JPS63246334A - Pharmaceutical composition with antineoplastic activity - Google Patents
Pharmaceutical composition with antineoplastic activityInfo
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗癌薬剤に於いて、同時に、別々に又は引き続
いて服用さるべき併合剤としての抗癌薬剤と還元性グル
タチオン（ＧＳＨ）とを含む薬学的組成物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an anti-cancer drug and reduced glutathione (GSH) as a combination agent to be taken simultaneously, separately or sequentially in an anti-cancer drug.
抗癌化学療法に使用される代表的な例は下記の通りであ
る：シスージアミンージクロロープラチナ、即ち、例え
ばＣＤＤＰ又はシス−プラチナ、サイクロボスフ１ミド
、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン（アドリアマ
イシン）、メタキサントロン、メトトレキセート、エト
ポサイド、ビンクリスチン及びプレオマイシン；それら
は作用機作の相違や投与計画の相違によって特徴付けら
れている。Typical examples used in anticancer chemotherapy are: cis-diamine-dichloroplatinum, i.e. e.g. CDDP or cis-platinum, cyclobosphamide, 5-fluorouracil, doxorubicin (Adriamycin), metaxane. Thorone, methotrexate, etoposide, vincristine and pleomycin; they are characterized by different mechanisms of action and different dosing regimens.
二、三の癌化学療法剤は単独剤として有効である；即ち
、多くのものはしばしば他の抗癌薬剤と配合し、癌細胞
を殺す多種の異なる機能を利用して使用されている。A few cancer chemotherapeutic agents are effective as single agents; ie, many are used, often in combination with other anticancer drugs, to take advantage of a variety of different functions in killing cancer cells.
ポリ化学療法的な抗癌治療は、その疾病の可能な最高の
緩和係数を達成すること及び単独化学療法薬剤に対する
抵抗の出現を防ぐことを目的として、単独薬剤に対し抵
抗性のある癌の種類（ある種の固形癌に起こることが多
い）の治療に好ましい。Polychemotherapeutic anticancer treatment is aimed at achieving the highest possible mitigation factor for the disease and preventing the emergence of resistance to single chemotherapeutic agents in cancer types that are resistant to single chemotherapeutic agents. (often occurring in certain solid cancers).
癌の化学療法剤は、不幸にして全て、副作用を有してお
り、その毒性が治療の継続を妨げる程に強く、治療計画
の最終的成功を不可能ならしめている。化学療法の通常
の実務によると、抗癌薬剤の併用は、それぞれ、単独化
合物の全ての副作用の重複した出現を来している。Unfortunately, all cancer chemotherapeutic agents have side effects, the toxicity of which is strong enough to prevent the continuation of treatment and make the ultimate success of the treatment plan impossible. According to the usual practice of chemotherapy, combinations of anticancer drugs each result in a duplicate appearance of all the side effects of the single compound.
例えば、二つ又はそれ以上の化合物を、最も重大な別の
副作用としての心筋毒性ををしている他のアントラサイ
クリン（例えば、アドリアマイシン）又はアントラキノ
ン化合物と組み合わせ使用する時、それらの最も重篤な
副作用の総和した病毒性を有している。For example, when two or more compounds are used in combination with other anthracyclines (e.g., adriamycin) or anthraquinone compounds that have myocardial toxicity as another side effect, their most serious It has a virulence that is a combination of side effects.
癌治療に於ける薬剤的な可能性を改善する試みは、毒性
が低くて、より活性のある新しい薬剤を見い出すか（例
えば、新規なシス−プラチナ錯体、即ち、Ｎ５Ｃ３１１
０５８、Ｎ５Ｃ２４１２４０及び、Ｎ５Ｃ２５８９２７
として知られている化合物参照）或いは、現に既に入手
出来る化合物の治療係数を、新生物薬剤での、同時に実
施さるべき治療方法による、より直接的なやり方で高め
ることによって行われている。Attempts to improve the pharmaceutical potential in cancer treatment have focused on finding new drugs that are less toxic and more active (e.g., novel cis-platinum complexes, i.e., N5C311).
058, N5C241240 and N5C258927
Alternatively, it has been done by increasing the therapeutic index of currently available compounds in a more direct manner by means of concurrent treatment methods with neoplastic agents.
今日迄、後者のやり方は、抗癌治療そのものに避けられ
ない副作用を修正し、限定する為に使用されている。To date, the latter approach has been used to modify and limit the side effects that are inevitable in anti-cancer treatments themselves.
即ち、例えば、尿中のＮ−アセチル−グルコサミニダー
ゼ（ＮＡＧ）及びアラニン−アミノペプチダーゼ（ＡＡ
Ｐ）の含量増大により示される注目すべき管（ｔｕｂｕ
ｌａｒ）障害を伴うシス−プラチナによる、８０−９０
％の事例で引き起される用量−依存性ネフロ毒性作用を
制限する為、患者は生理的食塩水、グリコーズ又はマン
ドール溶液の長期静脈点滴注射法による強制水和療法を
受けている。That is, for example, urinary N-acetyl-glucosaminidase (NAG) and alanine-aminopeptidase (AA
Notable tubes (tubu
lar) cis-platinum with failure, 80-90
To limit the dose-dependent nephrotoxic effects that occur in % of cases, patients are subjected to forced hydration therapy with chronic intravenous infusions of saline, glycose, or mandol solutions.
その様な、何れにせよ、患者にとっては楽でない防護的
処置が必要であり、時には不十分であるが、それは、殊
に、大量のプラチナ錯体の投与を必要とする場合などに
必要とされている。In any case, protective measures, which are not comfortable for the patient and are sometimes insufficient, are required, especially when large doses of platinum complexes have to be administered. There is.
その上、その防護処置は腎不全及び／又は心臓血管障害
が存在している場合には、必要上投与された大量の液体
として危険であり得る。Moreover, the protective treatment can be dangerous as the large volumes of fluids administered may be necessary if renal insufficiency and/or cardiovascular disorders are present.
こうして、例えば、制癌剤、オキサザホスホリン剤によ
って３発される中毒障害、殊に、***の予防はＥＰ２
４９５に公開されているメルカプト−アルカン−スルホ
ン酸の併合投与によって追及されている。Thus, for example, EP2
495 by the combined administration of mercapto-alkane-sulfonic acids.
他方、動物実験は、天然のチオール化合物並びに還元グ
ルタチオン（γ−グルタミールーグリシニルーシスティ
ン類）の予防的且つ連続的投与が、それぞれ抗癌薬剤即
ち、サイクロホスファミツド及びシス−プラチナによっ
て引き起こされる腎中毒及び尿毒の防禦に有用であり得
ることを示唆している様に見える（例えば、Ｔｕｍｏｒ
ＬＬｌ（１９８３）及びＣａ５ｃｅｒ、 Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ、、 Ｐｈａｒｍａｃ、 ４４．１８８、１９
８５）。不幸にして、上記実験的な研究で、幾分有利な
効果を達成する為に用いられたＧＳＨの極めて晶い用量
（２００■ｇ／にｇから４ｇ ／Ｋｇの分割用量）は、
この天然のチオールの臨床実務での何等かの有用性を妨
げている。On the other hand, animal studies have shown that prophylactic and continuous administration of natural thiol compounds as well as reduced glutathione (γ-glutamyl-glycinylcysteines) is induced by anticancer drugs namely cyclophosphamide and cis-platinum, respectively. This appears to suggest that it may be useful in the prevention of nephrotoxicity and uremia (e.g. Tumor
LLl (1983) and Ca5cer, Chemo
ther,, Pharmac, 44.188, 19
85). Unfortunately, in the experimental studies mentioned above, the very crystalline doses of GSH (divided doses from 200 g to 4 g/Kg) used to achieve somewhat beneficial effects were
This precludes any usefulness of this natural thiol in clinical practice.
男性での有用な用量はＧＳＨの１５−２８０ｇの投与を
必要としている。それは既に水和処置を受けている人々
に実際上の重大な問題を与えるものである。Useful doses in men require administration of 15-280 g of GSH. It poses a significant practical problem for people already undergoing hydration procedures.
抗癌治療を有利にする為に追及されるべき薬剤学的目的
としての細胞内のＧＳＨの低下を求める現在の知見（ｒ
ｌｄｅ １ｎｆｒａ）は上記のアプローチを思い止まら
せるものである。Current knowledge calls for the reduction of intracellular GSH as a pharmaceutical objective to be pursued to advantage anti-cancer therapy (r
lde 1nfra) discourages the above approach.
反対に、還元性ＧＳＨは最近全量で２．５−５ｇの範囲
の用量で副作用を防ぐ為の注射による処置の為に、投与
する時、プラチナ錯体及び、殊に、シス−プラチナの副
作用に対し、男性に於いて有効で且つ臨床的に有用な防
護剤として提案されている（１９８５年５月６日付けの
イタリア特許出願Ｎｏ、２０５９ＬＡ／８５）。On the contrary, reduced GSH has recently been used in doses ranging from 2.5 to 5 g in total to prevent side effects of platinum complexes and, in particular, cis-platinum, when administered for injectable treatments to prevent side effects. , has been proposed as an effective and clinically useful protective agent in men (Italian Patent Application No. 2059LA/85 of May 6, 1985).
この処置は、水和処置を変えることなしに、尿中のＮＡ
Ｇ及びＡＡＰ酵素測定により示される様に、抗癌効力に
著しい損傷のある影響なしに管（Ｔｕｂｕｌａｒ ）の
損傷を制限する為にクレームされている。This procedure reduces the amount of NA in urine without changing the hydration procedure.
It is claimed to limit tubular damage without significant damaging effects on anticancer efficacy, as shown by G and AAP enzyme measurements.
しかし乍ら、それら全ての公知の処置は（例えば、固形
癌、殊に肺及び結腸癌の多くの場合の）自然の抵抗又は
減少した抵抗の特別の条件に必要であるべき水準に抗癌
化合物の投与用量を増大させることを宥さない。However, all those known treatments do not reduce the level of anti-cancer compounds that should be required for the particular conditions of natural or reduced resistance (e.g. in many cases of solid cancers, especially lung and colon cancers). do not allow increasing the dosage of the drug.
最近、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シス−プラチ
ナの様な薬剤に対する抵抗細胞の感受性を回復させ、そ
の細胞毒を出来るだけ増大することの出来る様な物質を
発見する為に大きな努力がなされている。Recently, great efforts have been made to discover substances that are able to restore the sensitivity of resistant cells to drugs such as doxorubicin, vincristine, cis-platinum and to increase their cytotoxicity as much as possible.
即ち、例えば、カルモヅリン、カルシウムの細胞内の多
くの作用に関係の深い、普く存在しているカルシウム結
合性プロティンが、最近癌化学療法剤の大切な目標とし
て提案された（Ｗ、Ｈ，■ａｌｔ Ｊ、 ｏｆ Ｃｌ１
ｎ、０ｎｃｏ＋、 ４．９９４ （１９８６）。二、三
のカルモヅリン拮抗剤は自体細胞毒性薬剤であり、各種
の試験は、従来の細菌毒性化学療法剤的な処置に、それ
らを加えるとき、現在入手出来る薬剤の効力を拡大する
ことを証明している。For example, calmodulin, a ubiquitous calcium-binding protein closely related to many intracellular actions of calcium, has recently been proposed as an important target for cancer chemotherapeutic agents (W, H, alt J, of Cl1
n, Onco+, 4.994 (1986). A few carmodulin antagonists are themselves cytotoxic agents, and various studies have demonstrated that their addition to conventional bacteriotoxic chemotherapeutic treatments extends the efficacy of currently available drugs. ing.
最近の研究は、即ち、古典的な癌化学療法剤と組み合わ
せてカルシウム−チャンネル−ブロッカ−を使用するこ
とに集中して来た。Recent research has focused on the use of calcium channel blockers, namely in combination with classical cancer chemotherapeutic agents.
他方、Ｌ−フェニルフラニンマスタード、クロルアンプ
シル、ＣＤＤＰ、メクロレタミン、カルボプラチナ、ジ
クロロエチレンジアミン−プラチナ（ｎ）、１．２−’
）アミノ−サイクロヘキシルプラチナ（ｎ）−マロネー
トの様な化合物の細胞毒作用を増大する為に、細胞から
ＧＳＨを消耗する為の特別の薬剤としてのプチオニンス
ルホキシミンの使用がアントリウス外により提案された
（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、 姪、Ｇ２５０．１９８５）
。On the other hand, L-phenylfuranine mustard, chloramppyl, CDDP, mechlorethamine, carboplatinum, dichloroethylenediamine-platinum (n), 1.2-'
) The use of pthionine sulfoximine as a specific agent to deplete GSH from cells was proposed by Antrius et al. to increase the cytotoxic effects of compounds such as amino-cyclohexylplatinum(n)-malonate. (Cancer Res, niece, G250.1985)
.
今、驚くべきことに上記の教示とは異なって、我々はプ
ラチナ化合物、オキサゾホスホリン化合物、５−フルオ
ロウラシル、メトトキセート及びアントラサイクリンか
らなる群から選ばれた抗癌薬剤と組み合わせた、自体細
胞舅作用を有しないＧＳＨＭを用いて、モノ−又はポリ
化学療法で治療だけで、該薬剤のｕ１１作用の発現を防
ぐのみならず、反応率、即ち、緩和の増大を可能ならし
め回復を増大すること（処置の終わりから２年という長
期継続の緩和）を見出した。Now, surprisingly and in contrast to the above teachings, we have demonstrated that periocellular carcinoma in combination with anticancer drugs selected from the group consisting of platinum compounds, oxazophosphorine compounds, 5-fluorouracil, methotoxate and anthracyclines. With GSHM having no effect, treatment alone with mono- or polychemotherapy not only prevents the development of the u11 effect of the drug, but also allows an increase in response rate, ie palliation, and increases recovery. (relief that lasted for two years from the end of the treatment) was found.
従って、発明の目的は、上記還元性グルタチオンと少な
くとも一つの抗癌薬剤とを、抗癌治療に同時にか、別々
にか又は引き続いて使用する為に配合剤として含む薬学
的配合物を提供することである。It is therefore an object of the invention to provide a pharmaceutical formulation comprising the above-mentioned reduced glutathione and at least one anti-cancer drug as a combination for simultaneous, separate or sequential use in anti-cancer treatment. It is.
好ましい実施態様では、本発明はＧＳＨと抗癌薬剤を別
々の容器に含有し、最も適当な投与計画により投与でき
る包装を提供している。In a preferred embodiment, the present invention provides a package in which the GSH and anticancer drug are contained in separate containers and can be administered according to the most appropriate dosing regimen.
本発明による「プラチナ化合物」なる用語は、好ましく
は、シス−ジクロロ−ジアミン−プラチナを含んでいる
。その他の化合物は例えばカルボプラチナ、ジクロロ−
エチレンジアミン−プラチナ（ｎ）、１．２−ジアミノ
−サイクロへキシル−プラチナ−（■）−マロネート又
はサルフェート、ジイソプロピルアミノ−トランス−ジ
ヒドロキシ−シス−ジクロロ−プラチナ■である。The term "platinum compound" according to the invention preferably includes cis-dichloro-diamine-platinum. Other compounds are e.g. carboplatinum, dichloro-
Ethylenediamine-platinum (n), 1,2-diamino-cyclohexyl-platinum (■)-malonate or sulfate, diisopropylamino-trans-dihydroxy-cis-dichloro-platinum (■).
オキサゾホスホリックン化合物は良く知られているサイ
クロホスファミツド及びイホスファミドＣＩｐｈｏｓｐ
ｈａ■ｆｄｅである。Oxazophosphoric compounds are the well-known cyclophosphamide and ifosfamide CIphosp.
It is ha■fde.
最後に、アントラサイクリン化合物は好ましくは、ドキ
ソルビシン（アドリアマイシン）を含んでいる。本発明
で使用できる他の化合物はエビルビシン、ダウノルビシ
ン、カルママイシン、ミドキサントロン単独を含んでい
る。Finally, the anthracycline compound preferably includes doxorubicin (Adriamycin). Other compounds that can be used in the present invention include evirubicin, daunorubicin, carmamycin, midoxantrone alone.
上記化合物は通常、ポリ化学療法の適当なプロトコール
により、配合して用いられる。The above compounds are usually used in combination according to an appropriate protocol for polychemotherapy.
こうして、抗新生物剤、即ち、プラチナ（ＩＩ）−また
はプラチナ−（ＩＶ）をサイクロホスファミツド及びメ
トトレキサートと一緒にして投与することが可能である
。It is thus possible to administer antineoplastic agents, ie platinum (II)- or platinum (IV), together with cyclophosphamide and methotrexate.
勿論、本願に記載の抗新生物剤のその他の可能な配合も
何れ も可能であり、この技術の専門家の知識内に存在
する。Of course, any other possible formulations of the antineoplastic agents described herein are possible and within the knowledge of those skilled in the art.
ＧＳＨの投与は、プラチナ錯体との配合に於いて、殊に
有利である。The administration of GSH is particularly advantageous in combination with platinum complexes.
例えば、本発明により、シス−プラチナをグルタチオン
と一緒に投与すると（ネフロ毒及び神経毒の様な、シス
−プラチナ単独を投与する時観察される副作用が、劇的
に軽減するばかりでなく、殊に驚（べきことに緩和率と
して表現した抗癌作用の効果と病吠を有しない生存年限
に増加することが指摘されている。その上、多量のシス
−プラチナを投与することが、殊に、高用量のシス−プ
ラチナの投与が末期癌の処置を充分に行う為に必要な場
合、高い用量の投与は、殊に有利である。グルタチオン
単独での事前処置が、機構は分からないが、各コースに
於ける多量のシス−プラチナを積みかさねて使用し、そ
うして、末期の段階でも、高い効果が達成されることも
驚くべきことである。そのことはシス−プラチナ単独が
投与される時は、随伴する高い毒性や、それに伴う重篤
な副作用によって可能でない。For example, according to the present invention, administering cis-platinum together with glutathione not only dramatically reduces the side effects observed when administering cis-platinum alone, such as nephrotoxicity and neurotoxicity, but also Surprisingly, it has been pointed out that the anticancer effect expressed as a palliative rate and the life expectancy free from disease increase.Furthermore, administration of large doses of cis-platinum is particularly effective. The administration of high doses of cis-platinum is particularly advantageous when administration of high doses of cis-platinum is required to adequately treat terminal cancers. It is also surprising that large amounts of cis-platinum in each course can be used cumulatively, so that high efficacy can be achieved even in the late stages, since cis-platinum alone is administered. However, this is not possible due to the high toxicity and serious side effects associated with it.
事実、可能な最大の用量は、約１０００ｍｇ／ｍ２であ
り、これは、シス−プラチナがグルタチオン抜きで投与
された時の最大用量４００−８００ｍｇ／ｍ２に比較し
て、６００−４００ｍｇ／ｍ２の増加を意味している。In fact, the maximum possible dose is approximately 1000 mg/m2, which is an increase of 600-400 mg/m2 compared to the maximum dose of 400-800 mg/m2 when cis-platinum is administered without glutathione. It means.
後者の場合は、重篤な副作用を考慮しなければならない
。In the latter case, serious side effects must be considered.
同様にして、上述の様に、ドキソルビシンを使用する場
合に伴う心筋前がグルタチオンと一緒に投与する時軽減
している。比肩できる効果は、（ミエロ毒又は膀胱前の
軽減）がシクロホスファミツド又はメトトレキサートを
投与するときにも観察された。Similarly, as mentioned above, the premyocardial effects associated with the use of doxorubicin are reduced when administered with glutathione. Comparable effects (relief of myelotoxicity or prevesical) were also observed when administering cyclophosphamide or methotrexate.
本発明の最も驚くべき点は、上記の科学的文献の一部が
抗癌作用を高める為には細胞内のＧＳＨの消耗が望まし
いと教示しているに拘わらず、ＧＳＨと上記抗癌薬剤と
の相乗効果により提供される。The most surprising aspect of the present invention is that even though some of the above scientific literature teaches that depletion of intracellular GSH is desirable to enhance anticancer effects, GSH and the above anticancer drugs provided by the synergistic effect of
その上、上記相乗作用は、ＧＳＨは単独投与すると、抗
癌作用を有しないという事実にかんがみて、殊に驚くべ
きことである。Moreover, the synergistic effect is particularly surprising in view of the fact that GSH has no anticancer effect when administered alone.
それらの予期し難い効果は、それ故、「相乗作用」とい
えるのであるが、選ばれた用量処置、即ち、２．５−５
ｇのグルタチオン（これはＧＳＨの１５００ｍｇ／ｍ２
−３０００ｍｇ／ｍ２に該当、但し、女性の平均体表は
約１．４ｍ２であり、男性は約１．７■２ であるとす
る）が用いられ、他方、各抗癌薬剤は治療に、通常知ら
れた用量か或いはより多い用量で投与される時に明白で
ある。何故ならば、ＧＳＨの投与は中毒症状を起こすこ
となしに抗癌薬剤の用量を可成り増大することを可能な
らしめるからである。そのことは、往々にして、全ての
治療効果に於いて、顕著な改善をもたらすものである。Their unexpected effects, which can therefore be described as "synergistic", are due to the selected dose treatments, i.e. 2.5-5.
g of glutathione (which is 1500mg/m2 of GSH)
-3000mg/m2, however, the average body surface for women is about 1.4m2 and for men about 1.7m2).On the other hand, each anticancer drug is usually used for treatment. This is evident when administered at a known dose or in higher doses. This is because the administration of GSH makes it possible to increase the dose of anticancer drugs considerably without causing toxic symptoms. This often results in significant improvements in overall therapeutic efficacy.
患者の投与にとって不都合であることの判かっているＧ
ＳＨの高い用量は抗癌効果の可能な低下を伴うものであ
ることが判った。ところで、低い用量は抗癌薬剤の許容
性について、僅かばかりの改善しかもたらさないもので
ある。G that is known to be inconvenient for patient administration.
It was found that higher doses of SH were accompanied by a possible reduction in anti-cancer efficacy. However, lower doses result in only a marginal improvement in the tolerability of anticancer drugs.
プラチナ化合物を用いる時に明らかな本発明のその他の
重要な利点は、患者をＧＳＨで事前処理する時はやむを
得ざる水和が劇的に低減すると云うことである。Another important advantage of the present invention that is apparent when using platinum compounds is that unavoidable hydration is dramatically reduced when pretreating the patient with GSH.
本発明による抗癌薬剤の用量は技術水準に於いて、良く
知られている。Ｃ例えば、Ｇｏｏｄｔａａｎ ＆
Ｇｌｌｍａｎ、治療剤の薬剤学的基礎■版 Ｍａｃ Ｍ
ｌｌｌｌａｎ Ｐｕｂ、Ｃｏ、、Ｎ、Ｙ、１９８５．１
２４０−１３０Ｇ参照ω例えば、プラチナ錯体に関する
限り、またシス−ジアミンプラチナを例示して２つの用
量処置が広く用いられている。Dosages for anticancer drugs according to the invention are well known in the art. C For example, Goodtan &
Gllman, Pharmaceutical Basics of Therapeutic Agents Edition Mac M
lllan Pub, Co, N, Y, 1985.1
240-130G ω For example, as far as platinum complexes are concerned, and exemplifying cis-diamine platinum, two dose treatments are widely used.
即ち、最初のものは、最初の日は９０ｍｇ／鵬２を投与
し、次いで３ａ問休み（ｗａｓｈ ｏｕｔ）更に４回、
常に各３週の４回処置し、こうして４５０ｍｇ／ｅ２の
総用量にする。That is, the first one was to administer 90 mg/peng 2 on the first day, then 3a wash out and 4 more doses.
Always treated 4 times, each 3 weeks, thus giving a total dose of 450 mg/e2.
その他の処置は５日間、毎日４０ｍｇ／ｍ２のＣＤＤＰ
（全量２００鵬ｇ／■２）シ、この治療を全量１ｇ／
ｓ２に達するまで継続する。Other treatments were 40 mg/m2 CDDP daily for 5 days.
(Total amount 200g/■2) Shi, total amount of this treatment 1g/
Continue until reaching s2.
しかし乍ら、治療実務に於いては、この治療は通常決定
的でさえある重大な副作用が起こるため、２週又は３週
のサイクル（４００鵬ｇ／ｉｅ２又は６００鵬ｇ／１２
）の後には中断されるのが普通である。However, in therapeutic practice, this treatment usually has 2- or 3-week cycles (400 Peng/ie2 or 600 Peng/12
) is normally interrupted.
１、５ｇ／ｍ２ 又は３ ｇ／ｍ２ のＧＳＨを同
時に投与すると、何れの場合も、最高の許される用量ま
で治療を完結することが可能であって、有利な効果が生
じる。The simultaneous administration of 1, 5 g/m2 or 3 g/m2 of GSH produces advantageous effects, in each case making it possible to complete the treatment up to the highest permissible dose.
サイクロホスファミツド又はホスファミツドを用いる場
合は、本発明の効果をうる為には、サイクロホスファミ
ツド１ｇ当たりＧＳＨの０．５ｇから４ｇで充分である
アントラサイクリンの場合には、ドキソルビシンを参照
して、ＧＳＨ／ドキンルビシンの比はアントラサイクリ
ン１鵬ｇ当たりＧＳＨの２ｍｇから５０ｍｇの範囲であ
る。When using cyclophosphamide or phosphamid, 0.5 to 4 g of GSH per 1 g of cyclophosphamide is sufficient to obtain the effect of the present invention. In the case of anthracyclines, see doxorubicin. , the GSH/doquinrubicin ratio ranges from 2 mg to 50 mg of GSH per gram of anthracycline.
アントラサイクリンは普通３０から６０■ｇ／ｍ２
の用量範囲で投与され、ＧＳＨ用量は１から５ｇである
。Anthracyclines are usually 30 to 60 g/m2
The GSH dose is 1 to 5 g.
ＧＳＨをアントラサイクリンと一緒に投与することによ
り得られる殊に驚くべき効果は、その種薬剤の典型的副
作用である心筋前の防護である。その上、動物での研究
が以下報告する様に、アントラサイクリンとＧＳＨとの
組み合わせは、アントラサイクリンそのものに対する癌
細胞の抵抗傾向に対して有効であることは注目すべきで
ある：即ち、選ばれた化学療法剤に抵抗する癌細胞の抵
抗を緩和出来るということが可能である。A particularly surprising effect obtained by administering GSH together with anthracyclines is the premyocardial protection that is a typical side effect of such drugs. Moreover, it is noteworthy that the combination of anthracyclines and GSH is effective against the resistance tendency of cancer cells to the anthracyclines themselves, as animal studies report below: It is possible that the resistance of cancer cells that resist other chemotherapeutic agents can be alleviated.
その様な効力の治療上の結果は、極めて大きい。何故な
らば、抵抗現象は抗癌化学療法の重大な課題であるから
である。The therapeutic consequences of such efficacy are enormous. This is because resistance phenomenon is a serious problem in anticancer chemotherapy.
メトトレキサートに関する限りは臨床的用量が著しく変
更出来ることは注意さるべきである。It should be noted that clinical doses can vary significantly as far as methotrexate is concerned.
５０／２５０ｍｇ／ｓ２ の静注用量は「低」用量と
せられ、Ｌ−２ｇ／ｙａ２ の静注用量は「中等」用
量、そして１０ｇ／鴎２ は「高」用量とされる。それ
ら条件でＧＳＨとメトトレキセートとの比率は、例えば
、１−５ｇの全ＧＳＨに対応して、メトトレキセート１
ｇ当たりＧＳＨの０．３から１５■ｇの間で変更出来る
。An intravenous dose of 50/250 mg/s2 is considered a "low" dose, an intravenous dose of L-2 g/ya2 is considered a "moderate" dose, and 10 g/ya2 is considered a "high" dose. Under these conditions, the ratio of GSH to methotrexate is, for example, 1-5 g of total GSH, 1 g of methotrexate,
It can be changed between 0.3 and 15 g of GSH per g.
選ばれた抗癌薬剤に就いての平均重量比率は下記に一括
されている。The average weight ratios for selected anti-cancer drugs are summarized below.
抗癌薬剤 抗癌薬剤１ｇ当たり
ＧＳＨのＩｇ
シス−ジクロロジアミンプラチナ ２０−１００シ
クロホスフアミツド ０．５−４ドキ
ソルビシン ２０−５０メトト
レキサー） ０．３−１５本発明
の組成物は、通常の方法や補助薬剤”Ｒｅｍｌｍｇｔｏ
ｎ ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｌ
ｅｎｃｅｓ ■ａｎｄｂｏｏｋ、Ｆａｃｋ Ｐｕｂ
Ｃｏ、、Ｎｅ、ｗ Ｙｏｒｋ、 ＵＳＡ” を用い
て製造できる。Anticancer drug Ig of GSH per gram of anticancer drug Cis-dichlorodiamine platinum 20-100 cyclophosphamide 0.5-4 Doxorubicin 20-50 Methotrexer) 0.3-15 The composition of the present invention can be prepared by a conventional method or Auxiliary drug”Remlmgto
n's Pharmaceutical 5cl
ences ■andbook, Fack Pub
Co, Ne, w York, USA”.
投与経路は抗新生物剤治療に普通用いられるもの、即ち
、静脈経路（ポルス又は点滴）であるが、メトトレキサ
ートの場合は経口経路でもよい。The route of administration is that commonly used for anti-neoplastic therapy, ie, intravenous route (porus or infusion), but in the case of methotrexate, oral route may also be used.
しかし、最も普通の経路は既に医療実務に確立されてい
る用量処置による点滴であり、それは専門家に良く知ら
れていることである。However, the most common route is infusion with dosage regimens already established in medical practice and well known to the expert.
点滴溶液は生理的に容認出来る溶液、殊に、等脹溶液で
あり、そのものは塩、即ち、塩化ナトリウム等又はグリ
コーズ及び適当な粘度調整用化合物、例えば、ポリエチ
レンゲリコール、ポリプロピレングリコール等の必要量
を含むことが出来る。The infusion solution is a physiologically acceptable solution, in particular an isotropic solution, which contains the required amount of salts, i.e. sodium chloride, etc. or glycose and suitable viscosity-adjusting compounds, e.g. polyethylene gelicol, polypropylene glycol, etc. can be included.
ＧＳＨに関する限り、好ましい稀釈度は生理的食塩水又
は生理的グルコーゼ液の４０１１中ＧＳＨ１ｇであり、
抗癌薬剤の投与前１５分から２時間に投与される。As far as GSH is concerned, the preferred dilution is 1 g GSH in 4011 of physiological saline or physiological glucose solution;
It is administered 15 minutes to 2 hours before the administration of anticancer drugs.
経口投与もＧＳＨやメトトレキサートに就いては適当で
ある。この場合適当な剤層はカプセル、錠剤、顆粒、シ
ロップ等である。Oral administration is also suitable for GSH and methotrexate. Suitable pharmaceutical layers in this case are capsules, tablets, granules, syrups, etc.
グルタチオンや抗癌薬剤は単位用量形に混合出来る。別
々の単位用量がしかし好ましい。何故ならばその結果融
通の効（治療計画が可能だからである。Glutathione and anticancer drugs can be combined into unit dosage forms. Separate unit doses are however preferred. This is because, as a result, there is a flexible effect (treatment planning is possible).
下記実施例は、本発明を説明するものであり、それを限
定するものでなく、この処置の効果及び副作用の重大性
が評価されている。The following examples illustrate, but do not limit, the invention and evaluate the effectiveness of this treatment and the severity of side effects.
実施例 １
シスープラチナ＋サイクロホスファミド十ＧＳＨの組成
物を事前治療を受けておらず、進行した卵巣ＩＩ！１ｇ
ｓで苦しむ７人の患者に投与した。治療の計画は、以下
のとおりであった；シス−プラチナ９０ｎ／ｌ／、生理
食塩水２５０ａｌ中静注、３０分以上、ＧＳＨｌ、５ｇ
／ｊ、サイクロホスファミド８００ｍｇ／ｒＩＰ１生理
食塩水１００鵬ｌ中、シスープラチナ投与１５分前静脈
注射した。この計画を３週間毎に５回反復。−人の患者
は、別の腫１１（結腸癌）に冒されたため評価から除い
た。残りの６患者（第■期１人、第ｍ期４人、第■期１
人）は、２０００脂ｌの流体からなる標準の前、後−水
和静脈注射を受けた。利尿剤は通常のベースでは使用し
なかった。患者はＧ５８１５００ｇ／７用量水準で合計
２８コースを受けた。Example 1 A composition of cis-platinum + cyclophosphamide and 1-GSH was used for advanced ovary II without prior treatment! 1g
It was administered to seven patients suffering from s. The treatment plan was as follows; cis-platinum 90n/l/infusion in 250al saline over 30 minutes, GSHl 5g
/j, cyclophosphamide 800 mg/rIP1 was injected intravenously in 100 liters of physiological saline 15 minutes before administration of cis-platinum. Repeat this plan 5 times every 3 weeks. - One patient was excluded from the evaluation because he was affected by another tumor 11 (colon cancer). The remaining 6 patients (1 patient in stage ■, 4 patients in stage m, 1 patient in stage
subjects) received a standard pre-, post-hydration intravenous injection consisting of 2000 liters of fluid. Diuretics were not used on a regular basis. Patients received a total of 28 courses at G581500g/7 dose levels.
床上、ネフロトキシティ、を髄細胞毒及び神経毒の症状
は観察されなかった。悪心及び嘔気の様な副作用は補助
的なＧＳＨ処置をしない観察患者に対比して、極めて軽
微であった。重篤な骨髄抑圧の兆候は無かった。No symptoms of nephrotoxicity, medullary cytotoxicity, or neurotoxicity were observed on the floor. Side effects such as nausea and nausea were very minimal compared to observed patients without adjunctive GSH treatment. There were no signs of severe bone marrow depression.
まず第一に、それらの結果はシス−プラチナの治療効果
に対するＧＳＨマイナスの妨害がないことを証明してい
る。実際、進行した病状の患者６人中の６人は、完全に
軽快した（病理学的に実証された）；５人は追跡２４か
月以上後もなを軽快の状態であり、−人は病状を示すこ
との無い期間の２０か列後に再発した。First of all, these results demonstrate that there is no GSH-negative interference with the therapeutic effect of cis-platinum. In fact, 6 of 6 patients with advanced disease had complete remission (pathologically proven); 5 remained in remission after more than 24 months of follow-up; The patient relapsed after 20 episodes of no symptoms.
治療した患者は少数ではあるが、同様の場合、治療終了
後２年間に於ける完全な軽快率が僅かに５−１０％にす
ぎないことを指摘すべきである。Although a small number of patients have been treated, it should be pointed out that in similar cases, the rate of complete remission within 2 years after the end of treatment is only 5-10%.
実施例 ２
手術後再発の危険が高い卵巣癌の患者９人を、シスープ
ラチナ＋サイクロホスフ１ミド十〇ＳＨの組成物で治療
した。患者は全員、以前に他の抗新生物薬剤の治療を受
けていなかった。Example 2 Nine patients with ovarian cancer at high risk of recurrence after surgery were treated with a composition of cis-platinum + cyclophosph 1 mid-10 SH. All patients had not been previously treated with other antineoplastic agents.
治療の計画は、以下のとおりであった；シス−プラチナ
（９０ｍｇ／♂、生理食塩水２８０■■中、静注、３０
分以上）、サイクロホスファミド（８００鵬ｇ／♂、静
注）及びＧＳＨ（３ｇ／ぜ）。この計画を毎３週間繰り
返した。The treatment plan was as follows; cis-platinum (90 mg/♂, intravenous injection in saline 280
minutes), cyclophosphamide (800 g/m, i.v.), and GSH (3 g/m). This plan was repeated every 3 weeks.
患者全員（第１期６人、第■期２人、第■期１人）を、
減量水和（１０００■ｌの流体）及びＧＳＨ（３ｇ／／
）生理食塩水２０Ｏｓｌ中、静注、各シスープラチナ投
与前１５分以上。All patients (6 patients in the 1st period, 2 patients in the ■ period, 1 patient in the ■ period)
Reduced hydration (1000 μl of fluid) and GSH (3 g//
) In 20 Osl of saline, intravenously injected, at least 15 minutes before each cis-platinum administration.
利尿剤は通常のベースでは投与しなかった。Diuretics were not administered on a routine basis.
腎毒、及び神経毒の症状は観察されず、重篤な骨髄抑圧
の兆候は無かった。No symptoms of nephrotoxicity or neurotoxicity were observed, and there were no signs of severe bone marrow depression.
減量した水和が、患者の応諾を増大し、投与流体量の変
更の故に起こり得るあらゆる副作用の可能性を避は乍ら
、副作用は処置の前のプロトコール後同様極めて緩和な
ものであった。The reduced hydration increased patient compliance and avoided any potential side effects that could occur due to changes in the amount of fluid administered, while the side effects were very mild following the pre-treatment protocol.
患者は、今までに４４コースまでを受けた；５名は５コ
ースの終了後、疾病の兆候を全く有せず、４名はなお、
治療中である。The patients have received up to 44 courses to date; 5 have no signs of disease after the completion of 5 courses and 4 still have
He is undergoing treatment.
この結果は、ＧＳＨがシス−プラチナの抗Ｉ！瘍活性を
減殺することがないこと、ＧＳＨの使用は、プラチナ−
錯体の高用量の投与を可能にし、また、緩和率を驚異的
に増大する為の安全な代替方法であるを強く指示してい
る。This result indicates that GSH is a cis-platinum anti-I! The use of GSH does not reduce tumor activity, and platinum-
It strongly suggests that this is a safe alternative method to enable administration of high doses of the complex and also to increase the rate of relaxation tremendously.
実施例 ３
以前にシス−プラチナによる治療を受け、再発し、進行
した卵巣Ｉｌ］！瘍の患者を、シスープラチナ十ＧＳＨ
の組み合わせで３週間毎治療した。シス−プラチナを、
１週間の用量２００■ｇ／ＩＩｉ′（４０ｍｇ／ｊ
生理食塩水中、静注、１−５日）で５週間投与；ＧＳＨ
をシス−プラチナの投与３０分前に、生理食塩水中シス
−プラチナの３５ｍｇ／ｇｍｇの用量で投与した。この
患者は、治療の１サイクル後、重要な腹膜の癌腫瘍腹水
を消失して、異常な臨床上の反応を示した。Example 3 Ovarian Il previously treated with cis-platinum and relapsed and progressed]! Treat patients with ulcers with sis-platinum and GSH
The combination was treated every 3 weeks. Sith Platinum,
Weekly dose 200 g/IIi' (40 mg/j
GSH
was administered at a dose of 35 mg/gmg of cis-platinum in saline 30 minutes before administration of cis-platinum. This patient had an unusual clinical response with resolution of significant peritoneal cancer tumor ascites after one cycle of treatment.
通常、シス−プラチナ２００＋ｗｇ／Ｉ／の用量は、最
大用量限度と考えられており、２又は３週間後には重篤
な副作用を伴うのが常である。上の患者は、治療５週の
終了後もその治療による副作用を全く示さず、患者は治
療の８か８後まだ生存している。Usually, the dose of cis-platinum 200+wg/I/ is considered the maximum dose limit and is usually associated with severe side effects after 2 or 3 weeks. The above patient did not show any side effects from the treatment after 5 weeks of treatment and the patient is still alive 8 or 8 days after treatment.
実施例 ４
放射線治療及び手術を前に行い、症状増悪の状態にある
進行した脳腫瘍、類題の６人の患者を、シス−プラチナ
（１００■ｇ／ぜ 生理食塩水１００■１中、静注）＋
５−フルオロウラシル（Ｉｇ／／ 生理食塩水５００
＋１中、静注）の組み合わせで２−４コース用の毎２ａ
間処置した。ＧＳＨは、治療の終了時に全投与ｆｆ１５
ｇ ／♂になるまで同時に投与された（生理食塩水１０
０ｍ１中、静注）。Example 4 Six patients with advanced brain tumors who had undergone radiotherapy and surgery and whose symptoms had worsened were treated with cis-platinum (100 g/g/g in physiological saline 100 g/l, intravenously injected). +
5-Fluorouracil (Ig // Physiological saline 500
+1 medium, intravenous) combination for 2-4 courses every 2a
It was treated for a while. GSH was administered at all doses ff15 at the end of treatment.
g/m were administered simultaneously (saline 10
0ml, intravenous injection).
全患者が治療後数日で生じる、目的とする重要な反応を
達成した。総ての患者で、治療後１年で、すべての病状
において驚（べく重要な軽減を伴いつつ、腫瘍病害の縮
小及び／又は消失を認めた。副作用は記録されなかった
。All patients achieved the desired significant response, which occurred within a few days of treatment. In all patients, one year after treatment, there was a reduction and/or disappearance of the tumor disease, with a surprisingly significant reduction in all pathologies. No side effects were recorded.
実施例 ５
種々の動物テストが、アントラサイクリン（ドキソルビ
シン）とメントレキセイトと配合したＧＳＨ投与の効果
を示すために行われた。Example 5 Various animal tests were conducted to demonstrate the effects of administering GSH in combination with an anthracycline (doxorubicin) and mentrexate.
１）アン ラサ １ン ソルビシン でノ′）
に ル ン の体重１５０
−２００ｇの、通常の規定食及び水”ａｄｌｌｂ１ｔｕ
腸 ”で飼育した２４匹のスプラグ ダウレイ ラント
をそれぞれ６匹ずつ４グループ（Ａ、 Ｂ、 Ｃ，Ｄ）
にランダムに分けた。1) Sorubicin deno')
ni Run's weight 150
-200g of normal diet and water
Four groups of 6 animals each (A, B, C, D) consisted of 24 Sprague Dawley ants reared in the intestines.
randomly divided into.
へｌ土ニア’ （ＧＳＨ＋ドキンルビシン）：６匹を
朝（午前１０時）、生理食塩水に溶解したグルタチオン
（Ｉｇ／ｋｇ） 静注で処置した（全注射量、１１／
ｋｇ）。３０分後、同動物を生理食塩水に溶解したドキ
ソルビシン（３ｍｇ／ｋｇ）を静注で処置した（全注射
量、Ｉｇｔｌ／ｋｇ） 。Heltonia' (GSH + Doquinrubicin): Six animals were treated with intravenous injection of glutathione (Ig/kg) dissolved in saline in the morning (10 am) (total injection volume, 11/1).
kg). Thirty minutes later, the animals were treated intravenously with doxorubicin (3 mg/kg) dissolved in saline (total injection volume, Igtl/kg).
次いで、その治療を７日後に繰り返し、全体として連続
４時間で反復した。The treatment was then repeated 7 days later, for a total of 4 consecutive hours.
旦グ五二Ａ （ドキソルビシン）：
６匹をＡグループと同様処置した。但し、グルタチオン
を省き、生理食塩水のみに代えた。Dangugoji A (doxorubicin): 6 animals were treated as in group A. However, glutathione was omitted and replaced only with physiological saline.
治療を行った。Treatment was performed.
ΩＩ火二２（ＧＳＨ）：
６匹をＡグループと同様に処置した。但し、ドキソルビ
シンは省き、生理食塩水のみに代えた。ΩI Fire 2 (GSH): 6 animals were treated in the same way as Group A. However, doxorubicin was omitted and replaced only with physiological saline.
、ユ久五ニゲ （コントロール）：
６匹をＡグループと同様に処置した。但し、両方の薬剤
を省き、生理食塩水に代えた。, Yukugonige (control): 6 animals were treated in the same way as Group A. However, both drugs were omitted and replaced with physiological saline.
最初の投与口を”ゼロ日”とし、すべての動物を実験の
ゼロ時から始まる実験中、全動物を毎週、体重の増加に
就いて評価した。心電図Ｑ−ＴとＳ−Ｔ間。８週の実験
後、解剖学的実験によって、それぞれの動物に就いて光
学類、＊Ｉｔ（２００ｘ）での１０１１察野に就いての
空洞化（ｖａｃｕｏｌａｔｅ）細胞の平均で表現した心
筋病害の程度を評価することが出来た。The first dose was designated as "day zero" and all animals were evaluated weekly for weight gain throughout the experiment starting at time zero of the experiment. Electrocardiogram between Q-T and S-T. After 8 weeks of experiment, the degree of myocardial disease expressed as the average of vacuolated cells in 1011 fields at *It(200x) was determined for each animal by anatomical experiments. was able to evaluate.
ＧＳＨのみでの処置は、コントロールグループと比較す
るとき、実験での異なるパラメーターに於ける著しい変
化を誘発しなかったけれども、Ａグループのすべての動
物においては、Ｇ Ｓ Ｈでの予防治療がドキソルビシ
ンで処置しているＢグループにおいて見られた有毒及び
心臓効果（体成長曲線、ＥＣＧ記録、空洞化細胞数の減
少）を訂正できることが判った。Although treatment with GSH alone did not induce significant changes in the different parameters in the experiment when compared with the control group, in all animals of group A, prophylactic treatment with GSH was more effective than with doxorubicin. It was found that the toxic and cardiac effects seen in the treated B group (reduction in body growth curves, ECG recordings, cavitated cell numbers) could be corrected.
同等の結果が、ドキソルビシン投与（３＠ｇ／ｋｇ）の
３０分前にグルタチオンが０．５ｇ／ｋｇ、静注投与さ
れ、続いて行なわれた実験で観察された。Comparable results were observed in subsequent experiments in which 0.5 g/kg of glutathione was administered intravenously 30 minutes before doxorubicin administration (3@g/kg).
注射で処理し、１日目にドキソルビシン（ＤＸ）（７゜
腹腔内投与したＣＤ２Ｆｌマウスで得られた結果が報告
されている。Results obtained in CD2Fl mice treated with injection and administered doxorubicin (DX) (7° i.p.) on day 1 are reported.
ＧＳＨはＤＸの３０分前に投与した。GSH was administered 30 minutes before DX.
ＧＳＨ＋ＤＸの組み合わせ実験を、２グループの動物で
繰り返した。［末尾の表 １参照コ
表中ＴＭＳは生存期間（日数）を意味しており、Ｔ／Ｃ
％はコントロール（１００とする）と比較しての薬剤処
置動物の反応の％値を意味している。The GSH+DX combination experiment was repeated with two groups of animals. [See Table 1 at the end. TMS in the table means survival period (days), and T/C
% refers to the % response of drug-treated animals compared to control (taken as 100).
ＴＯＸは、コントロール動物以前に死んだ処置動物の数
を意味している。ＬＴＳは、長期間（少なくとも２か月
）生存した動物の数を示している。TOX refers to the number of treated animals that died before control animals. LTS indicates the number of animals that survived for a long period of time (at least 2 months).
実験モデル、Ｐ３８８白血病を使うテストは、専ら腹腔
内での成４ｍち、腫瘍細胞の隔離が行われている腹腔内
腫瘍の成長を特徴としていることが強調される。It is emphasized that the test using the experimental model, P388 leukemia, is characterized by the growth of intraperitoneal tumors exclusively within the peritoneal cavity, during which sequestration of tumor cells takes place.
表１で報告されている結果は、グルタチオンだけでは直
接的な抗腫瘍活性を欠いており、腫瘍の攻撃から、Ｍ瘍
植え付は動物を防ぐ自然の防御力を増加することが無い
ことを確証している。The results reported in Table 1 confirm that glutathione alone lacks direct antitumor activity and does not increase the natural defenses that M tumor engraftment protects animals from tumor attack. are doing.
これに反して、ＧＳＨでの予防的処置は、アントラサイ
クリン（例えばドキソルビシン）での続いての処置と比
較し、ＴＭＳ、Ｔ／Ｃ％及びＬＴＳ値の顕著な増加とし
て表現される、薬剤の抗腫瘍活性の予期しない増加の原
因となっている。On the contrary, prophylactic treatment with GSH, compared to subsequent treatment with an anthracycline (e.g. doxorubicin), shows the drug's anti-inflammatory effects, expressed as a significant increase in TMS, T/C% and LTS values. causing an unexpected increase in tumor activity.
３）マウスでの についてのドキソルピシ
この実験条件は、前のテストの条件と同様である。3) Doxolpici in mice The experimental conditions are similar to those of the previous test.
これらのテストでは、グルタチオンはアントラサイクリ
ン、ドキソルビシンの任意の腹腔内投与の３０分前に静
注投与された。In these tests, glutathione was administered intravenously 30 minutes before any intraperitoneal administration of the anthracycline, doxorubicin.
ＧＳＨ処理動物は、同一の１の薬剤（１５００ｍｇ／
ｋｇ）で処理された。ドキソルビシン処置動物はアント
ラサイクリンのスカラーＷｋ（ｓｃａｌａｒ ａｍｏｕ
ｎｔｓ）で処置された。GSH-treated animals received the same drug (1500 mg/
kg) was processed. Doxorubicin-treated animals received the anthracycline scalar Wk (scalar amou).
nts).
ＧＳＨとＤＸとを連続して投与した動物は、２つの薬剤
をＤＸ１ｍｇ当たりＧＳＨＩＯｏ、１２５，１５０及び
２００ｍｇの割合で処置した。Animals that received GSH and DX sequentially were treated with the two drugs at a ratio of GSHIOo, 125, 150 and 200 mg per mg of DX.
添付衣２に報告されている実験結果は、ＧＳＨは静注投
与する時は、直接又は間接的な腫瘍成長の効果を全く有
せず、有毒効果も有しないことを確証している。The experimental results reported in Appendix 2 confirm that GSH has no direct or indirect tumor growth effects and no toxic effects when administered intravenously.
ＤＸでの処置は、この実験モデルでは、ｌｏｍｇ／ｋｇ
用量で、Ｔ／Ｃ％値１７０の有効性を示し、７．５＋＋
ｍｇ／ｋｇの用量もまた僅かしか活性を示さないが、よ
り高い用量は有毒効果を直ちに生じることを示している
。［末尾の表２参照］
ＧＳＨ／ＤＸの組み合わせ処置は、使用した全ての重量
比で、それら組み合わせの、抗腫瘍薬剤の毒性からの予
防的効果を示している。Treatment with DX is, in this experimental model, lomg/kg
The dose showed efficacy with T/C% value of 170 and 7.5++
The mg/kg dose also shows little activity, but higher doses show immediate toxic effects. [See Table 2 at the end] Combined treatment of GSH/DX shows the protective effect of the combination against the toxicity of anti-tumor drugs at all weight ratios used.
１［実、ＤＸ最大用量では、比較的低いＧＳＨ／ＤＸ重
獄比（１００鵬ｇ／ｋｇ）は、ＧＳＨでの事前処置の後
、８／８から７／８のＴＯＸパラメーターにおける低下
を示す。Indeed, at the highest DX dose, the relatively low GSH/DX ratio (100 g/kg) indicates a reduction in TOX parameters from 8/8 to 7/8 after pretreatment with GSH.
他方、最少ＤＸ用量については、２００ｍｇ／ｍｇの様
な比較的高いＧＳＨ／ＤＸ重量比は、抗Ｎ瘍薬剤の効能
における減少を示している様に見える。On the other hand, for the lowest DX dose, a relatively high GSH/DX weight ratio, such as 200 mg/mg, appears to indicate a decrease in the efficacy of the anti-N-cancer drug.
Ｔ／Ｃ％は、ＤＸ処置のみ（７，５１ｇ／ｋｇ）につい
て、たとえ幾分の予防効果が、６０日後１７８の動物の
生存から推論されるけれども、１５５から１４９め値に
減少している。T/C% is decreased from 155 to 149th for DX treatment only (7,51 g/kg), although some protective effect is inferred from the survival of 178 animals after 60 days.
この実験は上記テスト２及び３の実験計画と同様に行っ
た。グルタチオンをドキソルビシンの投与前３０分に静
注投与した。このテストでは、実験データは下記表３及
び４に報告されており、ドキソルビシンをグルタチオン
処置の相乗効果を明らかにするために、（使用した処置
計画について）最適に次ぐ用量で腹腔内に投与した。This experiment was conducted in the same manner as the experimental design for Tests 2 and 3 above. Glutathione was administered intravenously 30 minutes before administration of doxorubicin. In this test, the experimental data are reported in Tables 3 and 4 below, doxorubicin was administered intraperitoneally at the suboptimal dose (for the treatment regimen used) to demonstrate the synergistic effect of glutathione treatment.
表３のテストでは、Ｐ３８８白血病細胞が植え付けられ
た、グルタチオンの各種用量を用いて、ＤＸは ７．５
ｍｇ／ｋｇ に固定して、ＧＳＨ／ＤＸ比をＤＸ１ｍ
ｇ当たり明細書の浄書（内容に変更なし）
各々２０及び５０ｍｇのＧＳＨとなるようにした。In the tests in Table 3, using various doses of glutathione seeded with P388 leukemia cells, the DX was 7.5.
Fix the GSH/DX ratio to DX1m.
The GSH content was adjusted to 20 and 50 mg per gram (no change in content), respectively.
末尾に添付の表３は、ＣＤ２Ｆｌマウス１’（７）Ｐ３
８８白血病に体するＧＳＨ及びドキソルビシンの効果で
ある。Table 3 attached at the end shows that CD2Fl mouse 1'(7)P3
This is the effect of GSH and doxorubicin on 88 leukemia.
Ｐ３８８／ＤＸ耐性白血病細胞を接種した場合には、グ
ルタチオンの中等度用量を、ＧＳＨ／ＤＸ比、２５ｍｇ
／ｍｇに対応して（全ＧＳＨ用、１１８７．５）で投与
した。When inoculated with P388/DX-resistant leukemia cells, a moderate dose of glutathione was administered at a GSH/DX ratio of 25 mg
/mg (for total GSH, 1187.5).
添付末尾の表４は、ＣＤ２ＦｌマウスにおけるＩ） ３
８８／Ｄ’Ｘアトリアー耐性白血病に体するＧＳＨ及び
ドキソルビシンの効果を示すものである。Table 4 at the end of the attachment shows I) 3 in CD2Fl mice.
This figure shows the effects of GSH and doxorubicin on 88/D'X Atria-resistant leukemia.
それらの結果は、敏感種及び耐性種の両方に対する相乗
作用を示すものである。The results demonstrate synergistic effects on both sensitive and resistant species.
人ＨＴ−２９細胞（結腸癌）を使用した；この細胞を、
２０及び４０ｍｇ／ｍｌの濃度でのＧＳＨで前処理し５
次いで０．０５．０，１，０．５及び１酩／ｍｌの濃度
で２４時間ＭＴＸにさらした。Human HT-29 cells (colon cancer) were used;
Pretreated with GSH at concentrations of 20 and 40 mg/ml 5
They were then exposed to MTX for 24 hours at concentrations of 0.05.0, 1, 0.5 and 1/ml.
５０％の細胞を殺す濃度は、ＧＳＨ欠如の場合、０．１
２ ｍｇ／ １ｍｌであり、ＧＳＨの存在する場合、約
０．０４−０．０６ｍｇ／＋ｌｔ’ある。それら細胞は
、ＲＰＭ１１６４ｎ昨抽↓１（１（Ｖ、串の胎児の血清
中培養された。The concentration that kills 50% of cells is 0.1 in the case of GSH deficiency.
2 mg/1 ml, and in the presence of GSH, approximately 0.04-0.06 mg/+lt'. The cells were cultured in RPM1164n ↓1(V, skewered fetal serum).
表２Table 2
Claims (8)
イクリン、５−フルオロウラシル及びメトトレクセート
からなる群から選ばれた一つ又は多数の抗癌薬剤の有効
量と２．５−５ｇのグルタチオン（ＧＳＨ）からなる抗
癌治療のため、同時にか、別々にか、或いは引き続いて
使用する為の配合剤の形の相乗作用のある抗癌製剤(1) consisting of an effective amount of one or more anticancer drugs selected from the group consisting of platinum complexes, oxazophosphorines, anthracyclines, 5-fluorouracil, and methotrexate and 2.5-5 g of glutathione (GSH); Synergistic anti-cancer preparations in the form of combinations for simultaneous, separate or sequential use for anti-cancer treatment
イクロホスファミッド、メトトレキセート、ドキソルビ
シン（アドリマイシン）又は５−フルオロウラシルであ
る特許請求の範囲１による薬学的製剤(2) The pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the anticancer drug is cis-dichlorodiaminoplatinum, cyclophosphamide, methotrexate, doxorubicin (Adrimycin) or 5-fluorouracil.
る特許請求の範囲１又は２の抗癌製剤(3) The anticancer preparation according to claim 1 or 2, wherein the anticancer drug and glutathione are separate single agents.
ある特許請求の範囲１又は２の抗癌製剤(4) The anticancer preparation according to claim 1 or 2, wherein the anticancer drug and glutathione are in the form of a unit dose.
り、ＧＳＨが抗癌薬剤の２０−１００ｍｇの量で存在す
る上記特許請求の範囲の何れにか一つの薬学的製剤(5) A pharmaceutical formulation according to any one of the preceding claims, wherein the anticancer drug is cis-dichlorodiaminoplatinum and the GSH is present in an amount of 20-100 mg of the anticancer drug.
抗癌薬剤の０．５から４ｍｇの量で存在している上記特
許請求の範囲の何れにか一つの薬学的製剤(6) A pharmaceutical formulation according to any one of the preceding claims, wherein the anticancer drug is cyclophosphamide and GSH is present in an amount of 0.5 to 4 mg of the anticancer drug.
薬剤の２０ｍｇから５０ｍｇの量で存在している上記特
許請求の範囲の何れにか一つの薬学的製剤(7) A pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the anticancer drug is doxorubicin and GSH is present in an amount of 20 mg to 50 mg of the anticancer drug.
癌薬剤の０．３ｍｇから１５ｍｇの量で存在している上
記特許請求の範囲の何れにか一つの薬学的製剤(8) The pharmaceutical formulation of any one of the preceding claims, wherein the anticancer drug is methotrexate and GSH is present in an amount of 0.3 mg to 15 mg of the anticancer drug.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21925A/86 | 1986-10-07 | ||
| IT21925/86A IT1197485B (en) | 1986-10-07 | 1986-10-07 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ANTINEOPLASTIC ACTIVITY |
| IT48339A/87 | 1987-09-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63246334A true JPS63246334A (en) | 1988-10-13 |
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ID=11188879
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62253472A Pending JPS63246334A (en) | 1986-10-07 | 1987-10-06 | Pharmaceutical composition with antineoplastic activity |
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|---|---|
| JP (1) | JPS63246334A (en) |
| IT (1) | IT1197485B (en) |
| ZA (1) | ZA877502B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014185186A (en) * | 2007-06-01 | 2014-10-02 | Abraxis Bioscience Llc | Methods and compositions for treating recurrent cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59219222A (en) * | 1983-05-30 | 1984-12-10 | Suntory Ltd | Antimutagenic agent |
| JPS60104018A (en) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Agent for mitigating hepatotoxicity of n-methylamide |
-
1986
- 1986-10-07 IT IT21925/86A patent/IT1197485B/en active
-
1987
- 1987-10-06 ZA ZA877502A patent/ZA877502B/en unknown
- 1987-10-06 JP JP62253472A patent/JPS63246334A/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59219222A (en) * | 1983-05-30 | 1984-12-10 | Suntory Ltd | Antimutagenic agent |
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|---|---|---|---|---|
| JP2014185186A (en) * | 2007-06-01 | 2014-10-02 | Abraxis Bioscience Llc | Methods and compositions for treating recurrent cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1197485B (en) | 1988-11-30 |
| ZA877502B (en) | 1988-04-15 |
| IT8621925A0 (en) | 1986-10-07 |
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