JPS63301870A - Pyridazinone derivative - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
産】ユＪ■す帽た順
本発明は５Ｒ５−Ａに対して拮抗作用を有する新規な３
（２Ｈ）ピリダジノン誘導体、その製造方法およびそ
れらを有効成分として含有する医薬組成物に関するもの
である。[Detailed Description of the Invention] The present invention provides a novel 3-propanol compound having an antagonistic effect against 5R5-A.
The present invention relates to (2H) pyridazinone derivatives, methods for producing the same, and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.
ｌ来孜歪
５ＲＳ−Ａ （Ｓｌｏｗ Ｒｅａｃｔｉｎｇ ５
ｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｏｆ Ａｎａｐｈｙ−Ｉａｘ
ｉｓ）はアレルギー反応の際に、ヒスタミンなどと共に
遊離するケミカルメディエータ−であり。Slow Reacting 5 RS-A
ubstances of Anaphy-Iax
is) is a chemical mediator that is released together with histamine and the like during allergic reactions.
気道平滑筋を強力かつ持続的に収縮させる生理活性物質
として、古くからその存在は現象面から知られていた。Its existence has been known from ancient times as a physiologically active substance that causes strong and sustained contraction of airway smooth muscles.
１９７９年、 ５Ｒ５−Ａの本体はロイコトリエンＣ
４，ＤａおよびＲ４（総称してペプチドロイコトリエン
と呼ぶ）の混合物であることが解明された。In 1979, the main body of 5R5-A was leukotriene C.
4, Da and R4 (collectively referred to as peptide leukotrienes).
５Ｒ５−Ａは病態との関連の面から広範な研究が進めら
れており、その結果気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じ
んま疹、枯草熱などの即時型アレルギーとの関連が明ら
かとなりつつある。さらに１種々の炎症性疾患、虚血性
心疾患等との関連も示唆されてきている。従って、 ５
ＲＳ−Ａの作用に拮抗する薬剤はロイコトリエンＣ４１
Ｄａｙ Ｌのいずれかまたはその混合物に起因する疾患
の予防または治療薬として期待されている。Extensive research has been conducted on 5R5-A in terms of its relationship with pathological conditions, and as a result, it is becoming clear that it is associated with immediate allergies such as bronchial asthma, allergic rhinitis, hives, and hay fever. Furthermore, a relationship with various inflammatory diseases, ischemic heart disease, etc. has also been suggested. Therefore, 5
The drug that antagonizes the action of RS-A is leukotriene C41.
It is expected to be a prophylactic or therapeutic drug for diseases caused by either Day L or a mixture thereof.
５ＲＳ−へ拮抗剤としては、これまでにＦＰＬ−５５７
１２ならびにその構造類縁体の他に、いくつかの種類の
薬剤が報告されてきている（Ａ′ｇｅｎｔｓ ａｎｄ八
ｃへｉｏｎｓ、 ｖｏｌ ９． Ｐ １３３
〜１４０ （１９７９） ； ＡｎｎｕａｌＲ
ｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｒｎｉｓｔｒｙ、 ｖｏｌ ２０． Ｐ ７１〜
８Ｈ１９８５） ｉ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔ
ｉｏｎｓ、 ｖｏｌ １８． Ｐ３３２〜３４１
（１９８６）参照〕。しかしながら、いずれも未だ臨
床上実用化されるには至っていないのが現状である。Until now, FPL-557 has been used as a 5RS-antagonist.
In addition to 12 and its structural analogs, several classes of drugs have been reported (A'gents and 8cions, vol 9. P 133
~140 (1979); AnnualR
eports in Medicinal Che
rnistry, vol 20. P 71~
8H1985) i Agents and Act
ions, vol 18. P332-341
(1986)]. However, the current situation is that none of these methods has yet been put into practical clinical use.
本発明の化合物と公知文献に記載された化合物の関係を
、以下に説明する。The relationship between the compound of the present invention and the compounds described in known literature will be explained below.
（ａ）カナダ特許７８４６３９号（以下文献（ａ）とい
う。）には、２位が水素原子、アルキル基（炭素数１〜
８）、フェニル基またはシクロアルキル基（炭素数３〜
８）で４位が塩素原子または臭素原子で、５位がベンジ
ルアミノ基である３ （２Ｈ）ピリダジノン誘導体の記
載がある。然るに２文献（ａ）には本発明化合物に該当
する実施例はなく、シかもこの文献（ａ）に記載の化合
物の用途は除草剤だけに限定され、医薬的用途または医
薬的活性についての記載はない。(a) Canadian Patent No. 784639 (hereinafter referred to as document (a)) states that the 2-position is a hydrogen atom, an alkyl group (having 1 to 1 carbon atoms)
8), phenyl group or cycloalkyl group (3 to 3 carbon atoms)
8) describes a 3(2H)pyridazinone derivative in which the 4-position is a chlorine atom or a bromine atom and the 5-position is a benzylamino group. However, Document 2 (a) does not contain any examples corresponding to the compounds of the present invention, and the use of the compounds described in Document (a) is limited only to herbicides, and there is no description of medicinal uses or medicinal activity. There isn't.
（ｂ） Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ＋ ６２
＋ ２７７３ｂ ； Ｂｕｌｌ。(b) Chemical Abstract+ 62
+2773b; Bull.
Ｓｏｃ、 Ｃｈｉｍ、 Ｆｒａｎｃｅ、 １９６４（９
） Ｐ２１２４−３２ （以下、文献ら）という。）
に、２位が水素原子またはジエチルアミノエチル基で４
位が塩素原子で５位がヘンシルアミノ基である３ （２
Ｈ）ビリダジノン類の記載があるが、この文献さ）には
本発明化合物に該当する実施例はなく、しかもこの文献
（ハ）には、医薬的用途または医薬的活性についての記
載がない。Soc, Chim, France, 1964 (9
) P2124-32 (hereinafter referred to as literature). )
, the 2nd position is a hydrogen atom or a diethylaminoethyl group and 4
3 (2
H) Although there is a description of pyridazinones, this document (C) does not include any examples corresponding to the compounds of the present invention, and furthermore, this document (C) does not include any description of pharmaceutical uses or pharmaceutical activity.
（Ｃ）ドイツ特許公開公報１６７０１６９号（１９７０
，１１，５公開）（以下、文献（Ｃ）という。）に、２
位が水素原子、アリファティック（ａｌｉｐｈａｔｉｃ
） 、 シフロアリファティック（ｃｙｃｌｏａｌｉ
ｐｈａｔｉｃ）またはアラリファティック（ａｒａｌｉ
ｐｈａｔｉｃ） 、またはアロマティック（ａｒｏｍａ
ｔｉｃ）グループで置換され、４位が塩素原子または臭
素原子で置換され、５位がアラルキルアミノ基で置換さ
れている３ （２Ｈ）ピリダジノン類の記載があるが、
この文献（Ｃ）にはこれらの化合物を含むピリダジノン
類の合成法、農薬用途、医薬と染料への中間体としての
用途、諸々化合物への中間体としての記載があるのみで
ある。然し、これら化合物の医薬的活性に就いての記載
がなく、これら化合物の実施例もなく、またこれら化合
物が具体的に例示されていない。(C) German Patent Publication No. 1670169 (1970
, 11, 5 published) (hereinafter referred to as Document (C)), 2
hydrogen atom, aliphatic
), cycloaliphatic
phatic or araliphatic
phatic, or aromatic
tic) group, the 4th position is substituted with a chlorine atom or a bromine atom, and the 5th position is substituted with an aralkylamino group.
This document (C) only describes methods for synthesizing pyridazinones containing these compounds, their use as agricultural chemicals, their use as intermediates for medicines and dyes, and their use as intermediates for various compounds. However, there is no description of the pharmaceutical activity of these compounds, no examples of these compounds, and no specific examples of these compounds.
（ｄ） 八ｎｇｅｗ、 Ｃｈｅｍ、 Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、 ｖｏｌ。(d) 8ngew, Chem, Inter
national edition, vol.
Ｐ２９２〜３００ （１９６５）に２位が水素原子、４
位が塩素原子で５位がＮ−メチル−ベンジルアミノ基で
ある３（２Ｈ）ピリダジノン類の記載があるが、この文
献（ｄ）には本発明化合物に該当する実施例はなく。P292-300 (1965) has a hydrogen atom at the 2nd position, 4
Although there is a description of 3(2H)pyridazinones having a chlorine atom at the 5th position and an N-methyl-benzylamino group at the 5th position, this document (d) does not contain any examples corresponding to the compounds of the present invention.
しかも医薬的用途または医薬的活性についての記載がな
い。Furthermore, there is no mention of medicinal use or activity.
先に３本発明者らは５ＲＳ−＾に拮抗する化合物を見い
出すため、広範な探索研究を行ない２種々の官能基およ
びそれらの置換様式を持つ５−置換ペンジルアミノ−３
（２ＦＩ）ピリダジノン誘導体がその目的を達成するこ
とを新たに見い出し、すでに特許出願をしている〔特開
昭６１−２６７５６０号（以下、文献（ｅ）という。）
特開昭６１−０７５１７９号（以下、文献（ｆ）という
、）〕シかし文献（ｅ）および（ｆ）の中に開示されて
いる化合物はいずれも３ （２８）ピリダジノン環の６
位が無置換（水素原子）のものに限られている。また２
文献（ｆ）の中には、２位に水素原子または２−プロペ
ニル基を持つ５−置換ペンジルアミノ−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン誘導体が開示されているが、５位のアミノ基は
いずれも２級であり、３級アミノ基を持つ化合物は全く
含まれていない。Previously, the present inventors conducted extensive search research to find a compound that is antagonistic to 5RS-^.
We have newly discovered that (2FI) pyridazinone derivatives achieve this purpose, and have already filed a patent application [JP-A-61-267560 (hereinafter referred to as document (e)).
JP-A No. 61-075179 (hereinafter referred to as document (f))] The compounds disclosed in documents (e) and (f) all contain 3 (28) 6 of the pyridazinone ring.
It is limited to those in which the position is unsubstituted (hydrogen atom). Also 2
Document (f) discloses 5-substituted pendylamino-3(2H)pyridazinone derivatives having a hydrogen atom or a 2-propenyl group at the 2-position, but the amino group at the 5-position is a secondary one. No compounds with tertiary amino groups are included.
ロ 占 ”るための
本発明者は、 ５Ｒ５−八に拮抗する薬理活性を有する
化合物について鋭意研究を行った結果、以外にも文献（
ａ）〜げ）に開示されているいずれの化合物とも異なる
下記の一般式（１）で示される３（２１０ピリダジノン
およびその薬学的に許容しうる塩が。As a result of extensive research into compounds that have pharmacological activity that antagonizes 5R5-8, the present inventor has found that in addition to the literature (
3(210 pyridazinone and its pharmaceutically acceptable salt) represented by the following general formula (1), which is different from any of the compounds disclosed in a) to ge).
５Ｒ５−Ａ拮抗活性を示す化合物としてさらに優れた化
合物でり、 ５Ｒ５−への成分であるロイコトリコンＣ
，，Ｄ、、 Ｅ、のいずれか、またはその混合物に起因
する疾病の予防または治療薬の活性成分になり得ること
を見い出し１本発明を完成した。This compound is even more excellent as a compound that shows 5R5-A antagonistic activity, and is a component of 5R5-, Leukotricone C.
, , D, , E, or a mixture thereof, has been found to be an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for diseases caused by the above, and the present invention has been completed.
（式中、Ｒ３は水素原子、２−プロペニル基または炭素
数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し；
Ｒ２は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を意味
し；
Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し；Ｙは水素原子、
ニトロ基、 ＮＨ）ｈ （ｌｈは水素原子または炭素数
１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。）
、ＡＲ４〔Ａは酸素原子またはイオウ原子を意味し；Ｒ
４は水素原子、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアル
キル基、炭素数３〜６の二重結合あるいは三重結合を１
つ含むアルケニル基またはアルキニル基、フェニル基、
また４のアルキル基を意味する。）を意味する。］また
はハロゲン原子を意味し；
Ｚｌは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基。(In the formula, R3 means a hydrogen atom, a 2-propenyl group, or a straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R2 means a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; X means a chlorine atom or a bromine atom; Y is a hydrogen atom,
Nitro group, NH)h (lh means a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
, AR4 [A means an oxygen atom or a sulfur atom; R
4 is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a double bond or triple bond having 3 to 6 carbon atoms.
alkenyl group or alkynyl group, phenyl group,
It also means an alkyl group of 4. ) means. ] or a halogen atom; Zl is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
ＯＲ６（Ｒｈは水素原子、炭素数１〜８の直鎖また１〜
４の整数を意味する。）を意味する。〕。OR6 (Rh is a hydrogen atom, a straight chain having 1 to 8 carbon atoms, or 1 to
means an integer of 4. ) means. ].
Ｎ（Ｒｔ）ｚ （Ｒｔは炭素数１〜４のアルキル基を意
味する。）またはハロゲン原子を意味し；Ｚ２は炭素数
１〜４のアルキル基、 ＯＲ６（Ｒ６は水素原子、炭素
数１〜８の直鎖ないし分枝鎖のアルキル基または（Ｃ１
１□）、（）（ｎは１〜４の整数を意味する。）を意味
する。） 、 Ｎ（Ｒ，）２ （Ｒｔは炭素数１〜４の
アルキル基を意味する。）またはハロゲン原子を意味す
る。N(Rt)z (Rt means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or a halogen atom; Z2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, OR6 (R6 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) 8 linear or branched alkyl group or (C1
1□), () (n means an integer from 1 to 4). ), N(R,)2 (Rt means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or a halogen atom.
（但し＋Ｒ１が炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアル
キル基の場合にはＹは水素原子ではなく。(However, when +R1 is a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, Y is not a hydrogen atom.
またＲ３が水素原子、メチル基または２−プロペニル基
の場合にはＹおよびＲ２は共に水素原子ではない。））
上記一般式（１）のＲ＋ 、Ｒｚ 、Ｘ、Ｙ、Ｌおよび
Ｚ２をさらに具体例により説明する。なお。Further, when R3 is a hydrogen atom, a methyl group or a 2-propenyl group, both Y and R2 are not hydrogen atoms. )) R+, Rz, X, Y, L and Z2 in the above general formula (1) will be further explained using specific examples. In addition.
一般式（１）の範囲は、これらの具体例によって限定さ
れない。（注、下記置換基中のｎはノルマル、ｉはイソ
、 ｓｅｔはセカンダリ−１Ｌはターシャリを意味する
。）
Ｒ８については、水素原子、２−プロペニル基。The scope of general formula (1) is not limited by these specific examples. (Note: In the following substituents, n means normal, i means iso, set means secondary, and 1L means tertiary.) R8 is a hydrogen atom or a 2-propenyl group.
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基
、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、 ５ｅｃ−ブチル基
またはｔ−ブチル基が例示され、就中、好ましい例とし
て水素原子、エチル基、ｉ−プルピル基が挙げられ、さ
らに好ましくは水素原子を挙げることができる。Examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, 5ec-butyl group, and t-butyl group, and among them, hydrogen atom and ethyl group are preferred examples. , i-propyl group, and more preferably a hydrogen atom.
Ｒ２については、水素原子、メチル基、エチル基、また
はｎ−プロピル基が例示され、就中、好ましい例として
水素原子を挙げることができる。Examples of R2 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group, with a hydrogen atom being a preferred example.
Ｘとしては、塩素原子または臭素原子が例示される。Examples of X include a chlorine atom or a bromine atom.
Ｙとしては、水素原子、ニトロ基、アミノ基。Y is a hydrogen atom, a nitro group, or an amino group.
Ｒ３ＮＨ（Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロビル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたは５ｅｃ−ブチ
ルを意味する。） 、 ＡＲ４（ＡＲ４は、Ａが酸素原
子またはイオウ原子を意味し；Ｒ４が水素原子。R3NH (R3 is methyl, ethyl, n-propyl, i-
Propyl, n-butyl, i-butyl or 5ec-butyl. ), AR4 (AR4 means that A is an oxygen atom or a sulfur atom; R4 is a hydrogen atom.
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル。Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl.
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、 ５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、 ５ｅｃ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、 ５ｅｃ−ヘキ
シル、２〜プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル
、２−へキセニル、２−メチルー２−プロペニル、２−
エチル−２−プロペニル、 ２−ｎ −プロピル−２
−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−エチ
ル−２−プロペニル、２−プロピニル（プロパルギル）
、２−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−プ
ロピニル、２−エチル−２−プロピニル、ベンジル、α
−メチルベンジル、α−エチルベンジル、α−ｎ−７”
ロピルベンジルまたはα−ｎ−ブチルベンジルを意味す
る定義の組み合わせである。）、フッ素原子。n-butyl, i-butyl, 5ec-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, 5ec-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, 5ec-hexyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2- Pentenyl, 2-hexenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-
Ethyl-2-propenyl, 2-n-propyl-2
-Propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2-propynyl (propargyl)
, 2-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, benzyl, α
-Methylbenzyl, α-ethylbenzyl, α-n-7”
A combination of definitions meaning lopylbenzyl or α-n-butylbenzyl. ), fluorine atom.
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が例示される。Examples include chlorine atom, bromine atom, and iodine atom.
就中、Ｙの好ましい例としてはニトロ基およびＯＲ，（
Ｒ，は上述のＡＲ４のＲ４の定義の具体例で示されたア
ルキル、アルケニル、アルキニル。Among these, preferable examples of Y include a nitro group and OR, (
R is alkyl, alkenyl, or alkynyl as shown in the specific examples of the definition of R4 in AR4 above.
ベンジルまたは置換ベンジルを意味する。）を挙げるこ
とができる。means benzyl or substituted benzyl. ) can be mentioned.
Ｚｌとしては水素原子、メチル基、エチル基。Zl is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
ｎ−７”ロピル４．ｎ−ブチル基、ヒドロキシ基。n-7''ropyl 4. n-butyl group, hydroxy group.
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロ
ボキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｎ−ペン
トキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基。Methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-proboxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, n-pentoxy group, n-hexyloxy group.
ｎ−へブチルオキシｌ、ｎ−オクチルオキシ基。n-hebutyloxyl, n-octyloxy group.
ベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フエ
ニルブロボキシ基、４−フェニルブトキシ基、ジメチル
アミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ
基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基。benzyloxy group, 2-phenylethoxy group, 3-phenylbroboxy group, 4-phenylbutoxy group, dimethylamino group, diethylamino group, di-n-propylamino group, di-n-butylamino group.
フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が例
示され；Ｚ２としては上述の具体例で示されるＺ、の置
換基中、水素原子を除いた置換基が例示される。ＺＩと
２２の組み合せのうち好ましいものとしては、上述の具
体例で示されたアルキル基とアルコキシ基の組み合せで
あって、３，４−ジアルコキシと３−アルキル−４−ア
ルコキシが挙げられる。就中、さらに好ましいｚｌと７
２の組み合せの例として、３−アルコキシ−４−メトキ
シまたは３−アルキル−４−メトキシの組み合わせがあ
る。Examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom; examples of Z2 include substituents excluding a hydrogen atom among the substituents of Z shown in the above-mentioned specific examples. Among the combinations of ZI and 22, preferred are the combinations of alkyl groups and alkoxy groups shown in the above specific examples, including 3,4-dialkoxy and 3-alkyl-4-alkoxy. Among them, more preferable zl and 7
An example of a combination of 2 is a combination of 3-alkoxy-4-methoxy or 3-alkyl-4-methoxy.
一般式（１）によって示される化合物のうち。Among the compounds represented by general formula (1).
好ましいものとしては一般式（ＩＣ）
（ＩＣ）
（式中、ＲＩＣは水素原子、エチル基またはイソプロピ
ル基を意味し：Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し；
Ｒ４′は一般式（Ｉ）中で説明したＲ１のうち水素原子
を除いた置換基を意味する。）を意味し；Ｚｌｅは水素
原子またはＯＲ，（Ｒ，は炭素数１〜８の直鎖のアルキ
ル基または
（ＣＩｌｚ） ｎＰｈｅｎｙｌ （ｎは１〜４の整数を
意味する。）を意味する。〕を意味し；ＺｚｃはＯＲ＆
ＣＲ＆は炭素数１〜８の直鎖のアルキル基または（ＣＩ
＋□）７−Ｐｈｅｎｙｌ（ｎは１〜４の整数を意味する
。）〕を意味する。）で表わされる化合物群を挙げるこ
とができる。Preferred ones include the general formula (IC) (IC) (where RIC means a hydrogen atom, an ethyl group or an isopropyl group; X means a chlorine atom or a bromine atom;
R4' means a substituent of R1 explained in general formula (I) excluding a hydrogen atom. ); Zle means a hydrogen atom or OR, (R, means a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or (CIlz) nPhenyl (n means an integer of 1 to 4).] means; Zzc is OR&
CR& is a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or (CI
+□) 7-Phenyl (n means an integer from 1 to 4)]. ) can be mentioned.
この一般式ＩＣによって示される化合物のうち。Among the compounds represented by this general formula IC.
特に好ましい化合物の例としては９表■に示される化合
物であるＮｏ、５６． Ｎ（Ｌ５７． ｋ５８． Ｎ（
１６０゜Ｎｏ、６１． Ｎｏ、６３． Ｎａ６４． Ｎ
ａ６５． Ｎｏ、６６． Ｎａ６７゜Ｎａ６８． Ｎｏ
、６９． Ｎｏ、８４． Ｎ（１８５，Ｎα８６． Ｎ
１１８８゜Ｎｏ、８９． Ｎｏ、９０およびＮａ９１の
化合物である。Particularly preferred examples of compounds include compounds No. 56. N(L57.k58.N(
160°No, 61. No, 63. Na64. N
a65. No.66. Na67°Na68. No
, 69. No.84. N(185,Nα86.N
1188°No, 89. No. 90 and Na91 compounds.
−ｉ式（１）で示される化合物には、二重結合の存在に
よるＥまたはＺ異性体、また１ないし３個の不斉炭素原
子の存在による光学異性ないし立体異性体が存在しうる
が１本発明はこれらのすべての異性体およびそれらの混
合物をも包含するものである。-i The compound represented by formula (1) may have E or Z isomers due to the presence of a double bond, and optical isomers or stereoisomers due to the presence of 1 to 3 asymmetric carbon atoms, but 1 The present invention also includes all these isomers and mixtures thereof.
次に１本発明化合物の製法を説明する。本発明化合物（
１）は例えば以下の反応式（１）〜（５）で示される方
法によって製造することができる。Next, a method for producing one of the compounds of the present invention will be explained. The compound of the present invention (
1) can be produced, for example, by the methods shown in the following reaction formulas (1) to (5).
く反応式（１）〉
〔反応式中、Ｒ，、Ｒｚ、Ｘ、Ｚ、およびＺ２は前述の
一般式（Ｉ）の説明と同じであり；Ｙａは水素原子、ニ
トロ基、アミノ基または０Ｒ４（Ｒ４は一般式（ｊ）の
説明と同じ意味である。）またはノ＼ロゲン原子を意味
する。〕
反応式（１）による合成法は、４，５−ジノ＼ロー３（
２Ｈ）ピリダジノン化合物（ｎ）とベンジルアミン誘導
体（Ｉ［［）またはその酸塩とを必要に応じ、ハロゲン
化水素除去剤の存在下、不活性な溶媒中で反応させるこ
とによって前述の一般式（１）で表わされる化合物のう
ち、６位が上述の説明で示されるＹａで置換されている
一般式（ＩＡ）により表わされる化合物を製造する方法
である。Reaction formula (1)> [In the reaction formula, R,, Rz, X, Z, and Z2 are the same as explained in the above general formula (I); (R4 has the same meaning as in the description of general formula (j)) or means a \rogen atom. ] The synthesis method according to reaction formula (1) is 4,5-dino\rho3(
2H) The above general formula ( This is a method for producing a compound represented by general formula (IA) in which the 6th position of the compound represented by 1) is substituted with Ya as shown in the above explanation.
上記反応において、本発明化合物（ＩＡ）の他に位置異
性体である４−位にベンジルアミノ基が置換した一般式
（ＶＡ）
Ｙａ
（式中すべての記号は前記載と同じ意味である。）で表
わされる化合物が副生ずるが、（ＩＡ）と（ＶＡ）の生
成する割合は主として使用する溶媒の極性に影響を受け
る。即ち極性の高い溶媒を使用すると本発明化合物（Ｉ
Ａ）の生成割合が高まり、逆に極性の低い溶媒（ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン等）を使用すると（ＶＡ）の生
成割合が増加する傾向にある。従って、本発明化合物Ｃ
ＩＡ）を効率良く製造するために好適に用いられる溶媒
としては、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、１．
４−ジオキサン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒（メタノール
、エタノール、プロパツール等）、有機アミン系溶媒（
ピリジン、トリエチルアミン等）または水など、あるい
はそれらの混合溶媒を挙げることができる。上記４位お
よび５位−ベンジルアミノ異性体の混合物から目的とす
る５位−ベンジルアミノ異性体（ＩＡ）を分離精製する
方法としては、分別再結晶あるいはシリカゲルを用いた
各種のクロマトグラフィー等の有機合成上自体公知の手
法を採用することによって容易に目的を達成することが
できる。In the above reaction, in addition to the compound of the present invention (IA), a general formula (VA) Ya in which a benzylamino group is substituted at the 4-position, which is a positional isomer, is used (all symbols in the formula have the same meanings as described above). Although the compound represented by is produced as a by-product, the ratio of (IA) and (VA) produced is mainly influenced by the polarity of the solvent used. That is, when a highly polar solvent is used, the compound of the present invention (I
The production rate of A) tends to increase, and conversely, when a less polar solvent (benzene, toluene, hexane, etc.) is used, the production rate of (VA) tends to increase. Therefore, the compound C of the present invention
Ether solvents (tetrahydrofuran, 1.
4-dioxane, etc.), amide solvents (formamide, N
, N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.), acetonitrile,
Dimethyl sulfoxide, alcohol solvents (methanol, ethanol, propatool, etc.), organic amine solvents (
pyridine, triethylamine, etc.), water, or a mixed solvent thereof. Methods for separating and purifying the desired 5-position benzylamino isomer (IA) from the mixture of the 4-position and 5-position benzylamino isomers include fractional recrystallization or various types of chromatography using silica gel. The purpose can be easily achieved by employing a synthetic method known per se.
本反応の際に塩化水素または臭化水素が生成するが、反
応系内にこのハロゲン化水素をトランプするハロゲン化
水素除去剤を添加した方が一般に好結果を与える。Hydrogen chloride or hydrogen bromide is produced during this reaction, but better results are generally obtained by adding a hydrogen halide remover to the reaction system to tramp this hydrogen halide.
好ましく用いられるハロゲン化水素除去剤としては、反
応に関与せず、ハロゲン化水素をトラップしうるちので
あれば何でも良く、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
塩基あるいはＮ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジンなどの有機塩基を挙げることができる。また原
料であるベンジルアミン（Ｉ［）それ自体をハロゲン化
水素トラップ剤として過剰量用いても差し支えなく、む
しろ好結果を与えることが多い。Preferably used hydrogen halide removing agents may be any agent that does not participate in the reaction and can trap hydrogen halides, such as inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc. N,N-dimethylaniline, N,N-diethylaniline, trimethylamine, triethylamine,
Organic bases such as pyridine may be mentioned. Furthermore, the raw material benzylamine (I[) itself may be used in an excess amount as a hydrogen halide trapping agent, and this often gives better results.
反応温度としては、１０°Ｃから反応に使用する溶媒の
沸点までの範囲をとることができる。The reaction temperature can range from 10°C to the boiling point of the solvent used in the reaction.
原料のモル比は任意に設定できるが、一般式（Ｉ［［）
で示されるベンジルアミン誘導体を一般式（Ｉ［）で示
される４、５−ジハロ−３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体
に対して１〜１０倍モル、通常１゜２〜５倍モル使用す
れば十分である。Although the molar ratio of the raw materials can be set arbitrarily, the general formula (I[[)
It is sufficient to use the benzylamine derivative represented by 1 to 10 times the mole of the 4,5-dihalo-3(2H)pyridazinone derivative represented by the general formula (I[), usually 1.2 to 5 times the mole thereof. be.
一方の原料である前述の４．５−ジハロ−３（２Ｈ）ピ
リダジノン誘導体（ＩＩ）は下記に説叫する公智の製造
方法または公知の有機反応を応用することにより製造す
ることができる。すなわち、一般式（ＩＩ）においてＹ
ａが水素原子である一般式（Ｉ［ａ ）で表わされる化
合物は前述の文献（ｅ）およびげ））に記載されている
方法により製造することができる。The above-mentioned 4,5-dihalo-3(2H)pyridazinone derivative (II), which is one of the raw materials, can be produced by applying the known production method described below or a known organic reaction. That is, in general formula (II), Y
A compound represented by the general formula (I[a) in which a is a hydrogen atom can be produced by the method described in the above-mentioned documents (e) and (g)).
また、Ｙａがニトロ基である一般式（ＩＩｂ）で表わさ
れる化合物は、反応式（１）−（ｉ）に示されるように
（Ｉｌａ）より特公昭４２−１２９９号、特公昭４４−
２００９６号記載の方法により製造することができる。In addition, the compound represented by the general formula (IIb) in which Ya is a nitro group is obtained from (Ila) as shown in reaction formula (1)-(i).
It can be produced by the method described in No. 20096.
（以下、余白）
〈反応式（１）−（ｉ）＞＝
（反応式中、ＲｏおよびＸは前述の一般式（１）の説明
と同じ意味である。）
Ｙａがアミノ基である一般式（Ｉｌｃ −１）および（
ＩＩｃ −２）で表わされる化合物はそれぞれ特公昭４
４−５２９８号記載の方法およびＲ１がｔ−ブチル基で
ある６−アミノ−４，５−ジノ−ロー３ （２Ｈ）ピリ
ダジノン誘導体を塩酸、硫酸などの鉱酸あるいはトリフ
ロロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸で処理し２位
のｔ−ブチル基を除去する方法によって製造することが
できる。(Hereinafter, blank space) <Reaction formula (1)-(i)>= (In the reaction formula, Ro and X have the same meanings as explained in the above general formula (1).) General formula in which Ya is an amino group (Ilc-1) and (
The compounds represented by IIc-2) are each
The method described in No. 4-5298 and the 6-amino-4,5-dino-3 (2H) pyridazinone derivative in which R1 is a t-butyl group are treated with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or with a mineral acid such as trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid. It can be produced by a method in which the t-butyl group at the 2-position is removed by treatment with an organic acid.
さらにＹａが水酸基である一般式（ｎｄ−１）。Further, general formula (nd-1) in which Ya is a hydroxyl group.
（ＩＩ ｄ−２）およびアルコキシ基である一般式（Ｉ
［ｄ−３）で表わされる化合物は反応式（］） −（ｉ
ｉ ）に示す方法により容易に製造することができる。(II d-2) and the general formula (I
The compound represented by [d-3) has the reaction formula (]) −(i
It can be easily produced by the method shown in i).
すなわち、６−ヒドロキシ−４，５−ジハロピリダジノ
ン誘導体はヒドラジン類またはその酸塩とジハロマレイ
ン酸無水物との縮合閉環反応によって一般的に製造する
ことができるが、２位に置換基を有する化合物に関して
は、一般式（］Ｉｄ−２）で表わされる化合物を経由し
た製造方法も採用することもできる。（以下、余白）
く反応式（１） （ｉｉ ） ＞
（Ｉ［ｄ−３）
〔反応式中、Ｒ１及びＸは前述の一般式（１）の説明と
同じ意味であり；Ｒ１′は炭素数１〜４の直鎖または分
枝鎖のアルキル基、または２−プロペニル基を意味し；
Ｒ４′は一般式（Ｉ）中で説明したＲ４のうち、水素原
子を除いた置換基を意味し； ｈａｌは塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を意味し２Ｍはアルカリ金属原子
を意味する。〕反応収率、操作性の点では前者の方法が
一般的には有利であるが、原料であるヒドラジン類が市
販品として容易に入手できない場合や経済的に容易に製
造できない場合には後者の方法を採用した方が有利であ
る。続いて、一般式（ＩＩ ｄ−３）で表わされる６−
アルコキシ−４，５−ジハロ−３（２Ｈ）ピリダジノン
誘導体の製造は、 （ｌｉｄ−１）または（ＩＩｄ−２
）で表わされる６−ヒドロキシ誘導体とＲａ’ ｈａ
ｌで示されるハロゲノ誘導体とを通常の塩基存在下反応
させることによって達成することができる。That is, 6-hydroxy-4,5-dihalopyridazinone derivatives can generally be produced by a condensation ring-closing reaction between hydrazines or their acid salts and dihalomaleic anhydride. Regarding the compound having the above, a production method via a compound represented by the general formula (]Id-2) can also be adopted. (Hereafter, blank space) Reaction formula (1) (ii) > (I[d-3) [In the reaction formula, R1 and X have the same meanings as in the above general formula (1); R1' is carbon means a linear or branched alkyl group of numbers 1 to 4, or a 2-propenyl group;
R4' means a substituent of R4 explained in the general formula (I) excluding a hydrogen atom; hal means a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; and 2M means an alkali metal atom. ] The former method is generally advantageous in terms of reaction yield and operability, but in cases where the raw material hydrazine is not readily available as a commercial product or cannot be easily produced economically, the latter method is preferred. It is more advantageous to adopt this method. Subsequently, 6- represented by general formula (II d-3)
The production of alkoxy-4,5-dihalo-3(2H)pyridazinone derivatives includes (lid-1) or (IId-2)
) and the 6-hydroxy derivative represented by Ra' ha
This can be achieved by reacting a halogeno derivative represented by l in the presence of a normal base.
ここで化合物（ＩＩ ｄ−２）とＲ４’ −ｈａｌ と
の反応の際に、目的とする０−Ｒ，’体（ＩＩｄ−３；
Ｒ１・１１）の他に２−Ｒ４′体（Ｉｌｄ−１； Ｒ
＋・Ｒ４′）の副生も考えられる。Here, during the reaction of compound (II d-2) and R4'-hal, the desired 0-R,' form (IId-3;
In addition to R1・11), 2-R4′ body (Ild-1; R
+・R4') may also be produced as a by-product.
この場合、用いる塩基の量を１〜１．２当量に制限して
反応を行うか、あるいは化合物（ＩＩｄ−２）を同モル
程度の苛性アルカリと処理して得られるアルカリ金属塩
（ｎｄ−２’ ）を単離し、非水溶媒系中でＲ，’ −
ｈａｌ と反応を行う方法を採用することにより、好結
果を得ることが多い。In this case, the amount of base used is limited to 1 to 1.2 equivalents to carry out the reaction, or the alkali metal salt (nd-2 ) in a non-aqueous solvent system.
Good results are often obtained by employing a method of reacting with hal.
また、一般式（ｆｆ）においてＹａがハロゲン原子であ
る一般式（Ｉｌｅ−１）および（Ｉｒｅ−２）で表わさ
れる化合物は２反応式（１）−（ｉｊ）に示されるよう
にＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｒｅ、
ｖｏｌ ９９＋ １５ （１９６８）および特公昭４７
−２４０２９号に記載の方法を使用もしくは応用するこ
とにより製造することができる。In addition, the compounds represented by the general formulas (Ile-1) and (Ire-2) in which Ya is a halogen atom in the general formula (ff) are reacted as shown in the 2 reaction formulas (1) to (ij). ,
vol 99+ 15 (1968) and Tokuko Sho 47
It can be produced by using or applying the method described in No.-24029.
（以下、余白）
〈反応式（１） −（ｉｉｉ ） ＞
Ｘ′
（反応式中、 Ｒ，’−ｈａｌおよびＸは前述の反応式
（１）−（ｉｉ）中における記号と同じ意味であり、Ｘ
′はハロゲン原子を意味する。）
反応式（１）におけるもう一方の原料である一般式（Ｉ
［Ｉ）で示されるベンジルアミン類のうち市販品として
入手できないものについては前記の文献（ｅ）に記載の
方法により容易に製造することができる。(Hereafter, blank space) <Reaction formula (1) - (iii) >X' (In the reaction formula, R,'-hal and X have the same meaning as the symbols in the above reaction formula (1) - (ii). ,X
' means a halogen atom. ) General formula (I) which is the other raw material in reaction formula (1)
Among the benzylamines represented by [I], those which are not commercially available can be easily produced by the method described in the above-mentioned document (e).
く反応式（２）〉
（Ｉ Ｂ−ａ）
（Ｉ Ｂ）
（Ｉ Ｂ−ｂ）
（Ｉ Ｂ−ｃ）
（ＩＢ’）
〔反応式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｘ、Ｚ、およびＺ２は前述の
一般式（１）の説明と同じ意味であり；Ｍはアルカリ金
属原子を意味し；ＹｂはＮＨＲ３またはＡＲ４（Ｒ３、
ＡおよびＲ１は一般式（１）中の説明と同じ意味である
。）を意味し；Ｒ１″は保護基を意味する。〕
末法は、一般式（Ｉ Ｂ−ａ）あるいは（Ｉ Ｂ−ｂ）
で表わされる６−ニトロ−５−ベンジルアミノ誘導体と
一般式（ＩＶ）のＭＯＹｂＯで表されるアルカリ金属塩
とのニトロ基の置換反応を用いて（ＩＢ）あるいは（Ｉ
Ｂ’ ）で表わされる６−置換−５−ベンジルアミノ誘
導体を製造する方法である。Reaction formula (2)> (I B-a) (I B) (I B-b) (I B-c) (IB') [In the reaction formula, R,, R2, X, Z, and Z2 are It has the same meaning as the explanation of general formula (1) above; M means an alkali metal atom; Yb is NHR3 or AR4 (R3,
A and R1 have the same meanings as explained in general formula (1). ); R1'' means a protecting group.] The final method is the general formula (I B-a) or (I B-b).
(IB) or (I
This is a method for producing a 6-substituted-5-benzylamino derivative represented by B').
目的とする化合物中、ピリダジノンの２位が水素原子で
表わされる化合物を得るには１反応式（２）−（ｉ）で
示す直接ルートを採用することもできるが１反応式（２
） −（ｉｉ ）で示すように、２位がＲ７９基によっ
て保護された６−二トロ誘導体（Ｉ Ｂ−ｂ）を基質と
して用いて、先ず一般式（Ｉ Ｂ−ｃ）で表わされる化
合物に誘導し、続いてＲ，基の脱保護を行なう製造ルー
トも採用でき、後者の方法で好結果を得ることも多い。In order to obtain a target compound in which the 2-position of pyridazinone is represented by a hydrogen atom, the direct route shown in Reaction Formula 1 (2)-(i) can be adopted, but Reaction Formula 1 (2)
) - (ii) As shown in (ii), using a 6-nitro derivative (I B-b) whose 2-position is protected by an R79 group as a substrate, a compound represented by the general formula (I B-c) is first converted into a compound represented by the general formula (I B-c). A production route of derivatization followed by deprotection of the R group can also be employed, and the latter method often yields good results.
ＲＩ９で示した保護基としては２−トリメチルシリルエ
トキシメチル基（Ｍｅ３Ｓｉ〜０ＣＩｈ−） Ｉメトキ
シメチル基（ＭｅＯＣＨｚ−） 、 ＣＯＪ （Ｒは低
級アルキル基を意味する。）などが好ましく用いられる
。ＲＩ＃基の脱保護はそれぞれの保護基の通常用いられ
る脱保護条件を用いることによって容易に達成される。As the protecting group represented by RI9, 2-trimethylsilylethoxymethyl group (Me3Si~0CIh-), Imethoxymethyl group (MeOCHz-), COJ (R means a lower alkyl group), and the like are preferably used. Deprotection of the RI# group is easily accomplished by using commonly used deprotection conditions for the respective protecting groups.
ここで、一般式Ｍで示したアルカリ金属とはリチウム原
子、ナトリウム原子およびカリウム原子を意味する。Here, the alkali metal represented by the general formula M means a lithium atom, a sodium atom, and a potassium atom.
従って、本反応に含まれる求核剤であるアルカリ金属塩
としては上記のＲ３およびＲ４で規定される金属アミド
、水酸化アルカリ、金属アルコキシド、水硫化アルカリ
土類金属メルカプチドの反応種が該当する。Therefore, as the alkali metal salt which is a nucleophile included in this reaction, the reactive species defined by R3 and R4 above are metal amides, alkali hydroxides, metal alkoxides, and alkaline earth metal hydrosulfide mercaptides.
反応溶媒としては、用いるアルカリ金属塩の種類により
多少異なるが、反応に関与しない溶媒であれば特に制限
はない。例えば、金属アミドを用いる場合には液体アン
モニア、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、１．４−ジオキサン等）などが好ましく用
いられ、水酸化アルカリおよび水硫化アルカリを用いる
場合にはアルコール系溶媒（メタノール、エタノール、
ｎ−プロパツール、ｎ−ブタノール等）、ジメチルスル
ホキシド、アミド系溶媒（ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等）
および水等の極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用い
ると好結果を得ることが多い。また金属アルコキシドま
たは金属メルカプチドを用いる場合は通常その対応する
アルコール中またはメルカプタンの存在下で行なわれる
ことが多いが、上述のエーテル系溶媒あるいはベンゼン
、トルエン等のベンゼン系溶媒等を含む媒体中で行うこ
ともできる。The reaction solvent varies somewhat depending on the type of alkali metal salt used, but is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, when using metal amides, liquid ammonia, ether solvents (diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.) are preferably used, and when using alkali hydroxides and alkali hydrosulfides, alcohol solvents ( methanol, ethanol,
n-propertool, n-butanol, etc.), dimethyl sulfoxide, amide solvents (formamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, etc.)
Good results are often obtained by using polar solvents such as and water, or mixed solvents thereof. Furthermore, when a metal alkoxide or metal mercaptide is used, it is usually carried out in its corresponding alcohol or in the presence of a mercaptan; You can also do that.
反応温度は、反応種によって違うが、それらの総合の範
囲は、−７８°Ｃから反応に使用する溶媒の沸点までの
範囲である。The reaction temperature varies depending on the reaction species, but the overall range is from -78°C to the boiling point of the solvent used in the reaction.
原料のモル比は任意に設定できるが、一般式（ＩＶ）で
表わされるアルカリ金属塩を一般式（■Ｂ−ａ）または
（ＩＢ−ｂ）で表わされる６−ニトロ−５−ベンジルア
ミノ誘導体に対して１．２〜１０倍モル使用すれば十分
である。The molar ratio of the raw materials can be set arbitrarily, but when the alkali metal salt represented by the general formula (IV) is mixed with the 6-nitro-5-benzylamino derivative represented by the general formula (■B-a) or (IB-b), It is sufficient to use 1.2 to 10 times the molar amount.
目的物の単離精製法は再結晶、シリカゲルを用いた各種
のクロマトグラフィー、蒸留等の有機合成上自体公知の
手法を用いて容易に目的を達成しうる。（以下、余白）
く反応式（３）〉
（１−ａ）
（Ｉ−ｂ）
（反応式中、Ｒ２，Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＺ２は前述の一
般式（１）の説明と同じ意味であり、Ｒ、／およびｈａ
ｄは前述の反応式（１） −（ｉｉ ）における記号と
同じ意味である。）
本性は前述の一般式（１）で表わされる本発明化合物の
うち、ピリダジノンの２位が水素原子である一般式（１
−ａ）で表わされる化合物を一般式Ｒ，’ −ｈａｌで
示されるハロゲノ誘導体と反応させて、一般式（１−ｂ
）で表わされる２位置換体を製造する方法である。The purpose can be easily achieved by using methods known per se in organic synthesis, such as recrystallization, various chromatography using silica gel, and distillation to isolate and purify the target product. (Hereafter, blank space) Reaction formula (3)〉 (1-a) (I-b) (In the reaction formula, R2, , R,/and ha
d has the same meaning as the symbol in reaction formula (1) to (ii) above. ) The nature of the compound of the present invention represented by the above-mentioned general formula (1) is that of the general formula (1) in which the 2-position of pyridazinone is a hydrogen atom.
-a) is reacted with a halogeno derivative represented by the general formula R,'-hal, and the compound represented by the general formula (1-b
) is a method for producing a 2-substituted product represented by
本反応は通常炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
リチウムなどの無機塩基の存在下行うことができる。一
般式（１−ａ）においてＲ２がアルキル基の場合はこれ
らの無機塩基に加えて水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリ
チウムなどの金属水素化物を用いることもできる。This reaction can usually be carried out in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, or the like. When R2 is an alkyl group in general formula (1-a), metal hydrides such as sodium hydride and n-butyllithium can also be used in addition to these inorganic bases.
反応溶媒としては、無機塩基を用いる場合にはケトン系
溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン
等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ア
ルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、水等お
よびそれらの混合溶媒が好ましく、金属水素化物を用い
る場合には通常エーテル系溶媒が好ましく用いられる。When using an inorganic base as the reaction solvent, ketone solvents (acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, etc.), amide solvents (formamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, etc.), alcohol solvents are used. (methanol, ethanol, etc.), water, and mixed solvents thereof are preferable, and when using metal hydrides, ether solvents are usually preferably used.
反応温度としては、無機塩基を用いる反応の場合には０
°Ｃから溶媒の沸点までの範囲をとることができ、金属
水素化物を用いる反応の場合には一７８°Ｃから６０°
Ｃまでの範囲をとることができる。The reaction temperature is 0 in the case of a reaction using an inorganic base.
°C to the boiling point of the solvent, from -78 °C to 60 °C in the case of reactions using metal hydrides.
It can range up to C.
原料のモル比は任意に設定できるが、一般式Ｒ，’ −
ｈａｆｆｉで表わされるハロゲノ誘導体を一般式（Ｉ−
＝ａ）で表わされる化合物に対して１〜５倍モル使用す
れば十分である。Although the molar ratio of the raw materials can be set arbitrarily, the general formula R,' −
The halogeno derivative represented by haffi has the general formula (I-
It is sufficient to use 1 to 5 times the molar amount of the compound represented by =a).
目的物の単離・精製法は反応式（２）における方法のそ
れに準することができる。The method for isolating and purifying the target product can be based on the method in reaction formula (2).
〈反応式（４）〉
（ＩＣ−ａ）
（ＩＣ−ｂ）
（反応式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｘ、Ａ、Ｚ、およびＺ２は前
述の一般式（１）の説明と同じ意味であり、Ｒ４′およ
びｈａｌは前述の反応式（１） −（ｉｉ ）における
記号と同じ意味である。）
末法は一般式（ＩＣ−ａ）で表わされる６−ヒドロキシ
または６−メルカプト誘導体をＲ４′−ｈａＩ！、で示
されるハロゲノ誘導体と反応させて、一般式（ＩＣ−ｂ
）で表わされる６−アルコキシまたは６−置換メルカプ
ト誘導体を製造する方法である。<Reaction formula (4)> (IC-a) (IC-b) (In the reaction formula, R,, R2, X, A, Z, and Z2 have the same meanings as explained in the general formula (1) above. , R4' and hal have the same meanings as the symbols in reaction formulas (1) to (ii) above.) In the final method, the 6-hydroxy or 6-mercapto derivative represented by the general formula (IC-a) is converted into R4'- haI! , by reacting with a halogeno derivative represented by the general formula (IC-b
) is a method for producing a 6-alkoxy or 6-substituted mercapto derivative.
末法の反応条件としては前述の反応式（１）−（ｉｉ）
および（３）と同様な反応条件を設定できる。The reaction conditions for the final method are the reaction formulas (1) to (ii) described above.
And reaction conditions similar to (3) can be set.
く反応式（５）〉
（ＩＥ）
（反応式中、すべての記号は前述の一般式（１）の説明
と同じ意味である。）
末法は一般式ＣＩＤ）で表わされる６−二トロ誘導体を
還元反応に付し、−ａ式（ＩＥ’）で表わされる６−ア
ミノ誘導体を製造する方法である。Reaction formula (5)〉 (IE) (In the reaction formula, all symbols have the same meaning as in the explanation of general formula (1) above.) This is a method for producing a 6-amino derivative represented by formula -a (IE') by subjecting it to a reduction reaction.
還元方法としては、ハイドロサルファイドナトリウム、
硫化ナトリウムなどを使用する方法、酸存在下、鉄、亜
鉛、錫などの金属を使用する方法などを採用することが
できる。化合物（１０）中にはハロゲン原子およびベン
ジル基という還元および強酸性条件下で脱離を起こしう
る官能基が存在するため、本還元反応では高温あるいは
高濃度の強酸性状態を避けることが望ましい。As a reduction method, sodium hydrosulfide,
A method using sodium sulfide or the like, a method using a metal such as iron, zinc, or tin in the presence of an acid, etc. can be adopted. Since compound (10) contains functional groups such as halogen atoms and benzyl groups that can undergo reduction and elimination under strongly acidic conditions, it is desirable to avoid high temperature or highly concentrated strongly acidic conditions in this reduction reaction.
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、酢酸、水などのプロトン性溶媒
およびそれらの混合溶媒が一般的には好ましく用いられ
る。反応温度は一１０°Ｃ〜５０°Ｃの範囲をとること
ができ、多くの場合反応は比較的すみやかに進行する。As the solvent used in the reaction, protic solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, acetic acid, water, and mixed solvents thereof are generally preferably used. The reaction temperature can range from -10°C to 50°C, and in most cases the reaction proceeds relatively quickly.
本発明化合物として、後記する製法に係る実施例に述べ
た化合物に加えて、表１に記載した化合物を例示するこ
とができる。なお、表中のｎはノルマル、ｉはイソ、ｓ
ｅｃはセカンダリ−１Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基
、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基、Ｐｅｎはペンチ
ル基、Ｈｅｘはヘキシル基、１１ｅρはヘプチル基、Ｏ
ｃｔはオクチル基、ｐｈはフェニル基を意味する。Examples of the compounds of the present invention include the compounds listed in Table 1 in addition to the compounds mentioned in the Examples relating to the production method described later. In addition, n in the table is normal, i is iso, s
ec is secondary - 1Me is a methyl group, Et is an ethyl group, Pr is a propyl group, Bu is a butyl group, Pen is a pentyl group, Hex is a hexyl group, 11eρ is a heptyl group, O
ct means an octyl group, and ph means a phenyl group.
（以下、余白）
表 １
Ｒ＋ Ｒｚ Ｘ Ｙ Ｚ＋ Ｚｚ
ｆｌ Ｍｅ ＣＩ ＯＥｔ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅ
ＨＭｅ Ｂｒ ＯＥｔ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＩＩ
Ｍｅ ＣＩ ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅ
ＩＩ Ｍｅ Ｂｒ ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−
ＯＭｅＨＭｅ （４０−ｉ−Ｐｒ
３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＭｅ Ｂｒ
０−ｉ−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＭｅ Ｃｊ
ｌ！ ０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｃ１４−ＯＭｅＨＭｅ Ｂｒ
０−ｉ−Ｐｒ ３−（ｆ！ ４−ＯＭｅＨＭｅ ＣＩ
Ｃ１３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＭｅ Ｂｒ Ｃ１３−
ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＭｅ ＣＩ ＯＥｔ ３−ｎ−Ｐ
ｒ ４−ＯＭｅｔｌ Ｍｅ ＣＩ ＯＥｔ ３−Ｏ−
ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨＭｅ Ｂｒ ＯＥｔ ３−Ｏ−
ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨＭｅ ＣＩ ＯＥｔ ３−Ｏ−
ｎ−Ｐｅｎ ４−ＯＭｅＨＭｅ Ｂｒ ＯＥｔ ３−Ｏ
−ｎ−Ｐｅｎ ４−ＯＭｅＨＭｅ ＣＩ ＯＥｔ ３−
０（ＣＨｚ）ｚＰｈ ４−ＯＭｅＨＭｅ Ｂｒ ＯＥｔ
３−０（ＣＨ２）ｚＰｈ ４−ＯＭｅＥｔ Ｍｅ Ｃ
Ｉ ＯＥｔ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＲＩＲｚ
Ｘ Ｙ Ｚ ＩＺ ｔＥｔ
Ｍｅ Ｂｒ ＯＥｔ ３−ＯＥｔ
４−ＯＭｅＥｔ Ｍｅ Ｃ１ＯＥ
ｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＥｔ
Ｍｅ Ｂｒ ＯＥｔ ３−Ｏ−
ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＩｔ ＨＣＩ
ＯＭｅ ３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅ
ＨＩｆ Ｂｒ ＯＭｅ ３−ＯＥ
ｔ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ ＯＭｅ
３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ
ＯＭｅ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＨＨ
ＣＩ ＯＭｅ ３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ
４−ＯＭｅＨＨＢｒ ＯＭｅ ３−Ｏ−ｎ
−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨＨ（４ＯＭｅ Ｈ
４−ＯＥｔＨＨＢｒ ＯＭｅ Ｈ４−
ＯＥｔＨＨＣＩ ＯＭｅ Ｈ４−Ｅｔ
ｔｌ ＨＢｒ ＯＭｅ Ｈ
４−ＥｔＨＨＣＩ ＯＭｅ ３−ｎ−Ｐｒ
４−ＯＭｅｌｌ ＨＢｒ Ｏ
Ｍｅ ３−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＨＨＣ
Ｉ ＯＭｅ ３−ＯＥｔ ４−ＣＩ
ＨＨＢｒ ＯＭｅ ３−ＯＥｔ
４−Ｃｊ！ＨＨＣＩ ＳＥｔ ３−Ｏ
Ｍｅ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ ＯＥｔ
３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＩｔ
Ｃｊ！ ＯＥｔ ２−ＯＭｅ ４−
ＯＭｅＨＨＢｒ ＯＥｔ ２−ＯＭｅ
４−ＯＭｅＨＨＣＩ ＯＥｔ ２−Ｍ
ｅ ４−ＭｅＨＨＢｒ ＯＥｔ
２−Ｍｅ ４−Ｍｅ）Ｉ ＩＩ
Ｃｌ３ ０Ｅｔ ３−Ｃｌ３ ４−
Ｃ／！ＨＨＢｒ ＯＥｔ ３−Ｃｌ３
４−（／！Ｒ＋ Ｒｚ Ｘ
Ｙ Ｚ＋ ＺｚＨＨＣＩ
ＯＥｔ ３−Ｅｔ ＩＩ）Ｉ
Ｉｔ Ｂｒ ＯＥｔ ３
−Ｅｔ、 ＨＨＨＣＩ ＳＥｔ
３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ Ｏ
Ｅｔ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＨＲ
１ＳＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＨ
ＨＢｒ ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ
４−ＯＭｅＨＨＣｌ３ ＳＥｔ ３−Ｏ−ｎ
−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨＨＯｒ ＯＥｔ
３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨＨＣｊ！
ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｅｎ ４−ＯＭｅ
ＨＨＢｒ ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｅｎ
４−ＯＭｅｔｌ ＨＣＩ ＯＥｔ
３−Ｏ−ｎ−Ｈｅｘ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ
ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−ｆｌｅｘ ４−ＯＭｅ
ＨＨＣＩ！、’ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｈｅｐ
４−ＯＭｅＨＨＢｒ ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−
Ｈｅｐ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ ＯＥｔ
３−Ｏ−ｎ−Ｏｃｔ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ
ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｏｃｔ ４−ＯＭｅＨＨ
ＣＩ！、ＯＥｔ ３−０（Ｃ１ｌｚ）ｚＰｈ
４−ＯＭｅＨＨＢｒ ＯＥｔ ３−０（ＣＨ
ｚ）ｚＰｈ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ ＯＥｔ
３−０（Ｃ１ｌｚ）：＋Ｐｈ ４−ＯＭｅＨＨ
Ｂｒ ＯＥｔ ３−０（ＣＨｚ）ｉＰｈ
４−ＯＭｅｔｌ ＨＣＩ ＳＭｅ
３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＨ、Ｂｒ
０−ｉ−Ｐｒ ３−ＯＭｅ ４−ＯＭ
ｅＨＨＣ１０−ｉ−Ｐｒ ２−ＯＭｅ ４
−ＯＭｅＩｆ ＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ
２−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＨＣ１０−ｉ−
Ｐｒ ２−Ｍｅ ４−ＭｅＲ＋
Ｒ２Ｘ Ｙ ＺＩ ＺｚＨ
ＨＢｒ ０−３−Ｐｒ ２−Ｍｅ ４
−ＭｅＨＨＣ１０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｅｔ
４−ＣＩＨＨＣ１０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｅｔ
４−Ｎ（Ｍｅ）ｚＨＨＣ１０−４−Ｐｒ ３−Ｃ
１２４−Ｃ／！ＨＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ ３−
Ｃｊ！ ４−ＣＩＨＨＣＩ ０−ｉ−Ｐｒ
Ｈ４−ＯＥｔＨＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ
Ｈ４−ＯＥｔｉｆ ＨＣｆ ＳＭ
ｅ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ
０−ｉ−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨ
Ｈ（ｆ！ ０−ｉ−Ｐｒ ３−ＯＥｔ
４−Ｃ４ＨＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ ３−ＯＥｔ
４−ＣＩＩＩ Ｈ（／！ ０−ｉ
−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４−Ｎ（Ｍｅ）ｚＨＨ
Ｂｒ ０−ｉ−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４−
Ｎ（Ｍｅ）ｚＨＨＣｆ ＳＭｅ ３−Ｏ−
ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ
３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ
ＳＭｅ ３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅ
ＨＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ
４−ＯＭｅＨＨＣｆ２ ０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｏ
−ｎ−Ｐｅｎ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ ０−ｉ−
Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｅｎ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ
ＳＭｅ ３−Ｏ−ｎ−Ｈｅｘ ４−Ｏ
ＭｅＨＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｈｅ
ｘ ４−ＯＭｅＨＨＣｊ！ ０−ｉ−Ｐｒ
３−Ｏ−ｎ−Ｈｅｐ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ ０
−ｉ−Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｈｅｐ ４−ＯＭｅＨ
ＨＣ１０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｏｃｔ ４−
ＯＭｅＨＨＢｒ ０−３−Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｏ
ｃｔ ４−ＯＭｅＲＩ Ｒｚ Ｘ
Ｙ ＺＩ ＺｚＨＨＣｆ２
０−ｉ−Ｐｒ ３−０（ＣＨｚ）ｚＰｈ ４−
ＯＭｅＨＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ ３−０（ＣＨｚ
）ｚＰｈ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ Ｃｊ！ ３
−０（ＣＩＩ□）ｚＰｈ ４−ＯＭｅＩＩ
ＨＤｒ Ｃｆ ３−ＯＥｔ ４
−ＯＭｅＨＨＣＩ Ｂｒ ３−ＯＥｔ
４−ＯＭｅＨＨＢｒ Ｂｒ ３−
ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ Ｆ
３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ Ｆ
３−ＯＥｔ ｉ−ＯＭｅＩｔ Ｈ
ＣｌＮＨＭｅ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨ
ＨＢｒ ＮＨＭｅ ３−ＯＥｔ ４−
ＯＭｅＨＨＣｊ！ ＮＩＩＥｔ ３−ＯＥｔ
４−ＯＭｅＨＨＢｒ ＮＨＥｔ
３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＨＣｆ２ Ｃ１，
３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ Ｃ１３
−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＩｆ Ｈ
Ｃｆ ＮＨＭｅ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４
−ＯＭｅＨＨＢｒ ＮＨＭｅ ３−Ｏ−ｎ−Ｐ
ｒ ４−ＯＭｅＨＩＩ Ｃ１０−ｎ−Ｐｒ
３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ ０
−ｎ−Ｐｒ ３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＨ
Ｃｊ！ ０−ｉ−Ｂｕ ３−ＯＭｅ ４
−ＯＭｅＩｆ ＨＢｒ ０−ｉ−Ｂｕ
３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＨＣｆ ０−ｎ
−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ
０−ｎ−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅ
ＨＨＣ１０−ｉ−Ｂｕ ３−ＯＥｔ ４−Ｏ
ＭｅＨＨＢｒ ０−ｉ−Ｂｕ ３−ＱＥｔ
４−ＯＭｅＨＨＣｆ ０−ｎ−Ｐｒ ３−Ｏ
−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＲＩ Ｒ２Ｘ
Ｙ ＺＩ ＺｚＨＨＢ
ｒ ０−ｓｅｃ−Ｂｕ ３−ＯＭｅ
４−ＯＭｅＨＨＯｒ ０−ｓｅｃ−Ｂｕ ３−
ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ ０−ｓｅｃ
−Ｂｕ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＨＨＢ
ｒ ０−ｓｅｃ−Ｂｕ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ
４−ＯＭｅＨＨＣＩ ０−ｓｅｃ−Ｂｕ ３−
Ｏ−ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ ０−ｓ
ｅｃ−Ｂｕ ３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨ
ＨＢｒ ０−ｎ−Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ
４−０？１ｅ１１ ＨＣＩ ０−ｉ−
Ｂｕ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ
０−３−Ｂｕ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−
ＯＭｅＨＨＣＩ ０−ｎ−Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｂ
ｕ ４−ＯＭｅＨＨＤｒ ０−ｎ−Ｐｒ
３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨＨＣ１０−ｉ−
Ｂｕ ３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ
０−ｉ−Ｂｕ ３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ ４−
ＯＭｅＨＨＣＩ ０−ｎ−Ｐｒ ３−０（
ＣＨｚ）ｚＰｈ ４−ＯＭｅＥｔ ＨＢｒ
ＯＭｅ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−Ｏ
ＭｅＥｔ ＨＣｆ２ ０Ｅｔ ３−
ＯＭｅ ４−ＯＭｅＥｔ ＨＢｒ
ＯＥｔ ３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＥ
ｔ ＨＢｒ ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−
Ｐｒ ４−ＯＭｅＥｔ ＨＣＩ
ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅＥ
ｔ ＨＢｒ ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−
Ｂｕ ４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ ＨＣｊ！
ＯＥｔ ２−ＯＭｅ ４−ＯＭｅｉ−
Ｐｒ ＨＯｒ ＯＥｔ ２−ＯＭｅ
４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ ＩＩ Ｃ
Ｉ ＯＥｔ ３−ＯＭｅ ４−
ＯＭｅｉ−Ｐｒ ＨＢｒ ＯＥｔ
３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ ＨＣ
Ｉ ＯＥｔ ３−ＯＥｔ ４−
ＯＭｅＲＩ Ｒ２Ｘ Ｙ Ｚ
Ｉ ２２ｉ−Ｐｒ ＨＢｒ Ｏ
Ｅｔ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ
ＨＣＩ ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ
４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ ＨＢｒ
ＯＥｔ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＥｔ
ｔｌ ＣＩ ＯＥｔ ２−
Ｍｅ ４−ＭｅＥｔ ＨＢｒ
ＯＥｔ ２−Ｍｅ ４−Ｍｅ−Ｃ１ｈＣ
Ｈ；ＣＩＩｚ ＨＣｆ Ｏｕｔ ３−Ｏ
Ｅｔ ４−ＯＭｅ−ＣＨｚＣＨ＝ＣＨｚ Ｈ
Ｂｒ ＯＥｔ ３−ＯＥｔ ４−Ｏ
ＭｅトＰｒ ＨＣ１０−３−Ｐｒ ３−ＯＥ
ｔ ４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ Ｉｆ Ｂ
ｒ ０−ｉ−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４−Ｏ
Ｍｅｉ−Ｐｒ ＨＣ１０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｏ−
ｎ−Ｂｕ’ ４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ ＨＢｒ
０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−Ｏ
Ｍｅ−ＣＨｚＣＨ＝ＣＨｚ ＨＣｊ！ ０−ｉ
−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅ−ＣＨｚＣ
Ｈ＝（Ｊｌｚ ＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ ３
−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＭｅ Ｉｆ
ＣＩ ０−ｉ−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４
−ＯＭｅＭｅ ＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ
３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＭｅ ＨＣｊ
！ ０−ｉ−Ｐｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４
−ＯＭｅＭｅ ＨＢｒ ０−ｉ−Ｐｒ
３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＥｔ Ｈ
ＣＩ ０−ｎ−Ｐｒ ３−ＯＥｔ ４−
ＯＭｅＥｔ ＨＢｒ ０−ｎ−Ｐｒ
３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅ ’Ｅｔ
ＨＣＩ ０−ｎ−Ｐｒ ３−ＯＭｅ
４−ＯＭｅＥｔ ＨＢｒ ０−ｎ−Ｐ
ｒ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＥｔ
ＨＣＩ２ ０−３−Ｂｕ ３−ＯＥｔ
４−ＯＭｅＥｔ ＨＢｒ ０−ｉ−Ｂ
ｕ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＥｔ
ＨＣｆ２ Ｃ１３−ＯＥｔ ４−ＯＭ
ｅＥｔ ＨＣＩ Ｂｒ ３−Ｏ
Ｅｔ ４−ＯＭｅＲ＋ Ｒｘ
Ｘ Ｙ Ｚｔ ＺｔＥｔ
ＨＢｒ Ｃ１３−ＯＥｔ ４−Ｏ
ＭｅＥｔ ＨＢｒ Ｂｒ ３−
ＯＥｔ ４−ＯＭｅＥｔ Ｈ（ｆ！
Ｃｌ２ ３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＥｔ
ＨＢｒ Ｃｆ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ
４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ ＨＣ１ｌ Ｃ
１３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ Ｈ
Ｂｒ Ｃ／！３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＥ
ｔ ＨＣＩ ＮＨＭｅ ３−ＯＥｔ
４−ＯＭｅＥｔ ＨＢｒ ＮＨＭ
ｅ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ
ＨＣＩ ＮＨＭｅ ３−ＯＥｔ
４−ＯＭｅｉ−Ｐｒ ＨＢｒ ＮＨＭｅ
３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＥｔ Ｈ（
／！ ＮＨＥｔ ３−ＯＥｔ ４−Ｏ
ＭｅＥｔ ＨＢｒ ＮＨＥｔ ３−
ＯＥｔ ４−ＯＭｅＥｔ ＨＣＩ
ＮＨＭｅ ３−Ｏ−ｎ−Ｐｒ ４−ＯＭｅＥ
ｔ ＨＢｒ ＮＨＭｅ ３−Ｏ−ｎ−
Ｐｒ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ ０−ｓｅｃ−Ｂ
ｕ ３−０（Ｃｌ（ｚ）ｚＰｈ ４−ＯＭｅＨＨＢ
ｒ ０−ｓｅｃ−Ｂｕ ３−０（ＣＨｚ）ｚＰｈ
４−ＯＭｅＨＨＢｒ ＯＣＨＭｅＰｈ ３
−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ ＯＣＩＩ
ＭｅＰｈ ３−ＯＥｔ ４−ＯＭｅＨＨＣ
Ｉ ＯＣＨＭｅＰｈ ３−Ｏ−ｎ−Ｂｕ
４−ＯＭｅＨＨＢｒ ＯＣＨＭｅＰｈ ３−
Ｏ−ｎ−Ｂｕ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ ＯＣｔ
ｌＭｅＰｈ ３−０（Ｃ）Ｉｔ）ｚＰｈ ４−Ｏ
ＭｅＨＨＢｒ ＯＣｆｌＭｅＰｈ ３−０（Ｃ
ＨＪｚＰｈ ４−ＯＭｅＨＨＣＩ ０ＣＨＥｔＰ
ｈ ３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ
０ＣＨＥｔＰｈ ３−ＯＭｅ ４−ＯＭ
ｅＨＨＣＩ Ｏ’Ｖｙ ３−ＯＭｅ
４−ＯＭｅＨＨＢｒ Ｏ”／ ３−ＯＭｅ
４−ＯＭｅＨＩＩ Ｃｊ！ ＯＡ／
−Ｍｅ ３−ＯＭｅ ４−ＯＭｅＨＨＢｒ
Ｏ／ｖ′Ｍｅ ３−ＯＭｅ ４−Ｏ
ＭｅＨＨＣ１ｌ ＯＣＨ＃ ３−ＯＭｅ
４−ＯＭｅＭｅ
ＨＨＢｒ ＯＣトｖ３−ＯＭｅ ４−ＯＭ
ｅｅ
ＨＨＣｊ！ ０ＣＨＣｆｌｚ−Ｅ ３−ＯＭｅ
４−ＯＭｅ署
恥
ＨＨ８ｒ ＯＣＨＣＨｚ−＝３−１）Ｍｅ
４−ＯＭｅｅ
本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール
剤等による非経口投与または錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、乳剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経
口投与をあげることができる。(The following is a blank space) Table 1 R+ Rz X Y Z+ Zz fl Me CI OEt 3-OEt 4-OMe
HMe Br OEt 3-OEt 4-OMeII
Me CI OEt 3-O-n-Pr 4-OMe
II Me Br OEt 3-O-n-Pr 4-
OMeHMe (40-i-Pr
3-OEt 4-OMeHMe Br
0-i-Pr 3-OEt 4-OMeHMe Cj
l! 0-i-Pr 3-C14-OMeHMe Br
0-i-Pr 3-(f! 4-OMeHMe CI
C13-OEt 4-OMeHMe Br C13-
OEt 4-OMeHMe CI OEt 3-n-P
r 4-OMetl Me CI OEt 3-O-
n-Bu 4-OMeHMe Br OEt 3-O-
n-Bu 4-OMeHMe CI OEt 3-O-
n-Pen 4-OMeHMe Br OEt 3-O
-n-Pen 4-OMeHMe CI OEt 3-
0(CHz)zPh 4-OMeHMe Br OEt
3-0(CH2)zPh 4-OMeEt Me C
I OEt 3-OEt 4-OMeRIRz
X Y Z IZ tEt
Me Br OEt 3-OEt
4-OMeEt Me C1OE
t 3-O-n-Pr 4-OMeEt
Me Br OEt 3-O-
n-Pr 4-OMeIt HCI
OMe 3-OMe 4-OMe
HIf Br OMe 3-OE
t 4-OMeHHCI OMe
3-O-n-Pr 4-OMeHHBr
OMe 3-O-n-Pr 4-OMeHH
CI OMe 3-O-n-Bu
4-OMeHHBr OMe 3-O-n
-Bu 4-OMeHH (4OMe H
4-OEtHHBr OMe H4-
OEtHHCI OMe H4-Et
tl HBr OMe H
4-EtHHCI OMe 3-n-Pr
4-OMell HBr O
Me3-n-Pr4-OMeHHC
I OMe 3-OEt 4-CI
HHBr OMe 3-OEt
4-Cj! HHCI SEt 3-O
Me 4-OMeHHBr OEt
3-OMe 4-OMeHIt
Cj! OEt 2-OMe 4-
OMeHHBr OEt 2-OMe
4-OMeHHCI OEt 2-M
e 4-MeHHBr OEt
2-Me 4-Me)I II
Cl3 0Et 3-Cl3 4-
C/! HHBrOEt3-Cl3
4-(/!R+ Rz X
Y Z+ ZzHHCI
OEt 3-Et II) I
It Br OEt 3
-Et, HHHCI SEt
3-OEt 4-OMeHHBr O
Et 3-OEt 4-OMeHHR
1SEt 3-O-n-Pr 4-OMeH
HBr OEt 3-O-n-Pr
4-OMeHHCl3 SEt 3-O-n
-Bu 4-OMeHHOr OEt
3-O-n-Bu 4-OMeHHCj!
OEt 3-O-n-Pen 4-OMe
HHBr OEt 3-O-n-Pen
4-OMetl HCI OEt
3-O-n-Hex 4-OMeHHBr
OEt 3-O-n-flex 4-OMe
HHCI! ,'OEt 3-O-n-Hep
4-OMeHHBr OEt 3-O-n-
Hep 4-OMeHHCI OEt
3-O-n-Oct 4-OMeHHBr
OEt 3-O-n-Oct 4-OMeHH
CI! ,OEt 3-0(C1lz)zPh
4-OMeHHBr OEt 3-0(CH
z)zPh 4-OMeHHCI OEt
3-0(C1lz):+Ph 4-OMeHH
Br OEt 3-0 (CHz) iPh
4-OMetl HCI SMe
3-OMe 4-OMeHH, Br
0-i-Pr 3-OMe 4-OM
eHHC10-i-Pr 2-OMe 4
-OMeIf HBr 0-i-Pr
2-OMe 4-OMeHHC10-i-
Pr 2-Me 4-MeR+
R2X Y ZI ZzH
HBr0-3-Pr2-Me4
-MeHHC10-i-Pr3-Et
4-CIHHC10-i-Pr 3-Et
4-N(Me)zHHC10-4-Pr 3-C
124-C/! HHBr 0-i-Pr 3-
Cj! 4-CIHHCI 0-i-Pr
H4-OEtHHBr 0-i-Pr
H4-OEtif HCf SM
e 3-OEt 4-OMeHHBr
0-i-Pr 3-OEt 4-OMeH
H(f! 0-i-Pr 3-OEt
4-C4HHBr 0-i-Pr 3-OEt
4-CIII H(/! 0-i
-Pr 3-OEt 4-N(Me)zHH
Br 0-i-Pr 3-OEt 4-
N(Me)zHHCf SMe 3-O-
n-Pr 4-OMeHHBr 0-i-Pr
3-O-n-Pr 4-OMeHHCI
SMe 3-O-n-Bu 4-OMe
HHBr 0-i-Pr 3-O-n-Bu
4-OMeHHCf2 0-i-Pr 3-O
-n-Pen 4-OMeHHBr 0-i-
Pr 3-O-n-Pen 4-OMeHHCI
SMe 3-O-n-Hex 4-O
MeHHBr 0-i-Pr 3-O-n-He
x 4-OMeHHCj! 0-i-Pr
3-O-n-Hep 4-OMeHHBr 0
-i-Pr 3-O-n-Hep 4-OMeH
HC10-i-Pr 3-O-n-Oct 4-
OMeHHBr 0-3-Pr 3-O-n-O
ct 4-OMeRI Rz
Y ZI ZzHHCf2
0-i-Pr 3-0(CHz)zPh 4-
OMeHHBr 0-i-Pr 3-0 (CHz
)zPh 4-OMeHHCI Cj! 3
-0(CII□)zPh 4-OMeII
HDr Cf 3-OEt 4
-OMeHHCI Br 3-OEt
4-OMeHHBrBr 3-
OEt 4-OMeHHCI F
3-OEt 4-OMeHHBr F
3-OEt i-OMeIt H
ClNHMe 3-OEt 4-OMeH
HBr NHMe 3-OEt 4-
OMeHHCj! NIIEt 3-OEt
4-OMeHHBr NHEt
3-OEt 4-OMeHHCf2 C1,
3-OMe 4-OMeHHBr C13
-O-n-Pr 4-OMeIf H
Cf NHMe 3-O-n-Pr 4
-OMeHHBr NHMe 3-O-n-P
r 4-OMeHII C10-n-Pr
3-OMe 4-OMeHHBr 0
-n-Pr 3-OMe 4-OMeHH
Cj! 0-i-Bu 3-OMe 4
-OMeIf HBr 0-i-Bu
3-OMe 4-OMeHHCf 0-n
-Pr 3-OEt 4-OMeHHBr
0-n-Pr 3-OEt 4-OMe
HHC10-i-Bu 3-OEt 4-O
MeHHBr 0-i-Bu 3-QEt
4-OMeHHCf 0-n-Pr 3-O
-n-Pr 4-OMeRI R2X
Y ZI ZzHHB
r 0-sec-Bu 3-OMe
4-OMeHHOr 0-sec-Bu 3-
OEt 4-OMeHHCI 0-sec
-Bu 3-O-n-Pr 4-OMeHHB
r 0-sec-Bu 3-O-n-Pr
4-OMeHHCI 0-sec-Bu 3-
On-Bu 4-OMeHHBr 0-s
ec-Bu 3-O-n-Bu 4-OMeH
HBr 0-n-Pr 3-O-n-Pr
4-0?1e11 HCI 0-i-
Bu 3-O-n-Pr 4-OMeHHBr
0-3-Bu 3-O-n-Pr 4-
OMeHHCI 0-n-Pr 3-O-n-B
u 4-OMeHHDr 0-n-Pr
3-O-n-Bu 4-OMeHHC10-i-
Bu 3-O-n-Bu 4-OMeHHBr
0-i-Bu 3-O-n-Bu 4-
OMeHHCI 0-n-Pr 3-0(
CHz)zPh 4-OMeEt HBr
OMe 3-O-n-Pr 4-O
MeEt HCf2 0Et 3-
OMe 4-OMeEt HBr
OEt 3-OMe 4-OMeE
t HBr OEt 3-O-n-
Pr 4-OMeEt HCI
OEt 3-O-n-Bu 4-OMeE
t HBr OEt 3-O-n-
Bu 4-OMei-Pr HCj!
OEt 2-OMe 4-OMei-
Pr HOr OEt 2-OMe
4-OMei-Pr II C
I OEt 3-OMe 4-
OMei-Pr HBr OEt
3-OMe 4-OMei-Pr HC
I OEt 3-OEt 4-
OMeRI R2X YZ
I 22i-Pr HBr O
Et 3-OEt 4-OMei-Pr
HCI OEt 3-O-n-Bu
4-OMei-Pr HBr
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tl CI OEt 2-
Me 4-MeEt HBr
OEt 2-Me 4-Me-C1hC
H; CIIz HCf Out 3-O
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MetoPr HC10-3-Pr 3-OE
t 4-OMei-Pr If B
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Mei-Pr HC10-i-Pr 3-O-
n-Bu' 4-OMei-Pr HBr
0-i-Pr 3-O-n-Pr 4-O
Me-CHzCH=CHzHCj! 0-i
-Pr 3-OEt 4-OMe-CHzC
H=(Jlz HBr 0-i-Pr 3
-OEt 4-OMeMe If
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3-OEt 4-OMeMe HCj
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-OMeMe HBr 0-i-Pr
3-O-n-Pr 4-OMeEt H
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OMeEt HBr 0-n-Pr
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HCI 0-n-Pr 3-OMe
4-OMeEt HBr 0-n-P
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4-OMeEt HBr 0-i-B
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X Y Zt ZtEt
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MeEt HBr Br 3-
OEt 4-OMeEt H(f!
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4-OMei-Pr HC1l C
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4-OMeEt HBr NHM
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4-OMei-Pr HBr NHMe
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/! NHEt 3-OEt 4-O
MeEt HBr NHEt 3-
OEt 4-OMeEt HCI
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4-OMeHHBr OCHMePh 3
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I OCHMePh 3-O-n-Bu
4-OMeHHBr OCHMePh 3-
On-Bu 4-OMeHHCI OCt
lMePh 3-0(C)It)zPh 4-O
MeHHBr OCflMePh 3-0 (C
HJzPh 4-OMeHHCI 0CHEtP
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4-OMeHII Cj! OA/
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4-OMeMe HHBr OCtov3-OMe 4-OM
eeHHCj! 0CHCflz-E 3-OMe
4-OMe station shame HH8r OCHCHz-=3-1)Me
4-OMee The compound of the present invention can be administered parenterally through injections (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointments, suppositories, aerosols, tablets, capsules, granules, etc. Examples include oral administration using emulsions, syrups, liquids, emulsions, suspensions, and the like.
本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０
．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有
する。The above pharmaceutical or veterinary composition containing the compound of the present invention contains about 0% of the compound of the present invention, based on the weight of the total composition.
．． 1 to 99.5%, preferably about 0.5 to 95%.
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。In addition to the compounds of the invention or compositions containing the compounds of the invention, other pharmaceutically or veterinary active compounds can be included. Additionally, these compositions can contain more than one compound of the invention.
本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感受
性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量
は、成人−日０．０ Ｏ３〜１．５ｇ好ましくは０．０
１〜０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲
外の量を用いることもできる。Although the clinical dosage of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, sensitivity of the patient, severity of symptoms, etc., the usually effective dosage is 0.0 O3 to 1.5 g per day for adults, preferably 0.0
It is about 1 to 0.6 g. However, amounts outside the above ranges can be used if desired.
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。The compounds of this invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤は
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボ
キシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶
セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えば
タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、
シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセ
ロール等を使用して調製される。注射剤、液剤、乳剤、
懸濁剤、シロップ剤およびエアゾール剤は、活性成分の
溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリ
コール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えば
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、
レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム
塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガン
ト、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラ
オキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソ
ルビン酸塩等を使用して調製される。坐剤は例えばポリ
エチレングリコール、ラノリン、ココナツト油等を使用
して調製される。That is, tablets, capsules, granules, and emulsions for oral administration include excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannitol; binders such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth, methylcellulose, polyvinyl. pyrrolidone; disintegrants such as starch, carboxymethyl cellulose or its calcium salts, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricants such as talc, magnesium or calcium stearate,
Silica; prepared using lubricants such as sodium laurate, glycerol, etc. injections, liquids, emulsions,
Suspensions, syrups and aerosols contain solvents for the active ingredient, such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol; surfactants, such as sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene Sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil,
Lecithin; suspending agents such as carboxymethyl sodium salt, cellulose derivatives such as methylcellulose, natural gums such as tragacanth and gum arabic; preservatives such as esters of paraoxybenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate, etc. It is prepared by Suppositories are prepared using, for example, polyethylene glycol, lanolin, coconut oil, and the like.
拭翌±
Ａ、５ＲＳ−Ａ拮抗活性試験
５ＲＳ−Ａの構成成分は、ロイコトリエンＣ４（Ｉｅｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｃ４） （以下、ＬＴＣ，という。5RS-A antagonistic activity test The constituent components of 5RS-A are leukotriene C4 (Ieu
kotriene C4) (hereinafter referred to as LTC).
）、ロイコトリエンＤ 、 （ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ
Ｄ ａ”） （以下、ＬＴＤ、という。） およびロ
イコトリエンＥ４（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｅ ａ）
（以下、Ｌ Ｔ Ｅ ａという。）等の混合物である
。従って、５Ｒ３−Ａに対する拮抗活性を調べる試験法
としては、
■ 感作モルモットより得られる５Ｒ３−Ａに対する拮
抗活性を調べる。), leukotriene D, (leukotriene
(hereinafter referred to as LTD) and leukotriene E4 (leukotriene E a)
(hereinafter referred to as L T E a). Therefore, as a test method for determining the antagonistic activity against 5R3-A, (1) the antagonistic activity against 5R3-A obtained from sensitized guinea pigs is examined.
■ ＬＴＣ，、ＬＴＤ４あるいはＬＴＥ、に対する拮抗
活性を調べる。■ Examine the antagonistic activity against LTC, LTD4 or LTE.
上記■または■のいずれかの方法を用いて、その活性を
調べることができる。The activity can be examined using either method (1) or (2) above.
本発明者は以下の試験方法を用いて、化合物（１）の５
Ｒ３−Ａに対する拮抗活性を調べた。The present inventor used the following test method to test 5 of compound (1).
The antagonistic activity against R3-A was investigated.
１）試験方法
（１） ｉｎ ｖｉｔｒｏの試験
モルモットの気管筋標本を用いたＬＴＤ、に対する拮抗
活性
モルモット（ａ９体重３００〜４００ ｇ）から摘出し
た気管筋のらせん標本を作成し、マグヌス法を用いてＬ
ＴＤ、に対する拮抗活性を試験した。1) Test method (1) In vitro test Antagonistic activity against LTD using guinea pig tracheal muscle specimen A spiral specimen of tracheal muscle extracted from a guinea pig (A9 body weight 300-400 g) was prepared and tested using the Magnus method. L
The antagonistic activity against TD was tested.
気管筋標本を３７°Ｃに保ち５μＭのインドメサシンを
入れたタイロード液中に懸垂し、１ｇの荷重を負荷し、
まずヒスタミン（濃度１００μＭ）で収縮させた後、Ｌ
ＴＤ４（濃度２ Ｘ １０−”ｇ／ｌ１ｌｉ、）による
収縮を得た。供試化合物は１００％ジメチルスルホキシ
ドに溶解しＬＴＤ、投与３０分前に１０−６ｇ／ｍｆま
たは１０−’ｇ／ Ｉｒ／！ （０，２％ジメチルスル
ホキシド液）となるようにオルガンバス（Ｏｒｇａｎ
ｂａｔｈ）に加え、コントロールの収縮と比較した。The tracheal muscle specimen was kept at 37 °C and suspended in Tyrode's solution containing 5 μM indomethacin, and a load of 1 g was applied.
First, after contracting with histamine (concentration 100 μM), L
Contractions were obtained with TD4 (concentration 2 x 10-"g/lli,). Test compounds were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide and tested at LTD, 10-6 g/mf or 10-'g/Ir/30 minutes before administration. (0.2% dimethyl sulfoxide solution) in an organ bath (organ bath).
bath) and compared with control contraction.
なお、コントロールと評価試験は同一モルモットから得
た別の気管筋標本で行った。そして全てのＬＴＤ、の反
応は同一標本におけるヒスタミン（濃度１００μＭ）の
反応に換算した後以下のようにしてＬＴＤ、の拮抗率（
％）を求めた。The control and evaluation tests were conducted using different tracheal muscle specimens obtained from the same guinea pig. After converting all LTD reactions to the histamine (concentration 100 μM) reaction in the same specimen, the LTD antagonism rate (
%) was calculated.
なお、対照薬剤には選択的５Ｒ３−Ａ拮抗剤として認め
られているＦ Ｐ Ｌ−５５７１２（ファイソン社）を
用いて行った。As a control drug, FPL-55712 (Faison), which is recognized as a selective 5R3-A antagonist, was used.
Ｆ Ｐ Ｌ −５５７１２
（２） ｉｎ ｖｉｖｏの試験
受身感作モルモットの内因性５Ｒ３−Ａを介した気道収
縮に対する作用
モルモット（体重３５０ｇ〜４５０ ｇ）の陰茎静脈に
ウサギ抗エッグ、アルブミン（ＥＡ）血清（Ｃａｐｐｌ
ｅ社製）０．１２５ｎ／！を投与して受動的に感作した
。感作１〜２日後、抗原投与によって出現する内因性５
Ｒ３−Ａによる気道収縮を惹起し、それに対する阻害活
性を調べた。気道収縮はＫｏｎｚｅｔＬ ＆ Ｒｏｅｓ
ｓｌｅｒ （Ａｒｃｈ、Ｅｘｐ、Ｐａｔｈ、Ｐｈａｒｍ
ａｋｏ、。F P L -55712 (2) In vivo test Effect on endogenous 5R3-A-mediated airway constriction in passively sensitized guinea pigs Rabbit anti-egg, albumin (EA) serum injected into the penile vein of guinea pigs (body weight 350 to 450 g) (Cappl
(manufactured by e company) 0.125n/! was administered to passively sensitize the animals. 1 to 2 days after sensitization, endogenous 5 appears by antigen administration.
Airway constriction by R3-A was induced, and the inhibitory activity against it was investigated. KonzetL & Roes for airway constriction
sler (Arch, Exp, Path, Pharm
ako,.
ｖｏｌ、 １９５．ｐ７１−７４（１９４０）を参照。vol, 195. See p71-74 (1940).
）の変法で測定した。感作モルモットへウレタン（投与
量１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔的投与し麻酔し、気管にカニ
ユーレを挿入固定後、小動物人工呼吸器（シナノ製作所
製）および差圧トランスデユーサ（日本光電ＴＰ−６０
２Ｔ）を連結した。) was measured using a modified method. The sensitized guinea pig was anesthetized by intraperitoneal administration of urethane (dose 1.5 g/kg), and a cannula was inserted into the trachea and fixed. After that, a small animal respirator (manufactured by Shinano Seisakusho) and a differential pressure transducer (Nihon Kohden TP- 60
2T) were connected.
人工呼吸は５０５ｔｒｏｋｅ／分、 ４．５ ｍｅ ／
５ｔｒｏｋｅの割合で陽圧的に行い、下記に示す３種の
薬剤を静注した後Ｅ Ａ ０．２■／ｋｇを頚静脈より
投与して内因性５Ｒ３−Ａを介する気道収縮を惹起し、
側路よりの空気のｏｖｅｒｆｌｏｗｉをトランスデユー
サ−を介してポリグラフ（日本光電Ｗｌ−６８１Ｃ）に
記録した。Artificial respiration: 505 strokes/min, 4.5 me/min
Positive pressure was applied at a rate of 5 strokes, and after intravenously injecting the three drugs listed below, EA 0.2/kg was administered through the jugular vein to induce airway constriction via endogenous 5R3-A.
Air overflow from the side channel was recorded on a polygraph (Nihon Kohden Wl-681C) via a transducer.
実験終了後コッヘルで気管を完全に閉塞した時の値を最
大収縮（１００％）とし、結果をこれに対する百分率で
示した。After the experiment, the value when the trachea was completely occluded with a Kocher was taken as the maximum contraction (100%), and the results were expressed as a percentage of this value.
なお、抗原投与１０分前、６分前および５分前にインド
メサシン（２，０■／ｋｇ）、ピリラミン（２，０ｍｇ
／ ｋｇ ）およびプロプラノロール（０，１ｍｇ／ｋ
ｇ ）の各薬剤をそれぞれ頚静脈から投与した。In addition, indomethacin (2.0 μ/kg) and pyrilamine (2.0 mg) were administered 10, 6, and 5 minutes before antigen administration.
/ kg ) and propranolol (0,1 mg/k
g) Each drug was administered through the jugular vein.
供試化合物は５％アラビアゴムに懸濁し、抗原投与２時
間前に経口投与し、気道収縮の抑制（％）を以下のよう
にして求めた。The test compound was suspended in 5% gum arabic and orally administered 2 hours before antigen administration, and the inhibition (%) of airway contraction was determined as follows.
気道収縮の抑制（％）＊
なお、本試験でのコントロールの最大反応は６２±６％
（Ｍｅａｎ±Ｓ、Ｅ、Ｍ： ｎ ＝ ６ ）であり、試
験は５〜６例で行ない、抑制率はそれぞれの平均値で表
記した。Inhibition of airway constriction (%)* The maximum response of the control in this test was 62 ± 6%
(Mean ± S, E, M: n = 6), the test was conducted in 5 to 6 cases, and the inhibition rate was expressed as the respective average value.
２）試験結果
（１） ｉｎ ｖｉｔｒｏの試験
表■に供試化合物１０−’ｇ／ ｍｌの濃度でのＬＴＤ
４に対する拮抗活性を示した。（）内にはｉｏ−’ｇ／
ｍｌの濃度でのＩ、ＴＤａに対する拮抗率を示した。2) Test results (1) In vitro test table ■ shows the LTD of the test compound at a concentration of 10-'g/ml.
showed antagonistic activity against 4. () is io-'g/
The antagonism rate against I and TDa at the concentration of ml is shown.
（以下、余白）
表 ■
６３ ９２ ＦＰＬ−５５７１２９４（４８）（
２） ｉｎ ｖｉｖｏ試験
本発明化合物の代表例である下記の化合物は標記の経口
投与量でいずれもコントロールに対して有意の抑制効果
を表■に示した（ Ｐ ＜０．０５）。(Hereafter, blank space) Table ■ 63 92 FPL-5571294 (48) (
2) In vivo test The following compounds, which are representative examples of the compounds of the present invention, all showed significant inhibitory effects on the control at the indicated oral doses (P<0.05).
表■
供試化合物Ｎα 投与量（■／ｋｇ） 抑制率（％）
Ｂ、毒性試験
一群５匹のＣＤ−１（ＩＣＲ）系雄性マウス（５週令）
を用い、経口投与による７日後の致死率を表■に示した
。Table■ Test compound Nα Dose (■/kg) Inhibition rate (%)
B. Toxicity test: 5 male CD-1 (ICR) mice (5 weeks old)
The mortality rate after 7 days of oral administration is shown in Table ■.
表■
以上の試験結果から明らかなように１本発明化金物はｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ、 ｉｎ ｖｉｖｏにおいて５ＲＳ−Ａ
およびその構成成分であるペプチドロイコトリエンに対
して顕著な拮抗活性を有する。また本化合物は経口投与
でも強い薬理活性を示し、かつ低毒性であることから、
５Ｒ５−Ａすなわちその構成成分であるロイコトリエ
ンＣ４，Ｄ４．２４のいずれかまたはその混合物に起因
する気管支喘息、アレルギー性鼻炎。Table ■ As is clear from the above test results, the metal product according to the present invention is i
5RS-A in vitro and in vivo
and its constituent peptide leukotrienes. In addition, this compound exhibits strong pharmacological activity even when administered orally and has low toxicity.
Bronchial asthma and allergic rhinitis caused by 5R5-A, its constituent components leukotriene C4, D4.24, or a mixture thereof.
じんま疹、枯草熱等の即時型アレルギー性疾患さらには
りウマチ性関節炎、を椎関節炎などの各種炎症性疾患、
狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患などの疾病に対し
て、有用な予防および治療剤になり得る。Immediate allergic diseases such as hives and hay fever, as well as various inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and spondyloarthritis,
It can be a useful preventive and therapeutic agent for diseases such as ischemic heart disease such as angina pectoris and myocardial infarction.
Ｉ Ａ余 と１１
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明はこれら
の実施例に何ら限定されるものではない。IA et al. 11 Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples in any way.
なお、参考例、実施例あるいは表Ｖ中のｒ ＮＭＲＪ、
ｒｌＲＪ、ｒＭｓＪの各記号はそれぞれ「核磁気共鳴ス
ペクトル」、「赤外線吸収スペクトル」および「質量分
析」を表わす。また、特別の記載がない場合ば赤外線吸
収スペクトルはＫＢｒＢｒ法で、核磁気共鳴スペクトル
は重水素クロロホルム中で測定している。表Ｖ中の「旧
」は親ピークもしくは代表的なフラグメントビークのみ
を記載した。In addition, r NMRJ in Reference Examples, Examples or Table V,
The symbols rlRJ and rMsJ represent "nuclear magnetic resonance spectrum,""infrared absorption spectrum," and "mass spectrometry," respectively. Unless otherwise specified, infrared absorption spectra were measured using the KBrBr method, and nuclear magnetic resonance spectra were measured in deuterium chloroform. "Old" in Table V indicates only the parent peak or representative fragment peak.
参考例１
２−エチル−４，５−ジクロロ−６−ヒドロキシ−３（
２Ｈ）ビリダジノン
３．６−シヒドロキシー４，５−ジクロロピリダジン５
． ＯＯｇ、水酸化ナトリウム２．２１ ｇ、ヨウ化エ
チル５．６０ ｇ、エタノール４０ｍ１および水の混合
物を６０〜７０°Ｃにて４時間撹拌した。はとんどのエ
タノールを減圧上留去した後、希塩酸およびクロロホル
ムを残留物に加え激しく振とうする。クロロホルム層を
分離し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、
淡橙色固形物を得た。Reference example 1 2-ethyl-4,5-dichloro-6-hydroxy-3 (
2H) Viridazinone 3,6-cyhydroxy-4,5-dichloropyridazine 5
．． A mixture of OOg, 2.21 g of sodium hydroxide, 5.60 g of ethyl iodide, 40 ml of ethanol and water was stirred at 60-70°C for 4 hours. After most of the ethanol is distilled off under reduced pressure, dilute hydrochloric acid and chloroform are added to the residue and shaken vigorously. The chloroform layer was separated, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
A pale orange solid was obtained.
本島をベンゼンで処理し、無色結晶として標題化合物３
．５６ ｇを得た。The main island was treated with benzene, and the title compound 3 was obtained as colorless crystals.
．． 56 g was obtained.
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ＋ＤＭｓｏ−ｄ６）δ：４．０５（
２Ｂ、ｑ）、 １．３３（３Ｈ，ｔ）。NMR (CDC1z+DMso-d6) δ: 4.05 (
2B, q), 1.33 (3H, t).
ＩＲ（ν、、、 ｃｍ−’） ： ３１５０，１６３
５，１６２０，１５６０，１５１０゜ＭＳ（ｍ／ｅ）
： ２０８ （Ｍ”）、 １９３．１８０（１００Ｘ）
、 １６６゜１４日。IR (ν,, cm-'): 3150,163
5,1620,1560,1510゜MS (m/e)
: 208 (M”), 193.180 (100X)
, 166°14 days.
参考例２
４．５−ジクロロ−６−ニトキシー３ （２Ｈ）ビリダ
ジノン
３．６−シヒドロキシー４．５−ジクロロビＩＪ タジ
ン２７．１５ ｇを水酸化ナトリウム６、４３ ｇを水
２００＋／！に溶解した溶液に溶解し、濾過した。Reference Example 2 4.5-dichloro-6-nitoxy 3 (2H) pyridazinone 3.6-cyhydroxy-4.5-dichlorobi IJ Tadine 27.15 g was added to sodium hydroxide 6.43 g was added to water 200+/! and filtered.
濾液を凍結乾燥に付し、淡黄色粉末として３，６−シヒ
ドロキシー４，５−ジクロロピリダジン・ナトリウム塩
３２．８０ｇを得た。本ナトリウム塩１４．２１ｇ、ヨ
ウ化エチル１３．１０ ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２００ｍｊ？の混合物を７０〜８０”Ｃにて４
時間攪拌する。減圧上溶媒を留去し、得られた残留物中
に水を注ぎクロロホルムで抽出した。The filtrate was freeze-dried to obtain 32.80 g of 3,6-cyhydroxy-4,5-dichloropyridazine sodium salt as a pale yellow powder. 14.21 g of this sodium salt, 13.10 g of ethyl iodide, and 200 mj of N,N-dimethylformamide. 4 at 70-80"C.
Stir for an hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was poured into the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform.
抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し、淡橙色固形物を得た。本島をベンゼン−
酢酸エチル（３： １ ； ｖ／ｖ） ａｔ＆２５０ｍ
ｊ’テ洗浄し、融点２１２〜２１２．５°Ｃの無色結晶
として標題化合物２．８３ｇを得た。洗浄濾液をシリカ
ゲルｌｏｇで処理後、溶媒を留去し淡黄色固形物を得た
。本島をエーテルで洗浄し、標題化合物をさらに２．３
７ｇ （総収量５．２０ｇ）を得た。After washing the extract with saturated saline and drying with sodium sulfate,
The solvent was distilled off to obtain a pale orange solid. Benzene on the main island
Ethyl acetate (3:1; v/v) at&250m
After washing, 2.83 g of the title compound was obtained as colorless crystals with a melting point of 212-212.5°C. After treating the washed filtrate with silica gel log, the solvent was distilled off to obtain a pale yellow solid. The main island was washed with ether and the title compound was added for an additional 2.3
7g (total yield 5.20g) was obtained.
ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｚ ＋ ＤＭＳＯ−ｄａ） ：
４．２０ （２８，ｑ）。NMR (CDCffiz + DMSO-da):
4.20 (28,q).
１．３８ （３Ｈ，ｔ）。1.38 (3H, t).
ＩＲ（Ｖｔｈａｘ ｃｒｎ−リ ： ２９７５．２Ｂ
５０．１６４５．１５８５゜１３８０゜
ＭＳ （ｍ／ｅ） ： ２０８（Ｍ” ）＋ １８０
（１００％） 、 １５０゜同様の方法により、ヨウ化
エチルの代わりにヨウ化イソプロピル、ベンジルブロマ
イド、α−フェニルエチルブロマイドを用いて、それぞ
れ４．５−ジクロロ−６−ｉ−プロポキシ−３（２８）
ビリダジノン（融点２１０〜２１１°Ｃ）、４．５−ジ
クロロ−６−ベンジルオキシ−３（２８）ビリダジノン
（融点１１１−１１３°Ｃ）および４，５−ジクロロ−
６−（α−メチルベンジルオキシ） −３（２Ｈ）ビシ
ダシノン（融点１６０〜１６１℃）を合成した。IR (Vthax crn-re: 2975.2B
50.1645.1585゜1380゜MS (m/e): 208 (M") + 180
(100%), 150° By the same method, using isopropyl iodide, benzyl bromide, and α-phenylethyl bromide instead of ethyl iodide, 4.5-dichloro-6-i-propoxy-3 (28 )
pyridazinone (melting point 210-211°C), 4,5-dichloro-6-benzyloxy-3(28)pyridazinone (melting point 111-113°C) and 4,5-dichloro-
6-(α-methylbenzyloxy)-3(2H)bicidacinone (melting point 160-161°C) was synthesized.
参考例３
２−（２−）リメチルシリルエトキシメチル）−４−ク
ロロ−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジルアミ
ノ）−６−ニトロ−３（２１１）ヒリダジノン
４−クロロ−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ニトロ−３（２８）ピリダジノン（化
合物Ｎｏ、１７）５００ｍｇ、ジ−ミープロピルエチル
アミン９１１ｍｇおよびジクロルメタン１５ｍｆの混合
物中に、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド５８
７■を加え、室温下１０分間撹拌した。溶媒を留去し、
得られた残留物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽
和硫酸銅溶液（２回）、水の順で洗浄、硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を留去し、黄色油状物を得た。氷晶をシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒：エーテル〕
にて精製し、黄色油状物として標題化合物６００■を得
た。本化合物は放置により次第に。Reference Example 3 2-(2-)limethylsilylethoxymethyl)-4-chloro-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(211)hyridazinone 4-chloro-5-( In a mixture of 500 mg of 3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(28)pyridazinone (compound No. 17), 911 mg of diamypropylethylamine and 15 mf of dichloromethane, 58 mg of trimethylsilylethoxymethyl chloride was added.
7 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Distill the solvent,
The resulting residue was extracted with chloroform. The extract was washed with a saturated copper sulfate solution (twice) and water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a yellow oil. Silica gel thin layer chromatography of ice crystals [Developing solvent: ether]
Purification was performed to obtain 600 ml of the title compound as a yellow oil. This compound gradually dissolves when left alone.
融点５６〜５７．５°Ｃの結晶となった。It became a crystal with a melting point of 56-57.5°C.
ＮＭＲδ：６．８５（３Ｈ，ｓ）、 ６．６９（ＩＨ，
ｍ）、 ５．４８（２Ｈ，ｓ）。NMRδ: 6.85 (3H, s), 6.69 (IH,
m), 5.48 (2H, s).
４．７８．４．６８（２Ｈ，ｄ）、 ４．１０（２Ｈ，
ｑ）、 ３．８８（３Ｈ，ｓ）、 ３．８０（２Ｈ，ｔ
）、 １．４９（３Ｈ，ｔ）。4.78.4.68 (2H, d), 4.10 (2H,
q), 3.88 (3H, s), 3.80 (2H, t
), 1.49 (3H, t).
１．００（３Ｈ，ｔ）、 ０．０（９１１，ｓ）ＭＳ（
ｍ／ｅ） ：４８４ （Ｍ”）、 ４８３（１００％
）、 ３５３．３１９同様の方法により、４−クロロ−
５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ニト
ロ−３（２１１）ピリダジノン（化合物Ｎα８７）より
２− （２−）リメチルシリルエトキシメチル）−４−
クロロ＝５−（３，４−ジメトキシベンシルアミノ）−
６−ニトロ３ （２８）ピリダジノン（黄色油状物）を
合成した。1.00 (3H, t), 0.0 (911, s) MS (
m/e): 484 (M”), 483 (100%
), 353.319 By a similar method, 4-chloro-
5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitro-3(211)pyridazinone (compound Nα87) to 2-(2-)limethylsilylethoxymethyl)-4-
Chloro = 5-(3,4-dimethoxybensylamino)-
6-nitro3(28)pyridazinone (yellow oil) was synthesized.
参考例４
２−（２−１−リメチルシリルエトキシメチル）−４−
クロロ−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジルア
ミノ）−６−メドキシー３ （２８）ピリダジノン
参考例３で製造した２−（２−トリメチルシリルエトキ
シメチル）−４−クロロ−５−（３−エトキシ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン２５０■、ナトリウムメトキシド４２■および
メタノールの混合物を室温下１０分間攪拌した。反応液
中に水を加えた後。Reference example 4 2-(2-1-limethylsilylethoxymethyl)-4-
Chloro-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-6-medoxy 3 (28) Pyridazinone 2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4-chloro-5-(3-ethoxy produced in Reference Example 3) A mixture of 250 µm of -4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)pyridazinone, 42 µm of sodium methoxide and methanol was stirred at room temperature for 10 minutes. After adding water to the reaction solution.
溶媒を留去、得られた残留物をクロロホルムで抽出した
。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥。The solvent was distilled off, and the resulting residue was extracted with chloroform. Wash the extract with water and dry with sodium sulfate.
溶媒を留去し黄色油状物を得た。氷晶をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：エーテル）で精製し、
淡黄色油状物として標題化合物２２０ｍｇを得た。The solvent was distilled off to obtain a yellow oil. The ice crystals are purified by silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ether),
220 mg of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
ＮＭＲδ： ６．７Ｂ（３Ｈ，ｓ）、 ５．３０（２Ｈ
，ｓ）、 ５．１０（ＩＨ，ｍ）。NMRδ: 6.7B (3H, s), 5.30 (2H
, s), 5.10 (IH, m).
４．８２．４．７４（２Ｈ，ｄ）、 ４．１０（２８，
ｑ）、 ３．８５（６０，ｓ）、 ３．７２（２Ｈ，ｔ
）、 １．４８（３Ｈ，ｔ）。4.82.4.74 (2H, d), 4.10 (28,
q), 3.85 (60, s), 3.72 (2H, t
), 1.48 (3H, t).
１．００（３Ｈ，ｔ）、 ０．０（９Ｈ，ｓ）ＭＳ（ｍ
／ｅ） ：４６９ （Ｍ”）、 ４６８（１００％）
、 ３０４．１８８同様の方法により、ナトリウムメト
キシドの代わりに５ｅｃ−ブトキシドを用い、対応する
２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−４−ク
ロロ−５−（３−アルコキシ−４−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ）ピリダジノンから、２
−（１−）リメチルシリルエトキシメチル）−４−クロ
ロ−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジルアミノ
）−５−ｓｅｃ−ブトキシ−３（２Ｈ）ピリダジノン（
油状物）および２−（２−トリメチルシリルエトキシメ
チル）−４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシベンジ
ルアミノ）−６−ｓｅｃ−ブトキシ−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン（油状物）を合成した。1.00 (3H, t), 0.0 (9H, s) MS (m
/e): 469 (M”), 468 (100%)
, 304.188 in a similar manner using 5ec-butoxide instead of sodium methoxide to prepare the corresponding 2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4-chloro-5-(3-alkoxy-4-methoxybenzylamino) -6-nitro-3(2H)pyridazinone, 2
-(1-)limethylsilylethoxymethyl)-4-chloro-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-5-sec-butoxy-3(2H)pyridazinone(
2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4-chloro-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-sec-butoxy-3(2H)pyridazinone (oil) were synthesized.
参考例５
２−（２−）リメチルシリルエトキシメチル）−４−ク
ロロ−５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６
−ｎ−プロピルメルカプト−３（２）１）ピリダジノン
ｎ−プロピルメルカプタン１ ｍｌ、ナトリウムアミド
１６６ｎ＋ｇおよびトルエン６ｍｌの混合物中に水冷攪
拌下、参考例４の項で製造した２−（２−トリメチルシ
リルエトキシメチル）−４−クロロ−５−（３，４−ジ
メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ）ピ
リダジノン９１６■をトルエン２ ｍｌに溶かした溶液
を滴下した。滴下後。Reference example 5 2-(2-)limethylsilylethoxymethyl)-4-chloro-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6
-n-propylmercapto-3(2) 1) Pyridazinone 2-(2-trimethylsilylethoxymethyl prepared in the section of Reference Example 4) was added to a mixture of 1 ml of n-propyl mercaptan, 166n+g of sodium amide and 6 ml of toluene under water-cooling and stirring. )-4-chloro-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)pyridazinone (916 ml) dissolved in 2 ml of toluene was added dropwise. After dripping.
同温度でさらに２０分間撹拌した。反応混合物中に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィー〔溶出液：ベンゼンー酢酸エチル（１２
： １ ；ｖ／ｖ））で精製し、淡黄色油状物として標
題化合物５００■を得た。The mixture was further stirred at the same temperature for 20 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. After washing the extract with water and drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to column chromatography using silica gel [eluent: benzene-ethyl acetate (12
: 1 ; v/v)) to give 500 ml of the title compound as a pale yellow oil.
ＮＭＲδ： ６．７２（３Ｈ，ｓ）、 ５．３３（２）
１．ｓ）、 ５．０〜４．６（３Ｈ，ｍ）、 ３．８Ｈ
６１１，ｓ）、 ３．６７（２Ｈ，ｔ）。NMRδ: 6.72 (3H, s), 5.33 (2)
1. s), 5.0-4.6 (3H, m), 3.8H
611,s), 3.67(2H,t).
２．０８（２）１．ｔ）、 １．９〜０．８（７８，ｍ
）、 ０．００（９Ｂ、ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ） ：４９９ （Ｍつ、 ４５６．３９
８．３８３．１６４゜１５１ （１００％）。2.08(2)1. t), 1.9 to 0.8 (78, m
), 0.00 (9B, s) MS (m/e): 499 (M, 456.39
8.383.164°151 (100%).
同様の方法により、ｎ−プロピルメルカプタンの代わり
にｉ−プロピルメルカプタン、ｉ−ブチルメルカプタン
、 ５ｅｃ−ブチルメルカプタンを用いそれぞれ２−
（２−）リメチルシリルエトキシメチル）−４−クロロ
−５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ｉ
−プロピルメルカプ比−６−１−ブチルメルカプトおよ
び−６−ｓｅｃ−ブチルメルカプト−３（２Ｈ）ピリダ
ジノンの各６−アルキルメルカプト体（いずれも淡黄色
油状物）を合成した。Using the same method, i-propyl mercaptan, i-butyl mercaptan, and 5ec-butyl mercaptan were used instead of n-propyl mercaptan, and 2-
(2-)limethylsilylethoxymethyl)-4-chloro-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-i
-Propylmercapto ratio-6-Alkylmercapto forms of 1-butylmercapto and -6-sec-butylmercapto-3(2H)pyridazinone (all pale yellow oils) were synthesized.
（以下、余白）
実施例１
４−ブロモ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
−Ｎ−メチルヘンシルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（化合物Ｎｏ、 ６ ）
４．５−ジブロモ−３（２Ｈ）ピリダジノン３００■、
３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジ
ルアミン７４０■およびエタノール１０ｍ１の混合物を
撹拌下７時間還流した。減圧下エタノールを留去して得
られる残留物に布塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。(Hereafter, blank space) Example 1 4-bromo-5-(3-n-propoxy-4-methoxy-N-methylhensylamino)-3(2H)pyridazinone (compound No. 6) 4.5-dibromo- 3(2H)pyridazinone 300■,
A mixture of 740 ml of 3-n-propoxy-4-methoxy-N-methylbenzylamine and 10 ml of ethanol was refluxed for 7 hours with stirring. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and hydrochloric acid was poured into the residue, followed by extraction with ethyl acetate.
抽出液を水洗（２回）、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し、黄色固形物を得る。本島を酢酸エチルで結晶化
し、融点１４９〜１５０°Ｃの淡黄色結晶として標題化
合物３１０■を得た。The extract was washed with water (twice), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a yellow solid. Honjima was crystallized from ethyl acetate to obtain the title compound 310■ as pale yellow crystals with a melting point of 149-150°C.
ＮＭＲδニア、５３（ＬＨ，ｓ）、 ６．７５（３Ｈ，
ｓ）、 ４．５３（２Ｈ，ｓ）。NMR δ near, 53 (LH, s), 6.75 (3H,
s), 4.53 (2H, s).
３．９１（２Ｈ，ｔ）、 ３．８１（３Ｈ，ｓ）、
３．０Ｈ３１１，ｓ）。3.91 (2H, t), 3.81 (3H, s),
3.0H311,s).
１．８４（２Ｈ，６重線）＋ １．０１（３１１，ｔ）
。1.84 (2H, sextet) + 1.01 (311, t)
.
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ３０２ （Ｍ”−Ｂｒ、 １
００χ）、 １７９． １３７゜実施例２
４−クロロ−５（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ）ピリダジノン
（化合物Ｎα２２）
４．５−ジクロロ−６−ニトロ−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン８．０ｇ、３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジ
ルアミン２９．７５ ｇおよびエタノール１６０ｒａｎ
の混合物を撹拌下１５時間還流した。減圧下エタノール
を留去して得られる残留物中に水を注ぎ、クロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留去し、橙色固形物を得た。本島をメ
タノール−水の混液から結晶化し、融点１６９〜１７１
°Ｃの橙色結晶として標題化合物６．５０ ｇを得た。MS (m/e): 302 (M"-Br, 1
00χ), 179. 137゜Example 2 4-chloro-5(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)pyridazinone (compound Nα22) 4.5-dichloro-6-nitro-3(2H ) Pyridazinone 8.0 g, 3-n-propoxy-4-methoxybenzylamine 29.75 g and ethanol 160 ran
The mixture was refluxed under stirring for 15 hours. Water was poured into the residue obtained by distilling off the ethanol under reduced pressure, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain an orange solid. Crystallized from a methanol-water mixture, the melting point was 169-171.
6.50 g of the title compound was obtained as orange crystals at °C.
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、３＋ＤＭＳＯ−６６）δニア、０
１（ＬＨ，ｔ）、 ６．７７（３Ｈ，ｓ）、 ４．６２
（２Ｈ，ｄ）、 ３．９０（２８，ｔ）、 ３．７７（
３Ｈ，ｓ）。NMR (CDCI!, 3+DMSO-66) δ near, 0
1 (LH, t), 6.77 (3H, s), 4.62
(2H, d), 3.90 (28, t), 3.77 (
3H,s).
１．７８（２Ｈ，６重線）、 １．ｏＯ（３８，ｔ）。1.78 (2H, sextuple line), 1. oO(38,t).
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ３６８ （Ｍ”）、 ３３３．１
７９（１００Ｘ）、 １３７゜実施例３
４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ）−６−アミノ−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（化合物Ｎｏ、 ２３ ）実施例２で製造した４−ク
ロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物Ｎｏ、 ２２ ）１、００ ｇをエタノール２０Ｉ
Ｉｌｌ、１０％炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＡの混合液
に溶解させ、室温でハイドロサルファイドナトリウム３
．３０ ｇを撹拌上少量づつ加えた。室温で１時間撹拌
後、氷酢酸で中和し、減圧下エタノールを留去して得ら
れる残留物に水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。MS (m/e): 368 (M”), 333.1
79 (100X), 137° Example 3 4-chloro-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-amino-3(2H)pyridazinone (Compound No. 23) Produced in Example 2 1,00 g of 4-chloro-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)pyridazinone (compound No. 22) was added to 20 I of ethanol.
Ill, dissolved in a mixture of 10% sodium carbonate aqueous solution 20 mA, and sodium hydrosulfide 3 at room temperature.
．． 30 g was added little by little with stirring. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was neutralized with glacial acetic acid, and the ethanol was distilled off under reduced pressure. Water was poured into the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform.
抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去すると淡黄色結晶が得られた。本島をメ
タノール−エーテルの混液から結晶化し、融点１８７．
５〜１８９．５°Ｃの無色結晶として標題化合物６３４
ｍｇを得た。After washing the extract with saturated brine and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain pale yellow crystals. Motoshima was crystallized from a methanol-ether mixture and had a melting point of 187.
Title compound 634 as colorless crystals at 5-189.5 °C.
mg was obtained.
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ３３８ （Ｍ”）、 ３０３．１
７９（１００Ｘ）、 １３７゜実施例４
２−エチル−４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−
４−メトキシヘンシルアミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ
）ピリダジノン（化合物Ｎｏ、 ２４ ）実施例２で製
造した４−クロロ−５（３−ｎ−プロポキシ−４−メト
キシベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン（化合物Ｎα２２）５００ｔｎｇ、ヨウ化エチル
６３４■、無水炭酸カリウム５６２■およびメチルエチ
ルケトン２５ｍｆの混合物を１．５時間撹拌下還流した
。微圧下溶媒を留去して得られる残留物に水を注ぎ、ジ
エチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して得られる残留
油状物をジエチルエーテル−〇−ヘキサンから結晶化し
、融点７６〜７７°Ｃの黄色結晶として標題化合物４７
３■を得た。MS (m/e): 338 (M”), 303.1
79 (100X), 137° Example 4 2-ethyl-4-chloro-5-(3-n-propoxy-
4-methoxyhensylamino)-6-nitro-3(2H
) Pyridazinone (Compound No. 24) 500 tng of 4-chloro-5(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)pyridazinone (Compound Nα22) produced in Example 2, iodized A mixture of 634 ml of ethyl, 562 ml of anhydrous potassium carbonate and 25 mf of methyl ethyl ketone was refluxed with stirring for 1.5 hours. Water was poured into the residue obtained by distilling off the solvent under slight pressure, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residual oil was crystallized from diethyl ether-〇-hexane to give the title compound 47 as yellow crystals with a melting point of 76-77°C.
I got 3 ■.
ＮＭＲδ： ６．７９（３）１．ｓ）、 ６．６０（１
８，ｂｒｏａｄ ｔ）、 ４．６８（２Ｈ，ｄ）、 ４
．３０（２Ｈ，ｑ）、 ３．９３（２＋１．ｔ）、 ３
．８２（３Ｈ，ｓ）。NMRδ: 6.79 (3) 1. s), 6.60(1
8, broad t), 4.68 (2H, d), 4
．． 30 (2H, q), 3.93 (2+1.t), 3
．． 82 (3H, s).
１．８４（２Ｈ，６重線）、 １．３９（３Ｈ，ｔ）、
１．０３（３１１，ｔ）。1.84 (2H, sextet), 1.39 (3H, t),
1.03 (311,t).
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ３９６ （Ｍ”）、 ３６１．１
７９（１００％）、 １３７゜実施例５
２−ｉ−プロピル−４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポ
キシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物Ｎα２５）実施例２で製
造した４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン（化合物Ｎｏ、 ２２ ）５００■、ヨウ化イ
ソプロピル６９１■、無水炭酸カリウム５６２■および
メチルエチルケトン２５ｍ１の混合物を撹拌下１．５時
間還流した。微圧下溶媒を留去して得られる残留物に水
を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。MS (m/e): 396 (M”), 361.1
79 (100%), 137° Example 5 2-i-propyl-4-chloro-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3
(2H) Pyridazinone (Compound Nα25) 4-chloro-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H) Pyridazinone (Compound No. 22) prepared in Example 2 500 A mixture of 691 ml of isopropyl iodide, 562 ml of anhydrous potassium carbonate and 25 ml of methyl ethyl ketone was refluxed with stirring for 1.5 hours. Water was poured into the residue obtained by distilling off the solvent under slight pressure, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
得られる残留油状物をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン
から結晶化し、融点８２．５〜８４°Ｃの黄色結晶とし
て標題化合物４３５■を得た。The resulting residual oil was crystallized from diethyl ether-n-hexane to give the title compound 435■ as yellow crystals with a melting point of 82.5-84°C.
ＮＭＲδ： ６．８０（３８，ｓ）、 ６．６３（ＩＨ
，ｂｒｏａｄ ｔ）、 ５．２５（ＬＬ７重線）、 ４
．６９（２Ｈ，ｄ）、 ３．９４（２１１，Ｌ）、 ３
．８３（３ｔＬｓ）、 １．８５（２Ｈ，６重線）＋
１．３８（６８，ｄ）、 １．０４（３Ｈ，ｔ）。NMRδ: 6.80 (38,s), 6.63 (IH
, broad t), 5.25 (LL7 double line), 4
．． 69 (2H, d), 3.94 (211, L), 3
．． 83 (3tLs), 1.85 (2H, sextuple line) +
1.38 (68, d), 1.04 (3H, t).
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ４１０ （Ｍ”）、 ３７５
． １７９（１００Ｘ）、 １３７゜実施例６
２−（２−プロペニル）−４−クロロ−５−（３−ｎ−
プロポキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニト
ロ−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物Ｎｏ、 ２６ ）
実施例２で製造した４−クロロ−５（３−ｎ−プロポキ
シ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトｏ−３（
２Ｈ）ピリダジノン（化合物Ｎｏ、 ２２ ）５００■
、アリルブロマイド８２０■、無水炭酸カリウム９３７
■およびメチルエチルケトン２５ｍ１の混合物を撹拌下
１．５時間還流した。微圧下溶媒を留去して得られる残
留物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去した。MS (m/e): 410 (M”), 375
．． 179 (100X), 137° Example 6 2-(2-propenyl)-4-chloro-5-(3-n-
Propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)pyridazinone (Compound No. 26) 4-chloro-5(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6 produced in Example 2 -nito o-3 (
2H) Pyridazinone (Compound No. 22) 500■
, allyl bromide 820■, anhydrous potassium carbonate 937
A mixture of (2) and 25 ml of methyl ethyl ketone was refluxed for 1.5 hours with stirring. Water was poured into the residue obtained by distilling off the solvent under slight pressure, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
得られる残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィー〔溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝ ８５
： １５ （ｖ／ｖ））に付し、融点６２．５〜６４°
Ｃの黄色結晶として標題化合物３９４■を得た。The resulting residue was subjected to column chromatography using silica gel [elution solvent; benzene:ethyl acetate = 85
: 15 (v/v)), melting point 62.5-64°
The title compound 394■ was obtained as yellow crystals of C.
ＮＭＲδ：６．８１（３Ｈ，ｓ）、 ６．５９（ＩＨ，
ｂｒｏａｄ ｔ）、 ６．１〜４．４（７Ｈ，ｍ）、
３．９５（２Ｈ，ｔ）、 ３．！３５（３Ｈ，ｓ）、
１．８４（２Ｈ，６重線）、 １．０２（３Ｈ，ｔ）。NMRδ: 6.81 (3H, s), 6.59 (IH,
broad t), 6.1-4.4 (7H, m),
3.95 (2H, t), 3. ! 35 (3H, s),
1.84 (2H, sextet), 1.02 (3H, t).
ＭＳ（ｍ／ｅ） ； ４０８ （Ｍ”）、 ３７３．１
７９（１００％）、 １３７゜実施例７
２−エチル−４−ブロモ−５−（３−ｎ−ブトキシ−４
−メトキシベンジルアミノ）−６−アミノ−３（２Ｈ）
ビリダジノン（化合物Ｎα３２）４−ブロモ−５−（３
−ｎ−ブトキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−
ニトロ−３（２Ｈ）ビリダジノン（化合物Ｎα２９）を
原料として、実施例３の方法に準じて製造した４−ブロ
モ−５−（３−ｎ−ブトキシ−４−メトキシベンジルア
ミノ）−６−アミノ−３（２Ｈ）ビリダジノン（化合物
Ｎｏ。MS (m/e); 408 (M”), 373.1
79 (100%), 137° Example 7 2-ethyl-4-bromo-5-(3-n-butoxy-4
-methoxybenzylamino)-6-amino-3(2H)
pyridazinone (compound Nα32) 4-bromo-5-(3
-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-
4-bromo-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-amino-3 produced according to the method of Example 3 using nitro-3(2H)pyridazinone (compound Nα29) as a raw material (2H) Viridazinone (Compound No.
３０）２８０ｍｇ、ヨウ化エチル０．２９ｎｌ、無水炭
酸カリウム４８７ｍｇおよびメチルエチルケトン１５ｍ
ｆの混合物を撹拌下２時間還流した。減圧上溶媒を留去
し、得られた残留物に水を注ぎクロロホルムで抽出した
。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルを用いた
薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝９ ： １ （ｖ／ｖ））に付し、得られた
油状物をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンの混液から結
晶化し、融点１０８〜１１０．５°Ｃの淡黄色結晶とし
て標題化合物１８０■を得た。30) 280 mg, ethyl iodide 0.29 nl, anhydrous potassium carbonate 487 mg and methyl ethyl ketone 15 m
The mixture of f was refluxed under stirring for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was poured into the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to thin layer chromatography using silica gel [developing solvent: chloroform:methanol=9:1 (v/v)], and the obtained oil was purified from a mixture of diethyl ether and n-hexane. Crystallization gave the title compound 180■ as pale yellow crystals with a melting point of 108-110.5°C.
ＮＭＲδ： ６．７８（３Ｈ，ｓ）、 ５．１〜３．８
（９Ｈ，ｍ）、 ３．８０（３）１．ｓ）、 ２．０〜
１．４（４Ｈ，ｍ）、 １．２５，０．９５（各３）１
． ｔ） 。NMRδ: 6.78 (3H, s), 5.1-3.8
(9H, m), 3.80 (3) 1. s), 2.0~
1.4 (4H, m), 1.25, 0.95 (3 each) 1
．． t).
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ４２４ （Ｍ”）、 ３４５．１
９３（１００Ｘ）、 １３７゜標題化合物は２−エチル
−４−ブロモー５−（３−、ｎ−ブトキシ−４−メトキ
シベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ）ビリダジ
ノン（化合物Ｎα３１）を実施例３と同様な還元反応に
付すことによっても製造することができた。MS (m/e): 424 (M”), 345.1
93 (100X), 137゜The title compound is 2-ethyl-4-bromo-5-(3-,n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)pyridazinone (compound Nα31) as an example. It could also be produced by subjecting it to the same reduction reaction as in 3.
実施例８
２−エチル−４−クロロ−５（３”ｎ−プロポキシ−４
−メトキシベンジルアミノ）−６−ヒドロキシ−３（２
Ｈ）ビリダジノン（化合物Ｎ１１４３）参考例１で製造
した２−エチル−４，５−ジクロロ−６−ヒドロキシ−
３（２Ｈ）ビリダジノン５２３■、３−ｎ−プロポキシ
−４−メトキシベンジルアミン１．７１ｇ、１．４−ジ
オキサン１５ｍｊｌ！および水１５ｍｊｌ！の混合物を
撹拌下２４時間還流し、さらに３−ｎ−プロポキシ−４
−メトキシベンジルアミン１．７１ ｇを加え同様条件
下２日間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた残留
物に希塩酸を注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し黄色油状物を得た。本島をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル混液（１
：２；ｖ／い溶出画分より得られる微黄色油状物を酢酸
エチル−ジエチルエーテルから結晶化し、融点７３〜７
４°Ｃの無色結晶として標題化合物４１８■を得た。Example 8 2-ethyl-4-chloro-5(3”n-propoxy-4
-methoxybenzylamino)-6-hydroxy-3(2
H) Viridazinone (compound N1143) 2-ethyl-4,5-dichloro-6-hydroxy- produced in Reference Example 1
3(2H) pyridazinone 523cm, 3-n-propoxy-4-methoxybenzylamine 1.71g, 1.4-dioxane 15mjl! And 15 mjl of water! The mixture was refluxed for 24 hours with stirring, and then 3-n-propoxy-4
-Methoxybenzylamine (1.71 g) was added and reacted for 2 days under the same conditions. The solvent was distilled off under reduced pressure, diluted hydrochloric acid was poured into the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Add the extract to water,
After washing with saturated brine and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain a yellow oil. The main island was subjected to silica gel column chromatography, and a benzene-ethyl acetate mixture (1
:2; A pale yellow oil obtained from the elution fraction was crystallized from ethyl acetate-diethyl ether, and the melting point was 73-7.
The title compound 418■ was obtained as colorless crystals at 4°C.
ＮＭＲδニア、７９（ＬＨ，ｂｒｏａｄ ｓ）＋ ６．
７９（３１１，ｓ）、 ５．４〜５．０（ＬＨ，ｍ）、
６．９〜６．４（２Ｈ，ｍ）、 ３．９２（２Ｈ，ｔ
）。NMR δ near, 79 (LH, broad s) + 6.
79 (311, s), 5.4-5.0 (LH, m),
6.9-6.4 (2H, m), 3.92 (2H, t
).
３．８１（３１１，ｓ）、 １．８２（２Ｈ，６重線）
、 １．１？、１．０Ｈ各３Ｈ，ｔ） 。3.81 (311, s), 1.82 (2H, sextuple line)
, 1.1? , 1.0H each 3H, t).
ＭＳ（ｍ／ｅ） ：３６７ （Ｍ”）、 ３３２．１７
９（１００２）、 １３７゜実施例９
２−エチル−４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−
４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトキシー３ （
２Ｈ）ビリダジノン（化合物Ｎｏ、 ５０ ）（以下、
余白）
（ｉ）実施例８で製造した２−エチル−４−クロ０−５
−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルアミノ
）−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物
Ｎｏ、４３） １８４ｍｇ、ヨウ化エチル１５６■、無
水炭酸カリウム２０７■およびメチルエチルケトン１５
ｍ１の混合物を撹拌下２時間撹拌した。微圧下溶媒を留
去し、得られた残留物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した
。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を留去し微黄色粘稠油状物を得た。水晶を
ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し、融点７
７．５〜７８°Ｃの無色結晶として標題化合物１５８■
を得た。MS (m/e): 367 (M”), 332.17
9 (1002), 137゜Example 9 2-ethyl-4-chloro-5-(3-n-propoxy-
4-methoxybenzylamino)-6-nitoxy3 (
2H) pyridazinone (compound No. 50) (hereinafter referred to as
Margin) (i) 2-ethyl-4-chloro 0-5 produced in Example 8
-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-hydroxy-3(2H)pyridazinone (compound No. 43) 184 mg, ethyl iodide 156 ■, anhydrous potassium carbonate 207 ■ and methyl ethyl ketone 15
The mixture of m1 was stirred for 2 hours under stirring. The solvent was distilled off under slight pressure, water was poured into the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a slightly yellow viscous oil. Crystals were crystallized from diethyl ether-n-hexane, melting point 7.
Title compound 158■ as colorless crystals at 7.5-78 °C
I got it.
ＮＭＲδ：６．７５（３Ｈ，ｓ）、 ５．０〜４．６（
３Ｈ，ｍ）、 ４．６０゜４．４０（各２８．ｑ）、
３．９３（２Ｈ，ｔ）、 ３．８１（３Ｈ，ｓ）、 １
．８４（２１１，６重線）、 １．３５，１．２９．１
．０４（各３１Ｌｔ）。NMR δ: 6.75 (3H, s), 5.0 to 4.6 (
3H, m), 4.60°4.40 (28.q each),
3.93 (2H, t), 3.81 (3H, s), 1
．． 84 (211, sextet), 1.35, 1.29.1
．． 04 (31Lt each).
ＩＲＣｖｌ！ｌｌｌＸｃｍ−’） ： ３２８０．
１６２５． １６０５． １５３０゜ＭＳ（ｍ ／ｅ）
：３９５ （Ｍ”）、 ３６０． １７９（１０
０Ｘ）、 １３７゜（ｉｉ）実施例４で製造した２−
エチル−４−クロｒ：Ｊ−５−（３−ｎ−プロポキシ−
４−メトキシベンジルアミノ）−６−ニトロ−３（２Ｈ
）ピリダジノン（化合物Ｎｏ、２４ ） ３００ｇを乾
燥エタノール６ｍｌに溶解、ナトリウムエトキシド１６
０■を加え撹拌下ｌＯ分分間中かに還流した。冷後、反
応液に氷水を注ぎ、続いて減圧工大部分のエタノールを
留去、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定
塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去した。得られた残留油状物をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー［展開溶媒；ベンゼン：酢酸エ
チル＝７：３（ｖ／ｖ））にて精製し、標題化合物３０
０■を得た。水晶の物性およびＮＭＲ，ＩＲ，ＭＳのス
ペクトルデータは上記（ｉ）法で得られたものと完全に
一致した。IRCvl! lllXcm-'): 3280.
1625. 1605. 1530°MS (m/e)
:395 (M”), 360.179 (10
0X), 137° (ii) 2- produced in Example 4
Ethyl-4-chloror: J-5-(3-n-propoxy-
4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H
) Pyridazinone (compound No. 24) 300g was dissolved in 6ml of dry ethanol, sodium ethoxide 16
The mixture was refluxed for 10 minutes under stirring. After cooling, ice water was poured into the reaction solution, followed by distilling off most of the ethanol under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid, water, and saturated brine in that order, dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The resulting residual oil was purified by silica gel thin layer chromatography [developing solvent: benzene:ethyl acetate = 7:3 (v/v)] to obtain the title compound 30.
I got 0■. The physical properties of the crystal and the spectral data of NMR, IR, and MS were completely consistent with those obtained by the method (i) above.
実施例１０
４．６−ジクロロ−５（３−ｎ−プロポキシ−４−メト
キシベンジルアミノ） −３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物Ｎｏ、 ７１ ）
４．５．６−ドリクロロー３ （２Ｈ）ピリダジノン９
９７■、３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルア
ミン３．２０ｇおよびエタノール３０ｍ１の混合物を攪
拌下２時間゛還流した。エタノールを減圧上留去し、得
られた残留物に希塩酸を注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し淡褐
色粘稠油状物を得た。本残留物をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
混液（ｉ、５：１；ｖ／ｖ）で二番目に遅れて溶出され
る両分を分離。Example 10 4.6-Dichloro-5(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)pyridazinone (Compound No. 71) 4.5.6-Dolichloro-3(2H)pyridazinone 9
A mixture of 3.20 g of 3-n-propoxy-4-methoxybenzylamine and 30 ml of ethanol was refluxed for 2 hours with stirring. Ethanol was distilled off under reduced pressure, diluted hydrochloric acid was poured into the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a pale brown viscous oil. This residue was subjected to column chromatography using silica gel, and both components, which were eluted second later, were separated using a benzene-ethyl acetate mixture (i, 5:1; v/v).
無色固形物を得た。水晶をメタノール−エーテル混液か
ら結晶化し、融点１８１〜１８３°Ｃの無色結晶として
標題化合物５１３■を得た。A colorless solid was obtained. The crystals were crystallized from a methanol-ether mixture to give the title compound 513■ as colorless crystals with a melting point of 181-183°C.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３＋ＤＭｓＯ−ｄ６）δ ： １２
．７２（１Ｂ、ｂｒｏａｄ ｓ）。NMR (CDCl3+DMsO-d6) δ: 12
．． 72 (1B, broad s).
６．７９（３８，ｓ）、 ６．０ 〜５．６（ＩＨ，
ｍ）、 ４．７８（２Ｈ，ｄ）。6.79 (38, s), 6.0 ~ 5.6 (IH,
m), 4.78 (2H, d).
３．９１（２Ｈ，ｔ）、 ３．７９（３Ｈ，ｓ）、 １
．８０（２８，６重線）。3.91 (2H, t), 3.79 (3H, s), 1
．． 80 (28, sextuple line).
１．０２（３８，ｔ’） 。1.02 (38, t').
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ３５７（Ｍ”）、 ３２２
． １７９（１００％）、１３７゜実施例１１
２−エチル−４，６−ジクロロ−５−（３−ｎ−プロポ
キシ−４−メトキシベンジルアミノ）−３（２１１）ピ
リダジノン（化合物Ｎα６２）（ｉ） 実施例１０で
製造した４、６−ジクロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ
−４−メトキシベンジルアミノ） −３（２１）ピリダ
ジノン（化合物Ｎｏ、７１ ）１５０■、ヨウ化エチル
０．２ｍｌ、無水炭酸カリウム１１６ｍｇおよびメチル
エチルケトン１０ｍ１の混合物を攪拌下１時間還流する
。反応混合物を減圧留去に付し、得られた残留物に水を
注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し、淡黄色粘稠油状物を得た。MS (m/e): 357 (M"), 322
．． 179 (100%), 137° Example 11 2-ethyl-4,6-dichloro-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-3(211)pyridazinone (compound Nα62) (i) Implementation 150 μl of 4,6-dichloro-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-3(21)pyridazinone (compound No. 71) prepared in Example 10, 0.2 ml of ethyl iodide, anhydrous carbonic acid A mixture of 116 mg of potassium and 10 ml of methyl ethyl ketone is refluxed for 1 hour with stirring. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water was poured into the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a pale yellow viscous oil.
本島をエーテル−ｎ−ヘキサン混液から結晶化し、融点
１０１〜１０３°Ｃの無色結晶として標題化合物１３９
ｍｇを得た。The title compound 139 was crystallized from an ether-n-hexane mixture as colorless crystals with a melting point of 101-103°C.
mg was obtained.
ＮＭＲδ：６．８３（３Ｈ，ｓ）、 ４．８０（３Ｈ，
ｂｒｏａｄ ｓ）＋ ４．１２（２Ｈ，ｑ）、 ３．９
６（２Ｈ，ｔ）、 ３．８４（３Ｈ，ｓ）、 １．８６
（２Ｈ，６重線）、 １．３４．１．０５（各３Ｈ，ｔ
） 。NMRδ: 6.83 (3H, s), 4.80 (3H,
broad s) + 4.12 (2H, q), 3.9
6 (2H, t), 3.84 (3H, s), 1.86
(2H, sextuplet), 1.34.1.05 (3H, t
).
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ３８５（Ｍ”Ｌ ３５０．１
７９（１００％）、１３７゜（ｉｉ） ２−エチル−
４，５，６−）ジクロロ−３（２＋１）ピリダジノン４
５５■、３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルア
ミン１．２０ｇおよびエタノール２０ｍ１の混合物を攪
拌下３．５時間還流した。エタノールを減圧上留去し、
得られた残留物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出
液を希塩酸、水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去し、淡褐色粘稠油状物を得た。本島をベンゼン
−酢酸エチル混液（１５： １ ；ｖ／ｖ）を溶出液と
したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
し、標題化合物２７７ｍｇを得た。本島の物性およびＮ
ＭＲ，？ＩＳのスペクトルデータは上記（ｉ）法で得ら
れたものと完全に一致した。MS (m/e): 385 (M”L 350.1
79 (100%), 137° (ii) 2-ethyl-
4,5,6-)dichloro-3(2+1)pyridazinone 4
A mixture of 1.20 g of 3-n-propoxy-4-methoxybenzylamine and 20 ml of ethanol was refluxed for 3.5 hours with stirring. Ethanol was distilled off under reduced pressure,
Water was poured into the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with dilute hydrochloric acid and then with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a pale brown viscous oil. Honjima was purified by silica gel column chromatography using a benzene-ethyl acetate mixture (15:1; v/v) as the eluent to obtain 277 mg of the title compound. Physical properties of the main island and N
Mr.? The IS spectrum data completely matched that obtained by the method (i) above.
実施例１２
４−クロロ−５−（３−ｎ−ブトキシ−４−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−ニトキシー３ （２Ｈ）ピリダジ
ノン（化合物Ｎα６８）
参考例２で製造した４、５−ジクロロ−６−ニトキシー
３（２＋１）ピリダジノン７．３２ｇ、３−ｎ−ブトキ
シ−４−メトキシベンジルアミン２１．９５ ｇ 。Example 12 4-chloro-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitoxy 3 (2H) pyridazinone (compound Nα68) 4,5-dichloro-6-nitoxy produced in Reference Example 2 7.32 g of 3(2+1)pyridazinone, 21.95 g of 3-n-butoxy-4-methoxybenzylamine.
１．４−ジオキサン６０ｍｊ！および水６０ｍＮの混合
物を攪拌下１５時間還流した。大部分の１，４−ジオキ
サンを減圧上留去し、得られた残留物に希塩酸を注ぎ酸
性とし、クロロホルムを加え激しく振とうした。析出す
る結晶を濾別し、濾液のクロロホルム層を分液、水洗、
流酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、淡黄色油状物を
得た。本島をｎ−プロパノ−ルージ−ミープロピルエー
テル（１：９；ｖ／ｖ）から結晶化させ、融点１１７〜
１１８°Ｃの無色結晶として標題化合物１０．４８ ｇ
を得た。1.4-Dioxane 60mj! A mixture of 60 mN and water was refluxed for 15 hours with stirring. Most of the 1,4-dioxane was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was made acidic by pouring dilute hydrochloric acid, followed by adding chloroform and shaking vigorously. Separate the precipitated crystals by filtration, separate the chloroform layer of the filtrate, wash with water,
After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain a pale yellow oil. The main island was crystallized from n-propano-rougemypropyl ether (1:9; v/v), melting point 117~
10.48 g of the title compound as colorless crystals at 118°C
I got it.
ＮＭＲδ： １１．７９（ｉｌｌ、ｂｒｏａｄ ｓ）＋
６．７６（３Ｈ，ｓ）。NMRδ: 11.79 (ill, broad s) +
6.76 (3H, s).
５．２〜４．８（ＩＨ，ｍ）、 ４．８０．４．７１（
２Ｈ，ｄ）、 ４．１９（２Ｈ。5.2-4.8 (IH, m), 4.80.4.71 (
2H, d), 4.19 (2H.
ｑＬ ３．９６（２８，ｔ）、 ３．８１（３■、ｓ）
、 ２．１〜１．３（４８，ｍ）。qL 3.96 (28, t), 3.81 (3■, s)
, 2.1-1.3 (48, m).
１．３２．０．９７ （各３１１．ｔ）。1.32.0.97 (311.t each).
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ３８ＨＭ”）、 ３４６．１
９３（１００％）、１３７゜実施例１３
４−クロロ−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）６−ｓｅｃ−ブトキシ−３（２）１）ピリダ
ジノン（化合物Ｎα８８）参考例４の項で製造した２−
（２−）リメチルシリルエトキシメチル）−４−クロロ
−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジルアミノ）
−６−ｓｅｃ−ブトキシ−３（２Ｈ）ピリダジノン１５
０ｍｇ。MS (m/e): 38HM"), 346.1
93 (100%), 137° Example 13 4-chloro-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)6-sec-butoxy-3(2)1)pyridazinone (Compound Nα88) Section of Reference Example 4 2- manufactured by
(2-)limethylsilylethoxymethyl)-4-chloro-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)
-6-sec-butoxy-3(2H)pyridazinone 15
0mg.
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（テトラ
ヒドロフラン１モル溶液） １．４６ ｍｌおよび１，
２−ジメトキシエタン５ｍｌの混合液を撹拌下３時間還
流した。減圧上溶媒を留去し、得られた残留物をクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を１規定塩酸（２回）、水の
順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、暗褐
色油状物を得た。Tetra-n-butylammonium fluoride (1 molar solution in tetrahydrofuran) 1.46 ml and 1,
A mixture of 5 ml of 2-dimethoxyethane was refluxed for 3 hours with stirring. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with chloroform. The extract was washed with 1N hydrochloric acid (twice) and water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a dark brown oil.
本島をシリカゲルプレパラティプ薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、淡黄色固形物を
得た。本島をクロロホルム−エーテルから再結晶し、融
点１３０．５〜１３２°Ｃの微黄色結晶として標題化合
物５０■を得た。Honjima was purified by silica gel preparatip thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain a pale yellow solid. Honjima was recrystallized from chloroform-ether to obtain 50 ml of the title compound as pale yellow crystals with a melting point of 130.5-132°C.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｚ＋ＤＭｓｏ−ｄｂ）δ： １１．
７０（ｌｔｌ、ｓ）、 ６．７０（３Ｈ，ｓ）、 ５．
０２（２ｔ１．ｍ）。NMR (CDCl z+DMso-db) δ: 11.
70 (ltl, s), 6.70 (3H, s), 5.
02 (2t1.m).
４．８１．４．７４（２８，ｄ）、 ４．０５（２８，
ｑ）、 ３．８２（３Ｈ。4.81.4.74 (28, d), 4.05 (28,
q), 3.82 (3H.
ｓ）、 １．５０（９）１．ｍ）、 １．００（２Ｈ，
ｍ）。s), 1.50(9)1. m), 1.00 (2H,
m).
ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ３８ＨＭ”）、 ３４６．１
６５（１００％）。MS (m/e): 38HM"), 346.1
65 (100%).
実施例１４
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキベンジルアミノ）
−６−ｎ−プロピルメルカプト−３（２１＋）ピリダジ
ノン（化合物Ｎα９２）
参考例５で製造した２−（２−トリメチルシリルエトキ
シメチル）−４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシベ
ンジルアミノ）−６−ｎ−プロピルメルカプト−３（２
１１）ビリダジノン２５６ｍｇ、テトラｎ−ブチルアン
モニウムフルオライド（テトラヒドロ７５７１Ｍ溶液）
３ｍｆｆ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｎ／
！の混合物を１５０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物
中に１規定塩酸水溶赦を注ぎ、クロロホルムで抽出した
。抽出液を水。Example 14 4-chloro-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)
-6-n-propylmercapto-3(21+)pyridazinone (compound Nα92) 2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4-chloro-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6 produced in Reference Example 5 -n-propylmercapto-3(2
11) 256 mg of pyridazinone, tetra n-butylammonium fluoride (tetrahydro 7571M solution)
3mff and N,N-dimethylformamide 1.5n/
! The mixture was stirred at 150°C for 3 hours. 1N aqueous hydrochloric acid was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. Add the extract to water.
炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒：ベンゼンー酢酸
エチル（１二１ ；ｖ／ｖ ））により精製し、淡黄色
固形物として標題化合物３９■を得た。本島を酢酸エチ
ル−エーテル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶すると、融
点１２９〜１３０°Ｃの微黄色結晶となった。It was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography [developing solvent: benzene-ethyl acetate (121; v/v)] to obtain the title compound 39■ as a pale yellow solid. . When Honjima was recrystallized from a mixture of ethyl acetate-ether-n-hexane, it became pale yellow crystals with a melting point of 129-130°C.
ＮＭＲδ：６．７３（３Ｂ、ｓ）、 ５．１〜４．４（
３８，ｍ）、 ３．８１（６Ｈ，ｓ）、 ２．９７（２
Ｈ，ｔ）、 ２．１〜１．４（２１１，ｍ）。NMR δ: 6.73 (3B, s), 5.1-4.4 (
38, m), 3.81 (6H, s), 2.97 (2
H, t), 2.1-1.4 (211, m).
０．９８（３Ｂ、 ｔ） 。0.98 (3B, t).
ＭＳ （ｍ／ｅ） ： ３６９ （Ｍつ、 ３３４
． １６５． １５１（１００％）。MS (m/e): 369 (M, 334
．． 165. 151 (100%).
上記実施例に準じて合成した化合物の例を表■に示した
。表中の最右欄には準用した実施例の番号を記した。Examples of compounds synthesized according to the above examples are shown in Table 3. In the rightmost column of the table, the number of the applied example is written.
（以下、余白）
製剤例１および２
錠 剤
化合物Ｎｏ、５３（製剤例１）または
化合物Ｎｏ、６８（製剤例２） Ｌｏｇ乳
１！ ２ｏｇでんぷ
ん ４ｇでんぷん（のり用）
１ｇステアリン酸マグネシウム １０
０ ｍｇカルボキシメチル ７ｇセルロ
ースカルシウム
全 量 ４２．１ ｇ上
記成分を常法により混合したのち１錠中に５０■の活性
成分を含有する糖衣錠とした。(Hereinafter, blank space) Formulation Examples 1 and 2 Tablet Compound No. 53 (Formulation Example 1) or Compound No. 68 (Formulation Example 2) Log Milk
1! 2og starch 4g starch (for glue)
1g Magnesium Stearate 10
0 mg carboxymethyl 7 g Cellulose calcium Total amount 42.1 g The above ingredients were mixed in a conventional manner to form sugar-coated tablets containing 50 ml of active ingredient per tablet.
製剤例３および４
カプセル剤
化合物Ｎα５２（製剤例３）または
化合物Ｎａ６９（製剤例４） Ｌｏｇ乳
糖 ２０ｇ微結晶セル
ロース １０ｇステアリン酸マグネシウム
１！全 量
４１ｇ上記成分を常法により混合したのちゼラチンカ
プセルに充填し、１カプセル中に５０■の活性成分を含
有するカプセル剤とした。Formulation Examples 3 and 4 Capsule Compound Nα52 (Formulation Example 3) or Compound Na69 (Formulation Example 4) Log Milk
Sugar 20g Microcrystalline cellulose 10g Magnesium stearate 1! Total amount
41 g of the above ingredients were mixed in a conventional manner and then filled into gelatin capsules to obtain capsules containing 50 μ of active ingredient in each capsule.
製剤例５および６
軟カプセル剤
化合物Ｎｏ、４８（製剤例５）または
化合物Ｎα９１（製剤例６） １０ｇトウモロ
コシ油 ３５ｇ全 量
４５ｇ上記成分を混合したのち常法
により軟カプセル剤とした。Formulation Examples 5 and 6 Soft capsule Compound No. 48 (Formulation Example 5) or Compound Nα91 (Formulation Example 6) 10g Corn oil 35g Total amount
After mixing 45 g of the above ingredients, soft capsules were prepared by a conventional method.
製剤例７および８
軟 膏
化合物Ｎｏ、５１（製剤例７）または
化合物Ｎｏ、８９（製剤例８ ） １． Ｏｇオ
リーブ油 ２０ｇ白色ワセリン
７９ｇ全 量
１００ｇ上記成分を常法により混合し、１％軟
膏とした製剤例９および１０
エアゾル懸濁液
（Ａ）
化合物Ｎα３３（製剤例９）または
化合物Ｎ（１６７（製剤例１０） ０．２５（％
）ミリスチン酸イソプロピル ０．１０エタノー
ル ２６．４０（Ｂ）
上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを
備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０°Ｃで約２．
４６〜２．８１■／ｃＩｌｌケージ圧まテハルブノズル
から圧入しエアゾル懸濁剤とした。Formulation Examples 7 and 8 Ointment Compound No. 51 (Formulation Example 7) or Compound No. 89 (Formulation Example 8) 1. Og olive oil 20g white petrolatum
79g total amount
Formulation Examples 9 and 10 by mixing 100g of the above components in a conventional manner to make a 1% ointment Aerosol Suspension (A) Compound Nα33 (Formulation Example 9) or Compound N (167 (Formulation Example 10) 0.25 (%)
) Isopropyl myristate 0.10 Ethanol 26.40 (B) Mix the above composition (A), charge the resulting mixture into a container equipped with a valve, and add propellant (B) at 20°C to approx. ．．
46 to 2.81 cm/cIll cage was press-injected through a Tehalb nozzle to form an aerosol suspension.
Claims (14)
素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し； Ｒ＿２は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を意
味し； Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し； Ｙは水素原子、ニトロ基、ＮＨＲ＿３（Ｒ＿３は水素原
子または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味する。）、ＡＲ＿４〔Ａは酸素原子またはイオウ
原子を意味し；Ｒ＿４は水素原子、炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜６の二重結合あ
るいは三重結合を１つ含むアルケニル基またはアルキニ
ル基、フェニル基、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｒ＿５は水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を意味する。）〕またはハロゲン原子を意味し； Ｚ＿１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、ＯＲ＿
６〔Ｒ＿６は水素原子、炭素数１〜８の直鎖または分枝
鎖のアルキル基または▲数式、化学式、表等があります
▼（ｎは １〜４の整数を意味する。）を意味する。〕、Ｎ（Ｒ＿
７）＿２（Ｒ＿７は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
る。）またはハロゲン原子を意味し； Ｚ＿２は炭素数１〜４のアルキル基、ＯＲ＿６〔Ｒ＿６
は水素原子、炭素数１〜８の直鎖ないし分枝鎖のアルキ
ル基または▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１
〜４の整 数を意味する。）〕、Ｎ（Ｒ＿７）＿２（Ｒ＿７は炭素
数１〜４のアルキル基を意味する。）またはハロゲン原
子を意味する。 （但し、Ｒ＿１が炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基の場合にはＹは水素原子ではなく、またＲ＿１
が水素原子、メチル基または２−プロペニル基の場合に
はＹおよびＲ＿２は共に水素原子ではない。）｝により
表わされるピリダジノン誘導体および可能な場合は薬学
的に許容し得るその塩。(1) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) {In the formula, R_1 is a hydrogen atom, a 2-propenyl group, or a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R_2 means a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; X means a chlorine atom or a bromine atom; ), AR_4 [A means an oxygen atom or a sulfur atom; R_4 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms], AR_4 [A means an oxygen atom or a sulfur atom; group, alkenyl group or alkynyl group containing one double bond or triple bond with 3 to 6 carbon atoms, phenyl group, or ▲numerical formula, chemical formula, table, etc.▼(R_5 is a hydrogen atom or a hydrogen atom with 1 to 4 carbon atoms) )] or a halogen atom; Z_1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, OR_
6 [R_6 means a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or ▲a numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ (n means an integer of 1 to 4). ], N(R_
7)_2 (R_7 means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or a halogen atom; Z_2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, OR_6 [R_6
is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a numerical formula, chemical formula, table, etc. (n is 1
means an integer between ~4. )], N(R_7)_2 (R_7 means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or a halogen atom. (However, if R_1 is a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, Y is not a hydrogen atom, and R_1
When is a hydrogen atom, a methyl group or a 2-propenyl group, both Y and R_2 are not hydrogen atoms. )} and, if possible, pharmaceutically acceptable salts thereof.
〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜４の整数
を意味する。） を意味する。〕、Ｎ（Ｒ＿７）＿２（Ｒ＿７は炭素数１
〜４のアルキル基を意味する。）またはハロゲン原子で
ある第（１）請求項に記載された化合物。(2) Z_2 is OR_6 [R_6 is a hydrogen atom, carbon number is 1
~8 linear or branched alkyl group or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (n means an integer from 1 to 4). ], N(R_7)_2 (R_7 is carbon number 1
~4 alkyl group. ) or a halogen atom.
化合物。(3) The compound according to claim (2), wherein R_2 is a hydrogen atom.
またはイソプロピル基である第（３）請求項に記載の化
合物。(4) The compound according to item (3), wherein R_1 is a hydrogen atom, a 2-propenyl group, an ethyl group, or an isopropyl group.
子またはイオウ原子を意味し；Ｒ＿４は水素原子、炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜
６の二重結合あるいは三重結合を１つ含むアルケニル基
またはアルキニル基、フェニル基、または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を意味する。）を意味
する。〕またはハロゲン原子である第（４）請求項に記
載の化合物。(5) Y is a nitro group, an amino group, AR_4 [A means an oxygen atom or a sulfur atom; R_4 is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 3 to 6 carbon atoms.
Alkenyl group or alkynyl group containing one double bond or triple bond of 6, phenyl group, or ▲numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ (R_5 means a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) means. ] or a halogen atom, the compound according to claim (4).
子またはイオウ原子を意味し；Ｒ＿４は炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜６の二重結
合あるいは三重結合を１つ含むアルケニル基またはアル
キニル基、フェニル基、または▲数式、化学式、表等が
あります▼（Ｒ＿５は水素原子または炭素数１〜４のア
ルキル基を意味する。）を意味する。〕または塩素原子
である第（５）請求項に記載の化合物。(6) Y is a nitro group, an amino group, AR_4 [A means an oxygen atom or a sulfur atom; R_4 is a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a double An alkenyl group or alkynyl group containing one bond or triple bond, a phenyl group, or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (R_5 means a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) . ] or a chlorine atom, the compound according to claim (5).
ＯＲ＿６〔Ｒ＿６は水素原子、炭素数１〜８の直鎖のア
ルキル基または▲数式、化学式、表等があります▼（ｎ
は１〜４の整 数を意味する。）を意味する。〕、ＮＭｅ＿２または塩
素原子であり；Ｚ＿２がＯＲ＿６〔Ｒ＿６は水素原子、
炭素数１〜８の直鎖のアルキル基または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜４の整数
を意味する。） を意味する。〕、ＮＭｅ＿２または塩素原子である第（
６）請求項に記載の化合物。(7) Z_1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
OR_6 [R_6 is a hydrogen atom, a straight-chain alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, or ▲a numerical formula, chemical formula, table, etc.▼(n
means an integer from 1 to 4. ) means. ], NMe_2 or a chlorine atom; Z_2 is OR_6 [R_6 is a hydrogen atom,
It means a straight chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or ▲There are numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (n means an integer from 1 to 4). ], NMe_2 or the chlorine atom (
6) Compounds according to claims.
基である第（７）請求項に記載の化合物。(8) The compound according to item (7), wherein R_1 is a hydrogen atom, an ethyl group, or an isopropyl group.
〜８の直鎖のアルキル基または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜４の整数
を意味する。） を意味する。〕、であり；Ｚ＿２がＯＲ＿６〔Ｒ＿６は
炭素数１〜８の直鎖のアルキル基または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜４の整数
を意味する。） を意味する。〕である第（８）請求項に記載の化合物。(9) Z_1 is a hydrogen atom, OR_6 [R_6 is 1 carbon number
~8 linear alkyl group or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (n means an integer from 1 to 4). ]; Z_2 is OR_6 [R_6 is a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or ▲a numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ (n means an integer of 1 to 4). ] The compound according to claim (8).
たは分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜６の二重結合ある
いは三重結合を１つ含むアルケニル基またはアルキニル
基、フェニル基または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を意味する。）を意味
する。〕である第（９）請求項に記載の化合物。(10) Y is OR_4 [R_4 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group or alkynyl group containing one double bond or triple bond having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (R_5 means a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). ] The compound according to claim (9).
載の化合物。(11) The compound according to claim (10), wherein R_1 is a hydrogen atom.
りＯＲ＿６（Ｒ＿６は炭素数１〜６の直鎖のアルキル基
または ▲数式、化学式、表等があります▼を意味する。）であ
る第（１１）請求項に記載の化合物。(12) Claim (11) in which Z_1 and Z_2 are the same or different and are OR_6 (R_6 means a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or ▲a numerical formula, a chemical formula, a table, etc.) Compounds described in.
素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し； Ｒ＿２は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を意
味し； Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し； Ｙは水素原子、ニトロ基、ＮＨＲ＿３（Ｒ＿３は水素原
子または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味する。）、ＡＲ＿４〔Ａは酸素原子またはイオウ
原子を意味し；Ｒ＿４は水素原子、炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜６の二重結合あ
るいは三重結合を１つ含むアルケニル基またはアルキニ
ル基、フェニル基、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｒ＿５は水素原子または炭素数１〜たはハロゲ
ン原子を意味し； Ｚ＿１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、ＯＲ＿
６〔Ｒ＿６は水素原子、炭素数１〜８の直鎖または分枝
鎖のアルキル基または▲数式、化学式、表等があります
▼（ｎは １〜４の整数を意味する。）を意味する。〕、Ｎ（Ｒ＿
７）＿２（Ｒ＿７は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
る。）またはハロゲン原子を意味し； Ｚ＿２は炭素数１〜４のアルキル基、ＯＲ＿６〔Ｒ＿６
は水素原子、炭素数１〜８の直鎖ないし分枝鎖のアルキ
ル基または▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１
〜４の整 数を意味する。）を意味する。〕、Ｎ（Ｒ＿７）＿２（
Ｒ＿７は炭素数１〜４のアルキル基を意味する。）また
はハロゲン原子を意味する。 （但し、Ｒ＿１が炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基の場合にはＹは水素原子ではなく、またＲ＿１
が水素原子、メチル基または２−プロペニル基の場合に
はＹおよびＲ＿２は共に水素原子ではない。）｝により
表わされるピリダジノン誘導体および可能な場合は薬学
的に許容し得るその塩の製造方法であって、 （ａ）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１およびＸは前述の一般式（ I ）の説明
と同じ意味であり； Ｙａは水素原子、ニトロ基、アミノ基、ＯＲ＿４（Ｒ＿
４は一般式（ I ）の説明と同じ意味である。）または
ハロゲン原子を意味する。〕により表わされる化合物と
一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２、Ｚ＿１およびＺ＿２は一般式（ I ）
の説明と同じ意味である。）で表わされる化合物または
その塩とを必要に応じ脱酸剤の存在下反応させることを
特徴とする一般式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中、すべての記号は一般式（II）及び（III）の説
明と同じ意味である。） により表わされる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体を得る
か、あるいは （ｂ）一般式（ I Ｂ−ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−ａ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ、Ｚ＿１およびＺ＿２は前
述の一般式（ I ）の説明と同じ意味である。）により
表わされる化合物と一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し；ＹｂはＮＨＲ
＿３またはＡＲ＿４（Ｒ＿３、ＡおよびＲ＿４は一般式
（ I ）中の説明と同じ意味である。）を意味する。〕
により表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式（ I Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） （式中、すべての記号は上述の説明と同じ意味である。 ）により表わされる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体を得
る方法から成る製造法。(13) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) {In the formula, R_1 is a hydrogen atom, a 2-propenyl group, or a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R_2 means a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; X means a chlorine atom or a bromine atom; ), AR_4 [A means an oxygen atom or a sulfur atom; R_4 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms], AR_4 [A means an oxygen atom or a sulfur atom; group, alkenyl group or alkynyl group containing one double bond or triple bond with 3 to 6 carbon atoms, phenyl group, or ▲numerical formula, chemical formula, table, etc.▼(R_5 is a hydrogen atom or a carbon number of 1 to 6 or means a halogen atom; Z_1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, OR_
6 [R_6 means a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or ▲a numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ (n means an integer of 1 to 4). ], N(R_
7)_2 (R_7 means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or a halogen atom; Z_2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, OR_6 [R_6
is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a numerical formula, chemical formula, table, etc. (n is 1
means an integer between ~4. ) means. ], N(R_7)_2(
R_7 means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) or a halogen atom. (However, if R_1 is a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, Y is not a hydrogen atom, and R_1
When is a hydrogen atom, a methyl group or a 2-propenyl group, both Y and R_2 are not hydrogen atoms. )} A method for producing a pyridazinone derivative and, if possible, a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by (a) General formula II ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (II) [wherein, R_1 and
4 has the same meaning as in the explanation of general formula (I). ) or a halogen atom. ] Compounds represented by the general formula (III) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III) (In the formula, R_2, Z_1 and Z_2 are the general formula (I)
It has the same meaning as the explanation. ) or a salt thereof in the presence of a deoxidizing agent if necessary. General formula (I A) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I A) (In the formula, All symbols have the same meanings as in the explanations of general formulas (II) and (III). There are chemical formulas, tables, etc. ▼ (I B-a) (In the formula, R_1, R_2, (IV) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(IV) [In the formula, M means an alkali metal atom; Yb is NHR
_3 or AR_4 (R_3, A and R_4 have the same meanings as in the general formula (I)). ]
General formula (I B) characterized by reacting with a compound represented by (I B) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I B) (In the formula, all symbols have the same meaning as in the above explanation. ) A production method comprising a method for obtaining a 3(2H) pyridazinone derivative represented by:
素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し； Ｒ＿２は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を意
味し； Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し； Ｙは水素原子、ニトロ基、ＮＨＲ＿３（Ｒ＿３は水素原
子または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味する。）、ＡＲ＿４〔Ａは酸素原子またはイオウ
原子を意味し；Ｒ＿４は水素原子、炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜６の二重結合あ
るいは三重結合を１つ含むアルケニル基またはアルキニ
ル基、フェニル基、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｒ＿５は水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を意味する。）を意味する。〕またはハロゲン原子
を意味し； Ｚ＿１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、ＯＲ＿
６〔Ｒ＿６は水素原子、炭素数１〜８の直鎖ないし分枝
鎖のアルキル基または▲数式、化学式、表等があります
▼（ｎは １〜４の整数を意味する。）を意味する。〕、Ｎ（Ｒ＿
７）＿２（Ｒ＿７は炭素数１〜４のアルキル基を意味す
る。）またはハロゲン原子を意味し； Ｚ＿２は炭素数１〜４のアルキル基、ＯＲ＿６〔Ｒ＿６
は水素原子、炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基または▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１
〜４の整 数を意味する。）を意味する。〕、Ｎ（Ｒ＿７）＿２（
Ｒ＿７は炭素数１〜４のアルキル基を意味する。）また
はハロゲン原子を意味する。 （但し、Ｒ＿１が炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基の場合にはＹは水素原子ではなく、またＲ＿１
が水素原子、メチル基または２−プロペニル基の場合に
はＹおよびＲ＿２は共に水素原子ではない。）｝により
表わされるピリダジノン誘導体および可能な場合は薬学
的に許容し得るその塩を含有することを特徴とするＳＲ
Ｓ−Ａ拮抗剤。(14) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) {In the formula, R_1 is a hydrogen atom, a 2-propenyl group, or a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R_2 means a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; X means a chlorine atom or a bromine atom; ), AR_4 [A means an oxygen atom or a sulfur atom; R_4 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms], AR_4 [A means an oxygen atom or a sulfur atom; group, alkenyl group or alkynyl group containing one double bond or triple bond with 3 to 6 carbon atoms, phenyl group, or ▲numerical formula, chemical formula, table, etc.▼(R_5 is a hydrogen atom or a hydrogen atom with 1 to 4 carbon atoms) means an alkyl group). ] or a halogen atom; Z_1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, OR_
6 [R_6 means a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or ▲a numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ (n means an integer of 1 to 4). ], N(R_
7)_2 (R_7 means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or a halogen atom; Z_2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, OR_6 [R_6
is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ (n is 1
means an integer between ~4. ) means. ], N(R_7)_2(
R_7 means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) or a halogen atom. (However, if R_1 is a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, Y is not a hydrogen atom, and R_1
When is a hydrogen atom, a methyl group or a 2-propenyl group, both Y and R_2 are not hydrogen atoms. )} and, if possible, a pharmaceutically acceptable salt thereof.
S-A antagonist.
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO1991016314A1 (en) * | 1990-04-25 | 1991-10-31 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyridazinone derivative |
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-
1988
- 1988-01-11 JP JP63003563A patent/JP2550631B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991016314A1 (en) * | 1990-04-25 | 1991-10-31 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyridazinone derivative |
| US5202323A (en) * | 1990-04-25 | 1993-04-13 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 5-arylmethylamino-6-oxy-substituted 3(2h)-pyridazinones |
| US5314883A (en) * | 1990-04-25 | 1994-05-24 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 5-heteroarylamino-6-oxy-substituted 3(2H)-pyridazinones |
| US5318968A (en) * | 1990-04-25 | 1994-06-07 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 5-heteroarylamino-6-oxy-substituted 3(2H)-pyridazinones |
| JP2022502423A (en) * | 2018-09-27 | 2022-01-11 | エフ エム シー コーポレーションFmc Corporation | Intermediate for preparing the herbicide pyridadinone |
Also Published As
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