JPS63267722A - 抗肥満症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は抗肥満作用を有するデヒドロエピアンドロステ
ロン（ＤＨＡ）を有効成分とする抗肥満症剤に関するも
ので、ヒト及び動物の肥満症及び肥満防止に適用するも
のである。

［従来の技術］ 肥満症については、脂肪組織、特に皮下脂肪組織に中性
脂肪が異常に蓄積し、体重が骨格系或は生理機能の限界
を越えて増加した状態が肥満と言われている。実際的に
は、第１表に示す性別にみた身長別の標準体重の２０％
以上増加しているものが臨床的に肥満と定義されている
。

皮下脂肪組織の中性脂肪が蓄積する順位は頬部、胸部、
大腿部、最後に腹壁の順である。肥満症の原因は、（１
）過食及び運動不足、（２遺伝、（３）６因、（４）体
質、（５）内分泌異常に分けられる。

（１）によるものは外因性肥満症或は単純性肥満症、（
２〜（５）によるものは内因性肥満症と呼ばれている。

外因性肥満症は内因性肥満症より圧倒的に多く、過食に
よるエネルギーの摂取過剰及び運動不足によるエネルギ
ーの消費量が低いことが重なると発症し易い。この外因
性肥満症でも内因性の因子の関与は否定できない。脂肪
組織は年齢とともに大きくなり、又細胞数も増加する。

先天的にこの細胞数が多い場合には、外因性肥満症にな
り易い。又、生態因子によっても外因性肥満症を起し易
い、家庭の食事傾向、民族差等も関与する。

内因性肥満症の原因と考えられる遺伝因子ならびに体質
には不明の点が多い。これらは、先に述べた脂肪組織、
食欲調節機序、更には内分泌機能の個体差によるもので
ある。６因も肥満症の原因になり得るが、肥満症が６因
を悪化させることがある。

食欲中枢は視床下部の腹側内側核と外側核にあり、この
２核の拮抗関係でバランスをとっている。この中枢には
、情緒、感情、胃機能、血糖等が関係すると考えられて
いる。脳腫瘍、脳炎又は髄膜炎後遺症、頭部外傷後遺症
で肥満症を起こすことがある。

内分泌（及び代謝）因子による肥満症は比較的少ないと
言われている。クッシング（Ｃｕｓｈｌｎｇ）症候群は
その典型である。特殊なものとしてはローレンス−ムー
ン−ビードル（Ｌａｕｒｅｎｃｅ−Ｍｏｏｎ−Ｂｌｅｄ
ｌ）症候群、フレーリッヒ（Ｐｒ６ｈｌ　１ｃｈ）症候
群があり、視床下部の異常によると考えられている。

又、ステロイドの長期投与による医療性肥満症もある。

肥満症は糖尿病、冠状動脈硬化症、胆石症、脂肪肝、腎
臓病等の疾患を合併症として起こし易い。更に心理的な
異常も起こし易い。

肥満に対して従来から行なわれている治療は、（１）食
糧を減少させる食事療法、（２運動によって消費エネル
ギーを増大させる運動療法、（３）薬剤投与による薬物
療法、（４）その他外科的療法がある。

薬物療法については、主に視床下部に働いて食欲を調節
する薬剤や、視床下部以外に働いて体重を減少させる薬
剤がある。前者としては、アンフェタミン、マシンドー
ル、フェンフルラミン等が使用され、後者としては甲状
線ホルモン、ジニトロフェノール等が使用されている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかし、前記食事療法では食生活を大幅に変更し、摂取
カロリーのコントロールに努めなければならず、長期間
空腹に耐えなければならない。又、前記運動療法では相
当の運動量を長期間継続して行なわなければならず、肉
体的な苦痛がともなうため強い精神力が必要である。部
会では運動する場所に恵まれない場合が多く、又身体的
状態により運動を行なうことができない場合もある。更
に、運動により食欲が刺激され、エネルギーの摂取量が
増加してしまい、体重減少効果が殆ど得られないことが
一般に多い。

又、薬物投与における前記薬剤には好ましくない副作用
があるため、肥満症の治療においては、いずれも補助的
な治療法として位置付けられているにすぎない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、肥満症につき生化学的に研究を行なった
結果、ＤＨＡが優れた抗肥満作用を有することを見いだ
した。本発明者等は、これらの知見をもとに、更にヒト
での治療実験を行なうためＤＨＡ製剤を調製し、肥満症
患者に投与してその効果並びに副作用について検討した
。

その結果、ＤＨＡ製剤には全く副作用も認められず、従
来にない卓越した抗肥満症剤になり得ることを確認し本
発明を完成した。

すなわち本発明は、ＤＨＡ又はその誘導体を有効成分と
することを特徴とする抗肥満症剤にかかるものであり、
ここでＤＭＡ誘導体とじてはＤＭＡ硫酸抱合体等があげ
られる。

ここで使用するＤＭＡは既知の化学物質であり、副腎皮
質より産生、分泌されるステロイドホルモンの一種であ
る。又、ＤＨＡ誘導体としではＤＨＡの３位の水酸基の
エステル誘導体等があり、代表的なものとしてはＤＨＡ
の尿中***型であるＤＭＡ硫酸抱合体があげられるが、
これらに限られず、合成誘導体を使用してもよい。

以下に本発明の有効成分であるＤＭＡ％ＤＨＡ硫酸ナト
リウムの性状について述べる。

（１）デヒドロエビアンドロステン（ＤＨＡ）化学名：
３β−ヒドロレキ−５−アンドロステン−１フーオン（
３β−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ａｎｄｒｏｓｔｅｎ−１７
−ｏｎｅ） 分子酸二〇鵞９　Ｈ２Ｓ　０２ 分子量：　２８８．４３ 融　点：針状晶；１４０〜１４１”Ｃ 葉状晶；１５２〜１５３℃ 溶解性： ベンゼン、アルコール、エーテルに易溶クロロホルム、
石油エーテルに難溶 （２）デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム（
ＤＨＡ−Ｓ） 化学名：３β−ヒドロキシン−５−アンドロステン−１
７−オン硫酸ナトリウム・２水和物（３β−ｈｙｄｒｏ
ｘｙ−５−ａｎｄｒｏｓｔｅｎ−１７−ｏｎｅ−ｓｏｄ
ｌｕｓ　５ｕＨａｔｅ　ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）分子式：
　Ｃ１０Ｈ２７ＮａＯｓ　Ｓ　争２Ｈ２０融点：約１５
４℃（分解） 性状： 水晶は白色の結晶又は結晶性の粉末でにおいはなく、味
は苦い。

溶解性： メタノールにやや溶は易く、水にやや溶けに＜＜、無水
エタノールに溶けにくく、アセトン、エーテル、クロロ
ホルム、又はベンゼンに殆ど溶けない。

ｐ　Ｈ：　　４．０〜７．０　（０，５Ｗ／Ｖ％水溶液
）本発明において使用する、ＤＨＡ又はその誘導体の人
体適用量は、経口投与の場合で２５〜７５１１ｇ／日で
あり、性別、年令、肥満度、その他の症状に応じて適宜
増減することができる。

経口投与用の製剤としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤等が適用でき、いずれも常法により製剤化すること
ができる。

［作　　　用］ 副腎皮質ステロイドの合成経路の概略は第１図に示され
るが、副腎皮質で生合成されるステロイドホルモンは現
在までのところ、約５０種が単離されている。それらは
、第２表に示すように生化学的に糖代謝に関係をもつ糖
質コルチコイド（例えばコルチゾール）、電解質代謝に
関係をもつ鉱質コルチコイド（例えばアルドステロン）
、更にアンドロジエン（ＤＨＡ及びその硫酸抱合体（Ｄ
ＭＡ−Ｓ））に大別される。

ＤＨＡはＤＨＡ−Ｓよりつくられる。そのため、ＤＨＡ
−３はＤＨＡの貯蔵型ホルモンとも呼ばれている。この
ＤＨＡは男性ホルモンであるテストステロン並びにエス
トラジオールの生合成母体ともなるステロイドであるが
、副腎皮質におけるテストステロン、エストラジオール
の合成はわずかにしかすぎない。

ＤＨＡは性ホルモンとしての作用は極めて少なく、脂質
代謝、蛋白質代謝に影響し、リン酸、カリウム、ナトリ
ウム、塩素等の塩類代謝にも影響を与えるとされている
。尿中への***については第２図に示すようにＤＨＡ−
Ｓの型で***されるほか、アンドロステンジオンを経て
、アンドロステロン、エチオコラノロンの硫酸或はグル
クロン酸抱合体の型で***される。これらはいずれも１
７−ＫＳ（ケトステロイド）として測定することができ
る。女性（非妊婦）の場合は、これら１７−ＫＳの殆ど
が副腎皮質由来とされ、男性の場合はその２／３乃至３
／４が副腎皮質由来で、残りの１／３乃至１／４が精巣
由来とされている。

肥満症患者について、尿中に***されるＤＨＡ−代謝産
物（尿中１７−　Ｋ　Ｓ　）の量を調べてみると、低値
を示し糖尿病、その他の疾病を併発した場合は、著しい
低値を示すことが実験的に確認されている。

ＤＭＡ、ＤＨＡ−Ｓ　（ＤＭＡの貯蔵型）は低年令のヒ
ト（２０〜３０才）の血液中には豊富に存在しているが
、加令とともに徐々に低下してくる。これに反しコルチ
ゾールは、年令と関係なくほぼ定量（１日１５〜２０ｍ
ｇ）が分泌され、その代謝物として１７−０ＨＣ３（ヒ
ドロキシコルチコイド）が尿中に***される。

ＤＨＡは脂質の合成を抑制して、血中のコレステロール
、脂質を下げる作用があるのに対し、コルチゾールの過
剰分泌は、それに抗するインシュリンの過剰分泌とあい
まって、脂質の合成が促進される。従って、ＤＭＡ分泌
量が年令、その他の理由によって低下してくると、コル
チゾール、インシュリンに対する制御、抑制ができなく
なり、脂質は次第に脂肪組織内に蓄積するようになって
くる。これは結果的に肥満現象となって現われ、前述の
ように、ときにインシュリンの産生、分泌に破綻をきた
し、ついには糖尿病をひきおこすようになる。

ＤＨＡはインシュリンの産生とコルチゾールの産生を同
時に抑制し、制御する作用があるほか、血液の凝固、血
小板の凝集を阻止する作用をもっている。

ＤＭＡは経口投与するとき、腸に達してＤＨＡ−Ｓとな
り、その型で各組織に運ばれ再び、ＤＨＡを再生する。

これが脂肪合成に密接に関与している酵素、グルコース
−６−ホスフアートデヒドロゲナーゼ（０６ＰＤＨ）の
活性を抑制する。それが抗肥満作用として現われるもの
と思われる。そのほか本実験を通して、副作用を全く認
めなかったこともＤＨＡの大きな特徴ということができ
る。

なお、以上のＤＨＡによる抗肥満作用はヒトばかりでな
く、家庭や動物園等で飼育される動物にもあてはまり、
ヒト及び動物用の抗肥満症剤として有効である。

［実　施　例］ 以下に、本発明の抗肥満症剤の製造例、動物試験例、急
性毒性試験例及び臨床治験例について述べるが、これら
によって本発明は何ら限定されるものではない。

製造例Ｉ　　　ＤＨＡ錠 １錠中の組成 りＨＡ　（デヒドロエピアンドロステロン）　　　　　
　２５　　ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　８０　　ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１２．５ｍｇポリビニルピロリド
ン−に３０　　　　　　　　　　　５　　ｏ＋ｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２．５１
１１ｇ計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２
５　　ｓｇ製錠法　　　湿顆粒法 錠径　７ＩｌｌＩ 外　観　　　白色錠 製造例２　　　ＤＨＡ−Ｓ錠 １錠中の組成 りＨＡ−Ｓ （デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム）３５
１ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７
０　　ａ＋ｇデンプン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１２．５ｍｇポリビニルピロリドン−に３
０　　　　　　　　　　　　５　　ｆｆ１ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２．５ｍｇ計
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５　１ｇ
製錠法　　　湿顆粒法 錠径　７　ｍ／１１ 外　観　　　白色錠 ここで、ＤＨＡ−３３５■ｇはＤ　ＨＡ　２５ｍｇに相
当する。

動物試験例１ 雌性ラッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）ラット２４匹（やせの対
照８、肥満の対照４、やせの試験群８、肥満の試験群４
）を用いて本試験を行なった。ＤＨＡ投与群は、粉末餌
料にＤＭＡを０．６％添加したものを用い、対照群には
同一粉末餌料をそれぞれ２３週間給餌したのち各試験に
供した。

ＤＨＡを投与したときの体重、食餌摂取量、血清中グル
コース量及びインシュリン量は下記第３表の通りであっ
た。

第　　３　　表 又、摘出組織内の脂肪重量は下記第４表の如き結果であ
った。

第　　４　　表 動物試験例２ ＳＤ系成熟ラう）２０匹（雄性１０．雌性１０）を用い
対照群及び試験群に分けた。試験群にはＤＭＡ含有の食
餌（食餌中にＤＨＡを０，６％配合したもの）を与え、
対照群にはＤＨＡ非含有の食餌をそれぞれ１１週間給餌
したのち、各試験に供した。

６週、１１週における食餌摂取量、体重、静止時の熱代
謝に対するＤＭＡの作用は下記第５表に示すような傾向
を示した。

第　　　５　　　表 ＤＨＡ投与群の体組成は下記第６表の如き結果であった
。

第　　　６　　　表 更に、計重量、肝組織内におけるＧ６ＰＤＨ活性及び血
清中トリグリセライドに対するＤＨＡの影響について実
験した。その結果は下記第７表に示す通りであった。

第　　７　　表 急性毒性試験 雄性及び雌性のＩＣＲ系マウス及びＳＤ系ラットにＤＨ
Ａを皮下又は経口投与し、ＬＤ５０（ｗｇ／ｋｇ）を求
めた。その結果を下記第８表に示す。

第　　８　　表 なお、マウス及びラットによる慢性毒性試験では肝の病
理学的変化は認められなかった。

臨床治験例 治験は５例の肥満患者について実施した。同患者の年令
、性別、身長、体重等は下記第９表に示す通りである。

治験に用いた薬剤はＤＨＡ錠とし、本島１錠中に２５ｍ
ｇのＤＨＡを含有する。

服用量は毎食１回１錠、１日３回服用（これは１日あた
り７５ｍｇのＤＨＡ投与量に相当する）し、その期間は
症状により３〜５力月間とした。そのほか、本試験の目
的より同期間中は、他薬剤の併用をさけることとした。

服用後における患者の体重データも同第９表に示した。

第　　９　　表 ＤＨＡ錠による治験実施の前、後における患者血液の生
化学的データを下記第１Ｏ表に示す。

第　　ｌＯ表 ［発明の効果］ 以上述べたように本発明の抗肥満症剤によれば、有効成
分であるＤＭＡ又はその誘導体が、インシュリン及びコ
ルチゾールの産生を抑制し血中のコレステロール及び脂
質を低下させ、或は脂肪合成に密接に関与する酵素の活
性を抑制するので、ヒト及び動物において優れた抗肥満
効果が発揮される。

【図面の簡単な説明】

第１図は副腎皮質ステロイドの合成経路を示す図、第２
図はデヒドロエピアンドロステロンの代謝機構を示す図
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）デヒドロエピアンドロステロン又はその誘導体を有
   効成分とすることを特徴とする抗肥満症剤。 ２）デヒドロエピアンドロステロンの誘導体がデヒドロ
   エピアンドロステロン硫酸抱合体である特許請求の範囲
   第１項記載の抗肥満症剤。