JPS63239256A - Phenylalanine derivative and proteinase-inhibiting agent - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I [A is H2N, H2NC(=NH) or H2N(C =NH)NH; B is group of formula II, formula III (m is 0-2) or (CH2)n (n is 3-5); X is OH, NO2, NH2, phenoxy, alkyloxy, benzoyl, etc.; Y is NR<1>R<2> (R<1> and R<2> are H, phenyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, alkyl, etc.) or OR<3> (R<3> is H, alkyl or pyridyl)] or its salt. EXAMPLE:N-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenyla lani ne 4-acetylanilide hydrochloride. USE:A proteinase inhibitor. It is effective as a remedy for pancreatitis, anti-shock agent, anti-allergic agent, antiulcer agent and immunoregulator. PREPARATION:The compound of formula I can be produced by combining various methods called as peptide synthesis and ester synthesis.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なフェニルアラニン誘導体に関し、更に詳
しくは蛋白分解酵素阻害活性を有するフェニルアラニン
誘導体又はその薬学的に許容し得る塩及びそれらを有効
成分とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。Detailed Description of the Invention [Field of Industrial Application] The present invention relates to novel phenylalanine derivatives, and more particularly to phenylalanine derivatives having protease inhibitory activity or pharmaceutically acceptable salts thereof and their use as active ingredients. The present invention relates to a protease inhibitor.

、　〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕
生体内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周
知の通りであり、例えばセリン蛋白分解酵素であるカリ
クレイン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼなど
が知られている。これらの中でカリクレインは血中の他
、各種の臓器、分泌腺に広く分布し、通常は前駆体プレ
カリクレインとして存在し、ハロゲン原子あるいは他の
蛋白分解酵素によって活性化される。ここでカリクレイ
ンの通常の生体内の働きをあげれば、■カリクレインー
キニン系として血圧調節で降圧に働いている、■プラス
ミノーゲンよりプラスミンを生成することにより線溶系
の活性化を行う、■内因系の血液凝固系に関与している
、■補体系に作用し、それらを活性化させる、■臓器あ
るいは分泌腺においては局所の循環改善に重要な働きを
演じている、など様々であるが、一方、カリクレインの
異常な活性化、中でも局所における異常な活性化は凝固
線溶系の亢進による局所循環不全、汎発性血管内血液凝
固を伴い、組織障害を起こし、炎症、潰瘍等の、又補体
系活性化はアレルギー反応誘発の原因と考えられる。従
ってカリクレインの強力な阻害剤は血圧調節、炎症、急
性膵炎壊死、潰瘍、アレルギーの治療ならびに免疫調節
剤として有用である。, [Problems to be solved by conventional technology and invention]
It is well known that various proteolytic enzymes exist in living organisms, and for example, serine proteolytic enzymes such as kallikrein, trypsin, plasmin, and urokinase are known. Among these, kallikrein is widely distributed in the blood as well as in various organs and secretory glands, and usually exists as a precursor prekallikrein, which is activated by halogen atoms or other proteolytic enzymes. Here, the normal functions of kallikrein in the body are as follows: ■ It works as a kallikrein-kinin system to lower blood pressure by regulating blood pressure, ■ It activates the fibrinolytic system by generating plasmin from plasminogen, and ■ It is an endogenous cause. They are involved in the blood coagulation system of the body, ■ act on and activate the complement system, and ■ play an important role in improving local circulation in organs or secretory glands. On the other hand, abnormal activation of kallikrein, especially local activation, is accompanied by local circulation failure due to the enhancement of the coagulation and fibrinolytic system, disseminated intravascular blood coagulation, and tissue damage, resulting in inflammation, ulcers, etc. Systemic activation is thought to be the cause of allergic reaction induction. Potent inhibitors of kallikrein are therefore useful in regulating blood pressure, treating inflammation, acute pancreatitis necrosis, ulcers, allergies, and as immunomodulators.

さらにトリプシンについては、本来、膵臓内では前酵素
のトリプシノーゲンとして存在するが、゛アルコール、
胆石、外傷などが原因となり膵臓内で活性化されること
により、膵臓自己消化を招き、膵炎の臨床症状を呈する
。また実験的にラットを用い、トリプシンを逆行性に膵
臓に注入した場合に、激烈な膵炎の発生が認められ、こ
れはトリプシン阻害剤によって治癒することが確かめら
れている。Furthermore, trypsin originally exists as the preenzyme trypsinogen in the pancreas, but
When it is activated in the pancreas due to gallstones, trauma, etc., it leads to pancreatic autolysis, resulting in clinical symptoms of pancreatitis. Furthermore, when trypsin was retrogradely injected into the pancreas using rats experimentally, severe pancreatitis was observed to occur, and it has been confirmed that this can be cured by trypsin inhibitors.

よってトリプシンの強力な阻害剤は臨床的に膵炎の治療
に有用である。Potent inhibitors of trypsin are therefore clinically useful in the treatment of pancreatitis.

従来からかかる作用を有する蛋白分解酵素阻害剤の開発
が進められており、その中で本発明に比較的類似の薬理
作用を存する薬物としては、牛肺臓より得られるポリペ
プチドの蛋白分解酵素阻害剤のアプロチニンが知られて
いるが、アプロチニン自体、人に投与した場合抗原とな
り得、アレルギーなどの副作用発現の可能性が大いにあ
り、長期ならびに反復の使用に耐えうるものではない。The development of protease inhibitors having such an action has been progressing for some time, and among these drugs, a protease inhibitor of a polypeptide obtained from bovine lung is a drug that has a pharmacological action relatively similar to that of the present invention. Aprotinin is known, but aprotinin itself can become an antigen when administered to humans, has a high possibility of causing side effects such as allergies, and cannot withstand long-term or repeated use.

又、近年、蛋白分解酵素阻害剤として知られるＰＵＴ−
１７５（表３、阻２）は、膵炎の急性症状の改善に使用
されているが、その阻害スペクトラムの広さ、生体内半
減期の短さ、大いなる血圧降下作用ならびにＬＤ、。値
の小ささなどから、臨床上使用するには十分な監視が必
要となり、患者、医師等の負担を大きくするものである
。In addition, in recent years, PUT-
175 (Table 3, Inhibition 2) has been used to improve acute symptoms of pancreatitis, but its inhibitory spectrum is broad, its half-life in vivo is short, it has a large hypotensive effect and LD. Due to the small value, sufficient monitoring is required for clinical use, which increases the burden on patients, doctors, etc.

本発明はかかる従来技術の問題点を解決し、高選択的阻
害活性を有し、比較的低分子量で、生体内半減期が長く
、及びＬＤｓ。値が大きいなどの実用上有用な性質を有
する化合物及びそれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻
害剤の開発を目的とする。The present invention solves the problems of the prior art, and provides LDs with high selective inhibitory activity, relatively low molecular weight, long in vivo half-life, and LDs. The purpose of this research is to develop compounds that have practically useful properties such as high values, and protease inhibitors containing these compounds as active ingredients.

〔前記問題点を解決するための手段〕[Means for solving the above problems]

本発明に従えば、一般式（Ｉ） を示し、 又は−（ＣＨ２）、−（式中、ｍは０．１もしくは２て
あり、ｎは３．４もしくは５である）を示し、 Ｘはヒドロキシル基、ニトロ基１．アミノ基、フェノキ
シ基（ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されていて
もよい）、０１〜Ｃ４アルキルオキシ基（フェニル基も
しくはベンゾイル基で置換されていてもよい）、ベンゾ
イル基、ピリジルオキシ基（ハロゲン原子もしくはニト
ロ基で置換されていてもよい）又はＣ，−Ｃ，アルキル
基（ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、そ
れぞれ独立に、水素原子、フェニル基（ベンゾイル基；
　ｃ　ｒ〜Ｃ４アルキルカルボニル基；Ｃ＋〜Ｃ，アル
コキシカルボニル基もしくはヒドロキシカルボニル基で
置換されていてもよいＣ３〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキ
シカルボニル基もしくはＣＩ−Ｃａアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ，アルケニル基；
ＣＩ〜Ｃ４アルコキシカルボニル基；又はアミジノ基で
置換されていてもよい）、ピリジル基（ハロゲン原子も
しくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、イミ
ダゾリル基、ピリミジル基、テトラゾリル基、チアゾリ
ル基ＣＣｌ−Ｃａアルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよいＣ，−Ｃ。According to the invention, it represents the general formula (I) or -(CH2), -, where m is 0.1 or 2 and n is 3.4 or 5, and X is Hydroxyl group, nitro group1. Amino group, phenoxy group (optionally substituted with halogen atom or nitro group), 01-C4 alkyloxy group (optionally substituted with phenyl group or benzoyl group), benzoyl group, pyridyloxy group (optionally substituted with halogen atom or benzoyl group) or a C, -C, alkyl group (which may be substituted with a halogen atom), and each independently represents a hydrogen atom, a phenyl group (a benzoyl group;
cr-C4 alkylcarbonyl group; C+-C, C3-C4 alkyl group optionally substituted with an alkoxycarbonyl group or hydroxycarbonyl group; C2 optionally substituted with a hydroxycarbonyl group or CI-Ca alkoxycarbonyl group ~C, alkenyl group;
CI-C4 alkoxycarbonyl group; or may be substituted with an amidino group), pyridyl group (may be substituted with a halogen atom or carboxyl group), imidazolyl group, pyrimidyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group CCl-Ca C, -C which may be substituted with an alkoxycarbonyl group.

アルキル基で置換されていてもよい）、ＣＩ〜Ｃｂアル
キル基（Ｃ，〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シカルボニル基、フェニル基もしくはベンゾイル基で置
換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル基（
Ｃｒ〜Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されていても
よい）、又はＲ″及びＲ２がそれらが結合する窒素原子
と一緒になってピペラジル基（Ｎ原子がフェニル基で置
換されていてもよい０１〜Ｃ４アルキル基で置換されて
いてもよい）、ピペリジノ基（カルボキシル基もしくは
ＣＩ−Ｃａアルコキシカルボニル基で置換されていても
よい）、ピロリジル基（Ｃ。CI-Cb alkyl group (optionally substituted with C,-C4 alkoxy group, C1-C4 alkoxycarbonyl group, phenyl group or benzoyl group), C1-C7 cycloalkyl Group (
Cr~C4 may be substituted with an alkoxycarbonyl group), or R'' and R2 together with the nitrogen atom to which they are bonded may be substituted with a piperazyl group (01~C4 where the N atom may be substituted with a phenyl group). (optionally substituted with alkyl group), piperidino group (optionally substituted with carboxyl group or CI-Ca alkoxycarbonyl group), pyrrolidyl group (C.

〜Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい
）又はモルホリノ基を示す〕又は−ＯＲ３〔式中、Ｒ″
は水素原子、Ｃ，−Ｃ６アルキル基（Ｃ５〜Ｃ４アルコ
キシ基、フェニル基もしくはピリジル基で置換されてい
てもよい）又はピリジル基を示す〕を示す］で表わされ
るフェニルアラニン誘導体又はその薬学的に許容し得る
塩が提供される。-OR3 (optionally substituted with C4 alkoxycarbonyl group) or morpholino group] or -OR3 [in the formula, R''
represents a hydrogen atom, a C, -C6 alkyl group (which may be substituted with a C5-C4 alkoxy group, phenyl group or pyridyl group) or a pyridyl group] or a pharmaceutically acceptable phenylalanine derivative thereof salt is provided.

前記した薬理学的に許容し得る塩としては例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩等の無機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、グリコール酸
塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩等の有機酸塩等をあげることができる。Examples of the above-mentioned pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, and phosphate, oxalate, succinate, and glycolic acid. salt, malate, citrate, maleate, lactate,
Examples include organic acid salts such as benzenesulfonate, toluenesulfonate, and methanesulfonate.

本発明に従えば、更に前記一般式（Ｉ）のフェニルアラ
ニン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分と
する蛋白分解酵素阻害剤が提供される。According to the present invention, there is further provided a protease inhibitor containing the phenylalanine derivative of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

〔発明の詳細な説明〕[Detailed description of the invention]

本発明の化合物は前記一般式（Ｉ）に示す通り、フェニ
ルアラニンを基本骨格とし、そのアミノ基の窒素原子（
Ｎ末端）にペプチド結合によって、アミノ基、アミジノ
基又はグアニジノ基（Ａグループ）が成る特定の大きさ
をもった炭化水素基（Ｂグループ）を介して結合した特
徴的な構造を有している。このＡグループ及びＢグルー
プの組合せとして好ましいものを示せば、例えば、以下
のものが挙げられる。As shown in the general formula (I), the compound of the present invention has a basic skeleton of phenylalanine, and the nitrogen atom of the amino group (
It has a characteristic structure in which an amino group, amidino group, or guanidino group (A group) is bonded via a hydrocarbon group (B group) with a specific size to the N-terminus) by a peptide bond. . Preferred combinations of group A and group B include, for example, the following.

ＨＪＣＨｚ舎、　ＬＮＣＨｚｕ　、　ＨＪ（ＣＨｔ）ｓ
−ｓ−。HJCHz, LNCHzu, HJ(CHt)s
-s-.

ＨＪＣＮＨ（ＣＨｚ）　５−ａ−等であり、これらのう
ち特に好Ｉ Ｈ ましいものを示せば、例えば、ｕ、Ｎｃｕｒ（可Σ一方
、フェニルアラニンのカルボキシル基の炭素原子（Ｃ末
端）もアミノ基同様ペプチド結合にて種々の置換基が結
合しているか、場合によりカルボキシル基のまま又はエ
ステル体となっている。更に、フェニルアラニンのベン
ゼン核にはその３位（メタ位）に特定の置換基（Ｘグル
ープ）が導入されている。HJCNH(CHz) 5-a-, etc. Among these, particularly preferred ones include u, Ncur (possible ΣOn the other hand, the carbon atom (C terminal) of the carboxyl group of phenylalanine is also an amino group Similarly, various substituents are bonded through peptide bonds, or in some cases, it remains as a carboxyl group or becomes an ester.Furthermore, the benzene nucleus of phenylalanine has a specific substituent ( X group) has been introduced.

前記Ｘグループ及びＹグループについてそれぞれ好まし
い置換基を示せば、例えば、以下のものが挙げられる。Preferred substituents for each of the X group and Y group include, for example, the following.

Ｘ：二トロ基、フェノキシ基（ハロゲン原子もしくはニ
トロ基で置換されていてもよい）、ベンゾイル基で置換
されたＣＩアルキルオキシ基、ベンゾイル基、ピリジル
オキシ基（ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されて
いてもよい）ＹニーＮＨＲ（式中、Ｒは、フェニル基（
ベンゾイル基；ＣＩ〜Ｃ４アルキルカルボニル基；Ｃ３
〜Ｃ２アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい
ＣＩ””　Ｃｓアルキル基）、ピリジル基（ハロゲン原
子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、
テトラゾリル基、チアゾリル基（ＣＩ〜Ｃ２アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ，アルキ
ル基で置換されていてもよい）、Ｃｌ−０４アルキル基
（Ｃ＋〜Ｃ２アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ２アルコキシカル
ボニル基）、シクロヘキシル基（Ｃｌ−Ｃｇアルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい）、又は−０Ｒ４
〔式中、Ｒ４は水素原子、Ｃ８〜Ｃ４アルキル基（Ｃ＋
〜Ｃｚアルコキシ基、もしくはピリジル基で置換されて
いてもよい）又はピリジル基を示す〕。X: Nitro group, phenoxy group (which may be substituted with a halogen atom or nitro group), CI alkyloxy group substituted with a benzoyl group, benzoyl group, pyridyloxy group (which may be substituted with a halogen atom or nitro group) ) Y-NHR (wherein R is a phenyl group (
Benzoyl group; CI-C4 alkylcarbonyl group; C3
~CI"" Cs alkyl group which may be substituted with a C2 alkoxycarbonyl group), pyridyl group (which may be substituted with a halogen atom or a carboxyl group),
Tetrazolyl group, thiazolyl group (may be substituted with C1-C, alkyl group which may be substituted with CI-C2 alkoxycarbonyl group), Cl-04 alkyl group (C+-C2 alkoxy group, C3-C2 alkoxy carbonyl group), cyclohexyl group (optionally substituted with Cl-Cg alkoxycarbonyl group), or -0R4
[In the formula, R4 is a hydrogen atom, a C8-C4 alkyl group (C+
~Cz (which may be substituted with an alkoxy group or a pyridyl group) or a pyridyl group].

本発明の前記一般式（Ｉ）にて表される化合物について
代表的なものを具体的に例示すれば表−１の通りである
。Typical examples of the compounds represented by the general formula (I) of the present invention are shown in Table 1.

なお表中の化合物には番号が付しであるが以下の説明に
於いては便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示
に代える。Although the compounds in the table are numbered, in the following explanation, for convenience, individual compounds will be indicated by the compound numbers.

なお化合物の構造式中（Ｌ）と表示しであるのは、その
炭素がＬ体であることを示し、（Ｄ）と表示しであるの
は、その炭素が０体であることを示す。In the structural formula of a compound, the symbol (L) indicates that the carbon is in the L form, and the symbol (D) indicates that the carbon is in the 0 form.

物性欄に於けるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを意味し
、数字は通常、化学シフトを表示するのに用いられるδ
（デルタ）値であり、単位はｐｐｍである。溶媒ＣＤＣ
ｊ！ｓ　　（重クロロホルム）、ＣＤ！ＯＤ　（重メタ
ノール）を用いた。内部標準としてはＴＭＳ　（テトラ
メチルシラン）を用いた。NMR in the physical properties column means nuclear magnetic resonance spectrum, and the numbers are usually δ used to indicate chemical shifts.
(delta) value, unit is ppm. solvent cdc
j! s (deuterated chloroform), CD! OD (heavy methanol) was used. TMS (tetramethylsilane) was used as an internal standard.

なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素原子の
数であり、それに続く表示はＳが単一線、ｄが二重線、
Ｌが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒｏａｄが巾
広い吸収ピークを意味する。なお溶媒に由来する吸収ピ
ークは省゛略した。The number in parentheses next to the δ value is the number of hydrogen atoms, and in the following numbers, S is a single line, d is a double line,
L means triplet, q means quartet, m means multiplet, and broad means broad absorption peak. Note that absorption peaks derived from the solvent have been omitted.

ＩＲは赤外吸収スペクトルを意味し、特にことわらない
限り臭化カリウム錠剤として測定した。IR means infrared absorption spectrum, and was measured as a potassium bromide tablet unless otherwise specified.

なお数字は波数を示し、単位はＣＩ−’である。又、吸
収ピークは主なもののみを示した。Note that the numbers indicate wave numbers, and the unit is CI-'. Moreover, only the main absorption peaks were shown.

ＭＳは質量スペクトルを意味し、数字は陽イオンフラグ
メントの質量を電荷で除したＭ／ｅを示す。なおピーク
は主なもののみを示した。MS means mass spectrum, and the numbers indicate M/e, which is the mass of the cation fragment divided by the charge. Note that only the main peaks are shown.

以下余白 本発明の化合物の合成に用いる原料の３−置換−ＤＬ−
フェニルアラニンは市販の３−ヒドロキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニンを除き、新たに合成して用いた。これら３
−置換−ＤＬ−フェニルアラニンの中で、３−二トロ体
は（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　。The following margins indicate 3-substituted -DL- of raw materials used in the synthesis of the compounds of the present invention.
Phenylalanine was newly synthesized and used, except for commercially available 3-hydroxy-DL-phenylalanine. These 3
Among the -substituted-DL-phenylalanines, the 3-nitro form is (J, Am, Chem, Soc, ).

■、３１０３　（Ｉ９５９））を、また３−トリフルオ
ロメチル体は（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２５．７３３
　（Ｉ９６０））に従い合成したので詳細は省略する。■, 3103 (I959)), and the 3-trifluoromethyl form (J, Org, Chem, 25.733
(I960)), the details will be omitted.

又他の３−置換フェニルアラニンは（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｎ＋、Ｓｏｃ、、　６７．３０８．（Ｉ９４５））を参
考として合成した。これを反応ルートＡとして以下に示
す。Other 3-substituted phenylalanines are (J, Am, Che
n+, Soc,, 67.308. (I945)) was used as a reference. This is shown below as reaction route A.

一１１Ｆ２にＵｌ１ｍａｎ反応にてジアリールエーテル
は１、フェノール誘導体又はその塩と芳香族ハロゲン化
物の間で、無触媒或いは銅又は銅塩触媒下、無溶媒或い
はトルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイドなどの高沸点溶媒を用い、高温（例えば
１５０℃以上）で反応させ合成される。また芳香族ハロ
ゲン化物がニトロ基、シアノ基など電子求引基で置換さ
れている場合には、低温下（例えば室温から５０℃）で
も進行することも知られている。しかし、前述のように
無置換のジアリールエーテルの生成には過酷な反応条件
を必要とし、この条件を３−フェノキシ−ＤＬ−フェニ
ルアラニンの合成、すなわち３−ヒドロキシ−ＤＬ−フ
ェニルアラニンと芳香族ハロゲン化物、又は３−ハロゲ
ン−置換−ＤＬ−フェニルアラニンとフェノール誘導体
に適用して合成反応を行うならば、原料ならびに生成物
の分解を伴い、生成物の単離は非常に困難が予想される
。本発明においては、これらを未然に回避するため多段
階合成を行った。■から■への合成は、■を適当な溶媒
、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、トルエン又はヘキサメチルホスホラスアミド
などに室温溶解し、適当な塩基、例えば水素化ナトリウ
ム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミドなど氷冷下■に対し１から
３当量、好ましくは１から１．５当量を加える。この反
応液に芳香族ハロゲン化物を１から１．５当量をそのま
ま又は反応溶媒に使用した溶媒に溶かし、一度に或いは
数回に分けて室温にて添加し、その後反応温度を９０°
Ｃ〜１５０°Ｃに保つ。この時触媒として■に対し０．
０１当量〜０．０２当量の銅、或いは銅塩すなわち塩化
銅、臭化銅、酢酸銅などを加えてもよい。反応時間は１
時間から４８時間、好ましくは２時間から１２時間であ
る。後処理は反応混合物を室温まで冷却し、氷又は氷水
に投じ、ｐＨを中性とし、有機溶媒、例えばジエチルエ
ーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムで
抽出し、無機物を除去する。Diaryl ether is produced by Ulman reaction in 11F2 between a phenol derivative or its salt and an aromatic halide, without catalyst or under copper or copper salt catalyst, without solvent or toluene, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfonate. It is synthesized by reaction at high temperature (for example, 150°C or higher) using a high boiling point solvent such as oxide. It is also known that when the aromatic halide is substituted with an electron-withdrawing group such as a nitro group or a cyano group, the reaction proceeds even at low temperatures (for example, from room temperature to 50° C.). However, as mentioned above, the production of unsubstituted diaryl ether requires harsh reaction conditions, and these conditions are used to synthesize 3-phenoxy-DL-phenylalanine, that is, 3-hydroxy-DL-phenylalanine and aromatic halide. Alternatively, if a synthetic reaction is performed using 3-halogen-substituted-DL-phenylalanine and a phenol derivative, isolation of the product is expected to be extremely difficult due to decomposition of the raw materials and products. In the present invention, multi-step synthesis was performed in order to avoid these problems. For the synthesis of ① to ②, ② is dissolved in a suitable solvent such as N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene or hexamethylphosphorus amide at room temperature, and a suitable base such as sodium hydride, potassium-t -Butoxide, sodium amide, lithium diisopropylamide, etc. are added in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, per (1) under ice cooling. To this reaction solution, 1 to 1.5 equivalents of aromatic halide were added as is or dissolved in the solvent used as the reaction solvent, and added at once or in several portions at room temperature, and then the reaction temperature was increased to 90°.
Keep at ~150°C. At this time, as a catalyst, 0.
0.01 to 0.02 equivalents of copper, or copper salts such as copper chloride, copper bromide, copper acetate, etc. may be added. The reaction time is 1
48 hours, preferably 2 hours to 12 hours. For work-up, the reaction mixture is cooled to room temperature, poured into ice or ice water to neutralize the pH, and extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, or chloroform to remove inorganic substances.

抽出溶媒を水洗、乾燥そして留去後、残渣を再結晶又は
蒸留で、必要とあればカラムクロマトグラフィーで前処
理してから精製し、アリールオキシ安息香酸エステル■
を得る。■から■への反応は、■を無溶媒又は適当な溶
媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどの単独
或いは混合溶媒に１０％から５０％の濃度に溶解し、こ
れに２から１０規定の水酸化ナトリウム水溶液或いは水
酸化力６リウム水溶液を■に対し１から１０当景、好ま
しくは１．５から２当量を加え、０°Ｃから１００°Ｃ
好ましくは２０″Ｃから４０°Ｃにて■のエステルを加
水分解する。反応終了後、氷水及びジエチルエーテル、
ベンゼン、トルエンなど適当な有機溶媒を加え、未反応
の■を除き、その後ｐＨを１〜３とし、適当な有機溶媒
、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を
留去し、再結晶にて、必要とあればカラムクロマトグラ
フィーで前処理して　　　−から精製し、カルボン酸■
を得る。After washing the extraction solvent with water, drying, and distilling it off, the residue is purified by recrystallization or distillation, and if necessary, pretreated with column chromatography before purification to obtain the aryloxybenzoic acid ester.
get. The reaction from (1) to (2) involves dissolving (1) without a solvent or in a suitable solvent, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, alone or in a mixed solvent, to a concentration of 10% to 50%; To this, add 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 2 equivalents of a 2 to 10 N aqueous sodium hydroxide solution or a 6-lium hydroxide aqueous solution, and heat the mixture at 0°C to 100°C.
Hydrolyze the ester (2) preferably at 20"C to 40°C. After the reaction is complete, add ice water and diethyl ether,
Add an appropriate organic solvent such as benzene or toluene to remove unreacted ■, then adjust the pH to 1 to 3, extract with an appropriate organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, etc., wash with water, and dry. , evaporate the solvent, recrystallize, pre-treat with column chromatography if necessary, and purify the carboxylic acid.
get.

■からベンジルアルコール誘導体■への合成は、■をテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒に
溶解し、窒素或いはアルゴン気流下、０°Ｃから一２０
°Ｃでジボランを１から３当量好ましくは１．３から１
．５当量滴加する。反応終了後、希塩酸を加え、水層と
分離する有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
再結晶或いは蒸留で、必要とあればカラムクロマトグラ
フィーで前処理してから精製し、アルコール■を得る。To synthesize the benzyl alcohol derivative ■ from ■, dissolve ■ in an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether, and heat from 0°C to 120°C under a nitrogen or argon stream.
1 to 3 equivalents of diborane, preferably 1.3 to 1
．． Add 5 equivalents dropwise. After the reaction is complete, dilute hydrochloric acid is added, the aqueous layer and the organic layer separated are washed with water, dried, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized or distilled, and if necessary, pretreated with column chromatography before purification. , obtain alcohol■.

■からベンジルハライド■への合成は、先に得られる■
又は市販の■に対し、３から１０当量好ましくは４から
６当量の塩化チオニル或いは臭化チオニルに、０°Ｃか
ら３０°Ｃ１好ましくは０℃から１０℃で■を満願する
。満願柊了後は室温とし、６時間から７２時間、好まし
くは１２時間から２４時間反応させる。反応終了後過剰
なチオニルハライドを減圧上除去し、残渣を再結晶或い
は蒸留で精製し、ベンジルハライド■を得る。又、ベン
ジルハライド■は、３−アリールオキシトルエン誘導体
■からも得ることができる。すなわち■に対し、１から
２当量の好ましくは１から１．２当量のＮ−ハロスフシ
イミドを適当な溶媒例えば四塩化炭素、ベンゼン、１，
２−ジクロルエタン中、溶媒還流下に、必要とあればｍ
−過安息香酸などの過酸物を加え、又光照射し、３０分
から５時間反応させる。In the synthesis of ■ to benzyl halide ■, first obtain ■
Or, for commercially available (1), 3 to 10 equivalents, preferably 4 to 6 equivalents of thionyl chloride or thionyl bromide are added at 0°C to 30°C, preferably 0°C to 10°C. After completion of the reaction, the mixture is brought to room temperature and allowed to react for 6 to 72 hours, preferably 12 to 24 hours. After the reaction is completed, excess thionyl halide is removed under reduced pressure, and the residue is purified by recrystallization or distillation to obtain benzyl halide (2). Benzyl halide (1) can also be obtained from 3-aryloxytoluene derivative (2). That is, 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, of N-halosufushimide are added to (1) in a suitable solvent such as carbon tetrachloride, benzene, 1,
m in 2-dichloroethane under refluxing solvent, if necessary.
- Add a peracid such as perbenzoic acid, and irradiate with light to react for 30 minutes to 5 hours.

反応終了後、室温まで冷却し、水洗後、乾燥、溶媒留去
後残渣を再結晶或いは蒸留にて精製し、■を得る。After the reaction is completed, the mixture is cooled to room temperature, washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue is purified by recrystallization or distillation to obtain (2).

一方、３−ベンゾイル−ＤＬ−フェニルアラニン合成に
於いては、フェニルアラニンのフリーゾルタラフッ反応
による合成が配向性の違いを始め困難が予想されるため
、上記方法に従って３−ベンゾイルトルエン■−３より
■−３を合成した。On the other hand, in the synthesis of 3-benzoyl-DL-phenylalanine, it is expected that the synthesis of phenylalanine by free-sol Tarafluoro reaction will be difficult due to the difference in orientation, so according to the above method, 3-benzoyltoluene -3 was synthesized.

ベンジルハライド誘導体■から化合物■への合成は、無
水エタノールを■０．１＋＋ｏｊ！に対し、１００戚か
ら３００ｍ好ましくは２００１１ｉ！を用い、これにナ
トリウムを■と当量を加え調製したナトリウムエトキサ
イド溶液にエチルアセトアミドマロネートを■と当量加
え、室温から１００°Ｃ好ましくはエタノール還流下に
反応させ、エチルアセトアミドマロネートのナトリウム
塩とする。この溶液に■を室温から１００’Ｃ好ましく
はエタノール還流下に加え３時間から１２時間、好まし
くは６時間から８時間反応させる。反応終了後、溶媒を
減圧上留去し、残渣をクロロホルム、ジクロロメタン、
酢酸エチルなどで抽出する。有機層を水洗後、乾燥し、
溶媒留去後残渣を再結晶で、又生成物が液状の場合はカ
ラムクロマトグラフィーで精製し化合物■を得る。To synthesize compound ■ from benzyl halide derivative ■, use absolute ethanol ■0.1++oj! Against, 300m from 100 relatives preferably 20011i! To a sodium ethoxide solution prepared by adding an equivalent amount of sodium to the sodium ethoxide solution, add an equivalent amount of ethyl acetamide malonate to the sodium ethoxide solution, and react at room temperature to 100°C, preferably under ethanol reflux, to obtain the sodium salt of ethyl acetamide malonate. shall be. Add (2) to this solution at room temperature to 100'C, preferably under refluxing of ethanol, and react for 3 to 12 hours, preferably 6 to 8 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroform, dichloromethane,
Extract with ethyl acetate etc. After washing the organic layer with water, dry it,
After evaporation of the solvent, the residue is purified by recrystallization or, if the product is liquid, by column chromatography to obtain Compound (1).

■から３−置換フェニルアラニンの■への合成は、■１
ｍｏ！！、に対し５００ｄから１．５２の割合の濃或い
は希塩酸、４８％臭化水素酸を用い、加熱還流下に６時
間から１２時間反応させる。反応終了後、室温まで冷却
し、その後水冷下にて濃アンモニア水にてｐＨを６〜７
とし、室温放置或いは冷蔵庫で一夜放置後、析出した結
晶を濾取し、冷水で洗った後、アセトン、エーテルで洗
った後乾燥し、■を得る。ここで得られる結晶は、各種
スペクトルデータよりほぼ純品であり、特に精製は行わ
ない。The synthesis of 3-substituted phenylalanine from ■ to ■1 is
mo! ! Using concentrated or dilute hydrochloric acid or 48% hydrobromic acid at a ratio of 500 d to 1.52, the reaction is carried out under heating under reflux for 6 to 12 hours. After the reaction is complete, cool to room temperature, then adjust the pH to 6-7 with concentrated ammonia water while cooling with water.
After leaving at room temperature or overnight in the refrigerator, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with cold water, then with acetone and ether, and then dried to obtain (2). The crystals obtained here are almost pure according to various spectral data, and no particular purification is performed.

ここで得られた３−１を換−ＤＬ−フェニルアラニンは
、所謂ペプチド合成に用いられるアミノ基の保護基であ
るＢＯＣ基すなわちＬ−ブチルカーバメート誘導体とし
た。この方法は以下の文献に従って合成した。The 3-1-substituted-DL-phenylalanine obtained here was converted into a BOC group, that is, an L-butyl carbamate derivative, which is a protecting group for an amino group used in so-called peptide synthesis. This method was synthesized according to the following literature.

（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、口、Ｓ、
Ａ、、　　６９．　７３０　　（Ｉ９７２）、Ｂｕｌｌ
、Ｃｈｅａ＋、Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、、　５０．７１８　（
Ｉ９７７））ここで得られた■はいずれも白色結晶であ
り、各種スペクトルデータにてその構造を確認した。(Proc, Natl, Acad, Sci,, Mouth, S,
A., 69. 730 (I972), Bull
,Chea+,Soc,Jpn,, 50.718 (
I977)) All of the ■ obtained here were white crystals, and their structures were confirmed by various spectral data.

又、３−ヒドロキシ−ＤＬ−フェニルアラニン■−７は
、ｔ−ブチルカーバメート誘導体とする前に、文献（Ｃ
ｈｅｗ、Ｂｅｒ、、９１．５４２　（Ｉ９５Ｂ））に従
い３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニン■−６
に導いた後に、前述の方法に従っても一ブチルカーバメ
ート誘導体　■−６とした。In addition, 3-hydroxy-DL-phenylalanine -7 was prepared in the literature (C
3-benzyloxy-DL-phenylalanine ■-6 according to Hew, Ber, 91.542 (I95B))
Then, monobutyl carbamate derivative 1-6 was obtained by following the method described above.

本発明の化合物の殆どは所謂ペプチド合成ならびにエス
テル合成と呼ばれる種々の方法の組み合わせによって合
成され得る。Most of the compounds of the present invention can be synthesized by a combination of various methods called peptide synthesis and ester synthesis.

１）混合酸無水物法 （Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、５７２．１９０　（Ｉ９５１）
　）２）酸塩化物法 （Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　４．２２１９　（Ｉ９
６５））３）ホスファゾ法 （Ｃｈｅ＋ｓ、Ｂｅｒ、、９３．２３８７　（Ｉ９６０
）　）４）カルボジイミド法 （Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　７７、１０６７　
（Ｉ９５５）　］（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　
８４．４４５７　（Ｉ９６２）　）（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
ＢｉｏｐｈｙｔＲｅｓ、Ｃｏｍｍ、＋　　５２＋　　Ｎ
α３　　（Ｉ９７３））（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、１０３
　、２０３４．　（Ｉ９７０））（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　４６．４４７５　（Ｉ９７Ｂ）　
）５）活性化エステル法〔例えばＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドを用いる方法〕 （Ｊ、Ａ＋＋、Ｃｈｅ＋ｗ、Ｓｏｃ、、　８５．３０３
９　（Ｉ９６３）　）但し本発明の化合物のすべてをこ
こに記述した方法のいずれでも合成できるわけではない
。各化合物に適した合成法の組み合わせが必要である。1) Mixed acid anhydride method (Ann, Chem, 572.190 (I951)
)2) Acid chloride method (Biochemistry, 4.2219 (I9
65)) 3) Phosphazo method (Che+s, Ber, 93.2387 (I960
)) 4) Carbodiimide method (J, Am, Chem, Soc, 77, 1067
(I955) ] (J, Am, Chem, Soc,,
84.4457 (I962) ) (Biochem,
BiophytRes, Comm, +52+N
α3 (I973)) (Chem, Ber,, 103
, 2034. (I970)) (Tetrahedr
on Lett,, 46.4475 (I97B)
) 5) Activated ester method [for example, method using N-hydroxysuccinimide] (J, A++, Che+w, Soc, 85.303
9 (I963)) However, not all of the compounds of the present invention can be synthesized by any of the methods described herein. A combination of synthetic methods suitable for each compound is required.

これらの方法のうち、代表的な例について一般的な反応
ルートを以下に示す。Among these methods, general reaction routes for typical examples are shown below.

例えば反応ルートＢ中の■から［相］、塩酸塩■から＠
、■■、又反応ルートＣ中の塩酸塩０から＠、■から■
、［相］など、これらの合成には混合酸無水物法、又は
カルボジイミド法が利用され得る。For example, from ■ in reaction route B [phase], from hydrochloride ■ @
, ■■, and hydrochloride in reaction route C from 0 to @, from ■ to ■
, [phase], etc., a mixed acid anhydride method or a carbodiimide method can be used to synthesize these.

例えば混合酸無水物法について説明すれば、■から０の
合成は■を適当な乾燥した溶媒、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどに溶解させ、適当な塩基、例えばト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを■に対し
て１当量から５当量、好ましくは１〜２当量加える。こ
の反応液にクロル炭酸エチルをそのまま、或いは反応溶
媒に使用した溶媒に溶かし一度に或いは数回に分けて添
加する。この時反応液の温度は一１０°Ｃ〜１０℃、好
ましくは一５°Ｃ〜５℃に保つ。反応時間は、１０分間
から３時間、好ましくは１５分間〜１時間である。通常
の後処理後０．５〜２当量の一５°Ｃ〜２０℃で１時間
〜５０時間、好ましくは２時間〜２０時間反応させる。For example, referring to the mixed acid anhydride method, the synthesis of 0 from , N-methylmorpholine, etc. are added in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, based on (1). To this reaction solution, ethyl chlorocarbonate is added as it is or dissolved in the solvent used as the reaction solvent and added all at once or in several portions. At this time, the temperature of the reaction solution is maintained at -10°C to 10°C, preferably -5°C to 5°C. The reaction time is 10 minutes to 3 hours, preferably 15 minutes to 1 hour. After normal post-treatment, 0.5 to 2 equivalents are reacted at 5°C to 20°C for 1 hour to 50 hours, preferably 2 hours to 20 hours.

反応終了後、固形物を濾取又はそのまま減圧上濃縮し、
残渣を適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、クロロホルムなどで抽出し、未反
応のカルボン酸、アミン類を除き、乾燥、溶媒留去後、
再結晶又はカラムクロマトグラフィーにて精製し、［相
］を得る。After the reaction is complete, the solid matter is collected by filtration or directly concentrated under reduced pressure,
The residue is extracted with a suitable solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, etc., unreacted carboxylic acids and amines are removed, dried, and the solvent is distilled off.
Purify by recrystallization or column chromatography to obtain [phase].

又、カルボジイミド法について説明をすれば、カルボジ
イミド誘導体を■に対して１〜５当量、好ましくは１〜
２当量を■と■に対して１〜３当ルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリンの溶液に０°Ｃ〜室温で加え、０
°Ｃ〜室温で１時間から２４時間放置する。この時用い
られる溶媒としては、乾燥したジクロロメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、１．４−ジオキサン　又はピ
リジンなどが用いられる。反応終了後、析出物を濾去、
析出物がない場合にはそのまま適当な溶媒ジエチルエー
テル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムで抽
出し、混合酸無水物法に準じた方法にて精製し［相］を
得る。Also, to explain the carbodiimide method, the carbodiimide derivative is added in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, based on (1).
2 equivalents for ■ and ■, 1 to 3 equivalents of amine, pyridine,
Add to a solution of N-methylmorpholine at 0 °C to room temperature,
Leave at °C to room temperature for 1 to 24 hours. The solvent used at this time includes dry dichloromethane, chloroform, acetonitrile, 1,4-dioxane, or pyridine. After the reaction is complete, remove the precipitate by filtration.
If there is no precipitate, extract as is with a suitable solvent diethyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, or chloroform, and purify by a method similar to the mixed acid anhydride method to obtain a [phase].

［相］から■の反応は、４Ｎ−ＨＣＩ／ジオキサン溶液
を［相］に対して１〜３０当量、好ましくは５〜２０当
量加え、室温上反応させる。反応終了後、非極性溶媒、
例えばヘキサン、ペンタン、ヘプタン、ジエチルエーテ
ルなどを加え析出する結晶を濾取するか、溶媒を減圧上
濃縮し、残渣として塩酸塩■が得られる。For the reactions from [phase] to (1), 1 to 30 equivalents, preferably 5 to 20 equivalents, of a 4N-HCI/dioxane solution is added to the [phase], and the reaction is allowed to proceed at room temperature. After the reaction is completed, a non-polar solvent,
For example, by adding hexane, pentane, heptane, diethyl ether, etc. and collecting the precipitated crystals by filtration, or by concentrating the solvent under reduced pressure, hydrochloride (2) is obtained as a residue.

又、■より＠、［相］、■、塩酸塩０から［相］、［相
］から＠、［相］などの合成も前述した方法のどちらか
で合成できる。In addition, synthesis of @ from ①, [phase], ①, [phase] from hydrochloride 0, @, [phase] from [phase], etc. can also be synthesized by either of the methods described above.

又、ルートＢ中［相］から■の合成は、例えば（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　６８５　（Ｉ９７６））　　（Ｊ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、、ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ土　４９０　
（Ｉ９７７））に記載されている方法を用いればよい。Also, the synthesis of ■ from [phase] in route B is, for example, (Syn
thesis 685 (I976)) (J, Ch.
em,Soc,,PerkinTrans Sat 490
(I977)) may be used.

　＠から［相］の合成は■を適当な溶媒Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンなど
に溶解させ、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウム−ｔ−フ゛トキシドなどを［相
］に対して１〜５当量、好ましくはｌ当量から２当量加
える。この反応液にｈａｌｏ−Ｒ’”をそのまま或いは
反応溶媒に使用°した溶媒に溶かして添加し、室温下２
時間から５０時間、好ましくは４時間から６時間反応さ
せる。To synthesize [phase] from @, dissolve (■) in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, etc., and add a suitable base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium t-phytoxide, etc. 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per phase]. Halo-R''' was added to this reaction solution as it was or dissolved in the solvent used as the reaction solvent, and the mixture was incubated at room temperature for 2 hours.
50 hours, preferably 4 hours to 6 hours.

反応終了後、反応ルートＡ中の■から■の反応に準じた
後処理により目的物［相］を得、又反応ルートＣ中■か
ら［相］は前述の■から［相］の合成法に準じ、アミン
成分をアルコール成分に置換して反応し、生成物を得る
。After the reaction is completed, the target product [phase] is obtained by post-treatment according to the reaction from ■ to ■ in reaction route A, and the [phase] from ■ to reaction route C is obtained by the synthesis method from ■ to [phase] described above. Similarly, the amine component is replaced with the alcohol component and reacted to obtain the product.

又、反応ルー）Ｃ中■から［相］の合成は（Ｈｅｌｖ。Also, the synthesis of [phase] from (2) in reaction route (C) is (Helv.

Ｃｈｅｗ、＾ｃｔａ、、　３６．１１０９　（Ｉ９５３
）　）を参考として行った。Chew, ^cta,, 36.1109 (I953
)) was used as a reference.

又、反応ルートＢ中＠から［相］及び反応ルートＣ中［
相］から０の合成は（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｍｅｔｈｏ
ｄ　　１９＋３７８）を参考にして行った。Also, from @ to [phase] in reaction route B and [phase] in reaction route C.
The synthesis of 0 from [phase] is (Synthetic method
d 19+378) as a reference.

更に、反応ルートＢ及びＣ中のＣＢＺ（ベンジルオキシ
カルボニル基）の除去は［相］から■の合成に使用した
方法ならびに（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋ｍ、、１７．１５
６４（Ｉ９５２）　）を参考にして行った。Furthermore, the removal of CBZ (benzyloxycarbonyl group) in reaction routes B and C was carried out by the method used in the synthesis of [phase] to (J, Org, Che+m, 17.15
64 (I952)).

以下余白 反応ルートＣ ■　　　　　　　　　　　　　　［相］カルがジイミド
法 ＢｏｅＮＨ−Ｂ　−ＣＯＯＩ（ 〔合成例〕 以下、本発明に係る代表的な化合物の製法について具体
的に例を示して説明する。The following is a blank reaction route C. [Phase] Cal-diimide method BoeNH-B-COOI ([Synthesis Example] Hereinafter, a method for producing a typical compound according to the present invention will be explained with specific examples.

裏五■工 （Ｉ）塩化チオニル（５２０ｇ　）に水冷下３−フェノ
キシベンジルアルコール（２００ｇ　）を１時間で滴加
した。その後室温にて２４時間撹拌し、減圧下に塩化チ
オニルを留去した。残渣にトルエン（５００ｄｊを加え
再留去後、黄色残存油状物を蒸留にて精製し、無色油状
物１８０．５ｇを得た（ｂｐ、１２２〜ｂ１、５　ｍｍ
１ｇ）。各種スペクトルデータよりこの化合物が３−フ
ェノキシベンジルクロライド（ｎ）であることを確認し
た。Uragokou (I) 3-phenoxybenzyl alcohol (200 g) was added dropwise to thionyl chloride (520 g) over 1 hour while cooling with water. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours, and thionyl chloride was distilled off under reduced pressure. After adding toluene (500 dj) to the residue and re-distilling, the yellow residual oil was purified by distillation to obtain 180.5 g of a colorless oil (bp, 122-b1, 5 mm
1g). It was confirmed from various spectral data that this compound was 3-phenoxybenzyl chloride (n).

（２）無水エタノール（Ｉ１）とナトリウム（Ｉ５ｇ）
にて調整したナトリウムエトキシドの溶液にエチルアセ
トアミドマロネート（Ｉ４０ｇ）を加えエタノール還流
下１５分間反応させた。この溶液に（Ｉ）で合成した（
　Ｉｆ　）　（Ｉ４１，５ｇ）を８０°Ｃで１５分間で
滴加した。その後エタノール還流下に６時間反応させ冷
後減圧下にエタノールを留去し、残渣をジクロロメタン
で抽出した。有機層を十分に水洗、乾燥、溶媒留去の後
、残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンにて再結晶し
て無色プリズムを２０９．４ｇ得た。この結晶は各種ス
ペクトルデータよりエチル２−アセトアミド−２−カル
ボエトキシ−３−（３−フェノキシ）フェニルプロピオ
ネート（ＩＩＩ）と同定した。(2) Absolute ethanol (I1) and sodium (I5g)
Ethylacetamidomalonate (I40 g) was added to the sodium ethoxide solution prepared in step 1 and reacted for 15 minutes under ethanol reflux. In this solution, (I) was synthesized (
If ) (I41.5 g) was added dropwise at 80° C. over 15 minutes. Thereafter, the reaction mixture was allowed to react for 6 hours under ethanol reflux, and after cooling, ethanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with dichloromethane. After the organic layer was sufficiently washed with water, dried, and the solvent was distilled off, the residue was recrystallized from diethyl ether-n-hexane to obtain 209.4 g of colorless prisms. This crystal was identified as ethyl 2-acetamido-2-carboethoxy-3-(3-phenoxy)phenylpropionate (III) based on various spectral data.

ｌ　　　　ＮＭＲ、（ＣＤＣｌ　ｓ　、　ＴＭＳ）δ：
　１．２４　（６Ｈ，ｔ）、１．９６　（３Ｈ。l NMR, (CDCl s , TMS) δ:
1.24 (6H, t), 1.96 (3H.

Ｓ）、３．５８　（２Ｈ，ｓ）、４．０６〜４．３０　
（５Ｈ，ｍ）、６．５２〜７．３０　（９Ｌ　ｍ） （３）　（２）で得られた化合物（ｍ　）　（２０５ｇ
）と４８％臭化水素酸溶液（５００ｍ）を加熱還流下に
７時間反応させた。冷後、水冷下に濃アンモニア水を加
えＰＨ６，５とした。水冷を続け２時間後析出した結晶
を濾取、冷水にて洗浄し、次いでアセトン、ジエチルエ
ーテルにて洗浄して乾燥後、白色粉末（Ｉ３８ｇ）を得
た。各種スペクトルデータよりこの化合物が３−フェノ
キシ−ＤＬ−フェニルアラニン（ＩＶ）であることを確
認した。S), 3.58 (2H, s), 4.06-4.30
(5H, m), 6.52-7.30 (9L m) (3) Compound (m) obtained in (2) (205 g
) and a 48% hydrobromic acid solution (500ml) were reacted under heating under reflux for 7 hours. After cooling, concentrated ammonia water was added while cooling with water to adjust the pH to 6.5. Water cooling was continued for 2 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold water, then washed with acetone and diethyl ether, and dried to obtain a white powder (I38 g). It was confirmed from various spectral data that this compound was 3-phenoxy-DL-phenylalanine (IV).

（４）　（３）で得られた化合物（ＩＶ）　（７７，１
ｇ　）を１゜４−ジオキサン：水＝１：１の溶液（４５
０ｍ）に懸濁させトリエチルアミン（Ｉ４３ｄ）を加え
た。１５分後、水冷下この溶液にジーも一プチルジカル
ボネー）（７２ｇ）を加え、水冷下１時間次いで室温に
て２時間撹拌した。反応終了後酢酸エチル（５００成）
および水（５０（ｌｄ）を加え抽出し、水層を得た。(4) Compound (IV) obtained in (3) (77,1
g) in 1°4-dioxane:water=1:1 solution (45
0 m) and added triethylamine (I43d). After 15 minutes, dibutyl dicarbonate (72 g) was added to this solution under water cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under water cooling and then for 2 hours at room temperature. After the reaction is complete, ethyl acetate (500ml)
And water (50 (ld)) was added and extracted to obtain an aqueous layer.

水層に水冷下クエン酸を加え、ｐＨを弱酸性とし、析出
した油状物質を酢酸エチル（５００ｄ）で抽出し、有機
層を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。Citric acid was added to the aqueous layer under water cooling to make the pH slightly acidic, and the precipitated oily substance was extracted with ethyl acetate (500d). The organic layer was washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.

残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンにて結晶化、次
いで再結晶し、白色プリズムを（９０，４ｇ）得た。こ
の化合物は各種スペクトルデータよりＮ−（Ｉ−ブトキ
シカルボニル）３−フェノキシ＝ＤＬ−フェニルアラニ
ン（Ｉ）と同定した。The residue was crystallized from diethyl ether/n-hexane and then recrystallized to obtain a white prism (90.4 g). This compound was identified as N-(I-butoxycarbonyl)3-phenoxy=DL-phenylalanine (I) based on various spectral data.

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　１．３０〜１．４８　（
９Ｈ，ｍ）、２．７０〜３．２４　（２Ｈ，ｍ）、４．
３０〜４．７０　（Ｉ８，ｂｒｏａｄ）、４．９０〜５
．０４　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ）、６．８０〜７．３５　
（９Ｂ、　ｍ）、９、ＯＯ〜９．３８　（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ）。NMR(CDCl3)δ: 1.30-1.48 (
9H, m), 2.70-3.24 (2H, m), 4.
30-4.70 (I8, broad), 4.90-5
．． 04 (LH, broad), 6.80-7.35
(9B, m), 9, OO ~ 9.38 (IH, bro
ad).

（Ｉ）エチル３−ヒドロキシ安息香酸（６，６４ｇ）を
ジメチルスルホキシドに溶解し、油性水素化ナトリウム
（６０％含有）　（Ｉ，６０ｇ　）を加え室温で３０分
間撹拌後、２．５−ジブロモピリジン（９，４８ｇ）を
加え１５０℃で４時間反応させた。冷後反応混合物を氷
（Ｉ００ｇ）にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。水
洗４回後、乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−ジクロロ
メタン−１＝１溶出部より淡黄色油状物（９，４０ｇ　
）を得た。この化合物は各種スペクトルデータよりエチ
ル３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）安息香酸（
ＩＩ）と確認した。(I) Ethyl 3-hydroxybenzoic acid (6.64 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide, oily sodium hydride (containing 60%) (I, 60 g) was added, and after stirring at room temperature for 30 minutes, 2,5-dibromopyridine was added. (9.48 g) was added and reacted at 150° C. for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice (100 g) and extracted with diethyl ether. After washing with water four times, it was dried, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. A pale yellow oil (9.40g) was obtained from the hexane-dichloromethane-1=1 eluate.
) was obtained. This compound was identified by various spectral data as ethyl 3-(5-bromo-2-pyridyloxy)benzoic acid (
II).

（２）　（Ｉ）で得られた（Ｉｆ）（９，３６ｇ）をテ
トラヒドロフラン：エタノール＝１：１の混合溶媒（５
０ｍｆｌ＞に溶解し、２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（２１ｄ）
を室温で加え、さらに２時間撹拌した０反応終了後、水
（Ｉ００ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０戚）を加え
、抽出した。得られる水層を水冷下クエン酸にてｐＨを
弱酸性とすると結晶が析出する。この結晶を濾取し乾燥
し、白色プリズム（８，２５ｇ　）を得た。この化合物
を各種スペクトルデータより３−　（５−ブロム−２−
ピリジルオキシ）安息香酸（Ｉ［Ｉ）と同定した。(2) (If) (9.36 g) obtained in (I) was mixed with a mixed solvent of tetrahydrofuran:ethanol = 1:1 (5
0mfl> and 2N NaOH aqueous solution (21d)
was added at room temperature and stirred for further 2 hours. After the reaction was completed, water (100 ml) and diethyl ether (50%) were added and extracted. When the pH of the obtained aqueous layer is made weakly acidic with citric acid while cooling with water, crystals are precipitated. The crystals were collected by filtration and dried to obtain white prisms (8.25 g). Based on various spectral data, this compound was identified as 3-(5-bromo-2-
It was identified as pyridyloxy)benzoic acid (I[I).

（，３）　（２）で得られたカルボン酸（Ｉ［）（７，
３５ｇ）を窒素気流下無水テトラヒドロフラン（８０ｄ
）に溶解し、塩−氷で冷却する。これに２Ｍのボランジ
メチルスルフィドのジエチルエーテル溶液（Ｉ６，７５
ｄ）を１５分間で滴加した。そのまま２時間撹拌後反応
混合物に氷水（５０ｒｎ１）を加えジエチルエーテル（
Ｉ００ｍｆｆｉ）で抽出した。水洗、さらにＮａｚＣＯ
ｓ水溶液で２回洗浄後乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サン−ジクロロメタン−１：２溶出部より無色油状物（
６，０２ｇ）を得た。ＮＭＲよりこの化合物が３−（５
−ブロム−２−ピリジルオキシ）ベンジルアルコール（
ＩＶ）であることを確認した。(,3) Carboxylic acid (I[) obtained in (2) (7,
35g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (80d
) and cooled with salt-ice. To this was added a 2M solution of borane dimethyl sulfide in diethyl ether (I6,75
d) was added dropwise over 15 minutes. After stirring for 2 hours, ice water (50rn1) was added to the reaction mixture and diethyl ether (
I00mffi). Wash with water, then NazCO
After washing twice with s aqueous solution, it was dried, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil (
6.02g) was obtained. NMR reveals that this compound is 3-(5
-bromo-2-pyridyloxy)benzyl alcohol (
IV).

（４）　（３）で得られたアルコール（ＩＶ）（６，０
ｇ）を塩化チオニル（Ｉ６ｇ）に室温下５分間で滴加し
た。２４時間撹拌後、減圧下に塩化チオニルを留去し、
さらにトルエン（３０ｄ）を加え再留去した。残渣にジ
エチルエーテルを加え析出した不溶物を濾去し、濾液を
濃縮し淡黄色油状物（４，５８ｇ）を得た。この化合物
はＮＭＲにて３−　（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ
）ベンジルクロライド（Ｖ）と確認し、精製することな
く次の反応に用いた。(4) Alcohol (IV) obtained in (3) (6,0
g) was added dropwise to thionyl chloride (I6 g) at room temperature over 5 minutes. After stirring for 24 hours, thionyl chloride was distilled off under reduced pressure.
Furthermore, toluene (30d) was added and distilled off again. Diethyl ether was added to the residue, the precipitated insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated to obtain a pale yellow oil (4.58 g). This compound was confirmed to be 3-(5-bromo-2-pyridyloxy)benzyl chloride (V) by NMR, and was used in the next reaction without purification.

（５）　（４）で得られたベンジルクロライド誘導体（
Ｖ）　（４，５５ｇ　）を無水エタノール（Ｉ５０ｄ）
　、ナトリウム（０，３５ｇ　）　、エチルアセトアミ
ドマロネイト（３，３０ｇ）より調製した反応液に５０
°Ｃで１度に加え、さらにエタノール還流下に６時間反
応させた。冷後溶媒を減圧上留去し、実施例１−（２）
に従って後処理をし、黄色油状物（７，ＯＯｇ）得た。(5) Benzyl chloride derivative obtained in (4) (
V) (4.55g) in absolute ethanol (I50d)
, sodium (0.35 g), and ethyl acetamide malonate (3.30 g).
The mixture was added at once at °C, and the mixture was further reacted for 6 hours under ethanol reflux. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Example 1-(2)
Work-up was carried out according to the procedure to obtain a yellow oil (7,000 g).

ＮＭＲ，ＩＲにてこの化合物をエチル　２−アセトアミ
ド−２−カルボエトキシ−３−（５−ブロモ−２−ピリ
ジルオキシ）フェニルプロピオネイト（ＶＩ）と同定し
た。This compound was identified as ethyl 2-acetamido-2-carboethoxy-3-(5-bromo-2-pyridyloxy)phenylpropionate (VI) by NMR and IR.

（６）　（５）で得られた（Ｖｌ）　（６，９０ｇ　）
に濃塩酸（７０ｄ）を加え加熱還流下に６時間反応させ
た。(6) (Vl) obtained in (5) (6.90g)
Concentrated hydrochloric acid (70d) was added to the mixture, and the mixture was reacted under heating under reflux for 6 hours.

冷後、水冷下に濃アンモニア水を加えｐＨ６，５とし、
析出した結晶性物質を濾取し、氷水で洗浄後アセトン、
ジエチルエーテルで洗い乾燥させ、白色粉末（４，４４
ｇ　）を得た。この粉末は各種スペクトルデータより３
−（５−ブロモー２−ピリジルオキシ−ＤＬ−フェニル
アラニン（■）と同定した。After cooling, add concentrated ammonia water to pH 6.5 while cooling with water.
The precipitated crystalline substance was collected by filtration, washed with ice water, and then washed with acetone.
Wash with diethyl ether and dry to obtain a white powder (4,44
g) was obtained. Based on various spectral data, this powder
-(5-bromo-2-pyridyloxy-DL-phenylalanine (■)).

（７）　（６）で得られた（■）　（４，２０ｇ　）を
水（４０ｍ）、１，４−ジオキサン（Ｉ０ｄ）に懸濁し
、トリエチルアミン（６，０ｍ）を加えた。この溶液に
２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニ
ルアセトニトリル（■）（３，０６ｇ）の１゜４−ジオ
キサン（２０ｄ）溶液を室温下一度に加えた。室温下３
時間反応させ、水（４０ｄ）、酢酸エチル（３０ｍ）を
加え未反応の（■）を除く。(7) (■) (4.20 g) obtained in (6) was suspended in water (40 m) and 1,4-dioxane (I0d), and triethylamine (6.0 m) was added. To this solution was added a solution of 2-t-butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitrile (■) (3.06 g) in 1° 4-dioxane (20d) all at once at room temperature. At room temperature 3
After reacting for an hour, water (40d) and ethyl acetate (30m) were added to remove unreacted (■).

水層をクエン酸にて弱酸性とし析出した油状物を酢酸エ
チルで抽出、水洗、乾燥後、減圧上溶媒を留去し、アモ
ルファス（５，０４ｇ　）を得た。この物質はＮＭＲ，
ＩＲにより（Ｉ）と同定した。The aqueous layer was made weakly acidic with citric acid, and the precipitated oil was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an amorphous product (5.04 g). This substance is NMR,
It was identified as (I) by IR.

３−メチルベンゾフェノン（Ｉ０，０ｇ　）　、Ｎ−ブ
ロムスクシンイミド（７，３０ｇ　）　、ｍ−過安息香
酸（０，０３ｇ　）を無水ベンゼン（Ｉ５０ｄ）に入れ
光照射下ベンゼン還流下に１時間反応させた。冷後氷水
を加え有機層を洗浄し、乾燥後、減圧下に濃縮し、淡黄
色油状物を得る。ＮＭＲよりこの物質が３−ベンゾイル
ベンジルブロマイド（ｎ）であることを確認した。この
（ＩＩ）を先の実施例１、および２に従って反応をすす
め最終的にアモルファスの（Ｉ）を（５，２０ｇ）得た
。3-Methylbenzophenone (I0.0g), N-bromsuccinimide (7.30g), and m-perbenzoic acid (0.03g) were placed in anhydrous benzene (I50d) and reacted for 1 hour under benzene reflux under light irradiation. . After cooling, the organic layer is washed with ice water, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil. This substance was confirmed to be 3-benzoylbenzyl bromide (n) by NMR. This (II) was subjected to a reaction according to Examples 1 and 2, and finally amorphous (I) (5.20 g) was obtained.

ス１１± 実施例１で得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ　）　（
７，４２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍ）に溶
解し、トリエチルアミン（３ｄ）を加え、氷冷下にクロ
ル炭″酸エチル（２，４０ｇ　）を加え３０分間撹拌し
た。この溶液に４−アセチルアニリン（２，７０ｇ）を
加え室温下１０時間撹拌した。この反応混合物に氷水（
３００ｄ）を加え析出した結晶性物質を濾取、十分に水
洗後乾燥し、白色粉末のＮ−（Ｉ−ブトキシカルボニル
）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−ア
セチルアニリド（ＩＩ）（７，０７ｇ）を得た。この構
造はＩＲおよびＮＭＲにて確認した。S11± N-(t-butoxycarbonyl)- obtained in Example 1
3-phenoxy-DL-phenylalanine (I) (
7,42 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (80 m), triethylamine (3d) was added, and ethyl chlorocarbonate (2,40 g) was added under ice cooling and stirred for 30 minutes. To this solution was added 4-acetylaniline (4-acetylaniline). 2.70g) was added and stirred at room temperature for 10 hours.This reaction mixture was poured with ice water (
300d), the precipitated crystalline substance was collected by filtration, thoroughly washed with water and dried to obtain white powder N-(I-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-acetylanilide (II) (7,07g). ) was obtained. This structure was confirmed by IR and NMR.

前記化合物（ＩＩ）（２，２９ｇ）水冷下４Ｎ−塩化水
素／ジオキサン溶液（３０ｄ）を加え、水浴を取り去り
室温下３０分間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル
（３００ｄ）を加え、析出した結晶性物質を濾取し、ジ
エチルエーテルで洗浄後減圧上乾燥し、３−フェノキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン４−アセチルアニリド塩酸塩
（ｎｌ）を定量的に得た。A 4N hydrogen chloride/dioxane solution (30d) was added to the compound (II) (2.29 g) under water cooling, the water bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Diethyl ether (300d) was added to this solution, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure to quantitatively obtain 3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-acetylanilide hydrochloride (nl). I got it.

一方、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボン酸（Ｉ，６２ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）とＮ、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（
０，９６＋＋１）を加え、水冷下にクロル炭酸エチル（
０，７６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２ｄ）を
加え３０分間撹拌した。この溶液に先の塩酸塩（Ｉｎ）
を加え、トリエチルアミン（２Ｉｄ）を加え、室温下３
時間撹拌した。この反応混合物に氷水（２００ｄ）を加
え析出した結晶性物質を濾取し十分に水洗後乾燥し、白
色粉末としてＮ−（）ランス−４−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）・アミノメチルシクロへキシルカルボニル
〕３−フェノキシ＝ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセ
チルアニリド（ＩＶ）　２．６２ｇ得た。ＮＭＲのデー
タはこの結果と矛盾しない。Meanwhile, trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (I, 62 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (50 m) and N,N-dimethylformamide (20 m), and triethylamine (
0,96++1) was added, and ethyl chlorocarbonate (
A solution of 0.76 g) of dry tetrahydrofuran (2d) was added and stirred for 30 minutes. Add the previous hydrochloride (In) to this solution.
was added, triethylamine (2Id) was added, and the mixture was heated at room temperature for 3 minutes.
Stir for hours. Ice water (200 d) was added to the reaction mixture, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration, thoroughly washed with water, and dried to form a white powder of N-()lans-4-(t-butyloxycarbonyl)aminomethylcyclohexyl. 2.62 g of carbonyl]3-phenoxy=DL-phenylalanine 4-acetylanilide (IV) was obtained. NMR data are consistent with this result.

前記化合物（ＴＶ）　（２，６０ｇ　）に水冷下４Ｎ−
塩化水素／ジオキサン溶液（２５ｄ）を加え、室温下３
０分間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル（Ｉ００
ｄ）を加え、析出した結晶性物質を濾取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄後、減圧上乾燥し、Ｎ−（トランス−４−
アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−３−フェノ
キシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド
塩酸塩（Ｖ）（Ｉ，９０ｇ）を白色粉末として得た。The above compound (TV) (2.60g) was heated with water for 4N-
Add hydrogen chloride/dioxane solution (25d) and stir at room temperature for 3
Stirred for 0 minutes. Add diethyl ether (I00
d) was added, the precipitated crystalline substance was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure to give N-(trans-4-
Aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-acetylanilide hydrochloride (V) (I, 90 g) was obtained as a white powder.

また本発明に用いたトランス−４−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボン酸は以下
の方法によって合成した。Moreover, trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid used in the present invention was synthesized by the following method.

トランス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボン酸
（Ｉ５，７ｇ）を水：ｌ、４−ジオキサン＝１：１の混
合液（３００ｄ）に懸濁させる。これにトリエチルアミ
ン（４５ｄ）を加え均一になったら水冷下ジーｔ−ブチ
ルカーボネイト　（２４，０ｇ　）を一度に加える。水
浴を取り去り室温にて３時間撹拌後、水（Ｉ５０ｄ）お
よび酢酸エチル（Ｉ５０ｄ）を加え抽出する。水層を得
、水冷下クエン酸にて弱酸性とし、析出してくる油状性
物質を酢酸エチル（３００ｄ）にて抽出し、有機層を水
洗、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧上溶媒を留去する。結晶性の残渣をジエチルエー
テル−ヘキサンにて再結晶し、トランス−４−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチル）シクロへキシルカルボ
ン酸（２４，１ｇ　）を得た。Trans-4-aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (I5, 7g) is suspended in a mixture (300d) of water:l and 4-dioxane=1:1. Add triethylamine (45d) to this, and when the mixture becomes homogeneous, add di-t-butyl carbonate (24.0g) all at once while cooling with water. After removing the water bath and stirring at room temperature for 3 hours, water (I50d) and ethyl acetate (I50d) were added for extraction. The aqueous layer was obtained, made weakly acidic with citric acid under water cooling, and the precipitated oily substance was extracted with ethyl acetate (300d). The organic layer was washed with water, saturated brine, and anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent is distilled off under reduced pressure. The crystalline residue was recrystallized from diethyl ether-hexane to obtain trans-4-(t-butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarboxylic acid (24.1 g).

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（０，７２ｇ）及びトリエチルア
ミン（０，２５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｄ
）に溶かし、水冷下にクロル炭酸エチル（０，２２ｇ）
を加え２０分間撹拌しアンスラニル酸エチルエステル（
０，３３ｇ）を加え室温で１２時間撹拌した。通常の後
処理により白色粉末０．８０ｇを得た。この物質はＮＭ
Ｒ，ＩＲよりＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フ
ェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン２−エトキシカルボ
ニルアニリド（Ｉ）を確認した。N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-phenylalanine (0.72 g) and triethylamine (0.25 g) were dissolved in dry tetrahydrofuran (I5d).
) and add ethyl chlorocarbonate (0.22g) under water cooling.
was added, stirred for 20 minutes, and anthranilic acid ethyl ester (
0.33 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. 0.80 g of white powder was obtained by normal work-up. This substance is NM
N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 2-ethoxycarbonylanilide (I) was confirmed by R and IR.

前記化合物（Ｉ）（０，５０ｇ）に４Ｎ−塩化水素／ジ
オキサン溶液（Ｉ，５ｍｆｆ１）を加えて室温で３０分
間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル（Ｉ０ｍｌ）
を加えて析出した固体を濾取して３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン　２−エトキシカルボニルアニリド
塩酸塩（ＩＩ）を０．４０ｇ得た。一方トランス−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシ
ルカルボン酸（０，２３ｇ）及びトリエチルアミン（０
，２２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｍ）に溶か
し、水冷下クロル炭酸エチル（０，１０ｇ）を加え２０
分間撹拌した。この溶液に前記化合物（ｎ）を加え室温
下１２時間撹拌した。通常の後処理により淡黄色粉末を
０．３８ｇ得た。ＮＭＲによりこの物質をＮ−（トラン
ス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシク
ロへキシルカルボニル］−３−フェノキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　２−エトキシカルボニルアニリド（ＩＩ
Ｉ）と確認し、前記化合物（ＩＩＩ）（０，３８ｇ）を
４Ｎ＝塩化水素／ジオキサン溶液（０，９ｄ）に溶かし
、室温下３０分間撹拌し、ジエチルエーテル（Ｉ０ｄ）
を加え、析出した結晶性物質を濾取して白色粉末（０，
３０ｇ　）を得た。各種スペクトルデータからこの物質
をＮ−（トランス−４−アミノシクロへキシルカルボニ
ル）−３＝フエノキシ、ＤＬ−フェニルアラニン　２−
エトキシカルボニルアニリド塩酸塩と同定した。A 4N hydrogen chloride/dioxane solution (I, 5 mff1) was added to the compound (I) (0.50 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Add diethyl ether (I0ml) to this solution.
was added and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 3-phenoxy-DL.
-Phenylalanine 0.40g of 2-ethoxycarbonylanilide hydrochloride (II) was obtained. On the other hand, trans-4-
(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0,23g) and triethylamine (0
, 22g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (I5m), and under water cooling, ethyl chlorocarbonate (0.10g) was added to the solution for 20 minutes.
Stir for a minute. The above compound (n) was added to this solution and stirred at room temperature for 12 hours. 0.38 g of pale yellow powder was obtained by normal post-treatment. NMR revealed that this substance was N-(trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-phenoxy-DL-phenylalanine 2-ethoxycarbonylanilide (II
I), the compound (III) (0.38g) was dissolved in 4N hydrogen chloride/dioxane solution (0.9d), stirred at room temperature for 30 minutes, and diethyl ether (I0d)
was added, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration to give a white powder (0,
30g) was obtained. From various spectral data, this substance was identified as N-(trans-4-aminocyclohexylcarbonyl)-3=phenoxy, DL-phenylalanine 2-
It was identified as ethoxycarbonylanilide hydrochloride.

３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（２，０ｇ）
及び炭酸カリウム（Ｉ，４ｇ）に水（５０ｄ）、ジオキ
サン（２５ｍ）を加え、均一になったら氷冷し、Ｎ−（
）ランス−（４−ペンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）シクロヘキシルカルボニル〕クロライド（２，０ｇ
）を加えて一夜撹拌した。3-phenoxy-DL-phenylalanine (2,0g)
and potassium carbonate (I, 4g), water (50d) and dioxane (25m) were added, and when it became homogeneous, it was cooled on ice and N-(
) lance-(4-penzyloxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl]chloride (2.0g
) and stirred overnight.

ジオキサン留去後着塩酸を加え析出した結晶を濾取し、
十分に水洗後乾燥し、Ｎ−（）ランス−（４−ベンジル
オキシカルボニルアミノメチル）シクロへキシルカルボ
ニルクー３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ
）の淡黄色結晶（Ｉ，５ｇ）を得た。ＮＭＲによって確
認したのち、次の反応に進んだ。After distilling off the dioxane, add hydrochloric acid and collect the precipitated crystals by filtration.
After thorough washing with water and drying, N-() lance-(4-benzyloxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonylcou 3-phenoxy-DL-phenylalanine (I
) were obtained as pale yellow crystals (I, 5 g). After confirmation by NMR, proceed to the next reaction.

（Ｉ）（Ｉ，０ｇ）を無水ピリジン（５ｎ＋ｊりに溶か
し、均一になったところで氷冷し、Ｎ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（０，４ｇ）を加え３０分間撹拌
したのち、４−アミジノアニリン２塩酸塩（０，４ｇ）
を少しずつ加えてから冷蔵庫で一晩おいた。析出物を濾
去後ピリジンを留去し、クエン酸で弱酸性にしてから水
洗し、結晶を濾取した。メタノール水で再結晶し、Ｎ−
（）ランス−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）シクロヘキシルカルボニルクー３−フェノキシ−
ＤＬ−フェニルアラニン　４−アミジノアニリド（ｎ）
の淡橙色結晶（０，６ｇ）を得た。ＮＭＲで確認したの
ち次の反応に進んだ。(I) Dissolve (I, 0 g) in anhydrous pyridine (5n+j), cool on ice once it becomes homogeneous, add N,N-dicyclohexylcarbodiimide (0.4 g), stir for 30 minutes, and dissolve 4-amidino Aniline dihydrochloride (0.4g)
Add it little by little and leave it in the fridge overnight. After filtering off the precipitate, pyridine was distilled off, the mixture was made weakly acidic with citric acid, washed with water, and the crystals were collected by filtration. Recrystallize with methanol water to obtain N-
() Lance-(4-benzyloxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonylcou-3-phenoxy-
DL-phenylalanine 4-amidinoanilide (n)
Pale orange crystals (0.6 g) were obtained. After confirming with NMR, the next reaction was carried out.

（ｎ　）（０，４６ｇ　）に３０％ＨＢｒ／酢酸（ｌｌ
ｄ）を加え、室温で撹拌し、１５分後、ジエチルエーテ
ルを加えデカンテーションで除いた。飽和炭酸水素ナト
リウム／クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を留去
し、白色結晶（０，２ｇ）を得た。(n) (0,46 g) to 30% HBr/acetic acid (ll
d) was added and stirred at room temperature. After 15 minutes, diethyl ether was added and removed by decantation. Extraction was performed with saturated sodium bicarbonate/chloroform, and the chloroform layer was distilled off to obtain white crystals (0.2 g).

４Ｎ塩化水素／ジオキサンを加え２０分撹拌し、Ｎ−（
Ｉ−ランス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボニ
ル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−
アミジノアニリド２塩酸塩の淡黄色粉末（０，２ｇ）を
得た。Add 4N hydrogen chloride/dioxane and stir for 20 minutes.
I-Lance-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-
A pale yellow powder (0.2 g) of amidinoanilide dihydrochloride was obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（２，１４ｇ　）　ヲ乾ｍテトラ
ヒドロフラン（５０ｄ）に溶解し、水冷下トリエチルア
ミン（０，９０ｍ）を加え、１０分間撹拌した後、クロ
ル炭酸エチル（０，６６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（２ｍ）の溶液をさらに加え、３０分間反応させた。次
いで４−アミノピリジン（０，５６ｇ）を加えＯ″Ｃで
１時間さらに室温で４時間撹拌した。固形物を濾去後、
濾液を減圧上濃縮し、酢酸エチルで抽出した。４回水洗
し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧上留去した。得られる油状残渣にエーテルを
加え、結晶化させ白色粉末（Ｉ，９８ｇ　）を得た。N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-phenylalanine (2.14 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (50 d), triethylamine (0.90 ml) was added under water cooling, and after stirring for 10 minutes, ethyl chlorocarbonate (0.66 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (2 ml). A further solution was added, and the mixture was allowed to react for 30 minutes. Then, 4-aminopyridine (0.56 g) was added and the mixture was stirred at O''C for 1 hour and then at room temperature for 4 hours. After filtering off the solid matter,
The filtrate was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. Washed with water 4 times, washed with saturated saline, dried with anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure. Ether was added to the resulting oily residue and crystallized to obtain a white powder (I, 98 g).

この物質はＮＭＲスペクトルによりＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニ
ン　４−ピリジルアミド（Ｉ）であること確認した。前
記化合物１　（Ｉ，７３ｇ）を乾燥１．４−ジオキサン
（Ｉ０ｄｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキ
サン溶液（３０ｍ）を加え室温下１時間撹拌した。５分
後から析出した白色結晶性物質を濾取し、エーテルで洗
い、減圧上乾燥し吸湿性の白色粉末（Ｉ，６２ｇ　）を
得た。ＮＭＲスペクトルにより本物質が３−フェノキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン４−ピリジルアミド２塩酸塩
（Ｉｔ　）であることを確認した。This substance was confirmed to be N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-pyridylamide (I) by NMR spectrum. Compound 1 (I, 73 g) was dissolved in dry 1,4-dioxane (I0 dl), 4N hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (30 m) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A white crystalline substance precipitated after 5 minutes was collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure to obtain a hygroscopic white powder (I, 62 g). The NMR spectrum confirmed that this substance was 3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-pyridylamide dihydrochloride (It).

一方、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロへキシルカルボン酸（Ｉ，０３ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（４０ｄ）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ｔ５−）に溶解し、トリエチルアミン
（０，６０ｍ）を加え、氷冷下にクロル炭酸エチル（０
，４４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（Ｉ，５ａｄ
りを加え２０分間撹拌した。Meanwhile, trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (I, 03g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (40d) and dry N,N-dimethylformamide (t5-), and triethylamine (0, 60m) and diluted with ethyl chlorocarbonate (0
, 44 g) of dry tetrahydrofuran solution (I, 5ad
and stirred for 20 minutes.

この溶液に先の２塩酸塩（Ｉｆ）（Ｉ，６２ｇ）を加え
、さらにトリエチルアミン（Ｉ，２０ｍ）を加え、水冷
下３０分間、次いで室温下３時間撹拌した０反応終了後
、固形物を濾去し、減圧上溶媒を濃縮後、氷水（Ｉ００
Ｉ！ｔ１）を加え析出した結晶性物質を濾取し、十分に
水洗後乾燥し、白色粉末（Ｉ，７０ｇ）を得た。The above dihydrochloride (If) (I, 62 g) was added to this solution, triethylamine (I, 20 m) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under water cooling and then for 3 hours at room temperature. After the reaction was completed, the solid matter was filtered. After removing and concentrating the solvent under reduced pressure, ice water (I00
I! The crystalline substance precipitated by adding t1) was collected by filtration, thoroughly washed with water and dried to obtain a white powder (I, 70 g).

各種スペクトルデータより本物質がＮ−〔トランス−４
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル〕−３−フェノキシＤＬ−フェニルアラニ
ン４−ピリジルアミド（Ｉ［）であることを確認した。Various spectral data show that this substance is N-[trans-4
It was confirmed that it was (t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-phenoxyDL-phenylalanine 4-pyridylamide (I[).

先に得られた化合物（Ｉ［）（Ｉ，６０ｇ　）を乾燥１
゜４−ジオキサン（５Ｉｎｌ）に溶解し、さらに４Ｎ−
塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３０ｍ）を加え室
温下に撹拌した。１時間後析出した結晶性物質を濾取し
、ジエチルエーテルで洗い、減圧上乾燥後吸湿性の白色
粉末としてＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロへ
キシルカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニル
アラニン４−ピリジルアミド２塩酸塩（Ｉ，５７ｇ）を
得た。The previously obtained compound (I[) (I, 60 g) was dried 1
゜Dissolved in 4-dioxane (5 Inl) and further diluted with 4N-
A hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (30 m) was added and the mixture was stirred at room temperature. After 1 hour, the precipitated crystalline substance was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure to give N-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine as a hygroscopic white powder. 4-pyridylamide dihydrochloride (I, 57 g) was obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（４，４０ｇ　）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（Ｉ００ＭＩりに溶解し、水冷下トリエチル
アミン（Ｉ，８０ｄ）を加え１５分間撹拌後、クロル炭
酸エチル（Ｉ，４４ｇ）を加え、３０分間撹拌した。こ
の溶液に４−アミノ−２−クロルピリジン（Ｉ，５４ｇ
）を加え、室温下に１０時間反応させた後固形物を濾去
し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル−３：１）で精製し、Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−ファニル
アラニン４−（２−クロル）ピリジルアミド（Ｉ）（０
，６０ｇ）を白色粉末として得た。この構造はＮＭＲで
確認した。N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-phenylalanine (4.40 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (I00MI), triethylamine (I, 80d) was added under water cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. Ethyl chlorocarbonate (I, 44 g) was added and stirred for 30 minutes. Add 4-amino-2-chloropyridine (I, 54g) to the solution.
) and reacted at room temperature for 10 hours, the solid matter was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate-3:1) to obtain N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-DL-phanylalanine 4-(2-chloro)pyridylamide (I). (0
, 60 g) was obtained as a white powder. This structure was confirmed by NMR.

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｓ）δ：　１．４２　（９８，ａ）
、２．９６〜３．２０（２Ｈ，＋ａ）　、４．３７〜４
．５３　（ＩＨ，ｎ＋）、５．１０〜５．２１（ＩＨ，
ｍ）　、６．８０〜７．５０（ＩＩＨ，階）、８．２１
（２Ｈ，ｄ）、８．６０〜８．８０　（２１１，ｂｒｏ
ａｄ）化合物（Ｉ）（０，５８ｇ　）を実施例４．５．
７に従い、最終化合物Ｎ−（トランス−４−アミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン４−（２−クロル）ピリジルアミド
塩酸塩（Ｉｆ　Ｘｏ、７０　ｇ　）を得た。NMR (CDCf s) δ: 1.42 (98,a)
, 2.96-3.20 (2H, +a), 4.37-4
．． 53 (IH, n+), 5.10-5.21 (IH,
m), 6.80-7.50 (IIH, floor), 8.21
(2H, d), 8.60-8.80 (211, bro
ad) Compound (I) (0.58 g) was added to Example 4.5.
7, the final compound N-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy-DL
-Phenylalanine 4-(2-chloro)pyridylamide hydrochloride (If Xo, 70 g) was obtained.

実新ｌ江１ トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
シクロへキシルカルボン酸（３，０ｇ）をクロロホルム
（２０ｄ）に溶かし、室温下にチオニルクロリド（Ｉ，
３９ｇ）を加え、５時間放置後、減圧濃縮し、残渣を得
た。これを乾燥ジオキサン（２０ｚｆｆｉ）に溶解させ
、トリエチルアミン（３，０３ｇ）を加え、さらに３−
フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン、塩酸塩（３，０
５ｇ）を加え室温下１０時間撹拌した。通常の後処理に
より白色粉末３．７５　ｇを得た。ＮＭＲよりこの白色
粉末をＮ−〔トランス−（４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル）シクロヘキシルカルボニルツー３−フ
ェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ）と同定した。Jishin Ie 1 Dissolve trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexylcarboxylic acid (3.0 g) in chloroform (20d) and add thionyl chloride (I,
39 g) was added, and after standing for 5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. This was dissolved in dry dioxane (20zffi), triethylamine (3.03g) was added, and 3-
Phenoxy-DL-phenylalanine, hydrochloride (3,0
5 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. 3.75 g of white powder was obtained by normal work-up. This white powder was identified by NMR as N-[trans-(4-benzyloxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl-3-phenoxy-DL-phenylalanine (I).

前記化合物（Ｉ）（０，３０ｇ）及びトリエチルアミン
（０，１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｄ）に溶
かし、水冷下にクロル炭酸エチル（０，０６ｇ）を加え
、２０分間撹拌し、２−アミノニコチン酸（０，０８ｇ
）を加え室温で１２時間撹拌した。The above compound (I) (0.30 g) and triethylamine (0.1 g) were dissolved in dry tetrahydrofuran (I5d), ethyl chlorocarbonate (0.06 g) was added under water cooling, and the mixture was stirred for 20 minutes to dissolve 2-aminonicotinic acid. (0.08g
) and stirred at room temperature for 12 hours.

通常の後処理により、淡黄色粉末を０．３０ｇ得た。After normal work-up, 0.30 g of pale yellow powder was obtained.

この物質を各種スペクトルデータよりＮ−（Ｉ−ランス
−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）シク
ロヘキシルカルボニルツー３−フェノキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン２−ニコチニルアミド（ｎ）と同定した。This substance was identified as N-(I-lance-(4-benzyloxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl-3-phenoxy-DL-phenylalanine 2-nicotinylamide (n)) from various spectral data.

前記化合物（ＩＩ　）　（０，３０ｇ　）を３０％臭化
水素酸−酢酸溶液１，５成で処理し、最終目的物Ｎ−（
トランス−４−アミンメチルシクロヘキシルカルボニル
）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン２−ニコ
チニルアミド２臭化水素酸塩を（０，２５ｇ）白色粉末
として得た。The above compound (II) (0.30 g) was treated with a 30% hydrobromic acid-acetic acid solution 1.5 to give the final target product N-(
Trans-4-aminemethylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 2-nicotinylamide dihydrobromide (0.25 g) was obtained as a white powder.

（以下余白） スＪｆｌＪＬＬ止 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシフェ
ニルアラニン（Ｉｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０
Ｉ１１）に溶解し、トリエチルアミン（２成）を加え、
水冷下にクロロ炭酸エチル（０，３ｇ）を加えて３０分
撹拌した。この溶液に４−アミノピリミジン（０，２４
ｇ）を加え、室温下１０時間撹拌した。溶媒留去後酢酸
エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を留去後Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フ
ェニルアラニン４−ピリミジルアミド（Ｉ）の白色粉末
（Ｉ，５ｇ）を得た。ＮＭＲでほぼ純品と確認し次の反
応に進んだ。(Left below)
I11), add triethylamine (2 components),
Ethyl chlorocarbonate (0.3 g) was added to the mixture under water cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Add 4-aminopyrimidine (0,24
g) was added and stirred at room temperature for 10 hours. After distilling off the solvent, extracting with ethyl acetate, washing with water, drying, and distilling off the solvent, extract N-(
A white powder (I, 5 g) of t-butoxycarbonyl-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-pyrimidylamide (I) was obtained. The product was confirmed to be almost pure by NMR, and we proceeded to the next reaction.

（Ｉ）（Ｉ，５ｇ）に水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサ
ン溶液（Ｉ０ｄ）を加え室温下３０分撹拌した。この溶
液にヘキサン（３０ａｄ）を加え、析出した結晶性物質
を濾取し、エチルエーテルで洗浄後減圧下乾燥し、３−
フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン４−ピリミジルア
シド２塩酸塩（ｎ）の白色粉末を（Ｉｇ）得た。ＮＭＲ
で確認した。(I) A 4N hydrogen chloride/dioxane solution (I0d) was added to (I, 5 g) under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Hexane (30ad) was added to this solution, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried under reduced pressure.
A white powder (Ig) of phenoxy-DL-phenylalanine 4-pyrimidyl acid dihydrochloride (n) was obtained. NMR
I confirmed it.

一方、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボン酸（０，７６ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（３０ｍ）に溶解し、トリエチル
アミン（３，５ｍ）を加え、水冷下にクロル炭酸エチル
（０，９ｇ）を加え３０分間撹拌した。この溶液に前記
化合物（Ｉｔ）（０，８ｇ）を加え室温下３時間撹拌し
た。溶媒留去後酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥して
溶媒を留去後Ｎ−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボニル〕−３
−フェノキシ−〇Ｌ−フェニルアラニン４−ピリミジル
アミド（Ｉ［［）の粗白色粉末（Ｉ，２ｇ）を得た。Separately, trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0.76 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (30 m), triethylamine (3.5 m) was added, and ethyl chlorocarbonate (0.7 m) was added under water cooling. 9g) was added and stirred for 30 minutes. The above compound (It) (0.8 g) was added to this solution and stirred at room temperature for 3 hours. After distilling off the solvent, extracting with ethyl acetate, washing with water, drying and distilling off the solvent, N-[trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3
A crude white powder (I, 2 g) of -phenoxy-〇L-phenylalanine 4-pyrimidylamide (I[[) was obtained.

ＮＭＲで確認した。Confirmed by NMR.

前記化合物（Ｉ［［）（Ｉｇ）に氷冷下４Ｎ−塩化水素
／ジオキサン溶液（Ｉ０Ｉ１１）を加え室温下３０分間
撹拌した。この溶液にヘキサン（３０ｄ）を加え、析出
した結晶を濾取し、メタノール／エーテルで再結晶して
、Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカ
ルボニル−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン４
−ピリミジルアミド塩酸塩の白色粉末（０，７ｇ）を得
た。A 4N hydrogen chloride/dioxane solution (I0I11) was added to the above compound (I[[)(Ig) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Hexane (30d) was added to this solution, the precipitated crystals were collected by filtration, recrystallized from methanol/ether, and N-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4
- A white powder (0.7 g) of pyrimidylamide hydrochloride was obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ，０７ｇ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（３０ｔｄ）に溶解し、水冷下トリエチルアミ
ン（０，４５ｍ）を加え１０分間撹拌後、クロル炭酸エ
チル（０，３３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２１１
）溶液を一度に加え３０分間撹拌した。次いで３−メト
キシ−プロピルアミン（０，２９ｇ）を一度に加え水冷
下３０分間、室温で２時間撹拌した。固形物を濾去後減
圧下に濃縮し、残渣を酢酸−エチルで抽出した。有機層
を１０％クエン酸、水、重曹水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。析出した結晶性物質をイソプロピルエーテルで濾
取し乾燥し、白色粉末（Ｉ，０２ｇ）を得た。N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-phenylalanine (I, 07 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (30 td), triethylamine (0.45 m) was added under water cooling, and after stirring for 10 minutes, ethyl chlorocarbonate (0.33 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (211 td).
) solution was added at once and stirred for 30 minutes. Then, 3-methoxy-propylamine (0.29 g) was added all at once, and the mixture was stirred for 30 minutes under water cooling and for 2 hours at room temperature. The solid matter was filtered off, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 10% citric acid, water, aqueous sodium bicarbonate, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The precipitated crystalline substance was collected by filtration with isopropyl ether and dried to obtain a white powder (I, 02 g).

本物質はＮＭＲスペクトルよりＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン３
−メトキシプロピルアミド（Ｉ）と確認した。This substance was determined by NMR spectrum to be N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 3.
-Confirmed to be methoxypropylamide (I).

次いで先に得た（　１）（０，４３ｇ　）に４Ｎ−塩化
水素／１，４−ジオキサン溶液（５ＩＲ１）を加え室温
下、１時間撹拌した。エーテルを加え析出した結晶性物
質を濾取し、減圧上乾燥させ、吸湿性の白色粉末（０，
３６ｇ）を得た。本物質はＮＭＲスペクトルにより３−
フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン３−メトキシプロ
ピルアミド塩酸塩（ＩＩ）と同定した。Next, 4N hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (5IR1) was added to the previously obtained (1) (0.43 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The crystalline substance precipitated by adding ether was collected by filtration and dried under reduced pressure to give a hygroscopic white powder (0,
36g) was obtained. This substance is 3-
It was identified as phenoxy-DL-phenylalanine 3-methoxypropylamide hydrochloride (II).

一方、実施例４，５．７と同様にして、トランス−４−
（ｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノメチルシクロヘキ
シルカルボン酸（０，２８ｇ）、）リエチルアミン（０
，１５ｄ）　、クロル炭酸エチル（０，１１ｇ）より調
製した混合酸無水物の乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ０Ｉ
ｄ）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ）の溶
液に先に得られた（Ｉｆ）を加え、さらにトリエチルア
ミン（０，１５ｄ）を加え、室温下２時間撹拌した。氷
水（Ｉ００ｄ）を加え析出した結晶性物質を濾取し、十
分に水洗後乾燥し、白色粉末（０，５０ｇ）を得た。Ｎ
ＭＲスペクトルより本物質をＮ−（）ランス−４−（ｔ
−ブトキシ−カルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボニル〕−３−フェノキシ−フェニルアラニン３−
メトキシプロピルアミド（Ｉ［）と同定した。On the other hand, trans-4-
(t-butoxy-carbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0,28 g),) ethylamine (0
, 15d), mixed acid anhydride prepared from ethyl chlorocarbonate (0.11 g), dried tetrahydrofuran (I0I
The previously obtained (If) was added to a solution of d) and dry N,N-dimethylformamide (5m), triethylamine (0.15d) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice water (I00d) was added, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration, thoroughly washed with water, and dried to obtain a white powder (0.50 g). N
The MR spectrum shows that this substance is N-() lance-4-(t
-butoxy-carbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-phenoxy-phenylalanine 3-
It was identified as methoxypropylamide (I[).

次に先に得られた化合物（ＩＩＩ）（０，４０ｇ）に４
Ｎ−塩化水素／１．４−ジオキサン溶液（４ｄ）を加え
室温下１時間撹拌した。析出した結晶性物質を濾取し、
エーテルで洗い、減圧下に乾燥して、吸湿性の白色粉末
としてＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル）−３フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニ
ン３−メトキシプロピルアミド塩酸塩（０，３５ｇ）を
得た。Next, add 4 to the compound (III) (0.40 g) obtained earlier.
N-Hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (4d) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystalline substance is collected by filtration,
Washing with ether and drying under reduced pressure gave N-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3phenoxy-DL-phenylalanine 3-methoxypropylamide hydrochloride (0,35 g) as a hygroscopic white powder. Ta.

ス［ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（０，５９ｇ）をベンゼン（Ｉ０
ｍ）に懸濁させ、水冷下に五塩化リン（０，５１ｇ）を
加え、２０分間撹拌した。室温で５分間撹拌した後、減
圧濃縮し、残渣を乾燥ジオキサン（Ｉ０ｄ）に溶解させ
、飽和アンモニア／ジオキサン溶液（Ｌｏ＃ｆ）を加え
て室温で２時間撹拌した。この反応液を減圧！縮し、残
渣を得た後、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチルシクロへキシルカルボン酸（０，４３ｇ　
）　、）リエチルアミン（０，２０ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（Ｉ０ｄ）に溶かし、水冷下クロル炭酸エチ
ル（０，１８ｇ　）を加え、撹拌させて調製した溶液中
へ加え、１２時間撹拌した。通常の後処理により、Ｎ−
（Ｉ−ランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミン
メチルシクロヘキシルカルボニル）−３−″フェノキシ
ーＤＬ−フェニルアラニンアミド（Ｉ）０．５０ｇを粉
末として得た。ＮＭＲによりこの構造を確認した。前記
化合物（Ｉ）（０，２５ｇ）を４Ｎ−塩化水素／ジオキ
サン溶液（０，７６ｄ）に溶かし、室温下３０分間撹拌
しエチルエーテル（Ｉ０ＷＩｉ）を加え、析出した。結
晶性物質を濾取し乾燥させ、白色粉末（０，１８ｇ）を
得たＩＲよりＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロ
へキシルカルボニル）−３−フヱノキシーＤＬ−フェニ
ルアラニンアミド塩酸塩と確認した。S[N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-phenylalanine (0.59g) was dissolved in benzene (I0
m), phosphorus pentachloride (0.51 g) was added under water cooling, and the mixture was stirred for 20 minutes. After stirring at room temperature for 5 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dry dioxane (I0d), saturated ammonia/dioxane solution (Lo#f) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Depressurize this reaction solution! After condensation to obtain a residue, trans-4-(t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0.43 g
),) Lithylamine (0.20 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (I0d), and ethyl chlorocarbonate (0.18 g) was added under water cooling, and the mixture was stirred into the prepared solution and stirred for 12 hours. Through normal post-processing, N-
0.50 g of (I-lance-4-(t-butoxycarbonyl)aminemethylcyclohexylcarbonyl)-3-''phenoxyDL-phenylalaninamide (I) was obtained as a powder. This structure was confirmed by NMR. The above compound (I) (0.25 g) was dissolved in 4N hydrogen chloride/dioxane solution (0.76 d), stirred at room temperature for 30 minutes, and ethyl ether (I0WIi) was added to precipitate. The crystalline substance was filtered and dried. A white powder (0.18 g) was obtained, which was confirmed by IR to be N-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy DL-phenylalaninamide hydrochloride.

Ｎ−（ｔ−７’トキシカルボニル）−３−ベンジルオキ
シ−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ）（３，７１ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（Ｌｏｏｍ　）に溶解し、水冷下
トリエチルアミン（Ｉ，５０ｍ）を加え１５分間撹拌後
、クロル炭酸エチル（Ｉ，１０ｇ）の乾燥テトラヒドロ
フラン溶液（ｌａｄりを加え３０分間撹拌した。Dissolve N-(t-7'toxycarbonyl)-3-benzyloxy-DL-phenylalanine (I) (3,71 g) in dry tetrahydrofuran (Loom), add triethylamine (I, 50 m) under water cooling, and stir for 15 minutes. After that, a solution of dry tetrahydrofuran (10 g) of ethyl chlorocarbonate (I, 10 g) was added and stirred for 30 minutes.

この溶液に３−アミノピリジン（０，９４ｇ）を加え室
温下に７時間反応させた。固形物を濾過し、濾液を減圧
上濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。3-Aminopyridine (0.94 g) was added to this solution and reacted at room temperature for 7 hours. The solids were filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate.

有機層を水洗３回し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し油状物残渣を得
た。これにエーテルを加え結晶化させ白色粉末（３，０
３ｇ）を得た。各種機器データよりこれをＮ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　３−ピリジルアミド（ＩＩ）と同定した
。化合物（ＩＩ）（２，７０ｇ）を乾燥、１．４−ジオ
キサン（３０Ｉｄ）に溶解し、これに４Ｎ−塩化水素／
１，４−ジオキサン溶液（２５ｄ）を加え室温下１時間
撹拌した。析出した物質を濾取し減圧下に乾燥した。こ
れを先の実施例４．５、′７に従い先に４−Ａｔ−ブト
キシカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボン
酸（Ｉ，６２ｇ）、トリエチルアミン（０，９３１ｄ）
とクロル炭酸エチル（０，６９ｇ）より合成した混合酸
無水物の中に加え、さらにトリエチルアミン（Ｉ，８６
１Ｒ１）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｉ５Ｉｄ
）を加え、室温下３時間撹拌した。氷水（３００ｍ　）
を加え析出した物質を濾取し、十分に水洗後乾燥し、Ｎ
　−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロへキシルカルボニル〕−３−ベンジルオ
キシ−ＤＬ−フェニルアラニン３ピリジルアミド（ｍ　
）　（２，９３ｇ）を白色粉末として得た。この化合物
はＮＭＲによりその構造を確認した。化合物（ｍ　）　
（２，８５ｇ）を乾燥、１゜４−ジオキサン（Ｉ０ｄ）
に溶解し、これに４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（２
０ｍ）を加え室温で２時間撹拌した。析出した物質を濾
取、エーテルで洗浄後減圧下に乾燥し、Ｎ−（Ｉ−ラン
ス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−３
−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　３−ピリ
ジルアミド２塩酸塩（２，７０ｇ）を得た。The organic layer was washed with water three times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily residue. Add ether to this and crystallize it to a white powder (3,0
3g) was obtained. This was identified as N-(t-butoxycarbonyl)-3-benzyloxy-DL-phenylalanine 3-pyridylamide (II) from various instrumental data. Compound (II) (2,70 g) was dried and dissolved in 1,4-dioxane (30Id), and 4N-hydrogen chloride/
A 1,4-dioxane solution (25d) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated substance was collected by filtration and dried under reduced pressure. According to Example 4.5, '7, this was prepared using 4-At-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (I, 62g) and triethylamine (0,931d).
and ethyl chlorocarbonate (0.69g), and added triethylamine (I,86
1R1), N,N-dimethylformamide (I5Id
) and stirred at room temperature for 3 hours. Ice water (300m)
The precipitated substance was collected by filtration, thoroughly washed with water, dried, and
-[trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-benzyloxy-DL-phenylalanine 3-pyridylamide (m
) (2.93 g) was obtained as a white powder. The structure of this compound was confirmed by NMR. Compound (m)
(2.85g) was dried, 1°4-dioxane (I0d)
and add 4N hydrogen chloride/dioxane solution (2
0m) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated substance was collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure to give N-(I-lance-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3.
-Benzyloxy-DL-phenylalanine 3-pyridylamide dihydrochloride (2.70 g) was obtained.

以下余白 実ｉｔＬ上 実施例２で得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェ
ニルアラニン（０，４４ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
（Ｉ０ｄ）に溶解し、水冷下トリエチルアミン（０，１
５ｄりを加え１０分間撹拌後、クロル炭酸エチル（０，
１１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ｌ！ｎ１）の溶液
を一度に加え、３０分間撹拌した。Below is the blank space above N-(t-butoxycarbonyl)- obtained in Example 2
3-(5-bromo-2-pyridyloxy)-DL-phenylalanine (0.44 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (I0d) and triethylamine (0.1
After adding 5 d of water and stirring for 10 minutes, add chloroethyl carbonate (0,
A solution of 11 g) of dry tetrahydrofuran (l!n1) was added in one portion and stirred for 30 minutes.

次いで、３−メトキシプロピルアミン（０，０９ｇ）を
一度に加え、室温で２時間撹拌した。固形物を濾去し、
減圧上濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、１０％クエン酸水、水、゛飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、黄色
油状物（０，４６ｇ）を得た。Then, 3-methoxypropylamine (0.09 g) was added at once and stirred at room temperature for 2 hours. Filter off the solids,
After concentration under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 10% citric acid, water, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil (0.46 g).

ＮＭＲスペクトルより本物質をＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−
ＤＬ−フェニルアラニン　３−メトキシプロピルアミド
（−■）と同定した。From the NMR spectrum, this substance was identified as N-(t-butoxycarbonyl)-3-(5-bromo-2-pyridyloxy)-
It was identified as DL-phenylalanine 3-methoxypropylamide (-■).

次いで、化合物（Ｉ）　（０，３３ｇ）に４Ｎ−塩化水
素／１．４−ジオキサン溶液（３−）を加え室温下１時
間撹拌後エーテルを加え析出した結晶性物質を濾取し、
減圧上乾燥し、吸湿性の黄色粉末（０，２９ｇ）を得た
。本物質はＮＭＲスペクトルにより、３−（５−ブロモ
−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニルアラニン　３
−メトキシプロピルアミド塩酸塩（ＩＩ）と同定した。Next, 4N-hydrogen chloride/1.4-dioxane solution (3-) was added to compound (I) (0.33 g), and after stirring at room temperature for 1 hour, ether was added and the precipitated crystalline substance was collected by filtration.
Drying under reduced pressure gave a hygroscopic yellow powder (0.29 g). This substance was determined by NMR spectrum to be 3-(5-bromo-2-pyridyloxy)-DL-phenylalanine 3
-Methoxypropylamide hydrochloride (II).

一方、実施例４，５．７と同様にして、トランス−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチルシクロへキ
シルカルボン酸（０，１８ｇ）、）リエチルアミン（０
，１１ｄり　、クロル炭酸エチル（０，０８ｇ）より調
製した混合酸無水物の乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ０ａ
ｆ）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄりの溶
液に先に得られた（Ｉｆ）を加え、さらにトリエチルア
ミン（０，１１ｄ）を加え室温下２時間撹拌した。固形
物を濾去後、減圧上濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で３回、１０％クエン酸水、水、飽和食
塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上
濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで固形化し、
淡黄−色粉末（０，３４ｇ）を得た。本物質はＮＭＲス
ペクトルにより、Ｎ−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノメチルシクロヘキシルカルボニル］
　３−　（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−
フェニルアラニン　３−メトキシプロピルアミド（ＩＩ
Ｉ）と確認した。On the other hand, trans-4-
(t-butoxycarbonyl)-aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0,18g),) ethylamine (0
, 11d, mixed acid anhydride prepared from ethyl chlorocarbonate (0.08 g), dried tetrahydrofuran (I0a
To a solution of f) and dry N,N-dimethylformamide (2d) was added the previously obtained (If), and further triethylamine (0,11d) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After filtering off the solid matter, It was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed three times with water, 10% citric acid, water, and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Solidified with diisopropyl ether,
A pale yellow-colored powder (0.34 g) was obtained. This substance was determined by NMR spectrum to be N-[trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]
3-(5-bromo-2-pyridyloxy)-DL-
Phenylalanine 3-methoxypropylamide (II
I) confirmed.

次いで、先に得られた（　ｍ　）　（０，２９ｇ）に４
Ｎ−塩化水素／１，４−ジオキサン溶液Ｃ３ｍ１）を加
え室温下１時間撹拌した。析出した結晶性物質を濾取し
、エーテルで洗浄し、吸湿性の白色粉末としてＮ−（ト
ランス４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−
３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　３−メトキシプロピルアミド塩酸塩（０
，２７ｇ）を得た。Then, add 4 to the previously obtained (m) (0,29 g)
N-hydrogen chloride/1,4-dioxane solution C3ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystalline material was collected by filtration, washed with ether, and N-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)- was obtained as a hygroscopic white powder.
3-(5-bromo-2-pyridyloxy)-DL-phenylalanine 3-methoxypropylamide hydrochloride (0
, 27g) was obtained.

以下余白 ス１」ＬＬｉ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−）リフルオロメ
チル−ＤＬ−フェニルアラニン（０，３０ｇ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（Ｉ０ｄ）に溶解し、。The following margin is 1'' LLi N-(t-butoxycarbonyl)-3-)lifluoromethyl-DL-phenylalanine (0.30 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (I0d).

水冷下トリエチルアミン（０，１３ｍ）を加え１０分間
撹拌後、クロル炭酸エチル（０，Ｌｏｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（０，５ｄ）溶液を加え３０分間撹拌した
。次いで、モルホリン（０，１０ｇ）を一度に加え室温
で２時間撹拌後、固形物を濾去し、減圧上濃縮した。残
渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、１０％クエン酸
水、水、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、次いで減圧上濃縮し、無色油状物（０
，２８ｇ）を得た。Triethylamine (0.13m) was added under water cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. A solution of ethyl chlorocarbonate (0.Log) in dry tetrahydrofuran (0.5d) was added and stirred for 30 minutes. Next, morpholine (0.10 g) was added at once, and after stirring at room temperature for 2 hours, the solid matter was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, 10% citric acid, water, 5% sodium bicarbonate, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to give a colorless oil (0%
, 28g) was obtained.

ＮＭＲスペクトルより本物質をＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−トリフルオロメチル−ＤＬ−フェニルア
ラニン　モルホリノアミドＣＩ）と同定した。From the NMR spectrum, this substance was identified as N-(t-butoxycarbonyl)-3-trifluoromethyl-DL-phenylalanine morpholinoamide CI).

次いで、先に得られた（　１　）　（０，２４ｇ）に４
Ｎ−塩化水素／１．４−ジオキサン溶液（４ｄ）を加え
室温で１時間撹拌した。ヘキサン（３０ｄ）を加え上層
をデカンテーションで除いた。本操作を２回繰り返し、
残渣を減圧下乾燥し、アモルファス状物ｉｔ　（０，１
８ｇ　）を得た。Next, add 4 to the previously obtained (1) (0.24g)
N-Hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (4d) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Hexane (30d) was added and the upper layer was removed by decantation. Repeat this operation twice,
The residue was dried under reduced pressure to form an amorphous material it (0,1
8g) was obtained.

一方、実施例４．５．７と同様にして、トランス−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボン酸（０，１７ｇ）、トリエチルアミン（０，
１０ｄ）、クロル炭酸エチル（０，０７ｇ）より調製し
た混合酸無水物の乾燥テトラヒドロフラン（５ｄ）の溶
液を加え、さらにトリエチルアミン（０，１１ｍ）　、
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄりを加え、室
温で２時間撹拌した。固形物を濾去し、減圧上濃縮し、
残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％クエ
ン酸水、水で３回、飽和食塩水で洗、今後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧上濃縮し、無色油状物（０，２
９ｇ）を得た。本物質はＮＭＲスペクトルよりＮ−（ト
ランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）−３−トリフルオロ
メチル−ＤＬ−フェニルアラニンモルホリノアミド（ｎ
）と同定した。On the other hand, trans-4-
(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0,17g), triethylamine (0,
10d), a solution of a mixed acid anhydride prepared from ethyl chlorocarbonate (0.07g) in dry tetrahydrofuran (5d) was added, and further triethylamine (0.11m),
Added 2 d of dry N,N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 2 hours. The solid was filtered off and concentrated under reduced pressure.
The residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 10% citric acid solution, water three times, and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the organic layer was concentrated under reduced pressure to give a colorless oil (0,2
9g) was obtained. This substance was determined by NMR spectrum to be N-(trans-4-(t-butyloxycarbonyl)-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-trifluoromethyl-DL-phenylalaninemorpholinoamide (n
) was identified.

先に得られた（　Ｕ　）　（０，２４ｇ）に４Ｎ−塩化
水素／１．４−ジオキサン溶液（３Ｉｄ）を加え室温で
１時間撹拌した。ヘキサン（３０ｄ）を加えデカンテー
ションで上層を除いた。この操作を２回繰り返し、残渣
を減圧下に乾燥し、吸湿性の白色粉末としてＮ−（）ラ
ンス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−
３−）リフルオロメチル−ＤＬ−フェニルアラニン　モ
ルホリノアミド塩酸塩（０，１７ｇ）を得た。A 4N hydrogen chloride/1.4-dioxane solution (3Id) was added to the previously obtained (U) (0.24 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Hexane (30d) was added and the upper layer was removed by decantation. This operation was repeated twice and the residue was dried under reduced pressure to give N-()lans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)- as a hygroscopic white powder.
3-) Lifluoromethyl-DL-phenylalanine morpholinoamide hydrochloride (0.17 g) was obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ，４３ｇ）及びトリエチルア
ミン（０，４９ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｄ
）に溶かし、水冷下にクロル炭酸エチル（０，４３ｇ）
を加え２０分間撹拌し、４−アセチルアニリン（０，５
４ｇ）を加え室温で１２時間撹拌した。N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-phenylalanine (I, 43g) and triethylamine (0,49g) were dissolved in dry tetrahydrofuran (I5d).
) and add ethyl chlorocarbonate (0.43g) under water cooling.
was added and stirred for 20 minutes, and 4-acetylaniline (0,5
4 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.

通常の後処理により淡黄色粉末（Ｉ，４８ｇ）を得た。A pale yellow powder (I, 48 g) was obtained by normal work-up.

ＮＭＲにてこの物質がＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセ
チルアニリド（Ｉ）と確認した。NMR revealed that this substance was N-(t-butoxycarbonyl)
It was confirmed to be -3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-acetylanilide (I).

前記化合物（Ｉ）　（Ｉ，４８ｇ）に４Ｎ−塩化水素／
ジオキサン溶液（４，７ＩＩ１１）を加えて室温で３０
分間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル（２０ｍ）
を加えて析出した固体を濾取して、３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド　塩酸塩
（Ｉｆ）（Ｉ，０ｇ）を得た。The above compound (I) (I, 48 g) was added with 4N-hydrogen chloride/
Add dioxane solution (4,7II11) and stir at room temperature for 30 minutes.
Stir for a minute. Add diethyl ether (20m) to this solution.
was added and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 3-phenoxy-D.
L-phenylalanine 4-acetylanilide hydrochloride (If) (I, 0 g) was obtained.

前記化合物（ＩＩ）（０，４１ｇ）及びトランス−４−
グアニジノメチルシクロへキシルカルボン酸塩酸塩（Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３３．６４７　（Ｉ９
８５）の方法で合成〕（０，２４ｇ）、Ｄ　ＣＣ（０，
２３ｇ）を乾燥ピリジン（５戚）に溶解させ２０時間撹
拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、残渣
へ飽和炭酸水素ナトリウム水を加え２時間撹拌した。析
出した結晶性物質を濾取し、十分に水洗後乾燥させ、Ｎ
ＭＲｌＩＲで確認した後、メタノール（５ｄ）に溶解さ
せ、メタンスルホン酸（０，０４ｇ）を加え、室温下２
０分間撹拌した。この溶液中ヘジエチルエーテル（２０
ｄ）を加え、析出した結晶性物質を濾取しエチルエーテ
ルで洗浄後、乾燥させＮ−（トランス−４−グアニジノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）−３−フヱノキシー
ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド　メタ
ンスルホン塩酸（０，２２ｇ）を得た。The above compound (II) (0.41 g) and trans-4-
Guanidinomethylcyclohexylcarboxylic hydrochloride (C
hem, Pharm, Bull, 33.647 (I9
85)] (0,24g), DCC (0,
23g) was dissolved in dry pyridine (5 relatives) and stirred for 20 hours. After filtering off insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, followed by stirring for 2 hours. The precipitated crystalline substance was collected by filtration, thoroughly washed with water, dried, and
After confirming with MRlIR, it was dissolved in methanol (5d), methanesulfonic acid (0.04g) was added, and the mixture was incubated at room temperature for 2 hours.
Stirred for 0 minutes. In this solution hediethyl ether (20
d) was added, the precipitated crystalline substance was collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried. , 22g) was obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン（２ｇ）と４−エトキシカルボニル
ピペリジン（０，８８ｇ）を乾燥塩化メチレン（３０ｄ
）に溶かした後、縮合剤１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｉ，１ｇ）
を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応後、反応液を
水、アルカリ水及び酸性の水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。N-(t-butoxycarbonyl)3-phenoxy-DL
- Phenylalanine (2 g) and 4-ethoxycarbonylpiperidine (0.88 g) were dissolved in dry methylene chloride (30 d
) and then the condensing agent 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (I, 1g)
was added and stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction, the reaction solution was washed with water, alkaline water and acidic water, and dried over sodium sulfate.

溶媒を留去した後残渣の淡黄色固体を塩化メチレン−ジ
エチルエーテルで再結晶して白色固体のＮ−（Ｉ−ブト
キシカルボニル）３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラ
ニン　４−エトキシカルボニルピペリジノアミド（Ｉ）
（２，４ｇ）を得た。ＩＲ及びＮＭＲで確認した後、（
Ｉ）（２ｇ）を４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（５ｄ
）に加え、水冷下３０分間撹拌した。反応後ジエチルエ
ーテルを加えて析出させ、ジエチルエーテルで数回洗浄
して淡ｔｌｔ色固体の３−フェノキシ−ＤＬ−フェニル
アラニン　４−エトキシカルボニルピペリジノアミド塩
酸塩（２）　（Ｉ，６ｇ　）を得た。ＩＲ及びＮＭＲで
確認した後（２）　（０，７ｇ　）と４−グアニジノ安
息香酸（０，３６ｇ）を、乾燥ピリジン（２０＃！ｔ）
に溶かした後、上記縮合剤（０，３７ｇ）を加えて室温
で２４時間放置した。反応後ミ溶媒を留去した後残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し、黄褐色固体
のＮ−（４−グアニジノベンゾイル）−３−フェノキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン　４−エトキシカルボニルピ
ペリジノアミド炭酸塩（３）（０，６５ｇ）を得た。（
３）　（０，６５ｇ）を５ｒ１１のメタノールに溶かし
、メタンスルホン酸（０，ｌ１ｇ）を加えて３０分放置
した後ジエチルエーテルを加え、析出した固体をジエチ
ルエーテルで数回洗浄した後、淡褐色固体のＮ−（４−
グアニジノベンゾイル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　４−エトキシカルボニルピペリジノアミ
ド　メタンスルホン酸塩（４）　（０，６７ｇ）を得た
。（化金号主工）（３）　（０，６５ｇ）と炭酸ナトリ
ウム（０，３ｇ）を水−ジオキサン混合溶液（３０ｍ）
に加え５時間加熱還流した。１夜室温で放置後、析出し
た固体を濾取した後、塩化メチレン−エタノール混合溶
液（Ｉ０ｄ）に溶かし、メタンスルホン酸（０，３ｇ）
を加えて３０分放置した後、ジエチルエーテルを加えて
析出させた。析出した固体をジエチルエーテルで数回洗
浄した後、淡褐色固体のＮ−（４−グアニジノベンゾイ
ル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−
ヒドロキシカルボニルピペリジノアミドメタンスルホン
酸塩（０，５５ｇ）を得た（玉３１炊ｌ」−）。After distilling off the solvent, the residual pale yellow solid was recrystallized from methylene chloride-diethyl ether to give a white solid of N-(I-butoxycarbonyl)3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-ethoxycarbonylpiperidinoamide (I )
(2.4 g) was obtained. After confirming with IR and NMR, (
I) (2g) in a 4N hydrogen chloride/dioxane solution (5d
) and stirred for 30 minutes under water cooling. After the reaction, diethyl ether was added to precipitate the product, which was then washed several times with diethyl ether to obtain 3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-ethoxycarbonylpiperidinoamide hydrochloride (2) (I, 6 g) as a pale Tlt color solid. Ta. After confirmation by IR and NMR, (2) (0.7 g) and 4-guanidinobenzoic acid (0.36 g) were mixed with dry pyridine (20#!t).
The above condensing agent (0.37 g) was added and the mixture was left at room temperature for 24 hours. After the reaction, the solvent was distilled off and the residue was washed several times with saturated sodium bicarbonate solution to obtain a yellowish brown solid of N-(4-guanidinobenzoyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-ethoxycarbonylpiperidinoamide. Carbonate (3) (0.65 g) was obtained. (
3) Dissolve (0.65g) in 5r11 methanol, add methanesulfonic acid (0.1g), leave to stand for 30 minutes, add diethyl ether, wash the precipitated solid several times with diethyl ether, and it becomes light brown. Solid N-(4-
Guanidinobenzoyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-ethoxycarbonylpiperidinoamide methanesulfonate (4) (0.67 g) was obtained. (Kakingo Chief Engineer) (3) (0.65g) and sodium carbonate (0.3g) in a water-dioxane mixed solution (30m)
and heated under reflux for 5 hours. After standing overnight at room temperature, the precipitated solid was collected by filtration, dissolved in methylene chloride-ethanol mixed solution (I0d), and methanesulfonic acid (0.3 g)
After adding and leaving for 30 minutes, diethyl ether was added to cause precipitation. After washing the precipitated solid several times with diethyl ether, a light brown solid of N-(4-guanidinobenzoyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-
Hydroxycarbonylpiperidinoamide methanesulfonate (0.55 g) was obtained (31 liters).

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン（３ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
に溶かし、トリエチルアミン（８成）を加え、水冷下に
クロロ炭酸エチル（Ｉｇ）を加え３０分撹拌した。この
溶液に４−エトキシカルボニルメチルアニリン塩酸塩（
Ｉ，６ｇ）を加え、室温下１０時間撹拌した。溶媒留去
後、酢酸エチルで抽出し、水洗し乾燥し、Ｎ−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　４−エトキシカルボニルメチルアニリド
（Ｉ）の白色粉末（２，３ｇ）を得た。N-(t-butoxycarbonyl)3-phenoxy-DL
- Phenylalanine (3 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran, triethylamine (8 products) was added, and while cooling with water, ethyl chlorocarbonate (Ig) was added and stirred for 30 minutes. Add 4-ethoxycarbonylmethylaniline hydrochloride (
6 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After distilling off the solvent, it was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried to obtain a white powder (2.3 g) of N-(t-butyloxycarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-ethoxycarbonylmethylanilide (I). I got it.

（Ｉ）（ｆｇ）に水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶
液（Ｉ０ｄ）を加え、室温下３０分撹拌した。この溶液
にヘキサン（３０ｍｇ）を加え、析出した結晶性物質を
濾取し、エーテルで洗浄後減圧上乾燥し、３−フェノキ
シ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−エトキシカルボニル
メチルアニリド塩酸塩（ＩＩ）の白色粉末（０，６ｇ）
を得た。A 4N hydrogen chloride/dioxane solution (I0d) was added to (I) (fg) under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Hexane (30 mg) was added to this solution, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure to form a white powder of 3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-ethoxycarbonylmethylanilide hydrochloride (II). (0.6g)
I got it.

一方、４−グアニジノ安息香酸（６，１５ｇ）をピリジ
ンに溶かし、水冷下Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（０，１６ｇ）を加え３０分撹拌し、前記化合物
（ＩＩ）（０，３ｇ）を加えて室温で一夜放置した。析
出物を濾去後、ピリジン留去後、Ｎ−（４−グアニジノ
ベンゾイル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニ
ン−４−エトキシカルボニルメチルアニリド（ｍ＞＜進
ｄ目１Ａ」−）の褐色粉末（０，３ｇ）を得た。構造を
ＮＭＲで確認した。Separately, 4-guanidinobenzoic acid (6.15 g) was dissolved in pyridine, N,N-dicyclohexylcarbodiimide (0.16 g) was added under water cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes to dissolve the compound (II) (0.3 g). In addition, it was left at room temperature overnight. After filtering off the precipitate and distilling off the pyridine, a brown powder of N-(4-guanidinobenzoyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine-4-ethoxycarbonylmethylanilide (m><Advanced 1A"-) was obtained. 0.3 g) was obtained. The structure was confirmed by NMR.

前記化合物（Ｉ［Ｉ）　　（０，２ｇ）をテトラヒドロ
フラン（Ｉ０ｇｇ）／メタノール（４ｍ）に溶解し、水
酸化ナトリウム（６，０２ｇ）　／水（２ｄ）を加えて
４０℃で１時間撹拌した。溶媒留去後、クエン酸で中性
にし、析出した結晶を濾取、Ｎ−（４−グアニジノベン
ゾイル）−３−フェノキシ−〇Ｌ−フェニルアラニン　
４−ヒドロキシカルボニルメチルアニリド（ＩＶ）の淡
褐色粉末（０，２ｇ）を得た。水冷下、４Ｎ−塩化水素
／ジオキサン溶液（２ｄ）を加え、室温下２０分間撹拌
した。この溶液にジエチルエーテルを加えて析出した結
晶を濾取。メタノール／ジエチルエーテルで再結晶し、
Ｎ−（４−グアニジノベンゾイル）−３−フェノキシ−
ＤＬ−フェニルアラニン　４−ヒドロキシカルボニルメ
チルアニリド塩酸塩の白色粉末（０，１２ｇ）を得た。The above compound (I[I) (0.2 g) was dissolved in tetrahydrofuran (I0 gg)/methanol (4 m), sodium hydroxide (6.02 g)/water (2 d) were added, and the mixture was stirred at 40°C for 1 hour. After distilling off the solvent, it was made neutral with citric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration to give N-(4-guanidinobenzoyl)-3-phenoxy-〇L-phenylalanine.
A light brown powder (0.2 g) of 4-hydroxycarbonylmethylanilide (IV) was obtained. A 4N hydrogen chloride/dioxane solution (2d) was added under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Add diethyl ether to this solution and collect the precipitated crystals by filtration. Recrystallize from methanol/diethyl ether,
N-(4-guanidinobenzoyl)-3-phenoxy-
A white powder (0.12 g) of DL-phenylalanine 4-hydroxycarbonylmethylanilide hydrochloride was obtained.

４−アミノメチル安息香酸（Ｌｏｇ）とｔ−ブチルオキ
シカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリ
ル（Ｉ９ｇ）を水−ジオキサン混合溶液（２００ｍＮ）
に溶かした後、トリエチルアミン（Ｉ４ｇ）を加えて室
温で１２時間撹拌した０反応後、溶媒を留去した後、水
（Ｉ００ｄ）を加え酢酸エチルで洗浄した。クエン酸で
酸性にして酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去した後残渣をクロロホルムで再結晶し
て白色固体の４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノメチル安息香酸（Ｉ）（Ｉ４ｇ）を得た。A mixed solution of 4-aminomethylbenzoic acid (Log) and t-butyloxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitrile (I9g) in water-dioxane (200mN)
After the reaction, triethylamine (I4g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the solvent was distilled off, water (I00d) was added and the mixture was washed with ethyl acetate. The mixture was acidified with citric acid, extracted with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was recrystallized from chloroform to obtain 4-(t-butyloxycarbonyl)aminomethylbenzoic acid (I) (4 g) as a white solid.

（Ｉ）（０，２８ｇ）と３−フェノキシ−ＤＬ−フェニ
ルアラニン　４−（２−メトキシカルボニルビニル）ア
ニリド塩酸塩（０，１６ｇ）を乾燥塩化メチレン−トリ
エチルアミン混合溶媒に溶かした後、縮合剤１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（０，１７ｇ）を加えて室温で１２時間撹拌した
。反応後、反応液を水、アルカリ水、及び酸性の水で洗
浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を
塩化メチレン−ジエチルエーテル混合溶媒で再結晶して
、白色固体のＮ−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルベンゾイル）〕−〕３−フェノキシーＤＬ−フ
ェ；、ルアラニン４（２−メトキシカルボニルビニル）
アニリド（ＩＩ）（０，３ｇ）を得た。After dissolving (I) (0.28 g) and 3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-(2-methoxycarbonylvinyl)anilide hydrochloride (0.16 g) in a dry methylene chloride-triethylamine mixed solvent, the condensing agent 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (0.17 g) was added and stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction, the reaction solution was washed with water, alkaline water, and acidic water, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was recrystallized from a mixed solvent of methylene chloride and diethyl ether to obtain a white solid N-(4-(t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)]-]3-phenoxyDL-fe; Lualanine 4 (2-methoxycarbonylvinyl)
Anilide (II) (0.3 g) was obtained.

ＩＲ及びＮＭＲで確認した後（ＩＩＩ）（０，２５ｇ）
を、４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（５ｍ）に加えて、
水冷下３０分撹拌した。反応後、ジエチルエーテルを加
えて析出させ、ジエチルエーテルで数回洗浄して、淡黄
色の固体Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル）−３−フ
ェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−（２−メトキ
シカルボニルビニル）アニリド塩酸塩（Ｉ［［）（０，
２ｇ）を得た（止金立４２）。After checking with IR and NMR (III) (0.25g)
was added to a 4N-hydrogen chloride dioxane solution (5 m),
The mixture was stirred for 30 minutes under water cooling. After the reaction, diethyl ether was added to precipitate, and washed several times with diethyl ether to obtain a pale yellow solid N-(4-aminomethylbenzoyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-(2-methoxycarbonylvinyl). Anilide hydrochloride (I[[)(0,
2g) was obtained (clasp 42).

（ＩＩＩ）（０，１３ｇ）と炭酸ナトリウム（０，０５
ｇ）を水−ジオキサン混合溶媒（３０ｒＩ＆）に加えて
４時間加熱還流した。反応後、−夜装置して析出した固
体を濾取し、飽和塩化水素／メタノールに溶かし１０分
放置後溶媒を留去した。残渣をメタノール−ジエチルエ
ーテル混合溶媒で再結晶して、白色固体のＮ−（４−ア
ミノメチルベンゾイル）３−フェノキシ−ＤＬ−フェニ
ルアラニン　４−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）
アニリド塩酸塩（０，１１ｇ）を得た（丑ばＩＬＬ）。(III) (0.13 g) and sodium carbonate (0.05
g) was added to a water-dioxane mixed solvent (30rI&) and heated under reflux for 4 hours. After the reaction, the precipitated solid was collected by filtration, dissolved in saturated hydrogen chloride/methanol and left to stand for 10 minutes, and then the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from a methanol-diethyl ether mixed solvent to obtain N-(4-aminomethylbenzoyl)3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-(2-hydroxycarbonylvinyl) as a white solid.
Anilide hydrochloride (0.11 g) was obtained (Ushiba ILL).

底 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンゾイル−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（０，３７ｇ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（８ｄ）に溶解し、水冷下トリエチルアミン（
０，１５ｍ）を加え、１０分間撹拝復クロル炭酸エチル
（０，１１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（Ｌｄ）溶液
を一度に加え３０分間撹拌した。Base N-(t-butoxycarbonyl)-3-benzoyl-D
L-phenylalanine (0.37 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (8d), and triethylamine (
After stirring for 10 minutes, a solution of ethyl chlorocarbonate (0.11 g) in dry tetrahydrofuran (Ld) was added at once and stirred for 30 minutes.

次いで、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルエステ
ル（０，１９ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。固
形物を濾去し、減圧上濃縮後残渣を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗３回、１０％クエン酸水、水、５％重
曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧上濃縮した。Then, 2-amino-4-thiazole acetic acid ethyl ester (0.19 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solid matter was filtered off, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed three times with water, 10% citric acid solution, water, 5% sodium bicarbonate solution, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン：酢酸エチル−３：１溶出部より淡黄色油状物（
０，３７ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトルより本物質がＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンゾイル−ＤＬ
−フェニルアラニン　２−（４−エトキシカルボニルメ
チル）チアゾリルアミド（Ｉ）であることを確認した。The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a pale yellow oil (
0.37 g) was obtained. According to the NMR spectrum, this substance is N
-(t-butoxycarbonyl)-3-benzoyl-DL
-Phenylalanine 2-(4-ethoxycarbonylmethyl)thiazolylamide (I) was confirmed.

次いで、化合物（Ｉ　）　　（０，３７ｇ）に４Ｎ−塩
化水素／１，４−ジオキサン溶液（４ｄ）を加え、室温
下１時間撹拌した。ヘキサン（３０ｍ）を加え析出した
油状物質をデカンテーシヨンにて上層を除いて得た。こ
の物質をジエチルエーテルで十分に洗浄して減圧上乾燥
し、吸湿性の白色粉末（０，３３ｇ）を得た。Next, 4N-hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (4d) was added to Compound (I) (0.37 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Hexane (30 m) was added and the precipitated oily substance was obtained by removing the upper layer by decantation. This material was thoroughly washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give a hygroscopic white powder (0.33 g).

一方、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシ
クロへキシルカルボン酸（０，２０ｇ）、）リエチルア
ミン（０，１２ｍ）　、クロル炭酸エチル（０，０９ｇ
）より調製した混合酸無水物に先の白色粉末（０，３３
ｇ）を加え、さらにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
ｒｄ＞、トリエチルアミン（０，１２戚）を加え、室温
下２時間撹拌した。氷水（５０ｄ）を加え析出した油状
物質を酢酸エチルで抽出した。On the other hand, 4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0.20g), ) ethylamine (0.12m), ethyl chlorocarbonate (0.09g)
) to the mixed acid anhydride prepared from the white powder (0,33
g) and further N,N-dimethylformamide (3
rd>, triethylamine (0,12 relative) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice water (50 d) was added and the precipitated oily substance was extracted with ethyl acetate.

有機層を水で３回、１０％クエン酸水、水、５％重曹水
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧上濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル−２：ｌ溶出部より
無色油状物（０，１５ｇ）を得た。本物質をＮＭＲスペ
クトルよりＮ−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチルシクロへキシルカルボニル〕−３−
ペンソイル−ＤＬ−フェニルアラニン　２−　（４−エ
トキシカルボニルメチル）チアゾリルアミド（ＩＩ）と
同定した。The organic layer was washed three times with water, 10% citric acid solution, water, 5% sodium bicarbonate solution, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil (0.15 g) from the hexane:ethyl acetate-2:l eluate. This substance was determined by NMR spectrum to be N-[trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-
It was identified as pensoyl-DL-phenylalanine 2-(4-ethoxycarbonylmethyl)thiazolylamide (II).

次いで、化合物（Ｕ　）　　（０，１３ｇ）に４Ｎ−塩
化水素／１，４−ジオキサン溶液（２ｄ）を加え、室温
１時間撹拌した。溶媒を減圧上濃縮し、残渣にエーテル
を加え粉末化させた。粉末を濾取し、減圧上乾燥させ、
吸湿性の白色粉末としてＮ−、（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）−３−ベンゾイル−
ＤＬ−フェニルアラニン２−（４−エトキシカルボニル
メチル）チアゾリルアミド塩酸塩（０，１１ｇ）を得°
た。Next, 4N-hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (2d) was added to Compound (U) (0.13 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was concentrated under reduced pressure, and ether was added to the residue to powder it. The powder was filtered and dried under reduced pressure.
N-,(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-benzoyl- as a hygroscopic white powder
DL-phenylalanine 2-(4-ethoxycarbonylmethyl)thiazolylamide hydrochloride (0.11 g) was obtained.
Ta.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ニトロ−ＤＬ−
フェニルアラニン（Ｉ，９０ｇ）及びトリエチルアミン
（０，８０ｄ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍ）に
溶かし水冷下にクロル炭酸エチル（０，６６ｇ）を加え
２０分間撹拌し４−ベンゾイルアニリン（Ｉ，２０ｇ）
を加え室温で１２時間撹拌した。固形物を濾去し、減圧
上濾液を濃縮し残渣を酢酸エチルで抽出した。１０％ク
エン酸水溶液、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に溶媒留去した。残渣をエーテルで結晶化し、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ニトロ−ＤＬ−フ
ェニルアラニン　４−ベンゾイルアニリド（Ｉ，）を淡
黄色結晶（Ｉ，９６ｇ）を得た。構造はＩＲＳＮＭＰに
同定した。N-(t-butoxycarbonyl)-3-nitro-DL-
Phenylalanine (I, 90 g) and triethylamine (0,80 d) were dissolved in dry tetrahydrofuran (30 m), and while cooling with water, ethyl chlorocarbonate (0,66 g) was added and stirred for 20 minutes, followed by 4-benzoylaniline (I, 20 g).
was added and stirred at room temperature for 12 hours. The solid matter was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. After washing with 10% citric acid aqueous solution and water, drying with anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized with ether and N
-(t-Butoxycarbonyl)-3-nitro-DL-phenylalanine 4-benzoylanilide (I,) was obtained as pale yellow crystals (I, 96 g). The structure was identified to IRSNMP.

前記化合物（Ｉ）　　（０，７２ｇ）に４Ｎ−塩化水素
／ジオキサン溶液（３，０ｄ）を加えて室温で１時間撹
拌した。この溶液にジエチルエーテル（２０ｄ）を加え
て析出した固体を濾取して３−ニトロ−ＤＬ−フェニル
アラニン　４−ベンゾイルアニリド塩酸塩（ＩＩ　）　
　（０，６６ｇ）を得た。一方、トランス−４−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボン酸（０，４０ｇ）及びトリエチルアミン（０，
４０ｍ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｇＭ）に溶か
し、水冷下クロル炭酸エチル（０，１８ｇ）を加え２０
分間撹拌した。この溶液に前記化合物（Ｉｆ　）　　（
０，６６ｇ）を加え室温下１２時間撹拌した。残渣を酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した溶媒を留去後、Ｎ−（）ランス−４−（む
−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカ
ルボニル〕−３−二トローＤＬ−フェニルアラニン　４
−ベンゾイルアニリド（ＩＩＩ）　　（０，５８ｇ）を
白色粉末として得た。この構造はＮＭＲにて確認した。A 4N hydrogen chloride/dioxane solution (3.0d) was added to the compound (I) (0.72g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Diethyl ether (20d) was added to this solution, and the precipitated solid was collected by filtration to give 3-nitro-DL-phenylalanine 4-benzoylanilide hydrochloride (II).
(0.66 g) was obtained. On the other hand, trans-4-(t-
butyloxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0,40 g) and triethylamine (0,
40m) was dissolved in dry tetrahydrofuran (30gM), and under water cooling, ethyl chlorocarbonate (0.18g) was added to the mixture.
Stir for a minute. Add the above compound (If) (
0.66 g) was added and stirred at room temperature for 12 hours. The residue was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and N-() lance-4-(m-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3- Nitro DL-Phenylalanine 4
-benzoylanilide (III) (0.58 g) was obtained as a white powder. This structure was confirmed by NMR.

前記化合物（ＤＩ）　　（０，５８ｇ）を４Ｎ−塩化水
素／ジオキサン溶液（２Ｉ１１）に溶かし、室温下１時
間撹拌しジエチルエーテル（Ｉ６ｄ）を加え、析出した
結晶性物質を濾取してジエチルエーテルで十分に洗浄後
、減圧下で乾燥して、Ｎ−（トランス−４−アミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）−３−二トローＤＬ−フ
ェニルアラニン　４−ベンゾイルアニリド塩酸塩（０，
４８ｇ）を淡黄色粉末として得た。The above compound (DI) (0.58 g) was dissolved in 4N hydrogen chloride/dioxane solution (2I11), stirred at room temperature for 1 hour, diethyl ether (I6d) was added, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration and dissolved in diethyl ether. After thorough washing with
48 g) was obtained as a pale yellow powder.

金底 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ，７８ｇ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（３０Ｉ１１）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（Ｉ０ｄ）の混合溶媒に溶解し、水冷下トリエチ
ルアミン（ｏ、７５ｍ）を加え１０分間撹拌後、クロル
炭酸エチル（０，５５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（
２ｍ）の溶液を加え３０分間撹拌した０次いで、この溶
液にβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０，７７ｇ）
を加え、さらにトリエチルアミン（０，７５ｄ）を加え
室温で２時間撹拌した。Golden bottom N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-phenylalanine (I, 78g) was dissolved in a mixed solvent of dry tetrahydrofuran (30I11) and dry N,N-dimethylformamide (I0d), triethylamine (o, 75m) was added under water cooling, and after stirring for 10 minutes, ethyl chlorocarbonate was added. (0,55 g) of dry tetrahydrofuran (
A solution of 2m) was added and stirred for 30 minutes.Next, β-alanine ethyl ester hydrochloride (0.77g) was added to this solution.
was added, triethylamine (0.75d) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.

固形物を濾去後、減圧上濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で３回、１０％クエン酸水、水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
上濃縮した。結晶化した残渣をジイソプロピルエーテル
で濾取し、白色粉末（Ｉ，７４ｇ）を得た。本物質はＮ
ＭＲスペクトルよりＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　２−エトキ
シカルボニルエチルアミド（Ｉ）と同定した。次いで、
化合物（Ｉ’）　（０，４７ｇ）に４Ｎ−塩化水素／１
．４−ジオキサン溶液（４ｄ）を加え、室温下１時間撹
拌した。ジエチルエーテルを加え析出した結晶性物質を
濾取、減圧下に乾燥し、吸湿性の白色粉末（０，３５ｇ
）を得た。After filtering off the solid matter, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed three times with water, 10% citric acid, water, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crystallized residue was filtered with diisopropyl ether to obtain a white powder (I, 74 g). This substance is N
From the MR spectrum, N-(t-butoxycarbonyl)-
It was identified as 3-phenoxy-DL-phenylalanine 2-ethoxycarbonylethylamide (I). Then,
4N-hydrogen chloride/1 to compound (I') (0.47g)
．． A 4-dioxane solution (4d) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The crystalline substance precipitated by adding diethyl ether was collected by filtration and dried under reduced pressure to give a hygroscopic white powder (0.35g).
) was obtained.

一方、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル安
息香酸（０，２５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（８ｒ
ｎ１）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４戚）の
混合溶媒に溶解し、水冷下トリエチルアミン（０，１５
ａｄｌ）を加え１０分間撹拌後、クロル炭酸エチル（０
，１１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ｌｄ）の溶液を
加え２０分間撹拌後、先に得た白色粉末（０，３５ｇ）
を加え室温で３時間撹拌した。Meanwhile, 4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylbenzoic acid (0.25 g) was added to dry tetrahydrofuran (8 r
Dissolve n1) in a mixed solvent of dry N,N-dimethylformamide (4 relative), and add triethylamine (0,15
adl) and stirred for 10 minutes, then added ethyl chlorocarbonate (0
, 11 g) of dry tetrahydrofuran (ld) and stirred for 20 minutes, the white powder obtained earlier (0.35 g) was added.
was added and stirred at room temperature for 3 hours.

固形物を濾去し、減圧上濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で３回、１０％クエン酸水、水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで結晶化し、白
色粉末（０，３４ｇ）を得た。The solid matter was filtered off, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed three times with water, 10% citric acid solution, water, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diethyl ether to obtain a white powder (0.34 g).

本物質はＮＭＲスペクトルより、Ｎ−（４−（を−ブト
キシカルボニル）アミノメチルベンゾイル〕−３−フェ
ノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　２−エトキシカルボ
ニルエチルアミド（ｎ）と同定した。This substance was identified as N-(4-(butoxycarbonyl)aminomethylbenzoyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 2-ethoxycarbonylethylamide (n) from the NMR spectrum.

次に先に得られた（Ｉｆ）（０，３０ｇ）に４Ｎ−塩化
水素／１，４−ジオキサン（３ｄりを加え、室温下２時
間撹拌した。析出した油状物をデカンテーションにて上
層を除いて得、ジエチルエーテルで洗浄後減圧下に乾燥
した。さらにジエチルエーテルで結晶化させ、白色粉末
として　Ｎ−（４−アミツメチルベンゾイル）−３−フ
ェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　２−エトキシカル
ボニルエチルアミド塩酸塩（０，２８ｇ）を得た。Next, 4N-hydrogen chloride/1,4-dioxane (3d) was added to the previously obtained (If) (0.30 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated oil was decanted to remove the upper layer. After washing with diethyl ether and drying under reduced pressure, it was further crystallized with diethyl ether to obtain N-(4-amitsumethylbenzoyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 2-ethoxycarbonylethylamide as a white powder. Hydrochloride (0.28 g) was obtained.

Ｎ−（ｔ−７’トキシカルボニル）−３−ベンゾイル−
ＤＬ−フェニルアラニン（０，２４ｇ）　ヲ乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ＩＩｉ）に溶解し、水冷下トリエチル
アミン（０，１０ｄ）を加え１０分間撹拌した。N-(t-7'toxycarbonyl)-3-benzoyl-
DL-phenylalanine (0.24 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (5IIi), triethylamine (0.10 d) was added under water cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes.

クロル炭酸エチル（０，０７ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（０，５ｒＩｉ）溶液を加え３０分間撹拌後、ベン
ジルアミン（０，０８ｇ）を加え室温で２時間撹拌した
。A solution of ethyl chlorocarbonate (0.07 g) in dry tetrahydrofuran (0.5rIi) was added and stirred for 30 minutes, then benzylamine (0.08 g) was added and stirred at room temperature for 2 hours.

固形物を濾取後、減圧上濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、１０％クエン酸水、水、飽和食塩
水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上
濃縮した。残渣をジエチルエーテルで結晶化し、白色粉
末（０，１２ｇ）を得た。本′＃質はＮＭＲスペクトル
にて　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンゾイ
ル−ＤＬ−フェニルアラニン　ベンジルアミド（Ｉ）と
同定した。After filtering the solid matter, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 10% citric acid, water, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diethyl ether to obtain a white powder (0.12 g). This substance was identified by NMR spectrum as N-(t-butoxycarbonyl)-3-benzoyl-DL-phenylalanine benzylamide (I).

先に得られた（Ｉ）（０，１１ｇ）に４Ｎ−塩化水素／
１、　４−ジオキサン溶液（２ｄ）を加え室温にて１時
間撹拌した。減圧上溶媒を留去し、残渣をジエチルエー
テルで洗浄し、減圧上乾燥し、アモルファス状物質を得
た。4N-hydrogen chloride/to the previously obtained (I) (0.11 g)
1,4-Dioxane solution (2d) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to obtain an amorphous material.

一方、実施例１９．２２と同様にして、４−（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノメチル安息香酸（０，０７ｇ）
、トリエチルアミン（０，０４ｄ）　、クロル炭酸エチ
ル（０，０３ｇ）より調製した混合酸無水物を前記アモ
ルファス状物質に加え、さらにトリエチルアミン（０，
０４Ｉｄ）を加え、室温にて２時間撹拌した。氷水（２
０ｄ）を加え析出した物質を濾取し、十分に水洗、乾燥
し、白色粉末（０，１１ｇ）を得た。本物質はＮＭＲス
ペクトルより　Ｎ−〔４−（Ｉ−ブトキシカルボニル）
アミノメチルベンゾイルゴー３−ベンゾイル−ＤＬ−フ
ェニルアラニン　ベンジルアミド（Ｉｆ）と同定した。Meanwhile, in the same manner as in Example 19.22, 4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylbenzoic acid (0.07 g)
A mixed acid anhydride prepared from , triethylamine (0,04d), and ethyl chlorocarbonate (0,03g) was added to the amorphous material, and further triethylamine (0,04d) was added to the amorphous material.
04Id) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Ice water (2
0d) was added and the precipitated substance was collected by filtration, thoroughly washed with water, and dried to obtain a white powder (0.11 g). This substance was determined by NMR spectrum as N-[4-(I-butoxycarbonyl)
It was identified as aminomethylbenzoylgo 3-benzoyl-DL-phenylalanine benzylamide (If).

次いで、先に得られた（ＩＩ）（０，１０ｇ）に４Ｎ−
塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（２ｄ）を加え室温
で１時間撹拌した。減圧上溶媒を留去し、残渣をジエチ
ルエーテルで十分に洗浄し、減圧上乾燥し、白色粉末と
してＮ−（４−アミノベンゾイル）−３−ベンゾイル−
ＤＬ−フェニルアラニンベンジルアミド塩酸塩（０，１
０ｇ）を得た。Next, the previously obtained (II) (0.10 g) was added with 4N-
Hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (2d) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was thoroughly washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give N-(4-aminobenzoyl)-3-benzoyl- as a white powder.
DL-phenylalanine benzylamide hydrochloride (0,1
0g) was obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジルオキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド（Ｉ
　）（４，８８ｇ）、パラジウム黒（０，６０ｇ）シク
ロヘキセン（Ｉ５ｍ）及びエタノール（Ｉ００１ｄ）の
混合物を撹拌エタノール還流下に１時間反応した。冷後
固形物を濾去、濾液を濃縮し、Ｎ−（を−ブトキシカル
ボニル）−３−ハイドロキシ−ＤＬ−フェニルアラニン
　４−アセチルアニリド（Ｉｆ）（３，９０ｇ）を得た
。ＮＭＲスペクトルにより構造をｎ認した。（ＩＩ）を
精製することなく次の反応に用いた。（ＩＩ）のジメチ
ルスルホキシド（Ｉ００ＩＩ１１）溶液に含有率６０％
の油性水素化ナトリウム（０，４１ｇ）を加え室温で３
０分間撹拌後、２−クロル−５−ニトロピリジン（Ｉ，
５９ｇ）を加え室温で１０時間撹拌した。通常の後処理
により　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（５−
二トロー２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニルアラニ
ン　４−アセチルアニリド（Ｉ［［）（４，５０ｇ）を
黄色粉末として得た。ＮＭＲによりその構造を確認した
。N-(t-butoxycarbonyl)-3-benzyloxy-DL-phenylalanine 4-acetylanilide (I
) (4.88 g), palladium black (0.60 g), cyclohexene (I5m) and ethanol (I001d) were reacted for 1 hour under stirring and refluxing the ethanol. After cooling, the solid matter was filtered off, and the filtrate was concentrated to obtain N-(butoxycarbonyl)-3-hydroxy-DL-phenylalanine 4-acetylanilide (If) (3.90 g). The structure was confirmed by NMR spectrum. (II) was used in the next reaction without purification. The content of (II) in dimethyl sulfoxide (I00II11) is 60%.
of oily sodium hydride (0.41 g) and stirred at room temperature.
After stirring for 0 min, 2-chloro-5-nitropyridine (I,
59 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. N-(t-butoxycarbonyl)-3-(5-
Nitro-2-pyridyloxy)-DL-phenylalanine 4-acetylanilide (I[[) (4.50 g) was obtained as a yellow powder. Its structure was confirmed by NMR.

前記化合物（ＩＩＩ）（４，５０ｇ）を４Ｎ−塩化水素
／１゜４−ジオキサン溶液（７０ｍｊりで処理し、３−
（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニル
アラニン　４−アセチルアニリドの塩酸塩（ＩＶ）　（
３，９５ｇ）を白色粉末として得た。ＮＭＲにより構造
を確認した。The above compound (III) (4.50 g) was treated with 4N hydrogen chloride/1° 4-dioxane solution (70 mj), and 3-
(5-nitro-2-pyridyloxy)-DL-phenylalanine 4-acetylanilide hydrochloride (IV) (
3.95 g) was obtained as a white powder. The structure was confirmed by NMR.

一方、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボン酸（２，２０ｇ）及び
トリエチルアミン（Ｉ，３５ＩＩｉ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（８０ｄ）に溶かし、水冷下クロル炭酸エチル
（Ｉ，００ｇ）を加えて２０分間撹拌した。Separately, trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (2.20 g) and triethylamine (I, 35IIi) were dissolved in dry tetrahydrofuran (80 d), and ethyl chlorocarbonate (I, 00 g) was added under water cooling. The mixture was stirred for 20 minutes.

この溶液に前記化合物（■）（３，９５ｇ）を加え、ト
リエチルアミンで中和後１２時間撹拌した。通常の後処
理によりＮ−（）ランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−３−（
５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニルア
ラニン　４−アセチルアニリド（Ｖ）（４，２２ｇ）を
淡黄色粉末として得た。前記化合物（Ｖ）（４，２１ｇ
）を４Ｎ−塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（６０ｍ
ｆ）で処理して淡黄色粉末としてＮ−（）ランス−４−
アミノメチルシクロへキシルカルボニル’）−３−（５
−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニルアラ
ニン４−アセチルアニリド塩酸塩（３，４５ｇ）を得た
。The above compound (■) (3.95 g) was added to this solution, neutralized with triethylamine, and then stirred for 12 hours. N-()lans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-(
5-Nitro-2-pyridyloxy)-DL-phenylalanine 4-acetylanilide (V) (4.22 g) was obtained as a pale yellow powder. Said compound (V) (4.21g
) in 4N-hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (60m
N-()Lance-4- as a pale yellow powder after treatment with f)
aminomethylcyclohexylcarbonyl')-3-(5
-Nitro-2-pyridyloxy)-DL-phenylalanine 4-acetylanilide hydrochloride (3.45 g) was obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　４−ピリジルアミド（５，３５
ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ００！！１１）溶液に
含有率６０％の油性水素化ナトリウム（０，６２ｇ）を
加え室温で３０分間撹拌後、２，４−ジクロルニトロベ
ンゼン（２，８８ｇ）を加え室温で１０時間撹拌した。N-(t-butoxycarbonyl)-3-hydroxy-D
L-phenylalanine 4-pyridylamide (5,35
Add 60% oily sodium hydride (0.62 g) to the dimethyl sulfoxide (I00!!11) solution of g) and stir at room temperature for 30 minutes, then add 2,4-dichloronitrobenzene (2.88 g). Stirred at room temperature for 10 hours.

通常の後処理後Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（３−クロル−６−ニトロフェノキシ）−ＤＬ−フェニ
ルアラニン　４−ピリジルアミド（Ｉ）（６，６６ｇ）
を黄色粉末として得た。前記化合物（Ｉ）　（６，５０
ｇ）を４Ｎ−塩化水素／１．４−ジオキサン溶液（Ｉ０
０ｒｄ）で反応させ、３−（３−クロル−６−ニトロフ
ェノキシ）’−ＤＬ−フェニルアラニン　４−ピリジル
アミド２塩酸塩を得、実施例４，５．７と同じ方法で得
られるトランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノメチルシクロヘキシルカルボン酸混合酸無水物と
トリエチルアミン（Ｉ，８ｍ）と中和後反応させ、Ｎ−
〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメ
チルシクロヘキシルカルボニル〕−３−（３−クロル−
６−ニトロフェノキシ）−ＤＬ−フェニルアラニン　４
−ピリジルアミド（Ｉｆ）（７，１６ｇ）を得た。前記
化合物（ＩＩ）（７，ＯＱｇ）を４Ｎ−塩化水素／１，
４−ジオキサン溶液（９５ｄ）で反応させ淡黄色粉末と
してＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシル
カルボニル）−３−（３−クロル−６−ニトロフェノキ
シ）−ＤＬ−フェニルアラニン４−ピリジルアミド２塩
酸塩（６，０６ｇ）を得る。After normal post-treatment N-(t-butoxycarbonyl)-3-
(3-chloro-6-nitrophenoxy)-DL-phenylalanine 4-pyridylamide (I) (6,66g)
was obtained as a yellow powder. Said compound (I) (6,50
g) in a 4N-hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (I0
0rd) to obtain 3-(3-chloro-6-nitrophenoxy)'-DL-phenylalanine 4-pyridylamide dihydrochloride, and trans-4- obtained in the same manner as Example 4, 5.7. (t-butyloxycarbonyl)
Aminomethylcyclohexylcarboxylic acid mixed acid anhydride and triethylamine (I, 8m) are reacted after neutralization, and N-
[trans-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-(3-chloro-
6-nitrophenoxy)-DL-phenylalanine 4
-Pyridylamide (If) (7.16 g) was obtained. The compound (II) (7, OQg) was dissolved in 4N-hydrogen chloride/1,
N-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-(3-chloro-6-nitrophenoxy)-DL-phenylalanine 4-pyridylamide dihydrochloride was obtained by reaction with 4-dioxane solution (95d) as a pale yellow powder. (6.06g) is obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジルオキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ）（２，０ｇ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｄ）に溶解しトリエチルアミン
（Ｉ，５ｍ）を加え、水冷下にクロル炭酸エチル（０，
６５ｇ）を加え３０分間撹拌した。N-(t-butoxycarbonyl)-3-benzyloxy-DL-phenylalanine (I) (2.0 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (30 d), triethylamine (I, 5 m) was added, and ethyl chlorocarbonate (I) was dissolved under water cooling. 0,
65 g) was added and stirred for 30 minutes.

この溶液にシクロヘキシルアミン（０，４３ｇ）を加え
室温下１０時間撹拌した。溶媒留去後残渣を酢酸エチル
で抽出し、水洗し、乾燥し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニン
　シクロへキシルアミド（■）（２，３ｇ）を得た。Cyclohexylamine (0.43 g) was added to this solution and stirred at room temperature for 10 hours. After evaporation of the solvent, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried to obtain N-(t-butoxycarbonyl)-3-benzyloxy-DL-phenylalanine cyclohexylamide (■) (2.3 g).

次いで、化合物（ＩＩ）（０，６８ｇ）、パラジウム黒
（０，１０ｇ）、シクロヘキセン（４ｄ）とエタノール
（２０１１ｉ）の混合物を撹拌下、エタノール還流下に
反応させ、冷後固形物を濾過、減圧下で濃縮し、Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ハイドロキシ−ＤＬ−
フェニルアラニン　シクロヘキシルアミド（ＩＩＩ）（
０，５４ｇ）を得た。前記化合物（ＩＩＩ）を精製する
ことなく　（Ｉ［［）（０，５４ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチ
　　　　−ルホルムアミド（Ｉ０ｄ）に溶解し、水素化
ナトリウム（６０％含有物）（０，０６ｇ）を加え室温
下３０分間撹拌した。この溶液にフェナシルブロマイド
（０，３０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｄ
）溶液を加え室温下４時間反応し、氷水を加え、析出し
た油状物を酢酸エチルで抽出し通常の後処理後、Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェナシルオキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　シク口ヘキシルアミド（ＩＶ）
（０，６１ｇ）を得た。前記化合物（ＩＶ）（０，５０
ｇ）に氷冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（２，２
ｄ）を加え室温下３０分間撹拌した。Next, a mixture of compound (II) (0.68 g), palladium black (0.10 g), cyclohexene (4d), and ethanol (2011i) was reacted with stirring under ethanol reflux, and after cooling, the solid was filtered and depressurized. Concentrate under
t-butoxycarbonyl)-3-hydroxy-DL-
Phenylalanine cyclohexylamide (III) (
0.54 g) was obtained. Without purifying the compound (III), (I[[) (0.54 g) was dissolved in N,N-dimethylformamide (I0d) and sodium hydride (60% content) (0.06 g) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Phenacyl bromide (0.30g) was added to this solution in N,N-dimethylformamide (5d
) solution and reacted at room temperature for 4 hours, ice water was added, the precipitated oil was extracted with ethyl acetate, and after usual post-treatment, N-(
t-butoxycarbonyl)-3-phenacyloxy-D
L-phenylalanine hexylamide (IV)
(0.61 g) was obtained. Said compound (IV) (0,50
g) was added with a 4N hydrogen chloride/dioxane solution (2,2
d) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.

この溶液にヘキサン（３０ｄ）を加え、析出した結晶性
物質を濾取しエーテルで洗浄後減圧乾燥し、３−フェナ
シルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニンシクロへキシルア
ミド塩酸塩（Ｖ）を定量的に得た。Hexane (30d) was added to this solution, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure to quantitatively obtain 3-phenacyloxy-DL-phenylalanine cyclohexylamide hydrochloride (V). .

一方、トランス−４−（ｔ−７’チルオキシカルボニル
）アミノメチルシクロヘキシルカルボン酸（０，３１ｇ
）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｄ）に溶解しトリエ
チルアミン（０，３０ｄ）を加え、水冷下にクロル炭酸
エチル（０，１２ｇ）を加え３０分間撹拌した。この溶
液に前記化合物（ｍ）（０，３６ｇ）とトリエチルアミ
ン（０，５０ｍ）を加え室温下３時間撹拌した。溶媒留
去後残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗し乾燥して、Ｎ−
〔トランス−４−（Ｌ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボニル〕−３−フェナシル
オキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　シクロへキシルアミ
ド（ＩＶ）（０，２０ｇ）を得た。前記化合物（ＩＶ）
　（０，２０ｇ）に氷冷下４Ｎ−塩化水素／１，４−ジ
オキサン溶液（Ｉ，００ｄ）を加え室温下３０分間撹拌
した。この溶液にヘキサン（２０ｄ）を加え、析出した
結晶性物質を濾取しジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥
し、Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロへキシル
カルボニル）−３−フェナシルオキシ−ＤＬ−フェニル
アラニンシクロへキシルアミド塩酸塩（０，１ｇ）を白
色粉末として得た。On the other hand, trans-4-(t-7'thyloxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0.31 g
) was dissolved in dry tetrahydrofuran (30d), triethylamine (0.30d) was added thereto, ethyl chlorocarbonate (0.12g) was added under water cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. The above compound (m) (0.36 g) and triethylamine (0.50 m) were added to this solution and stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and extracted with N-
[trans-4-(L-butyloxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-phenacyloxy-DL-phenylalanine cyclohexylamide (IV) (0.20 g) was obtained. The compound (IV)
A 4N hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (I, 00d) was added to (0.20 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Hexane (20d) was added to this solution, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure. -Phenylalanine cyclohexylamide hydrochloride (0.1 g) was obtained as a white powder.

実施例２５で得られるＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−
ピリジルアミド（ｎ）（Ｉ，２５ｇ）を４Ｎ−塩化水素
／ジオキサン（Ｉ２ｍ）で反応させ３−ベンジルオキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン４−ピリジルアミド２塩酸塩
（ｎ）を得た。前記化合物（ＩＩ）をジメチルホルムア
ミド（Ｉ０ｄ）−テトラヒドロフラン（Ｉ０Ｉ１１）Ｉ
液に懸濁させ、トリエチルアミン（０，８ｄ）を氷冷上
実施例４で合成したトランス−４−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）アミノメチルシクロヘキシルカルボン酸の
混合酸無水物を加え３０分間撹拌したのち室温でさらに
３時間反応した０通常の後処理後、Ｎ−〔トランス−４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキ
シルカルボニルツー３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニ
ルアラニン　４−ピリジルアミド（Ｉ［［）（Ｉ，３１
ｇ）を得た。前記化合物（ＩＩＩ）　　（Ｉ，３１ｇ）
、パラジウム黒（０，１０ｇ）及びシクロヘキセン（２
ｍ）をエタノール還流下、１時間撹拌し、冷後固形物を
濾去し、濾液を減圧上濃縮し、Ｎ−〔トランス−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボニル〕−３−ヒドロキシＤＬ−フェニルアラニン
４−ピリジルアミド（ＩＶ）　（Ｉ，１０ｇ　）を得た
。前記化合物（ＩＶ）（Ｉ，０９ｇ）を乾燥１，４−ジ
オキサン（５ｄ）に溶解し、さらに４Ｎ−塩化水素／１
゜４−ジオキサン溶液（Ｉ５ｄ）を加え、室温下撹拌し
た。１時間後析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル
で十分に洗浄し、減圧上乾燥後吸湿性の白色粉末として
Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）−３−ヒドロキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　
４−ピリジルアミド２塩酸塩（０，９８ｇ）を得た。N-(t-butoxycarbonyl) obtained in Example 25
-3-benzyloxy-DL-phenylalanine 4-
Pyridylamide (n) (I, 25 g) was reacted with 4N-hydrogen chloride/dioxane (I2m) to obtain 3-benzyloxy-DL-phenylalanine 4-pyridylamide dihydrochloride (n). The compound (II) was converted into dimethylformamide (I0d)-tetrahydrofuran (I0I11)I
Triethylamine (0,8d) was suspended in the solution, cooled on ice, mixed acid anhydride of trans-4-(t-butyloxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid synthesized in Example 4 was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After the usual work-up, the N-[trans-4
-(t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl-3-benzyloxy-DL-phenylalanine 4-pyridylamide (I[[)(I,31
g) was obtained. Said compound (III) (I, 31g)
, palladium black (0.10 g) and cyclohexene (2
m) was stirred for 1 hour under ethanol reflux, the solid matter was filtered off after cooling, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain N-[trans-4-(
t-Butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-hydroxyDL-phenylalanine 4-pyridylamide (IV) (I, 10 g) was obtained. The above compound (IV) (I, 09 g) was dissolved in dry 1,4-dioxane (5d), and further 4N-hydrogen chloride/1
A 4-dioxane solution (I5d) was added, and the mixture was stirred at room temperature. After 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration, thoroughly washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure to give N-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-hydroxy-DL-phenylalanine as a hygroscopic white powder.
4-pyridylamide dihydrochloride (0.98 g) was obtained.

実施例２１で得られたＮ−（）ランス−４−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル〕−３−ニトロ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−
ベンゾイルアニリド（０，６０ｇ　）をエチルアルコー
ルに溶解し、１０％パラジウム炭素（３０■）を加え、
水素ガスを吹き込みながら撹拌し、６０°Ｃで１時間反
応した。N-()Lance-4-(t-butyloxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-nitro-DL-phenylalanine 4- obtained in Example 21
Dissolve benzoylanilide (0.60 g) in ethyl alcohol, add 10% palladium on carbon (30 μ),
The mixture was stirred while blowing hydrogen gas and reacted at 60°C for 1 hour.

パラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮して、Ｎ−〔
トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
メチルシクロへキシルカルボニル〕−３−アミノ−ＤＬ
−フェニルアラニン　４−ベンゾイルアニリド（Ｉ）（
０，５１ｇ）を淡黄色粉末として得た。前記化合物（Ｉ
）（０，３１ｇ）を水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン
溶液（Ｉ，０Ｏｄ）を加え、室温下３０分間撹拌した。Palladium on carbon was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain N-[
trans-4-(t-butyloxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-amino-DL
-Phenylalanine 4-benzoylanilide (I) (
0.51 g) was obtained as a pale yellow powder. Said compound (I
) (0.31 g) was added with a 4N hydrogen chloride/dioxane solution (I,0Od) under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.

この溶液にエチルエーテル（２０ｒＩ１１）を加え、析
出した結晶性物質を濾取し、乾燥し、Ｎ−（トランス−
４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−３−ア
ミノ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−ペンゾイルアニリ
ドニ塩酸塩（ｎ）の黄色粉末（０，２６ｇ　）を得た。Ethyl ether (20rI11) was added to this solution, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration, dried, and N-(trans-
A yellow powder (0.26 g) of 4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-amino-DL-phenylalanine 4-penzoylanilide dihydrochloride (n) was obtained.

４−アミノ桂皮酸（５ｇ）を飽和塩化水素／メタノール
溶液に加えて５時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣
をメタノール−エーテル混合溶媒で再結晶して淡黄色の
４−アミノ桂皮酸メチル塩酸塩（Ｉ）（６ｇ）を得た。4-Aminocinnamic acid (5 g) was added to a saturated hydrogen chloride/methanol solution and heated under reflux for 5 hours. After evaporating the solvent, the residue was recrystallized from a methanol-ether mixed solvent to obtain pale yellow methyl 4-aminocinnamate hydrochloride (I) (6 g).

（Ｉ　）（０，４１ｇ　）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（０
，６８ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ＩＩ
１１）に溶かしトリエチルアミン（０，３ｇ）と縮合剤
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，５ｇ
）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応後溶媒を留去
したのち塩化メチレンで抽出し水、重曹水および１０％
クエン酸水の水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥した。(I) (0,41 g) and N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine (0
, 68g) in N,N-dimethylformamide (20II
11) Triethylamine (0.3 g) and condensing agent N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (0.5 g)
) and stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction, the solvent was distilled off, extracted with methylene chloride, and extracted with water, aqueous sodium bicarbonate and 10%
Washed with citric acid water and dried over sodium sulfate.

溶媒を留去したのち残渣をエタノールで再結晶して淡褐
色のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン　４−（２−メトキシカルボ
ニルビニル）アニリド（ｎ）（０，８７ｇ　）を得た。After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from ethanol to obtain light brown N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-(2-methoxycarbonylvinyl)anilide (n) (0.87 g ) was obtained.

ＩＲおよびＮＭＲで確認したのち（Ｉｔ）（０，７ｇ）
に４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（５ｍ）を加えて、水
冷下３０分撹拌した。After checking with IR and NMR (It) (0.7g)
A 4N hydrogen chloride dioxane solution (5 m) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes under water cooling.

反応後ジエチルエーテルを加えて析出させジエチルエー
テルで数回洗浄して淡褐色固体の３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン　４−（２−メトキシカルボニルビ
ニル）アニリド塩酸塩（ＩＩＩ）（０，５７ｇ　）を得
た。ＩＲおよびＮＭＲで確認したのち（ＩＩＩ）（０，
２９ｇ）と４−グアニジノ酪酸（０，１ｇ）を乾燥ピリ
ジン−塩化メチレン混合溶媒（３０ｍ）に溶かしたのち
縮合剤１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（０，１６ｇ　）を加えて室温
で１２時間撹拌した。反応後、溶媒を留去した後残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し淡褐色のＮ−
（４−グアニジノブチリル）−３−フェノキシ−ＤＬ−
フェニルアラニン　４−（２−メトキシカルボニルビニ
ル）アニリドＭｉｌＪ１塩（ＩＶ）（０，３ｇ　）を得
た。（ＩＶ）　（０，３ｇ　）を５Ｆｄのメタノールに
溶かしメタンスルホン酸（０，０６ｇ　）を加えて３０
分放置したのちエーテルを加えて析出させた。析出した
固体をジエチルエーテルで数回洗浄したのち淡褐色固体
のＮ−（４−グアニジノブチリル）−３−フェノキシ−
ＤＬ−フェニルアラニン　４−（２−メトキシカルボニ
ルビニル）アニリドメタンスルホン酸塩（０，２８ｇ　
）を得た。After the reaction, diethyl ether was added to precipitate and washed several times with diethyl ether to obtain 3-phenoxy-DL as a pale brown solid.
-Phenylalanine 4-(2-methoxycarbonylvinyl)anilide hydrochloride (III) (0.57 g) was obtained. After checking with IR and NMR, (III) (0,
29g) and 4-guanidinobutyric acid (0.1g) were dissolved in a dry pyridine-methylene chloride mixed solvent (30ml), followed by the condensing agent 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (0.16g). was added and stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction, the solvent was distilled off and the residue was washed several times with saturated sodium bicarbonate solution to give a light brown N-
(4-guanidinobutyryl)-3-phenoxy-DL-
Phenylalanine 4-(2-methoxycarbonylvinyl)anilide MilJ1 salt (IV) (0.3 g) was obtained. (IV) Dissolve (0.3 g) in 5Fd methanol and add methanesulfonic acid (0.06 g) to
After standing for a minute, ether was added to cause precipitation. After washing the precipitated solid several times with diethyl ether, a light brown solid N-(4-guanidinobutyryl)-3-phenoxy-
DL-phenylalanine 4-(2-methoxycarbonylvinyl)anilide methanesulfonate (0.28g
) was obtained.

ス［ 実施例４と同様にして調製した３−フェノキシ−ＤＬ−
フェニルアラニン　アニリド塩酸塩（０，７０ｇ　）に
シアノ安息香酸（０，３２ｇ）より調製した混合酸無水
物を加え室温下２時間撹拌し、氷水（Ｉ０（ｌｄ）を加
え酢酸エチルで抽出した。有機層を水３回、１０％クエ
ン酸氷水、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄したあと、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮した。析出した
結晶性物質を濾取、エーテルで濾取し、淡茶色粉末とし
てＮ−（４−シアノベンゾイル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　アニリド（Ｉ）（０，６６ｇ）
得た。構造はＮＭＲスペクトルにて確認した。[3-phenoxy-DL- prepared in the same manner as in Example 4]
A mixed acid anhydride prepared from cyanobenzoic acid (0.32 g) was added to phenylalanine anilide hydrochloride (0.70 g), stirred at room temperature for 2 hours, ice water (I0(ld)) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Organic layer After washing with water three times, 10% citric acid ice water, 5% sodium bicarbonate solution, and saturated brine, it was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.The precipitated crystalline substance was collected by filtration and filtered with ether. , N-(4-cyanobenzoyl)-3-phenoxy-D as a light brown powder
L-phenylalanine anilide (I) (0.66g)
Obtained. The structure was confirmed by NMR spectrum.

次いで化合物（Ｉ）（０，４６ｇ　）をピリジン（Ｉ，
５ｄ）とトリエチルアミン（０，５ｍ）に溶解し、水冷
下１時間硫化水素気流下に激しく撹拌した。この混合物
を室温で２日間放置後、１０％クエン酸水を入れ析出し
た結晶性物質を濾過し、乾燥し、黄色粉末（０，４２ｇ
）を得た。この黄色粉末（０，４０ｇ）をアセトン（５
０ｄ）に懸濁し、ヨウ化メチルＣＢ、Ｏｄ）を加え室温
下８時間撹拌した。均一となった溶液を減圧上濃縮し、
残渣にエーテルを加え析出した結晶性物質を濾取、乾燥
し、白色粉末（０，４９ｇ　）を得た。さらにこの白色
粉末（０，４５ｇ）をエタノール（５０ｄ）に懸濁し、
これに無水酢酸アンモニウム（０，０９ｇ　）を入れ５
５°Ｃの加温下で７時間撹拌した。均一となった反応液
を減圧上濃縮し、残渣にジクロロメタンとエーテルを加
え結晶化し、濾取し、減圧下に乾燥し、白色粉末として
Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　アニリドヨウ化水素酸塩（０，
４２ｇ　）を得た。Then compound (I) (0.46 g) was dissolved in pyridine (I,
5d) and triethylamine (0.5m), and stirred vigorously under water cooling for 1 hour under a hydrogen sulfide stream. After leaving this mixture at room temperature for 2 days, 10% citric acid water was added thereto to remove the precipitated crystalline substance, which was filtered, dried, and yellow powder (0.42g
) was obtained. This yellow powder (0.40 g) was mixed with acetone (5 g).
0d), methyl iodide CB and Od) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The homogeneous solution was concentrated under reduced pressure,
Ether was added to the residue, and the precipitated crystalline substance was collected by filtration and dried to obtain a white powder (0.49 g). Furthermore, this white powder (0.45 g) was suspended in ethanol (50 d),
Add anhydrous ammonium acetate (0.09g) to this and
The mixture was stirred for 7 hours while heating at 5°C. The homogeneous reaction solution was concentrated under reduced pressure, dichloromethane and ether were added to the residue to crystallize it, collected by filtration, and dried under reduced pressure to obtain N-(4-amidinobenzoyl)-3-phenoxy-D as a white powder.
L-phenylalanine anilide hydroiodide (0,
42g) was obtained.

重金底 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（３，５７ｇ　）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（６０ｔｌｌ）に溶解し、水冷下トリエチル
アミン（Ｉ，５０ｄ）を加え１０分間撹拌後、クロル炭
酸エチル（Ｉ，０８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３
ｄ）溶液を一度に加え３０分間撹拌した。次いでエタノ
ール（ｌａｄりを加え室温にて３時間撹拌した。固形物
を濾去後減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。Heavy metal bottom N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-phenylalanine (3.57 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (60 tll), triethylamine (I, 50d) was added under water cooling, and after stirring for 10 minutes, ethyl chlorocarbonate (I, 08 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (3.
d) Add the solution all at once and stir for 30 minutes. Next, ethanol was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solid matter was filtered off, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate.

水洗後、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム乾燥後
減圧下に濃縮し、無色油状物（３，５０ｇ　）を得た。After washing with water, the mixture was washed with saturated brine, dried with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a colorless oil (3.50 g).

ＮＭＲスペクトルにより本物質をＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン
　エチルエステル（Ｉ）と同定した。This substance was identified as N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine ethyl ester (I) by NMR spectrum.

先に得られたエステルＮ）ｃｔ、ｓｏｇ）に４Ｎ−塩化
水素／１，４−ジオキサン溶液（２０ｄ）を加え室温下
１時間撹拌した。この溶液にヘキサン（２００ｍ）を加
え上層をデカンテーションで除いた。A 4N hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (20d) was added to the ester N)ct, sog) obtained previously, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Hexane (200ml) was added to this solution and the upper layer was removed by decantation.

同様の操作を２回くりかえした。残渣を減圧上乾燥し、
アモルファス状物質（Ｉ，２５ｇ　）得た。本物質はＮ
ＭＲスペクトルより３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルア
ラニン　エチルエステルを塩酸塩（ｎ）と同定した。The same operation was repeated twice. The residue was dried under reduced pressure,
An amorphous material (I, 25 g) was obtained. This substance is N
From the MR spectrum, 3-phenoxy-DL-phenylalanine ethyl ester was identified as hydrochloride (n).

一方、実施例４，５．７と同様にしてトランス−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボン酸（Ｉ，０３ｇ）　、）リエチルアミン（０，
６０戚）、クロル炭酸エチル（０，４６ｇ　）より調製
した混合酸無水物の乾燥テトラヒドロフラン溶液を先の
塩酸塩（Ｉ，２５ｇＸＩＩ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５ｄ）溶液に水冷下加え、さらにトリエチルア
ミン（０，６０ｄ）を加え室温下２時間撹拌した。固形
物を濾去後、減圧下に＊ｍし、残渣を酢酸エチルで抽出
した。水洗後、１０％クエン酸溶液で洗い、さらに水洗
３回し、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧上濃縮し、無色油状物（Ｉ，６２ｇ）を得
た。On the other hand, trans-4-(
t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (I,03g),)ethylamine (0,
A dry tetrahydrofuran solution of a mixed acid anhydride prepared from ethyl chlorocarbonate (0.46 g) was added to a solution of the above hydrochloride (I, 25 g XII) in N,N-dimethylformamide (5d) under water cooling, and then Triethylamine (0.60d) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After filtering off the solid matter, the mixture was vacuumed and the residue was extracted with ethyl acetate. After washing with water, washing with 10% citric acid solution, washing with water three times, washing with saturated brine, drying over anhydrous sodium sulfate, and concentrating under reduced pressure to obtain a colorless oil (I, 62 g).

ＮＭＲスペクトルより本物質がＮ−〔トランス−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシル
カルボニル〕−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニ
ンエチルエステル（ＩＩ［）であることを確認した。The NMR spectrum shows that this substance is N-[trans-4-(
It was confirmed that it was t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-phenoxy-DL-phenylalanine ethyl ester (II[).

先に得られた化合物（ＩＩＩ）（０，６０ｇ）に４Ｎ−
塩化水素／１．４−ジオキサン溶液（５ｄ）を加え室温
下１時間撹拌した。これにヘキサン（５０ｍ）を加え上
層をデカンテーションで除いた。同操作を２回くりかえ
し、残渣を酢酸エチルで固形化し、白色粉末としてＮ−
（）ランス−４−アミノ−メチルシクロへキシルカルボ
ニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　エ
チルエステル塩酸塩（０，４４ｇ　）を得た。4N- to the previously obtained compound (III) (0.60g)
Hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (5d) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Hexane (50 m) was added to this and the upper layer was removed by decantation. The same operation was repeated twice, and the residue was solidified with ethyl acetate to form a white powder of N-
() Lance-4-amino-methylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine ethyl ester hydrochloride (0.44 g) was obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（３，５７ｇ　）を乾燥Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５０ｄ）に溶解し、無水炭酸カ
リウム（Ｉ，３８ｇ）を加え室温下２０分間撹拌した。N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-phenylalanine (3,57 g) was dried N,N-
The mixture was dissolved in dimethylformamide (50d), anhydrous potassium carbonate (I, 38g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.

次いでベンジルブロマイド（Ｉ，７１ｇ　）の乾燥Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｉ０＃ｄり溶液を一度に加
え、４５°Ｃで５時間加温下撹拌した。冷後反応液を氷
（２００ｇ　）にあけ析出した油状物を酢酸エチル（Ｉ
００ｄ）で抽出した。Then benzyl bromide (I, 71 g) was dried with N,
A solution of N-dimethylformamide (10 #d) was added at once and stirred at 45°C for 5 hours. After cooling, the reaction solution was poured into ice (200 g) and the precipitated oil was dissolved in ethyl acetate (I
00d).

有機層を２回水洗後、１０％クエン酸水溶液で洗いさら
に３回水洗後、飽和食塩水で洗った。無水硫酸ナトリウ
ムで溶媒を乾燥し、減圧下に濃縮し、淡黄色油状物（４
，３０ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトルにより本物質がＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン　ベンジルエステル（Ｉ）であるこ
とを１ｉｉｉした。The organic layer was washed twice with water, then with a 10% aqueous citric acid solution, then washed three times with water, and then with saturated brine. The solvent was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow oil (4
, 30g) was obtained. The NMR spectrum shows that this substance is N
-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-DL
-Phenylalanine benzyl ester (I).

先に得られた化合物（Ｉ）（２，２４ｇ　）に４Ｎ−塩
化水素／１，４−ジオキサン溶液（３０ｔｔりを加え室
温下１時間撹拌した。この溶液にヘキサン（２００ｉｆ
ｆｉ）を加え上層をデカンテーションで除き、さらにヘ
キサン（Ｉ００ｍ）を加え上層をデカンテーションで除
いた。残渣を減圧上乾燥し、アモルファス状物質（Ｉ，
９２ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトルにより本物質が３−
フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　ベンジルエステ
ル塩酸塩（ＩＩ）であることを確認した。A 4N hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (30 tt) was added to the previously obtained compound (I) (2.24 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
fi) was added and the upper layer was removed by decantation, and hexane (I00m) was further added and the upper layer was removed by decantation. The residue was dried under reduced pressure to form an amorphous material (I,
92g) was obtained. The NMR spectrum shows that this substance is 3-
It was confirmed that it was phenoxy-DL-phenylalanine benzyl ester hydrochloride (II).

一方、トランス−４−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノメチルシクロヘキシルカルボン酸（Ｉ，５２ｇ）を
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（Ｉ５ｄ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（０，７８ｔｔ）を加え、次いで水冷下にクロル炭酸
エチル（０，５７ｇ　）の乾燥テトラヒドロフラン（２
ｍ）溶液を加え、２０分間撹拌した。この溶液を先の塩
酸塩（ｎ）に加え、さらにトリエチルアミン（０，８０
ｍ）を加え、水冷下３０分間、次いで室温下３時間撹拌
した。Meanwhile, trans-4-(benzyloxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (I, 52g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (50m) and dry N,N-dimethylformamide (I5d), and triethylamine (0.78tt) was added. Then, under water cooling, ethyl chlorocarbonate (0.57 g) was mixed with dry tetrahydrofuran (2
m) Add the solution and stir for 20 minutes. This solution was added to the above hydrochloride (n), and further triethylamine (0,80
m) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under water cooling and then for 3 hours at room temperature.

この溶液を氷水（２００ｄ）にあけ、析出した結晶性物
質を濾取し、十分に水洗後乾燥し、白色粉末（２，４５
ｇ　’）を得た。ＮＭＲスペクトルより本物質がＮ−〔
トランス−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメ
チルシクロへキシルカルボニル〕−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　ベンジルエステル（Ｉ［）であ
ることを確認した。This solution was poured into ice water (200 d), the precipitated crystalline substance was collected by filtration, thoroughly washed with water, dried, and turned into a white powder (2,45 d).
g') was obtained. The NMR spectrum shows that this substance is N-[
trans-4-(benzyloxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-phenoxy-D
It was confirmed that it was L-phenylalanine benzyl ester (I[).

先に得たエステル（ＩＩ［）（０，６２ｇ　）　、パラ
ジウム黒（０，１５ｇ）、シクロヘキセン（２ａｄりの
メタノール（３０ｄ）溶液をメタノール還流下に１．５
時間反応させた。反応液を熱時吸引濾過にて固形物を除
き、減圧上濃縮し、白色粉末としてＮ−（トランス−４
−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−３−フェ
ノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（０，３０ｇ）を得た
。A solution of the previously obtained ester (II[) (0.62 g), palladium black (0.15 g), and cyclohexene (2 ad in methanol (30 d) was added to 1.5 g under refluxing methanol.
Allowed time to react. The reaction solution was filtered with hot suction to remove solids, and concentrated under reduced pressure to obtain N-(trans-4) as a white powder.
-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine (0.30 g) was obtained.

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ，０７ｇ　）、トリエチルア
ミン（０，９０ｄ）　、４−ヒドロキシピリジン、ｌ水
和物（０，３４ｇ　）のアセトニトリル（Ｉ０ｄ）の混
合物に水冷下ｌ−イソプロピル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド過塩素酸塩（Ｉ，７８ｇ
）を加えさらに室温下１０時間撹拌した。酢酸エチル（
５０ｄ）を加え水２回、１０％クエン酸水、水、飽和食
塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に濃縮した。N-(t-butoxycarbonyl)-3-phenoxy-D
L-isopropyl-3-(3-dimethyl Aminopropyl) carbodiimide perchlorate (I, 78g
) and further stirred at room temperature for 10 hours. Ethyl acetate(
50d) was added thereto, and the mixture was washed twice with water, then with 10% citric acid, water, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン：酢酸エチル−２；ｌ溶出部より無色油状物（０
，８３ｇ　）が得られた０本物質はＮＭＲスペクトルよ
りＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）、３−フェノキシ−
〇Ｌ−フェニルアラニン　４−ピリジルエステル（Ｉ）
と同定した。The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil (0
, 83g) was obtained. This substance was found to be N-(t-butoxycarbonyl), 3-phenoxy-
〇L-phenylalanine 4-pyridyl ester (I)
was identified.

次いで化合物（Ｉ）（０，８０ｇ）を乾燥１，４−ジオ
キサン（３ｄ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素／１゜４−ジ
オキサン溶液（Ｉ２ｍ）を加え室温で１時間撹拌した。Compound (I) (0.80 g) was then dissolved in dry 1,4-dioxane (3d), a 4N hydrogen chloride/1°4-dioxane solution (I2m) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.

ヘキサン（Ｉ００ｍ）を加え析出した油状物をデカンテ
ーションにて上層を除き、さらにエーテル（５０ｍ）に
て十分に洗浄し、デカントで上層を除き減圧下に乾燥し
、アモルファス状物質（０，７３ｇ）を得た。After adding hexane (I00m), the upper layer of the precipitated oil was removed by decantation, thoroughly washed with ether (50m), and the upper layer was removed by decantation and dried under reduced pressure to obtain an amorphous substance (0.73g). I got it.

一方、実施例４，５．７と同様にしてトランス−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボン酸（０，５２ｇ　）　、）リエチルアミン（０
，３０ｄ）　、クロル炭酸エチル（０，２２ｇ）より調
製した混合酸無水物を先のアモルファス状物質に加え、
さらに乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｄ）、ト
リエチルアミン（０，３０ｍ１りを加え室温で２時間撹
拌した。固形物を濾去し、減圧上濃縮後残渣を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で３回、１％クエン酸水、水
、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧上濃縮し、無色油状物（０，７２ｇ　
）を得た。On the other hand, trans-4-(
t-Butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarboxylic acid (0,52g),)ethylamine (0
, 30d), a mixed acid anhydride prepared from ethyl chlorocarbonate (0.22 g) was added to the above amorphous material,
Furthermore, dry N,N-dimethylformamide (5d) and triethylamine (0.30 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The solid matter was filtered off, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was extracted with water. Washed three times with 1% citric acid, water, 5% sodium bicarbonate, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a colorless oil (0.72g).
) was obtained.

この物質はＮＭＲスペクトルよりＮ−〔トランス−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシ
ルカルボニル〕−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラ
ニン　４−ピリジルエステル（Ｉ［［）と同定した。This substance is N-[trans-4-
It was identified as (t-butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexylcarbonyl]-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-pyridyl ester (I[[).

先に得られた（ＩＩＩ）（０，５８ｇ）を乾燥１，４−
ジオキサン（３ｒｄ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素／１゜
４−ジオキサン溶液（Ｉ０１１１１りを加え、室温にて
１時間撹拌した。ヘキサン（２００ｄ）を加え析出した
油状物を上層をデカンテーションで除き、さらにヘキサ
ン（２００ｍ）を加え同操作をくり返して得、減圧下乾
燥した。吸湿性の白色粉末としてＮ−（トランス−４−
アミノメチルシクロヘキシルカルホニル）−３−フェノ
キシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−ピリジルエステル
２塩酸塩（０，４５ｇ　）を得た。The previously obtained (III) (0.58 g) was dried 1,4-
Dissolved in dioxane (3rd), added 4N-hydrogen chloride/1°4-dioxane solution (I01111), and stirred at room temperature for 1 hour. Hexane (200d) was added and the precipitated oil was removed by decantation. , further added hexane (200 m), the same operation was repeated, and dried under reduced pressure.N-(trans-4-
Aminomethylcyclohexylcarbonyl)-3-phenoxy-DL-phenylalanine 4-pyridyl ester dihydrochloride (0.45 g) was obtained.

〔発明の効果〕〔Effect of the invention〕

本発明の蛋白分解酵素阻害剤の有効成分である前記一般
式（Ｉ）のフェニルアラニン誘導体又はその塩は以下の
実験結果から明らかなように、カリクレイン、トリプシ
ンに対してそれぞれに、または両者に、非常に強い阻害
活性を有する。その阻害活性、阻害選択性と構造の関係
に注目すればフェニルアラニンの３位置換基によりそれ
らは大きく左右されると考えられる。すなわち３−フェ
ノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン誘導体については、カ
リクレインに対する阻害がもっとも強く次いでトリプシ
ン、プラスミンの順となる。また３−ベンゾイル−ＤＬ
−フェニルアラニン誘導体についてはトリプシンに対す
る阻害がもっとも強く次いでカリクレイン、プラスミン
の順となる。これらフェニルアラニンの３位置換基の影
響は一般式（Ｉ）のＡによっても強められる。すなわち
Ａをトランス−４−″アミノメチルシクロへキシルカル
ボニル基より４−グアニジノベンゾイル基に置換するこ
とにより、カリクレインに対する大きな選択性がでてく
ることである。このように本発明によりＡ、Ｂ、Ｘの種
々の組み合せにより高阻害活性および高阻害選択性を持
った化合物群を得た。As is clear from the following experimental results, the phenylalanine derivative of general formula (I) or its salt, which is the active ingredient of the protease inhibitor of the present invention, has a very strong effect on kallikrein and trypsin, respectively, or both. It has strong inhibitory activity. If we pay attention to the relationship between the inhibitory activity, inhibitory selectivity, and structure, it is thought that they are largely influenced by the substituent at the 3-position of phenylalanine. That is, for 3-phenoxy-DL-phenylalanine derivatives, kallikrein is most strongly inhibited, followed by trypsin and plasmin. Also, 3-benzoyl-DL
-Phenylalanine derivatives have the strongest inhibition against trypsin, followed by kallikrein and plasmin. The influence of these substituents at the 3-position of phenylalanine is also enhanced by A in general formula (I). That is, by substituting A with a 4-guanidinobenzoyl group from a trans-4-''aminomethylcyclohexylcarbonyl group, a large selectivity for kallikrein is achieved.As described above, according to the present invention, A, B, Compound groups with high inhibitory activity and high inhibitory selectivity were obtained by various combinations of X.

また本発明化合物いくつかの生理作用および諸物性は従
来公知の薬剤、例えば膵炎治療剤、抗ショック剤として
知られているアプロチニンや、ＰＵＴ−１７５に比べて
改善されており、膵炎治療剤、抗ショック剤、抗アレル
ギー剤、抗潰瘍剤、及び免疫調節剤として有効である。In addition, the physiological actions and physical properties of some of the compounds of the present invention are improved compared to conventionally known drugs, such as aprotinin, which is known as a pancreatitis treatment agent and anti-shock agent, and PUT-175. It is effective as a shock agent, anti-allergy agent, anti-ulcer agent, and immunomodulator.

以下に本発明化合物の抗プラスミン活性、抗カリクレイ
ン活性、抗トリプシン活性、抗ウロキナーゼ活性及び抗
トロンビン活性について代表的な試験例を示し、具体的
に説明する。Typical test examples of the anti-plasmin activity, anti-kallikrein activity, anti-trypsin activity, anti-urokinase activity and anti-thrombin activity of the compounds of the present invention will be shown and specifically explained below.

なお、以下の試験例に於いて使用した測定法は次のとお
りである。また試験結果は、本発明の化合物については
前記表−１の化合物番号にて表−２に示し、比較例とし
て既知薬については表−３に化合物の名称または構造を
示し、試験結果を表−４に示した。The measurement method used in the following test examples is as follows. The test results for the compounds of the present invention are shown in Table 2 using the compound numbers in Table 1 above, and for known drugs as comparative examples, the names or structures of the compounds are shown in Table 3. 4.

阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４
）に溶かし、全体を６００μ２とし、３７°Ｃ恒温槽中
、これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０
．２％溶液を２００ｐＩｌ、人のプラスミン　０．３カ
ゼインユニツト／ｄ！溶液を１００μ！、牛のトロンビ
ン５０ユニツト／ｒｄ溶液を１００ｐｆｆｉ加えた後生
成したフィブリン塊の溶解時間を測定し、阻害剤を入れ
ない場合の溶解時間（本実験条件で約５分）を２倍に延
長する阻害剤の濃度・■、。（５０％阻害剤濃度、単位
μｍｏｊりを求める。The inhibitor was dissolved in 0.18M borate saline buffer (pH 7.4).
), the total volume was 600μ2, and in a 37°C thermostatic bath, 0% of bovine fibrinogen dissolved in the same buffer was added.
．． 200 pIl of 2% solution, human plasmin 0.3 casein units/d! 100 μ of solution! , the dissolution time of the fibrin clot formed after adding 100 pffi of bovine thrombin 50 units/rd solution was measured, and the dissolution time (approximately 5 minutes under the present experimental conditions) when no inhibitor was added was extended by two times. Concentration of agent・■. (Determine 50% inhibitor concentration, unit μmoj.

（ｉｉ）　Ｓ　−２２５１”　　　の２　゛阻害剤を０
．０５Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐＦＩ７．４）に溶かし、
全体を４００ｐｌとし、ここへＳ　−２２５１の３１１
ＩＭ溶液５０μ２を加え３７℃の恒温槽中で５分間イン
キユベーシゴンし、人のプラスミン　０．２カゼインユ
ニット／−を５０Ｊ！ｊ！添加、３７°Ｃで４分間イン
キエベーションした後５０％酢酸５０μＥを加え反応を
止める。(ii) 0 inhibitors of S-2251''
．． 05M) dissolved in Lis-HCl buffer (pFI7.4),
The whole is 400 pl, and here is 311 of S-2251.
Add 50 μ2 of IM solution and incubate for 5 minutes in a constant temperature bath at 37°C. j! After addition and incubation at 37°C for 4 minutes, 50 μE of 50% acetic acid was added to stop the reaction.

系内で生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤なしの場合の１／２の吸光度を示す
阻害剤濃度（μｗｏｎりを！、。とじて求めた。The absorbance of paranitroaniline generated in the system was measured at 405n.
The inhibitor concentration (μwon ri!, . . . . . . . . . . . . . . . . . . . m.

（ｉｉｉ　）フィブリノ−ン　”　　の２阻害剤を０．
１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝剤（ｐＨ７，４）に溶かし、
全体を４００ｐｊ！とし、３７°Ｃ恒温槽中、これに同
緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０．４％溶液
を５００ｐＩｌ、人のプラスミン　１カゼインユニツト
／ｄ溶液１００ｐｊ！を加え、３７℃で１０分間反応さ
せた後、トラネキサム酸１３．２ｎ＋Ｍを含む同緩衝液
３．８００ｐｆｆｉと牛のトロンビン　５０ユニッＩ−
／　ｍｌ溶液を２００ｐＩｌ加えて反応を止め、３７°
Ｃで１５５分間インキュベーション、フィブリンを析出
させた。析出したフィブリン塊をガラス棒にまきつけ蒸
留水で洗浄後、フィブリン量をフェノール試薬によるチ
ロシン発色法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、。(iii) 2 inhibitors of fibrinone at 0.
Dissolved in 18M boric acid saline buffer (pH 7.4),
The whole thing is 400pj! In a 37°C constant temperature bath, 500 pIl of a 0.4% solution of bovine fibrinogen dissolved in the same buffer solution and 100 pj of human plasmin 1 casein unit/d solution were added. After reacting at 37°C for 10 minutes, add 3.800 pffi of the same buffer containing tranexamic acid 13.2n+M and 50 units I- of bovine thrombin.
Stop the reaction by adding 200 pIl/ml solution, and heat at 37°
Fibrin was precipitated by incubation at C for 155 minutes. The precipitated fibrin mass was spread around a glass rod and washed with distilled water, and then the amount of fibrin was measured using a tyrosine coloring method using a phenol reagent (J, Biol, Chem.

７３、６２７　（Ｉ９２７）　）で測定し、残存フィブ
リノーゲン量とした。73, 627 (I927)) and used as the amount of residual fibrinogen.

残存フィブリノーゲン量から分解フィブリノーゲン量を
求め、阻害剤を入れない場合の、分解フィブリノーゲン
量を半分にする阻害剤の濃度（μｍｏｊりを■、。とじ
た。The amount of decomposed fibrinogen was determined from the amount of remaining fibrinogen, and the concentration of the inhibitor was determined to be half of the amount of decomposed fibrinogen when no inhibitor was added.

阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４
）に溶かし、全体を５００μＥとし、３７°Ｃ恒温槽中
、これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲン０．
２％溶Ｗｉヲ４００ｕＲ１牛のトロンビン　４ユニツト
／１ｄ溶液を１００μＥ加え凝固時間を測定し、阻害剤
を入れない場合の凝固時間を２倍に延長する阻害剤の濃
度（μｍｏｌ）をＩ、。とじて求めた。The inhibitor was dissolved in 0.18M borate saline buffer (pH 7.4).
), the total volume was adjusted to 500 μE, and bovine fibrinogen dissolved in the same buffer solution was added to this in a 37°C thermostatic bath.
Add 100 µE of 4 units/1 d solution of 400 µL of 2% dissolved Wi-1 bovine thrombin, measure the clotting time, and find the concentration (µmol) of the inhibitor that will double the clotting time when no inhibitor is added. I asked.

（ｉｉ　）　Ｓ　−２２３８の゛ 阻害剤を０．０５Ｍ　）リス塩酸緩衝液（ｐＨ８，３）
に溶かし、全体を４００μ！とし、ここへＳ−２２３８
の０．２ｍＭ溶液を５０μｌ加え３７℃恒温槽中で５分
間インキュベーションし、牛のトロンビン　０．２ユニ
ツト／Ｉ１１溶液を５０ａｆ添加、３７℃で初速度法に
より１分間あたりに生成したパラニトロアニリンの吸光
度を４０５ｎｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／
２の吸光度を示す阻害剤濃度（μｌＩｏ　１２　）　−
を■、。として求めた。(ii) 0.05M inhibitor of S-2238) Lis-HCl buffer (pH 8.3)
Dissolve the whole thing in 400μ! To and here S-2238
Add 50 µl of 0.2mM solution of The absorbance was measured at 405 nm and was 1/1 of that without inhibitor.
Inhibitor concentration exhibiting an absorbance of 2 (μlIo 12 ) −
■. I asked for it as.

阻害剤を０．０５Ｍ）リスイミダゾール緩衝液（ｐＨ８
，１）に溶かし、Ｓ−２２３８の１ａ＋Ｍ溶液を１２５
ｐｊ加え、全体を１．２０ｄとし、３７°Ｃ恒温槽中で
５分間インキュベーションする。ここへ牛のトリプシン
０．０５ｄを添加、３７°Ｃで初速度法により１分間あ
たりに生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度（μｍｏｆ）をＩ、。として求めた。inhibitor (0.05M) in lisimidazole buffer (pH 8)
, 1), and the 1a+M solution of S-2238 was dissolved in 125
Add pj, bring the whole to 1.20d, and incubate for 5 minutes in a 37°C constant temperature bath. Add 0.05d of bovine trypsin to this, and measure the absorbance of paranitroaniline produced per minute at 405n using the initial velocity method at 37°C.
m, and the inhibitor concentration (μmof) showing 1/2 the absorbance when no inhibitor is added is I. I asked for it as.

阻害剤を０．０５Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，８）に
溶かし、全体を４００ｐｊ！とじ、ここへＳ−２３０２
の２ｍＭ溶液を５０μ！加え３７゛Ｃ恒温槽中で５分間
インキュベーションし、人の血漿カリクレイン０．１２
ユニツト／ｄ溶液を５０ＩＪＩｌ添加、３７°Ｃで５分
間インキュベーションした後５０％酢酸５０ｐＩｔを加
え反応を止める。The inhibitor was dissolved in 0.05M) Lis-HCl buffer (pH 7,8), and the total amount was 400 pj! Bind here S-2302
2mM solution of 50μ! Add human plasma kallikrein 0.12
Add 50 IJIl of Unit/d solution, incubate at 37°C for 5 minutes, and then add 50 pIt of 50% acetic acid to stop the reaction.

系内で生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度（μ−〇ｌ）を■、。とじて求めた。The absorbance of paranitroaniline generated in the system was measured at 405n.
m, and the inhibitor concentration (μ-〇l) that shows 1/2 the absorbance when no inhibitor is added is ■. I asked.

阻害剤を０．０５Ｍ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，８）
に溶かし、全体を４００μｌとし、ここへＳ　−２４４
４の１ｓＭ溶液を５０μ！加え３７°Ｃ恒温槽中で５分
間インキュベーションし、人のウロキナーゼ５００ユニ
ツ）／ｌｄ溶液を５０μｌ添加、３７°Ｃで５分間イン
キュベーションした後５０％酢酸５０μｉを加え反応を
止める。Inhibitor in 0.05M Tris-HCl buffer (pH 8.8)
Dissolve in S-244 to make a total of 400μl, and add S-244 to this.
50μ of 1sM solution of 4! Add 50 μl of human urokinase (500 units)/ld solution, incubate for 5 minutes at 37°C, and then add 50 μl of 50% acetic acid to stop the reaction.

系内で生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度（μ翔０２）を■、。とじて求めた。The absorbance of paranitroaniline generated in the system was measured at 405n.
The inhibitor concentration (μsho 02) which is measured at m and shows 1/2 the absorbance when no inhibitor is added is . I asked.

尚、本発明化合物を医薬として用いる場合、投与方法に
ついては必ずしも制限はなく、薬学上慣用の製剤方法に
て適当な製剤とし、静脈注射、筋肉注射、静脈内点滴、
経口投与、気道吸入、点眼、点鼻、皮膚外用等の方法に
て使用される。又、その用量は１日、１人当り１〜１０
００■が適当である。When using the compound of the present invention as a medicine, there are no restrictions on the method of administration, and appropriate formulations can be prepared using conventional pharmaceutical preparation methods, such as intravenous injection, intramuscular injection, intravenous drip, etc.
It is used by oral administration, respiratory tract inhalation, eye drops, nasal drops, external skin application, etc. Also, the dose is 1 to 10 per person per day.
00■ is appropriate.

但し、必要に応じて適宜増減し得ることは言うまでもな
い。However, it goes without saying that the number can be increased or decreased as necessary.

以下余白Margin below

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ＿２Ｎ−、▲数式、化学式、表等があり
ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼ 又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｍは０、１もしくは
２であり、ｎは３、４もしくは５である）を示し、 Ｘはヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェノキシ
基（ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されていても
よい）、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシ基（フェニル基
もしくはベンゾイル基で置換されていてもよい）、ベン
ゾイル基、ピリジルオキシ基（ハロゲン原子もしくはニ
トロ基で置換されていてもよい）又はＣ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキル基（ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示
し、Ｙは、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、
Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ独立に、水素原子、フェ
ニル基（ベンゾイル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボ
ニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基もしく
はヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ＿
１〜Ｃ＿４アルキル基；ヒドロキシカルボニル基もしく
はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよいＣ＿２〜Ｃ＿５アルケニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿
４アルコキシカルボニル基；又はアミジノ基で置換され
ていてもよい）、ピリジル基（ハロゲン原子もしくはカ
ルボキシル基で置換されていてもよい）、イミダゾリル
基、ピリミジル基、テトラゾリル基、チアゾリル基（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていて
もよいＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されていてもよ
い）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
コキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、フ
ェニル基もしくはベンゾイル基で置換されていてもよい
）、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、又
はＲ＾１及びＲ＾２がそれらが結合する窒素原子と一緒
になってピペラジル基（Ｎ原子がフェニル基で置換され
ていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されてい
てもよい）、ピペリジノ基（カルボキシル基もしくはＣ
＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていて
もよい）、ピロリジル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカ
ルボニル基で置換されていてもよい）又はモルホリノ基
を示す〕又は−ＯＲ＾３〔式中、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ
＿１〜Ｃ＿６アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基
、フェニル基もしくはピリジル基で置換されていてもよ
い）又はピリジル基を示す〕を示す］で表わされるフェ
ニルアラニン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ＿２Ｎ−、▲数式、化学式、表等があり
ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼ 又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｍは０、１もしくは
２であり、ｎは３、４もしくは５である）を示し、 Ｘはヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェノキシ
基（ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されていても
よい）、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシ基（フェニル基
もしくはベンゾイル基で置換されていてもよい）、ベン
ゾイル基、ピリジルオキシ基（ハロゲン原子もしくはニ
トロ基で置換されていてもよい）又はＣ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキル基（ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示
し、Ｙは、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、
Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ独立に、水素原子、フェ
ニル基（ベンゾイル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボ
ニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基もしく
はヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ＿
１〜Ｃ＿４アルキル基；ヒドロキシカルボニル基もしく
はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよいＣ＿２〜Ｃ＿５アルケニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿
４アルコキシカルボニル基；又はアミジノ基で置換され
ていてもよい）、ピリジル基（ハロゲン原子もしくはカ
ルボキシル基で置換されていてもよい）、イミダゾリル
基、ピリミジル基、テトラゾリル基、チアゾリル基（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていて
もよいＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されていてもよ
い）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
コキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、フ
ェニル基もしくはベンゾイル基で置換されていてもよい
）、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、又
はＲ＾１及びＲ＾２がそれらが結合する窒素原子と一緒
になってピペラジル基（Ｎ原子がフェニル基で置換され
ていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されてい
てもよい）、ピペリジノ基（カルボキシル基もしくはＣ
＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていて
もよい）、ピロリジル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカ
ルボニル基で置換されていてもよい）又はモルホリノ基
を示す〕又は−ＯＲ＾３〔式中、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ
＿１〜Ｃ＿６アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基
、フェニル基もしくはピリジル基で置換されていてもよ
い）又はピリジル基を示す〕を示す］で表わされるフェ
ニルアラニン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を有
効成分とする蛋白分解酵素阻害剤。[Claims] 1. General formula (I) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) [In the formula, A is H_2N-, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or ▲ Numerical formulas, chemical formulas , there are tables, etc. ▼, B indicates ▲ there are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ there are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or -(CH_2)_n- (in the formula, m is 0, 1 or 2 and n is 3, 4 or 5), and X is a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a phenoxy group (which may be substituted with a halogen atom or a nitro group), a C_1 to C_4 alkyloxy group (which may be substituted with a phenyl group or benzoyl group), benzoyl group, pyridyloxy group (which may be substituted with a halogen atom or nitro group), or a C_1-C_4 alkyl group (which may be substituted with a halogen atom) Y is ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼[In the formula,
R^1 and R^2 are each independently a hydrogen atom, a phenyl group (benzoyl group; C_1 to C_4 alkylcarbonyl group; C_1 to C_4 which may be substituted with an alkoxycarbonyl group or a hydroxycarbonyl group);
1-C_4 alkyl group; C_2-C_5 alkenyl group optionally substituted with a hydroxycarbonyl group or C_1-C_4 alkoxycarbonyl group; C_1-C_
4-alkoxycarbonyl group; or amidino group), pyridyl group (which may be substituted with a halogen atom or carboxyl group), imidazolyl group, pyrimidyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group
C_1-C_4 alkyl group (optionally substituted with C_1-C_4 alkyl group), C_1-C_6 alkyl group (C_1-C_4 alkoxy group, C_1-C_4 alkoxycarbonyl group, phenyl group or benzoyl group) may be substituted with a group), C_5-C_7 cycloalkyl group (C_1-C_4
(optionally substituted with an alkoxycarbonyl group), or R^1 and R^2 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a piperazyl group (C_1 to C_4 where N atom may be substituted with a phenyl group) may be substituted with an alkyl group), piperidino group (carboxyl group or C
_1-C_4 alkoxycarbonyl group), pyrrolidyl group (optionally substituted with a C_1-C_4 alkoxycarbonyl group) or morpholino group] or -OR^3 [in the formula, R^3 is a hydrogen atom, C
A phenylalanine derivative represented by a C_1 to C_6 alkyl group (which may be substituted with a C_1 to C_4 alkoxy group, a phenyl group or a pyridyl group) or a pyridyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. General formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I) [In the formula, A is H_2N-, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ , B is ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ Or -(CH_2)_n- (In the formula, m is 0, 1 or 2, and n is 3 , 4 or 5); Y ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula,
R^1 and R^2 are each independently a hydrogen atom, a phenyl group (benzoyl group; C_1 to C_4 alkylcarbonyl group; C_1 to C_4 which may be substituted with an alkoxycarbonyl group or a hydroxycarbonyl group);
1-C_4 alkyl group; C_2-C_5 alkenyl group optionally substituted with a hydroxycarbonyl group or C_1-C_4 alkoxycarbonyl group; C_1-C_
4-alkoxycarbonyl group; or amidino group), pyridyl group (which may be substituted with a halogen atom or carboxyl group), imidazolyl group, pyrimidyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group
C_1-C_4 alkyl group (optionally substituted with C_1-C_4 alkyl group), C_1-C_6 alkyl group (C_1-C_4 alkoxy group, C_1-C_4 alkoxycarbonyl group, phenyl group or benzoyl group) may be substituted with a group), C_5-C_7 cycloalkyl group (C_1-C_4
(optionally substituted with an alkoxycarbonyl group), or R^1 and R^2 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a piperazyl group (C_1 to C_4 where N atom may be substituted with a phenyl group) may be substituted with an alkyl group), piperidino group (carboxyl group or C
_1-C_4 alkoxycarbonyl group), pyrrolidyl group (optionally substituted with a C_1-C_4 alkoxycarbonyl group) or morpholino group] or -OR^3 [in the formula, R^3 is a hydrogen atom, C
_1 to C_6 alkyl group (which may be substituted with a C_1 to C_4 alkoxy group, phenyl group or pyridyl group) or pyridyl group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Proteolytic enzyme inhibitor as an ingredient.