JPS63287724A - 脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はエボジアミンまたはルタエカルピンを有効成分
とする、脳梗塞、痴呆症等の脳機能障害の治療に有用な
脳機能改善剤に関するものである。

［従来の技術および問題点コ 近年、我が国における食生活の変化や高齢化現象にとも
ない、脳梗塞や痴呆症の増加が大きな社会問題となって
いる。

また、これらの疾患の治療薬が、その薬理作用上あらゆ
る面から検討されているが、薬効の面から好ましいもの
とはいえない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、脳梗塞や痴呆症の治療に有用な薬剤を開
発すべく、鋭意研究を重ねた結果、下記式の化合物がす
ぐれた脳機能改善作用を有することを見いたし、これに
基づいて本発明を完成するに至った。

エボジアミン［（＋）−８、ｌ　３　、＋　３ｂ、ｌ　
４−テトラヒドロ−１４−メヂルインドロ［２°、３°
：３．４　］ピリド［２、Ｉ−ｂ］キナゾリン−５−（
７Ｈ）−オン］およびルタエカルピン［８，１３−ジヒ
ドロ−インドロ［２°、３°：３，４］ピリド［２、Ｉ
−ｂ］キナゾリン−５−（７Ｈ）−オン］は以下に示す
構造を有する化合物である。

［エボジアミン］ エボジアミンおよびルタエカルピンは、例えば漢方薬で
ある、呉菜莢湯、温経湯または当帰四逆加呉莱莢生美場
などに配剤される漢薬の１つ、ミカン科の植物呉菜莢（
Ｅｖｏｄｉａ　ｒｕｔａｅｃａｒｐａ　Ｂｅｎｔｈａｍ
）またはＥｖｏｄｉａ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ　Ｄｏ
ｄｅの乾燥果実から以下のようにして得ることができる
。

呉菜莢末をｎ−ヘキサン、石油エーテル等の低極性有機
溶媒で脱脂後、ベンゼン、アセトン、酢酸エチル、また
は各種アルコール類等で抽出する。

抽出液から溶媒を留去して得た抽出エキスは目的とする
アルカロイドを多量（通常エキスのｌθ〜３０％である
）に含有する。このエキスを分離に最適な、例えば、溶
媒による系統抽出、各種クロマトグラフィー等に付すこ
とにより、エボジアミンおよびルタエカルピンを得る。

次に、エボジアミンおよびルタエカルピンの製造の具体
例を示す。

具体例１ 呉莱莢（ゴシュ：Ｊ−Ｅｖｏｄｉａｅ　Ｐｒｕｃｔｕｓ
）　２　、５　ｋｇを粉砕し、メタノール６Ｑを加え２
４時間冷浸しく３回繰り返す）、抽出液を濾過した抽出
濾液の溶媒を減圧下に留去し、乾燥エキス３５６！？（
収率Ｉ４．３％）を得た。このメタノール抽出エキス１
３０ｇをシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０、メル
ク社製）を使用したカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとアセトンとの混合溶媒でアセトンの混合
比率を順次増加させて溶出した。クロロホルム：アセト
ン（３・１）で溶出したフラクションの溶媒を減圧下に
留去し、アルカロイド含有画分１３ｇ（収率１０．１％
）を得た。このアルカロイド含有画分１３ｇを、さらに
シリカゲル（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｔ６０、メルク社製）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンとアセトンと
の混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加させ溶出し
た。ベンゼン：アセトン（＋５：１）で溶出したフラク
ションの溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノールから再結晶して板状結晶２５ｇ（収
率　２．７％）を得た。この板状結晶は文献（Ａｇｒｉ
ｃ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、４２（８）、　　１５１５〜ｌ　
５１９１９７８）記載のエボジアミン（ｅｖｏｄ　ｉａ
ｍ　１ｎｅ）の理化学的性質と一致した。

具体例２ 具体例１で得たアルカロイド含有画分１３ｇをさらにシ
リカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０、メルク社製）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンとアセトンと
の混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加させ溶出し
た。ベンゼン：アセトン（５：１）で溶出したフラクシ
ョンの溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム−メタノールから再結晶して板状結晶２．６９Ｃ収
率２．８％）を得た。

この板状結晶は文献［ｋｉｎｇ、Ｃ，Ｌ、、　Ｊ、　Ｎ
ａｔ、　Ｐｒｏｄ４３、５７７　（１９８０）］記載の
ルタエカルピン（ｒｕｔａｅｃａｒｐｉｎｅ）の理化学
的性質と一致した。

次にエボジアミンおよびルタエカルピンが、脳機能改善
作用を有することについて実験例を挙げて説明する。

実験例１ シアン化カリウム誘発致死モデルに対する作用ｄｄＹ系
雄性マウスに具体例で得たエボジアミンおよびルタエカ
ルピンを２％ニッコールに懸濁して腹腔内投与し、３０
分後に致死量の３２％シアン化カリウムを静脈内投与す
ることにより死亡を誘発し、死亡例についてその生存時
間を測定した。

その結果、エボジアミンおよびルタエカルピンの腹腔内
投与群の生存時間は、エボジアミン５０ｔｔｔ９／に９
を腹腔内投与した群は、生存時間が、７９±５秒、ルタ
エカルピンを腹腔内投与した群は、生存時間が、７５±
６秒でコントロールの生存時間５０±４秒と比較して生
存時間を延長させ、シアン化カリウムによる低酸素性脳
障害を保護し、脳機能改善作用が認められた。

実験例２ マウス断頭後ガスピング（ｇａｓｐｉｎｇ）に対する作
用 ＩＣＲ系雄性マウスに具体例で得たエポジアミンおよび
ルタエカルピンを２％ニッコールに懸濁して腹腔内投与
し、３０分後に断頭による完全虚血状態を生じせしめ、
断頭後より発現ずろガスピング数と継続時間を測定した
。

その結果、エボジアミン５０ｍ’ｊ／ｋｇを腹腔内投与
した群は、ガスピング数ｌＯ±０．７、持続時間２４．
０±１５秒、ルタエカルピン５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投
与した群は、ガスピンク数９７±０．８、持続時間２２
．０±１．２秒でコントロールのガスピング数７４±０
．９、持続時間１７．４±０，６秒と比較してガスピン
グ数の増加と、持続時間を延長させ、完全虚血による脳
障害を保護し、脳機能改善作用が認められた。

実験例３ 両側総頚動脈永久結紮によるＩＣＲ系マウマウス脳虚血
モデルする作用 ＩＣＲ系雄性マウスに具体例で得たエボジアミンを２％
ニッコールに懸濁して腹腔内投与し、３０分後に無麻酔
下で両側総頚動脈を結紮し、手術後直ちにマウスをケー
ジ内に解放し手術後から経時的に累積虚血致死率を求め
た。

その結果、エボジアミン５０〜／に９を腹腔内投与した
群の手術後３分の累積死亡率は１５％であり、以後累積
死亡率の低下傾向が認められ、コントロールの手術後３
分の累積死亡率５９％と比較して死亡率を低下させ、低
酸素性脳障害を保護し、脳機能改善作用が認められた。

以上、実験例１．２および３の結果より、エポノアミン
およびルタエカルピンが脳機能改善作用を有することが
示唆された。

次に、エボジアミンおよびルタエカルピンの経口投与お
よび腹腔内投与での急性毒性試験をＩＣＲ系雄性マウス
を用いて行ったところ、具体例で得たエボジアミンおよ
びルタエカルピンは１ｇ／に９の投与量でも経口投与お
よび腹腔内投与で死＝７− 吉例は発現しなかった。このようにエボリアミンおよび
ルタエカルピンは毒性か低く、安全性の高いものである
。

次に、エボジアミンおよびルタエカルピンの投与量およ
び製剤化について説明する。

エボジアミンおよびルタエカルピンはそのまま、あるい
は慣用の製剤担体と共に動物および人に投与することが
できる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等
の経口剤、注射剤、串刺等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるか、通常成人でエボ
ジアミンおよびルタエカルピンの重量として１日１−１
０ｇを、１日３回に分けての服用が適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
常法に従って製造される。錠剤は式の化合物をゼラチン
、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ア
ラビアゴム等の製剤学的賦形削と混合し賦形することに
よりつくられ、カプセル剤は、エボジアミンおよびルタ
エカルピンを不活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と混
合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルな
どに充填することによりつくられる。シロップ剤、エリ
キシル剤は、エボジアミンおよびルタエカルピンをショ
糖等の甘味料、メヂルおよびプロピルパラベン類等の防
腐剤、着色剤、調味剤、芳香剤、補助剤と混合して製造
される。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、小者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でエ
ボジアミンおよびルタエカルピンの重量として１日５〜
３０ｍ９までの静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思わ
れる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈液として一
般的に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶
液、プロピレングリコール等を用いることができる。さ
らに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えても
良い。また、この非経口剤は安定性の点から、アンプル
等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除
去し、使用直前に凍結乾燥物から用剤を再調整すること
もできる。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸剤のための串刺などが挙げられ、常法に従って製
造される。

次に、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれにより制限されるものではない。

実施例１ 上記の具体例１により製造したエボジアミン２００ｇを
乳糖８９１？及びステアリン酸マグネシウム１９と混合
し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して、直径２０
ｍｍ、重量的２．３ｇのスラッグ錠を作りこれを、オン
レータ−にて粉砕し、整粒し、篩別して２０〜５０メツ
ンコの粒子の良好な顆粒剤を得た。

この顆粒剤は、症状に合わせて１目量０．５〜４．５ｇ
（エボジアミンの重量として０３４〜ａ、＋ｏｇに相当
）を１日３回服用する。

実施例２ 上記の具体例２により製造したルタエカルピン２００ｇ
を微結晶セルロース２０９およびステアリン酸マグネシ
ウム５９と混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠
して直径７ｍｍ、重量２２５　ｆｆ９の錠剤を製造した
。本錠剤１錠中にはルタエカルピンを２００７１７９含
有する。本錠剤は、症状に合わせて１同量２〜１６錠を
１日３回服用する。

実施例３ 上記の具体例１により製造したエボノアミン５００　Ｉ
Ｑを硬カプセルに充填した。本カプセルは、症状に合わ
せて２〜２０カプセルを１日３回に分けて服用する。

１１一 実施例４ 上記の具体例２で得たルタエカルピンＩＣＩｇを滅菌バ
イアルに充填封印し、用時に適量の５％ブドウ糖溶液ま
たは生理食塩水を用いて溶解し、輸液５００ｄあたり２
〜４時間かけて点滴静注する。

特許出願人　株式会社　津村順天堂 ＝１２−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. エボジアミンまたはルタエカルピンを有効成分とする脳
   機能改善剤。