
8.9 (m、 LH)pPm。
.7−0.9(m、 6H):0.9−2.0 (1,
3において3Hsを含有するm、 26H): 2.
5−3.5(m、 5H) : 3.5−3.7
(m、 6H) ;4.0(ブロードs、 11)
: 4.3(ブロード3,2H) : 4.7(ブ
ロードs、 IH) : 5.0(m、 LH);
6.8−7.0(m、 2H) : 7.0−
7.3(m、 5H) : 7.5−8.0 (m、
2H) ; 8.6 (m、 2H) :
8.9 (m、 LH)pPm。
実施例49A
(N−(N−2−アミノ−3−(1−ナフチル)プロピ
オニル−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシ
ルエチル〕2−カルボエタノール3−中実流側13Aの
生成物010459(0,055ミリモル)の溶液を0
.100NNaOH(水溶液)1.10艷によって処理
した。
オニル−ヒスチジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシ
ルエチル〕2−カルボエタノール3−中実流側13Aの
生成物010459(0,055ミリモル)の溶液を0
.100NNaOH(水溶液)1.10艷によって処理
した。
この反応混合物を室温において20時間かきまぜ、この
時点で0.100N NaOH追加分1.00−を添加
した。かくはんを1時間つづけてから、揮発分を充分に
真空蒸発させた。残渣を無水エーテル2−ずつによって
3回すりつぶし、残渣はドウウエクス50W−X4(D
OWEX 50W−X4 )水素態イオン交換樹脂(5
,2meg /乾燥体のダラム)約152を含有するカ
ラムを通過させて精製した。こうして強い明黄色のガラ
ス状泡秋物としての所望生成物0.007f(15チ)
を収得した。NMR(CDα、)(300MHz)
: 0.6−0.9 (m、 6H) ; 1.
1−2.0(m、 2H) : 2.7(m、 2
H) : 3.6(m、 3H) :4.2(ブ
ロード1. LH) ; 4−4 (rn、 LH)
: 4.6(m、 IH) ppm 0 実施例50A メチJL〔N−(N−(N−CBZ−2−アミノ−3−
(1−ナフチル)プロピオニル)−ヒスチジル)−1−
アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキ
シ−3−シクロヘキシルプロピルホスフィネート 乾燥ジメチルホルムアミド4wt中実節例43Aの生成
物0.350f(0,34ミリモル)の溶液をフィッシ
ャーポーター管中において無水アンモニア約15−によ
って処理した。この管を密封し、反応混合物を室温にお
いて21時間かきまぜた。この期間中に反応物の色は暗
紫色から赤かつ色に転じた。管を開封し、アンモニアを
自然てまかせて蒸発させた。残存揮発分を充分に真空蒸
発させ、残渣を無水エーテルによって、流れない結晶状
の固体が得られるまですシつぶした。
時点で0.100N NaOH追加分1.00−を添加
した。かくはんを1時間つづけてから、揮発分を充分に
真空蒸発させた。残渣を無水エーテル2−ずつによって
3回すりつぶし、残渣はドウウエクス50W−X4(D
OWEX 50W−X4 )水素態イオン交換樹脂(5
,2meg /乾燥体のダラム)約152を含有するカ
ラムを通過させて精製した。こうして強い明黄色のガラ
ス状泡秋物としての所望生成物0.007f(15チ)
を収得した。NMR(CDα、)(300MHz)
: 0.6−0.9 (m、 6H) ; 1.
1−2.0(m、 2H) : 2.7(m、 2
H) : 3.6(m、 3H) :4.2(ブ
ロード1. LH) ; 4−4 (rn、 LH)
: 4.6(m、 IH) ppm 0 実施例50A メチJL〔N−(N−(N−CBZ−2−アミノ−3−
(1−ナフチル)プロピオニル)−ヒスチジル)−1−
アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキ
シ−3−シクロヘキシルプロピルホスフィネート 乾燥ジメチルホルムアミド4wt中実節例43Aの生成
物0.350f(0,34ミリモル)の溶液をフィッシ
ャーポーター管中において無水アンモニア約15−によ
って処理した。この管を密封し、反応混合物を室温にお
いて21時間かきまぜた。この期間中に反応物の色は暗
紫色から赤かつ色に転じた。管を開封し、アンモニアを
自然てまかせて蒸発させた。残存揮発分を充分に真空蒸
発させ、残渣を無水エーテルによって、流れない結晶状
の固体が得られるまですシつぶした。
実施例51A
メチル〔N−(N−(N−BOC−2−アミノ−3−(
1−ナフチル)プロピオニル)−ヒスチジル)−1−ア
ミノ−2−シクロヘキシルエチル]2−カルボメトキシ
−3−シクロヘキシルプロピルホスフィネート 乾燥ジメチルホルムアミド4−中実流側44Aの生成物
0.3.5.OJ (0,36ミリモル)の溶液をフィ
ッシャーポーター管中において無水アンモニア約15−
によって処理した。この管を密封して、反応混合物を室
温において21時間かきまぜた。この期間中に反応物の
色は暗紫色から赤かつ色へと転じた。この管を開封し、
アンモニアを自然にまかせて蒸発させた。残存揮発分を
充分に真空蒸発させ、残渣を無水エーテルによって、流
れない結晶状固体が得られるまですりつぶした。
1−ナフチル)プロピオニル)−ヒスチジル)−1−ア
ミノ−2−シクロヘキシルエチル]2−カルボメトキシ
−3−シクロヘキシルプロピルホスフィネート 乾燥ジメチルホルムアミド4−中実流側44Aの生成物
0.3.5.OJ (0,36ミリモル)の溶液をフィ
ッシャーポーター管中において無水アンモニア約15−
によって処理した。この管を密封して、反応混合物を室
温において21時間かきまぜた。この期間中に反応物の
色は暗紫色から赤かつ色へと転じた。この管を開封し、
アンモニアを自然にまかせて蒸発させた。残存揮発分を
充分に真空蒸発させ、残渣を無水エーテルによって、流
れない結晶状固体が得られるまですりつぶした。
実施例52A
メチ/L(N −(N −(N −CBZ−2−アミノ
−4−フェニル)ブチリル−ヒスチジル)−1−アミノ
−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ−4
−メチルペンチルホス乾燥ジメチルホルムアミド2−中
実流側45Aの生成物0.200?(0,21ミリモル
)の溶液をフィッシャーポーター管中において無水アン
モニア約12+dによって処理した。この管を密封し、
反応混合物を室温において21時間かきまぜた。この期
間中に反応物の色は暗紫色から赤かつ色へと転じた。こ
の時点で管を開封し、アンモニアを自然にまかせて蒸発
させた。残存揮発分を充分て真空蒸発させ、残渣を無水
エーテルによって、流れない固体が得られるまですシつ
ぶした。
−4−フェニル)ブチリル−ヒスチジル)−1−アミノ
−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ−4
−メチルペンチルホス乾燥ジメチルホルムアミド2−中
実流側45Aの生成物0.200?(0,21ミリモル
)の溶液をフィッシャーポーター管中において無水アン
モニア約12+dによって処理した。この管を密封し、
反応混合物を室温において21時間かきまぜた。この期
間中に反応物の色は暗紫色から赤かつ色へと転じた。こ
の時点で管を開封し、アンモニアを自然にまかせて蒸発
させた。残存揮発分を充分て真空蒸発させ、残渣を無水
エーテルによって、流れない固体が得られるまですシつ
ぶした。
実施例53A
メチル(N −(N−(N−BOC−2−アミノ−4−
フェニル)ブチリル−ヒスチジル)−1−アミノ−2−
シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ−4−メチ
ルペンチルホス乾燥メチルホルムアミド2−中実流側4
6Aの生成物0.200F(0,22ミリモル)の溶液
をフィッシャーポーター管中において無水アンモニア1
2gtKよって処理した。この管を密封して反応混合物
を室温において21時間かきまぜた。この期間中に反応
物の色は暗紫色から赤かつ色へと転じた。この時点で、
管を開封し、アンモニアを自然にまかせて蒸発させた。
フェニル)ブチリル−ヒスチジル)−1−アミノ−2−
シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ−4−メチ
ルペンチルホス乾燥メチルホルムアミド2−中実流側4
6Aの生成物0.200F(0,22ミリモル)の溶液
をフィッシャーポーター管中において無水アンモニア1
2gtKよって処理した。この管を密封して反応混合物
を室温において21時間かきまぜた。この期間中に反応
物の色は暗紫色から赤かつ色へと転じた。この時点で、
管を開封し、アンモニアを自然にまかせて蒸発させた。
残存揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を無水エーテル
によって、流れない固体が得られるまですりつぶした。
によって、流れない固体が得られるまですりつぶした。
メチル(N−ヒスチジル−1−アミノ−2−シクロヘキ
シルエチル)2−カルボメトキシ−4−メチルペンチル
ホスフィネート ジメチルホルムアミド2−中実流側10Aの生成物0.
200?(0,28ミリモル)の啓液をフィッシャーポ
ーター管へ入れ、アンモニア約12−をその中へ凝固さ
せた。この管を密封して反応物を室温において16時間
かきまぜた。管を開封し1、アンモニアを自然にまかせ
て蒸発させた。残存揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣
を無水エーテルによってずシっぷした。DOWEX 5
0W−N4 によるクロマトグラフにかけて精製したの
ち、黄色固体としての所望生成物を収得した。
シルエチル)2−カルボメトキシ−4−メチルペンチル
ホスフィネート ジメチルホルムアミド2−中実流側10Aの生成物0.
200?(0,28ミリモル)の啓液をフィッシャーポ
ーター管へ入れ、アンモニア約12−をその中へ凝固さ
せた。この管を密封して反応物を室温において16時間
かきまぜた。管を開封し1、アンモニアを自然にまかせ
て蒸発させた。残存揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣
を無水エーテルによってずシっぷした。DOWEX 5
0W−N4 によるクロマトグラフにかけて精製したの
ち、黄色固体としての所望生成物を収得した。
実施例55A
メチル(N−ヒスチジル−1−アミノ−2−シクロヘキ
シルエチル)2−カルボメトキシ−3−シクロヘキシル
プロピルホスフィネート ジメチルホルムアミド2−中実流側42Aの生成物0.
200?(0,28ミリモル)の溶液をフィッシャーポ
ーター管へ入れ、アンモニア約12−をその中へ凝固さ
せた。この管を密封して反応物を室温において16時間
かきまぜた。管を開封し、アンモニアを自然にまかせて
蒸発させた。残存揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を
無水エーテルによってすりつぶした。DOWEX 50
W−N4によるクロマトグラフにかけて精製したのち、
黄色固体としての所望生成物を収得した。
シルエチル)2−カルボメトキシ−3−シクロヘキシル
プロピルホスフィネート ジメチルホルムアミド2−中実流側42Aの生成物0.
200?(0,28ミリモル)の溶液をフィッシャーポ
ーター管へ入れ、アンモニア約12−をその中へ凝固さ
せた。この管を密封して反応物を室温において16時間
かきまぜた。管を開封し、アンモニアを自然にまかせて
蒸発させた。残存揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を
無水エーテルによってすりつぶした。DOWEX 50
W−N4によるクロマトグラフにかけて精製したのち、
黄色固体としての所望生成物を収得した。
実施例56A
N−メチル1−アミノ−2−シクロヘキシルアミノフェ
ニルメタン塩酸塩をメチルアミン塩酸塩に代え、実施例
2Aに記載した方法を使用してこの酸を製造する。
ニルメタン塩酸塩をメチルアミン塩酸塩に代え、実施例
2Aに記載した方法を使用してこの酸を製造する。
実施例57A
メチルN −CBZ −N−メチル1−アミノ−2実施
例3Aに記載した方法を使用してN−メチル−1−アミ
ノ−2−シクロヘキシルホスフィン酸からこのエステル
を製造する。
例3Aに記載した方法を使用してN−メチル−1−アミ
ノ−2−シクロヘキシルホスフィン酸からこのエステル
を製造する。
ジエチルN−メチル−1−アミノ−2−フェヘンジルア
ミンを等モル量のメチルアミン塩酸塩とトリエチルアミ
ンとに代え、実m 例25Aに記載した方法を使用して
このエステルを製造する。
ミンを等モル量のメチルアミン塩酸塩とトリエチルアミ
ンとに代え、実m 例25Aに記載した方法を使用して
このエステルを製造する。
ジエチルN−CBZ−N−メチル〜l−7ミノ実施例5
8Aの生成物をCH,ct2 中のベンジルクロロホ
ーメートおよびE2、Nによって処理してこのエステル
を製造し、シリカゲルクロマトグラフにかけて精製する
。
8Aの生成物をCH,ct2 中のベンジルクロロホ
ーメートおよびE2、Nによって処理してこのエステル
を製造し、シリカゲルクロマトグラフにかけて精製する
。
ジエチルN −CBZ −1−アミノル2−シクロ実施
例27Aの生成物をCH2α2 中のベンジルクロロホ
ーメートおよびE 2、Hによって処理してこのエステ
ルを製造し、シリカゲルクロマトグラフにかけて精製す
る。
例27Aの生成物をCH2α2 中のベンジルクロロホ
ーメートおよびE 2、Hによって処理してこのエステ
ルを製造し、シリカゲルクロマトグラフにかけて精製す
る。
トリメチルアセトキシメチル(N −CBZ −1−ア
ミノ−2−シクロへキシル−エチル)2−カルボメトキ
シ−4−メチルペンチルホスフィネート 無水CH!α2 中のトリメチルシリルプロミドによる
実施例5の生成物の処理、つづいてブライン中へのこの
混合物の稀釈、および酢酸エチルによる抽出によって、
明黄色泡状物としての(N −CBZ −1−アミノ−
2−シクロヘキシルエチル)−2−カルボメトキシ−4
−メチルペンチルホスフィン酸を収得した。
ミノ−2−シクロへキシル−エチル)2−カルボメトキ
シ−4−メチルペンチルホスフィネート 無水CH!α2 中のトリメチルシリルプロミドによる
実施例5の生成物の処理、つづいてブライン中へのこの
混合物の稀釈、および酢酸エチルによる抽出によって、
明黄色泡状物としての(N −CBZ −1−アミノ−
2−シクロヘキシルエチル)−2−カルボメトキシ−4
−メチルペンチルホスフィン酸を収得した。
DMF (0,s−) 中この酸(toOq)の溶液
を1sp2NEt(82μt)そしてDMF (0,5
m)中クロロメチルトリメチルアセテート(71■)の
溶液を添加しなからN2下攪拌した。3日後、追加1s
p2 NEt (82μL )およびクロロメチルトリ
メチルアセテート(75■)を添加した。
を1sp2NEt(82μt)そしてDMF (0,5
m)中クロロメチルトリメチルアセテート(71■)の
溶液を添加しなからN2下攪拌した。3日後、追加1s
p2 NEt (82μL )およびクロロメチルトリ
メチルアセテート(75■)を添加した。
合計4日ののち、この混合物を酢酸エチルで稀釈し、I
Mのクエン酸およびブラインによって洗浄し、乾燥(M
gso、)2、て無色の油を収得した。1:1の酢酸エ
チル:へキサン類を使用する分取用tlc (シリカゲ
ル)によってこの生成物(62■、50%)を単離した
。
Mのクエン酸およびブラインによって洗浄し、乾燥(M
gso、)2、て無色の油を収得した。1:1の酢酸エ
チル:へキサン類を使用する分取用tlc (シリカゲ
ル)によってこの生成物(62■、50%)を単離した
。
質量スペクトル(FAB ) rrv’e 582(M
” +1)。
” +1)。
300MHz NMR(CDα3) 0.8 Z3 (
33H,m) ;2.9(IH,m) ; 3.
7(3H,s) : 4.2(LH,m) ;4.8
−5.2(LH,m) : 5.15(2H,m)
; 7.35(5H,s) 。
33H,m) ;2.9(IH,m) ; 3.
7(3H,s) : 4.2(LH,m) ;4.8
−5.2(LH,m) : 5.15(2H,m)
; 7.35(5H,s) 。
実施例62A
(1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)2−カルボ
メトキシ−4−メチル−ペンチルホスフィン酸 実施例8の生成物(60■;0.158ミリモル)へH
B r −HoAc 溶液(5当量)および等容量のH
OA c を添加した。この溶液を24時間かきまぜ
てから濃縮乾固させて生成物(40■、61%)を収得
した。MS : m/e 334(M“ +1)。
メトキシ−4−メチル−ペンチルホスフィン酸 実施例8の生成物(60■;0.158ミリモル)へH
B r −HoAc 溶液(5当量)および等容量のH
OA c を添加した。この溶液を24時間かきまぜ
てから濃縮乾固させて生成物(40■、61%)を収得
した。MS : m/e 334(M“ +1)。
NMR(Dz○) : 0.6−2.3(22H
。
。
m) ; 2.8(IH,ブロードs) :
3.7(3H,m ); 3.3−3.6(LH,m
) ; 4.2(IH,m) : 8.0
(3H,ブロードS)。
3.7(3H,m ); 3.3−3.6(LH,m
) ; 4.2(IH,m) : 8.0
(3H,ブロードS)。
実施例63A
メチル(N−(N−t−ブトキシカルボニル−フェニル
アラニル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィネー
ト 実施例8Aの生成物(0,26F)を乾燥CH,偽(3
−)へ溶解させ、0℃においてEt3N(0,095g
)によって中性化した。この溶液へN −BOC−フェ
ニルアラニン(0,225’)、HOBT (0,18
t)およびDC〔(0,1’l) をつづけて添加し
た。この混合物を0℃において4時間かきまぜたのち、
25℃においてさらに15時間かきまぜた。この混合物
を濾過し、CH,α、相を飽和NaHCO3、水、飽和
NaQ!!で洗浄し、乾燥(MiSO,)l、た。溶剤
を真空除去して泡状物を収得し、これを酢酸エチル−へ
牛サン(3:1)を使用するシリカゲルカラムによる中
圧液相クロマトグラフ(mp 1 c )にかけて精製
し、0.28f(70%)の泡状物を収得した。 NM
R(CDCl、 ) : 7.23 (5H,s)
。
アラニル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕
2−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィネー
ト 実施例8Aの生成物(0,26F)を乾燥CH,偽(3
−)へ溶解させ、0℃においてEt3N(0,095g
)によって中性化した。この溶液へN −BOC−フェ
ニルアラニン(0,225’)、HOBT (0,18
t)およびDC〔(0,1’l) をつづけて添加し
た。この混合物を0℃において4時間かきまぜたのち、
25℃においてさらに15時間かきまぜた。この混合物
を濾過し、CH,α、相を飽和NaHCO3、水、飽和
NaQ!!で洗浄し、乾燥(MiSO,)l、た。溶剤
を真空除去して泡状物を収得し、これを酢酸エチル−へ
牛サン(3:1)を使用するシリカゲルカラムによる中
圧液相クロマトグラフ(mp 1 c )にかけて精製
し、0.28f(70%)の泡状物を収得した。 NM
R(CDCl、 ) : 7.23 (5H,s)
。
6.62 (IH,m) 、 5.15 (LH,m)
、 4.1−4.41 (2H。
、 4.1−4.41 (2H。
m) 、 3.63(6H,m) 、 3.11(2H
,m) 、 2.85 (2H。
,m) 、 2.85 (2H。
m) 、 0.85−2.05 (32H,m)。MS
(FAB) :m/e 595 (M” +1
) 。
(FAB) :m/e 595 (M” +1
) 。
実施例64A
〔N−(フェニルアラニル)−1−アミノ−2−シクロ
ヘキシルエチル〕2−カルボ−メトキシ−4−メチルペ
ンチルホスフィン酸塩実施例63Aの生成物(39■)
を25℃において6時間、トリメチルシリルプロミド(
0,21Rt)によって処理した。過剰の試薬および溶
剤を真空除去して油を収得し、これをMeoH(s++
v)へ溶解させ、25℃において15分間かきまぜ、蒸
発させた。こうして収得した泡状物を25℃において4
5分間、ジオキサン中のHCl(2N ) (0,1
5d)によって処理した。過剰の試薬を真空除去し、乾
燥エーテルを添加して白色固体(吸湿性)としての生成
物(25η)を収得した。 NMR(CDαs )
: 8.95 (IH,bm) 、 8.32 (LH
,m) 。
ヘキシルエチル〕2−カルボ−メトキシ−4−メチルペ
ンチルホスフィン酸塩実施例63Aの生成物(39■)
を25℃において6時間、トリメチルシリルプロミド(
0,21Rt)によって処理した。過剰の試薬および溶
剤を真空除去して油を収得し、これをMeoH(s++
v)へ溶解させ、25℃において15分間かきまぜ、蒸
発させた。こうして収得した泡状物を25℃において4
5分間、ジオキサン中のHCl(2N ) (0,1
5d)によって処理した。過剰の試薬を真空除去し、乾
燥エーテルを添加して白色固体(吸湿性)としての生成
物(25η)を収得した。 NMR(CDαs )
: 8.95 (IH,bm) 、 8.32 (LH
,m) 。
7.85 (IH,m) 、 7.32 (5H,s
) 、 4.05−4.55 (2H,m)、 3.6
2(3H,m)、 3.28(2H,m)、 2.8
1(2H,m)、 0180−2.1 (23H,m
)。MS(F’AB): m/e 481(M” +1
)。
) 、 4.05−4.55 (2H,m)、 3.6
2(3H,m)、 3.28(2H,m)、 2.8
1(2H,m)、 0180−2.1 (23H,m
)。MS(F’AB): m/e 481(M” +1
)。
メチル(N −(−N、α−BOC−N −CBZ−リ
ジル)−1−アミノ−2−シクロ−ヘキシルエチル〕2
−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィネート 実施例8の生成物(0,3’ll)とEtsN(0,1
41−)とから得られた遊離アミンを、乾燥THF中H
OBT (0,279)およびpcc(o、2sy)の
存在下O℃においてN”−BOC−N −CBZ−リジ
ン(0,44t )によってカップル化させた。粗生成
物を泡状物として収得し、これを酢酸エチルーへ牛サン
(3: 2 )を使用するmplc によって精製し
た。収量0.45F(63%)。NMR(CDαs )
: 7.34 (5H,s) 、 6.75 (
LH,m) 。
ジル)−1−アミノ−2−シクロ−ヘキシルエチル〕2
−カルボメトキシ−4−メチルペンチルホスフィネート 実施例8の生成物(0,3’ll)とEtsN(0,1
41−)とから得られた遊離アミンを、乾燥THF中H
OBT (0,279)およびpcc(o、2sy)の
存在下O℃においてN”−BOC−N −CBZ−リジ
ン(0,44t )によってカップル化させた。粗生成
物を泡状物として収得し、これを酢酸エチルーへ牛サン
(3: 2 )を使用するmplc によって精製し
た。収量0.45F(63%)。NMR(CDαs )
: 7.34 (5H,s) 、 6.75 (
LH,m) 。
5.36 (LH,m) 、 5.12(3H,m)
、 4.42 (LH,m) 。
、 4.42 (LH,m) 。
4.10(IH,m)、 3.66(6H,m) 、
3.16(2H,q)。
3.16(2H,q)。
188 (2H,m) 、 0.88−2.15 (3
8H,m)。 MS(FAB) : m/e 710
(M” +1) ; m/e 610(M” +1−
100)。
8H,m)。 MS(FAB) : m/e 710
(M” +1) ; m/e 610(M” +1−
100)。
〔N−(リジル)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエ
チル〕2−カルボキシ−4−メチ実施例65Aの生成物
(6C1v)をアセト:/(1m)中においてI N
NaOH水溶液(0,18−)とともに24時間かきま
ぜた。アセトンの真空除去および冷INHClによる酸
性化によって油としての遊離酸を収得した。この油をつ
ぎに25℃において12時間HB r −AcOH(3
3%’)(lad)によって処理した。過剰のHBrを
真空除去し、乾燥エーテルによって生成物を沈殿させた
。この吸湿性の固体を濾過し、MeOH(1sd)へ溶
解させ、プロピレンオキシド(0,2−7)によって処
理した。
チル〕2−カルボキシ−4−メチ実施例65Aの生成物
(6C1v)をアセト:/(1m)中においてI N
NaOH水溶液(0,18−)とともに24時間かきま
ぜた。アセトンの真空除去および冷INHClによる酸
性化によって油としての遊離酸を収得した。この油をつ
ぎに25℃において12時間HB r −AcOH(3
3%’)(lad)によって処理した。過剰のHBrを
真空除去し、乾燥エーテルによって生成物を沈殿させた
。この吸湿性の固体を濾過し、MeOH(1sd)へ溶
解させ、プロピレンオキシド(0,2−7)によって処
理した。
乾燥エーテルによってこの生成物を最終的に沈殿させた
。この固体を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥して
白色の粉末(39■)を収得した。 NMR(CD30
D) : 4.18 (2H,m)。
。この固体を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥して
白色の粉末(39■)を収得した。 NMR(CD30
D) : 4.18 (2H,m)。
285 (2H,m) 、 0.85−2.15(29
H,m) 。 MS(FAB) : m/e 49
8(M” +1)。
H,m) 。 MS(FAB) : m/e 49
8(M” +1)。
実施例67A
メチル(、N−(N、i(N −BOC−2−アミノ−
3−(1−ナフチル)プロピオニル)−N−CBZ−リ
ジル)−1−デミノー2−シクロヘキシルエチル〕2−
カルボ−メトキシ−4−メチルペンチルホスフィネート 実施例65Aの生成物(0,25F)をCH,α2中5
0%TFA (2m )へ溶解させ、この混合物を25
℃において1−172時間かきまぜた。
3−(1−ナフチル)プロピオニル)−N−CBZ−リ
ジル)−1−デミノー2−シクロヘキシルエチル〕2−
カルボ−メトキシ−4−メチルペンチルホスフィネート 実施例65Aの生成物(0,25F)をCH,α2中5
0%TFA (2m )へ溶解させ、この混合物を25
℃において1−172時間かきまぜた。
過剰の試薬およびCH,c2、を真空除去して油を収得
し、これをP、0.およびNaOH上で真空乾燥し、泡
状物としてのアミン塩を収得した。
し、これをP、0.およびNaOH上で真空乾燥し、泡
状物としてのアミン塩を収得した。
この泡状物をEtOAc (l O++d)へ溶解させ
飽和NJIHCO3(水溶液)によって中和した。
飽和NJIHCO3(水溶液)によって中和した。
このEtOAc相をブラインで洗浄し、Na I SO
4上で乾燥した。溶剤を真空除去して油としての遊離ア
ミンを収得した。この遊離アミンをつぎにCH,α2
(s、g)中θ℃においてHOBT(0,19)および
DC〔(0,11P )の存在下、実施例12Aの生成
物(0,18f )とカップル化させた。この粗生成物
をEtOAc−ヘキサン(3: l ”)を使用するフ
ラッシュクロマトグラフにかけて精製した。収量0.2
59 (泡状物)。
4上で乾燥した。溶剤を真空除去して油としての遊離ア
ミンを収得した。この遊離アミンをつぎにCH,α2
(s、g)中θ℃においてHOBT(0,19)および
DC〔(0,11P )の存在下、実施例12Aの生成
物(0,18f )とカップル化させた。この粗生成物
をEtOAc−ヘキサン(3: l ”)を使用するフ
ラッシュクロマトグラフにかけて精製した。収量0.2
59 (泡状物)。
NMR(CDα3 ) : 6.858.1(13H
,m) 、 6.56(IH,m) 、 5.05−5
.40 (4H,m) 、 4.25−4.55(3H
,m) 、3.68 (6H,m) t 3.12
(2H) 、2.85(2H,m) 、 0.80−2
.20 (39H,m) 、。MS (FAB)、:
m/e 907(M” +1)。
,m) 、 6.56(IH,m) 、 5.05−5
.40 (4H,m) 、 4.25−4.55(3H
,m) 、3.68 (6H,m) t 3.12
(2H) 、2.85(2H,m) 、 0.80−2
.20 (39H,m) 、。MS (FAB)、:
m/e 907(M” +1)。
実施例68A
メチルCN−(Na−(2−アミノ−3−(1−ナフチ
ル)プロピオニル)−N−CBZ−リジル)−1−アミ
ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ4
−メチルペンチ′ルホスフイネート塩酸塩 実施例67Aの生成物(60■)を25℃において2時
間かけてCH,α、中50 % TFA(lWlt)へ
溶解させた。溶剤を真空除去して泡状物を収得し、これ
をP、0.およびNaOH上で真空乾燥し、ガラス状の
吸湿性固体(45■)を収得した。この固体をつぎにM
eOH中INHClによって処理し、溶剤を真空除去し
、塩酸塩としての所望生成物(40■)を収得した。
NMR(CDαs ) : 6.8−8.3 (
15H,m) 。
ル)プロピオニル)−N−CBZ−リジル)−1−アミ
ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ4
−メチルペンチ′ルホスフイネート塩酸塩 実施例67Aの生成物(60■)を25℃において2時
間かけてCH,α、中50 % TFA(lWlt)へ
溶解させた。溶剤を真空除去して泡状物を収得し、これ
をP、0.およびNaOH上で真空乾燥し、ガラス状の
吸湿性固体(45■)を収得した。この固体をつぎにM
eOH中INHClによって処理し、溶剤を真空除去し
、塩酸塩としての所望生成物(40■)を収得した。
NMR(CDαs ) : 6.8−8.3 (
15H,m) 。
5.35−5.55 (2H,m) 、 5.12
(2H,a) 、 4.45 (2H,m) 、 4.
15(LH,m) 、 3.65(6H,m) 、
3.10(2H,m) 、 2.80 (2H,m)
、 0.80−2.1 (30H。
(2H,a) 、 4.45 (2H,m) 、 4.
15(LH,m) 、 3.65(6H,m) 、
3.10(2H,m) 、 2.80 (2H,m)
、 0.80−2.1 (30H。
m)。 MS(FAB) : m/e 807(M”
+1)。
+1)。
FAB−MS : (M+H)” 807゜実施例
69A メチル(:N−(N社−(N −BOC−2−アミノ−
3−(1−ナフチル)プロピオニル)−リジル−1−ア
ミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ
−4−メチルペンチ実施例68Aの生成物(50りを、
(AcOH(7ttt) を含有する) MeOH(
5ml ) 中のPd−〔(10%)(10■)の存
在下、約2、8 b/i (40psig) にお
いて3時間H6によって処理した。触媒を戸別し、F液
を真空蒸発させ、酢酸塩としての純粋生成物(40m9
)を収得した。 NMR(CDαg):6.95−8.
1 (IIH,m) 、 5.60(IH,d)、
5.22(IH,m) 。
69A メチル(:N−(N社−(N −BOC−2−アミノ−
3−(1−ナフチル)プロピオニル)−リジル−1−ア
ミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2−カルボメトキシ
−4−メチルペンチ実施例68Aの生成物(50りを、
(AcOH(7ttt) を含有する) MeOH(
5ml ) 中のPd−〔(10%)(10■)の存
在下、約2、8 b/i (40psig) にお
いて3時間H6によって処理した。触媒を戸別し、F液
を真空蒸発させ、酢酸塩としての純粋生成物(40m9
)を収得した。 NMR(CDαg):6.95−8.
1 (IIH,m) 、 5.60(IH,d)、
5.22(IH,m) 。
4.51 (2H,m) 、 4.12 (IH,m)
、 3.68 (6H。
、 3.68 (6H。
m) 、 2.6−2.95 (4H,m) 、 2.
05 (3H,s) 、 0.85−2.15(39H
,m) 。MS(FAB) : m/e 773(
M” +1)。
05 (3H,s) 、 0.85−2.15(39H
,m) 。MS(FAB) : m/e 773(
M” +1)。
メチル(1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル)カル
ボメトキシメチルーホスフィネー実施例30Aの生成物
(3゜582)にたいして、〔濃Hct(o、72−)
を含有する〕メタノール(30,7)中pa−〔(10
%) (0,34M )上にて、25℃、約2.8 K
qlaA (40psig )において−晩中水素化反
応を行った。触媒を戸別し、炉液を蒸発させ、ガラス状
固形泡状物としての生成物(2,67f)(94%)を
収得した。 MS (FAB) : m/e 27
8 (M” +1)。
ボメトキシメチルーホスフィネー実施例30Aの生成物
(3゜582)にたいして、〔濃Hct(o、72−)
を含有する〕メタノール(30,7)中pa−〔(10
%) (0,34M )上にて、25℃、約2.8 K
qlaA (40psig )において−晩中水素化反
応を行った。触媒を戸別し、炉液を蒸発させ、ガラス状
固形泡状物としての生成物(2,67f)(94%)を
収得した。 MS (FAB) : m/e 27
8 (M” +1)。
メチル[:(N−BOC−フェニルアラニル)−1−ア
ミノ−2−シクロヘキシル−エチル〕カルボメトキシメ
チルホスフィネート 実施例70Aの生成物(0,78? )を0℃において
THF−CH,α、(1:1)(6m)中のEtsN
(0,35sd ) によって処理した。こうして収
得した遊離アミンをDC〔(0,562)およびHOB
T (0,59)の存在下、標準条件においてN−BO
C−フェニルアラニン(0,66F)とカップル化させ
た。濾過およびF液の処理によって泡状物としての粗生
成物を収得し、これを酢酸中10チへキサンを使用する
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフにかけて精
製した。収量(1,18r) (91%)(泡状物)。
ミノ−2−シクロヘキシル−エチル〕カルボメトキシメ
チルホスフィネート 実施例70Aの生成物(0,78? )を0℃において
THF−CH,α、(1:1)(6m)中のEtsN
(0,35sd ) によって処理した。こうして収
得した遊離アミンをDC〔(0,562)およびHOB
T (0,59)の存在下、標準条件においてN−BO
C−フェニルアラニン(0,66F)とカップル化させ
た。濾過およびF液の処理によって泡状物としての粗生
成物を収得し、これを酢酸中10チへキサンを使用する
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフにかけて精
製した。収量(1,18r) (91%)(泡状物)。
MS : M+H=525. M−99−425(−B
OC)。
OC)。
’HNMR: 7.35−7.15 (5H,m) 、
5.15 (LH。
5.15 (LH。
ブロードs ) 、 4.90 (IH,ブロードs
)、4.6(LH,m) 、 4.4 (LH,m)
、 3.85−3.65 (6H,m) 。
)、4.6(LH,m) 、 4.4 (LH,m)
、 3.85−3.65 (6H,m) 。
3.20−3.0 (2H,m) 、 ’3.0 (2
H,d、 J=15Hz ) 。
H,d、 J=15Hz ) 。
2.0−1.7 (13H,m) 、 1.4 (9H
,m)。
,m)。
(N−フェニルアラニル−1−アミノ−2−シクロヘキ
シルエチル)2−カルボメトキシ実施例71Aの生成物
(43■)を25℃において16時間HBr−AcOH
(33%)(0,15−)によって処理した。過剰のH
Br を真空除去し、残渣を酢酸エチル(2−)へ溶
解させ、過剰のプロピレンオキシドによって処理した。
シルエチル)2−カルボメトキシ実施例71Aの生成物
(43■)を25℃において16時間HBr−AcOH
(33%)(0,15−)によって処理した。過剰のH
Br を真空除去し、残渣を酢酸エチル(2−)へ溶
解させ、過剰のプロピレンオキシドによって処理した。
溶剤を真空除去し、p2o、およびNaOH上で乾燥し
、ガラス状の固体としての表題化合物(247119)
を収得した。NMR(CDα、)ニア、9−7.5 (
IH,m) 、 7.35 (5H,’m) 、
4.4−4.0 (3H,m)13.74 (3H,
m) 、 3.31−2.9 (18,m) 。
、ガラス状の固体としての表題化合物(247119)
を収得した。NMR(CDα、)ニア、9−7.5 (
IH,m) 、 7.35 (5H,’m) 、
4.4−4.0 (3H,m)13.74 (3H,
m) 、 3.31−2.9 (18,m) 。
2.9−2.6(2H,dd)、2.0−0.8(13
H,m)、 MS(FAB) : m/e
411 (M” +1) 。
H,m)、 MS(FAB) : m/e
411 (M” +1) 。
メチルCN−(Ni −BOC−N−CBZ−リジル)
−1−アミノ−2−シクロヘキシルーエ実施例70Aの
生成物(o、75t )を乾燥THF (3m6 )と
CH!α2(a+WZ)との混合物へ溶解させ、Ets
N (0,33yd) によって中和した。
−1−アミノ−2−シクロヘキシルーエ実施例70Aの
生成物(o、75t )を乾燥THF (3m6 )と
CH!α2(a+WZ)との混合物へ溶解させ、Ets
N (0,33yd) によって中和した。
N”−BOC−N −CBZ−リジンN−ヒドロキシザ
クシンイミドエステル(0,39F )を上記溶液へ添
加し、この混合物を25℃において24時間かきまぜた
。この反応混合物の濃縮後に得られた粗生成物を、溶出
液として酢酸エチルを使用するシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフにかけて精製した。収量(0,5f
)(泡状物)。 NMR(CDα、)ニア、36 (5
H,s) 、 6.45 (IH,ブロードs)、5.
4−4,7(2H,m)、 5.1(2H,s)、4
.6(LH,m)。
クシンイミドエステル(0,39F )を上記溶液へ添
加し、この混合物を25℃において24時間かきまぜた
。この反応混合物の濃縮後に得られた粗生成物を、溶出
液として酢酸エチルを使用するシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフにかけて精製した。収量(0,5f
)(泡状物)。 NMR(CDα、)ニア、36 (5
H,s) 、 6.45 (IH,ブロードs)、5.
4−4,7(2H,m)、 5.1(2H,s)、4
.6(LH,m)。
4.05 (IH,m) 、 3.85−3.60
(6H,m) 、 3.2 (2H。
(6H,m) 、 3.2 (2H。
ブロードs) 、 (2H,d、 J=10) 、
1.90−0.8(19H,m)、1.60,1.
40(9H,s)、 MS(FAB): m/e
640(M” +l) 。
1.90−0.8(19H,m)、1.60,1.
40(9H,s)、 MS(FAB): m/e
640(M” +l) 。
メチル(N −(Ncl−BOC−リジル)−1−アミ
ノ−2−シクロヘキシルエチル〕−カルボ実施例73A
の生成物(60■)にたいして、1当量の酢酸を含有す
るMeOH(5at )中、pa/c[0%)上にて、
標準条件において水素化反応を行い、泡状物としての表
題化合物を収得した。 NMR(cDcg、) :
8.5(3H,ブロードs ) 、 8.2−7.6
(IH,m) 、 5.9−5.5 (LH,m)
、 、4.5 (LH,m) 、 4.1 (IH
,ブロードs) 、 3.7 (6H,m) 、 3.
2−2.8 (4H,m) 、 2.0(3H,s)
、 1.90− 、7(19H,m) 、 1.
4(9H,s)。
ノ−2−シクロヘキシルエチル〕−カルボ実施例73A
の生成物(60■)にたいして、1当量の酢酸を含有す
るMeOH(5at )中、pa/c[0%)上にて、
標準条件において水素化反応を行い、泡状物としての表
題化合物を収得した。 NMR(cDcg、) :
8.5(3H,ブロードs ) 、 8.2−7.6
(IH,m) 、 5.9−5.5 (LH,m)
、 、4.5 (LH,m) 、 4.1 (IH
,ブロードs) 、 3.7 (6H,m) 、 3.
2−2.8 (4H,m) 、 2.0(3H,s)
、 1.90− 、7(19H,m) 、 1.
4(9H,s)。
MS : m/e 506(M” +1)。
メチル(N−(N−(2−ナフチルオキシ)アセチル−
フェニルアラニル)−1−アミノ−2−シクロヘキシル
エチル〕カルボメトキシメチルホスフィネート 実施例71Aの生成物(0,3959) を25℃に
おいて2時間トリフルオロ酢酸−CH,α2(1: l
) (si)によって処理した。過剰の試薬を真空除
去して、泡状物としての遊離アミンのトリフルオロ酢酸
塩を収得し、これを乾燥THF (〔(5,d )へ溶
解させ、FA3N (0,12d)によって中和した。
フェニルアラニル)−1−アミノ−2−シクロヘキシル
エチル〕カルボメトキシメチルホスフィネート 実施例71Aの生成物(0,3959) を25℃に
おいて2時間トリフルオロ酢酸−CH,α2(1: l
) (si)によって処理した。過剰の試薬を真空除
去して、泡状物としての遊離アミンのトリフルオロ酢酸
塩を収得し、これを乾燥THF (〔(5,d )へ溶
解させ、FA3N (0,12d)によって中和した。
こうして収得した遊離アミンへ(2−ナフトキシ)酢酸
N−ヒドロキシサクシンイミドエステル(o、3tlを
添加し、この混合物を25℃において24時間かきまぜ
た。溶剤の真空除去後に得られた粗生成物を、酢酸エチ
ル中25%へ牟サンを使用するmplc にかけて精
製した。収量0342(65%)(泡状物)。 MS
: M+H=609 。’HNMR: 7.8−7.0
(12H,m) 、 6.9(LH,d、 J=15
Hz) 、 4.90 (LH,m) 、 4.7−
4.4(3H,m) 、 3.8−3.6 (6H,
rn) 、 3.25−2.9 (4H。
N−ヒドロキシサクシンイミドエステル(o、3tlを
添加し、この混合物を25℃において24時間かきまぜ
た。溶剤の真空除去後に得られた粗生成物を、酢酸エチ
ル中25%へ牟サンを使用するmplc にかけて精
製した。収量0342(65%)(泡状物)。 MS
: M+H=609 。’HNMR: 7.8−7.0
(12H,m) 、 6.9(LH,d、 J=15
Hz) 、 4.90 (LH,m) 、 4.7−
4.4(3H,m) 、 3.8−3.6 (6H,
rn) 、 3.25−2.9 (4H。
m)、 3.0−2.8 (2H,d、J−15Hz
)、 1.9−0.7(13H,m) 。
)、 1.9−0.7(13H,m) 。
メチル〔N−(N −(N−CBZ−2−アミノ−3−
(2−ナフチル)プロピオニル)−フェニルアラニル)
−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕カルボメト
キシ−メチルホスフィネート 実施例71Aの生成物(0,4:l)を25℃において
2.5時間CH,α、中50%TFA (5ゴ)と反応
させた。過剰の試薬を真空除去し、泡状物としての相当
TFA塩を収得した。この塩を乾燥THF (5m )
へ溶解させてEt3N (0,13−)によって処理し
、つづいてN −CBZ −2−アミノ−3−(1−ナ
フチル)−プロピオン酸(0,339) 、HOBT(
0,1’l )およびDC〔(0,217)を添加した
。この混合物を0℃において2時間および25℃におい
て16時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、炉液をE
tOAc (20ml )によって稀釈し、飽和NaH
COs 、水で洗浄し、乾燥(、%SO,) した。
(2−ナフチル)プロピオニル)−フェニルアラニル)
−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕カルボメト
キシ−メチルホスフィネート 実施例71Aの生成物(0,4:l)を25℃において
2.5時間CH,α、中50%TFA (5ゴ)と反応
させた。過剰の試薬を真空除去し、泡状物としての相当
TFA塩を収得した。この塩を乾燥THF (5m )
へ溶解させてEt3N (0,13−)によって処理し
、つづいてN −CBZ −2−アミノ−3−(1−ナ
フチル)−プロピオン酸(0,339) 、HOBT(
0,1’l )およびDC〔(0,217)を添加した
。この混合物を0℃において2時間および25℃におい
て16時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、炉液をE
tOAc (20ml )によって稀釈し、飽和NaH
COs 、水で洗浄し、乾燥(、%SO,) した。
溶剤を除去して油としての粗生成物を収得し、これを、
酢酸エチル中20%へキサンを使用するシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフにかけて精製した。収量0
.49f(69%)(泡状物)。 NMR(CDC2、
) : 8.2−7.0 (17H,m) 、 6
.9−6.2 (2H,m) 、 5.9−5.5
(LH,m) 。
酢酸エチル中20%へキサンを使用するシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフにかけて精製した。収量0
.49f(69%)(泡状物)。 NMR(CDC2、
) : 8.2−7.0 (17H,m) 、 6
.9−6.2 (2H,m) 、 5.9−5.5
(LH,m) 。
5.25−4.90 (4H,m) 、 4.85−4
.6 (LH,m、 CH) 。
.6 (LH,m、 CH) 。
4.6−4.2 (3H,m) 、 3.8−3.3
(6H) 、 3.0−2.6 (2H,m) 、
1.9−0.7 (IIH,m)。
(6H) 、 3.0−2.6 (2H,m) 、
1.9−0.7 (IIH,m)。
実施例77A
メチル(N−(N、−(N−CBZ−2−アミノ−3−
(2−ナフチル)プロピオニル)−N−CBZ−リジル
)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕カルボメ
トキシ−メチルホスフィネート 実施例73Aの生成物(0,239)を25℃において
50%TFA−CH,α2(2,5rnt)によって処
理して前記のようにこのアミンの相当トリフルオロ酢酸
塩を収得した。この塩を乾燥THF (4m )へ溶解
させ、E2、N (0,05m )によって中和し、H
OBT(0,0729)およびDC〔(0,081y
) の存在下、標準条件においてN−CBZ−β−ナ
フチルアラニン(0,125r )とカップル化させた
。この反応物を濾過し、炉液を飽和NaHCO3、水に
よって洗浄し、乾燥(Na5O4) した。溶剤を除
去して油を収得し、これを酢酸エチル中20%へキサン
を使用するmplc にかけて精製した。収量0.2
1(68%) ’ HNMR: 8.3−7.1 (
17H,m) 。
(2−ナフチル)プロピオニル)−N−CBZ−リジル
)−1−アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕カルボメ
トキシ−メチルホスフィネート 実施例73Aの生成物(0,239)を25℃において
50%TFA−CH,α2(2,5rnt)によって処
理して前記のようにこのアミンの相当トリフルオロ酢酸
塩を収得した。この塩を乾燥THF (4m )へ溶解
させ、E2、N (0,05m )によって中和し、H
OBT(0,0729)およびDC〔(0,081y
) の存在下、標準条件においてN−CBZ−β−ナ
フチルアラニン(0,125r )とカップル化させた
。この反応物を濾過し、炉液を飽和NaHCO3、水に
よって洗浄し、乾燥(Na5O4) した。溶剤を除
去して油を収得し、これを酢酸エチル中20%へキサン
を使用するmplc にかけて精製した。収量0.2
1(68%) ’ HNMR: 8.3−7.1 (
17H,m) 。
7.0−5.2 (4H,m) 、 5.1 (4H,
m) 、 4.4−4.0 (2H。
m) 、 4.4−4.0 (2H。
m) 、 4.5 (2H,m) 、 3.8−3.4
(6H,m) 、 3.1−2.8(4H,m) 、
1.9−0.6 (19H,m)。
(6H,m) 、 3.1−2.8(4H,m) 、
1.9−0.6 (19H,m)。
手続補正書紡式)
昭和61年io月24日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Aは、水素または▲数式、化学式、表等があります▼ {Xは−O−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼でありR^2_aお よびR^2_bは同一かまたは異なつてよ く、水素、W−(CH_2)_n−または W−(CH_2)_m−CH=CH−(CH_2)_p
(Wは水素、C_1_〜_4アルキル、アリール、C_
3_〜_7シクロアルキルまたはC_1_〜_3アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロ キシ、C_1_〜_4アルコキシおよびハロからなる群
から独立に選択される5個 以下の基で置換されたC_3_〜_7シクロアルキルま
たはアリールでありnは0 〜5であり、mは0〜2であり、p は0〜2である)である。但し、X が−O−の場合、R^2_aまたはR^2_bの1個だ
けが存在する}であり、 Bは、存在しないかグリシル、サルコシル または▲数式、化学式、表等があります▼(R^1は以
下で定義 される通りである)であり、 Dは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
{Zは −(CH_2)_l−(lは1または2である)または
−S−である}であり、 Eは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
(mは1 〜4であり、R^5は水素、C_1_〜_4アルキル、
アリール、アリールC_1_〜_4アルキル、アリール
部分がC_1_〜_4アルキル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、 C_1_〜_4アルコキシおよびハロからなる群から選
択される3個以下の基で置 換されたアリールC_1_〜_4アルキルまたはアリー
ル、またはインドリルであ る)であり、 Gは、(1)▲数式、化学式、表等があります▼{qは
1 〜4であり、XはOまたはH、Hで あり、R^4は水素または▲数式、化学式、表等があり
ます▼(R^9は水素、C_1_〜_4アルキル、ヒド
ロキシまたはC_3_〜_7シクロアルキルであり、R
^3は水素、C_1_〜_4アルキル、アリール、アリ
ールC_1_〜_4アルキル、C_1_〜_4アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキ シ、C_1_〜_4アルコキシおよびハロからなる群か
ら選択される3個以下の基 で置換されたアリールC_1_〜_4アルキルまたはア
リール、またはインドリル である)であり、R^6はC_3_〜_6アルキル、C
_3_〜_7シクロアルキル、アリールまたはC_1_
〜_4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C
_1_〜_4アルコキシおよびハロからなる群から選択
される 3個以下の基で置換されたC_3_〜_7シクロアルキ
ルまたはアリールであり、 Qは ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
;▲数式、化学式、表等があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
;▲数式、化学式、表等があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
;▲数式、化学式、表等があります▼; (X′は水素、OR′_4(R′_4は水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、 アリールまたはアリールアルキルで あり各々アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、トリアルキルア ンモニウム、ヒドロキシ、アルコキ シ、アルキル、ハロまたは R^4_a−CO−V′−CR^4_bR^4_c(R
^4_aはアルキル、アルケニル、ア ルキニルまたはアリールであり、 R^4_bおよびR^4_cは水素、アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルであり、 V′は−O−または−NH−である)か ら選択される3個以下の基で任意に 置換されることができる)、アミノ またはモノまたはジ−C_1_〜_4アルキルアミノで
あり、W′は存在しないか −O−、−NH−または−CH_2−であ る)、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (X″およびX′″は独立に存在しない か、Sであり、W″は存在しないか −CH_2−または▲数式、化学式、表等があります▼
(R^8は水素またはC_1_〜_3アルキルである)
である)▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、
化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
があります▼ (Rは水素、C_1_〜_4アルキル、ホルミル、C_
1_〜_4アルカノイル、アロイル、カルボキシ、C_
1_〜_4アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニルま たはアリールC_1_〜_4アルコキシカルボニルであ
る)である)または (2) ▲数式、化学式、表等があります▼ {qは1〜4であり、q′は0〜4で あり、Xは0またはH、Hであり、 R^6は上記で定義した通りであり、 R^3^a水素、C_1_〜_3アルキル、ヒドロキシ
、カルボキシ、カルボキシエス テルまたはアミド、アミノ、モノ、 ジまたはトリ−C_1_〜_4アルキルアミノおよびグ
アニジルからなる群から独 立に選択される1または2個の基で 置換されたC_2_〜_3アルキル(該置換はアルキル
鎖の最後の1または2個の 炭素原子で生じる)、アリール、 C_3_〜_7シクロアルキル、またはC_1_〜_4
アルキル、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、C_1_〜_4アルコキシおよびハロから選択
される3個以下の基で置換 されたアリールまたはC_3_〜_7シクロアルキルで
あり)上記式の置換基は、 2R、3S、4S配置を有する}で あり、 Jは(1)−Y−(CH_2)_n−R^7{Yは−N
H−、−O−または N(CH_2)_n−R^7であり、nは0〜5であり
、R^7は水素(但しnが0であり、 R^7が水素である場合、GはSta以外 であり、EはPhe以外である)、ヒ ドロキシ、C_1_〜_4アルキル、C_3_〜_7シ
クロアルキル、アリール、C_1〜_6アルキル、トリ
フルオロメチル、ヒドロキ シ、C_1_〜_4アルコキシ、アミノ、モノまたはジ
−C_1_〜_4アルキルアミノおよびハロからなる群
から独立に選択さ れる5個以下の基で置換されたアリ ール、N(R′)_2(R′は同一かまたは異なつてよ
く、水素、C_1_〜_4アルキル、アリール、アリー
ルC_1_〜_4アルキル、複素環、または複素環C_
1_〜_4アルキルである)、N(R′)^+_3A^
−(R′は上記で定義した通りであり、A^−は対イオ ンである)、グアニジル、複素環、 C_1_〜^6アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、C_1_〜_4アルコキシ、ハロ、アリール、ア
リールC_1_〜_4アルキル、アミノおよびモノまた
はジ− C_1_〜_4アルキルアミノからなる群から独立に選
択される5個以下の基で置 換された複素環または同一かまたは 異なる別の複素環で置換された複素 環である)、 (2) ▲数式、化学式、表等があります▼ {Yは上記で定義した通りであり、 n_aは0または1であり、n_bは1 〜4であり、n_cは0または1であ り、n_dは0または1であり、n_e は0または1であり(但しn_dが0 の場合n_eが1であることはできな い)、n_fは1〜4であり、R^4は水 素または▲数式、化学式、表等があります▼(R^9は
水素、C_1_〜_4アルキル、ヒドロキシまたはC_
3_〜_7シクロアルキルであり、R^3は水素、 C_1_〜_4アルキル、アリール、アリールC_1_
〜_4アルキル、C_1_〜_4アルキル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、C_1_〜_4アルコキシおよ
びハロからなる群か ら選択される3個以下の基で置換さ れたアリールC_1_〜_4アルキルまたはアリールま
たはインドリルである)で あり、R^7およびR^7_aは同一かまたは異なつて
よく、上記R^7と同様の意味 を有し、R^7はさらに ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ (R^3は水素またはC_1_〜_3アルキルである)
であることができる}、 (3) ▲数式、化学式、表等があります▼ {Yは上記で定義した通りであり、 nは0または1であり、Z′は (a)▲数式、化学式、表等があります▼(nは0また
は1で あり、R^3は上記で定義した通りであ る)または(b)▲数式、化学式、表等があります▼(
nは0 または1である)である}または (4) (a)▲数式、化学式、表等があります▼; (b)▲数式、化学式、表等があります▼または (c)▲数式、化学式、表等があります▼ {Yは−NH−または−O−であり、q は1〜5であり、q′は0〜5であり、 R^1^0は水素、ヒドロキシ、N(R″)_2′(R
″は同一かまたは異なつてよく、 水素またはC_1_〜4アルキルである)、グアニジル
またはN^+(R”)_3A^−(R″は上記で定義し
た通りであり、A^−は 対イオンである)であり(但し、少 なくとも1つのR^1^0は水素ではない)、R^1^
1はC_1_〜_4アルキル、C_3_〜_7シクロア
ルキル、アリール、C_1_〜_6アルキル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、 C_1_〜_4アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C
_1_〜_4アルキルアミノ、アミノC_1_〜_4ア
ルキル、モノ、ジまたはトリ−C_1_〜_4アルキル
アミノ−C_1_〜_4アルキル、ハロ、カルボキシ、
カルボキシ エステルまたはアミド、カルボキシ −C_1_〜_4アルコキシ、カルボキシ−C_1_〜
_4アルコキシエステルまたはアミド、α−アミノカル
ボキシ−C_1_〜_4アルキル、α−アミノカルボキ
シ− C_1_〜_4アルキルエステルまたはアミド、カルボ
キシ−C_1_〜_4アルキル、カルボキシ−C_1_
〜_4アルキルエステルまたはアミド、グアニジルおよ
びグアニジ ル−C_1_〜_4アルキルからなる群から独立に選択
される3個以下の基で置換 されたアリール、カルボキシ、エス テルまたはアミド、スルホ、複素環 またはC_1_〜_6アルキル、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、C_1_〜_4アルコキシ、ハロ、アリー
ル、アリールC_1_〜_4アルキル、アミノおよびモ
ノまたは ジ−C_1_〜_4アルキルアミノからなる群から独立
に選択される5個以下の基 で置換された複素環であり、R_1_2は 水素またはカルボキシ、エステルま たはアミドであり、R^1^3はカルボキ シエステルまたはアミド、スルホま たはアミノ−C_1_〜_4アルキル、モノ、ジまたは
トリ−C_1_〜_4アルキルアミノ−C_1_〜_4
−アルキル、ハロ、カルボキシ、カルボキシエステルま
たはアミ ド、カルボキシ−C_1_〜_4アルコキシ、カルボキ
シ−C_1_〜_4アルコキシエステルまたはアミド、
α−アミノ−カル ボキシ−C_1_〜_4アルキル、α−アミノカルボキ
シ−C_1_〜_4アルキルエステルまたはアミド、カ
ルボキシ−C_1_〜_4アルキル、カルボキシ−C_
1_〜_4アルキルエステルまたはアミド、グアニジル およびグアニジル−C_1_〜_4アルキルからなる群
から選択される3個以下の 基で置換されたアリールであり、 R^1^4はカルボキシ、エステルまたは アミドである}、 (d) ▲数式、化学式、表等があります▼; または (e) ▲数式、化学式、表等があります▼、 (Yは−NH−または−O−であり、k は0〜4であり、k′は0または1で あり、k″は0〜4、k′″は0または 1であり、R′は水素またはC_1_〜_4アルキルで
あり、R″は水素またはC_1_〜_4アルキルである
) (5) ▲数式、化学式、表等があります▼ {ZはNH、N−R^7、O、Sまたは CHR^7であり、n′は0〜5であり、 R^7^aは水素、ヒドロキシ、C_1_〜_4アルキ
ル、C_3_〜_7シクロアルキル、アリール、C_1
_〜_6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
C_1_〜_4アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C
_1_〜_4アルキルアミノ、およびハロからなる群か ら独立に選択される1〜5個の基で 置換されたアリール、N(R′)_2(R′は同一かま
たは異なつてよく、水素、 C_1_〜_4アルキル、アリール、アリールC_1_
〜_4アルキル、複素環または複素環C_1_〜_4ア
ルキルである)、N(R′)_3^+A^−(R′は上
記で定義した通りであり、 A^−は対イオンである)、グアニジ ル、複素環、C_1_〜_6アルキル、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、C_1_〜_4アルコキシ、ハロ、
アリール、アリー ルC_1_〜_4アルキル、アミノおよびモノまたはジ
−C_1_〜_4アルキルアミノ、からなる群から独立
に選択される5個 以下の基で置換された複素環または 同一かまたは異なる別の複素環で置 換された複素環である}であり、 R^1は、水素、C_1_〜_4アルキル、ヒドロキシ
C_1_〜_4アルキル、アリール、C_1_〜_4ア
ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ キシ、C_1_〜_4アルコキシおよびハロからなる群
から選択される3個以下の 基で置換されたアリール、インドリ ル、4−イミダゾリル、アミノC_2_〜_4アルキル
、アシルC_2_〜_4アルキル(アシルはR^9▲数
式、化学式、表等があります▼であり、R^9は上記で
定義した通りである)、グアニジル C_2_〜_3アルキルまたはメチルチオメチルであり
、 不斉炭素原子のすべてはS配置であ るが、B、DおよびG置換基ではS またはR配置であることができる。〕 で表わされるペプチドおよびその医薬的に 許容できる塩。 2、ペプチドが実質的に次の化合物からなる群から選択
される化合物である特許請求の 範囲第1項記載のペプチド。 BOC−His−Pro−Phe−His−Sta−O
Et▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ BOC−Phe−His−ACHPA−NH_2BOC
−HomoPhe−His−Sta−NH_2▲数式、
化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ R=アルキル、ア
リール、 −CO_2H、−CH_2OH ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ R=アルキル、ア
リール、 −CH_2OH ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ R=H、 アルキル ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ BOC−Phe−His−ACHPA−C_6H_1_
2O_5NBOC−Phe−His−ACHPA−C_
6H_1_2O_4NBOC−Phe−His−ACH
PA−C_1_2H_2_6O_1_0NBOC−Ph
e−His−ACHPA−Lys−NH−i−BuBO
C−Phe−His−ACHPA−Lys(CBZ)−
NH−i−BuBOC−Phe−His−ACHPA−
LysBOC−Phe−His−ACHPA−Lys(
CBZ)BOC−Phe−Lys−ACHPA−Lys
BOC−Phe−Lys−ACHPA−Lys(OBZ
)BOC−Phe−Lys−ACHPA−ProBOC
−Phe−Lys−ACHPA−(4−i−Pro)P
roBOC−Phe−Lys−ACHPA−NH−〔(
2S)−メチル〕ブチルBOC−Phe−Orn−AC
HPA−NH〔(2S)−メチル〕ブチルBOC−Ph
e−Arg−ACHPA−NH〔(2S)−メチル〕ブ
チルBOC−Phe−〔(S)−4−ヒドロキシブチル
)〕Gly−ACHPA−NH− BOC−Phe−Arg−ACHPA−NH−〔(2S
)−メチル〕ブチルBOC−Phe−Nva−ACHP
A−NH−〔(2S)−メチル〕ブチルBOC−Phe
−Nva−ACHPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブ
チルBOC−Phe−Nle−ACHPA−NH−〔(
2S)−メチル〕ブチルBOC−Phe−(S−Me)
Cys−ACHPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブチ
ル BOC−Tyr−His−ACHPA−NH−〔(2S
)−メチル〕ブチルBOC−(p−OCH_3)Phe
−His−ACHPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブ
チル BOC−Trp−His−ACHPA−NH−〔(2S
)−メチル〕ブチルBOC−〔3−(1−ナフチル)〕
Ala−His−ACHPA−NH〔(2S)−メチル
〕ブチル BOC−His−His−ACHPA−NH−〔(2S
)−メチル〕ブチル BOC−(p−¥n¥−Pr)Phe−His−ACH
PA−NH−〔(2S)−メチル〕ブチル CBZ−〔3−(1−ナフチル)Ala−His−AC
HPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブチル i−PRO_2C−His−His−ACHPA−NH
−〔(2S)−メチル〕ブチル EtO_2C−Phe−His−ACHPA−NH−〔
(2S)−メチル〕ブチル 2(S)−ヒドロキシ−3−フエニルプロピオニル−H
is−ACHPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブチル S−ベンジルチオアセチル−His−ACHPA−NH
−〔(2S)−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−His−ACHPA−NH−〔(
2SO−メチル〕ブチル Bis−(ナフチルメチル)アセチル−His−ACH
PA−NH−〔(2S)−メチル〕ブチル Bis−(p−ヒドロキシフェニルメチル)アセチル−
His−ACHPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブチ
ル 2−フエニルアミノ−3−フエニルプロピ オニル−His−ACHPA−NH−〔(2S)−メチ
ル〕ブチル 2−フエニルオキシ−3−フエニルプロピ オニル−His−ACHPA−NH−〔(2S)−メチ
ル〕ブチル 2−フエニルチオ−3−フエニルプロピオ ニル−His−ACHPA−NH−〔(2S)−メチル
〕ブチル 1,3−ジフエニルプロピルオキシカルボニル−His
−ACHPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブチル 2−(1,3−ジフェニル)プロピルオキシカルボニル
−His−ACHPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブ
チル 2−フエニルチオ−3−(1−ナフチル) プロピオニル−His−ACHPA−NH−〔(2S)
−メチル〕ブチル 〔2−ベンジル−2(3,4−ジヒドロキシ)ベンジル
〕アセチル−His−ACHPA−NH−〔(2S)−
メチル〕ブチル 〔2−ベンジル−2−(4−イソプロピル オキシ)ベンジル〕アセチル−His− ACHPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブチルBOC
−Phe−His−〔5−アミノ−6−シクロヘキシル
−4−ヒドロキシ−2−イ ソプロピル〕ヘキサノイル2(S)−アミノブタン BOC−Phe−His−〔5−アミノ−6−シクロヘ
キシル−4−ヒドロキシ−2−イ ソブチル〕ヘキサノイル2(S)アミノブタン BOC−Phe−His−〔5−アミノ−2−ベンジル
−6−シクロヘキシル−4−ヒド ロキシ〕ヘキサノイル2(S)−アミノブタン BOC−Phe−His−〔5−アミノ−6−シクロヘ
キシル−2−シクロヘキシル−4 −ヒドロキシ〕ヘキサノイル2(S)−アミノブタン 2(S)−ヒドロキシ−3−フエニルプロピル−HiS
−ACHPA−NH−〔(2S)−メチル〕ブチル S−ベンジルチオアセチル−His−ACHPA−NH
−〔(2S)−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−His−ACHPA−Lys−N
H〔(2S)−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−His−ACHPA−Ile−N
H〔(2S)−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−His−ACHPA−Ile−N
H−〔(2S)−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−Lys−ACHPA−Ile−N
H−〔(2S)−メチル〕ブチル ビス−(ナフチルメチル)アセチル−Lys−ACHP
A−Lys 3、医薬担体および特許請求の範囲第1項記載のペプチ
ドの治療上有効量を包含してい るレニン関連高血圧症を治療するための医 薬組成物。 4、医薬担体および特許請求の範囲第2項記載のペプチ
ドの治療上有効量を包含してい るレニン関連高血圧症を治療するための医 薬組成物。 5、特許請求の範囲第1項記載のペプチドの治療上有効
量を治療を必要としている患者 に投与することを特徴とするレニン関連高 血圧症の治療方法。 6、特許請求の範囲第2項記載のペプチドの治療上有効
量を治療を必要としている患者 に投与することを特徴とするレニン関連高 血圧症の治療方法。 7、医薬担体および特許請求の範囲第1項記載のペプチ
ドの治療上有効量を包含してい るレニン関連過アルドステロン症を治療す るための医薬組成物。 8、特許請求の範囲第1項記載のペプチドの治療上有効
量を治療を必要としている患者 に投与することを特徴とするレニン関連過 アルドステロン症の治療方法。 9、特許請求の範囲第1項記載のペプチドを低血症性の
用量レベルで一回の服用量とし て患者に投与した後、該患者の血圧を監視 することを特徴とする患者のレニン関連高 血圧症の存在を決定する方法。 10、式 A゜−B゜−D゜−E゜−G゜ ( I ゜) 〔式中 A゜は水素またはR゜_a−、R゜_bCOまたはR゜
_bSO_2−(R゜_aおよびR゜_bはアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、 アリール、複素環、アリールオキシア ルキル、複素環オキシアルキル、アリ ールアルキル、複素環アルキル、複素 環オキシアルキルであり、R゜_aおよび R゜_bはアミノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロおよび
アルコキシ基から選択され る3個以下の基で置換することができ る)であり、 B゜およびD゜は独立に存在しないかまたは▲数式、化
学式、表等があります▼ であることができ、但しB゜またはD゜の 1つだけが存在しなくてもよく、 E゜は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 G゜は−R^3′または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R^1′はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、複素環、複素環アルキル、 (各々アルキル、ハロ、アミノおよび アルコキシ基から選択される3個以下 の基で置換することができる)であり、 n′は0または1であり、 R^2′は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロア ルケニル、シクロアルキルアルキル、 アリール、アリールアルキル、複素環、 複素環アルキル(各々、アルキル、ヒ ドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノおよびアルコ キシから選択される3個以下の基で置 換することができる)であり、 R^3′は、OH、NH_2、NHR^3′_a、NR
^3′_aN^3′_b、OR^3′_c(R^3′_
a、R^3_b、およびR^3′_cは独立にアルキル
、アルケニル、アルキニル、 シクロアルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリール、 アリールアルキル、複素環、複素環ア ルキル(各々、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、トリアルキル アンモニウム、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ、アリールアルコ キシルまたはハロから選択される3個 以下の基で置換することができる)で あり、R^3′_cはまたR^3′_d−CO−V′−
CRe^3′R^3′_f(R^3′_dはアルキルま
たはアリールであり、R^3′_eおよびR^3′_f
は水素またはアルキルでありV′は−O−または−NH
−で ある)であることができ、 R^4′は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールアルキル (各々アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、トリアルキルアンモニ ウム、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ またはアルキル基から選択される3個 以下の基で置換することができる)で あり、またR^4′_a−CO−V′−CR^4′_b
R^4′_c(R^4′_aはアルキル、アルケニルま
たはアルキニルまたはアリールであり、 R^4′_bおよびR^4′_cは水素、アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニルであり、 V′は−O−または−NH−である)であることができ
、 R^5′は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロア ルケニル、アリール、シクロアルキル アルキル、アリールアルキル、複素環、 複素環アルキル、アリールオキシアル キル、複素環オキシアルキル、複素環 オキシ(各々アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、トリアルキルアン モニウム、ヒドロキシ、アルコキシ、 カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アルキルチオ、アリールチオ、チオー ル、グアニジノ、カルボキサミドおよ びC_2〜C_6アルカノイルアミノ基から選択される
3個以下の基で置換されるこ とができる)であり、 R^6′は、水素、メチルであり、 R^7′は、R^5′であることができ、さらにNR^
3′と一緒に結合して式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ (R^7′_aは水素、フェニル、ヒドロキシフェニル
であり、X゜は−S−または −CH_2−または−CH−R^7_bであり、mは1
または2であり、R^7_bはシクロヘキシル、フェニ
ルチオであり、W゜とZ゜は、 単結合または−CH_2である)で表わさ れる環状アミノ酸であることができ、 R^3′は、水素、メチルおよびシクロペンチル、イン
ダニルを包含するシクロアル キルであり、R^3′がシクロアルキルの 場合、R^6′とR^7′は共に水素である。 R^9′は、ヒドロキシ、OR^3′_a、−NH_2
、−NHR^3′_a、NR^3′_bR^3′_b(
R^3′_aとR^3′_bは上記で定義した通りであ
り、A゜とB゜ が共に存在しない場合、R^9′は ▲数式、化学式、表等があります▼であることが できる。〕 で表わされるペプチドおよびその医薬的に 許容できる塩。 11、B゜が存在しない特許請求の範囲第10項記載の
ペプチド。 12、R^1′が−CH_2−シクロヘキシルである特
許請求の範囲第10項記載のペプチド。 13、R^6′がHであり、n′が1である特許請求の
範囲第12項記載のペプチド。 14、R^2′が−CH(CH_3)_2、−CH_2
−CH(CH_3)_2、−CH_2−シクロヘキシル
であり、R^4′がHである特許請求の範囲第13項記
載のペプ チド。 15、R^6′がHであり、R^2′がHであり、n′
が0であり、R^4′がHである特許請求の範囲第13
項記載のペプチド。 16、〔N−(N−(N−カルボベンゾキシ−2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)− プロピオニル)ヒスチジル)−1−ア ミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2 −カルボキシ−4−メチルペンチルホ スフィン酸 〔N−(N−(N−カルボベンゾキシ− 2−アミノ−3−(1−ナフチル)プ ロピオニル)ヒスチジル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2− カルボキシ−3−メチルブチルホスフ ィン酸 〔N−(N−(N−t−ブトキシカルボ ニル−2−アミノ−3−(1−ナフチ ル)プロピオニル)ヒスチジル)−1 −アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕 2−カルボキシ−3−メチルブチルホ スフィン酸 〔N−(N−(N−カルボベンゾキシ− 2−アミノ−3−(1−ナフチル)プ ロピオニル)ヒスチジル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2− カルボメトキシ−4−メチルペンチル ホスフィン酸 〔N−(N−(N−カルボベンゾキシ− 2−アミノ−3−(1−ナフチル)プ ロピオニル)ヒスチジル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2− カルボキサミド−4−メチルペンチル ホスフィン酸 〔N−(N−(N−t−ブトキシカルボ ニル−2−アミノ−3−(1−ナフチ ル)プロピオニル)ヒスチジル)−1 −アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕 2−(N−ベンジル)カルボキサミド −3−メチルブチルホスフィン酸 〔N−(N−カルボベンゾキシ−フエニ ルアラニル−ヒスチジル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2− カルボキシ−4−メチルペンチルホス フィン酸 〔N−(N−カルボベンゾキシ−フエニ ルアラニル−ヒスチジル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2− (N−ベンジル)カルボキサミド−4 −メチルペンチルホスフィン酸 〔N−(N−カルボベンゾキシ−フエニ ルアラニル−フエニルアラニル)−1 −アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕 2−カルボキサミド−4−メチルペン チルホスフィン酸 〔N−(N−(N−カルボベンゾキシ− 2−アミノ−3−(1−ナフチル)プ ロピオニル)ヒスチジル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕カル ボメトキシメチルホスフィン酸 〔N−(N−(N−カルボベンゾキシ− 2−アミノ−3−(1−ナフチル)プ ロピオニル)ヒスチジル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕カル ボキシメチルホスフィン酸 〔N−(N−(N−カルボベンゾキシ− 2−アミノ−3−(1−ナフチル)プ ロピオニル)ヒスチジル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕カル ボキサミドメチルホスフィン酸 〔N−(N−(N−カルボベンゾキシ− 2−アミノ−3−(1−ナフチル)プ ロピオニル)ヒスチジル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2− カルボキシ−3−シクロヘキシルプロ ピルホスフィン酸 〔N−(N−カルボベンゾキシ−ヒスチ ジル)−1−アミノ−2−シクロヘキ シルエチル〕2−カルボキシ−4−メ チルペンチルホスフィン酸 〔N−(フエニルアラニル)−1−アミ ノ−2−シクロヘキシルエチル〕2− カルボキシ−3−メチルブチルホスフ ィン酸 〔N−(リシル)−1−アミノ−2−シ クロヘキシルエチル〕2−カルボキシ −3−メチルブチルホスフィン酸 〔N−(Nα−1−ナフチルオキシアセ チル−リシル)−1−アミノ−2−シ クロヘキシルエチル〕2−カルボキシ −3−メチルブチルホスフィン酸 メチル〔N−(N−(N−カルボベンゾ キシ−2−アミノ−3−(1−ナフチ ル)プロピオニル)ヒスチジル)−1 −アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕 2−カルボキシ−4−メチルペンチル ホスフィネート メチル〔N−(N−(N−カルボベンゾ キシ−2−アミノ−3−(1−ナフチ ル)プロピオニル)ヒスチジル)−1 −アミノ−2−シクロヘキシルエチル〕 カルボメトキシメチルホスフィネート および エチル〔N−(N−3−フエニルプロピ オニル−フエニルアラニル)−1−ア ミノ−2−シクロヘキシルエチル〕2 −カルボメトキシ−3−メチルブチル ホスフィネート から選択される特許請求の範囲第10項記 載の化合物。 17、特許請求の範囲第10項記載の化合物を含有する
高血圧症または欝血性心麻痺を治 療するための医薬組成物。 18、特許請求の範囲第10項記載の化合物の有効量を
投与することによる高血圧症また は欝血性心麻痺の治療方法。 19、投与方法が経口である特許請求の範囲第18項記
載の方法。 20、特許請求の範囲第1または10項記載の化合物お
よび実質的に次の薬剤からなる群 から選択される1種以上の抗高血圧剤を含 有する高血圧症を治療するための医薬組成 物 ¥利尿剤¥:アセタゾールアミド、アミロリド、ベンド
ロフルメチアジド、ベンズチアジド、ブメタニド、クロ
ロチアジド、クロルタリ ドン、シクロチアジド、エタクリニツクア シツド、フロセミド、ヒドロクロロチアジ ド、ヒドロフルメチアジド、インダクリノ ン(ラセミ混合物または(+)か(−)の鏡像異性体単
独または各々操作比例えば9:1の該 鏡像異性体)、メトラゾン、メチクロチア ジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネタ ゾン、ナトリウムエタクリネート、ナトリ ウムニトロプルシツド、スピロノラクトン、チクリナフ
エン、トリアムテレン、トリク ロルメチアジド、 ¥α−アドレナリン遮断剤¥:ダイベナミン、フエント
ールアミン、フエノキシベンザミ ン、プラゾシン、トラゾリン ¥β−アドレナリン遮断剤¥:アテノロール、メトプロ
ロール、ナドロール、プロプラノ ロール、チモロール、 ((±)−2−〔3−(tert−ブチルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ〕−2−フ ランアニリド)(アンカロロール) (2−アセチル−7−(2−ヒドロキシ− 3−イソプロピルアミノプロポキシ)ベ ンゾフランHCl)(ベフノロール) ((±)−1−(イソプロピルアミノ)−3−(p−(
2−シクロプロピルメトキシエ チル)−フェノキシ)−2−プロプラノ ールHCl)(ベタキソロール) (1−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ〕−
3−(m−トリルオキシ)− 2−プロパノールHCl)(ベバントロー ル) (((±)−1−(4−((2−イソプロポキシエトキ
シ)メチル)フェノキシ)−3 −イソプロピルアミノ−2−プロパノー ル)フマレート)(ビソプロロール) (4−(2−ヒドロキシ−3−〔4−(フ ェノキシメチル)−ピペリジノ〕プロポ キシ)−インドール) (カルバゾリル−4−オキシ−5,2−(2−メトキシ
フェノキシ)−エチルアミノ −2−プロパノール (1−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−3−(
(2−メチル−1H−インドー ル−4−イル)オキシ)−2−プロパノ ールベンゾエート)(ポピンドロール) (1−(2−エキソビシクロ〔2,2,1〕−ヘプト−
2−イルフエノキシ)−3−〔 (1−メチルエチル)−アミノ〕−2− プロパノールHCl)(ボルナプロロール)(O−〔2
−ヒドロキシ−3−〔(2−イ ンドール−3−イル−1,1−ジメチルエ チル)アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニト リルHCl)(ブシンドロール) (α−〔(tert.ブチルアミノ)メチル〕−7−エ
チル−2−ベンゾフランメタノ ール)(ブフラロール) (3−〔3−アセチル−4−〔3−(tertブチルア
ミノ)−2−ヒドロキシプロピ ル〕フェニル〕−1,1−ジエチルウレア HCl)(セリプロロール) ((±)−2−〔2−〔3−〔(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノ〕−2−ヒドロキシプ ロポキシ〕フェノキシ〕−N−メチルア セトアミドHCl)(セタモロール) (2−ベンズイミダゾリル−フェニル(2 −イソプロピルアミノプロパノール)) ((±)−3′−アセチル−4′−(2−ヒドロキシ−
3−イソプロピルアミノプロポキシ) アセトアニリドHCl)(ジアセトロール)(メチル−
4−〔2−ヒドロキシ−3− 〔(1−メチルエチル)アミノプロポキ シ〕〕−ベンゼンプロパノエートHCl) (エスモロール) (エリスロ−DL−1−(7−メチルイン タン−4−イルオキシ)−3−イソプロ ピルアミノブタン−2−オール) (1−(tert.ブチルアミノ)−3−〔O−(2−
プロピニルオキシ)フェノキシ〕 −2−プロパノール(パルゴロール) (1−(tert.ブチルアミノ)−3−〔O−(6−
ヒドラジノ−3−ピリダジニ ル)フェノキシ〕−2−プロパノールジ HCl)(プリジジロール) ((−)−2−ヒドロキシ−5−〔(R)−1−ヒドロ
キシ−2−〔(R)−(1−メチル−3−フェニルプロ
ピル)アミノ〕エチル〕 ベンズアミド (4−ヒドロキシ−9−〔2−ヒドロキシ −3−(イソプロピルアミノ)−プロポ キシ〕−7−メチル−5H−フロ〔3,2 −g〕〔1〕−ベンゾピラン−5−オン) (イプロクロロ−ル) ((−)−5−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒド
ロキシプロポキシ〕−3,4−ジヒド ロ−1−(2H)−ナフタレノンHCl) (レボブノロ−ル) (4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピ ルアミノ−プロポキシ)−1,2−ベンズ イソチアゾ−ルHCl) (4−〔3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ〕−N−メチル イソカルボスチリルHCl) ((±)−N−2−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソ
プロピルアミノプロポキシ)− フェニル〕エチル−N′−イソプロピルウ レア)(パフエノロール) (3−〔〔(2−トリフルオロアセトアミ ド)エチル〕アミノ〕−1−フエノキシ プロパン−2−オール) (N−(3−(O−クロロフェノキシ)− 2−ヒドロキシプロピル)−N′−(4′−クロロ−2
,3−ジヒドロ−3−オキソ− 5−ピリダジニル)エチレンジアミン) ((±)−N−〔3−アセチル−4−〔2−ヒドロキシ
−3−〔(1−メチルエチル) アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ブタン アミド)(アセブトロ−ル) ((±)−4′−〔3−(tert−ブチルアミノ)−
2−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ 〔シクロヘキサン−1,2′−インダン〕−1′−オン
)(スピレンドロ−ル) (7−〔3−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔 (2−メチルインドール−4−イル)オ キシ〕プロピル〕アミノ〕ブチル〕チオ フィリン)(チオプロロール) ((±)−1−tert.ブチルアミノ−3−(チオク
ロマン−8−イルオキシ)−2−プ ロパノ−ル)(タータトロール) ((±)−1−tert.ブチルアミノ−3−(2,3
−キシリルオキシ)−2−プロパノー ルHCl)(キシベノロール) (8−〔3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ〕−5−メチル クマリン)(ブクモロール) (2−(3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ)ベンゾニトリ ルHCl)(ブニトロロール) ((±)−2′−〔3−(tert−ブチルアミノ)−
2−ヒドロキシプロポキシ−5′−フル オロブチロフェノン)(ブトフイロロー ル) (1−(カルバゾル−4−イルオキシ)− 3−(イソプロピルアミノ)−2−プロ パノール)(カラゾロール) (5−(3−tert.ブチルアミノ−2−ヒドロキシ
)プロポキシ−3,4−ジヒドロ カルボスチリルHCl)(カルテオロール)(1−(t
ert.ブチルアミノ)−3−(2,5−ジクロロフェ
ノキシ)−2−プロパ ノール)(クロラノロール) (1−(インデン−4(または7)−イル オキシ)−3−(イソプロピルアミノ) −2−プロパノールHCl)(インデノロ ール) (1−イソプロピルアミノ−3−〔(2− メチルインドール−4−イル)オキシ〕 −2−プロパノール)(メピンドロール) (1−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェ
ノキシ)−3−イソプロピルア ミノプロパン−2−オール)(メチプラ ノロール) (1−(イソプロピルアミノ)−3−(O −メトキシフェノキシ)−3−〔(1− メチルエチル)アミノ〕−2−プロパノ ール)(モプロロール) 〔(1−tert.ブチルアミノ)−3−〔(5,6,
7,8−テトラヒドロ−シス−6,7−ジヒドロキシ−
1−ナフチル)オキシ〕 −2−プロパノール〕(ナドロール) ((S)−1−(2−シクロペンチルフェノキシ)−3
−〔(1,1−ジメチルエチル) アミノ〕−2−プロパノールスルフェー ト(2:1))(ペンブトロール) (4′−〔1−ヒドロキシ−2−(アミノ)エチル〕メ
タンスルホンアニリド)(ソ タロール) (2−メチル−3−〔4−(2−ヒドロキ シ−3−tert.ブチルアミノプロポキシ)フェニル
〕−7−メトキシ−イソキノリ ン−1−(2H)−オン) (1−(4−(2−(4−フルオロフェニ ルオキシ)エトキシ)フェノキシ)−3 −イソプロピルアミノ−2−プロパノー ルHCl) ((−)−p−〔3−〔(3,4−ジメトキシフエネチ
ル)アミノ〕−2−ヒドロキシプ ロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリ ル)(パクリノロール) ((±)−2−(3′−tert.ブチルアミノ−2′
−ヒドロキシプロピルチオ)−4−(5′ −カルバモイル−2′−チエニル)チアゾ ールHCl)(アロチノロール) ((±)−1−〔p−〔2−(シクロプロピルメトキシ
)エトキシ〕フェノキシ〕−3 −(イソプロピルアミノ)−2−プロパ ノール)(シクロプロロール) ((±)−1−〔(3−クロロ−2−メチルインドール
−4−イル)オキシ〕−3−〔 (2−フェノキシエチル)アミノ〕−2 −プロパノール)(インドパノロール) ((±)−6−〔〔2−〔〔3−(p−ブトキシフエノ
キシ)−2−ヒドロキシプロピ ル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−1,3− ジメチルウラシル)(ピレポロール) (4−(シクロヘキシルアミノ)−1−( 1−ナフトレニルオキシ)−2−ブタノ ール) (1−フエニル−3−〔2−〔3−(2− シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプ ロピル〕アミノエチル〕ヒダントインH Cl) (3,4−ジヒドロ−8−(2−ヒドロキシ−3−イソ
プロピルアミノプロポキシ) −3−ニトロキシ−2H−1−ベンゾピ ラン)(ニプラドロール) ¥αおよびβ−アドレナリン遮断剤¥ ((±)−1−tert−ブチルアミノ)−3−〔O−
〔2−(3−メチル−5−イソキサ ゾリル)ビニル〕フェノキシ〕−2−プ ロパノール)(イソキサプロロール) (1−イソプロピルアミノ−3−(4−( 2−ニトロキシエトキシ)フェノキシ) −2−プロパノールHCl) (4−ヒドロキシ−α−〔〔3−(4−メ トキシフェニル)−1−メチルプロピル〕 アミノメチル〕−3−(メチルスルフィ ニル)−ベンズメタノールHCl)(スル フイナロール) (5−〔1−ヒドロキシ−2−〔〔2−( O−メトキシフェノキシ)エチル〕アミ ノ〕エチル〕−2−メチルベンゼンスル ホンアミドHCl) (5−〔1−ヒドロキシ−2−〔(1−メ チル−3−フェニルプロピル)アミノ〕 エチル〕サリチルアミドHCl(ラベタ ロール) (1−((3−クロロ−2−メチル−1H −インドール−4−イル)オキシ)−3 −((2−フェノキシエチル)アミノ) −2−プロパノール−マロン酸水素) (イフエンドロール) (4−(2−ヒドロキシ−3−〔(1−メ チル−3−フェニルプロピル)アミノ〕 プロポキシ)ベンゼンアセトアミド) (1−〔3−〔〔3−(1−ナフトキシ) −2−ヒドロキシプロピル〕−アミノ〕 −3,3−ジメチル−プロピル〕−2−ベ ンズイミダゾリノン) (3−(1−(2−ヒドロキシ−2−(4 −クロロフェニルエチル)−4−ピペリ ジル)−3,4−ジヒドロキシ)キノキソ リン−2(1H)−オン) CNS作用剤:クロニジン、メチルドパ、 ¥アドレナリンニューロン遮断剤¥:グアネチジン、レ
セルピンおよびレスシナミンの ような他のラウオルフイアアルカロイド 類 ¥血管拡張剤¥:ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキ
シジル、 ¥カルシウム経路遮断剤¥ α−〔3−〔〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)エ
チル〕メチルアミノ〕プロピ ル〕−3,4−ジメトキシ−α−(1−メ チルエチル)ベンゼンアセトニトリル (ベラパミル) 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2−ニト
ロフェニル)−3,5−ピリジン ジカルボン酸ジメチルエステル(ニフエ ジピン) 2−(2,2−ジシクロヘキシルエチル)ピペリジン(
パーヘキシリン) N−(1−メチル−2−フェニルエチル) −フェニルベンゼンプロパンアミン(プ レニルアミン) 3−(アミノスルホニル)−4−クロロ− N−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1 H−インドール−1−イル)ベンズアミ ド(インダパミド) (2′−(2−ジエチルアミノエトキシ)−3−フェニ
ルプロピオフェノン(エタフ エノン) (4−〔4,4−ビス−(4−フルオロフェニル)ブチ
ル〕−N−(2,6−ジメチル フエニル)−1−ピペラジンアセトアミ ド)(リドフラジン) (2−(N−ベンジル−N−メチルアミド)エチルメチ
ル−2,6−ジメチル−4−( m−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ −3,5−ピリジンジカルボキシレ−トH Cl)(ニカルジピン) (N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−(3,
4−ジメトキシフェニル)−N −メチル−m−ジチアン−2−プロピル アミン−1,1,3,3−テトラオキシド)(チアパミ
ル) (5,6−ジメトキシ−2−(3−〔(α−(3,4−
ジメトキシ)フェニルエチル) メチルアミノ〕プロピル)フタルイミジ ン)(ハリパミル) (β−〔(2−メチルプロポキシ)メチル〕−N−フエ
ニル−N−フエニルメチル− 1−ピロリジンエタンアミンHCl水和 物)(ベプリジル) ((+)−シス−3−(アセチルオキシ)−5−〔2−
(ジメチルアミノ)エチル〕− 2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフ ェニル)−1,5−ベンゾチアゼピン−4 −(5H)−オン)(ジルチアゼム) ((E)−1−〔ビス−(p−フルオロフェニル)メチ
ル〕−4−シンナミルピペラジ ンジHCl)(フルナリジン) (5−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミ
ノ〕−2−イソプロピル−2 −(3,4,5−トリメトキシフェニル)バレロニトリ
ル、(ガロパミル) (エチルメチル(2,3−ジクロロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカ
ルボキシレート(フェ ロジピン) (イソプロピル−2−メトキシエチル−1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−4−( 3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジン カルボキシレ−ト)(ニモジピン) (3−エチル−5−メチル−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(3−ニトロ フェニル)−3,5−ピリジン−ジカルボ キシレート)(ニトレンジピン) ¥アンギオテンシン I 転化酵素阻害剤¥ 1−(3−メルカプト−2−メチル−1− オキソプロピル)−L−プロリン(カプ トプリル) (1−(4−エトキシカルボニル−2,4 (R,R)−ジメチルブタノイル)−イ ンドリン−2(S)−カルボン酸 (2−〔2−〔〔1−(エトキシカルボニ ル)−3−フェニル−プロピル〕アミノ〕 −1−オキソプロピル〕−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリンカルボン 酸 ((S)−1−〔2−〔〔1−(エトキシカルボニル)
−3−フェニルプロピル〕アミ ノ〕−1−オキソプロピル〕オクタヒド ロ−1H−インドール−2−カルボン酸 HCl) (N−シクロペンチル−N−(3−(2,2−ジメチル
−1−オキソプロピル)チオ −ル−2−メチル−1−オキソプロピル) グリシン)(ピバロプリル) ((2R,4R)−2−(2−ヒドロキシ フェニル)−3−(3−メルカプトプロ ピオニル)−4−チアゾリジンカルボン 酸 (1−(N−〔1(S)−エトキシカルボニル−3−フ
ェニルプロピル〕−(S)−アラニル)−シス,シン−
オクタヒドロインド ール−2(S)−カルボン酸HCl) ((−)−(S)−1−〔(S)−3−メルカプト−2
−メチル−1−オキソプロピル〕インド リン−2−カルボン酸) (〔1(S),4S〕−1−〔3−(ベンゾイルチオ)
−2−メチル−1−オキソプロ ピル〕−4−フエニルチオ−L−プロリ ン (3−(〔1−エトキシカルボニル−3− フェニル−(1S)−プロピル〕アミノ) −2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1−(
3S)−ベンズアゼピン−1− 酢酸HCl) (N−(2−ベンジル−3−メルカプトプ ロパノイル)−S−エチル−L−システ イン)およびS−メチル類似体 (N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニル
プロピル)−L−アラニル−L −プロリンマレエート)(エナラプリル) N−〔1−(S)−カルボキシ−3−フェニルプロピル
〕−L−アラニル−1−プロリ ン N^2−〔1−(S)−カルボキシ−3−フェニルプロ
ピル〕−L−リシル−L−プロリン (リシノプリル) ¥他の抗高血圧剤¥:アミノフィリン、クリプテナミン
酢酸塩およびタンニン酸塩、デセ ルピジン、メレメトキシリンプロカイン、 パルギリン、トリメタフアンカムシレート、およびその
医薬塩およびエステル形態を包 含する。〕。
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