JPS63284129A - Ｂ型肝炎ウイルス抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、構造式〔１）の化合物を有効成分とするＢ型
肝炎ウィルス抑制剤に関するものであり。

Ｂ型肝炎治療剤として用いられるものである。

〔従来の技術〕

現在ウィルス性肝炎としては、Ａ型肝炎ウィルス（ＨＡ
Ｙ　）［よるもの、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＹ）による
ものおよびこの他に非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢ）による
ものなどが知られている。

これらに対する効果的な治療剤は現在見い出されておら
ず、インターフェロンやＡｒａ　−Ａなどの投与が試み
られている。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

しかし、現在満足すべき結果は得られておらず。

珀 新しい毒性の少ない抗肝炎ウィルスζ性のある薬剤の開
発が望まれている。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで発明者らは種々検討した結果、構造式（１）で表
わされる化合物もしくはその塩がＢｑ肝炎ウィルス抑制
作用を有し、Ｂ型肝炎ウィルス抑制剤として使用しうろ
ことを見い出した。

本発明は上記知見に基づき完成されたものである。

本発明で使用される構造式（１）の化合物は日本農芸化
学会、昭和６１年度大会（京都）の講演要旨集２９１ペ
ージ、演題４３に−１８に学会発表された公知化合物で
ある（以下本発明の構造式（１）で示される化合物（Ｎ
Ｋ８４−０２１８）（オキセタノシン）を「本化合物」
という。）。

より詳しくは本化合物およびその薬理学上許容される塩
を有効成分とするＢ型肝炎ウィルス抑制剤に関する。

本化合物は酸と塩を形成するが、塩を形成するための酸
としては１例えば薬理学上許容される酸であればよ（１
例えば、塩酸、硫酸、リン酸などが好ましい。

本化合物がＢ型肝炎ウィルス抑制剤として用いられる場
合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤
、経口剤、または坐剤などとして投与される。賦形剤及
び担体としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、そ
の種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。

例えば液状担体として水、アルコールもしくは大豆油、
ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、まだは
合成油が用いられる。固体担体としてマルトース。

シュクロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリン酸マ
グネシウムなどの有機酸塩などが使用される。注射剤の
場合一般に生理食塩水、各種緩衝液、　クル：＋−ス、
イノシトール、マンニトール等の糖類溶液、エチレング
リコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が
望ましい。まり、イ／シトール、マンニトール、グルコ
ース。

マンノース、マルトース、シュクローｘ　等ｏ　ａ　類
。

フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤と共に凍結乾
燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤１例え
ば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミ
ノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与することもでき
る。

製剤中における本化合物の含量は製剤により種種異な・
るが、通常０．１〜１００重量％好ましくは１〜９０重
量％である。例えば、注射液の場合には０通常０．１〜
５重量％の本化合物を含むようにすることがよい。経口
投与する場合には、前記固体担体もしくは液状担体とと
もに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシ
ロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒
、粉剤の場合は一般に本化合物の含量は約５〜１００重
量％好ましくは５〜９０重量％であり、残部は担体であ
る。

投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等によシ
決定されるが、治療量は一般忙非経口投与で１〜５ｒＪ
Ｑ■／４・日、経口投与で５〜５００Ｗ９／ＫＰ・日で
ある。

本化合物は低毒性であり、またいずれの化合物も連続投
与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴的である。本
化合物をマウス腹腔内に８００■／ｌの投与量で１回投
与しても何ら毒性の徴候はみられなかった。

次に本発明の製剤例を示す。

製剤例１ 化合物（１）の塩酸塩３ｏ重量部に対し精製水を加え全
量を２０００部としてこれを溶解後ミリポアフィルター
ＧＳタイプを用いて除菌Ｆ遇する。

この炉液２？を１０Ｒ１のバイアル瓶にとり凍結乾燥し
、１バイプルに化合物い）の塩酸塩３０■を含む凍結乾
燥注射剤を得た。

製剤例２ 顆粒剤 化合物（１）　５０重量部、乳糖６００部、結晶−１１
！／Ｉ１０−ｘ　ｓ　３ｏ　部長ｒＪヒドロキシプロピ
ルセルロース２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ロ
ーラーコンパクタ−〇）を用いて圧縮し、破砕して１６
メツシユと６ｏメツシユの間に入るよう篩遇し、顆粒と
した。

製剤例５ 錠　　剤 化合物（１）　３０重量部、結晶乳糖１２０部。

結晶セ／Ｌ−ロース１４７部及びステアリン酸マグネシ
ウム３部をＶ型混合機で打錠し、１錠３ＯＯηの錠剤・
を得た。

次に本化合物のＢ型肝炎ウィルス抑制作用を試験例によ
り具体的に説明する。

試験例 Ｂ型肝炎ウィルス抑制作用 活性Ｂ型肝炎ウィルスを産生放出する培養肝細胞株ＨＢ
　６１１（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｅｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃ
ｉ　ＵＳＡ　８４（１９８７）、　ｐ４４４　）をＤｕ
ｌｂｅｃｃｏに従イｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌθ培地（
ＧよりＣＯ）中にてｒａｑＡ子牛脂児血清、２００μ？
　／　ｎＩｅ　Ｇ　ａ　１ａ、ペニシリンおよびストレ
プトマイシン（各１ｏｏｕ／ＰＲｔ）存在下に３７℃。

５％Ｇ　Ｏ２を用いて培養する。６穴プレートに５×１
０４ｃｅｌｌ　／穴（３５＋ｕ＋）となるよう接種し、
１〜２日（ｚｓｏ％コンフルエントとなったところで本
化合物の一定量を加えて培養、以降５日毎に同じ譲度に
薬剤を含む培地と交換しつつ１５日間培養を続けた後、
培地を除去。細胞を０・５　ｓｔｔのリシスパツハ−（
Ｌ７１１ＩＩＢ　ｂｕｆｆｅｒ　）　（１０ｍＭ　Ｔｒ
ｉ８ＨＣ１ｐＨ７，８／　５　ｍＭ　Ｎａ２ＥＤＴＡ、
　　ｊ％１９　Ｄ　Ｓ　／　０．１　ｍ９／ａｔＰｒｏ
ｎａｓｅ　Ｋ　）　Ｋて３７℃１　ｈｒ処理して溶解し
、得られたＯＮＡをＲＮａＥＩ８処理、フェノールのク
ロロホルム処理エタノール沈澱法により純化した。

次いで５μｆ　ＤＮＡをＨｌｎｄ　［［処理し、サザン
法によりて５２ｐ−標識　Ｂ型肝炎ウィルスＤＮＡをプ
ローブとしてＤＮＡのパターンを分析した。

本化合物のＢ型肝炎ウィルスに対する活性５０　　　　
　　　　　　　　　　＋十十　　　　　　　　　　　　
　　　　±２０　　　　　　　　　　　　　　　　十〜
←　　　　　　　　　　　　　　　　　−〔効果〕 上記の試験結果より明らかなように本化合物は２０〜５
０■／Ｒｅの濃度で細胞毒性をほとんど示さずウィルス
のＤＮＡ合成の阻害を顕著に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記構造式（１）及びその薬理学上許容される塩▲数式
   、化学式、表等があります▼（１） を有効成分とすることを特徴とするＢ型肝炎ウィルス抑
   制剤。