JPS63198622A

JPS63198622A - インド−ル誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤

Info

Publication number: JPS63198622A
Application number: JP62030774A
Authority: JP
Inventors: Nobuyoshi Iwata; 岩田　宜芳; Toshiyuki Tonohiro; 殿広　利之; Takao Hara; 原　隆夫; Mitsuo Nagano; 長野　光男
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1987-02-13
Filing date: 1987-02-13
Publication date: 1988-08-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は後記一般式（１）で表わされるインドール誘導
体を有効成分として含有する中枢性筋弛緩剤に関する。

〔従来の技術〕

脳卒中等の脳循環障害の後遺症、あるい（工頭部外傷の
後遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、リ
ービリテーションを困難にしている、このために、これ
らの筋強硬又は痙縮を緩解する、眠気を伴なわない中枢
性筋弛緩剤の開発が望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、一般式（Ｉｎ有するインＰ−ル誘導体が
強い中枢性筋弛緩作用をもつことを発見し、中枢性筋弛
緩剤として有用であることを確認して本発明を完成する
に至った。

〔発明の構成〕

本発明の新規な中枢性筋弛緩剤は一般式基を示し、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を示し
、Ｙは水酸基、低級アルコキシ基、アミン基、モノ若し
くはジ低級アルキルアミノ基または脂環状アミン基を示
す。）を示し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、−ロ
ゲン原子または式−〇〇Ｚ基（式中、２は水酸基、低級
アルコキシ基、アミン基、モノ若しくは）低級アルキル
アミノ基または脂環状アミノ基を示す。）全示し、Ｒ３
は水素原子、カルボキシ基で置換されていてもよい低級
アルキル基、−ロゲン原子またはニトロ基金示し、Ｒ４
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、水酸基、アミン基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノ基、カルボキシ基または低級アルコキシ力ｋ
　＆　：　ルキル基またはハロゲン原子を表わす。〕を
有するインＰ−ル誘導体またはその薬理上許容される塩
を有効成分とする。

本発明において用いられる好適な化合物としメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
式−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有するアルキル基または芳香環にメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３
個を有するアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキ
ン、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個を有する
アルコキシ基またはフッ素、塩素、臭素のＬうな−・ロ
ゲン原子を有するか有しないフェニルなどのアリール基
金示し、Ｒ６は水素原子または前述しりＲ５と同意義含
有するアルキル基を示し、Ｙは水酸基、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インブ
トキシ、ｔａｒｔ−シトキシのような直鎖状若しくは有
枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルコキン基、アミ
ン基、メチルアミン、エチルアミノ、プロピルアミノ、
インプロピルアミノ、ブチルアミノ、インブチルアミノ
、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジプロピルアミノ
のような炭素数１乃至６個金有するモノ若しくはシアル
キルアミノ基または１−ピロリジニル、ピペリジノ、モ
ルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラ
ジニルのような５乃至６員脂環状アミノ基を示す。）を
示し、Ｒ２は水素原子、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、インブチル、式−ブチル、ｔａｒ
ｔ−ブチルの工うな直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有するアルキル基、フッ素、塩素、臭素のよ
うなハロゲン原子または式−〇〇Ｚ基（式中、２は前述
したＹと同意義を有する水酸基、アルコキシ基、アミノ
基、モノ若しくにジアルキルアミノ基または脂環状アミ
ン基を示す。）ｔ−示し、Ｒ５は水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔａｒｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシ
エチル、３−カルボキシプロピルのようなカルぜキシ基
で置換されていてもよい炭素数１乃至４個を有するアル
キル基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子また
はニトロ基を示し　Ｈ４は水素原子、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、式−ブ
チル、ｔａｒｔ−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖
状の炭素数１乃至４個を有するアルキル基、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソシトキシ、（８）−ブトキシ、ｔａｒ　ｔ−ブトキシ
のような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を
有するアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素のよりな一ロ
ゲン原子、水酸基、アミノ基、メチルアミノ、エテルア
ミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミン、ブチルア
ミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノのような炭素数１乃至６個を有
するモノ若しくはノアルキルアミノ基、カルブキシ基ま
たはメトキシカルビニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルゲニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルゼニル、イソブトキシカル−ニルのような炭素数２
乃至５個を有するアルコキシカルボニル基金示し、置換
基Ｒ１とＲ２との相互関係が前述した条件を満たすもの
があげられる。

さらに、前記一般式（Ｉｎ有するインドール誘導体の好
適化合物として、以下の化合物を例示することができる
。

（１）インドール−２−カルボン酸（２）３−クロルインＰ−ルー２−カル？ン酸（３）　
　３−ニトロインドール−２−カルボン酸（４）　　５
−クロルインドール−２−カルボン酸（５）　　５−メ
チルインドール−２−カルボン酸（６）　　５−メトキ
シインドール−２−カルボン酸（７）７−メドキシイン
ドールー２−カルボン酸（８）　　３−β−カルボキシ
エチルインドール−２−カルボン酸（９）インドール−１−酢酸 α０　インＰ−ルー１−酢醗アミド α℃　インドール−１−酢酸メチルアミド（６）　イン
ｒ−ルー１−酢酸４＼ノプロヒ０ルアミド前記一般式（
１１を有するインドール誘導体の薬理上許容される塩は
、例えばカルボン酸金属塩としてナトリウム塩、カリウ
ム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ
金属およびアルカリ土類金属の塩、アルミニウム塩など
があげられ、アミンの酸付加塩として塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、コーク酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩のような有機酸塩など金あげることがで
きる。

本発明の有効成分である一般式ｍｔ有するインドール誘
導体は、公知の化合物であり、文献記載の方法に従って
製造される。例えば化合物（１）および（２）は、Ｂｅ
ｒ、　５６　Ｂ　、　１０２４〜１０３６（１９２３）
に、ま１こ化合物α０は、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
　２０　、５３７−５４０（１９７７）に記載されてい
る方法に従ってつくられる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（１）　’＆有する化合物は、薬理
試験および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用
を示し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれ
らの試験について具体的に説明する。

方法：ラットを一ロセン麻酔下に脳定位固定装置（ｓＲ
−ｓ、成茂）上に固定した上、中脳網様体（ＡＰ：０．
Ｌ：±１．５　、　Ｈ：　−３，０）に、直径０．７ｆ
ｌで先端１正以外を絶縁した電極をＰｅｌｌｅｇｒｉｎ
ｏらの脳地図（Ｌ、Ｊ　、　Ｐｅｌ’ｌｅｇｒｉｎｏ、
　Ａ、Ｓ、　Ｐｅｌｌｅｇｉｒｉｎｏ　ａｎｄＡ、Ｊ　
、Ｃｕｓｂｍａｎ　：　Ａ　５ｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ　
Ａｔ１ａｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　ＲａｔＢｒａｉｎ、
　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ａ
ｎｄ　Ｌｏｎｄｏｎ（１９６７）　〕に従って両側性に
挿入した。この電極を介してリージョン　ジェネレータ
ー（グラス社Ｍ、ＬＭ４Ａ）から高周波（１００ｋＨｚ
、１０〜２０ｍＡ）　　の電流を２〜３分間流し、この
部位を電気的に焼灼した。

なお、この時の不関電極として頭皮内膜にクリップをは
さんで用いた。その後直ちに動物を脳定位固定装置から
はずし、十二指腸内にポリエチレン製カニユーレ（Ｆｒ
、３）を挿入し、接着剤で固定した。これらの手術が終
了し１このち、厘ちに一ロセン麻酔を停止し、１．５時
間経過して動物が麻酔から覚醒するのを待って、自家製
の後肢固定装置上に固定し１こ、動物の両側後肢足首前
部の付根を固定したうえ、両側足前部を１分間に６秒間
、４ｆｌの長さだけ押し、その除虫ずる反発カーｉ　Ｆ
Ｄビック・アップ（日本光電）を介してポリグラフ上に
描記した。

被検化合物ｉ　０．５１　ＣＭＣ溶液に懸濁し、予め挿
入しておいたカニユーレを介して十二指腸内（ｉ、ｄ、
　）または胃内（ｐ−ｏ、）に投与した。

成績：成績を第１表にまとめた。

第１表　ラット除脳固縮に対する抑制作用（１）　　　
３０〜勺ＣＩ）−０−）　　　５０チ　　　６０分（２
）　　　５０φ（ｉ、’ｄ、）　　　２５チ　　　４０
分（Ｌｏ　　　５０１ｖＫｆ（ｐ、ｏ、）　　　７０％
　　　＞９０分（対照化合物）塩酸エペリゾン　３０’％’麺（ｐ、ｏ−）　　　　３
０チ　　　　　４５分治療剤として既に臨床上用いられ
ている塩酸エペリゾンと同等又はそれ以上にラットの除
脳固縮を緩解させることが明らかにされた。

２、　ネコの貧血性除脳固縮緩解作用方法：ネコをエーテル麻酔下に脳定位固定装置上に固定
、気管カニユーレを装着した。次いで両側総頚動脈なら
びに脳底動脈を結紮して完状筋から筋電図を導出し、積
分計を介してベン書きレコーダー上に描記した。

また、股静脈から常時血圧全モニターし、自発性呼吸と
ともに積分された筋放電と同時に記録した。なお、動物
の体温上３７−３９℃に常に維持し、被検化合物を予め
挿入したカテーテル金倉して十二指腸内に投与した。

成績：インｔ−ルー２−カルボン酸（化合物（１））を
３０■／Ｋｆ投与すると、投与後１０分には、積分され
た筋放電は投与前の約３０％に減少し投与後２０分には
完全に抑制され、この状態が約３〜４時間、又はそれ以
上持続し１こ。この間投与直後に、一過性に心拍数が増
加した以外、血圧および自発性呼吸に特記すべき影響を
認めなかった。

即ち、化合物（１）は、ラットのみでなく、ネコでも、
痙縮のモデルである除脳固１Ｉｉ７Ａｔ−抑制する作用
含水すことが明らかにされた。このことは、化合物（１
）の中枢性筋弛緩作用がラットに限定されるものではな
いことを意味している。

方法＝１群５〜７匹のＤＤＹ系雄性成熟マウス（体！２
０〜３０　ｆ　）　？使用した。マウスに被検化合物（
０，５％　ＣＭＣ溶液に懸濁）を経口的に投与した１時
間後（塩酸エペリゾンは作用の持続時間が短いので５〜
１５分後）に、チオベンタール（３０ｍ９／Ｋｇ）　’
（ｒ尾静脈から注射し、マウスの正向反射が回復するま
での時間を計測した。

成績：成績を第２表にまとめた。

第２表　チオベンタール麻酔時間におよぼす影響化合物
番号　　用−ｔＣηＡ）　投与経路　動物数麻酔時間（
秒〕（２）　　　　　　　０　　　　　　　　　　６２
４３・７±２７・６５０　　　　　１、ｐ、　　　１０
　３０６．９±３１．６αＯＯ８２４３・６±２０・２５０　　　　　　ｐ、ｏ、　　　　７　３９７．６±１
１３．４（対照化合物）塩酸エペリゾン　　　０　　　　　　　　　１０　２０
６±１３．１１０　　　　　　ｐ、０．５　１８２±　
９．８３０　　　　　　　　　　５　１９２±１８，３
１００　　　　　　　　　　５　２４７±３４，９即ち
、化合物（２）およびαＯは、脳循環障害治療剤として
既に臨床上使用されている塩酸エペリゾンと同様に、チ
オベンタール麻酔時間を延長しなかった。このことは、
化合物（２）およびαＱは、塩酸エペリゾンと同様に眠
気を催し難い化合物であることを意味している。

４、急性毒性化合物０ｑおよび塩酸エペリゾン金１群１０匹のマウス
に１００，３００および１０００Ｔｎ？Ａ経口投与し、
５日間の観察をした。その結果、化合物叫では検討した
すべての用量において、金側生存したが、塩酸エペリゾ
ン投与群では、３００■／Ｋｆで２７１０例、１００Ｏ
Ｗ／Ｋｇでは金側死亡した。このことは、化合物αＱは
、既に臨床上使用されている塩酸エペリゾンより急性毒
性が低い化合物であることを意味している。

以上説明したように、前記一般式ＣＩ）　を有する化合
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中
枢性筋弛緩作用を有し、経口投与または十二指腸内ある
いは腹腔内投与法によってもすみやかに吸収されて、作
用を発現するに至るものである。上記の動物実験から、
臨床的には経口投与が可能であるが、特に中枢性筋弛緩
剤として、脳卒中後遺症および頭部外傷性後遺症に有用
である。さらにまた、痙性背髄麻痺、頚部背椎症術後後
遺症（脳背髄腫瘍を含む）、外傷後遺症〔背髄損傷、頭
部外傷〕、筋萎縮性側索硬化症、脳性小児麻痺、背髄小
脳変性症、背髄血管障害、スモン（５Ｍ０Ｎ　）、潜水
病、その他の脳背髄疾患による痙性麻痺および全身こむ
ら返り病ならびに肩こり等の筋緊張先進にも有用である
。その形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、散剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注射剤、
半開などによる非経口投与法があげられる。これらの各
種製剤は、常法に従って目的に応じて生薬に賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分野
において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化す
ることができる。その使用１−ｔＸ症状、年令、体重等
によって異なるが、経口投与の場合、通常は底入に対し
、１回５ｑ乃至５０ｑｔ＝１日１乃至３回投与すること
ができる。

次に製剤例をあげてさらに具体的に説明する。

製剤例１　（錠剤）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　２５．０乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　８３．３Ｅ
ＰＣ（日本曹達製造）１．２計１２０■ 上記の処方のものを通常の製剤操作により１錠１２０■
の錠剤とした。

製剤例２　（カプセル剤）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１５３
．６トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　１００．０ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１．４計２
８０１９上記の処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通
した後、この粉末２８０７１９を３号ゼラチンカプセル
に入れカプセル剤とした。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子または式▲数式、化学式、表
等があります▼基（式中、Ｒ＾５は水素原子、低級アル
キル基またはアリール基を示し、Ｒ＾６は水素原子また
は低級アルキル基を示し、Ｙは水酸基、低級アルコキシ
基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基ま
たは脂環状アミノ基を示す。）を示し、Ｒ＾２は水素原
子、低級アルキル基、ハロゲン原子または式−ＣＯＺ基
（式中、Ｚは水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基または脂環状アミノ
基を示す。）を示し、Ｒ＾３は水素原子、カルボキシ基
で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子
またはニトロ基を示し、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、カルボキ
シ基または低級アルコキシカルボニル基を示す。但し、
Ｒ＾１が水素原子を表わす場合には、Ｒ＾２は式−ＣＯ
Ｚ基を表わし、Ｒ＾１が式▲数式、化学式、表等があり
ます▼基を表わす場合には、Ｒ＾２は水素原子、低級ア
ルキル基またはハロゲン原子を表わす。〕で表わされる
インドール誘導体またはその薬理上許容される塩を含有
する中枢性筋弛緩剤。