JPS63297386A - Spiro(4,5)decane derivative and manufacture - Google Patents

Spiro(4,5)decane derivative and manufacture

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JPS63297386A
JPS63297386A JP63122252A JP12225288A JPS63297386A JP S63297386 A JPS63297386 A JP S63297386A JP 63122252 A JP63122252 A JP 63122252A JP 12225288 A JP12225288 A JP 12225288A JP S63297386 A JPS63297386 A JP S63297386A
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Abstract

Spiro (4,5) decane compounds of the formula: <IMAGE> in which: X is methyl and Y is hydrogen or R'-CO- in which R' is C1-C4-alkyl or C1-C4-alkoxy, <IMAGE> X and Y together represent <IMAGE> in each of which A is hydrogen, methyl, carboxy, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl; R is C1-C7-alkyl optionally containing a double bond; Z is a C2-C7-polymethylene chain optionally carrying an OH group; R1 is hydrogen or methyl; and R2 is hydrogen, R'-CO- or benzyloxycarbonyl; and physiologically tolerable acid addition salts thereof. These compounds may be used therapeutically especially in the treatment of asthma, allergic phenomena and bronchopathies.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスピロ［４，５）デカン酵導体、その製
造方法およびそれを貧有する医薬品組成物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel spiro[4,5)decane ferment derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.

本発明は特に一般式Ｉのスぎ口Ｃ４，５）デカン１４体
に関する。The invention particularly relates to C4,5) decane 14 bodies of general formula I.

上式中、 又はメチル基を表わし、そして Ｙは水素原子、または式Ｒ’−Ｃｏ−の基を表わ丁。In the above formula, or represents a methyl group, and Y represents a hydrogen atom or a group of the formula R'-Co-.

上式中Ｒ′はそれぞれ１〜４炭素原子な言有するアルキ
ルまたはアルコキシ基、あるいは（メチルまたはエチル
）−オキシカルボニル基゛を表わ丁。In the above formula, R' represents an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a (methyl or ethyl)-oxycarbonyl group.

またはＸとＹは共に式−〇Ｈ＝Ｏ−（／Ｊエテニレン鎖
あるいは−〇Ｈ２−ＣＨ−のエチレン鎖を表わし、それ
ぞ人 ｎの式中人は水素原子、メチル基またはカルざキシ、メ
トキシカルボニルあるいはエトキシカルボ二ル基を表わ
す。or X and Y together represent an ethylene chain of the formula -〇H=O-(/J ethenylene chain or -〇H2-CH-, where each person in the formula of n is a hydrogen atom, a methyl group or carboxy, Represents a methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group.

Ｒは１〜７炭素原子を言有し、また任意に二重結合を官
有する、直鎖または枝分れのアルキル基を表わす。R represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms and optionally having a double bond.

２はポリメチレン鎖（ＣｎＨ２）ｎであり、丑は２〜７
の整数であり、任意に枝分れするかまたはヒドロキシ基
を持つ。2 is a polymethylene chain (CnH2)n, and the ox is 2 to 7
is an integer of , optionally branched or bearing a hydroxy group.

Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし、そして Ｒ２は水素原子、式Ｒ’　−００−（式中Ｒ′は前記の
定義ヲ有する）のアシル基、またはベンジルオキシカル
ボニル基な表わす。R1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R2 represents a hydrogen atom, an acyl group of the formula R'-00- (wherein R' has the above definition), or a benzyloxycarbonyl group.

この分野の先行技術は特にフランス特許第１．４４１．
５７５号および相当するＢＳＭ（医薬特別特許）第４４
６３Ｍ号に説明されており、前記特許はそれぞれ次式の
スピロ［４，５］デカン＼Ｃ／ （上式中Ｒは、なかんずく、フェネチルおよびフェノキ
シエチル基を表わす）、そしてまた鎮痛、抗炎症および
気管支炎遺散の特性な有する医薬とこの前記誘導体の使
用に関する。Prior art in this field is inter alia French Patent No. 1.441.
No. 575 and corresponding BSM (Special Pharmaceutical Patent) No. 44
No. 63M, said patents disclose spiro[4,5]decane\C/ of the following formula, respectively, in which R represents, inter alia, phenethyl and phenoxyethyl groups, and also analgesic, anti-inflammatory and The present invention relates to a medicament having properties for the treatment of bronchitis and the use of said derivatives thereof.

本発明の誘導体は、先行技術のそれらとは、その化学構
造におい℃のみならず、後述の一例として提供される薬
学的研究により証明されるように、その薬学的性能にお
いても相違する。The derivatives of the present invention differ from those of the prior art not only in their chemical structure, but also in their pharmaceutical performance, as evidenced by the pharmaceutical studies provided as an example below.

本発明はまた一般式■の誘導体を製造する方法に関し、
そしてその方法は本質的に次の反応に基づいている。The present invention also relates to a method for producing a derivative of general formula (1),
And the method is essentially based on the following reaction.

０（■） （Ｈａｊはハロダン原子、好ましくは臭素原子である。0 (■) (Haj is a halodane atom, preferably a bromine atom.

）一般に、誘導体■と■の縮合は常に６０〜１００″Ｃ
の＠度で、適当な溶媒（例えば、アセトニトリルまたは
６また４炭素原子を言む脂肪族ケトン〕の中で、反応の
途中で生成する水素ばを結合する薬剤の存在で行われる
。受容体として過剰の誘導体■を使用することか望まし
いが、それかない場合には、第６級アミン、飼えばトリ
エチルアミン、または炭酸塩、例えばに２００３または
Ｎａ２ＣＯ３を使用することが好ましい。) Generally, the condensation of derivatives
It is carried out in a suitable solvent (for example, acetonitrile or an aliphatic ketone containing 6 or 4 carbon atoms) at a temperature of It may be desirable to use an excess of derivative (1), but in its absence it is preferred to use a 6th amine, preferably triethylamine, or a carbonate such as 2003 or Na2CO3.

この基本反応は、製造する製品に従い、および、さらに
詳細には、Ｘ、ＹおよびＲ２の意味に従って若干の変形
な有する。丁ぺ℃これらの変形は本発明に包言される。This basic reaction has some variations depending on the product to be manufactured and, more particularly, according to the meaning of X, Y and R2. These variations are encompassed by the present invention.

したがって、 １、ｘがメチル基を表わす場合 １．１０式■の誘導体においてＹとＲ２が同時に水素原
子を表わすものを得るために、一般式ｆｉａの誘導体 （上式中Ｒ，ＺおよびＨａｊは前記の意味を有する） を一般式１［ａの誘導体 （上式中Ｒ１は前記の定義を有する） と共に縮合させると、結果として一般式ｉａの誘導体 （上式中Ｒ，ＺおよびＲ１は前記の定義を有する〕 を生成する。Therefore, when 1, x represents a methyl group, in order to obtain a derivative of formula (1) in which Y and R2 simultaneously represent a hydrogen atom, a derivative of the general formula fia (in the above formula, R, Z and Haj are is condensed with a derivative of the general formula 1 [a, in which R1 has the above definition], resulting in a derivative of the general formula ia, in which R, Z and R1 have the above definition. } .

１．２．誘導体Ｉを部位ＹおよびＲ２の片方または両方
においてアシル比した形で得るために、一般式■ａの誘
導体を反応形のアシル化剤、例えば酸塩化物Ｒ’０ＯＣ
ｊまたは酸無水物（Ｒ’　Ｃｏｏ）２０　（Ｃれらの式
中のＲ′は前記の定義を有するンと、そのアシル比をま
ずｆｆ、　ｅ　Ｒ２に行ない、そして次に部位Ｙにおい
て行うことを考慮して、反応させる。かくして一般式Ｉ
の誘導体を化学鷺＠址の、弐Ｒ’　ＣｕＯ（Ｊまたは（
Ｒ′Ｃ００）２０のアシル化剤と反応させることにより
、一般式Ｉｂのジアシル［ヒ形が得られる。1.2. In order to obtain derivatives I in the form of acyl ratios at one or both of the sites Y and R2, the derivatives of general formula a are combined with a reactive acylating agent, such as the acid chloride R'0OC.
j or acid anhydride (R' Coo) 20 (C in these formulas R' has the above definition) and its acyl ratio is first carried out in ff, e R2, and then carried out in moiety Y The reaction is carried out in consideration of the general formula I.
Chemical derivatives of 2R'CuO(J or (
By reacting R'C00) 20 with an acylating agent, the diacyl[h form of general formula Ib is obtained.

このようなアシル比はその反応を第６級塩基（ガえば、
４−ジメチルアミノピリジン）の存在で、へロｒン比溶
媒（例えば、メチレンクロリド）の中で、周囲温度にお
いて実施すると有利である。Such an acyl ratio inhibits the reaction with a 6th base (for example,
It is advantageous to carry out the reaction in a heron-specific solvent (for example methylene chloride) at ambient temperature in the presence of 4-dimethylaminopyridine).

一般式１ａの誘導体を比学敏＠門の半分の、式Ｒ’（！
０ＯＣｊまたは（Ｒ’Ｃ！００）２０　Ｃ１）アシル化
剤と反応させることにより、部（ｆｆＲ＋においてモノ
アシル比された形で一般式ＩＣを有する誘導体が得られ
る。The derivative of general formula 1a is half of Higakutoshi@mon, formula R'(!
By reacting with 0OCj or (R'C!00)20 C1) acylating agents, derivatives having the general formula IC in monoacylated form in the moieties (ffR+) are obtained.

最後に、もっばら部１ｉＹのみにおいて七ノアシルーヒ
された形の誘導体Ｉを得るために、部位Ｒ２をアシル比
を行う前に保護し、それから次に慣用の方法により保護
を解（、丁なわち、次式の誘導体 を一般式Ｉｄの誘導体を得るために反応させ、（上式中
Ｒ，ＺおよびＲ１は前記の定義を有する） この誘導体（Ｉ（１）を前記のジアシル比の方法に従っ
てＲ’Ｃ！ＯＣ２ｇたは（Ｒ’（！００）２０を使用し
て一般式■θ （上式中Ｒ，Ｒ’、ＺおよびＲ１は前記の定義を有する
） の誘導体を得て、その部位Ｒ２の保護解除をベンシルカ
ルビニル基の水素比分解により行って一般式（ｆの誘、
導体を得る。Finally, in order to obtain a heptanoacylated form of derivative I only in the moiety 1iY, the site R2 is protected before carrying out the acyl ratio, and then the protection is removed by conventional methods (i.e., A derivative of the following formula is reacted to obtain a derivative of the general formula Id, in which R, Z and R1 have the definitions given above. C!OC2g or (R'(!00)20 is used to obtain a derivative of the general formula ■θ (in the above formula, R, R', Z and R1 have the above definitions), and the position R2 of the derivative is Deprotection is carried out by hydrogen specific decomposition of the benzyl carbinyl group to obtain the general formula (f),
Get a conductor.

誘導体（ＩＱ）のベンジルオキシカルボニルの水素比分
解は常圧の下に触媒としてパラジウム／炭素の存在で極
性溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）の中で
水素を用いて実施されると有利である。Hydrogen specific decomposition of the benzyloxycarbonyl derivative (IQ) is advantageously carried out using hydrogen in a polar solvent (for example ethanol or methanol) under normal pressure and in the presence of palladium/carbon as catalyst.

２、ＸとＹか共にエチレン鎖またはカルボキシ基により
ｌｉ！換されたエチレン鎖を表わす場合には、誘導体■
を、相当てる誘導体（ｎ）をメチルまたはエチルエステ
ルにした形のものと共に縮合させ、そして次にその生成
する誘導体を、カルボキシ官能基を遊離するために１Ｊ
ａＨｃＯ３を使用して加水分解すると便宜である。2. Both X and Y are ethylene chains or carboxy groups, so li! When representing a substituted ethylene chain, the derivative ■
is condensed with the corresponding derivative (n) in its methyl or ethyl ester form, and the resulting derivative is then treated with 1 J to liberate the carboxy function.
Hydrolysis using aHcO3 is convenient.

一般式Ｉのすべての製品は、それ自身、生物学的に相容
性の鉱酸または有機酸と塩を形成できる弱塩基である。All products of general formula I are themselves weak bases capable of forming salts with biologically compatible mineral or organic acids.

これらの塩もまた本発明に包言される。These salts are also encompassed by this invention.

不発に！Ａｔｔ）製品は、シリカカラム（６５〜７０μ
ンの上でＯＨ２Ｃ１０／　０Ｈ３０Ｈ系によるフラッシ
ュクロマドグ２フイにより、または過当な溶媒中の結晶
化により精製することができる。Misfired! Att) products are silica columns (65-70μ
It can be purified by flash chromatography with an OH2C10/0H30H system on top of a column or by crystallization in a suitable solvent.

本発明の誘導体を製造するために用いられる出発原料は
公知の製品であるか、または下の表に記載されているよ
うに、類似の化合物の製造のための公知の方法に従って
製造される製品かである。The starting materials used to produce the derivatives of the invention are known products or products produced according to known methods for the production of similar compounds, as described in the table below. It is.

彎　丁べてこれらの化合物は８１０２力２ム（３５〜７
０μ）上で０Ｈ２ＣＪ２／シククヘキサン（５０：５０
２と共にフラッシュクロマドグ２フイにより＊Ｕされた
。ＮＭＲスペクトルは提出された構造に一致している。These compounds have a power of 8102 m (35 to 7
0μ) on 0H2CJ2/cyclohexane (50:50
2 and was *U'd by Flash Chroma Dog 2 Fi. NMR spectra are consistent with the submitted structure.

一般式Ｉの酵導体とその生理学上許容できる塩は価値あ
る薬学的および治療学的緒特性、特に気管支収縮性、抗
喘息性、抗アレルギー性、および抗気管支炎性、を有し
、これらの特注はそれ故、特に喘息およびその長期の合
併症の治療に、アレルギー現象、特に初期および後期の
気管支収権の予防と治療に、慢性の閉塞性気管支障菩、
肺動脈高血圧、気管気管支系のおよび肺間隙の炎症およ
び水腫、ならびに上部気道の炎症疾患を言むいろいろの
病気の呼ａ５の症状の治療において、医薬としてそれら
の使用を可能にする。The enzyme derivatives of general formula I and their physiologically acceptable salts have valuable pharmaceutical and therapeutic properties, in particular bronchoconstrictive, anti-asthmatic, anti-allergic and anti-bronchitis properties. Custom-made therefore, especially in the treatment of asthma and its long-term complications, in the prevention and treatment of allergic phenomena, especially in the early and late stages of bronchial congestion, in chronic obstructive bronchopathy,
This allows their use as a medicine in the treatment of symptoms of various diseases, including pulmonary arterial hypertension, inflammation and edema of the tracheobronchial system and of the interpulmonary space, and inflammatory diseases of the upper respiratory tract.

本発明は、有効成分として一般式Ｉの「ヒＯｖＪまたは
その生理学上許容できる塩の１棟を適当な医薬品ｍ　’
ＪＪｕ物、例えば、蒸留水、グルコース、ククトース、
テンぷン、メルク、エチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウムまたはカカオ脂などと混合または配合して富
む医薬品組成物に関する。The present invention utilizes one of the general formula I or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient in a suitable pharmaceutical product.
JJu products, such as distilled water, glucose, cuctose,
It relates to pharmaceutical compositions enriched by mixing or blending with starch, Merck, ethyl cellulose, magnesium stearate or cocoa butter.

かくして得られる医薬品組成物は一般に投薬剤形をして
おり、２０〜８０■の有効成分を含有することがある。The pharmaceutical compositions thus obtained are generally in dosage form and may contain from 20 to 80 parts of active ingredient.

それらは、例えば、錠剤、糖衣錠、軟質ゼラチンカプセ
ル、坐剤、注射用または飲用の浴液などの形であり、そ
してそれらのとる形に応じて、経口、経直腸、または非
経口的に２０〜８０ｖの投与緻で１日に１〜６回投与さ
れる。They are, for example, in the form of tablets, dragees, soft gelatin capsules, suppositories, injectable or drinkable baths, and, depending on the form they take, can be administered orally, rectally or parenterally for 20 to 20 minutes. It is administered 1 to 6 times a day at a dosage of 80v.

次の実施例は本発明を説明するものであり、融点は特に
示さなければ毛細管を使用して測定されている。The following examples illustrate the invention and melting points are determined using capillary tubes unless otherwise indicated.

実施例１ ８−［３−（２−プロピル−６−ヒドロキシ−４−アセ
チルフェノキシ）ｆロビル］−１−オキサ−２−オキソ
−３，８−シアデースピロ［４，５３デカン ８　＆　（０，０２５モル］の４−（６−プロモゾロホ
キシ）−３−ｎ−ｆロビルー２−ヒドロキシアセトフェ
ノン（油）と７．９　、！／　（０，０５モルフの１−
オキサ−２−オキソ−［８Ｈ）−３，８−シアデースピ
ロ［４，５］デカンを官有する溶液を還流下に１５時間
、０．２．！ｉ’のヨウ比ナトリウムと共に１６０−の
アセトニトリル中で加熱する。欠く溶媒を減圧下に蒸発
させてから、残渣を８０−の水と５０−の〇Ｈ３ＣＪ２
で処理する。水相をデカントして、有機相を水で洗って
から減圧下に蒸発させる。半結晶状の残渣を、４５０　
Ｍ　ｃｖ８１０２を言むカラム上で０Ｈ２Ｃ１２１０Ｈ
３０Ｈ（９５：　５　）系により［Ｊ、５気圧の窒素圧
の下に溶離させながらフラッシュクロマトグラフィによ
り精製する。溶出液り蒸発の後に、８，８．９の白色結
晶（融点１１２〜１１４℃）の８−［３−（２−プロピ
ル−６−ヒドロキシ−４−アセチルフェノキシ）−プロ
ピル〕−１−オキサー２−オキンー６．８−ジアザ−ス
ピロ［４，５］デカンを得る。Example 1 8-[3-(2-propyl-6-hydroxy-4-acetylphenoxy)flovir]-1-oxa-2-oxo-3,8-cyadespiro[4,53decane8 & (0,025 mol] of 4-(6-promozolophoxy)-3-n-f lobi-2-hydroxyacetophenone (oil) and 7.9,!/(0,05 mol of 1-
A solution containing oxa-2-oxo-[8H)-3,8-cyadespiro[4,5]decane was heated under reflux for 15 hours for 0.2. ! Heat in 160-degree acetonitrile with i' sodium iodine. The missing solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was then dissolved in 80% of water and 50% of 〇H3CJ2.
Process with. The aqueous phase is decanted and the organic phase is washed with water and then evaporated under reduced pressure. Semi-crystalline residue, 450
0H2C1210H on a column saying M cv8102
Purified by flash chromatography using a 30H (95:5) system [J, eluting under 5 atmospheres of nitrogen pressure. After evaporation of the eluate, white crystals of 8,8.9 (melting point 112-114°C) of 8-[3-(2-propyl-6-hydroxy-4-acetylphenoxy)-propyl]-1-oxer 2 -okine-6,8-diaza-spiro[4,5]decane is obtained.

次の諸製品を同様にして製造した。The following products were manufactured in the same manner.

ａ）８−［２−（２−プロピル−６−ヒドロキシ−４−
アセチルフェノキシ）エチル）−１−、オキサ−２−オ
キソ−３，８−シアデースピロＣ４，５１デカン、融点
１２８〜１６０℃。a) 8-[2-(2-propyl-6-hydroxy-4-
Acetylphenoxy)ethyl)-1-, oxa-2-oxo-3,8-cyadespiroC4,51 decane, mp 128-160°C.

ｂ＞　　８−［４−（２−プロピル−６−ヒドロキシ−
４−アセチルフェノキシ）ブチルツー１−オキサ−２−
オキンー３．８−シアデースピロ［４，５）デカン、融
点１１２〜１１４°ＣＯ）　　８−　Ｃ３−（２−プロ
ぎルー６−ヒドロキシ−４−アセチルフェノキジン−２
−ヒドロキシプロピル〕−オキサ−２−オキノー６．８
−シアデースピロ［４，５］デカン、融点１４５〜１４
７℃ ｄ＞　　８−　［５−（２−プロピル−３−ヒドロキシ
−４−アセチルフェノキシ）ペンチル］−１−オキサー
２−オキンー３．８−シアデースぎ口（４，５］デカン
、融点１１８〜１２０℃ｅ）８−Ｃ６−Ｃ２−プロピル
−３−ヒげロキシ＝４−アセチルフェノキシ）ヘキシル
］−１−オキサー２−オキンー６．８−シアデースぎ口
（４，５］デカン、融点１３６−１３８℃ｆ）８−［２
−（２−プロピル−６−ヒドロキシ−４−アセチルフェ
ノキシ）エチル）−１−オキサ−２−オキソ−３，８−
シアデー４−メチル−スピロ（４，５）デカン、融点１
１４〜１１６°Ｃ ｇｔ８−［３−（２−プロピル−６−ヒドロキシ−４−
アセチルフェノキシ）プロピル］−１−オキサー２−オ
キンー３．８−シアデー４−メチル−スピロ（４，５］
デカン、融点８６〜８５°Ｃ ｈン　８−［３−（２−アリル−６−ヒドロキシ−４−
アセチルフェノキシフプロピル〕−１−オキサ−２−オ
キノー６．８−シアデースピロ［４，５］デカン、融点
１３４〜１６６℃ｉ）　　８−　（３−（２−エトキシ
カルボニル−８−プロヒル−７−１０ム−４−オニル−
オキシ）ゾロビル〕−１−オキサー２−オキンー３．８
−ジアデースビロ［４，５）デカン、融点１５２〜１５
４℃ ｊ＞　　８−［３−（４−オキンー７−プロビルー７−
／ロマニルオキシ）プロぎル］−１−オキサー２−オキ
ンー３．８−シアデースを口［４，５］デカン、融点１
２４〜１２６℃ ｋ＞　　８−［３−（２−！チルー３−ヒＩＳｏ＄シー
４−アセチルフェノキシ）プロピルツーオキサ−２−オ
キンー３．８−シアデースピロ［４，５］デカン、融点
１５０〜１５２℃ １）ａ−［３−（２−インジチル−３−ヒドロキシ−４
−アセチルフェノキシ）プロピル）−１−オキサ−２−
オキソ−３，８−シアデースを口［４，５］デカン、融
点１３０〜１３２℃（インプロパツール）。b> 8-[4-(2-propyl-6-hydroxy-
4-acetylphenoxy)butyl-1-oxa-2-
8-C3-(2-progyl-6-hydroxy-4-acetylphenoquidine-2)
-Hydroxypropyl]-oxa-2-okino 6.8
- Cyadespiro[4,5]decane, melting point 145-14
7°C d> 8-[5-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)pentyl]-1-oxer2-okyne-3,8-cyadece(4,5]decane, melting point 118-120 ℃e) 8-C6-C2-propyl-3-hyperoxy=4-acetylphenoxy)hexyl]-1-oxer-2-okyne-6,8-cyadese (4,5]decane, melting point 136-138℃ f) 8-[2
-(2-propyl-6-hydroxy-4-acetylphenoxy)ethyl)-1-oxa-2-oxo-3,8-
Cyadee 4-methyl-spiro(4,5)decane, melting point 1
14-116°C gt8-[3-(2-propyl-6-hydroxy-4-
acetylphenoxy)propyl]-1-oxer2-okyne-3,8-siade4-methyl-spiro(4,5)
Decane, melting point 86-85°C h 8-[3-(2-allyl-6-hydroxy-4-
Acetylphenoxifpropyl]-1-oxa-2-okino6,8-cyadespiro[4,5]decane, melting point 134-166°C i) 8- (3-(2-ethoxycarbonyl-8-proyl-7-10) Mu-4-onyl-
oxy)zorovir]-1-oxer2-okine-3.8
-Diadesbiro[4,5)decane, melting point 152-15
4℃ j＞8-[3-(4-okine-7-proby-7-
/romanyloxy)progyl]-1-oxer-2-oxine-3,8-cyadese [4,5]decane, melting point 1
24-126°C k> 8-[3-(2-!Thir-3-hyISo$cy4-acetylphenoxy)propyltwooxa-2-okyne-3.8-cyadespiro[4,5]decane, melting point 150-152 °C 1) a-[3-(2-indityl-3-hydroxy-4
-acetylphenoxy)propyl)-1-oxa-2-
Oxo-3,8-cyadese in [4,5]decane, melting point 130-132°C (Improper Tools).

実施例２ ８−１１３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−ア
セチルフェノキシ）プロピル〕−１−オキサー２−オキ
ソ−３，８−シアデー４−メチル−スピロ［４，５］デ
カン ８Ｆ（０，０２５モル］の４−（６−プロモプロボキシ
ｔ−３−２−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノン
の溶液を１５時間還流下に４．２５＆（０，０２５モル
フの１−オキサ−２−オキノー４−メチル−（８Ｈ］−
３，８−シアデースピロ［４，５）デカンと共に３．４
５　、ｕ　（０，０２５モル）のに２Ｃ０３と０．２ｇ
のヨウ化ナトリウムの存在で加熱する。それから実施列
１と同じ処理を施して、８０、Ｖの８−（３−（２−プ
ロピル−６−ヒドロキシ−４−アセチルフェノキシ）−
プロピル〕−１−オキサー２−オキンー６．８−シアデ
ー４−メチルースぎ口Ｃ４，５）デカンを、８６〜８５
℃で融解する白色結晶の形で最終的に得る。同じ方法で
実施列１および１ａ〜１１の丁べての製品が製造された
。Example 2 8-113-(2-Propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxer2-oxo-3,8-siade4-methyl-spiro[4,5]decane 8F(0 ,025 mol] of 4-(6-bromoproboxyt-3-2-propyl-2-hydroxyacetophenone) was refluxed for 15 hours to form a solution of 4.25&(0,025 mol of 1-oxa-2-okino 4). -Methyl-(8H]-
3,8-cyadespiro[4,5) with decane 3.4
5, u (0,025 mol) with 2C03 and 0.2 g
of sodium iodide. Then, the same treatment as in Example 1 was performed to obtain 80, V's 8-(3-(2-propyl-6-hydroxy-4-acetylphenoxy)-
Propyl]-1-oxer2-okyne-6.8-siade4-methylsugar C4,5) decane, 86-85
It is finally obtained in the form of white crystals that melt at °C. All products of Examples Rows 1 and 1a-11 were manufactured in the same manner.

実施例６ ８−［３−（２−カルボキシ−８−プロピル−７−クロ
ム−４−オニルオキシ）プロピル〕−１−オキサー２−
オキンー６．８−ジアザ−スピロ〔４，５］デカン 融点１５２〜１５４°Ｃの、そして実施例１に従って製
造された７、１　＆　（０，０１５モル）の８−［３−
（２−エトキシカルざニル−８−プロピル−７−クロム
−４−オニルオキシ）プロピル〕−１−オキサー２−オ
キンー６．８−シアず−スピロ［４，５）デカンの溶液
を還流下に１時間３０分の間、３５−の水に溶解した６
、３１のＮａＨＣＯ２を貧有する３５００−の中で加熱
する。次に溶媒を減圧下に蒸発させてから、７５−のＮ
ＨＣｊを７ＪＯえることにより正確に中和する。完全な
可溶比が起り、それからこれに続いて沈殿を生ずる。生
成物を濾過してから、水とエーテルで洗う。乾燥の後、
６．５Ｍの白色生成物を得る。この生成物を還流下の１
５−の水の中に入れ、それから６０−〇ＮＨＣｆを７１
１１える。完全な溶解が起り、それからこれに吠いて再
結晶が生じる。その生成物を冷却させ、吸引濾過し、そ
れからＸ”！中で乾燥させた。Example 6 8-[3-(2-carboxy-8-propyl-7-chrom-4-onyloxy)propyl]-1-oxer 2-
Okine-6,8-diaza-spiro[4,5]decane 7,1 & (0,015 mol) of 8-[3-
(2-Ethoxycarzanyl-8-propyl-7-chrom-4-onyloxy)propyl]-1-oxer2-okine-6.8-siaz-spiro[4,5) A solution of decane was heated under reflux for 1 hour. 6 dissolved in water of 35- for 30 minutes
, 31 of NaHCO2 in a 3500°C. The solvent was then evaporated under reduced pressure and then the 75-N
Accurately neutralize by subtracting HCj by 7JO. A complete solubility ratio occurs and this is followed by precipitation. The product is filtered and then washed with water and ether. After drying,
A white product of 6.5M is obtained. This product was heated under reflux for 1
5- into water, then 60-〇NHCf into 71
Get 11. Complete dissolution occurs, followed by recrystallization. The product was allowed to cool, filtered with suction and then dried in an X''!

６ｙの、約１８０〜２００°Ｃで分解を伴って融解する
８−［３−（２−カルボキシ−８−プロピル−７−クロ
ム−４−オニルオキシ）フロビルツー１−オキサ−２−
オキンー６．８−シアデースピロ［４，５）デカン塩酸
塩の結晶を最終的に得る。6y, 8-[3-(2-carboxy-8-propyl-7-chrom-4-onyloxy)furovirtu-1-oxa-2- which melts with decomposition at about 180-200 °C
Crystals of okine-6,8-cyadespiro[4,5)decane hydrochloride are finally obtained.

実施ｇＡＩ　４ ８−［３−（２−７″ロビルー６−アセトキシー４−ア
セチルフェノキシ）プロピル］−１−、ｔキサー２−オ
キンー６．８−シアず−６−アセチル−スピロ［４，５
）デカン １００−のＣＨ２ＣＬ２中の溶液とした４０−の無水酢
酸を、実施ガ１に従って製造され、５．４．Ｖ（０，０
４４モル）の４−ジメチルアミノピリジンを言む１００
　ｔｇ　ｃｖ　ａＨ２ａｔ２中（１）−ｍ液トシタ７．
７８＆（０，０２モル）の８−［３−（２−プロピル−
６−ヒドロキシ−４−アセチルフェノキシ）フロビルツ
ー１−オキサ−２−オキンー６．８−シアデースピロ［
４，５］デカンに７１０え、それからその溶液を４′時
間常温で攪拌する。それを次に蒸発乾固させてから、そ
の残渣を５０−のＣＨ２（Ｊ□と５０−の１０％ＮａＨ
ＯＯ３の中に溶解する。デカントした後、その０Ｈ２Ｃ
ｊ３をＩＪａ　２　ＳＯ４の上で乾燥させてから、その
溶液を蒸発させ、残渣な４５０１の５１０２を含むカラ
ムの上で０．５気圧の窒素圧の下でｃ）Ｉ２１０Ｈ，Ｏ
Ｈ（９７：　３　）系と共に溶離させながらフラッシュ
クロマトグラフィにより精製する。Implementation gAI 4 8-[3-(2-7″ lovi-6-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-,txer-2-okine-6.8-cyaz-6-acetyl-spiro[4,5
5.4.) A solution of 100-40-acetic anhydride in decane in CH2CL2 was prepared according to Example 1 and 5.4. V(0,0
44 mol) of 4-dimethylaminopyridine 100
tg cv aH2at2 (1)-m liquid toshita7.
78 & (0,02 mol) of 8-[3-(2-propyl-
6-Hydroxy-4-acetylphenoxy) furovir2-1-oxa-2-okine-6,8-cyadespiro[
4,5] in decane and then stir the solution for 4' hours at ambient temperature. It was then evaporated to dryness and the residue was dissolved in 50-CH2 (J□ and 50-10% NaH
Dissolves in OO3. After decanting, its 0H2C
j3 was dried over IJa 2 SO4, then the solution was evaporated and the residual 4501 was evaporated onto a column containing 5102 under 0.5 atm nitrogen pressure c) I210H,O
Purify by flash chromatography, eluting with H(97:3) system.

溶出液の蒸発の後に、６．１＃の無定形の塩基を最終的
に得る。このものをエタノール中でフマル酸塩に転化さ
せる。１４４〜１４６℃で融解する、６．８１の結晶の
８−（３−（２−プロピル）−６−アセトキシ−４−ア
セチルフェノキシ）プロピルツー１−オキサ−２−オキ
ンー３，８−シアデー６−アセチル−スピロ（４，５）
７’カンのフマル酸塩が得られる。After evaporation of the eluate, 6.1# amorphous base is finally obtained. This is converted to the fumarate salt in ethanol. 6.81 crystals of 8-(3-(2-propyl)-6-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl-1-oxa-2-okyne-3,8-siade6-, melting at 144-146°C Acetyl-spiro(4,5)
A fumarate salt of 7'can is obtained.

次の諸製品を同様にして製造した。The following products were manufactured in the same manner.

ａ）　　８−　［３−（２−アリル−６−アセトキシ−
４−アセチルフェノキシ）プロピルツー１−オキサ−２
−オキンー６．８−シアデー６−アセチル−スピロ［４
，５］デカン、融点１３０−１６２℃ ｂ）８−［５−（２−プロピル−６−アセトキシ−４−
アセチルフェノキシ）ペンチル］−１−オΦサー２−オ
キンー３．８−Ｖアゾ−６−アセチル−スピロ（４，５
１デカン、相当するフマル酸塩の融点、１５８　Ｎ１６
０°Ｃ（インプロパツール） ０）８−（３−（２−エチル−３−アセトキシ−４−ア
セチルフェノキシ）プロピルツー１−オキサ−２−オキ
ンー６．８−シアデー３−アセチル−スピロ（４，５］
デカン、融点１６５〜１６６℃（エタノール） ｄ）８−［３−（２−インブチル−６−アセトキシ−４
−アセチルフェノキシ）プロピルツー１−オキサ−２−
オキンー３．８−シアデー６−アセチルースピロＣ４，
５］デカン、相当てるフマル酸塩の融点、１６２〜１６
４℃（インプロパツール］。a) 8-[3-(2-allyl-6-acetoxy-
4-acetylphenoxy)propyl-1-oxa-2
-okine-6.8-siade6-acetyl-spiro[4
,5]decane, melting point 130-162°C b) 8-[5-(2-propyl-6-acetoxy-4-
azo-6-acetyl-spiro(4,5
1 decane, melting point of the corresponding fumarate salt, 158 N16
0°C (inproper tool) 0) 8-(3-(2-ethyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl-1-oxa-2-okyne-6.8-cyade3-acetyl-spiro(4 , 5]
Decane, melting point 165-166°C (ethanol) d) 8-[3-(2-inbutyl-6-acetoxy-4
-acetylphenoxy)propyl2-1-oxa-2-
okine-3.8-siade-6-acetyl-spiro C4,
5] Decane, melting point of equivalent fumarate, 162-16
4°C (Inproper Tools).

実施例５ ８−（３−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−アセチ
ルフェノキシ）プロピルツー１−オキサ−２−オキンー
３，８−シアデー３−アセチル−スピロ（４，５１デカ
ン 実施例４と同じ方法で操作し、かつ実施例１に従って製
造された１３４〜１５６°Ｃで融解する６、９ｙの（０
，０１モル）の８−（３−（２−アリル−３−ヒドロキ
シ−４−アセチルフェノキシフプロピル〕−１−オキサ
−２−オキソ−３，８−ジアザ−スピロ〔４，５３デカ
ンと、０．１１モルの無水酢酸から出発して、最終的に
２．１１の８−（３−（２−アリル−３−ヒドロキシ−
４−アセチル−フェノキシ）プロピル］−１−オキサー
２−オキンー３．８−シアず−６−アセチル−スピロ［
４，５］デカンを１００〜１０２℃で融解する白色結晶
の形で得る。Example 5 8-(3-(2-allyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl-1-oxa-2-okyne-3,8-siade-3-acetyl-spiro(4,51decane Example 4) A 6,9y (0
, 01 mol) of 8-(3-(2-allyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxyfupropyl)-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,53 decane and 0 Starting from .11 mol of acetic anhydride, a final amount of 2.11 8-(3-(2-allyl-3-hydroxy-
4-acetyl-phenoxy)propyl]-1-oxer2-okyne-3.8-cyaz-6-acetyl-spiro[
4,5] Decane is obtained in the form of white crystals that melt at 100-102°C.

実施例６ ８−［３−（２−プロピル−６−アセトキシ−４−アセ
チルフェノキシ）プｃ１％！ニル］−１−、ｔキサ−２
−オキノー６．８−シアデースぎ口（４，５）デカン 実施例５に従って、まず８−［３−（２−プロピル−６
−ヒドロキシ−４−アセチルフェノキシ）ゾロール〕−
１−オキサー２−オキンー６．８−シアデー６−ベンジ
ルオキシカルボニル−スピロ［４，５）デカン（融点１
１２℃）を実施例１に記載の化合物とペンシルククロホ
ルマートとから出発して５０％の収率で製造する。Example 6 8-[3-(2-propyl-6-acetoxy-4-acetylphenoxy)p c1%! Nyl]-1-, txa-2
- Okino 6.8-Cyadese (4,5) decane According to Example 5, first 8-[3-(2-propyl-6
-Hydroxy-4-acetylphenoxy)zolol]-
1-oxer2-okine-6,8-siade6-benzyloxycarbonyl-spiro[4,5)decane (melting point 1
12° C.) is prepared starting from the compound described in Example 1 and pencil chloroformate in a yield of 50%.

か（して得られる１６合物を次に実施例４に従って、４
−ジメチルアミノピリジンの存在で過剰の無水酢酸を使
用して、８−（３−（２−プロピル−６−アセトキシ−
４−アセチルフェノキシフプロピル〕−１−オキサ−２
−オキンー５．８−シアデー３−ペンシルオキシカルポ
ニルースビロ［４，５］デカン（融点１６０〜１６２’
Ｏ）に８７％の収率で転出させる。９．２＆　（０，０
１６モル）の前記化合物の８００−の９０％エタノール
中溶液を、（Ｌ８　！ｌの５チｐｄ／ｃと１６．６−〇
ＮＨ（Ｊの存在で水素（０，３気圧）の下で水素比する
。水素が完全に吸収されたとき、触媒を濾別して除いて
から、蒸発乾固を行なう。結晶性残渣を３００−のエタ
ノールから２−のエーテル、ＨＣｊ（ｐＨ：　２　）の
存在で再結晶する。６．７９の８−［３−（２−プロピ
ル−６−アセトキシ−４−アセチルフェノキシプロビル
〕−１−オキサ−２−オキソー６．８−シアデースピロ
〔４゜５〕デカン塩改塩（融点２６６〜２３５　”０　
）を回収する。Next, according to Example 4, compound 16 obtained by
8-(3-(2-propyl-6-acetoxy-
4-acetylphenoxyfupropyl]-1-oxa-2
-Oquine-5.8-siade-3-pencyloxycarponyl biro[4,5]decane (melting point 160-162'
O) with a yield of 87%. 9.2 & (0,0
A 90% solution of 800-16 moles of the above compound in ethanol was hydrogenated under hydrogen (0.3 atm) in the presence of 16.6-0 NH (J) with 5 chips pd/c of (L8!l). When the hydrogen has been completely absorbed, the catalyst is filtered off and then evaporated to dryness. The crystalline residue is purified from 300% ethanol to 2% ether in the presence of HCj (pH: 2). Crystallizes.6.79 of 8-[3-(2-propyl-6-acetoxy-4-acetylphenoxyprobyl]-1-oxa-2-oxo6.8-cyadespiro[4°5]decane salt modified salt) (Melting point 266-235"0
) is collected.

次の誘導体を同じ方法で製造した。The following derivatives were prepared in the same manner.

ａ）　８−（５−（２−プロピル−６−アセトキシ−４
−アセチルフェノキシ）ペンチル］−１−オキサー２−
オキンー３．８−シアデースぎ口（４，５）デカン、相
当するフマル峨塩の融点＝１２０〜１２２°Ｃ（インプ
ロパツール）。a) 8-(5-(2-propyl-6-acetoxy-4
-acetylphenoxy)pentyl]-1-oxer2-
Melting point of Okin-3.8-cyadese (4,5) decane, corresponding fumaric salt = 120-122°C (Improper Tools).

実施例７ 本発明の誘導体の薬学的研究 本発明の誘導体とフェンスピリド（ｆｅｎｓｐｉｒｉｄ
８゜対照物質として取り上げられた先行技術の製品）を
肥満細胞脱顆粒試験にかけた。Example 7 Pharmaceutical studies of the derivatives of the present invention The derivatives of the present invention and fenspirid
8° (prior art product taken as reference material) was subjected to mast cell degranulation test.

腹膜ラット肥満細胞を、ヒスタミン顆粒を放出させる化
合物４８／８０の存在で生体外に培養する。被検「ヒ合
物の保護効果は工０．。（すなわち、この放出を５０％
まで抑制する（モルン投与ｔ）で表現される。Peritoneal rat mast cells are cultured in vitro in the presence of compound 48/80, which releases histamine granules. Test subject: ``The protective effect of the compound is 0.
It is expressed as (Morne administration t).

か（して得られた結果は次の表に記載されている。The results obtained are listed in the following table.

この表を研究すると、本発明の諸誘導体が、最も近似の
先行技術製品でありかつ肥満細胞脱顆粒試験において不
活性である化合物に優っていることが実証される。A study of this table demonstrates the superiority of the derivatives of the present invention over the closest prior art product and the compound that is inactive in the mast cell degranulation test.

その上、本発明の誘導体の毒性は低い。これらの誘導体
によるマウス腹腔内で測定された平均中ｉ＊ｉｔはフェ
ンスピリドのものと同程度の社である。Moreover, the toxicity of the derivatives of the invention is low. The mean i*it measured intraperitoneally in mice with these derivatives is comparable to that of fenspiride.

不発明酵導体の低毒性と高活性は従ってこれら誘導体を
治療に、特に呼吸器分野の治療に便用することを可能な
らしめる。The low toxicity and high activity of the inventive enzyme derivatives therefore makes it possible to use these derivatives therapeutically, especially in the respiratory field.

Claims (15)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式 I のスピロ〔４，５〕デカン誘導体▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｘはメチル基を表わし、そして Ｙは水素原子、または式Ｒ′−ＣＯ−の基を表わす。 上式中Ｒ′はそれぞれ１〜４炭素原子を含有するアルキ
ルまたはアルコキシ基、あるいは（メチルまたはエチル
）−オキシカルボニル基 又は （▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学
式、表等があります▼）； を表わす。 またはＸとＹは共に式▲数式、化学式、表等があります
▼のエテニレン鎖あるいは▲数式、化学式、表等があり
ます▼のエチレン鎖を表わし、それぞれの式中Ａは水素
原子、メチル基またはカルボキシ、メトキシカルボニル
あるいはエトキシカルボニル基を表わす。 Ｒは１〜７炭素原子を含有し、また任意に二重結合を含
有する、直鎖また枝分れのアルキル基を表わす。 Ｚはポリメチレン鎖（ＣＨ＿２）＿ｎであり、￥ｎ￥は
２〜７の整数であり、任意に枝分れするかまたはヒドロ
キシ基を持つ。 Ｒ＿１は水素原子またはメチル基を表わし、そして Ｒ＿２は水素原子、式Ｒ′−ＣＯ−（式中Ｒ′は前記の
定義を有する）のアシル基、またはベンジルオキシカル
ボニル基を表わす。〕 から成る群より選択される化合物およびその生理学的に
許容し得る酸付加塩。(1) Spiro[4,5]decane derivative of general formula I ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ (I) [In the above formula, X represents a methyl group, and Y represents a hydrogen atom, or the formula R' Represents a -CO- group. In the above formula, R' is an alkyl or alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms, or a (methyl or ethyl)-oxycarbonyl group, or (▲ there are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or ▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.) There is ▼); Represents. Or, X and Y together represent an ethenylene chain of the formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or ethylene chains of ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, and in each formula, A is a hydrogen atom, a methyl group, or a carboxy group. , represents a methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group. R represents a straight-chain or branched alkyl group containing 1 to 7 carbon atoms and optionally containing a double bond. Z is a polymethylene chain (CH_2)_n, \n\ is an integer from 2 to 7, and is optionally branched or has a hydroxy group. R_1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R_2 represents a hydrogen atom, an acyl group of the formula R'--CO-- (wherein R' has the above definition), or a benzyloxycarbonyl group. ] and physiologically acceptable acid addition salts thereof. （２）８−〔３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４
−アセチルフェノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−
オキソ−３，８−ジアザ−スピロ〔４，５〕デカンであ
る請求項１記載の化合物。(2) 8-[3-(2-propyl-3-hydroxy-4
-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-
The compound according to claim 1, which is oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decane. （３）８−〔５−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４
−アセチルフェノキシ）ペンチル〕−１−オキサ−２−
オキソ−３，８−ジアザ−スピロ〔４，５〕デカンであ
る請求項１記載の化合物。(3) 8-[5-(2-propyl-3-hydroxy-4
-acetylphenoxy)pentyl]-1-oxa-2-
The compound according to claim 1, which is oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decane. （４）８−〔６−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４
−アセチルフェノキシ）ヘキシル〕−１−オキサ−２−
オキソ−３，８−ジアザ−スピロ〔４，５〕デカンであ
る請求項１記載の化合物。(4) 8-[6-(2-propyl-3-hydroxy-4
-acetylphenoxy)hexyl]-1-oxa-2-
The compound according to claim 1, which is oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decane. （５）８−〔３−（２−プロピル−３−アセトキシ−４
−アセチルフェノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−
オキソ−３，８−ジアザ−３−アセチル−スピロ〔４，
５〕デカンである請求項１記載の化合物。(5) 8-[3-(2-propyl-3-acetoxy-4
-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-
Oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,
5] The compound according to claim 1, which is decane. （６）８−〔３−（２−アリル−３−アセトキシ−４−
アセチルフェノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オ
キソ−３，８−ジアザ−３−アセチル−スピロ〔４，５
〕デカンである請求項１記載の化合物。(6) 8-[3-(2-allyl-3-acetoxy-4-
acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,5
] The compound according to claim 1, which is decane. （７）８−〔３−（２−プロピル−３−アセトキシ−４
−アセチルフェノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−
オキソ−３，８−ジアザ−スピロ〔４，５〕デカンであ
る請求項１の化合物。(7) 8-[3-(2-propyl-3-acetoxy-4
-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-
2. The compound of claim 1 which is oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decane. （８）一般式IIのハロゲン化誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中Ｘ、Ｙ、ＲおよびＺは請求項１記載の定義を有
し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。〕を一般式IIIの
誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上式中Ｒ＿１とＲ＿２は請求項１記載の定義の通りで
ある。〕 と反応させることを特徴とする請求項１記載の誘導体を
製造する方法。(8) Halogenated derivative of general formula II ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ (II) [In the above formula, X, Y, R and Z have the definitions in claim 1, and Hal represents a halogen atom. represent. ] is a derivative of general formula III ▲ There are numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (III) [In the above formula, R_1 and R_2 are as defined in claim 1. ] A method for producing the derivative according to claim 1, characterized in that the derivative is reacted with: （９）一般式 I ａの誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔上式中Ｒ、ＺおよびＲ＿１は請求項１記載の定義を有
する。〕 を製造する方法であつて、一般式IIａの誘導体▲数式、
化学式、表等があります▼（IIａ） 〔上式中Ｒ、ＺおよびＨａｌは請求項８記載の定義の通
りである。〕 を一般式IIIａの誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） 〔上式中Ｒ＿１は請求項８記載の定義を有する。〕と共
に縮合させることを特徴とする前記式 I ａの誘導体を
製造する方法。(9) Derivatives of general formula I a ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ (I a) [In the above formula, R, Z and R_1 have the definitions in claim 1. ] A method for producing a derivative of general formula IIa ▲ Formula,
There are chemical formulas, tables, etc. ▼ (IIa) [In the above formula, R, Z and Hal are as defined in claim 8. ] Derivative of general formula IIIa ▲ There are numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (IIIa) [In the above formula, R_1 has the definition described in claim 8. ] A method for producing a derivative of the formula Ia, characterized in that it is condensed with the above formula Ia. （１０）一般式 I ｂの誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔上式中Ｒ、Ｒ′、ＺおよびＲ＿１は請求項１記載の定
義を有する。〕 を製造する方法であつて、請求項９記載の一般式 I ａ
の誘導体を化学量論量の次式アセチル化剤Ｒ′ＣＯＣｌ
または（Ｒ′ＣＯＯ）＿２Ｏ 〔上記各式中のＲ′は請求項１記載の定義を有する。〕
と反応させることを特徴とする前記一般式 I ｂの誘導
体を製造する方法。(10) Derivatives of general formula I b ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ (I a) [In the above formula, R, R', Z and R_1 have the definitions in claim 1. ] A method for producing the general formula Ia according to claim 9
The derivative of is added to a stoichiometric amount of the acetylating agent R′COCl
or (R'COO)_2O [R' in each of the above formulas has the definition according to claim 1. ]
A method for producing a derivative of the general formula Ib, characterized in that the derivative is reacted with （１１）一般式 I ｃの誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） 〔上式中Ｒ、Ｚ、Ｒ′およびＲ＿１は請求項１記載の定
義を有する。〕 を製造する方法であつて、請求項９記載の一般式 I ａ
の誘導体を化学量論量の半分の、請求項１１に定義され
た通りのアシル化剤Ｒ′ＣＯＣｌまたは（Ｒ′ＣＯＯ）
＿２Ｏと反応させることを特徴とする前記一般式 I ｃ
の誘導体を製造する方法。(11) Derivatives of general formula I c ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ (I c) [In the above formula, R, Z, R' and R_1 have the definitions in claim 1. ] A method for producing the general formula Ia according to claim 9
half the stoichiometric amount of the acylating agent R'COCl or (R'COO) as defined in claim 11.
The general formula I c characterized in that it is reacted with _2O
A method for producing a derivative of. （１２）下記の一般式 I ｄ、 I ｅおよび I ｆの誘導
体を製造する方法であつて、 ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体を請求項９に定義された誘導体 I ａと反応さ
せて一般式 I ｄの誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） 〔上式中Ｒ、ＺおよびＲ＿１は請求項１記載の定義を有
する。〕 を得ること、 ｂ）かくして得られる誘導体（ I ｄ）を、請求項１１
記載のアシル化剤Ｒ′ＣＯＣｌまたは（Ｒ′ＣＯＯ）＿
２Ｏによりアシル化して一般式 I ｅの誘導体 I ｅ▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） 〔上式中Ｒ、Ｒ′、ＺおよびＲ＿１は請求項１記載の定
義を有する。〕 を得ること、および ｃ）かくして得られる誘導体（ I ｅ）を、触媒として
パラジウム／炭素の存在で水素を使用する水素化分解を
受けさせて、一般式 I ｆの誘導体▲数式、化学式、表
等があります▼（ I ｆ） 〔上式中Ｒ、Ｒ′、ＺおよびＲ＿１は請求項１記載の定
義を有する。〕 を得ること、 を特徴とする前記一般式 I ｄ、ＩｅおよびＩｆの誘導
体を製造する方法。(12) A method for producing derivatives of the following general formulas I d, I e, and If, comprising: a) a method for producing derivatives of the general formulas ▲ which include numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ as defined in claim 9; A derivative of the general formula I d by reacting with I a ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (I d) [In the above formula, R, Z and R_1 have the definitions in claim 1. ] obtaining, b) the derivative (I d) thus obtained, as claimed in claim 11.
Acylating agent R′COCl or (R′COO)_
Derivatives of the general formula Ie by acylation with 2O Ie▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (Ie) [In the above formula, R, R', Z and R_1 have the definitions in claim 1. ] and c) subjecting the derivative (Ie) thus obtained to hydrogenolysis using hydrogen in the presence of palladium/carbon as catalyst to obtain a derivative of the general formula If▲mathematical formula, chemical formula, table etc.▼(I f) [In the above formula, R, R', Z and R_1 have the definitions described in claim 1. ] A method for producing derivatives of the general formulas Id, Ie and If, characterized in that: （１３）請求項８記載の誘導体IIIを、請求項８記載の
相当する誘導体IIをメチルまたはエチルエステルにした
形のものと共に縮合させ、そして次にその生成する誘導
体を、カルボキシ官能基を遊離するためにＮａＨＣＯ＿
３を使用して加水分解することを特徴とする、一般式
I においてＸとＹが共に連鎖状のエチレンまたはカルボ
キシ基置換エチレンを表わす、請求項１記載の一般式
I に相当する誘導体を製造する方法。(13) The derivative III according to claim 8 is condensed with the corresponding derivative II according to claim 8 in the methyl or ethyl ester form, and the resulting derivative is then freed from the carboxy function. For NaHCO_
The general formula is characterized by hydrolysis using 3.
The general formula according to claim 1, wherein in I, both X and Y represent chain ethylene or carboxy-substituted ethylene.
A method for producing a derivative corresponding to I. （１４）請求項１より７までに記載の誘導体を有効成分
として、適当な医薬品添加物と共に含む医薬品組成物。(14) A pharmaceutical composition comprising the derivatives according to claims 1 to 7 as active ingredients together with appropriate pharmaceutical additives. （１５）特に喘息、アレルギー現象、慢性閉塞性気管支
障害、肺動脈高血圧および上部気道の炎症性疾患の治療
に適する形で提供される請求項１４記載の医薬品組成物
。(15) The pharmaceutical composition according to claim 14, which is provided in a form suitable in particular for the treatment of asthma, allergic phenomena, chronic obstructive bronchopathy, pulmonary arterial hypertension and inflammatory diseases of the upper respiratory tract.
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