JPS6322044A - 1,2−ジヒドロナフタレン誘導体及びその製法 - Google Patents
1,2−ジヒドロナフタレン誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPS6322044A JPS6322044A JP16356586A JP16356586A JPS6322044A JP S6322044 A JPS6322044 A JP S6322044A JP 16356586 A JP16356586 A JP 16356586A JP 16356586 A JP16356586 A JP 16356586A JP S6322044 A JPS6322044 A JP S6322044A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- alkyl group
- salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N (e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MWJAXRZVJODRGN-JLCFBVMHSA-N (1r,2s)-5,7,8-trimethoxy-2,3-dimethyl-1-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1[C@@H]1C2=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C2C=C(C)[C@H]1C MWJAXRZVJODRGN-JLCFBVMHSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 abstract 1
- MWJAXRZVJODRGN-UHFFFAOYSA-N magnoshinin Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1C2=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C2C=C(C)C1C MWJAXRZVJODRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 229940075566 naphthalene Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- -1 3-chloropropyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCRONQVZUOCBNH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)oxolane Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1OCCC1 RCRONQVZUOCBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPLYFEUBZLLLIY-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl butanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC(=O)OC(C)C YPLYFEUBZLLLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RGGFZDYWLAMCSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 RGGFZDYWLAMCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002766 immunoenhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHARCSTZAGNHOT-UHFFFAOYSA-L naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(C(=O)[O-])=CC2=C1 KHARCSTZAGNHOT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003142 tertiary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、例えばインフルエンザなどのウィルス性疾患
、ガン、その他免疫不全による疾患などの処置に役立つ
免疫増強作用を示し、斯くて医薬分野における利用に有
用な従米公知文献未記載の1.2−ジヒドロナフタレン
誘導体及び該新規1゜2−ジヒドロナフタレン誘導体の
製法に関する。 本発明はまた、抗炎症剤として公知のマグノシ二ン(M
agnosh in in )の新規な製法、更には
、上記新規1.2−ジヒドロナフタレン誘導体及び公知
化合物マグ/レニンの免疫増強剤としての利用にも関す
る。 更に詳しくは、本発明は下記式(1) 但し式中、R,及びR2は、それぞれ、水素原子%C1
〜C,アルキル基、ハロ低級アルキル基、−(CH2)
+aCO2R3、(CH2)mc ONR,vRい
(CHz)nN RzR−もしくは−(CH2)no
ROを示し、ここで、R5及びR1は同時にもしくは互
いに独立して水素原子またはC1〜C4アルキル基を示
し、」は0又は1、λは1又は2を示し、その式中のく
さびIIA−と破線11111は1−位と2−位の置換
基が互いにトランスであることを示す、ただし上記に於
て、R1とR2が同時にメチル基であることはない、で
表わされる1、2−ジヒドロナフタレン誘導体及びそれ
らの薬学的に許容し得る塩類に関する。 本発明はまた、上記式(1)新規1,2−ジヒドロナフ
タレン誘導体の製法及びマグノシニンの新規製法にも関
し、たとえば、下記式(II)但し式中、R1’及びR
2’は、それぞれ、水素原子、C3〜C4アルキル基、
ハロ低級フルキル基、 (CH2)IICO2Rs、−
(CHz)mc 0NRjR,、(CHt )n N
Rs R4もしくは−(CH2)n ORsを示し、こ
こで、Rs及びR1は同時にもしくは互いに独立して水
素原子又は01〜C,フルキル基を示し、lはO又はl
xnは1又は2を示す、 で表わされる化合物を酸で処理することを特徴とする下
記式(I)′ 但し式中、R1’及びR2’は上記したと同義であり、 そして式中の(さびIIA、と破線+1111は1−位
と2−位の置換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされる1、2−ジヒドロナフタレン誘導体1式(
N化合物及びマグノシニン及びそれらの薬学的に許容し
得る塩類の製法に関する。 本発明は更に、式(1)新規1.2−ジヒドロナフタレ
ン誘導体中、後記式(1)−1で表わされる化合物の他
の製法にも関し、たとえば、下記式(rV)但し式中、
R,7はC1〜C,アルキル基を示す、で表わされる化
合物を、酸で処理することを特徴とする下記式<1)−
1 但し式中、R3′は上記したと同義であり、そして 式中f) < 3 (/ #il 4ト破41 am
lt 1−位と2−位の置換基が互いにトランスである
ことを示す、で表わされる1、2−ジヒドロナフタレン
誘導体及びそれらの薬学的に許容し得る塩類の製法にも
関する。 前記式(■)′において、式中R1’及びR2/が同時
にメチル基を表わす場合の下記式 但し式中、くさび線部と破線5,1nは1−位と2−位
の置換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされるマグノシニンは、漢薬辛夷(タムシバ、M
agnolia 5alicifolia MAX
IM、花蕾の自然乾燥品)の成分の一つとして単離され
、公知文献K 1kuchiら、Chew、 Phar
m、 Bullo、31.1112(1983)に記載
された公知化合物であり、更にこの化合物は抗炎症剤と
して利用できることが、特開昭60−222415号に
開示されている。 従来、マグノシニンは天然に存在する植物を原料として
抽出して得られるが、その化学的合成法に関しては全く
知られていない。更に、マグ7シニンの免疫増強剤とし
ての利用についても、従来、全く知られていない。 本発明者らは、マグノシニン及びそのMM化合物の合成
及び薬理作用に関して研究を進めてきた。 その結果、マグノシニン及び前記式(1)新規1゜2−
ジヒドロナフタレン誘導体及びそれらの薬学的に許容し
得る塩類の合成に成功し、更に、前記式(I)′で表わ
されるこれら化合物が優れた免疫増強作用を示し、免疫
増強剤として有用であることを発見した。 さらに、本発明者らの研究によれば、マグ7シニン及1
式(()の新規化合物は、後に薬埋試験例で示す様に、
免#i系特に細胞性免疫系がその主体になっていると考
えられているマウスの遅延型アレルギー反応や、ラット
のアジュパン)ISM節炎に対して、いずれも増強作用
示すことが発見された。 これらの作用は、単に細胞性免疫系にとどまらず、広く
免疫系全般に作用すると考えられ、かくして生体防御1
4の主役をなす免疫反応を増強することにより、インフ
ルエンザ等のウィルス性疾患、ガン、その他免疫不全に
よる疾病等の治療薬、更にガンや外科手術等における免
疫機能低下による各種の感染症の予防薬として、マグノ
シニン及び式(1)の新規化合物は有用であることがわ
かった。 従って、本発明の目的は前記式(1)新規1,2−ジヒ
ドロナフタレン誘導体及びその薬学的に許容し得る塩類
、鎖式(1)化合物を包含して、前記式(■)′化合物
の製法、更にはそれらを有効成分として含有する免疫増
強剤を提供するにある。 本発明の上記目的及び更に多(の池の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。 本発明新規化合物は下記式(1)で表わすことができ、
更に鎖式(1)においてR+及びR2の少なくとも一方
(R,及び/又はR2)が基−(CII2)IIICO
□II[ここで、1はO又は1を示す]のi離のカルボ
キシル基を含有する基を表わす場合、及びR1及びR2
の少なくとも一方(R,及び/又はR2)が基−(CH
2)nNR1R4[ここで、R1及びR1は同時にもし
くは互いに独立して水素原子又はC1〜C。 アルキル基を示し、色は1又は2を示す]の1級、2級
又は3級アミ7基を含有する基を表わす場合、のそれら
の塩類とくにはそれらの薬学的に許容し得る塩類(後者
の場合は酸付加塩)を包含する。 但し式中、R,及びR2は、それぞれ、水素原子、C,
−C,アルキル基、ハロ低級アルキル基、 (
CH2)m COz R3、(CH2)IIICON
R3R,、(CI−12)nNR*R−もしくは−(C
H2)no R3を示し、ここで、R1及びR2は同時
にもしくは互いに独立して水素原子又はC8〜C,アル
キル基を示し、
、ガン、その他免疫不全による疾患などの処置に役立つ
免疫増強作用を示し、斯くて医薬分野における利用に有
用な従米公知文献未記載の1.2−ジヒドロナフタレン
誘導体及び該新規1゜2−ジヒドロナフタレン誘導体の
製法に関する。 本発明はまた、抗炎症剤として公知のマグノシ二ン(M
agnosh in in )の新規な製法、更には
、上記新規1.2−ジヒドロナフタレン誘導体及び公知
化合物マグ/レニンの免疫増強剤としての利用にも関す
る。 更に詳しくは、本発明は下記式(1) 但し式中、R,及びR2は、それぞれ、水素原子%C1
〜C,アルキル基、ハロ低級アルキル基、−(CH2)
+aCO2R3、(CH2)mc ONR,vRい
(CHz)nN RzR−もしくは−(CH2)no
ROを示し、ここで、R5及びR1は同時にもしくは互
いに独立して水素原子またはC1〜C4アルキル基を示
し、」は0又は1、λは1又は2を示し、その式中のく
さびIIA−と破線11111は1−位と2−位の置換
基が互いにトランスであることを示す、ただし上記に於
て、R1とR2が同時にメチル基であることはない、で
表わされる1、2−ジヒドロナフタレン誘導体及びそれ
らの薬学的に許容し得る塩類に関する。 本発明はまた、上記式(1)新規1,2−ジヒドロナフ
タレン誘導体の製法及びマグノシニンの新規製法にも関
し、たとえば、下記式(II)但し式中、R1’及びR
2’は、それぞれ、水素原子、C3〜C4アルキル基、
ハロ低級フルキル基、 (CH2)IICO2Rs、−
(CHz)mc 0NRjR,、(CHt )n N
Rs R4もしくは−(CH2)n ORsを示し、こ
こで、Rs及びR1は同時にもしくは互いに独立して水
素原子又は01〜C,フルキル基を示し、lはO又はl
xnは1又は2を示す、 で表わされる化合物を酸で処理することを特徴とする下
記式(I)′ 但し式中、R1’及びR2’は上記したと同義であり、 そして式中の(さびIIA、と破線+1111は1−位
と2−位の置換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされる1、2−ジヒドロナフタレン誘導体1式(
N化合物及びマグノシニン及びそれらの薬学的に許容し
得る塩類の製法に関する。 本発明は更に、式(1)新規1.2−ジヒドロナフタレ
ン誘導体中、後記式(1)−1で表わされる化合物の他
の製法にも関し、たとえば、下記式(rV)但し式中、
R,7はC1〜C,アルキル基を示す、で表わされる化
合物を、酸で処理することを特徴とする下記式<1)−
1 但し式中、R3′は上記したと同義であり、そして 式中f) < 3 (/ #il 4ト破41 am
lt 1−位と2−位の置換基が互いにトランスである
ことを示す、で表わされる1、2−ジヒドロナフタレン
誘導体及びそれらの薬学的に許容し得る塩類の製法にも
関する。 前記式(■)′において、式中R1’及びR2/が同時
にメチル基を表わす場合の下記式 但し式中、くさび線部と破線5,1nは1−位と2−位
の置換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされるマグノシニンは、漢薬辛夷(タムシバ、M
agnolia 5alicifolia MAX
IM、花蕾の自然乾燥品)の成分の一つとして単離され
、公知文献K 1kuchiら、Chew、 Phar
m、 Bullo、31.1112(1983)に記載
された公知化合物であり、更にこの化合物は抗炎症剤と
して利用できることが、特開昭60−222415号に
開示されている。 従来、マグノシニンは天然に存在する植物を原料として
抽出して得られるが、その化学的合成法に関しては全く
知られていない。更に、マグ7シニンの免疫増強剤とし
ての利用についても、従来、全く知られていない。 本発明者らは、マグノシニン及びそのMM化合物の合成
及び薬理作用に関して研究を進めてきた。 その結果、マグノシニン及び前記式(1)新規1゜2−
ジヒドロナフタレン誘導体及びそれらの薬学的に許容し
得る塩類の合成に成功し、更に、前記式(I)′で表わ
されるこれら化合物が優れた免疫増強作用を示し、免疫
増強剤として有用であることを発見した。 さらに、本発明者らの研究によれば、マグ7シニン及1
式(()の新規化合物は、後に薬埋試験例で示す様に、
免#i系特に細胞性免疫系がその主体になっていると考
えられているマウスの遅延型アレルギー反応や、ラット
のアジュパン)ISM節炎に対して、いずれも増強作用
示すことが発見された。 これらの作用は、単に細胞性免疫系にとどまらず、広く
免疫系全般に作用すると考えられ、かくして生体防御1
4の主役をなす免疫反応を増強することにより、インフ
ルエンザ等のウィルス性疾患、ガン、その他免疫不全に
よる疾病等の治療薬、更にガンや外科手術等における免
疫機能低下による各種の感染症の予防薬として、マグノ
シニン及び式(1)の新規化合物は有用であることがわ
かった。 従って、本発明の目的は前記式(1)新規1,2−ジヒ
ドロナフタレン誘導体及びその薬学的に許容し得る塩類
、鎖式(1)化合物を包含して、前記式(■)′化合物
の製法、更にはそれらを有効成分として含有する免疫増
強剤を提供するにある。 本発明の上記目的及び更に多(の池の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。 本発明新規化合物は下記式(1)で表わすことができ、
更に鎖式(1)においてR+及びR2の少なくとも一方
(R,及び/又はR2)が基−(CII2)IIICO
□II[ここで、1はO又は1を示す]のi離のカルボ
キシル基を含有する基を表わす場合、及びR1及びR2
の少なくとも一方(R,及び/又はR2)が基−(CH
2)nNR1R4[ここで、R1及びR1は同時にもし
くは互いに独立して水素原子又はC1〜C。 アルキル基を示し、色は1又は2を示す]の1級、2級
又は3級アミ7基を含有する基を表わす場合、のそれら
の塩類とくにはそれらの薬学的に許容し得る塩類(後者
の場合は酸付加塩)を包含する。 但し式中、R,及びR2は、それぞれ、水素原子、C,
−C,アルキル基、ハロ低級アルキル基、 (
CH2)m COz R3、(CH2)IIICON
R3R,、(CI−12)nNR*R−もしくは−(C
H2)no R3を示し、ここで、R1及びR2は同時
にもしくは互いに独立して水素原子又はC8〜C,アル
キル基を示し、
【は1又は2、−はO又は1を示し、そ
して式中のくさび線。 と破線111+1は1−位と2−位の置換基が互いにト
ランスであることを示す、ただし上記に於て、R1とR
2が同時にメチル基であることはない。 上記式(1)において、R,及ゾR2が示すC1〜C1
のフルキル基の例としては、例えばメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基等を例示することかでと、更に
ハロ低級アルキル基の例としては、例えばクロロメチル
基、ブロモメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモ
エチル基、3−クロロプロピル基、3−ブロモプロピル
基等を例示することができる。又、式(1)におけるR
3及びR4が示すC1〜C1のアルキル基としては、前
述のR1及びR2が示すC1〜C1のアルキル基で例示
したと同じ直鎖もしくは分枝低級アルキル基を例示する
ことができる。 前記式(1)において、R3及びR2の少なくとも一方
が遊離カルボキシル基を有する場合のその塩類としては
、薬学的に許容し得る塩類、例えばアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩等の如き無機塩基の塩及びアミン塩の
如き有機塩基の塩より成る群から選ばれた塩を挙げるこ
とができる。このようなアルカリ金属塩の例としては、
例えばナトリフム塩、カリウム塩、リチウム塩などを、
アルカリ土類金属塩の例としては、例えばカルシウム塩
、マグネシウム塩などを、更にアミン塩の例としては、
例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
ツメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンの
如き低級アルキルアミンの塩類、ピペリノン、ピロリジ
ン、モルホリン、ピリノン等の如き環状アミンの塩類等
を例示することができる。 又、式(1)において、R1及びR2が1級、2級もし
くは3級アミノ基を有する場合のその塩類としては、薬
学的に許容し得る塩類、例えば酢酸、9−)ルエンスル
ホン酸、クエンfi、酒5酸、マレイン酸等の如き有機
酸の付加塩類、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸
等の如きX機酸の付加塩類等を例示することがで慇る。 本発明製造法のm;様によれば、下記式(I)′但し式
中、R1′及びR2′は、R1′ とR2/が同時にメ
チル基である場合を包含するほがは、式(1)のR,及
びR2について前記したと同義であり、 そして式中のくさびA!<と破線11111は1−位と
2−位の置換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされる本発明式(1)新規化合物及びマグノシニ
ンは、例えば、下記式(II) 但し式中、R2′及びR%は、それぞれ、上記したと同
義、 で表わされる化合物を適当な酸で処理することにより、
容易に且つ好収率で製造することができる。 本発明sll性法他のm;様によれば、本発明式(1)
新規化合物中、下記式(1)−1 但し式中、Rコ′はC1〜C4アルキル基を示し、そし
て 式中17) < % I/ #! −s ト破JQ、、
、、、 li 1− 位ト2−位の置換基が互いにトラ
ンスであることを示す、で表わされる化合物は、例えば
、下記式(1’/)但し式中、R5′はC1〜C,アル
キル基を示す、で表わされる化合物を適当な酸で処理す
ることにより、製造することができる。 上記前者の態様における式(II)化合物は、例えば、
公知文献: S tevensonら、J、 Chew
、 Soc。 Perkin I、 2276(1979)に記載
の方法を応用して製造できる下記式(Ill)但し式中
、R3′及びR2′は式(1)′について前記したと同
義、 で表わされる1、4−ジケトン誘導体を適当な還元触媒
を用いて接触還元することにより製造できる。鎖式(n
)化合物はまた、上記式(1)1.4−ジケトン誘導体
を適当な酸で処理して、下記式但し式中、R1′及びR
2′は式(I)′について前記したと同義、 で表わされるフラン誘導体に転化したのち、適当な還元
触媒を用いて接触還元する態様によっても製造すること
ができる。 更に、上記後者の態様における式(tV)化合物は、例
えば、公知文献:Furutaら、T etrahed
ron Letto、669(1984)に記載の方
法を利用もしくは応用して、下記式(V) CII2CO□R1′ 但し式中、R1′はC7〜C4アルキル基を示す、 で表わされるコハク酸ジエステルを塩基で処理してその
ジアニオンを形成させ、これに下記式で表わされる2、
4.5−)リメトキシベンズアルデヒドを反応させるこ
とにより製造することができる。 以下、上述した本発明!!造法の態様について更に詳し
く説明する。 前記式CDI)1.4−ジケトン誘導体から式(I)′
化合物を製造する態様を図式的に示すと、以下のように
示すことができる。 δ+1 上記式(1)1.4−ジケトン誘導体を、適当な溶媒中
において適当な還元触媒の存在下で、接触水素還元する
ことにより、容易に上記式(n)化合物を製造すること
ができる。 この際利用する溶媒の例としては、例えば水、酢酸、低
級アルコール類(例えばメタノール、エタノール、イン
プロパツール等)、エーテルM(例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、酢酸エチル
の如きエステル類等を例示することができる。又、該還
元触媒の例としては、例えばパラジウム−炭素、パラジ
ウム黒、酸化白金等の如き貴金属系還元触媒を例示する
ことができる1反応条件は適宜選択変更できるが、例え
ば約O°〜約100℃の如き反応温度、約1〜約10気
圧の如き水素圧及び約1〜約48vP開の如き反応時間
を例示することができる。 更に、上記式(III)1.4−ジケトン誘導体を適当
な酸で処理して上記式(III)’ 7ラン透導体に転
化したのち、適当な還元触媒を用いて接触水素還元する
態様によっても、上記式(n)化合物を製造することが
できる。 :(7)IQ、式(I[[)1.4−ジケトン誘導体を
式(■)′7ラン誘導体に転化する反応は、適当な溶媒
中において式(II[)化合物を適当な酸(酸触媒)と
接触させることにより行なうことができる。利用する溶
媒の例としては、例えばメタノール、エタノール等の低
級アルコール、水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の単独もしくは
それらの適宜混合した溶媒を例示でき、また、酸触媒の
例としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオ
ロ酢酸等の酸触媒を例示することができる0反応条件は
適宜選択変更できるが、例えば約50°〜約150℃の
如き反応温度、約1〜約24時間の如き反応時間を例示
することができる。酸触媒及び溶媒の使用量にも特別の
制約はなく、例えば式([I[)化合物1モルに対して
酸触媒の約0.1〜約2モル及び約10〜約100容量
倍の溶媒の如き使用量を例示することができる。 上記反応で得られる式(■)′化合物を接触水素還元し
て式(U)化合物とする反応は、例えば前述の式(II
I)化合物を接触水素還元して式(If)化合物を製造
する態様においてすでに例示したと同様な還元触媒及び
溶媒を用い、同様な条件下で行うことができる。 上述の如き方法で得ることのできる式(n)化合物を酸
で処理することによって、容易に式(I)′化合物[式
(1)新規1.2−ジヒドロナフタレン誘導体及びマグ
ノシニン1を製造することができる。 この反応は、たとえば、適当な溶媒中で式(II)化合
物と適当な酸とを接触させることにより行うことができ
る。この際利用する溶媒の例としては、例えばジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、低級アルコール類
(例えばメタノール、エタノール等)、酢酸等を例示す
ることができる。 又、反応に使用する酸の例としては、例えば塩化水素、
臭化水素、硫酸、過塩素酸等の如き無機酸、p−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、)リフルオロメタン
スルホン酸等の如き有機酸、塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化第二水銀、四塩化
チタン、三弗化ホウ素エーテラート等の如きルイス酸等
を例示することができる6反応条件は適宜選択変更でき
る。 反応は室温でも進行するので特に加熱の必要はな−いが
、例えば約−10°〜約50℃の如き反応温度及び約1
〜約24時間の如き反応時間を例示することができる。 更に、前記式(I[I)1.4−ジケトン誘導体におい
て、式中R1’及びR2′が例えば水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの如き水素化金
属還元剤に対して不活性な基、たとえばアルキル基やハ
ロ低級アルキル基などである場合には、式(I)′化合
物は他の変更態様によっても製造することができる。こ
の変更態様によれば、該還元剤を用いて式(I)i、4
−ジケトン誘導体を還元して対応するジアルコール体と
した後に、該ジアルコール体を酸と接触させることによ
り式(1)′化合物に転化することができ、この酸との
接触処理は、式(■)化合物から式(I)′化合物の製
造について上述した態様と同様にして行なうことができ
る。 又、前述した式(V)フハク酸ジエステルと2゜4.5
−)リメトキシベンズアルデヒドから式(1)中、式(
1)−1化合物を製造する態様を図式的に示すと、以下
のように示すことができる。 上記態様において、式(V)コハク酸ジエステルと2.
4.5−)リメトキシベンズアルデヒドから式(■)化
合物を製造する方法は、前記T etrahedron
Lett、 +669(1984)記載の方法を利
用して、コハク酸ノエステルを適当な溶媒中で約2モル
当量以上の塩基で処理して、そのノアニオンを形成させ
、これに2.4.5−)リメトキシベンズアルデヒドを
反応させることにより行なうことができる。 この際利用する溶媒の例としては、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテルなどの如きエーテル類を挙
げることができ、また、塩基の例としては、たとえぼり
チウムノイソプロピルアミド、リチフムジトリメチルシ
リルアミド、リチウケ7ミド等を例示することができる
0反応条件は適宜選択変更できるが、例えば約−80°
〜約30℃の如き反応温度及び約1〜約12時間の如き
反応時間を例示することができる。 上述のようにして得ることができる式(IV)化合物を
、式(1)中、上記式(1)−1で表わされる化合物に
転化する反応は、適当な溶媒中で式(IY)化合物を適
当な酸と接触させることにより行なうことができる。該
溶媒の例としては、たとえば、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等の低級アルコール類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、それらの
適当な混合溶媒などを例示でき、又、鎖酸の例としては
、式(n)化合物を酸で処理して式(I)′化合物に転
化する態様について例示したと同様な酸触媒を例示する
ことができる。 上記式(1’/)化合物を式(1)−1化合物に転化す
る反応は、室温でも進行するので、特に加熱する必要は
ないが、例えば約O°〜約100℃の如き反応温度を例
示するとかでき、又約10分〜約12時間の如き反応時
間を例示することができる。 上述した製造態様で得ることのできる式(■)′化合物
は、所望により、それ自体公知の手法を利用して式(I
)′中の適当な化合物がら式(I)′中の対応する池の
化合物に転化することができる。 このような修飾転化の例としては、例えば、式(1)′
中のカルボン酸誘導体の場合には、エステル化又はアミ
ド化により式(I)′中のそれぞれ対応するエステル誘
導体又は酸アミド誘導体への転化、式(■)′中のエス
テル誘導体の場合には、加水分解又は還元により式(1
)′中のそれぞれ対応するカルボン酸誘導体又はアルコ
ール誘導体への転化、式(I)′中のアルコール誘導体
の場合には、ハロゲン置換反応又はアルキル化により式
(I)′中のそれぞれ対応するハロアルキル誘導体又は
エーテル誘導体への転化、式(■)′中のハロアルキル
誘導体の場合にはアミ/置換反応により式(■)′中の
対応するアミノ誘導体への転化等を例示することができ
る。 更に、本発明は式(1)化合物のR3及び/もしくはR
2が遊離カルボキシル基又はアミ7基を有する基である
場合は、これらの薬学的に許容される塩を包含するが、
このような塩はそれ自体公知の手法を用いて製造するこ
とができる。例えば、R1及V/もしくはR2がカルボ
キシル基を有する式(1)化合物に等モル量のアルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基又は
アミン類等の有機塩基を作用させることによってそれら
の塩を製造することができる。 反応は、例えば水、低級アルコール類、それらの混合溶
媒、7セトン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テ
トラヒトミフラン等の溶媒を用いて、鎖式(1)化合物
と上記無機又は有機塩基と接触させることにより行うこ
とができる。その際、反応条件は適宜選択変更すること
ができる1反応は室温でも進行するので特に加熱の必要
はないが、例えば約θ〜約50℃の如き反応温度及び約
5分〜約2時間の如き反応時間を例示することができる
。 又、Ro及び/もしくはR2がアミノ基を有する式(1
)化合物の場合も、例えば等モル1の塩化水素、臭化水
素、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸又は酢酸、p−)ル
エンスルホン酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸を作用さ
せて、それらの塩を製造することができる。反応は、例
えば上述のカルボキシル基を有する式(1)化合物の塩
を製造する場合に例示したと同様な溶媒及び同様な条件
を用いて行うことができる。 本発明によれば、式(I)′化合物又はその薬学的に許
容し得る塩類を有効成分として含有することを特徴とす
る免疫増強剤を提供することができる。 この態様に従って、本発明式(1)化合物又はその塩類
及びマグノシニンを免疫増強剤として、インフルエンザ
等のウィルス性疾患、ガン、その他免疫不全による疾病
等の治療及びガンや外科手術等における免疫8!能低下
による各種感染症の予防等に使用する場合、経口でも非
経口でも投与することができる。そのような場合の投与
量は、投与方法、患者の年令、体重、体調、病状等によ
っても異なるが、例えば1〜100 B/ kg/日が
好ましくと9わけ1〜30 B/ kg/日が好ましい
。 前記式(1)化合物又はその塩類及びマグノシニンを製
剤化するためには、製技術分野における通常の方法で、
医薬賦形剤等と混合し、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、散剤、乳剤、注射液、等張渡等の剤形とすること
ができる。 経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さら
に必要に応じてたとえば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味剤、矯臭剤等を加えたのち常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができ
る。又、注射剤を調製する場合は主薬に必要に応じてた
とえばpH1l整剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安
定化剤、等張化剤、保存剤等を添加し常法により皮下注
射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等と
することができる。 以下に実施例、薬埋試験例を挙げ本発明を更に具体的に
説明する。 11九と 2.3−ビス(2,4,5−)リメトキシベンゾイル)
ブタン5.47gのジクロロメタン50m1及びメタノ
ール951溶液に、濃塩酸5mlを加え2時間加熱還流
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶
かして炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下ジクロロメタンを留
去して、残渣をエーテルーノクロロメタンより再結晶し
、2.5−ビス(2,4,5−)リメトキシフェニル)
−3,4−シメチル7ラン4.89gを得た。 mp92−93 ℃ N M R(CD CI3)δ:2,00(6H,s)
、3.86 (12H,s)、3.95(6H,s)、
6.66(2H* s )、 7.04(2H,5)
114見 3.4−ビス(2,4,5−)リメトキシベンゾイル)
ヘキサン1.62.を用いて参考例1と同様に処理して
3.4−ジエチル−2,5−ビス(2,4゜5−トリッ
トキシフェニル)フラン1.48gを得た。 麺p125〜126℃ NMR(CDCI、)δ:1.13(6H,t)、2.
48(41・Lq)、3.78(6H,s)、3.81
(6H,s)、3.89(6H,s)、 6.54(
2H,s)、 6.97(2H、s) 蚕3」[L 参考例1の化合物4.8gを酢酸80m1に溶がし、5
%パラジウム炭素、2.5gを加え、常温下水素気流中
で12時間振盪して2モル当量の水素と反応させた0反
応液から触媒を枦去し、減圧下濃縮後残渣をクロロホル
ムに溶がし、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下クロロホル
ムを留去し残渣をエーテル−ジクロロメタンより再結晶
して2゜5−ビス(2,4,5−)リメトキシフェニル
)−394−ツメチルテトラヒドロ7ン3.42gを得
た。 mp13i 〜 132 ℃ NMR(CDCI3)δ:0.57 (6H,d)、2
.50−3.06(2I4.m)、3.85(6H,s
)、3.90(6H,s)、 3 、93(6H,
s)、 5 、30(2H。 d)、6.55 (2H,s)、7.33(2H,s)
蚤L1」− 参考例2の化合物1.36gを用いて参考例3と同様に
処理して、3,4−ジエチル−2,5−ビス(2,4,
5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン1.0
5gを得た。 mp149〜152℃ NMR(CDCL)δ:0.40−1.50(101(
、l11)、2.33−2.80(2H,m)、3.8
3(6H,s)、3.88(6H,s)、3.91 (
6H,s)、5.34(2H、d)、6.54(2H,
s)、7.34(2H,s)蚕31[旺 2.3−ビス(2,3,5−)リメトキシベンゾイル)
酪酸エチル11.92gを用いて参考例3と同様に処理
し、2,5−ビス(2,4,5−)リメトキシフェニル
)−3−エトキシカルボニル−4−メチルテトラヒドロ
7ラン9.51gを得た。 mp96〜104℃ I R(nujol)cm−’:1735 、162
ONMR(CDCL)δ:0,50−1.50(6H,
m)、2.45−3.50(2H,m)、3.87(6
)−1,S)、3.90(6H,s)、3.93(61
−1,s)、5.00(IH、d)、5.54 (I
H,d)、6.56(111,s)、6.61 (I
H,s)、7.24(IH,s)、7.52(IH,s
) 龜11」− ジイソプロピルアミン6.07gのテトラヒドロ7ラン
100m1溶液を一75℃に冷却し、n−ブチルリチウ
ム−ヘキサン(0,Ig/ml)溶液38゜5論1を滴
下して30分間攪伸した6次に同温度でコハク酸ジイソ
プロピル5.05gのテトラヒドロ7ラン50m1溶液
を滴下し1時間損復、2,4.5−トリメトキシベンズ
アルデヒド9.8 ogのテトラヒドロ7ラン150+
*l溶液を滴下し、−75℃で1時間攪拌した。反応液
の温度を徐々に上げ一5℃で更に1時間攪拌後、水を加
え、減圧下テトラヒドロ7ランを留去した。残留物を酢
酸エチルで抽出し、10%塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧上溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ベンゼ
ンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマtグラフィーで
精製し、牛油状の4−インプロポキシカルボニル−2−
オキソ−3−(1−ヒドロキシ−1−(2,4,5−ト
リメトキシ7エ二ル)メチル]−5−(2,4,5−)
すメトキシフェニル)テトラヒドロフラン9.57gを
得た。 I R(neat)am−’:3470.1760.1
72 ONMR(CDCI2)δ:0.90(3H,d
)、0.97(3H,d)、3.50(I H,d)、
3.74(3H,s)、3.78(3H,s)、3.8
4(6H,s)、3.90(3Hvs)、4.36(I
H,d)、4 、64 (I H,a+)、5.37
(I H,d)、5.54(11−1,d)、6.42
(IH、s)、 6 、5 1 (I H,s
)、 6 .7 7 (I H,s)、7 .0
0(1)f、s) MSm/e:543 (M+)、516.338、19
6、181 夫j!AJLL 参考例3の化合物3.33gをクロロホルム2501に
溶がし、水冷攪拌上無水塩化アルミニウムi、i 3g
を加えたのち、室温で1時間攪拌した。 反応液を水、IN−水酸化す) +7ウム水溶液、水で
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下クロロホ
ルムを留去した。残渣をメタノールから再結晶して、1
,2−ジヒドロ−5,7,8−)リメトキシ−1−(2
,4,5−)リメトキシフェニル)−2,3−ツメチル
ナフタレン(マグネシウム)2.85gを得た。 mpHl〜113℃ NMR(CDCI、)δ:1,10(3H,d)、1.
76(3H、br、s)、2 、27 (I H=br
、d)、3.43(3H。 S)、 3.60(3H,s)、 3 、89(
9H*s)、 3 。 97 (3H,s)、4 、70 (I H、br、d
)、6.33(IH、s)、6.50 (I H,s)
、6.S 7(I H,br−s)、6.59(I H
ts) 尖1」[L 参考例4の化合物1.0gを用い実施例1と同様に処理
して2.3−ジエチル−1,2−ノヒドロー5.7.8
−)リメトキン−1−(2,4,5−)リメトキシフェ
ニル)す7タレン0.69gを得た。 mp105〜106℃ NMR(CDCI))δ:0.6 0 〜2.30(I
IH,鋤)、3.45(3H,s)、3.58(3H,
s)、3.89(6H,s)、3.94(6H,s)、
4.90(I H,br、s)、6.30(I H,s
)、6.46(IHys)、6.57(IH,s)、
6 .5 5 (I H、br、s)及[3 参考例5の化合物?、81.を実施例1と同様に処理し
て、1.2−ノヒドロー5.7.8−)リメトキシ−1
−(2,4,5−)リメトキシフェニル)−3−メチル
−2−す7タレンカルボン酸エチル3.27gを得た。 ap137〜139℃ I R(nujol)cm−’:1 7 2 0.1
6 2 5実」L鮮」− 参考例5の化合物4.9g、エタノール50m1及び1
0%水酸化カリウム水溶液120m1の混合物を2時間
加熱還流した。冷後エーテルで洗浄し、水層を水冷下1
0%塩酸でpH3としたのち酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧上濃縮した。 残渣を次に、実施例1と同様に処理して、1.2−ジヒ
ドロ−5,7,8−)リメトキシ−1−(2゜4.5−
)リメトキシフェニル)2−メチル−3−す7タレンカ
ルボン酸1.86gを得た。 mp213〜214℃ IR(KBr)cm″″’:3450,1650.15
80叉11[L 参考例6の化合物6.96gをイソプロパツール100
1に溶かし、室温攪拌下乾燥塩化水素を通じ飽和させた
。減圧上濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧でジクロロメタ
ンを留去後、残渣を酢酸エチル−ジクロロメタンより再
結晶して、1g2−ジヒドロ−2−インプロポキシカル
ボニル−5,7,8−) リ メ ト キ シー 1
−(2,4,5−ト リメトキシフェニル)−3−す
7タレンカルポン酸5.46gを得た。 輸p222〜224℃ I R(nujol)am−’:336 (Ll 71
6*1687及奮九[ 実施例3の化合物1.38g、エタノール201及び1
0%水酸化カリウム水溶液5.6s+lの混合物を1時
間加熱還流した。減圧下エタノールを留去し、残留物に
10%塩酸を加えてpH2とし、析出した結晶を枦取、
メタノールから再結晶して、1.2−ジヒドロ−5,7
,8−トリメトキシ−1−(2,4,5−)リメトキシ
フェニル)−3−メチル−2−す7タレンカルボン91
.26gを得た。 ap192〜196℃ IR(nujol)am−、’:3600−2300+
1 740e及1九五 実施例5の化合物5.62gを用いて、実施例6と同様
に処理して、1,2−ジヒドロ−5,7,8−ドリメト
キシー1−(2,4,5−トリメトキシフェニル)−2
,3−す7タレンジカルボンl!if!4゜65gを得
た。 mp266 〜270 ℃ IR(nujol)am−’:3300−2500.1
729+X11」一 実施例7の化合物569111[1、エタノール15+
al及び濃硫酸0.07a+Iの混合物を2時間加熱還
流し、減圧下濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶かし、
10%水酸化ナトリツム水溶液で抽出した。 抽出液を10%塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出
後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下alIa後、残渣を酢酸エチル−ジクロロメ
タンより再結晶して、2−エトキシカルボニル−1,2
−ジヒドロ−5,7,8−)リメトキシ−1−(2,4
,5−)リメトキシ7工二ル)−3−す7タレンカルボ
ン酸363 mgヲ得た。 ωp215〜218°C I R(nujol)cm−’:3320,1722.
1687求m% 実施例7の化合物474B、エタノール151及び濃硫
酸0,05a+Iの混合物を40時間加熱還流した。減
圧下エタノールを留去し、残渣をジクロロメタンに溶か
し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸
エチル−ジクロロメタンより再結晶して、1.2−ジヒ
ドロ−5,7゜8− ト リ メ ト キ シ − 1
−(2,4,5−) リ メ ト キシフェニル)−
2,3−ナフタレンジカルボン酸ノエチル436mgを
得た。 mp181〜1 84 ’C I R(nujol)cm−’:1724 + 168
3X1ヱU−四 実施例7の化合物474Bとメタノール15m1を用い
て、実施例9と同様に処理して、1.2−ジヒドロ−5
,7,8−トリメトキシ−1−(2,4゜5−トリメト
キシフェニル)−2,3−す7タレンジ力ルボン酸ジメ
チル444mgを得た。 mp176〜178°C I R(nujol)cIa−’:1715 + 17
05及11LL 実施例4の化合物480mHを用いて実施例9と同様に
処理し、1,2−ジヒドロ−5,7,8−トリメトキシ
−1−(2,4,5−)リメトキシフェニル)−2−メ
チル−3−ナフタレンカルボン酸エチル360mgを得
た。 1p121.5〜122.5℃ I R(K Br)c+++−’:1690 、159
5及(九り玄 実施例6の化合物700II1gをジクロロメタン14
違1に溶かし、塩化チオニル0.56m1を加え、室温
で1.5時間攪拌した。減圧下濃縮して得られた貿色油
状物をジクロロメタン20m1に溶かし、濃アンモニア
水14論1の中へ滴下して室温で1゜5時間攪拌した。 5%塩酸で中和後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジクロロメタンよ
り再結晶して、1.2−ノヒドロー5.7.8− )リ
メトキシ−1−(2,4゜5−トリメトキシフェニル)
−3−メチル−2−す7タレンカルポキサミド510B
を得た。 1Ilp193〜198°C I R(nujoi)alll−’:3400,330
0+1660+実1目[ 実施例7の化合物474+Bを用いて、実施例12と同
様に処理して、1,2−ジヒドロ−5,7゜8−トリメ
トキシ−1−(2,4,5−)リメトキシフェニル)−
2,3−す7タレンシカルボキサミド364Bを得た。 論p30 2 〜305 ℃ I R(nujol)am−’:3300w3200+
1670゜火JLJL上」一 実施例6の化合物800mgを用い、実施例12の濃ア
ンモニア水に代えてジエチルアミン1.4m1を使用し
実施例12と同様に処理して、N、N−ジエチル−1,
2−ノヒドロー5.7.8−)リメトキシ−1−(2,
4,5−トリメトキシフェニル)〜3−メチル−2−す
7タレン力ルポキサミド645mgを得た。 a+p154〜155℃ I R(nujol)cIa−’:1670.1630
実1目11」− 実施例7の化合物474■を用い、実施例12の濃アン
モニア水に代えて70%エチルアミン水溶液15m1を
使用し、実施例12と同様に処理して、N 、N’−ジ
エチル−1,2−ジヒドロ−5,7゜8− ト リ メ
ト キ シー 1−(2,4,5−) リ メ ト
キジフェニル)−2,3−す7タレン力ルポキサミド
429mgを得た。 mp202.5〜203.5t l R(nujol)am−’:3 3 40*3
2 7 5,1 6 71*11九り影 実施例3の化合物4.6gのテトラヒドロ7ラン85−
1溶液を、水素化リチウムアルミニウム736mgのテ
トラヒドロ7ラン30m1l!i濁液に20℃で滴下し
30分間攪拌した。水冷下水を加えたのち酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテル
から再結晶して、1゜2−ジヒドロ−2−ヒドロキシメ
チル−5,7,8−トリメトキシ−1−(2,4,5−
)リットキシフェニル)−3−メチルナフタレン3.8
4g(得た。 輸p130〜132 ℃ I R(nujol)am″″’:3490,1600
求! 実施例16の化合物861B、)’Jフェニルホスフィ
ン2.1g及1四塩化炭素2811の混合物を15時間
加熱IL流した。減圧下濃縮後、残虐を酢酸エチル−ヘ
キサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、2−クロロメチル−1,2−ノヒド
ロー5.7.8−)リットキシ−1−(2,4,5−)
リットキシフェニル)−3−メチルナフタレン860m
gを得た。 mp144 〜146 ℃ I R(nujol)am−’:1600,1520,
810及1且上影 実施例16の化合物323Bのアセトニトリル41溶液
に、ト1Jフェニルホスフィン787B及び四臭化炭素
995mgを加え、室温下1.5時間攪拌した6反応混
合物を実施例17と同様に処理して、2−ブロモメチル
−1,2−ジヒドロ−5゜7.8−)リットキシ−1−
(2,4,5−)リットキシフェニル)−3−メチル−
2−す7グレン334mgを得た。 mp146 〜149 ℃ I R(nujol)am−’:1600,1520,
1320s大ffi 実施例18の化合物780mgとジエチルアミン8ml
を封管に入れ、150〜170℃で48時間加熱した。 冷後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルを溶媒としてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製後メタノールか
ら再結晶して、2−(N。 N−ノエチルアミノメチル)−1,2−ジヒドロ−5,
7,8−) リ 〆 ト キ シー 1−(2,4,
5−ト リットキシフェニル)−3−メチルナフタレン
576mgを得た。 a+p93−95℃ I R(nujol)cs+−’:1630,1590
tl 500*1450.1380 大11」又」一 実施例17の化合物3.83gのジメチルスルホキシド
80a+l溶液にシアン化ナトリウム1.0gを加え、
130 ’Cで4時間加熱攪拌した。冷後、水400@
lを加え酢酸エチルで抽出、抽出液を水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残虐をエチレング
リコール80m1及び10%水酸化ナトリウム水溶化と
混合し、150℃で24時間加熱攪拌した。冷後水40
0m1で希釈し酢酸エチルで洗浄したのち、水層を10
%塩酸でpH2として酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮して、
残渣をエーテルから再結晶し、1,2−ジヒドロ−5,
7,8−)リットキシー1−(2,4,5−)リットキ
シフェニル)−3−メチル−2−す7タレン酢酸940
Bを得た。 輸p195〜197 ℃ I R(nujol)cm−’:3600−2200w
1705+大1u11」− 実施例20の化合物459Bを用い実施例9と同様に処
理して、1,2−ノヒドロー5.7.8−トリットキシ
−1−(2,4,5−)リットキシフェニル)−3−メ
チル−2−す7タレン酢酸工チル441論gを得た。 mp148〜150°C I R(nujol)am−’:1720+1610.
1530夫1jししζ 実施例5の化合物774a+g及び水酸化カリウム92
Bをメタノール20m1に溶解したのち、減圧下濃縮乾
固した。残渣をエタノール30m1に溶かし、水素化ホ
ウ素ナトリウム3401I1g及び無水塩化カルシウム
499+++Hを加え室温で17時間攪拌した。減圧下
濃縮後、残渣に5%塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧上
溶媒を留去し、残渣をメタ/−ルー酢酸エチルから再結
晶して、1.2−ノヒドロー5.7.8−)リメトキシ
−1−(2゜4.5−)リメトキシフェニル)−3−す
7タレンカルボン酸586■を得た。 mp233〜235℃ I R(nujol)am−’:3480,1690,
1588実】l123一 実施例5の化合物155■のベンゼン10m1懸濁液に
、70%水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニ
ウムナトリウムのトルエン溶液540II1gを加え、
室温で30分間攪拌した。反応液を10%塩酸、10%
炭酸水素す) 17ウム、水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧上溶媒を留去−して油状の1.2
−ジヒドロ−2,3−ジヒドロキシメチル−5,7,,
8−)リメトキシー1−(2,4,5−)リメトキシフ
ェニル)す7タレン1081+1を得た。 I R(CHzCldcm−’:3500 3300.
15M5m/e:446(M+)、428.396,2
59゜180.167 及1に見上 実施例5の化合物1.2 o、、、カッパークロマイ)
240mg及びキノリン1,2a+lの混合物を180
〜195°Cで2時間加熱攪拌した。冷後、ノクロロメ
タンで希釈して濾過し、枦はを10%塩酸、10%炭酸
水素す) +7ウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をベンゼン−
酢酸エチルを溶媒としてシリカゾルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、1.2−ノヒドロー5.7.8−)リ
メトキシ−1−(2゜4.5−)リメトキシフェニル)
−2−す7タレンカルボン酸インプロピル0.66gを
得た。 ωp106〜111°C I R(nujol)cm−’:1710w1615実
1■吐ヱ」一 実施例24の化合物657■を用いて、実施例6と同様
に処理して、1,2−ジヒドロ−5,7゜8− ト リ
メ ト キ シ −1−(2,4,5−ト リ メ
ト キシフェニル)−2−ナフタレンカルボン酸399
LI1gを得た。 l1p200〜207°C IR(nujol)cm−’:3400 2500+1
724+朶31L阪遺り一 (遅延型アレルギー反応に対する作用)7退会の雄性C
57BL/6マウスを一群6匹として、105個のヒツ
ジ赤血球を静脈内注射して免疫した。免疫後3日目に1
08個のヒツジ赤血球を各マウスの右後肢足踏に皮下注
射し、その24時間後の浮腫足ひ定容積をマフス用足容
積測定装置により測定した。被検化合物を0.5%メチ
ルセルロース溶液に懸濁し、それぞれ別個の群のマウス
に、感作日より4日間に亘91日1回経口投与した。足
踏の腫脹は惹起注射前後の差で表わし、0.5%メチル
セルロース溶液のみを投与した対照群と比較した。得ら
れた結果を表−1に示す。 表−1 本危険率p<o、o5(を−検定) 草本危険率p< o、o 1 (を−検定)被検化合物
番号は実施例番号の化合物を示す。 11に1団 (アジュバント関節炎に対する作用) 8週令の雌性SD系ラットを1群8匹とし、0゜6鰺「
の結核死菌体(ウシ型)を流動パラフィンに懸濁した液
を各ラットの右後肢足蹴に皮下注射した。 被検化合物を0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、
これをそれぞれ別個の群のラットに感作日より3日問、
1日1回経口投与した。感作後38目の浮腫足の足容積
をラット用足容積測定装置により測定し、浮腫容積はア
ジュバント注射前後の差で表わし、0.5%メチルセル
ロース溶液のみを投与した対照群と比較した。得られた
結果を表−2に示す。 表−2 本危険率p<0.05(を−検定) 被検化合物番号は実施例番号の化合物を示す。 ばか1名
して式中のくさび線。 と破線111+1は1−位と2−位の置換基が互いにト
ランスであることを示す、ただし上記に於て、R1とR
2が同時にメチル基であることはない。 上記式(1)において、R,及ゾR2が示すC1〜C1
のフルキル基の例としては、例えばメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基等を例示することかでと、更に
ハロ低級アルキル基の例としては、例えばクロロメチル
基、ブロモメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモ
エチル基、3−クロロプロピル基、3−ブロモプロピル
基等を例示することができる。又、式(1)におけるR
3及びR4が示すC1〜C1のアルキル基としては、前
述のR1及びR2が示すC1〜C1のアルキル基で例示
したと同じ直鎖もしくは分枝低級アルキル基を例示する
ことができる。 前記式(1)において、R3及びR2の少なくとも一方
が遊離カルボキシル基を有する場合のその塩類としては
、薬学的に許容し得る塩類、例えばアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩等の如き無機塩基の塩及びアミン塩の
如き有機塩基の塩より成る群から選ばれた塩を挙げるこ
とができる。このようなアルカリ金属塩の例としては、
例えばナトリフム塩、カリウム塩、リチウム塩などを、
アルカリ土類金属塩の例としては、例えばカルシウム塩
、マグネシウム塩などを、更にアミン塩の例としては、
例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
ツメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンの
如き低級アルキルアミンの塩類、ピペリノン、ピロリジ
ン、モルホリン、ピリノン等の如き環状アミンの塩類等
を例示することができる。 又、式(1)において、R1及びR2が1級、2級もし
くは3級アミノ基を有する場合のその塩類としては、薬
学的に許容し得る塩類、例えば酢酸、9−)ルエンスル
ホン酸、クエンfi、酒5酸、マレイン酸等の如き有機
酸の付加塩類、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸
等の如きX機酸の付加塩類等を例示することがで慇る。 本発明製造法のm;様によれば、下記式(I)′但し式
中、R1′及びR2′は、R1′ とR2/が同時にメ
チル基である場合を包含するほがは、式(1)のR,及
びR2について前記したと同義であり、 そして式中のくさびA!<と破線11111は1−位と
2−位の置換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされる本発明式(1)新規化合物及びマグノシニ
ンは、例えば、下記式(II) 但し式中、R2′及びR%は、それぞれ、上記したと同
義、 で表わされる化合物を適当な酸で処理することにより、
容易に且つ好収率で製造することができる。 本発明sll性法他のm;様によれば、本発明式(1)
新規化合物中、下記式(1)−1 但し式中、Rコ′はC1〜C4アルキル基を示し、そし
て 式中17) < % I/ #! −s ト破JQ、、
、、、 li 1− 位ト2−位の置換基が互いにトラ
ンスであることを示す、で表わされる化合物は、例えば
、下記式(1’/)但し式中、R5′はC1〜C,アル
キル基を示す、で表わされる化合物を適当な酸で処理す
ることにより、製造することができる。 上記前者の態様における式(II)化合物は、例えば、
公知文献: S tevensonら、J、 Chew
、 Soc。 Perkin I、 2276(1979)に記載
の方法を応用して製造できる下記式(Ill)但し式中
、R3′及びR2′は式(1)′について前記したと同
義、 で表わされる1、4−ジケトン誘導体を適当な還元触媒
を用いて接触還元することにより製造できる。鎖式(n
)化合物はまた、上記式(1)1.4−ジケトン誘導体
を適当な酸で処理して、下記式但し式中、R1′及びR
2′は式(I)′について前記したと同義、 で表わされるフラン誘導体に転化したのち、適当な還元
触媒を用いて接触還元する態様によっても製造すること
ができる。 更に、上記後者の態様における式(tV)化合物は、例
えば、公知文献:Furutaら、T etrahed
ron Letto、669(1984)に記載の方
法を利用もしくは応用して、下記式(V) CII2CO□R1′ 但し式中、R1′はC7〜C4アルキル基を示す、 で表わされるコハク酸ジエステルを塩基で処理してその
ジアニオンを形成させ、これに下記式で表わされる2、
4.5−)リメトキシベンズアルデヒドを反応させるこ
とにより製造することができる。 以下、上述した本発明!!造法の態様について更に詳し
く説明する。 前記式CDI)1.4−ジケトン誘導体から式(I)′
化合物を製造する態様を図式的に示すと、以下のように
示すことができる。 δ+1 上記式(1)1.4−ジケトン誘導体を、適当な溶媒中
において適当な還元触媒の存在下で、接触水素還元する
ことにより、容易に上記式(n)化合物を製造すること
ができる。 この際利用する溶媒の例としては、例えば水、酢酸、低
級アルコール類(例えばメタノール、エタノール、イン
プロパツール等)、エーテルM(例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、酢酸エチル
の如きエステル類等を例示することができる。又、該還
元触媒の例としては、例えばパラジウム−炭素、パラジ
ウム黒、酸化白金等の如き貴金属系還元触媒を例示する
ことができる1反応条件は適宜選択変更できるが、例え
ば約O°〜約100℃の如き反応温度、約1〜約10気
圧の如き水素圧及び約1〜約48vP開の如き反応時間
を例示することができる。 更に、上記式(III)1.4−ジケトン誘導体を適当
な酸で処理して上記式(III)’ 7ラン透導体に転
化したのち、適当な還元触媒を用いて接触水素還元する
態様によっても、上記式(n)化合物を製造することが
できる。 :(7)IQ、式(I[[)1.4−ジケトン誘導体を
式(■)′7ラン誘導体に転化する反応は、適当な溶媒
中において式(II[)化合物を適当な酸(酸触媒)と
接触させることにより行なうことができる。利用する溶
媒の例としては、例えばメタノール、エタノール等の低
級アルコール、水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の単独もしくは
それらの適宜混合した溶媒を例示でき、また、酸触媒の
例としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオ
ロ酢酸等の酸触媒を例示することができる0反応条件は
適宜選択変更できるが、例えば約50°〜約150℃の
如き反応温度、約1〜約24時間の如き反応時間を例示
することができる。酸触媒及び溶媒の使用量にも特別の
制約はなく、例えば式([I[)化合物1モルに対して
酸触媒の約0.1〜約2モル及び約10〜約100容量
倍の溶媒の如き使用量を例示することができる。 上記反応で得られる式(■)′化合物を接触水素還元し
て式(U)化合物とする反応は、例えば前述の式(II
I)化合物を接触水素還元して式(If)化合物を製造
する態様においてすでに例示したと同様な還元触媒及び
溶媒を用い、同様な条件下で行うことができる。 上述の如き方法で得ることのできる式(n)化合物を酸
で処理することによって、容易に式(I)′化合物[式
(1)新規1.2−ジヒドロナフタレン誘導体及びマグ
ノシニン1を製造することができる。 この反応は、たとえば、適当な溶媒中で式(II)化合
物と適当な酸とを接触させることにより行うことができ
る。この際利用する溶媒の例としては、例えばジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、低級アルコール類
(例えばメタノール、エタノール等)、酢酸等を例示す
ることができる。 又、反応に使用する酸の例としては、例えば塩化水素、
臭化水素、硫酸、過塩素酸等の如き無機酸、p−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、)リフルオロメタン
スルホン酸等の如き有機酸、塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化第二水銀、四塩化
チタン、三弗化ホウ素エーテラート等の如きルイス酸等
を例示することができる6反応条件は適宜選択変更でき
る。 反応は室温でも進行するので特に加熱の必要はな−いが
、例えば約−10°〜約50℃の如き反応温度及び約1
〜約24時間の如き反応時間を例示することができる。 更に、前記式(I[I)1.4−ジケトン誘導体におい
て、式中R1’及びR2′が例えば水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの如き水素化金
属還元剤に対して不活性な基、たとえばアルキル基やハ
ロ低級アルキル基などである場合には、式(I)′化合
物は他の変更態様によっても製造することができる。こ
の変更態様によれば、該還元剤を用いて式(I)i、4
−ジケトン誘導体を還元して対応するジアルコール体と
した後に、該ジアルコール体を酸と接触させることによ
り式(1)′化合物に転化することができ、この酸との
接触処理は、式(■)化合物から式(I)′化合物の製
造について上述した態様と同様にして行なうことができ
る。 又、前述した式(V)フハク酸ジエステルと2゜4.5
−)リメトキシベンズアルデヒドから式(1)中、式(
1)−1化合物を製造する態様を図式的に示すと、以下
のように示すことができる。 上記態様において、式(V)コハク酸ジエステルと2.
4.5−)リメトキシベンズアルデヒドから式(■)化
合物を製造する方法は、前記T etrahedron
Lett、 +669(1984)記載の方法を利
用して、コハク酸ノエステルを適当な溶媒中で約2モル
当量以上の塩基で処理して、そのノアニオンを形成させ
、これに2.4.5−)リメトキシベンズアルデヒドを
反応させることにより行なうことができる。 この際利用する溶媒の例としては、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテルなどの如きエーテル類を挙
げることができ、また、塩基の例としては、たとえぼり
チウムノイソプロピルアミド、リチフムジトリメチルシ
リルアミド、リチウケ7ミド等を例示することができる
0反応条件は適宜選択変更できるが、例えば約−80°
〜約30℃の如き反応温度及び約1〜約12時間の如き
反応時間を例示することができる。 上述のようにして得ることができる式(IV)化合物を
、式(1)中、上記式(1)−1で表わされる化合物に
転化する反応は、適当な溶媒中で式(IY)化合物を適
当な酸と接触させることにより行なうことができる。該
溶媒の例としては、たとえば、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等の低級アルコール類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、それらの
適当な混合溶媒などを例示でき、又、鎖酸の例としては
、式(n)化合物を酸で処理して式(I)′化合物に転
化する態様について例示したと同様な酸触媒を例示する
ことができる。 上記式(1’/)化合物を式(1)−1化合物に転化す
る反応は、室温でも進行するので、特に加熱する必要は
ないが、例えば約O°〜約100℃の如き反応温度を例
示するとかでき、又約10分〜約12時間の如き反応時
間を例示することができる。 上述した製造態様で得ることのできる式(■)′化合物
は、所望により、それ自体公知の手法を利用して式(I
)′中の適当な化合物がら式(I)′中の対応する池の
化合物に転化することができる。 このような修飾転化の例としては、例えば、式(1)′
中のカルボン酸誘導体の場合には、エステル化又はアミ
ド化により式(I)′中のそれぞれ対応するエステル誘
導体又は酸アミド誘導体への転化、式(■)′中のエス
テル誘導体の場合には、加水分解又は還元により式(1
)′中のそれぞれ対応するカルボン酸誘導体又はアルコ
ール誘導体への転化、式(I)′中のアルコール誘導体
の場合には、ハロゲン置換反応又はアルキル化により式
(I)′中のそれぞれ対応するハロアルキル誘導体又は
エーテル誘導体への転化、式(■)′中のハロアルキル
誘導体の場合にはアミ/置換反応により式(■)′中の
対応するアミノ誘導体への転化等を例示することができ
る。 更に、本発明は式(1)化合物のR3及び/もしくはR
2が遊離カルボキシル基又はアミ7基を有する基である
場合は、これらの薬学的に許容される塩を包含するが、
このような塩はそれ自体公知の手法を用いて製造するこ
とができる。例えば、R1及V/もしくはR2がカルボ
キシル基を有する式(1)化合物に等モル量のアルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基又は
アミン類等の有機塩基を作用させることによってそれら
の塩を製造することができる。 反応は、例えば水、低級アルコール類、それらの混合溶
媒、7セトン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テ
トラヒトミフラン等の溶媒を用いて、鎖式(1)化合物
と上記無機又は有機塩基と接触させることにより行うこ
とができる。その際、反応条件は適宜選択変更すること
ができる1反応は室温でも進行するので特に加熱の必要
はないが、例えば約θ〜約50℃の如き反応温度及び約
5分〜約2時間の如き反応時間を例示することができる
。 又、Ro及び/もしくはR2がアミノ基を有する式(1
)化合物の場合も、例えば等モル1の塩化水素、臭化水
素、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸又は酢酸、p−)ル
エンスルホン酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸を作用さ
せて、それらの塩を製造することができる。反応は、例
えば上述のカルボキシル基を有する式(1)化合物の塩
を製造する場合に例示したと同様な溶媒及び同様な条件
を用いて行うことができる。 本発明によれば、式(I)′化合物又はその薬学的に許
容し得る塩類を有効成分として含有することを特徴とす
る免疫増強剤を提供することができる。 この態様に従って、本発明式(1)化合物又はその塩類
及びマグノシニンを免疫増強剤として、インフルエンザ
等のウィルス性疾患、ガン、その他免疫不全による疾病
等の治療及びガンや外科手術等における免疫8!能低下
による各種感染症の予防等に使用する場合、経口でも非
経口でも投与することができる。そのような場合の投与
量は、投与方法、患者の年令、体重、体調、病状等によ
っても異なるが、例えば1〜100 B/ kg/日が
好ましくと9わけ1〜30 B/ kg/日が好ましい
。 前記式(1)化合物又はその塩類及びマグノシニンを製
剤化するためには、製技術分野における通常の方法で、
医薬賦形剤等と混合し、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、散剤、乳剤、注射液、等張渡等の剤形とすること
ができる。 経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さら
に必要に応じてたとえば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味剤、矯臭剤等を加えたのち常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができ
る。又、注射剤を調製する場合は主薬に必要に応じてた
とえばpH1l整剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安
定化剤、等張化剤、保存剤等を添加し常法により皮下注
射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等と
することができる。 以下に実施例、薬埋試験例を挙げ本発明を更に具体的に
説明する。 11九と 2.3−ビス(2,4,5−)リメトキシベンゾイル)
ブタン5.47gのジクロロメタン50m1及びメタノ
ール951溶液に、濃塩酸5mlを加え2時間加熱還流
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶
かして炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下ジクロロメタンを留
去して、残渣をエーテルーノクロロメタンより再結晶し
、2.5−ビス(2,4,5−)リメトキシフェニル)
−3,4−シメチル7ラン4.89gを得た。 mp92−93 ℃ N M R(CD CI3)δ:2,00(6H,s)
、3.86 (12H,s)、3.95(6H,s)、
6.66(2H* s )、 7.04(2H,5)
114見 3.4−ビス(2,4,5−)リメトキシベンゾイル)
ヘキサン1.62.を用いて参考例1と同様に処理して
3.4−ジエチル−2,5−ビス(2,4゜5−トリッ
トキシフェニル)フラン1.48gを得た。 麺p125〜126℃ NMR(CDCI、)δ:1.13(6H,t)、2.
48(41・Lq)、3.78(6H,s)、3.81
(6H,s)、3.89(6H,s)、 6.54(
2H,s)、 6.97(2H、s) 蚕3」[L 参考例1の化合物4.8gを酢酸80m1に溶がし、5
%パラジウム炭素、2.5gを加え、常温下水素気流中
で12時間振盪して2モル当量の水素と反応させた0反
応液から触媒を枦去し、減圧下濃縮後残渣をクロロホル
ムに溶がし、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下クロロホル
ムを留去し残渣をエーテル−ジクロロメタンより再結晶
して2゜5−ビス(2,4,5−)リメトキシフェニル
)−394−ツメチルテトラヒドロ7ン3.42gを得
た。 mp13i 〜 132 ℃ NMR(CDCI3)δ:0.57 (6H,d)、2
.50−3.06(2I4.m)、3.85(6H,s
)、3.90(6H,s)、 3 、93(6H,
s)、 5 、30(2H。 d)、6.55 (2H,s)、7.33(2H,s)
蚤L1」− 参考例2の化合物1.36gを用いて参考例3と同様に
処理して、3,4−ジエチル−2,5−ビス(2,4,
5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン1.0
5gを得た。 mp149〜152℃ NMR(CDCL)δ:0.40−1.50(101(
、l11)、2.33−2.80(2H,m)、3.8
3(6H,s)、3.88(6H,s)、3.91 (
6H,s)、5.34(2H、d)、6.54(2H,
s)、7.34(2H,s)蚕31[旺 2.3−ビス(2,3,5−)リメトキシベンゾイル)
酪酸エチル11.92gを用いて参考例3と同様に処理
し、2,5−ビス(2,4,5−)リメトキシフェニル
)−3−エトキシカルボニル−4−メチルテトラヒドロ
7ラン9.51gを得た。 mp96〜104℃ I R(nujol)cm−’:1735 、162
ONMR(CDCL)δ:0,50−1.50(6H,
m)、2.45−3.50(2H,m)、3.87(6
)−1,S)、3.90(6H,s)、3.93(61
−1,s)、5.00(IH、d)、5.54 (I
H,d)、6.56(111,s)、6.61 (I
H,s)、7.24(IH,s)、7.52(IH,s
) 龜11」− ジイソプロピルアミン6.07gのテトラヒドロ7ラン
100m1溶液を一75℃に冷却し、n−ブチルリチウ
ム−ヘキサン(0,Ig/ml)溶液38゜5論1を滴
下して30分間攪伸した6次に同温度でコハク酸ジイソ
プロピル5.05gのテトラヒドロ7ラン50m1溶液
を滴下し1時間損復、2,4.5−トリメトキシベンズ
アルデヒド9.8 ogのテトラヒドロ7ラン150+
*l溶液を滴下し、−75℃で1時間攪拌した。反応液
の温度を徐々に上げ一5℃で更に1時間攪拌後、水を加
え、減圧下テトラヒドロ7ランを留去した。残留物を酢
酸エチルで抽出し、10%塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧上溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ベンゼ
ンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマtグラフィーで
精製し、牛油状の4−インプロポキシカルボニル−2−
オキソ−3−(1−ヒドロキシ−1−(2,4,5−ト
リメトキシ7エ二ル)メチル]−5−(2,4,5−)
すメトキシフェニル)テトラヒドロフラン9.57gを
得た。 I R(neat)am−’:3470.1760.1
72 ONMR(CDCI2)δ:0.90(3H,d
)、0.97(3H,d)、3.50(I H,d)、
3.74(3H,s)、3.78(3H,s)、3.8
4(6H,s)、3.90(3Hvs)、4.36(I
H,d)、4 、64 (I H,a+)、5.37
(I H,d)、5.54(11−1,d)、6.42
(IH、s)、 6 、5 1 (I H,s
)、 6 .7 7 (I H,s)、7 .0
0(1)f、s) MSm/e:543 (M+)、516.338、19
6、181 夫j!AJLL 参考例3の化合物3.33gをクロロホルム2501に
溶がし、水冷攪拌上無水塩化アルミニウムi、i 3g
を加えたのち、室温で1時間攪拌した。 反応液を水、IN−水酸化す) +7ウム水溶液、水で
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下クロロホ
ルムを留去した。残渣をメタノールから再結晶して、1
,2−ジヒドロ−5,7,8−)リメトキシ−1−(2
,4,5−)リメトキシフェニル)−2,3−ツメチル
ナフタレン(マグネシウム)2.85gを得た。 mpHl〜113℃ NMR(CDCI、)δ:1,10(3H,d)、1.
76(3H、br、s)、2 、27 (I H=br
、d)、3.43(3H。 S)、 3.60(3H,s)、 3 、89(
9H*s)、 3 。 97 (3H,s)、4 、70 (I H、br、d
)、6.33(IH、s)、6.50 (I H,s)
、6.S 7(I H,br−s)、6.59(I H
ts) 尖1」[L 参考例4の化合物1.0gを用い実施例1と同様に処理
して2.3−ジエチル−1,2−ノヒドロー5.7.8
−)リメトキン−1−(2,4,5−)リメトキシフェ
ニル)す7タレン0.69gを得た。 mp105〜106℃ NMR(CDCI))δ:0.6 0 〜2.30(I
IH,鋤)、3.45(3H,s)、3.58(3H,
s)、3.89(6H,s)、3.94(6H,s)、
4.90(I H,br、s)、6.30(I H,s
)、6.46(IHys)、6.57(IH,s)、
6 .5 5 (I H、br、s)及[3 参考例5の化合物?、81.を実施例1と同様に処理し
て、1.2−ノヒドロー5.7.8−)リメトキシ−1
−(2,4,5−)リメトキシフェニル)−3−メチル
−2−す7タレンカルボン酸エチル3.27gを得た。 ap137〜139℃ I R(nujol)cm−’:1 7 2 0.1
6 2 5実」L鮮」− 参考例5の化合物4.9g、エタノール50m1及び1
0%水酸化カリウム水溶液120m1の混合物を2時間
加熱還流した。冷後エーテルで洗浄し、水層を水冷下1
0%塩酸でpH3としたのち酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧上濃縮した。 残渣を次に、実施例1と同様に処理して、1.2−ジヒ
ドロ−5,7,8−)リメトキシ−1−(2゜4.5−
)リメトキシフェニル)2−メチル−3−す7タレンカ
ルボン酸1.86gを得た。 mp213〜214℃ IR(KBr)cm″″’:3450,1650.15
80叉11[L 参考例6の化合物6.96gをイソプロパツール100
1に溶かし、室温攪拌下乾燥塩化水素を通じ飽和させた
。減圧上濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧でジクロロメタ
ンを留去後、残渣を酢酸エチル−ジクロロメタンより再
結晶して、1g2−ジヒドロ−2−インプロポキシカル
ボニル−5,7,8−) リ メ ト キ シー 1
−(2,4,5−ト リメトキシフェニル)−3−す
7タレンカルポン酸5.46gを得た。 輸p222〜224℃ I R(nujol)am−’:336 (Ll 71
6*1687及奮九[ 実施例3の化合物1.38g、エタノール201及び1
0%水酸化カリウム水溶液5.6s+lの混合物を1時
間加熱還流した。減圧下エタノールを留去し、残留物に
10%塩酸を加えてpH2とし、析出した結晶を枦取、
メタノールから再結晶して、1.2−ジヒドロ−5,7
,8−トリメトキシ−1−(2,4,5−)リメトキシ
フェニル)−3−メチル−2−す7タレンカルボン91
.26gを得た。 ap192〜196℃ IR(nujol)am−、’:3600−2300+
1 740e及1九五 実施例5の化合物5.62gを用いて、実施例6と同様
に処理して、1,2−ジヒドロ−5,7,8−ドリメト
キシー1−(2,4,5−トリメトキシフェニル)−2
,3−す7タレンジカルボンl!if!4゜65gを得
た。 mp266 〜270 ℃ IR(nujol)am−’:3300−2500.1
729+X11」一 実施例7の化合物569111[1、エタノール15+
al及び濃硫酸0.07a+Iの混合物を2時間加熱還
流し、減圧下濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶かし、
10%水酸化ナトリツム水溶液で抽出した。 抽出液を10%塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出
後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下alIa後、残渣を酢酸エチル−ジクロロメ
タンより再結晶して、2−エトキシカルボニル−1,2
−ジヒドロ−5,7,8−)リメトキシ−1−(2,4
,5−)リメトキシ7工二ル)−3−す7タレンカルボ
ン酸363 mgヲ得た。 ωp215〜218°C I R(nujol)cm−’:3320,1722.
1687求m% 実施例7の化合物474B、エタノール151及び濃硫
酸0,05a+Iの混合物を40時間加熱還流した。減
圧下エタノールを留去し、残渣をジクロロメタンに溶か
し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸
エチル−ジクロロメタンより再結晶して、1.2−ジヒ
ドロ−5,7゜8− ト リ メ ト キ シ − 1
−(2,4,5−) リ メ ト キシフェニル)−
2,3−ナフタレンジカルボン酸ノエチル436mgを
得た。 mp181〜1 84 ’C I R(nujol)cm−’:1724 + 168
3X1ヱU−四 実施例7の化合物474Bとメタノール15m1を用い
て、実施例9と同様に処理して、1.2−ジヒドロ−5
,7,8−トリメトキシ−1−(2,4゜5−トリメト
キシフェニル)−2,3−す7タレンジ力ルボン酸ジメ
チル444mgを得た。 mp176〜178°C I R(nujol)cIa−’:1715 + 17
05及11LL 実施例4の化合物480mHを用いて実施例9と同様に
処理し、1,2−ジヒドロ−5,7,8−トリメトキシ
−1−(2,4,5−)リメトキシフェニル)−2−メ
チル−3−ナフタレンカルボン酸エチル360mgを得
た。 1p121.5〜122.5℃ I R(K Br)c+++−’:1690 、159
5及(九り玄 実施例6の化合物700II1gをジクロロメタン14
違1に溶かし、塩化チオニル0.56m1を加え、室温
で1.5時間攪拌した。減圧下濃縮して得られた貿色油
状物をジクロロメタン20m1に溶かし、濃アンモニア
水14論1の中へ滴下して室温で1゜5時間攪拌した。 5%塩酸で中和後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジクロロメタンよ
り再結晶して、1.2−ノヒドロー5.7.8− )リ
メトキシ−1−(2,4゜5−トリメトキシフェニル)
−3−メチル−2−す7タレンカルポキサミド510B
を得た。 1Ilp193〜198°C I R(nujoi)alll−’:3400,330
0+1660+実1目[ 実施例7の化合物474+Bを用いて、実施例12と同
様に処理して、1,2−ジヒドロ−5,7゜8−トリメ
トキシ−1−(2,4,5−)リメトキシフェニル)−
2,3−す7タレンシカルボキサミド364Bを得た。 論p30 2 〜305 ℃ I R(nujol)am−’:3300w3200+
1670゜火JLJL上」一 実施例6の化合物800mgを用い、実施例12の濃ア
ンモニア水に代えてジエチルアミン1.4m1を使用し
実施例12と同様に処理して、N、N−ジエチル−1,
2−ノヒドロー5.7.8−)リメトキシ−1−(2,
4,5−トリメトキシフェニル)〜3−メチル−2−す
7タレン力ルポキサミド645mgを得た。 a+p154〜155℃ I R(nujol)cIa−’:1670.1630
実1目11」− 実施例7の化合物474■を用い、実施例12の濃アン
モニア水に代えて70%エチルアミン水溶液15m1を
使用し、実施例12と同様に処理して、N 、N’−ジ
エチル−1,2−ジヒドロ−5,7゜8− ト リ メ
ト キ シー 1−(2,4,5−) リ メ ト
キジフェニル)−2,3−す7タレン力ルポキサミド
429mgを得た。 mp202.5〜203.5t l R(nujol)am−’:3 3 40*3
2 7 5,1 6 71*11九り影 実施例3の化合物4.6gのテトラヒドロ7ラン85−
1溶液を、水素化リチウムアルミニウム736mgのテ
トラヒドロ7ラン30m1l!i濁液に20℃で滴下し
30分間攪拌した。水冷下水を加えたのち酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテル
から再結晶して、1゜2−ジヒドロ−2−ヒドロキシメ
チル−5,7,8−トリメトキシ−1−(2,4,5−
)リットキシフェニル)−3−メチルナフタレン3.8
4g(得た。 輸p130〜132 ℃ I R(nujol)am″″’:3490,1600
求! 実施例16の化合物861B、)’Jフェニルホスフィ
ン2.1g及1四塩化炭素2811の混合物を15時間
加熱IL流した。減圧下濃縮後、残虐を酢酸エチル−ヘ
キサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、2−クロロメチル−1,2−ノヒド
ロー5.7.8−)リットキシ−1−(2,4,5−)
リットキシフェニル)−3−メチルナフタレン860m
gを得た。 mp144 〜146 ℃ I R(nujol)am−’:1600,1520,
810及1且上影 実施例16の化合物323Bのアセトニトリル41溶液
に、ト1Jフェニルホスフィン787B及び四臭化炭素
995mgを加え、室温下1.5時間攪拌した6反応混
合物を実施例17と同様に処理して、2−ブロモメチル
−1,2−ジヒドロ−5゜7.8−)リットキシ−1−
(2,4,5−)リットキシフェニル)−3−メチル−
2−す7グレン334mgを得た。 mp146 〜149 ℃ I R(nujol)am−’:1600,1520,
1320s大ffi 実施例18の化合物780mgとジエチルアミン8ml
を封管に入れ、150〜170℃で48時間加熱した。 冷後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルを溶媒としてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製後メタノールか
ら再結晶して、2−(N。 N−ノエチルアミノメチル)−1,2−ジヒドロ−5,
7,8−) リ 〆 ト キ シー 1−(2,4,
5−ト リットキシフェニル)−3−メチルナフタレン
576mgを得た。 a+p93−95℃ I R(nujol)cs+−’:1630,1590
tl 500*1450.1380 大11」又」一 実施例17の化合物3.83gのジメチルスルホキシド
80a+l溶液にシアン化ナトリウム1.0gを加え、
130 ’Cで4時間加熱攪拌した。冷後、水400@
lを加え酢酸エチルで抽出、抽出液を水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残虐をエチレング
リコール80m1及び10%水酸化ナトリウム水溶化と
混合し、150℃で24時間加熱攪拌した。冷後水40
0m1で希釈し酢酸エチルで洗浄したのち、水層を10
%塩酸でpH2として酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮して、
残渣をエーテルから再結晶し、1,2−ジヒドロ−5,
7,8−)リットキシー1−(2,4,5−)リットキ
シフェニル)−3−メチル−2−す7タレン酢酸940
Bを得た。 輸p195〜197 ℃ I R(nujol)cm−’:3600−2200w
1705+大1u11」− 実施例20の化合物459Bを用い実施例9と同様に処
理して、1,2−ノヒドロー5.7.8−トリットキシ
−1−(2,4,5−)リットキシフェニル)−3−メ
チル−2−す7タレン酢酸工チル441論gを得た。 mp148〜150°C I R(nujol)am−’:1720+1610.
1530夫1jししζ 実施例5の化合物774a+g及び水酸化カリウム92
Bをメタノール20m1に溶解したのち、減圧下濃縮乾
固した。残渣をエタノール30m1に溶かし、水素化ホ
ウ素ナトリウム3401I1g及び無水塩化カルシウム
499+++Hを加え室温で17時間攪拌した。減圧下
濃縮後、残渣に5%塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧上
溶媒を留去し、残渣をメタ/−ルー酢酸エチルから再結
晶して、1.2−ノヒドロー5.7.8−)リメトキシ
−1−(2゜4.5−)リメトキシフェニル)−3−す
7タレンカルボン酸586■を得た。 mp233〜235℃ I R(nujol)am−’:3480,1690,
1588実】l123一 実施例5の化合物155■のベンゼン10m1懸濁液に
、70%水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニ
ウムナトリウムのトルエン溶液540II1gを加え、
室温で30分間攪拌した。反応液を10%塩酸、10%
炭酸水素す) 17ウム、水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧上溶媒を留去−して油状の1.2
−ジヒドロ−2,3−ジヒドロキシメチル−5,7,,
8−)リメトキシー1−(2,4,5−)リメトキシフ
ェニル)す7タレン1081+1を得た。 I R(CHzCldcm−’:3500 3300.
15M5m/e:446(M+)、428.396,2
59゜180.167 及1に見上 実施例5の化合物1.2 o、、、カッパークロマイ)
240mg及びキノリン1,2a+lの混合物を180
〜195°Cで2時間加熱攪拌した。冷後、ノクロロメ
タンで希釈して濾過し、枦はを10%塩酸、10%炭酸
水素す) +7ウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をベンゼン−
酢酸エチルを溶媒としてシリカゾルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、1.2−ノヒドロー5.7.8−)リ
メトキシ−1−(2゜4.5−)リメトキシフェニル)
−2−す7タレンカルボン酸インプロピル0.66gを
得た。 ωp106〜111°C I R(nujol)cm−’:1710w1615実
1■吐ヱ」一 実施例24の化合物657■を用いて、実施例6と同様
に処理して、1,2−ジヒドロ−5,7゜8− ト リ
メ ト キ シ −1−(2,4,5−ト リ メ
ト キシフェニル)−2−ナフタレンカルボン酸399
LI1gを得た。 l1p200〜207°C IR(nujol)cm−’:3400 2500+1
724+朶31L阪遺り一 (遅延型アレルギー反応に対する作用)7退会の雄性C
57BL/6マウスを一群6匹として、105個のヒツ
ジ赤血球を静脈内注射して免疫した。免疫後3日目に1
08個のヒツジ赤血球を各マウスの右後肢足踏に皮下注
射し、その24時間後の浮腫足ひ定容積をマフス用足容
積測定装置により測定した。被検化合物を0.5%メチ
ルセルロース溶液に懸濁し、それぞれ別個の群のマウス
に、感作日より4日間に亘91日1回経口投与した。足
踏の腫脹は惹起注射前後の差で表わし、0.5%メチル
セルロース溶液のみを投与した対照群と比較した。得ら
れた結果を表−1に示す。 表−1 本危険率p<o、o5(を−検定) 草本危険率p< o、o 1 (を−検定)被検化合物
番号は実施例番号の化合物を示す。 11に1団 (アジュバント関節炎に対する作用) 8週令の雌性SD系ラットを1群8匹とし、0゜6鰺「
の結核死菌体(ウシ型)を流動パラフィンに懸濁した液
を各ラットの右後肢足蹴に皮下注射した。 被検化合物を0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、
これをそれぞれ別個の群のラットに感作日より3日問、
1日1回経口投与した。感作後38目の浮腫足の足容積
をラット用足容積測定装置により測定し、浮腫容積はア
ジュバント注射前後の差で表わし、0.5%メチルセル
ロース溶液のみを投与した対照群と比較した。得られた
結果を表−2に示す。 表−2 本危険率p<0.05(を−検定) 被検化合物番号は実施例番号の化合物を示す。 ばか1名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式( I )▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、R_1及びR_2は、それぞれ、水素原子、
C_1〜C_4アルキル基、ハロ低級アルキル基、−(
CH_2)_mCO_2R_3−(CH_2)_mCO
NR_3R_4、−(CH_2)_nNR_3R_4も
しくは−(CH_2)_nOR_3を示し、ここで、R
_3及びR_4は互いに独立して水素原子又はC_1〜
C_4アルキル基を示し、mは0又は1、nは1又は2
を示し、そして式中のくさび線■と破線■は1−位と2
−位の置換基が互いにトランスであることを示す、ただ
し上記に於て、R_1とR_2が同時にメチル基である
ことはない、 で表わされる1,2−ジヒドロナフタレン誘導体及びそ
れらの薬学的に許容し得る塩類。 2、該式( I )において、R_1及びR_2の少なく
とも一方が、−(CH_2)_mCO_2H(ここで、
mは0又は1を示す)である場合の、その薬学的に許容
し得る塩類である特許請求の範囲1記載の化合物。 3、該式( I )において、R_1及びR_2の少なく
とも一方が−(CH_2)_nNR_3R_4(ここで
、R_3及びR_4は同時にもしくは互いに独立して水
素原子又はC_1〜C_4アルキル基を示し、nは1又
は2を示す)である場合の、その薬学的に許容し得る酸
付加塩である特許請求の範囲1記載の化合物。 4、下記式(II)▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、R_1及びR_2は、それぞれ、水素原子、
C_1〜C_4アルキル基、ハロ低級アルキル基、−(
CH_2)_mCO_2R_3−(CH_2)_mCO
NR_3R_4、−(CH_2)_nNR_3R_4し
くは−(CH_2)_nOR_3を示し、ここで、R_
3及びR_4は同時にもしくは互いに独立して水素原子
又は C_1〜C_4アルキル基を示し、mは0又は1、nは
1又は2を示す、 で表わされる化合物を、酸で処理することを特徴とする
下記式( I )▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、R_1′及びR_2′は上記したと同義であ
り、 そして式中のくさび線■と破線■は1−位と2−位の置
換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされる1,2−ジヒドロナフタレン誘導体及びそ
れらの薬学的に許容し得る塩類の製法。 5、下記式(IV)▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、R_3′はC_1〜C_4アルキル基を示す
、で表わされる化合物を、酸で処理することを特徴とす
る下記式(1)−1 但し式中、R_3’は上記したと同義であり、そして 式中のくさび線■と破線■は1−位と2−位の置換基が
互いにトランスであることを示す、で表わされる1、2
−ジヒドロナフタレン誘導体及びそれらの薬学的に許容
し得る塩類の製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16356586A JPS6322044A (ja) | 1986-07-14 | 1986-07-14 | 1,2−ジヒドロナフタレン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16356586A JPS6322044A (ja) | 1986-07-14 | 1986-07-14 | 1,2−ジヒドロナフタレン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6322044A true JPS6322044A (ja) | 1988-01-29 |
Family
ID=15776319
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16356586A Pending JPS6322044A (ja) | 1986-07-14 | 1986-07-14 | 1,2−ジヒドロナフタレン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6322044A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990011988A1 (en) * | 1989-04-04 | 1990-10-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Substituted 1-phenylnaphthalenes |
WO1999038829A1 (fr) * | 1998-01-28 | 1999-08-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveau compose tricyclique |
US6669532B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-12-30 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Device and method for cool air cooling type machining |
-
1986
- 1986-07-14 JP JP16356586A patent/JPS6322044A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990011988A1 (en) * | 1989-04-04 | 1990-10-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Substituted 1-phenylnaphthalenes |
US6669532B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-12-30 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Device and method for cool air cooling type machining |
WO1999038829A1 (fr) * | 1998-01-28 | 1999-08-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveau compose tricyclique |
US6562817B1 (en) | 1998-01-28 | 2003-05-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic compound |
JP3929700B2 (ja) * | 1998-01-28 | 2007-06-13 | 塩野義製薬株式会社 | 新規三環式化合物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
JP2560071B2 (ja) | レチノイド様活性を有する2置換アセチレン | |
FI66368B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b,e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
JPS61502537A (ja) | アルファー、オメガ―ジカルボン酸、その製法及びこの化合物を含有する脂質低下剤 | |
Rice et al. | Spirans XXII. Synthesis of 4, 4‐dialkyl‐4‐germacyclohexanone and 8, 8‐dialkyl‐8‐germaazaspiro [4.5] decanes | |
JP2000500782A (ja) | 腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用 | |
EP0272478B1 (en) | Glycyrrhetic acid derivatives and use thereof | |
AU2016327048B2 (en) | Synthesis of terphenyl compounds | |
JPS6322044A (ja) | 1,2−ジヒドロナフタレン誘導体及びその製法 | |
JPS6319499B2 (ja) | ||
US4816472A (en) | Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
KR0143091B1 (ko) | 1,4-이치환 피페리디닐 화합물 | |
FR2551063A1 (fr) | Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
TW422834B (en) | Butyrate prodrugs for increasing fetal hemoglobim and promoting cell differenfiation and pharmacentical compositions comprising the same | |
JPS591474A (ja) | ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類 | |
JPH037275A (ja) | 2,5,6,7―テトラノル―4,8―インタ―m―フェニレンPGI↓2誘導体 | |
JP2012097003A (ja) | ビキシン誘導体及び細胞保護剤 | |
GB2113682A (en) | 3,3 dialkyl or 3,3 alkene indolines | |
JPH0436156B2 (ja) | ||
WO1996038412A1 (fr) | Nouveaux composes et medicament anti-dermatite | |
JPS60185766A (ja) | 新規なアザビシクロ化合物及びその製造方法 | |
CA1114393A (en) | Esters of disubstituted isobutyric acids, production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
JPH1067750A (ja) | 新規なビスイミド化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
LU82115A1 (fr) | Nouvelles quinazolines anti-hypertensives,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
CA1087631A (en) | 2-phenylpropionic acid derivative and process for its preparation |