JPS63222161A - 抗アレルギーおよび抗炎症剤として使用される新規なナフタレン誘導体 - Google Patents
抗アレルギーおよび抗炎症剤として使用される新規なナフタレン誘導体Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗アレルギー剤として使用される種々なN−1H−テト
ラゾール−5−イルカルボキサミドがこれまでに開示さ
れている。特に、1984年2月21日に発行された米
国特許第4,432,986号は、式 〔式中、 Arはポリサイクル を包含する〕を有する多環式カルボキサミドを開示して
いる。
ラゾール−5−イルカルボキサミドがこれまでに開示さ
れている。特に、1984年2月21日に発行された米
国特許第4,432,986号は、式 〔式中、 Arはポリサイクル を包含する〕を有する多環式カルボキサミドを開示して
いる。
米国特許第4,432,986号の開示に反して、本発
明は2−す7タレンカルボキサミドの1−位にアルコキ
シまたはアルキルチオを有する化合物に関する。即ち、
本発明の化合物の置換分のパターンは、米国特許第4,
432,986号の開示とは異なっている。
明は2−す7タレンカルボキサミドの1−位にアルコキ
シまたはアルキルチオを有する化合物に関する。即ち、
本発明の化合物の置換分のパターンは、米国特許第4,
432,986号の開示とは異なっている。
事実、米国特許第4,452.986号は、抗アレルギ
ー化合物に対して特に有効な特定の置換分の位置を教示
しているだけで、本発明の化合物の位置は教示されてい
ない。更に、本発明の化合物は、通常の当業者によって
米国特許第4,432,986号に開示されている化合
物について予期される効果とは異なるヒト好塩基性細胞
からのヒスタミン放出の阻止剤として特に効力がある。
ー化合物に対して特に有効な特定の置換分の位置を教示
しているだけで、本発明の化合物の位置は教示されてい
ない。更に、本発明の化合物は、通常の当業者によって
米国特許第4,432,986号に開示されている化合
物について予期される効果とは異なるヒト好塩基性細胞
からのヒスタミン放出の阻止剤として特に効力がある。
事実、特許第4,452,986号に記載された3−メ
トキシナフタレンポリサイクルは、ヒト好塩基性細胞か
らのヒスタミン放出を阻止しない。
トキシナフタレンポリサイクルは、ヒト好塩基性細胞か
らのヒスタミン放出を阻止しない。
アミノテトラゾールおよび酸−置換クロモーン、キサン
トンおよびアントラキノンのアミドである米国特許第八
88ス574号の化合物、置換分のなかの一つとしてテ
トラゾリル基を有する選択された三環式化合物である米
国特許第4.145,350号の化合物、場合によって
は置換された8−(IH−テトラゾール−5−イルカル
バモイル)キノリンである米国特許第4,14″169
4号の化合物およびCOX (式中Xはテトラゾリル−
5−アミンである)部分を有する化合物である米国特許
第4,232,024号の化合物は、関係の少ないもの
である。このような化合物は抗アレルギー発現剤である
が、本発明に係る分野の技術に何らの教示も与えるもの
ではない。
トンおよびアントラキノンのアミドである米国特許第八
88ス574号の化合物、置換分のなかの一つとしてテ
トラゾリル基を有する選択された三環式化合物である米
国特許第4.145,350号の化合物、場合によって
は置換された8−(IH−テトラゾール−5−イルカル
バモイル)キノリンである米国特許第4,14″169
4号の化合物およびCOX (式中Xはテトラゾリル−
5−アミンである)部分を有する化合物である米国特許
第4,232,024号の化合物は、関係の少ないもの
である。このような化合物は抗アレルギー発現剤である
が、本発明に係る分野の技術に何らの教示も与えるもの
ではない。
同様に、テトラゾリル−5−アミノカルボニル部分を開
示した出願として米国特許原第790664号および米
国特許願第788111号(本Ii@明の譲受人に譲渡
された)がある。しかしながら、このような特許願の化
合物は、それぞれベンゾフランまたはベンゾチオフェン
およびインドール環系の誘導体である。これらの特許願
の化合物は、抗アレルギー剤として利用される。
示した出願として米国特許原第790664号および米
国特許願第788111号(本Ii@明の譲受人に譲渡
された)がある。しかしながら、このような特許願の化
合物は、それぞれベンゾフランまたはベンゾチオフェン
およびインドール環系の誘導体である。これらの特許願
の化合物は、抗アレルギー剤として利用される。
本発明は1式(1)
の新規な化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関す
るものである。
るものである。
式中、Xは酸素または硫黄でありs R5は1〜12個
の炭素のアルキルであり、そしてR1およびR2は独立
して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、メルカプト
、ハロゲン、トリフルオ四メチル、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
ヒト、キシ、ニトロ、アミノ、モノー低級アルキルまた
はジー低級アルキルアミノであるかまたはN1詔よびR
2は一緒になってメチレンジオキシである。
の炭素のアルキルであり、そしてR1およびR2は独立
して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、メルカプト
、ハロゲン、トリフルオ四メチル、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
ヒト、キシ、ニトロ、アミノ、モノー低級アルキルまた
はジー低級アルキルアミノであるかまたはN1詔よびR
2は一緒になってメチレンジオキシである。
但し、硫黄の混合酸化状態は存在しない。
本発明は、また、式(1)の化合物を含有する薬学的組
成物および治療を必要とする哺乳動物特にヒトのアレル
ギーを治療する方法に関するものである。
成物および治療を必要とする哺乳動物特にヒトのアレル
ギーを治療する方法に関するものである。
1〜12個の炭素のアルキルは、例えば、メチ/L/、
lチル、 フロビル、lチル、はブチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル。
lチル、 フロビル、lチル、はブチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル。
ウンデシル、ドデシルおよびこれらの異性体を意味する
。
。
低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
インチルまたはヘキシルおよびこれらの異性体を包含す
る1〜6個の炭素の炭化水素鎖である。
インチルまたはヘキシルおよびこれらの異性体を包含す
る1〜6個の炭素の炭化水素鎖である。
低級アルコキシは、メトキン、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、はメトキンまたはヘキソキシおよびこれらの
異性体を包含する1〜6個の炭素を有するものである。
ブトキシ、はメトキンまたはヘキソキシおよびこれらの
異性体を包含する1〜6個の炭素を有するものである。
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素である。
本発明の化合物のテトラゾール環は、水素が環のN1ま
たはN2原子上にあるような互変異性形態即ち の互変異性形態で存在する。
たはN2原子上にあるような互変異性形態即ち の互変異性形態で存在する。
しかしながら、便宜上、水素は簡単にN1原子上にある
ものとして示す。
ものとして示す。
式(I)の新規な化合物は、縮合ベンゾ環のためにナフ
タレンの誘導体と称す。縮合環は、以下に示す通りs
”R4が結合している炭素から出発して右回りに番号を
つける。
タレンの誘導体と称す。縮合環は、以下に示す通りs
”R4が結合している炭素から出発して右回りに番号を
つける。
式(1)の範囲のなかのある化合物は、より有利な薬理
学的作用を有しているために好適である。
学的作用を有しているために好適である。
R1およびR2基は、好適には% 5−および6−また
は7−および8−位に結合している。
は7−および8−位に結合している。
より好適にはs R1およびR2基は6−または7−位
に結合して初りそして独立してそれぞれ水素またはメト
キシでありモしてR3はイソプロピルである。
に結合して初りそして独立してそれぞれ水素またはメト
キシでありモしてR3はイソプロピルである。
□ もつとも、好適な化合物は、7−メドキシー1−(
1−メチルエトキシ)−N−I H−テトラゾール−5
−イル−2−す7タレンーカルボキサミドである。
1−メチルエトキシ)−N−I H−テトラゾール−5
−イル−2−す7タレンーカルボキサミドである。
一般に、本発明の新規な化合物を製造する方法は、次の
図式■に示される通りである。
図式■に示される通りである。
図式I
R2(1)
R1およびR2が前述した通りである式(5)のテトラ
ロン化合物〔この化合物は一商業的に入手できるかまた
はハウオルス合成(例えば、 L、?。
ロン化合物〔この化合物は一商業的に入手できるかまた
はハウオルス合成(例えば、 L、?。
フイーサーおよびA、M、セリグマン:J、ムmer。
Chem、 soc、 170 (1938年)t−参
照されたい)によって製造される〕を硫黄とともに加熱
してテトラロンを芳香族化しそして前述したようなR1
およびR2を有する式(4)のす7トールを得る。例え
ば、ム、J、シャントおよびR,H,トムソン: Te
trahedron 19巻1919頁(1965年)
を参照されたい。式(4)のナフトールは、(1)コル
ベ−シュミット反応(ム、8.リントシーおよびH,ジ
エスキー: Chew、 Rev、 57巻585頁(
1957年)を参照されたい〕と同様な操作を使用して
重炭酸カリウムを使用することによって、または、(2
)L、ム、カーテ: 8ynthes+ie 385頁
(1983年)の方法と同様な操作を使用して炭酸メチ
ルマグネシウム(スチルス試薬として知られている)を
使用することによってカルボキシル化上前述したような
RltよびR2を有する式(5)のナフトエ酸を得る。
照されたい)によって製造される〕を硫黄とともに加熱
してテトラロンを芳香族化しそして前述したようなR1
およびR2を有する式(4)のす7トールを得る。例え
ば、ム、J、シャントおよびR,H,トムソン: Te
trahedron 19巻1919頁(1965年)
を参照されたい。式(4)のナフトールは、(1)コル
ベ−シュミット反応(ム、8.リントシーおよびH,ジ
エスキー: Chew、 Rev、 57巻585頁(
1957年)を参照されたい〕と同様な操作を使用して
重炭酸カリウムを使用することによって、または、(2
)L、ム、カーテ: 8ynthes+ie 385頁
(1983年)の方法と同様な操作を使用して炭酸メチ
ルマグネシウム(スチルス試薬として知られている)を
使用することによってカルボキシル化上前述したような
RltよびR2を有する式(5)のナフトエ酸を得る。
式(5)のナフトエ酸は、エステル化して前述したよう
なR1詔よびR2を有する式(6)のナフトエ酸エノー
ルエステルt−i、そして次に式(6)のエノールOH
基をアルキル化して式(7) (R1、R2およびR3
は前述した通りである〕のアルコキシエステルを得る。
なR1詔よびR2を有する式(6)のナフトエ酸エノー
ルエステルt−i、そして次に式(6)のエノールOH
基をアルキル化して式(7) (R1、R2およびR3
は前述した通りである〕のアルコキシエステルを得る。
アルキル化の試薬は、ハロゲン化アルキル、アルキルス
ルホネートおよびイソ尿素か、ら成る。L、、T、マチ
アス: 5ynthesis 561頁(1979年)
を参照されたい。
ルホネートおよびイソ尿素か、ら成る。L、、T、マチ
アス: 5ynthesis 561頁(1979年)
を参照されたい。
式(7)のアルコキシエステルは、しばしば油でありそ
して粗生成物を酸化して式(8) CR15R2および
R3は前述した通りである〕のアルコキシ酸を得る。式
(8)の酸は、5−アミノテトラゾールとの結合によっ
て前述したよ5な式(1)のカルバモイルテトラゾール
に変換する。結合試薬は、 1.1’−カルボニルジ
イミダゾール、 DC’C(1,3−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド)または他のペプチド−結合試薬を包
含することができる。
して粗生成物を酸化して式(8) CR15R2および
R3は前述した通りである〕のアルコキシ酸を得る。式
(8)の酸は、5−アミノテトラゾールとの結合によっ
て前述したよ5な式(1)のカルバモイルテトラゾール
に変換する。結合試薬は、 1.1’−カルボニルジ
イミダゾール、 DC’C(1,3−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド)または他のペプチド−結合試薬を包
含することができる。
式(1)の化合物の塩は、以下に記載されるような無機
または有機塩基と反応させることによって製造すること
ができる。
または有機塩基と反応させることによって製造すること
ができる。
式(6)の中間体の他合成法は図式■に示される通りで
ある。
ある。
図式■
(図式■におけるように進行する)
炭酸ジメチル射よぴ水素化ナトリウムによるカルボキシ
ル化によって図式Iに示したような式(3)のテトラロ
ンを式(9) (R1坊よびR2は前述した通りである
〕のエノール性ケト−エステルに変換する。この操作は
、D、W、ジョンソンおよびり、N、 ffシンダー
AuIIt、 J、 Chem、27巻1277頁(1
974年)の方法と同様な方法である。更に式(9)の
化合物に対する同様な方法については、W、Z、バッチ
マンおよびり、G、 )−マス:J。
ル化によって図式Iに示したような式(3)のテトラロ
ンを式(9) (R1坊よびR2は前述した通りである
〕のエノール性ケト−エステルに変換する。この操作は
、D、W、ジョンソンおよびり、N、 ffシンダー
AuIIt、 J、 Chem、27巻1277頁(1
974年)の方法と同様な方法である。更に式(9)の
化合物に対する同様な方法については、W、Z、バッチ
マンおよびり、G、 )−マス:J。
Amer、 Chem、 Boa、 64巻94頁(1
942年)を参照されたい。式(9)のエステルを遊離
ラジカル開始剤の存在下においてN−プロモサクシンイ
ミドで臭素化する。この目的に対して使用することので
きる触媒としては、過酸化ベンゾイル、α、α−アゾイ
ソブチロニトリル(AIBN)および他の物質があげら
れる。式(1o) (R1およびR2は前述した通りで
ある〕のブロモエステル中間体塩基で処理して脱ハロゲ
ン化水素を行ってそしテ式(6)のす7タレンエノール
エステルヲ得ル。
942年)を参照されたい。式(9)のエステルを遊離
ラジカル開始剤の存在下においてN−プロモサクシンイ
ミドで臭素化する。この目的に対して使用することので
きる触媒としては、過酸化ベンゾイル、α、α−アゾイ
ソブチロニトリル(AIBN)および他の物質があげら
れる。式(1o) (R1およびR2は前述した通りで
ある〕のブロモエステル中間体塩基で処理して脱ハロゲ
ン化水素を行ってそしテ式(6)のす7タレンエノール
エステルヲ得ル。
使用できる塩基の例は、ピリジン、 N、N−ジエチル
アニリン、1.81アザビシクロ(5,4,03ウンデ
ク−7−エン(DBU)および他の物質である。
アニリン、1.81アザビシクロ(5,4,03ウンデ
ク−7−エン(DBU)および他の物質である。
本発明の方法に対して必要な出発物質は、商業的に入手
できるかまたは当該技術において知られている方法によ
って合成することかできる。
できるかまたは当該技術において知られている方法によ
って合成することかできる。
式(1)の化合物は、遊離酸の形態において。
塩基塩の形態においておよび酸付加塩の形態で有用であ
る。本発明にはこれら有用な5形態が含まれている。実
際に、塩形態の使用は、塩基形態の使用に相当する。本
発明の範囲内の適当な薬学的に許容し得る塩は、鉱酸例
えば塩酸塩、スル7アメート1.メタンスルホネート、
ベンゼンスルホネート、p−)ルエンスルホネート等を
与える塩酸および硫酸、有機酸例えばメタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などか
ら誘導されたものまたは塩基例えば適当な有機または無
機塩基から誘導されたものである。本発明の化合物の塩
の形成に対する適当な無機塩基の例は、アンモニア、ナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩およ
び重炭酸塩を包含する。
る。本発明にはこれら有用な5形態が含まれている。実
際に、塩形態の使用は、塩基形態の使用に相当する。本
発明の範囲内の適当な薬学的に許容し得る塩は、鉱酸例
えば塩酸塩、スル7アメート1.メタンスルホネート、
ベンゼンスルホネート、p−)ルエンスルホネート等を
与える塩酸および硫酸、有機酸例えばメタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などか
ら誘導されたものまたは塩基例えば適当な有機または無
機塩基から誘導されたものである。本発明の化合物の塩
の形成に対する適当な無機塩基の例は、アンモニア、ナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩およ
び重炭酸塩を包含する。
塩は、また、適当な有機塩基を使用して形成することも
できる。本発明の化合物との薬学的に許容し得る塩基付
加塩の形成に適した塩基は、非毒性でありそしてこのよ
うな塩を形成するのに十分強い有機塩基を包含する。こ
れらの有機塩基は、当該技術に精通する者によって容易
に理解される。単に例示の目的のために示すと、これら
の級はモノ−、ジーおよびトリアルキルアミン例えばメ
チルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルアミン、
七ノー、ジーまたはトリヒドロキシアルキルアミン例え
ばモノ−、ジーおよびトリエタノールアミン、アミノ酸
例えばアルギニンおよびリシン、グアニジン、N−メチ
ルグルコサミン、N−メチルビハラジン、モルホリン、
エチレンジアミン% N−ベンジルフェネチルアミン、
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどに包含す
ると言うことができる。〔例えば、Ph5L rma
Ce ut i C&IS a’lt 8 J、 Ph
arm。
できる。本発明の化合物との薬学的に許容し得る塩基付
加塩の形成に適した塩基は、非毒性でありそしてこのよ
うな塩を形成するのに十分強い有機塩基を包含する。こ
れらの有機塩基は、当該技術に精通する者によって容易
に理解される。単に例示の目的のために示すと、これら
の級はモノ−、ジーおよびトリアルキルアミン例えばメ
チルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルアミン、
七ノー、ジーまたはトリヒドロキシアルキルアミン例え
ばモノ−、ジーおよびトリエタノールアミン、アミノ酸
例えばアルギニンおよびリシン、グアニジン、N−メチ
ルグルコサミン、N−メチルビハラジン、モルホリン、
エチレンジアミン% N−ベンジルフェネチルアミン、
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどに包含す
ると言うことができる。〔例えば、Ph5L rma
Ce ut i C&IS a’lt 8 J、 Ph
arm。
13ci、 66(1)巻1〜19頁(1977年)を
参照されたい〕。
参照されたい〕。
前記の塩基性化合物の酸付加塩は、化合物(I)の遊離
塩基を適当な酸または塩基を含有する水溶液、アルコー
ル水溶液または他の適当な溶剤に溶解しそして溶液を蒸
発することにより塩を単離することによって、または反
応を有機溶剤中で行うよりにして化合物(1)の遊′離
塩基を酸と反応させならびに酸基を有する化合物(I)
を塩基と反応させることによって〔この場合においては
塩は直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ること
ができる〕製造される。
塩基を適当な酸または塩基を含有する水溶液、アルコー
ル水溶液または他の適当な溶剤に溶解しそして溶液を蒸
発することにより塩を単離することによって、または反
応を有機溶剤中で行うよりにして化合物(1)の遊′離
塩基を酸と反応させならびに酸基を有する化合物(I)
を塩基と反応させることによって〔この場合においては
塩は直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ること
ができる〕製造される。
前述した式(1)の化合物の塩基塩は、適当な塩基を化
学量論的な相当量の式(りの酸化合物と反応させてその
薬理学的に許容し得る塩基塩を得ることによって製造さ
れる。
学量論的な相当量の式(りの酸化合物と反応させてその
薬理学的に許容し得る塩基塩を得ることによって製造さ
れる。
前記の塩基性化合物の酸溶液塩は、遊離塩基を適当な酸
を含有する水溶液またはアルコール水溶液または他の適
当な溶剤に溶離しそして溶液を蒸発することによって、
または、遊離塩基環よぴ酸を有機溶剤中で反応させるこ
とによって〔この場合においては塩は直接分離するかま
たは溶液の濃縮によって得ることができる〕製造される
。
を含有する水溶液またはアルコール水溶液または他の適
当な溶剤に溶離しそして溶液を蒸発することによって、
または、遊離塩基環よぴ酸を有機溶剤中で反応させるこ
とによって〔この場合においては塩は直接分離するかま
たは溶液の濃縮によって得ることができる〕製造される
。
本発明の化合物は、また、水和形態または溶媒和形態で
存在し得る。
存在し得る。
本明細書中に記載した反応の生成物は、在来の手段例え
ば抽出、蒸留、クロマトグラフィー処理などによって単
離される。
ば抽出、蒸留、クロマトグラフィー処理などによって単
離される。
本発明の式(1)を有する化合物から予期される活性内
にない抗アレルギー活性度は、ヒト好塩基性細胞からの
ヒスタミン放出(Fmp)メ阻止を測定する試験によっ
て証明される。HHB試験に対するプロトコールの記載
は、以下に見出される。
にない抗アレルギー活性度は、ヒト好塩基性細胞からの
ヒスタミン放出(Fmp)メ阻止を測定する試験によっ
て証明される。HHB試験に対するプロトコールの記載
は、以下に見出される。
このように、薬学的組成物は、単独でまたは既知の担体
から適当に選択された薬学的に許容し得る担体と混合し
た化合物からなる単位使用形態で本発明の式(1)の化
合物およびその塩から製造される。
から適当に選択された薬学的に許容し得る担体と混合し
た化合物からなる単位使用形態で本発明の式(1)の化
合物およびその塩から製造される。
通常の熟練した医師または獣医は、アレルギーまたは炎
症症状を示す患者または動物を容易に決定することがで
きる。選択される投与方法とは関係なしに、本発明の化
合物を製薬技術者に知られている在来の方法によって薬
学的に許容し得る使用形態に処方することができる。
症症状を示す患者または動物を容易に決定することがで
きる。選択される投与方法とは関係なしに、本発明の化
合物を製薬技術者に知られている在来の方法によって薬
学的に許容し得る使用形態に処方することができる。
化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉剤または顆粒のよ
うな経口的単位使用形態で投与することができる。化合
物は、また、坐剤またはブジーのような形態で直腸的に
または膣的に投与することもできる。化合物は、また、
製薬技術者に知られている形態を使用して非経口的に〔
例えば皮下的に、静脈内的にまたは筋向的に〕投与する
こともできる。化合物は、また、侵された部位に直接〔
例えば滴眼剤の形態でまたは吸入によって〕投与するこ
とができる。紅斑のようなアレルギーまたは炎症性疾患
の治療においては1本発明の化合物は、また、軟膏、ク
リーム、ダルなどの形態で局所的に投与することもでき
る。一般に、好適な投与方法は、経口的投与である。
うな経口的単位使用形態で投与することができる。化合
物は、また、坐剤またはブジーのような形態で直腸的に
または膣的に投与することもできる。化合物は、また、
製薬技術者に知られている形態を使用して非経口的に〔
例えば皮下的に、静脈内的にまたは筋向的に〕投与する
こともできる。化合物は、また、侵された部位に直接〔
例えば滴眼剤の形態でまたは吸入によって〕投与するこ
とができる。紅斑のようなアレルギーまたは炎症性疾患
の治療においては1本発明の化合物は、また、軟膏、ク
リーム、ダルなどの形態で局所的に投与することもでき
る。一般に、好適な投与方法は、経口的投与である。
有効であるが非毒性の量の化合物(1)が、治療に使用
される。通常の熟練した医師または獣医は、疾患の進行
を防止または阻止するための抗アレルギーまたは抗炎症
剤の有効量を容易に決定しそして処方することができる
。使用量は、哺乳動物の型、年令、体重、性別および健
康状態、治療される疾患の症状の程度、投与方法および
使用される式(1)の特定の化合物を包含する種々なフ
ァクターによって選択される。通常の熟練した医師また
は獣医は、疾患の進行を防止または阻止するための化合
物(りの有効量を容易に決定しそして処方することがで
きる。そのような進行において、医師または獣医は、は
じめに比較的低使用量を使用し、次に最高の応答が得ら
れるまで投与量を増加する。便宜上、もし必要ならば全
体の一日当りの使用量を分割しそして一日中少量ずつ投
与することができる。
される。通常の熟練した医師または獣医は、疾患の進行
を防止または阻止するための抗アレルギーまたは抗炎症
剤の有効量を容易に決定しそして処方することができる
。使用量は、哺乳動物の型、年令、体重、性別および健
康状態、治療される疾患の症状の程度、投与方法および
使用される式(1)の特定の化合物を包含する種々なフ
ァクターによって選択される。通常の熟練した医師また
は獣医は、疾患の進行を防止または阻止するための化合
物(りの有効量を容易に決定しそして処方することがで
きる。そのような進行において、医師または獣医は、は
じめに比較的低使用量を使用し、次に最高の応答が得ら
れるまで投与量を増加する。便宜上、もし必要ならば全
体の一日当りの使用量を分割しそして一日中少量ずつ投
与することができる。
そのような進行において、医師または獣医は、はじめに
比較的低い使用量を使用し、その後最高の応答が得られ
るまで投与量を増加することができる。
比較的低い使用量を使用し、その後最高の応答が得られ
るまで投与量を増加することができる。
式(1)を有する本発明の化合物の初期使用量は、通常
、経口的に1日当り10Wli〜2!i好適には経口的
に1投与量当り10〜500′HIであり、必要に応じ
て1日当り1〜4回に分けて投与することができる。他
の形態の投与を使用する場合は、相当する投与量が投与
される。
、経口的に1日当り10Wli〜2!i好適には経口的
に1投与量当り10〜500′HIであり、必要に応じ
て1日当り1〜4回に分けて投与することができる。他
の形態の投与を使用する場合は、相当する投与量が投与
される。
前述した本発明の組成物および治療方法は、式(1)の
化合物の遊離酸、薬理学的に許容し得る塩基塩および酸
付加塩から成る。
化合物の遊離酸、薬理学的に許容し得る塩基塩および酸
付加塩から成る。
以下の実施例は更に本発明を説明するために示すもので
あるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
。
あるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
。
実施例 1
6−メドキシー1−す7タレノール
6−メトキシー1−テトラo ン5CLQII((12
8モル)および元素状硫黄9.2 F (α29−1ニ
ル)の混合物を、3時間(硫化水素ガスの発生が止むま
で)250〜260°で攪拌加熱する。混合物を冷却し
そして次にバルブからバルブへの蒸留(bulb−to
−bulbdistil:Lation)を行なう。留
出物をジクロロメタン500−に溶解しそして溶液を1
. ON水酸化カリウム溶液(3x1so−)で抽出す
る。
8モル)および元素状硫黄9.2 F (α29−1ニ
ル)の混合物を、3時間(硫化水素ガスの発生が止むま
で)250〜260°で攪拌加熱する。混合物を冷却し
そして次にバルブからバルブへの蒸留(bulb−to
−bulbdistil:Lation)を行なう。留
出物をジクロロメタン500−に溶解しそして溶液を1
. ON水酸化カリウム溶液(3x1so−)で抽出す
る。
塩基抽出液を合し、水中で冷却しそして10嘩塩酸で酸
性にして粗す7トール生成物をゴム状物として沈殿させ
た。ゴム状物を第5ブチルメチルエーテルとともに磨砕
して分析的に純粋なす7トー/L/16.8JF(収率
549G)t’得る。融点84〜86°(M、P、シビ
、、IT1.ダンクワルドおよびv、xコークス: J
、 Org、 Chew、 51巻271Jj(198
6年)によって85〜84°の融点が与えられている〕
。
性にして粗す7トール生成物をゴム状物として沈殿させ
た。ゴム状物を第5ブチルメチルエーテルとともに磨砕
して分析的に純粋なす7トー/L/16.8JF(収率
549G)t’得る。融点84〜86°(M、P、シビ
、、IT1.ダンクワルドおよびv、xコークス: J
、 Org、 Chew、 51巻271Jj(198
6年)によって85〜84°の融点が与えられている〕
。
C11H1002に対する計算fit:C7−84B
5.79実験値:C7シ66 H&69 また、前記操作と同様な操作によって適当なテトラロン
から、次の化合物を製造した。
5.79実験値:C7シ66 H&69 また、前記操作と同様な操作によって適当なテトラロン
から、次の化合物を製造した。
実施例 2
5−メトキシ−1−ナフタレノール
融点136〜138°CM、P、シビ等の前記文献によ
って136〜138°の融点が与えられている〕。
って136〜138°の融点が与えられている〕。
cl IHl 002に対する計算値二C75,84H
5,79実験値: C75,88H5,84 実施例 3 7−メドキシー1−ナフタレノール 融点105〜107°(A、J、シャントおよびR,H
,)ムソン: Tetrahedron 19巻191
9頁(1963年)によって103〜105°の融点が
与えられている〕。
5,79実験値: C75,88H5,84 実施例 3 7−メドキシー1−ナフタレノール 融点105〜107°(A、J、シャントおよびR,H
,)ムソン: Tetrahedron 19巻191
9頁(1963年)によって103〜105°の融点が
与えられている〕。
cl IHl 002に対する計算値: C75,84
H5,79実験値: C75A、49 H5,85実
施例 4 7−(1−メチルエトキシ)−1−す7タレノール 融点127〜129゜ CI 3H1402に対する計算値: C’ 77.2
0 H6,98実験値: C77,48H&87 実施例 5 5.4−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1(2H)−ナフ
タレン 窒素雰囲気中のピリジン塩酸塩164.9(1,42モ
ル)を含有するフラスコを、190°に攪拌および加熱
する。30分後に、7−メドキシー1−テトラロン5n
oI!(α28モル)を一度に加えそして190°での
加熱を2時間つづける。混合物を冷却しそして氷体2.
O1g上に江刺する。沈殿した固体を一過しそして水で
洗浄して分析的に純粋なフェノール生成物37.7Ii
(収率97%)を得る。
H5,79実験値: C75A、49 H5,85実
施例 4 7−(1−メチルエトキシ)−1−す7タレノール 融点127〜129゜ CI 3H1402に対する計算値: C’ 77.2
0 H6,98実験値: C77,48H&87 実施例 5 5.4−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1(2H)−ナフ
タレン 窒素雰囲気中のピリジン塩酸塩164.9(1,42モ
ル)を含有するフラスコを、190°に攪拌および加熱
する。30分後に、7−メドキシー1−テトラロン5n
oI!(α28モル)を一度に加えそして190°での
加熱を2時間つづける。混合物を冷却しそして氷体2.
O1g上に江刺する。沈殿した固体を一過しそして水で
洗浄して分析的に純粋なフェノール生成物37.7Ii
(収率97%)を得る。
融点154〜156°(、T、V、ブラウン:Ann、
451巻1頁(1927年)によって159°の融点が
与えられている〕。
451巻1頁(1927年)によって159°の融点が
与えられている〕。
010H1002に対する計算値: C’ 74.06
H6,21実験値: C74,06H6,22 実施例 6 3.4−ジヒドロ−7−(1−メチルエトキシ)−1(
2H)−ナフタレノン 窒素雰囲気下のジメチルスルホキシド240−中のカリ
ウム第5ブトキシド24.3II(α22モル)の懸濁
液を、ジメチルスルホキシド400−中の3,4−ジヒ
ドロ−7−ヒドロキシ−1(2H)−す7タレノン29
.2.9 (118モル)の溶液を45分にわたって滴
加しながら、冷水浴中で攪拌および冷却する。
H6,21実験値: C74,06H6,22 実施例 6 3.4−ジヒドロ−7−(1−メチルエトキシ)−1(
2H)−ナフタレノン 窒素雰囲気下のジメチルスルホキシド240−中のカリ
ウム第5ブトキシド24.3II(α22モル)の懸濁
液を、ジメチルスルホキシド400−中の3,4−ジヒ
ドロ−7−ヒドロキシ−1(2H)−す7タレノン29
.2.9 (118モル)の溶液を45分にわたって滴
加しながら、冷水浴中で攪拌および冷却する。
混合物を室温で更に45分攪拌し次に2−ブロモプロパ
ン2五7m(31,1、α25七ル)を一度に加える。
ン2五7m(31,1、α25七ル)を一度に加える。
更に30分攪拌した後、混合物を氷/水zoK4に加え
そしてジクロロメタン(4x300−)で抽出する。合
した有機層を水(2X150m)で逆洗浄し、乾燥しく
無水の硫酸マグネシウム)次に蒸発(真空)して油状残
留物を得る。残留物のフラッシュクロマトグラフィーm
製(シリカゲル、ジクロロメタン溶離)は、分析的に純
粋なエーテル生成物24.0II(収率65俤)を油と
して与える。このものは、実施例4に記載したナフトー
ルに変換するのに適している。
そしてジクロロメタン(4x300−)で抽出する。合
した有機層を水(2X150m)で逆洗浄し、乾燥しく
無水の硫酸マグネシウム)次に蒸発(真空)して油状残
留物を得る。残留物のフラッシュクロマトグラフィーm
製(シリカゲル、ジクロロメタン溶離)は、分析的に純
粋なエーテル生成物24.0II(収率65俤)を油と
して与える。このものは、実施例4に記載したナフトー
ルに変換するのに適している。
cj !SHI 602に対する計算値: c 76.
44 H7,90実験値: c 76.44 H7
,86実施例 7 1−ヒドロキシ−6−メドキシー2−す7タレンカルボ
ン酸 6−メドキシー1−ナフタレノール14.0II(α0
80モル)およびN、N−ジメチルホルムアミド中の炭
酸メチルマグネシウムの2.5M溶液 ′100ゴ(1
25モル)の混合物を、300ccの加圧反応器に密閉
しそして窒素ガスで550 psiに加圧する。反応器
を攪拌することなしに180゜に6時間加熱し、冷却し
そして次に反応混合物を氷/水1.75kに加える。混
合物を6.ON水性塩酸で酸性にする。沈殿した粗生成
物を一過し。
44 H7,90実験値: c 76.44 H7
,86実施例 7 1−ヒドロキシ−6−メドキシー2−す7タレンカルボ
ン酸 6−メドキシー1−ナフタレノール14.0II(α0
80モル)およびN、N−ジメチルホルムアミド中の炭
酸メチルマグネシウムの2.5M溶液 ′100ゴ(1
25モル)の混合物を、300ccの加圧反応器に密閉
しそして窒素ガスで550 psiに加圧する。反応器
を攪拌することなしに180゜に6時間加熱し、冷却し
そして次に反応混合物を氷/水1.75kに加える。混
合物を6.ON水性塩酸で酸性にする。沈殿した粗生成
物を一過し。
新鮮な水35〇−中で攪拌し次に再P遇する。固体を加
温しながら5%重炭酸ナトリウム水溶液600ゴに溶解
し次に溶液を活性炭で脱色する。
温しながら5%重炭酸ナトリウム水溶液600ゴに溶解
し次に溶液を活性炭で脱色する。
木炭処理からのp液を冷却し、酢酸エチル(2xaoo
−)で洗浄し、水中で冷却し次に再び6.ON水性塩酸
で酸性にする。沈殿した生成物をP遇し次に水で洗浄し
て分析的に純粋なヒドロキシi11.14.0#(収率
80慢)を得る。融点188°(分解)。
−)で洗浄し、水中で冷却し次に再び6.ON水性塩酸
で酸性にする。沈殿した生成物をP遇し次に水で洗浄し
て分析的に純粋なヒドロキシi11.14.0#(収率
80慢)を得る。融点188°(分解)。
C12H1004に対する計算値: C6&05 H
4,62実験値: C66,36H4,74 また、適当なナフトールを使用し実施例7の前記操作と
同様な操作によって、次の化合物が製造された。
4,62実験値: C66,36H4,74 また、適当なナフトールを使用し実施例7の前記操作と
同様な操作によって、次の化合物が製造された。
実施例 8
1−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ナフタレンカルボ
ン酸 融点197°(分解)〔P、ヒル、 W、F、ショート
およびH,ストロムベルブ: 1. Chem、 Sa
c、 957(1957年)によって212〜213°
の融点が与えられている〕。
ン酸 融点197°(分解)〔P、ヒル、 W、F、ショート
およびH,ストロムベルブ: 1. Chem、 Sa
c、 957(1957年)によって212〜213°
の融点が与えられている〕。
CI 2H1004”α25H20に対する計算値IC
64,71H4,75実験値:C64,38H4,75 実施例 9 1−ヒドロキシ−7−メドキシー2−ナフタレンカルボ
ン酸 融点196°(分S)。
64,71H4,75実験値:C64,38H4,75 実施例 9 1−ヒドロキシ−7−メドキシー2−ナフタレンカルボ
ン酸 融点196°(分S)。
C12”1004”(L25H20に対する計算値:C
64,71H4,75実験値:C65,06H4,62 実施例 10 1−ヒドロキシ−7−(1−メチルエトキシ)−2−ナ
フタレンカルボン酸 融点189°(分解) C14H1404に対する計算値: C6&28 H
5,73実験値: c 6a29 H5,76実施例
11 1−ヒドロキシ−7−メドキシー2−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステル 窒素下のメタノール75−中の1−ヒドロキシ−7−メ
ドキシー2−ナフタレンカルボン酸6.2.9(110
28モル)の懸濁液を、三弗化硼素ニーテレ−) 15
.0m(17,3Lα12モル)で15分にわたり処理
する。混合物を、45分還流下で攪拌し、冷却し次に水
冷51重炭酸ナトリクム水溶液500−に徐々に加える
。沈殿した生成物を、濾過し次に水で洗浄して更に合成
使用に適した融点80〜85°のエステル6.0Ii(
収率92チ)を得る。クロマトグラフィー処理(シリカ
ゲル、ジクロロメタン溶離)により精製した試料は、分
析的に純粋である。融点79〜81°(M。
64,71H4,75実験値:C65,06H4,62 実施例 10 1−ヒドロキシ−7−(1−メチルエトキシ)−2−ナ
フタレンカルボン酸 融点189°(分解) C14H1404に対する計算値: C6&28 H
5,73実験値: c 6a29 H5,76実施例
11 1−ヒドロキシ−7−メドキシー2−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステル 窒素下のメタノール75−中の1−ヒドロキシ−7−メ
ドキシー2−ナフタレンカルボン酸6.2.9(110
28モル)の懸濁液を、三弗化硼素ニーテレ−) 15
.0m(17,3Lα12モル)で15分にわたり処理
する。混合物を、45分還流下で攪拌し、冷却し次に水
冷51重炭酸ナトリクム水溶液500−に徐々に加える
。沈殿した生成物を、濾過し次に水で洗浄して更に合成
使用に適した融点80〜85°のエステル6.0Ii(
収率92チ)を得る。クロマトグラフィー処理(シリカ
ゲル、ジクロロメタン溶離)により精製した試料は、分
析的に純粋である。融点79〜81°(M。
E、ア四ソン、 A、W、シティ−18,イカツーおよ
びM、de L、ボルゴ: :J、 Chew、 8o
c、 Chew、 Comm、1542頁(1984年
)によって81〜82°の融点が与えられている〕。
びM、de L、ボルゴ: :J、 Chew、 8o
c、 Chew、 Comm、1542頁(1984年
)によって81〜82°の融点が与えられている〕。
Cl5H1204に対する計算値: C67,23)1
5.21実験値: C67,33H5,1B また。適当なカルボン酸を使用して実施例11の前記操
作と同様な操作によって次の化合物が得られた。
5.21実験値: C67,33H5,1B また。適当なカルボン酸を使用して実施例11の前記操
作と同様な操作によって次の化合物が得られた。
実施例 12
1−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸メチルエス
テル 融点74〜76°(N、J、P、ブルームおよびP、C
)。
テル 融点74〜76°(N、J、P、ブルームおよびP、C
)。
サメス: J、 Chem、 Boa、 Park、
1.465頁(1981年)によって76〜77°の融
点が与えられている〕。
1.465頁(1981年)によって76〜77°の融
点が与えられている〕。
Cl2H1003に対する計算値: C71,28H4
,98実験値: C71,06H5,05 実施例 15 1−ヒVロキシー5−メトキシー2−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステル −融点114〜116°〔前述したヒル等によって11
8〜119°の融点が与えられている〕。
,98実験値: C71,06H5,05 実施例 15 1−ヒVロキシー5−メトキシー2−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステル −融点114〜116°〔前述したヒル等によって11
8〜119°の融点が与えられている〕。
013H1204に対する計算値: 067.25
H5,21実験値: 067.37 E[5,14実
施例 14 1−ヒドロキシ−6−メドキシー2−す7タレンカルボ
ン酸メチルエステル 融点108〜110゜ C1!H1204に対する計算値: 067.25
El 5.21実験値: 067、27 H5,15
実施例 15 1−ヒドロキシ−7−(1−メチルエトキシ)−2−+
7タレン力ルボン酸メチルエステル融点77〜79゜ 01sFi160s K対する計算値:069.22
1E 420実験値: (! 69.17 H&45
実施例 16 ローメトキシー1−(t−メチルエトキシ)−2−ナフ
タレンカルボン酸 窒素下のりメチルスルホキシド45−中のカリウム第3
ブトキシド5.2f(α04モル)の懸濁液を、ジメチ
ルスルホキシド8〇−中の1−ヒドロキシ−6−メドキ
シー2−ナフタレンカルボン酸メチルエステル7、5
F (1052モル)の溶液で20分にわたシ処理する
。混合物を45分攪拌し、次に2−ブロモプロパン4.
6m(6,Of。
H5,21実験値: 067.37 E[5,14実
施例 14 1−ヒドロキシ−6−メドキシー2−す7タレンカルボ
ン酸メチルエステル 融点108〜110゜ C1!H1204に対する計算値: 067.25
El 5.21実験値: 067、27 H5,15
実施例 15 1−ヒドロキシ−7−(1−メチルエトキシ)−2−+
7タレン力ルボン酸メチルエステル融点77〜79゜ 01sFi160s K対する計算値:069.22
1E 420実験値: (! 69.17 H&45
実施例 16 ローメトキシー1−(t−メチルエトキシ)−2−ナフ
タレンカルボン酸 窒素下のりメチルスルホキシド45−中のカリウム第3
ブトキシド5.2f(α04モル)の懸濁液を、ジメチ
ルスルホキシド8〇−中の1−ヒドロキシ−6−メドキ
シー2−ナフタレンカルボン酸メチルエステル7、5
F (1052モル)の溶液で20分にわたシ処理する
。混合物を45分攪拌し、次に2−ブロモプロパン4.
6m(6,Of。
α049モル)を一度に添加して処理する。混合物を室
温で72時間攪拌し1次に氷/水750fに加エル。ア
ルコキシ−エステル中間体を%I) クロロメタン(5
×150m)で抽出することによって分離する。合した
有機抽出液を、水(I X200mg)、15N水酸化
カリウム水溶液(2X200+d)次に再び水で洗浄す
る。有機層を乾燥しく無水の硫酸マグネシウム)次に蒸
発(真空)して黄色の油として粗製の中間体6−メドキ
シー1−(1−メチルエトキシ)−2−ナフタレンカル
ボン酸メチルエステルz9り(収率90X)を得る。
温で72時間攪拌し1次に氷/水750fに加エル。ア
ルコキシ−エステル中間体を%I) クロロメタン(5
×150m)で抽出することによって分離する。合した
有機抽出液を、水(I X200mg)、15N水酸化
カリウム水溶液(2X200+d)次に再び水で洗浄す
る。有機層を乾燥しく無水の硫酸マグネシウム)次に蒸
発(真空)して黄色の油として粗製の中間体6−メドキ
シー1−(1−メチルエトキシ)−2−ナフタレンカル
ボン酸メチルエステルz9り(収率90X)を得る。
前述した全粗製残留物をメタノール50−に溶解しそし
て水5〇−中の水酸化カリウム4.2f(0,075モ
ル)の溶液で処理する。混合物を2時間還流下で攪拌し
、冷却しそして氷/水500fに加える。6.ON塩酸
で酸性にしてゴム状物として粗カルボン醗生成物を得る
。このゴム状物をジクロロメタン(3×75m)で抽出
しそして合した抽出液を水(1×15(1m)で逆洗浄
し、乾燥しく無水の硫酸マグネシウム)次に蒸発する。
て水5〇−中の水酸化カリウム4.2f(0,075モ
ル)の溶液で処理する。混合物を2時間還流下で攪拌し
、冷却しそして氷/水500fに加える。6.ON塩酸
で酸性にしてゴム状物として粗カルボン醗生成物を得る
。このゴム状物をジクロロメタン(3×75m)で抽出
しそして合した抽出液を水(1×15(1m)で逆洗浄
し、乾燥しく無水の硫酸マグネシウム)次に蒸発する。
残留物をエーテル/ヘキサンとともに磨砕して分析的に
純粋々カルボン酸生成物5.7 f (褥68X)を得
る。融点138〜141゜ C15th604に対する計算値二〇 69.21
Et 6.20実験値: 069.54 H&16 まり、適当なヒドロキシエステルを使用して実施例16
の前記操作と同様な操作によって次の化合物を製造した
。
純粋々カルボン酸生成物5.7 f (褥68X)を得
る。融点138〜141゜ C15th604に対する計算値二〇 69.21
Et 6.20実験値: 069.54 H&16 まり、適当なヒドロキシエステルを使用して実施例16
の前記操作と同様な操作によって次の化合物を製造した
。
実施例 17
1−(1−メチルエトキシ)−2−ナフタレンカルボン
酸 融点109〜111’ 014H1405に対する計算値:C7五02E[6,
13実験値:07五13H&38 実施例 18 5−メトキシ−1−(1−メチルエトキシ)−2−ナフ
タレンカルボ/酸 融点129〜131′ 015E[1604に対する計算値: 069.21
H&20実験値: 0191 H&96 実施例 19 7−メドキシー1−(1−メチルエトキシ)−2−ナフ
タレンカルボン酸 取点106〜109゜ C15H1604に対する計算値: C! 69.21
El 6.20実験値: c 6&98 H6,
32実施例 20 1.7−ビス(1−メチルエトキシ)−2−ナフタレン
カルボン酸 融点90〜92゜ C!17H2004に対する計算値=C708111[
6,99実験値: 070.72 H7,11実施例
21 1.7−シメトキシー2−ナフタレンカルボン酸窒素雰
囲気下のM、N−ジメチルホルムアミド20−中の1−
ヒVロキシー7−メトキシー2−ナフタレンカルボン酸
メチルエステル五7f(0,016モル)および無水の
炭酸カリウム2.92(1021モル)の混合物を、i
!−Vメタン五〇−(1’3 F、α048モル)で処
理する。混合物を、室温で24時間攪拌し1次に氷/水
150fK加える。粗中間体エステルをジクロロメタン
(3x50d)Kよる抽出によって分離する。合した有
機層を水(2X50sd)で洗浄し、乾燥しく無水の硫
酸マグネシウム)次に蒸発(真空)する。
酸 融点109〜111’ 014H1405に対する計算値:C7五02E[6,
13実験値:07五13H&38 実施例 18 5−メトキシ−1−(1−メチルエトキシ)−2−ナフ
タレンカルボ/酸 融点129〜131′ 015E[1604に対する計算値: 069.21
H&20実験値: 0191 H&96 実施例 19 7−メドキシー1−(1−メチルエトキシ)−2−ナフ
タレンカルボン酸 取点106〜109゜ C15H1604に対する計算値: C! 69.21
El 6.20実験値: c 6&98 H6,
32実施例 20 1.7−ビス(1−メチルエトキシ)−2−ナフタレン
カルボン酸 融点90〜92゜ C!17H2004に対する計算値=C708111[
6,99実験値: 070.72 H7,11実施例
21 1.7−シメトキシー2−ナフタレンカルボン酸窒素雰
囲気下のM、N−ジメチルホルムアミド20−中の1−
ヒVロキシー7−メトキシー2−ナフタレンカルボン酸
メチルエステル五7f(0,016モル)および無水の
炭酸カリウム2.92(1021モル)の混合物を、i
!−Vメタン五〇−(1’3 F、α048モル)で処
理する。混合物を、室温で24時間攪拌し1次に氷/水
150fK加える。粗中間体エステルをジクロロメタン
(3x50d)Kよる抽出によって分離する。合した有
機層を水(2X50sd)で洗浄し、乾燥しく無水の硫
酸マグネシウム)次に蒸発(真空)する。
前述したようKして得られた全粗製残留物を実施例16
に記載したように鹸化する。分析的に純粋なカルボン酸
生成物は2.7f(収率73%)である。融点130〜
132゜ 013H1204に対する計算値: C67,25H5
,21実験値: a 67.52 i 5.2!1実
施例 22 6−メドキシー1−(1−メチルエトキシ)−N−IF
i−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキ
サミド 窒素雰囲気下のアセトニトリル4〇−中の6−メドキシ
ー1−(1−メチルエトキシ)−2−ナフタレンカルボ
ン酸4.5f((LO17モル)および1,11−カル
ボニルジイミダゾール32F(0020モル)の混合物
を1時間還流下で攪拌する。混合物を冷却し、無水の5
−アミノテトラゾールt7y(0,020モル)および
トリエチルアミン5.6節!(4,1F、1040モル
)で処理し次に再び5時間還流下で攪拌する。反応混合
物を冷却し、氷/水500fに加えセして氷酢駿で酸性
にする。沈殿した固体を一過しそして水で洗浄して分析
的に純粋なカルバモイルテトラゾール生成物5.4f(
収率97%)を得石。融点265°(分解)。
に記載したように鹸化する。分析的に純粋なカルボン酸
生成物は2.7f(収率73%)である。融点130〜
132゜ 013H1204に対する計算値: C67,25H5
,21実験値: a 67.52 i 5.2!1実
施例 22 6−メドキシー1−(1−メチルエトキシ)−N−IF
i−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキ
サミド 窒素雰囲気下のアセトニトリル4〇−中の6−メドキシ
ー1−(1−メチルエトキシ)−2−ナフタレンカルボ
ン酸4.5f((LO17モル)および1,11−カル
ボニルジイミダゾール32F(0020モル)の混合物
を1時間還流下で攪拌する。混合物を冷却し、無水の5
−アミノテトラゾールt7y(0,020モル)および
トリエチルアミン5.6節!(4,1F、1040モル
)で処理し次に再び5時間還流下で攪拌する。反応混合
物を冷却し、氷/水500fに加えセして氷酢駿で酸性
にする。沈殿した固体を一過しそして水で洗浄して分析
的に純粋なカルバモイルテトラゾール生成物5.4f(
収率97%)を得石。融点265°(分解)。
CI 4117N505に対する
計算値:C−15a72 E[5,24N 21.
40実験値:05a89 )1 5.30 N
21.0’0また、適当なカルボン酸を使用して例22
の前記操作と同様な操作によって次の化合物を製造した
。
40実験値:05a89 )1 5.30 N
21.0’0また、適当なカルボン酸を使用して例22
の前記操作と同様な操作によって次の化合物を製造した
。
実施例 23
1−(1−メチルエトキシ)−N−jE!−テトラゾー
ル−5−イル−2−ナフタレンカルボキサミド0 融点267°(分解) c15H15N502に対する 計算値:0 6[L59 !1 a[9N 2五
56実験値=06179 F15.55 12555
実施例 24 1.7−シメトキシーN−IE!−テトラゾール−5−
イル−゛2−す7タレン力ルボキサミr融点242’(
分解) 014H131503に対する 計算値:0 5&18 H4,38N 2X40実
験値:C! 56.22 F14.25 N
2工13実施例 25 5−メトキシ−1−(1−メチルエトキシ)−N−IE
f−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキ
サミド 融点278’(分解) (16H17N505に対する 計算値SOS&72 E! &24 N 21
.40実験値:C! 5a43 H5,18N
21.54実施例 26 ツーメトキシ−1−(1−メチルエトキシ)−N−IF
l−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキ
サミド9 融点252°(分解) cl 6H17M50Bに対する 計算値:O5a72 H5,24N 21.40実
験値:0 5a32 E[5,04M 21.49
実施例 27 1.7−ビス(1−メチルエトキシ)−m−1a−テト
ラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキサミド 融点235°(分解) 018E!21N50Bに対する 計算値:0 6Q、85 F15.96 N 1
9.71実験値:0 6(L44 H5,82M
19.78実施例 28 6−メドキシー1−(1−メチルエトキシ)−N−IH
−テトラゾール−5−イル−2−す7タレンカルボキサ
ミドナトリウム塩 メタノール3〇−中の6−メドキクー1−(1−メチル
エトキシ)−N−18−テトラゾール−5−イル−2−
ナフタレンカルボキサミド五27F(α010モル)の
懸濁液をs 2.OON水酸化ナトリウム水溶液5.
0−で処理する。混合物を蒸気浴上で数時間処理し次に
熱時炉遇する。冷却したp液を蒸発(真空)してもとの
容量のHにする。溶液を水浴中で冷却しそして沈殿した
固体を一過しそして冷メタノールで数回洗浄して分析的
に純粋なす) IJウム塩五〇1(収率87X)を得る
。融点190’(分解) 01aH16Nso5Ma K対する 計算値SO55,C1I H4,62N 20.0
5実験値:C55,03H4,81N 2α09実施
例 29 7−メドキシー1−(1−メチルエトキシ)−N−IF
l−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキ
サミドナトリウム塩 メタノール20〇−中の7−メドキシー1−(1−メチ
ルエトキシ)−N−1i−テトラゾール−5−イル−2
−ナフタレンカルボキサミド5.5F((LO17モル
)の懸濁液を、2.0ON水酸化ナトリウム水溶液&5
−で処理する。混合物を蒸気浴上で10分処理しそして
熱時−過する。冷却したろ液を蒸発(真空)乾個し次に
残留物を2−プロパツールに数回再溶解しそして再蒸発
する。最終残留物をアセトニトリルとともに磨砕して水
和水cL25当量を含有する分析的に純粋なナトリウム
塩5.1 f (収率86%)を得る。
ル−5−イル−2−ナフタレンカルボキサミド0 融点267°(分解) c15H15N502に対する 計算値:0 6[L59 !1 a[9N 2五
56実験値=06179 F15.55 12555
実施例 24 1.7−シメトキシーN−IE!−テトラゾール−5−
イル−゛2−す7タレン力ルボキサミr融点242’(
分解) 014H131503に対する 計算値:0 5&18 H4,38N 2X40実
験値:C! 56.22 F14.25 N
2工13実施例 25 5−メトキシ−1−(1−メチルエトキシ)−N−IE
f−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキ
サミド 融点278’(分解) (16H17N505に対する 計算値SOS&72 E! &24 N 21
.40実験値:C! 5a43 H5,18N
21.54実施例 26 ツーメトキシ−1−(1−メチルエトキシ)−N−IF
l−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキ
サミド9 融点252°(分解) cl 6H17M50Bに対する 計算値:O5a72 H5,24N 21.40実
験値:0 5a32 E[5,04M 21.49
実施例 27 1.7−ビス(1−メチルエトキシ)−m−1a−テト
ラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキサミド 融点235°(分解) 018E!21N50Bに対する 計算値:0 6Q、85 F15.96 N 1
9.71実験値:0 6(L44 H5,82M
19.78実施例 28 6−メドキシー1−(1−メチルエトキシ)−N−IH
−テトラゾール−5−イル−2−す7タレンカルボキサ
ミドナトリウム塩 メタノール3〇−中の6−メドキクー1−(1−メチル
エトキシ)−N−18−テトラゾール−5−イル−2−
ナフタレンカルボキサミド五27F(α010モル)の
懸濁液をs 2.OON水酸化ナトリウム水溶液5.
0−で処理する。混合物を蒸気浴上で数時間処理し次に
熱時炉遇する。冷却したp液を蒸発(真空)してもとの
容量のHにする。溶液を水浴中で冷却しそして沈殿した
固体を一過しそして冷メタノールで数回洗浄して分析的
に純粋なす) IJウム塩五〇1(収率87X)を得る
。融点190’(分解) 01aH16Nso5Ma K対する 計算値SO55,C1I H4,62N 20.0
5実験値:C55,03H4,81N 2α09実施
例 29 7−メドキシー1−(1−メチルエトキシ)−N−IF
l−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキ
サミドナトリウム塩 メタノール20〇−中の7−メドキシー1−(1−メチ
ルエトキシ)−N−1i−テトラゾール−5−イル−2
−ナフタレンカルボキサミド5.5F((LO17モル
)の懸濁液を、2.0ON水酸化ナトリウム水溶液&5
−で処理する。混合物を蒸気浴上で10分処理しそして
熱時−過する。冷却したろ液を蒸発(真空)乾個し次に
残留物を2−プロパツールに数回再溶解しそして再蒸発
する。最終残留物をアセトニトリルとともに磨砕して水
和水cL25当量を含有する分析的に純粋なナトリウム
塩5.1 f (収率86%)を得る。
融点193〜197″
016H16N503Na425H20に対する計算値
:0 54.51 H4,70N 19.80実
験値:0 54.06 1!4.55 M 19.
66例 30 1.2,3.4−テトラヒドロ−6−メトキシ−1−オ
キンー2−す7タレンカルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン24〇−中の水素化
ナトリウム(鉱油中の60%分散液)24.0f((L
60モル)および炭駿ジメチル(水素化ナトリウムから
新らしく蒸留した)49.5m(52,9f、Q、59
モル)の懸濁液を、攪拌および加熱還流する。テトラヒ
ドロフラン105m 中の6−メドキシー1−テトラロ
ン29.7f(0,17モル)の溶液を2時間にわたり
滴加しながら還流をつづける。添加完了後に、混合物を
更に90分還流下で攪拌し、水中で冷却しそして氷酢酸
36−で滴加処理し次いで氷水450−を加える。2−
相反応混合物を酢酸エチル(4X 250m)で抽出し
次に合した有機層を水(1×600+d)、5%重炭酸
ナトリウム水溶液(3xsoo−)次に再び水で洗浄す
る。酢酸エチル抽出液を乾燥(無水の硫酸ナトリウム)
し次に蒸発(真空)する。
:0 54.51 H4,70N 19.80実
験値:0 54.06 1!4.55 M 19.
66例 30 1.2,3.4−テトラヒドロ−6−メトキシ−1−オ
キンー2−す7タレンカルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン24〇−中の水素化
ナトリウム(鉱油中の60%分散液)24.0f((L
60モル)および炭駿ジメチル(水素化ナトリウムから
新らしく蒸留した)49.5m(52,9f、Q、59
モル)の懸濁液を、攪拌および加熱還流する。テトラヒ
ドロフラン105m 中の6−メドキシー1−テトラロ
ン29.7f(0,17モル)の溶液を2時間にわたり
滴加しながら還流をつづける。添加完了後に、混合物を
更に90分還流下で攪拌し、水中で冷却しそして氷酢酸
36−で滴加処理し次いで氷水450−を加える。2−
相反応混合物を酢酸エチル(4X 250m)で抽出し
次に合した有機層を水(1×600+d)、5%重炭酸
ナトリウム水溶液(3xsoo−)次に再び水で洗浄す
る。酢酸エチル抽出液を乾燥(無水の硫酸ナトリウム)
し次に蒸発(真空)する。
残留物をヘキサン50〇−中で粉砕攪拌する。−過によ
って、更に合成に使用するのに適したエステル生成物3
7.9 F (収率96%)を得る。融点79〜81°
。バルブ対パルプ蒸留次でヘキサン/酢酸エチルからの
再結晶によって精製した試料は、分析的に純粋表もので
ある。融点82〜84゜〔J、ジャクニスおよびA、ホ
レオイ: Bul18oa。
って、更に合成に使用するのに適したエステル生成物3
7.9 F (収率96%)を得る。融点79〜81°
。バルブ対パルプ蒸留次でヘキサン/酢酸エチルからの
再結晶によって精製した試料は、分析的に純粋表もので
ある。融点82〜84゜〔J、ジャクニスおよびA、ホ
レオイ: Bul18oa。
Chem、 France 512頁(1950年)に
よって88〜89°の融点が与えられている〕。
よって88〜89°の融点が与えられている〕。
(15H1404に1する
計算値:0 66.65 1!6.02実験値:06&
6.9H&OO 実施例 31 1.2,3.4−テト2ヒVロー2−プロモー6−メド
キシー1−オキソ−2−す7タレンカルボン酸メチルエ
ステル 窒素雰囲気下のクロロホルム40−中の1.2,3.4
−テトラヒrロー6−メドキシー1−オキソ−2−ナフ
タレンカルボン酸メチルエステル5.2y(α022モ
ル)の溶液を、M−プロモサクシンイミr4.4F(1
025モル)次でα、α−アゾビスインブチロニトリル
0.0252(α00015モル)で少量ずつで処理す
る。混合物を1時間還流下で攪拌し、水中で冷却し次に
ヘキサン30−でうすめる。沈殿したサクシンイミド副
生成物を一過しそして捨てる。ろ液の蒸発(真空)およ
びエーテル/石油エーテルからの残留物の再結晶によっ
て分析的に純粋なブロモエステル5.12(収率73%
)を得る。融点99〜101゜013H13Br04に
対スル 計算値:C49,R6H4,18Br 2a52実験
値:0 49.79 Fl 4.16 Br
2a40実施例 32 1−ヒrロキシー6−メトキシー2−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステル(代替操作)窒素雰囲気下のテトラ
ヒドロ7ラン10〇−中の1.2,3.4−テトラヒド
ロ−2−ブロモ−6−メドキシー1−オキンー2−す7
タレンカルlン酸メチルエステル1α2f((1033
モル)(7)IIQを、ナト2ヒVロフラン2〇−中の
1,8−ジアザビシクロ[5,4,O:lウンデク−7
−オンI Q、Od(I Cl31%(1067−1−
ル)の溶液で15分にわたシ処理する。混合物を室温で
16時間攪拌し、次に氷/水450Fに加える。&ON
塩酸で酸性にして粗製ナフタレンエステル生成物を沈殿
させる。固体を一過し、水で洗浄し次に水性メタノール
から再結晶して最終生成物5.1f(収率67%)を得
る。融点109〜111′。この物質は例11に記載し
た操作によって製造したものと同一である。
6.9H&OO 実施例 31 1.2,3.4−テト2ヒVロー2−プロモー6−メド
キシー1−オキソ−2−す7タレンカルボン酸メチルエ
ステル 窒素雰囲気下のクロロホルム40−中の1.2,3.4
−テトラヒrロー6−メドキシー1−オキソ−2−ナフ
タレンカルボン酸メチルエステル5.2y(α022モ
ル)の溶液を、M−プロモサクシンイミr4.4F(1
025モル)次でα、α−アゾビスインブチロニトリル
0.0252(α00015モル)で少量ずつで処理す
る。混合物を1時間還流下で攪拌し、水中で冷却し次に
ヘキサン30−でうすめる。沈殿したサクシンイミド副
生成物を一過しそして捨てる。ろ液の蒸発(真空)およ
びエーテル/石油エーテルからの残留物の再結晶によっ
て分析的に純粋なブロモエステル5.12(収率73%
)を得る。融点99〜101゜013H13Br04に
対スル 計算値:C49,R6H4,18Br 2a52実験
値:0 49.79 Fl 4.16 Br
2a40実施例 32 1−ヒrロキシー6−メトキシー2−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステル(代替操作)窒素雰囲気下のテトラ
ヒドロ7ラン10〇−中の1.2,3.4−テトラヒド
ロ−2−ブロモ−6−メドキシー1−オキンー2−す7
タレンカルlン酸メチルエステル1α2f((1033
モル)(7)IIQを、ナト2ヒVロフラン2〇−中の
1,8−ジアザビシクロ[5,4,O:lウンデク−7
−オンI Q、Od(I Cl31%(1067−1−
ル)の溶液で15分にわたシ処理する。混合物を室温で
16時間攪拌し、次に氷/水450Fに加える。&ON
塩酸で酸性にして粗製ナフタレンエステル生成物を沈殿
させる。固体を一過し、水で洗浄し次に水性メタノール
から再結晶して最終生成物5.1f(収率67%)を得
る。融点109〜111′。この物質は例11に記載し
た操作によって製造したものと同一である。
ヒスタミン放出の阻止剤としての本発明の化合物の有用
性は1次の試験特にヒト好塩基性細胞からのヒスタミン
放出即ち[Bの試験によって証明される。HHB試験は
1本質的に一般に、本発明に記載したような疾患tたけ
病気を治療するための特有の有用性を有する活性度を証
明するために当業者に認められているものである。
性は1次の試験特にヒト好塩基性細胞からのヒスタミン
放出即ち[Bの試験によって証明される。HHB試験は
1本質的に一般に、本発明に記載したような疾患tたけ
病気を治療するための特有の有用性を有する活性度を証
明するために当業者に認められているものである。
更に、細分肺アナフィラキシー試験即チFLATは、一
般に5本明細書中に記載した疾患または病気を治療する
ための有用性を有する活性度を証明するために当業者に
認められているものである。
般に5本明細書中に記載した疾患または病気を治療する
ための有用性を有する活性度を証明するために当業者に
認められているものである。
それぞれの操作の説明は次の通シである。
ヒト好塩基性細胞からのヒスタミン放出(以下E!HB
と称す) EiEIB試験は、ヒト血液の好塩基性細胞からの活性
なヒスタミン放出および薬剤によるその阻。
と称す) EiEIB試験は、ヒト血液の好塩基性細胞からの活性
なヒスタミン放出および薬剤によるその阻。
止の量を計る。このように、この試験は、本発明におけ
るような病気または疾患を治療するための式(1)の化
合物の評価を提供する。本明細臀に記載したように、こ
の試験はAnal、 Biochem。
るような病気または疾患を治療するための式(1)の化
合物の評価を提供する。本明細臀に記載したように、こ
の試験はAnal、 Biochem。
57巻383〜394頁(1974年)の6ヒスタミン
の抽出および螢光測定分析のための自動化連続−流れシ
ステム°′にR,P、シラガニアンによって記載された
方法の変形法からなる。
の抽出および螢光測定分析のための自動化連続−流れシ
ステム°′にR,P、シラガニアンによって記載された
方法の変形法からなる。
方法
白血球の製造
標準静脈穿刺法を使用して、抗凝固剤として水中の15
%111)TAの0.08++d/管を含有する1〇−
のバキュテーナー中にアレルギー供与体(挑戦(cha
llenge)によって誘起された適当なヒスタミンを
基にして選定された)から血液数−を取シ出す。血液試
料を回転ミキサー上に簡単におく。血液を含有するすべ
てのガラス器具類は、シリコン処理する。血液を5本の
プラスチック性の50−の遠心管にとりそして容量を記
録する。血液1.0−当りα5−のヘス/(ン(ヒドロ
キシエチル殿粉)を加える。管を数回転回して混合しそ
して室温で沈降赤血球および白血球および血小板に富ん
矩血漿の間のはつきりした分離が観察されるまでかき乱
すことなしに放置する。これは、通常55〜45分以内
に起る。
%111)TAの0.08++d/管を含有する1〇−
のバキュテーナー中にアレルギー供与体(挑戦(cha
llenge)によって誘起された適当なヒスタミンを
基にして選定された)から血液数−を取シ出す。血液試
料を回転ミキサー上に簡単におく。血液を含有するすべ
てのガラス器具類は、シリコン処理する。血液を5本の
プラスチック性の50−の遠心管にとりそして容量を記
録する。血液1.0−当りα5−のヘス/(ン(ヒドロ
キシエチル殿粉)を加える。管を数回転回して混合しそ
して室温で沈降赤血球および白血球および血小板に富ん
矩血漿の間のはつきりした分離が観察されるまでかき乱
すことなしに放置する。これは、通常55〜45分以内
に起る。
血漿7ラクシヨンをピはット分離しそして2本のきれい
な50−の遠心管中に入れる。管を1105ORP (
100F)でHL−80−ターを具備したツルパルRO
−5遠心分離機中で4°で12分遠心分離する血小板は
血漿中に残留しそして捨てられる。はレット化白血球を
おだやかに振盪して細胞ボタン状物を粉砕しそして以下
に記載するように2回洗浄する。
な50−の遠心管中に入れる。管を1105ORP (
100F)でHL−80−ターを具備したツルパルRO
−5遠心分離機中で4°で12分遠心分離する血小板は
血漿中に残留しそして捨てられる。はレット化白血球を
おだやかに振盪して細胞ボタン状物を粉砕しそして以下
に記載するように2回洗浄する。
洗浄1 0.005MICDTムを有するEIA緩衝液
5−をそれぞれの管中の分散した細胞に加えそしておだ
やかに旋回する。次に緩衝液25−を加えそしておだや
かに旋回する。試料を再び前述したように遠心分離する
。上澄液を流出分離しそしてそれぞれの管中の細胞ボタ
ン状物をおだやかに分散する。
5−をそれぞれの管中の分散した細胞に加えそしておだ
やかに旋回する。次に緩衝液25−を加えそしておだや
かに旋回する。試料を再び前述したように遠心分離する
。上澄液を流出分離しそしてそれぞれの管中の細胞ボタ
ン状物をおだやかに分散する。
洗浄2 EDTAを有するHA緩衝液5−をそれぞれ
の管に加えて細胞を再懸濁する。次に、白血球を一本の
管に集めそして’IDTAを有するl1iA緩衝液で4
0−までKしそしておだやかに旋回する。集めた試料を
、11050RPで12分遠心分離する。上澄液を捨て
そして細胞ボタン状物を分散する。HAOM緩衝液16
−を洗浄した細胞に加えそしておだやかに旋回する。試
料を血液学のために準備し、全白血球および血小板計算
をコルターカウンターを使用して行う。
の管に加えて細胞を再懸濁する。次に、白血球を一本の
管に集めそして’IDTAを有するl1iA緩衝液で4
0−までKしそしておだやかに旋回する。集めた試料を
、11050RPで12分遠心分離する。上澄液を捨て
そして細胞ボタン状物を分散する。HAOM緩衝液16
−を洗浄した細胞に加えそしておだやかに旋回する。試
料を血液学のために準備し、全白血球および血小板計算
をコルターカウンターを使用して行う。
細胞の一部分(0,1m)を、6%過塩素酸(全体のヒ
スタミン含量に対して)、ベヒクル対照物(自然ヒスタ
ミンに対して)または薬剤α4−を含有する試験管に加
える。管を室温で8分培養しそして次に2分以上の時間
57″の水浴中におく。緩衝液筒たは挑戦剤(37’)
を管に加えそしてこれらを更に45分37″で培養する
。
スタミン含量に対して)、ベヒクル対照物(自然ヒスタ
ミンに対して)または薬剤α4−を含有する試験管に加
える。管を室温で8分培養しそして次に2分以上の時間
57″の水浴中におく。緩衝液筒たは挑戦剤(37’)
を管に加えそしてこれらを更に45分37″で培養する
。
次に管を200ORPM (tzoor)で5分細く絞
り出して細胞をにレット化しそして上澄液を試験カップ
に江刺する。
り出して細胞をにレット化しそして上澄液を試験カップ
に江刺する。
薬剤の製造
それぞれの試験化合物の300μM原溶液を、次のよう
にして製造する。化合物の適当な量(分子量/3五33
)を100mの容量測定フラスコに計量して入れそして
DMSO(L 5−を加える。
にして製造する。化合物の適当な量(分子量/3五33
)を100mの容量測定フラスコに計量して入れそして
DMSO(L 5−を加える。
もし化合物が容易に溶解しない場合は、それを熱板上で
おだやかに加温しそして蒸留水約30−を加える。もし
化合物が溶解する場合は、蒸留水を使用してそれを10
0mtでの全容量にする。もし薬剤が溶解しない場合は
、 11 Na0H(tたはHcQ )α2−を加え
次に蒸留水を加えて100−の全溶液にする。原溶液5
−を2倍の濃度の[CM (へはス アルブミン カル
シウムマグネシウム)緩衝液5−で稀釈(1:2)t、
て150μMの操作濃度を得る。細胞および刺激剤に加
えた場合、100μMの薬剤の最終試験濃度が得られる
(薬剤400μ誌、細に10(1mおよび挑戦剤または
ベヒクル10C111゜33,10゜五3.1.0μM
などについて更に稀釈をHAOMIl(il液で行う。
おだやかに加温しそして蒸留水約30−を加える。もし
化合物が溶解する場合は、蒸留水を使用してそれを10
0mtでの全容量にする。もし薬剤が溶解しない場合は
、 11 Na0H(tたはHcQ )α2−を加え
次に蒸留水を加えて100−の全溶液にする。原溶液5
−を2倍の濃度の[CM (へはス アルブミン カル
シウムマグネシウム)緩衝液5−で稀釈(1:2)t、
て150μMの操作濃度を得る。細胞および刺激剤に加
えた場合、100μMの薬剤の最終試験濃度が得られる
(薬剤400μ誌、細に10(1mおよび挑戦剤または
ベヒクル10C111゜33,10゜五3.1.0μM
などについて更に稀釈をHAOMIl(il液で行う。
挑戦剤の製造
短すワギクおよびハウス・ダス) (houssdus
t )抽出液(グリール・ラボラトリーズ・インコーポ
レーテツV)を、それぞれ1−当り4Q、000および
1へ000蛋白質窒素単位(PNtr/−)の原濃度の
水性抽出液として与える。抗−工gK抗血清(うさぎ産
生抗体)の水溶液を、ダコ・ビア・アヤユレート・ケミ
カルズから購入する。はガ・ビオケミカルズからのトリ
はプチドf−met −1eu −phe (fmlp
)を使用する。サワギク(ragve+sd) 、ハウ
スダストおよび抗−工gFiの水溶液を2倍の濃度のH
AOMで稀釈(1:2)Lそして次に更にHAOMでう
すめてサワギクおよびハウスダストについては6000
I’MU/−そして抗−工gK抗血清については1:5
0稀釈の最終製濃度を得る。fmlpについては )
IJ 6プチV21119″f:DMSO1−または
氷酢酸1−に溶解し次に蒸留水49mおよび2倍の■A
(:!M50−を加えてHAOM中の600μMの最終
製濃度を得る。−■を74に調節する。更に、操作溶液
に対する稀釈をHAOMiil衝液中で行う。すべての
原および操作溶液を4″で静置する。操作溶液は細胞反
応において最終容量のAからなる。それ故に、挑戦剤の
操作濃度は必要な最終濃度の6倍までにする(即ち、6
00μMのf −met −1eu −pheは細胞反
応において100μMの最終濃度を与える)。
t )抽出液(グリール・ラボラトリーズ・インコーポ
レーテツV)を、それぞれ1−当り4Q、000および
1へ000蛋白質窒素単位(PNtr/−)の原濃度の
水性抽出液として与える。抗−工gK抗血清(うさぎ産
生抗体)の水溶液を、ダコ・ビア・アヤユレート・ケミ
カルズから購入する。はガ・ビオケミカルズからのトリ
はプチドf−met −1eu −phe (fmlp
)を使用する。サワギク(ragve+sd) 、ハウ
スダストおよび抗−工gFiの水溶液を2倍の濃度のH
AOMで稀釈(1:2)Lそして次に更にHAOMでう
すめてサワギクおよびハウスダストについては6000
I’MU/−そして抗−工gK抗血清については1:5
0稀釈の最終製濃度を得る。fmlpについては )
IJ 6プチV21119″f:DMSO1−または
氷酢酸1−に溶解し次に蒸留水49mおよび2倍の■A
(:!M50−を加えてHAOM中の600μMの最終
製濃度を得る。−■を74に調節する。更に、操作溶液
に対する稀釈をHAOMiil衝液中で行う。すべての
原および操作溶液を4″で静置する。操作溶液は細胞反
応において最終容量のAからなる。それ故に、挑戦剤の
操作濃度は必要な最終濃度の6倍までにする(即ち、6
00μMのf −met −1eu −pheは細胞反
応において100μMの最終濃度を与える)。
プロトコールデザイン
試料は、1.5−のポリプロピレンのキャップ付反応管
または5.0−のプラスチックのキャップ付でない管を
使用して三重に実験する。試験化合物および挑戦剤を前
述したようにEiAOM緩衝液中で製造する。固定され
た容量のピはットを使用する。
または5.0−のプラスチックのキャップ付でない管を
使用して三重に実験する。試験化合物および挑戦剤を前
述したようにEiAOM緩衝液中で製造する。固定され
た容量のピはットを使用する。
試験化合物またはにヒクル対照物を、1.5X最終所望
濃度(即ち、600μaの全反応容量当シ試験化合物4
00μg)で3本の反応管に加える。抗原または他の刺
激挑戦に先立って細胞100μaをそれぞれの管に加え
そして混合物を室温で8分培養しそして57°で2分イ
ンキュイードする。次に16×最終濃度における挑戦剤
100μeを加えそして最終混合物を振盪水浴中で45
分37°でインキエベートする。これは。
濃度(即ち、600μaの全反応容量当シ試験化合物4
00μg)で3本の反応管に加える。抗原または他の刺
激挑戦に先立って細胞100μaをそれぞれの管に加え
そして混合物を室温で8分培養しそして57°で2分イ
ンキュイードする。次に16×最終濃度における挑戦剤
100μeを加えそして最終混合物を振盪水浴中で45
分37°でインキエベートする。これは。
細胞が変らずに懸濁していることを確実にする。
反応を、4°で3分間2000 RPM で遠心分離す
ることによって中止する。上澄液(〜500μQ)を2
.0−の自動分析機ビーカーに江刺しそして螢光測定法
によってヒスタミンについて試験する。
ることによって中止する。上澄液(〜500μQ)を2
.0−の自動分析機ビーカーに江刺しそして螢光測定法
によってヒスタミンについて試験する。
それぞれの実験において、一つの供与体からの細胞は、
計画されたプロトコールおよび特定の挑戦剤に対する供
与体の予め測定された感受性によって、1またはそれ以
上の挑戦剤で挑戦する。短すワギクおよびハウスダスト
濃度はPNt7/−で示し、fmlp挑戦剤はミクロモ
ル濃度(庵)でありそして抗−工gE抗血清および05
a挑戦剤は稀釈例えばIP−s (1:100,000
)、5N−5(1:30.000)および1ト4(1:
1cL000)である。
計画されたプロトコールおよび特定の挑戦剤に対する供
与体の予め測定された感受性によって、1またはそれ以
上の挑戦剤で挑戦する。短すワギクおよびハウスダスト
濃度はPNt7/−で示し、fmlp挑戦剤はミクロモ
ル濃度(庵)でありそして抗−工gE抗血清および05
a挑戦剤は稀釈例えばIP−s (1:100,000
)、5N−5(1:30.000)および1ト4(1:
1cL000)である。
結果の計算および解釈
全(酸処理した)試料中の全ヒスタミン濃度は、許容さ
れるべき15nf/−でなければならない。細胞からの
ヒスタミンの自然放出は、全ヒスタミンの15%を超え
てはならないそしてしばしばく5%である。最高のヒス
タミン放出%供与体によって変化する。挑戦剤罠よって
放出される正味量は、試験化合物による阻止を厳密に評
価するために全細胞ヒスタミンの25%以上でなければ
なら々い。自然ヒスタミン放出は正味放出%を計算する
ために全および挑戦細胞から差引かれる。阻止%は1次
の式を使用して計算する。
れるべき15nf/−でなければならない。細胞からの
ヒスタミンの自然放出は、全ヒスタミンの15%を超え
てはならないそしてしばしばく5%である。最高のヒス
タミン放出%供与体によって変化する。挑戦剤罠よって
放出される正味量は、試験化合物による阻止を厳密に評
価するために全細胞ヒスタミンの25%以上でなければ
なら々い。自然ヒスタミン放出は正味放出%を計算する
ために全および挑戦細胞から差引かれる。阻止%は1次
の式を使用して計算する。
111HB試験を使用した場合は、式(1)の化合物は
。
。
一般に試験した例によって抗原で挑戦したヒト好塩基性
細抱からのヒスタミンの放出を阻止する仁とそしてその
結果当該技術者によって予期される活性度とは異なる活
性度を有することが証明される。
細抱からのヒスタミンの放出を阻止する仁とそしてその
結果当該技術者によって予期される活性度とは異なる活
性度を有することが証明される。
結果は以下の表に示される通りである。
HHB試験
表
23 トロ24
57豐 27 試験した最高の投与量で0従って
1本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と一緒にし
た抗疾患または抗病気的に有効な量の前述した式(1)
の化合物からまる前述した疾患または病気の一つを治療
するための薬学的組成物を包含する。
57豐 27 試験した最高の投与量で0従って
1本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と一緒にし
た抗疾患または抗病気的に有効な量の前述した式(1)
の化合物からまる前述した疾患または病気の一つを治療
するための薬学的組成物を包含する。
更にまた1本発明は、適当な単位投与形態の前述した式
(1)の化合物を含有する相当する薬学的組成物を哺乳
動物に経口的または非経口的好適には経口的に投与する
ことからなる病気Kかかったヒトを包含する哺乳動物の
前述した疾患または病気の一つを治療する方法を包含す
る。
(1)の化合物を含有する相当する薬学的組成物を哺乳
動物に経口的または非経口的好適には経口的に投与する
ことからなる病気Kかかったヒトを包含する哺乳動物の
前述した疾患または病気の一つを治療する方法を包含す
る。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造する場合、不活
性な薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であシ
得る。固体形態の製剤は粉剤1錠剤、分散性顆粒、カプ
セル、カシェ−および坐剤を包含する。固体の担体は、
稀釈剤。
性な薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であシ
得る。固体形態の製剤は粉剤1錠剤、分散性顆粒、カプ
セル、カシェ−および坐剤を包含する。固体の担体は、
稀釈剤。
風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩
壊剤としても作用する1tたはそれ以上の物質であり得
る。または、それは封入物質であってもよい。粉剤にお
いては、担体は細粉された物質である。錠剤においては
、活性化合物を適当な割合で必要な結合性を有する担体
と混合しそして所望の形状および大きさに圧搾する。粉
剤および錠剤は、好適には活性成分的5または10〜7
0Xを含有する。適当な固体担体は、炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトーズ
、Rクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガン
トゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、低融点ワックス、ココアバp −などで
ある。製剤なる語は、活性成分(他の担体を有するまた
は有しない)が担体によって囲まれセして担体と一緒に
なったカプセルを与える担体としての封入物質と活性化
合物との処方を包含するよう企図するものである。同様
に、カシェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およ
びカプセルを、経口投与に適した固体の使用形態として
使用することができる。
壊剤としても作用する1tたはそれ以上の物質であり得
る。または、それは封入物質であってもよい。粉剤にお
いては、担体は細粉された物質である。錠剤においては
、活性化合物を適当な割合で必要な結合性を有する担体
と混合しそして所望の形状および大きさに圧搾する。粉
剤および錠剤は、好適には活性成分的5または10〜7
0Xを含有する。適当な固体担体は、炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトーズ
、Rクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガン
トゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、低融点ワックス、ココアバp −などで
ある。製剤なる語は、活性成分(他の担体を有するまた
は有しない)が担体によって囲まれセして担体と一緒に
なったカプセルを与える担体としての封入物質と活性化
合物との処方を包含するよう企図するものである。同様
に、カシェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およ
びカプセルを、経口投与に適した固体の使用形態として
使用することができる。
坐剤の製造に際しては、はじめに脂肪酸グリセライドの
混合物またはココアバターのような低融点ワックスをと
かしそして活性成分を攪拌などによってその中に均質に
分散させる。次に融解した均質な混合物を在来の大きさ
の型に江刺し、冷却しそしてそれによって固化させる。
混合物またはココアバターのような低融点ワックスをと
かしそして活性成分を攪拌などによってその中に均質に
分散させる。次に融解した均質な混合物を在来の大きさ
の型に江刺し、冷却しそしてそれによって固化させる。
液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。例として、非経口的注射用の水溶液または水−プロ
ピレングリコール溶液ヲアげることができる。液状製剤
は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液とし
て処方することもできる。経口使用に適した水溶液は、
活性成分を水に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤
、風味料、安定剤および濃化剤を加えることによって製
造することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、
粘稠物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび
他の公知の懸濁剤と一緒に細粉した活性成分を水に分、
散することによって製造することができる。
る。例として、非経口的注射用の水溶液または水−プロ
ピレングリコール溶液ヲアげることができる。液状製剤
は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液とし
て処方することもできる。経口使用に適した水溶液は、
活性成分を水に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤
、風味料、安定剤および濃化剤を加えることによって製
造することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、
粘稠物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび
他の公知の懸濁剤と一緒に細粉した活性成分を水に分、
散することによって製造することができる。
また、使用直前に経口または非経口投与用の液状形態の
製剤に変換すべく企図された固体形態の製剤も包含され
る。このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液
を包含する。これらの特定の固体形態の製剤は、もつと
も有利には単位投与形態で与えられそしてそのit使用
して1回の液状使用単位を与える。このようにする代り
に、液状形態に変換した後、注射器、茶さじまたは他の
容量測定容器によって液状形態の製剤の予定された容量
を測定することによって多数回の個々の液体投与量を得
ることができるような十分な量の固体を与えることがで
きる。
製剤に変換すべく企図された固体形態の製剤も包含され
る。このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液
を包含する。これらの特定の固体形態の製剤は、もつと
も有利には単位投与形態で与えられそしてそのit使用
して1回の液状使用単位を与える。このようにする代り
に、液状形態に変換した後、注射器、茶さじまたは他の
容量測定容器によって液状形態の製剤の予定された容量
を測定することによって多数回の個々の液体投与量を得
ることができるような十分な量の固体を与えることがで
きる。
多数回の液状投与量がそのようにし°C製造された場合
は、液体投与量の未使用の部分は可能な分解を遅延させ
るために低温度(例えば冷却下)に維持することが好適
である。液状形態に変換すべく企図された固体形態の製
剤は、活性物質以外に風味料、着色剤、安定剤、緩衝剤
1人工および天然甘味料1分散剤、濃化剤、溶解剤など
を含有することができる。液状形態の製剤を製造するた
めに利用される液体は、水、等張水、エタノール、グリ
セリン、プロピレングリコールなどならびにこれらの混
介物である。通常。
は、液体投与量の未使用の部分は可能な分解を遅延させ
るために低温度(例えば冷却下)に維持することが好適
である。液状形態に変換すべく企図された固体形態の製
剤は、活性物質以外に風味料、着色剤、安定剤、緩衝剤
1人工および天然甘味料1分散剤、濃化剤、溶解剤など
を含有することができる。液状形態の製剤を製造するた
めに利用される液体は、水、等張水、エタノール、グリ
セリン、プロピレングリコールなどならびにこれらの混
介物である。通常。
利用される液体は投与方法に関して選択される。
例えば、多量のエタノールを含有する液状製剤は、非経
口的使用に適していない。
口的使用に適していない。
好適には、薬学的製剤は、本位投与形態にある。このよ
うな形態におい“ては、製剤は適当な量の活性成分を含
有する単位投与量に再分割される。単位使用形態は、包
装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル
中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装製剤
となすことができる。単位投与形態は、また、カプセル
、カシェ−または錠剤それ自体であってもよくまたそれ
は包装された形態のこれらの何れかの適当な数であって
もよい。
うな形態におい“ては、製剤は適当な量の活性成分を含
有する単位投与量に再分割される。単位使用形態は、包
装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル
中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装製剤
となすことができる。単位投与形態は、また、カプセル
、カシェ−または錠剤それ自体であってもよくまたそれ
は包装された形態のこれらの何れかの適当な数であって
もよい。
製剤の単位投与量中の活性化合物の量は%特定の適用お
よび活性成分の力価によって10〜2.000■好適に
は10〜500岬に変化または調節することができる。
よび活性成分の力価によって10〜2.000■好適に
は10〜500岬に変化または調節することができる。
もし必要であれば1組成物は、また、他の受は入れうる
治療剤を含有することもできる。
治療剤を含有することもできる。
特許出願人 ワーナーーランバート・コンパニー外2
名
名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 式中、Xは酸素または硫黄であり、 R_3は1〜12個の炭素のアルキルであり、そして R_1およびR_2は独立して水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、メルカプト、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ
、モノ低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノである
かまたは一緒になつてメチレンジオキシである。但し、
Sは混合酸化状態を有することができない。 2)R_3がイソプロピルである請求項1記載の化合物
。 3)Xが酸素である請求項1記載の化合物。 4)R_1およびR_2が5−および6−または7−お
よび8−位にある請求項1記載の化合物。 5)化合物が6−メトキシ−1−(1−メチルエトキシ
)−N−1H−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレ
ンカルボキサミドである請求項3記載の化合物。 6)請求項5記載の化合物のナトリウム塩。 7)化合物が1−(1−メチルエトキシ)−N−1H−
テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカルボキサミ
ドである請求項3記載の化合物。 8)化合物が1,7−ジメトキシ−N−1H−テトラゾ
ール−5−イル−2−ナフタレンカルボキサミドである
請求項3記載の化合物。 9)化合物が5−メトキシ−1−(1−メチルエトキシ
)−N−1H−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレ
ンカルボキサミドである請求項3記載の化合物。 10)化合物が7−メトキシ−1−(1−メチルエトキ
シ)−N−1H−テトラゾール−5−イル−2−ナフタ
レンカルボキサミドである請求項3記載の化合物。 11)請求項10記載の化合物のナトリウム塩。 12)化合物が1,7−ビス(1−メチルエトキシ)−
N−1H−テトラゾール−5−イル−2−ナフタレンカ
ルボキサミドである請求項3記載の化合物。 13)好塩基性細胞からのヒスタミン放出を阻止するの
に有効な量の請求項1記載の化合物および薬学的に許容
し得る担体からなるヒスタミン放出の阻止から有利な作
用を受ける疾患または病気を治療するための薬学的組成
物。 14)単位投与形態の請求項1記載の化合物をヒスタミ
ン放出の阻止から有利な作用を受ける哺乳動物に投与す
ることからなる好塩基性細胞からのヒスタミン放出を阻
止するために哺乳動物を治療する方法。 15)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1、R_2およびR_3は前述した通りであ
る)の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて式( I )の化合物を得ることか
らなる請求項1記載の化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/016,811 US4767776A (en) | 1987-02-20 | 1987-02-20 | N-1H-tetrazol-5-yl-2-naphthalene carboxamides and their use as antiallergy and antiinflammatory agents |
US016,811 | 1987-02-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63222161A true JPS63222161A (ja) | 1988-09-16 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP63035430A Pending JPS63222161A (ja) | 1987-02-20 | 1988-02-19 | 抗アレルギーおよび抗炎症剤として使用される新規なナフタレン誘導体 |
Country Status (16)
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EP (1) | EP0279466B1 (ja) |
JP (1) | JPS63222161A (ja) |
KR (1) | KR880009948A (ja) |
AT (1) | ATE89556T1 (ja) |
AU (1) | AU596054B2 (ja) |
DE (1) | DE3881073T2 (ja) |
DK (1) | DK84088A (ja) |
ES (1) | ES2054715T3 (ja) |
FI (1) | FI880748A (ja) |
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NZ (1) | NZ223477A (ja) |
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PT (1) | PT86785B (ja) |
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US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
US5434188A (en) * | 1994-03-07 | 1995-07-18 | Warner-Lambert Company | 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV |
EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
EP1549598A4 (en) * | 2002-06-07 | 2008-01-23 | Cortical Pty Ltd | naphthalene derivatives; WHICH LIMIT THE CYTOKINE OR BIOLOGICAL ACTIVITY OF THE MIGRATION INHIBITORY FACTOR (MIF) OF MACROPHAGES |
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CA2527779A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents |
US20040259926A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-23 | Bruendl Michelle M. | 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents |
CA2527341A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Cycloalkylsulfanyl substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents |
BRPI0411092A (pt) * | 2003-06-05 | 2006-07-18 | Warner Lambert Co | benzo[b]tiofenos substituìdos com 3-arilsulfanila e com 3-heteroarilsulfanila como agentes terapêuticos |
BRPI0410913A (pt) * | 2003-06-05 | 2006-06-27 | Warner Lambert Co | benzotiofenos substituìdos com cicloalquil e heterocicloalquil como agentes terapêuticos |
US7318709B2 (en) * | 2003-08-27 | 2008-01-15 | Haldex Brake Corporation | Pump valve assembly |
DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
WO2013092834A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Syngenta Limited | Herbicidal compounds |
CN104395304A (zh) * | 2012-04-27 | 2015-03-04 | 巴斯夫欧洲公司 | 取代的n-(四唑-5-基)-和n-(***-5-基)芳基羧酰胺化合物及其作为除草剂的用途 |
WO2014184073A1 (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Basf Se | Substituted n-(tetrazol-5-yl)- and n-(triazol-5-yl)arylcarboxamide compounds and their use as herbicides |
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GB1343827A (en) * | 1971-06-15 | 1974-01-16 | Science Union & Cie | Acylaminotetrazoles and process for preparing them |
BE789822A (fr) * | 1971-10-08 | 1973-04-06 | Allen & Hanburys Ltd | Nouveaux composes heterocycliques |
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GB1561350A (en) * | 1976-11-05 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | Benzamide derivatives |
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US4474792A (en) * | 1979-06-18 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof |
-
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1988
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- 1988-01-20 ZA ZA88385A patent/ZA88385B/xx unknown
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