JPS63287726A

JPS63287726A - 抗エイズウイルス剤

Info

Publication number: JPS63287726A
Application number: JP12016087A
Authority: JP
Inventors: Kourou Hoshino; 洪郎星野; Nobuyoshi Shimada; 嶋田　信義
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1987-05-19
Filing date: 1987-05-19
Publication date: 1988-11-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗エイズウィルス剤に関するものである。

〔従来の技術〕

後天性免疫不全症候群（以下エイズという）はウィルス
（以下エイズウィルスという。）にょる疾患であること
が解明され１例えば、フランスのパスツール研究所にお
いてＬＡＶが単離され、ｔた米国のナショナルインステ
イテユート　オブヘルスにおいて　ＨＴＬＶ−■が単離
されている（これらのウィルスは現在Ｈ工Ｖ　（Ｈｕｍ
ａｎ工ｍｍｕ　−ｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕ
ｓ　）と呼ぶことが国際的に提案されている。しかしこ
のＨ工Ｖの感染によるエイズに対し現在効果的な予防治
療薬は見い出されていない。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

そのためエイズウィルス抑制効果が高く、毒性の少ない
新しい抗エイズウィルス剤の開発が望まれている。

〔問題点を解決するだめの手段〕

そこで発明者らは種々検討した結果、構造式で示される
ヒボキサンチン塩基を有する新規化合物もしくはその塩
（以下本化合物という。）が抗エイズウイルス作用を有
し、抗エイズウィルス剤として使用しうろことを見い出
した。

本発明は上記知見に基づき完成されたものである。本化
合物は例えば下記式（２）で示されるアデニン塩基を有する化合物（以下オキセタ
ノシンという。）にアデノシンデアミネースあるいは同
様な能力を有する微生物培養物およびその処理物または
動物組織からの採取物を作用させることにより下記式（
１）で示されるヒボキサンチン塩基を有する本化合物を製造
することができる。原料化合物の構造式′（２）のオキ
セタノシンは日本農芸化学会、昭和６１年度大会（京都
）の講演要旨集２９１ページ、演題Ａ３に−５８に学会
発表された公知化合物であり、特開昭６＋−２９３９９
２にも開示されている。

本化合物は酸と塩を形成するが、塩を形成するだめの酸
としては、例えば薬理学上許容される酸であればよく１
例えば、塩酸、硫酸、リン酸などが好ましい。

本発明の抗エイズウィルス剤は本化合物単独または本化
合物を賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口剤ま
たは串刺などとして投与される。

賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容されるものが選
ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって
決まる。例えば液状担体として水。

アルコールもしくは大豆油、ピーナツ油、ゴマ油。

ミネラル油等の動植物油、まだは合成油が用いられる。

固体担体としてマルトース、シュクロースなどの糖類、
アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロースナトセルロ
ース誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩
などが使用される。注射剤の場合一般に生理食塩水、各
種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニトール’
４ｏ糖Ｍ溶液、ｚチレングリコール、ポリエチレングリ
コール等のグリコール類が望ましい。また、イノシトー
ル、マ／ニトール、クルコース、マンノース。

マルトース、シュクロース等の糖類１、フェニルアラニ
ン等のアミノ酸類の賦形剤と共に凍結乾燥製剤とし、そ
れを投与時に注射用の適当な溶剤１例えば滅菌水、生理
食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等の静脈投
与用液体に溶解して投与することもできる。

製剤中における本化合物の含量は製剤により種種異なる
が１通常０．０１〜１００重量％通常０・１〜９０％、
好ましくは１〜７０重量％であり、残部は通常医薬品に
使用される担体その他の補助剤からなる。例えば、注射
液の場合には１通常０．０１〜２０重量％好ましくは０
．１〜１ｏ重量％の本化金物を含むようにすることがよ
い。経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液状
担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、
ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠
剤、顆粒、粉剤の場合は一般に本化合物の含量は約３〜
１００重量％好ましくは５〜９０重量％であり、残部は
担体である。

投与量は、患者の年齢１体重、症状、治療目的。

投与方法等により決定されるが、治療量は一般に非経口
投与又は経口投与で１〜８００　ｍ９　／　ＫＰである
。

本化合物の急性毒性値（ＬＤ５ｏ）はマウスで２００１
１１９／与（１ｖ）以上を示し、低毒性であり。

また連続投与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴的
である。

次に本発明の製剤例を示す。

製剤例１化合物（１）の塩酸塩３０重量部に対し精製水を加え全
量を２０００部としてこれを溶解後ミリポアフィルター
ＧＳタイプを用いて除菌濾過する。

この涙液２？を１０ａｅのノ；イアル瓶にとり凍結乾燥
し、１バイアルに化合物（１）の塩酸塩３０ｍｇを含む
凍結乾燥注射剤を得だ。

製剤例２顆粒剤化合物（１）　５０重量部、乳糖６００部、結晶セルロ
ース３６０部及びヒドロキシプロピルセルロース２０部
をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンパクタ−
■）を用いて圧縮し、破砕して１６メツシユと６０メツ
シユの間に入るよう篩過し、顆粒としだ。

製剤例３錠　　剤化合物（１）　３０重量部、結晶乳糖１２０部、結晶セ
ルロース１４７部及びステアリン酸マグネシウム３部を
■型混合機で打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤を得た。

次に本化合物の抗エイズウイルス作用を試験例により具
体的に説明する。

試験例抗Ｈ工Ｖ　（Ｈｕｍａｎ工ｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎ
ｃｙ　Ｖｉｒｕｓ　）活性２４穴トレーにＭＴ−４細胞
約５万個／　ｍｌ入れ、さらに本発明化合物の一定量を
含む溶液１００μｔを加え、３７℃、−５％（ｖ／ｖ）
炭酸ガスフ卵器中にて２時間培養した後、Ｈ工ｖ１０３
〜１０４感染単位を加え、４日間培養後、培養液の一部
をスライドグラスに塗抹し、アセトン固定をした後、螢
光抗体法にてウィルス抗原の発現をみた。

なお、螢光抗体法の一次抗体にはエイズ患者の血清、二
次抗体にはＦ　Ｉ　−Ｔ　Ｃをラベルした抗ヒト１７Ｇ
を用いた。

尚１本発明化合物のＭ’］”−４細胞に対する細胞変性
は、ウィルスを加えずに行い、顕微鏡下で観察した。

　７一本発明化合物のＨ工Ｖに対する活性１００　　　　　±〜＋　　　　　　　　　２来なお本
発明化合物はＤＭＳＯに溶解して使用した。ＤＭＳＯの
みでのウィルス抗原の発現は８０〜９０％であった。

本発明化合物は上記から明らかなように、Ｈ工■に対し
て著しい生育阻害作用を有するとともに、細胞変性は少
ないことから抗エイズ治療剤として期待される。

参考例１　（本化合物の製造）式（２）の化合物７８■をＭ／１０リン酸緩衝液５９．
１に溶解させ、それにアデノシンデアミネース（シグマ
社％ＦＩＣ３，５，４，４）２５μｔ（９，９ユニツト
）を加え、２５℃で攪拌しながら５時間反応させた。次
に１００℃、５分間加熱し。

反応を停止したのち１反応液をＭＣ工　Ｇθ１■ＣＨＰ
２０Ｆ　　５０ｍＪを充填したカラムに通塔し、生成物
を吸着させ、水洗後、２０％含水メタノール１５０ｍ１
Ｖにて溶出し、濃縮、乾固することにより無色、粉末状
の式（１）の化合物６９■（収率８８．１％）を得だ。

ここに得られた式（１）の化合物、　ｑ　　（Ｃ２’Ｒ
１３’Ｒ，４’ｓ　）−３’、　　４’−ビス（ヒドロ
キシメチル）−２’−オキセタニル〕−ヒポキサンチン
の理化学的性状を以下に示す。

（１）　　　外　　　観無色粉末状（２）　　元素分析値（％）　（Ｃ１０Ｈ１２０４Ｎ４
）ＣＨＯＮ理論値　４７．６２　４．８０　２５．３７　２２．２
１実測値　４７．４１　４．９６　　２５．５８　２２
．０５（３）　　分子式（分子量）Ｃ１０Ｈ１２０４Ｎ４　　（２５２，２４）（４）　　
　融　　点２０３〜２０５℃ （５）　　比旋光度（ａ：）　２０＝　−ａ、　８°　　（Ｃ＝０．４　ｓ
　５＋　　Ｈ２Ｏ）（６）　　紫外線吸収スペクトル水、０・１規定塩酸および０．１規定水酸化ナトリウム
溶液中の紫外線吸収と分子吸光係数値はそれぞれｉａＸ　　（１ｏｇ９）　＝　２　４　８．５　　　ｎ
ｍ　　（４，１０）０、　Ｉ　ＮＨｃｌ λｍａＸ　　（ｌｏｇε）＝２４９　　　　ｎｍ（４，
０８）０．１ＮＮａＯＨ八ｍａＸ　　（Ｌｏｇε）＝２５３　　　　ｎｍ（４，
＋　　２）（７）　　赤外線吸収スペクトル臭化カリウム錠だて測定した赤外吸収スペクトルにおけ
る吸収極大値（波数−−１）を以下に示す。

１６９５１５９０１５５２１５１５１４９２（ｓｈ）＋
４６５（［］ｈ）＋４５０１４２０１３７６１３４０１
３２０（日ｈ）１２ｓｏ（ｓｈ）１２２０１１５０１１
２０（日ｈ）＋１００１０５０（Ｅｌｈ）１０１２９７
［１９００８４５７８Ｂ　　　　　　７２０（日ｈ）　
　　　　６８５（８）　　溶剤に対する溶解性水、メタノール、ジメチルスルホキサイドに溶けるが、
プロパツールアセトン、酢酸エチル、エーテルおよびベ
ンゼンなどの有機溶媒には不溶ないし溶けにくい。

（９）　　呈色反応ライドン・スミス反応、１０チ硫酸各反応に陽性、ニン
ヒドリン反応は陰性を示す。

（１０）薄層クロストグラフィーのＲｆ値フシリカゲル
薄層　Ｋｉｅｅｅｌ　ｇｅｍ　６０　Ｆ　２５４゜ｏ、
　２５　ｍｍ　Ｍｅｒｃｋ　）を使用し、ｎ−ブタノー
ル：酢酸：水（４：１：２）およびｎ−ブタノール８２
８％アンモニア水：水（１ｏ　：　ｏ、ｓ　：　１）の
各展開溶媒系で展開することによりＲｆ：０．４３およ
び０．１０を示す。

（１１）　Ｈ−核磁気共鳴スペクトル重ジメチルスルホキサイド中テトラメチルシランを内部
標準にして測定しだ　Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを第１
図に示す。

（１２）　１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル重水中ジオキ
サン（δ６７．４　）を内部基準にして側内した１３Ｃ
−核磁気共鳴スペクトルの化学シフト（δ−値）は１５９．７　　１４９．２　　１４７．３　　１４１・
３　　１２４．５８２．８　　　　　ＢＱ、４　　　　
６３．３　　　　５９．８　　　　４５．５特許出願人
　　日本化薬株式会社＝　１３宇　−

Claims

【特許請求の範囲】下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ 示されるヒポキサンチン塩基を有する新規化合物及びそ
の薬理学的許容される塩を有効成分とすることを特徴と
する抗エイズウィルス剤。