JPS63192755A - 2-phenylazole derivative and salt thereof - Google Patents
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Landscapes
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
この発明は２−フェニルアゾール銹導体およびその塩に
関するものであり、この化合物は、脳出血、脳梗塞、−
通性脳虚血発作等の様な脳血管疾患の治療薬として有用
である。[Detailed Description of the Invention] [Industrial Application Field] This invention relates to a 2-phenylazole rust conductor and its salt.
It is useful as a therapeutic agent for cerebrovascular diseases such as facultative cerebral ischemic attack.
［従来の技術］
下記式（Ａ）〜（Ｄ）で示される２−フェニルアゾール
訪導体が、■Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅ＋ｓ、、４１ （
１） 。[Prior art] 2-phenylazole visiting conductors represented by the following formulas (A) to (D) are
1).
１２９〜１３３、■ドイツ国特許公開第３１４１４３０
（１９８３年５月５日）公報、■Ｊ、 Ｃｈｅａｐ、
Ｓｏｃ、、 Ｂ、 （３）、２７０〜２７６、■Ｃｈ
ｅＩ１． Ｂｅｒ、、 １０５（４）、１２７９〜１
２９５等に［発明の目的］
この発明は、脳疾患などの治療薬等として優れた薬理効
果を有する新規な２−フェニルアゾール誘導体およびそ
の塩を提供しようとするものである。129-133, ■ German Patent Publication No. 3141430
(May 5, 1983) Publication, ■J, Cheap,
Soc,, B, (3), 270-276, ■Ch
eI1. Ber, 105(4), 1279-1
295 etc. [Object of the Invention] The present invention aims to provide novel 2-phenylazole derivatives and salts thereof that have excellent pharmacological effects as therapeutic agents for brain diseases and the like.
［発明の構成］
この発明は、下記一般式で示される２−フエ二式中
Ｒ１，水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基又はアシルアミ
ノ基
Ｒ２、Ｒ３、夫々同一または異なって水素原子、
置換分を有していてもよいＮ−含有複
素環式基、
モノ−またはジ（低級）アルキルアミ
ノまたは置換分を有していてもよい
Ｎ−含有複素環式基で置換されてぃて
もよい低級アルキル基、
またはＲ２，Ｒ３及び隣接する窒素原
子は、−緒になって置換分を有してい
てもよいＮ−含有複素環式基を形成す
る。[Structure of the Invention] This invention provides that in the 2-phenylene formula represented by the following general formula, R1, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, or an acylamino group R2, R3, each of which is the same or different, has a hydrogen atom, an optionally substituted N-containing heterocyclic group; an optionally substituted N-containing heterocyclic group; an optionally substituted N-containing heterocyclic group; A lower alkyl group, or R2, R3 and an adjacent nitrogen atom, together form an optionally substituted N-containing heterocyclic group.
Ｙ：低級アルキレン基またはカルボニル基Ａ：阜結合、
カルボニル基、またはヒドロキシ基で置換されていても
よい低級アルキレン基
Ｘ：酸素、硫黄、イミノ基、または低級アルキル基で置
換されたイミノ基
この発明の２−フェニルアゾール誘導体における塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無
機酸との塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸
性アミノ酸との塩、ギ酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸もしく
はスルホン酸との塩等が挙げられ、これらは一般に医薬
として許容される塩である。Y: lower alkylene group or carbonyl group A: 阜 bond,
Lower alkylene group X optionally substituted with a carbonyl group or hydroxy group: an imino group substituted with oxygen, sulfur, an imino group, or a lower alkyl group As the salt in the 2-phenylazole derivative of this invention, hydrochloride , salts with inorganic acids such as hydrobromide, sulfate, phosphate, salts with acidic amino acids such as aspartate, glutamate, formate, acetate, benzenesulfonate, toluenesulfonate Examples include salts with organic carboxylic acids or sulfonic acids, and these salts are generally pharmaceutically acceptable salts.
次に上記一般式で規定される置換基の定義について説明
する。Next, the definitions of the substituents defined by the above general formula will be explained.
なお、この明細書で使用される１低級１という語句は、
特にことわり書きのない限り炭素数が１〜６のものを意
味する。In addition, the phrase 1 lower grade 1 used in this specification is
Unless otherwise specified, it means one having 1 to 6 carbon atoms.
″低級アルキル基″としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、ｔ−ヘキシル等が挙げられる。Examples of the "lower alkyl group" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl,
Examples include pentyl, isopentyl, t-pentyl, hexyl, isohexyl, t-hexyl, and the like.
″ハロゲン″としては塩素、弗素、臭素及び沃素が挙げ
られる。"Halogen" includes chlorine, fluorine, bromine and iodine.
″低級アルコキシ基“としてはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソへキシルオ
キシ、ｔ−へキシルオキシ等が挙げられる。Examples of "lower alkoxy groups" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy,
t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy,
Examples include t-pentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, t-hexyloxy, and the like.
”低級アルキレン基１としてはメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ブロピレン等の直鎖状若し
くは分岐状の２価の炭化水素残基が挙げられる。Examples of the lower alkylene group 1 include linear or branched divalent hydrocarbon residues such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene, and propylene.
″モノーまたはジ（１級）アルキルアミノ″としては、
メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ヘ
キシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、メチルエチルアミノ等が挙げられる。As "mono or di(primary) alkylamino",
Examples include methylamino, ethylamino, isopropylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, and methylethylamino.
″アシルアミノ基″中としては、低級または高級アルカ
ノイルアミノ（たとえばホルミルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、スクシニルアミノ、ヘキサノ
イルアミノ、ヘプタノイルアミノ、ステアロイルアミノ
など）、低級または高級アルカンスルホニルアミノ（た
とえばメタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミ
ノなと）、アロイルアミノ（たとえばベンゾイルアミノ
、トルオイルアミノ、ナフトイルアミノ、フタロイルア
ミノなど）、アレーンスルホニルアミノ（たとえばベン
ゼンスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ
など）などが挙げられる。Examples of the "acylamino group" include lower or higher alkanoylamino (for example, formylamino, acetylamino, propionylamino, succinylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, stearoylamino, etc.), lower or higher alkanesulfonylamino (for example, methanesulfonyl), Examples include amino, ethanesulfonylamino), aroylamino (eg, benzoylamino, toluoylamino, naphthoylamino, phthaloylamino, etc.), arenesulfonylamino (eg, benzenesulfonylamino, p-toluenesulfonylamino, etc.).
置換基Ｒ２、Ｒ３における５置換分を有していてもよい
Ｎ−含有複素環式基″に招けるＮ−含有複素環部分は、
窒素原子を少なくとも１つ含む飽和または不飽和の複素
単環式基または複素多環式基を意味するものであり、特
に好ましいものとしては、窒素原子１〜４を含む３〜８
員環（さらに好ましくは５または６員環）の不飽和複素
単環式基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジルとそのＮ−オキサイド、ジヒ
ドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾリル、ＩＨ−１゜２．３−トリアゾリル、２Ｈ−１，
２，３−トリアゾリルなど）など、テトラゾリル（たと
えばＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、
窒素原子１〜４を含む３〜８員環（さらに好ましくは５
または６員３１１）の飽和複素ｊＩＬ環基、たとえばピ
ロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニルなど、窒素原子１〜４を含む不飽和縮合複素環基、
たとえばインドリル、イソキノリル、イントリジニル、
ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダ
ゾリル、ベンゾトリアゾリルなど、窒素原子１〜３およ
び酸素原子１〜２を含む３〜８員環（さらに好ましくは
５または６員環）の不飽和複素阜環基、たとえばオキサ
シリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば
１，２．４−オキサジアゾリル、１，３．４−オキサジ
アゾリル、１，２゜５−オキサジアゾリルなど）など、
窒素原子１〜３および酸素原子１〜２を含む３〜８員環
（さらに好ましくは５または６員環）の飽和複素単環基
、たとえばモルホリニル、シトノニルなど、窒素原子１
〜３および酸素原子１〜２を含む不飽和縮合複素環基、
たとえばベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾリル
など、窒素原子１〜３およ、 び硫黄原子１〜２を含
む３〜８員環（さらに好ましくは５または６員環）の不
飽和複素阜環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル
、チアジアゾリル（たとえば１．２．３−チアジアゾリ
ル、１．２．４−チアジアゾリル、１，３．４−チアジ
アゾリル、１，２．５−チアジアゾリルなど）、ジヒド
ロチアジニルなど、窒素原子１〜３および硫黄原子１〜
２を含３〜８員環（さらに好ましくは５または６員環）
の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど、窒素
原子１〜３および硫黄原子１〜２を含む不飽和縮合複素
環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリ
ルなどが挙げられる。The N-containing heterocyclic moiety that can be introduced into the N-containing heterocyclic group which may have 5 substituents in substituents R2 and R3 is:
It means a saturated or unsaturated heteromonocyclic group or heteropolycyclic group containing at least one nitrogen atom, and particularly preferably a 3 to 8 heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms.
membered ring (more preferably 5 or 6 membered ring) unsaturated heteromonocyclic groups such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl and its N-oxide, dihydropyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (e.g. 4H -1,2,4-triazolyl, IH-1゜2.3-triazolyl, 2H-1,
2,3-triazolyl, etc.), tetrazolyl (e.g., IH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.),
A 3- to 8-membered ring containing 1 to 4 nitrogen atoms (more preferably 5
or an unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as a 6-membered 311) saturated heterocyclic group, such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl,
For example, indolyl, isoquinolyl, intridinyl,
3- to 8-membered ring (more preferably 5- or 6-membered ring) unsaturated heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms, such as benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, benzotriazolyl, etc. , such as oxasilyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (e.g. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2°5-oxadiazolyl, etc.),
A 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) saturated heteromonocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms, such as morpholinyl, cytononyl, etc.
-3 and an unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms,
For example, unsaturated heterocyclic groups having a 3- to 8-membered ring (more preferably a 5- or 6-membered ring) containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms, such as benzoxasilyl and benzoxadiazolyl; For example, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (e.g. 1.2.3-thiadiazolyl, 1.2.4-thiadiazolyl, 1,3.4-thiadiazolyl, 1,2.5-thiadiazolyl, etc.), dihydrothiazinyl, etc. 3 and sulfur atom 1~
2-containing 3- to 8-membered ring (more preferably 5- or 6-membered ring)
unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms, such as benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, and the like.
上記の［Ｎ−含有複素環式基」は、適当な置換基、例え
ば前述の低級アルキルなどで置換されていてもよい。The above [N-containing heterocyclic group] may be substituted with a suitable substituent, such as the lower alkyl mentioned above.
また置換基Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になっ
て形成するＮ−含有複素環式基としては、窒素原子を少
なくとも１つ含む前記と同様の飽和もしくは不飽和の複
素単環式基または複素多環式基が挙げられ、特に好まし
いものとしてはピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペ
ラジニル、イントリジニルなどが挙げられる。In addition, the N-containing heterocyclic group formed by substituents R2 and R3 together with adjacent nitrogen atoms includes the same saturated or unsaturated heteromonocyclic group as above containing at least one nitrogen atom, or Examples include heteropolycyclic groups, and particularly preferred ones include pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, intridinyl, and the like.
これらの「Ｎ−含有複素環式基」も、適当な置換基、例
えば前述の低級アルキルなどで置換されていてもよい。These "N-containing heterocyclic groups" may also be substituted with a suitable substituent, such as the lower alkyl mentioned above.
次に本発明に係る２−フェニルチアゾール誘導体の代表
的な製造法について説明する。Next, a typical method for producing the 2-phenylthiazole derivative according to the present invention will be explained.
製法Ｉ
［ＩＩＩ ａ ］
式中、Ｒ’ 、Ｒ’ 、Ｒ’ 、Ａ、Ｘは夫々上記と同
じ意味を表わす。Manufacturing method I [IIIa] In the formula, R', R', R', A, and X each have the same meaning as above.
上記［１ｃ］式で示される２−フェニル−５−アゾール
カルボン酸誘導体またはその反応性誘導体を［ＩＩ １
式で示されるアミンでアミド化反応させることによって
、［ＩＩＩａ］式で示される目的物質を得ることができ
る。この反応は、ジメチルホルムアミドやジクロロエタ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル等、この反応の進行に悪影響を与えない
溶媒中でＯ℃〜室温下に行なわれ、特に塩化チオニル等
で［１ｃ］式におけるカルボキシ基を酸塩化物に変えた
後［ＩＩ ］式のアミンと反応させる方法かまたは、ジ
シクロへキシルカルボジイミド等の縮合剤および好まし
くはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキソベ
ンゾトリアゾール等の添加剤の存在下で［Ｈａｌ式の物
質と［ＩＩ ］式のアミンとを反応させる方法を採用す
れば、目的物質［ＩＩＩ ａ ］を収率良く得ることが
できる。[II 1
By carrying out an amidation reaction with the amine represented by the formula, the target substance represented by the formula [IIIa] can be obtained. This reaction is carried out at 0°C to room temperature in a solvent that does not adversely affect the progress of the reaction, such as dimethylformamide, dichloroethane, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, or ethyl acetate. A method of converting a carboxyl group into an acid chloride and then reacting it with an amine of the formula [II], or the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide and preferably an additive such as N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole. By employing the method of reacting the substance of the [Hal formula] with the amine of the [II] formula below, the target substance [IIIa] can be obtained in good yield.
製法２
ＲＩＲ５ＣＨＯＲ１
［Ｉｂ］ ［＋１］ ［ｍｂ］
式中、Ｒ’ 、Ｒ’ 、Ｒ’ 、Ａ、Ｘは夫々上記と同
じ意味であり％ Ｒ’は低級アルキレン基、Ｒ５は低級
アルキル基を意味する。Manufacturing method 2 RIR5CHOR1 [Ib] [+1] [mb]
In the formula, R', R', R', A, and X have the same meanings as above, %R' means a lower alkylene group, and R5 means a lower alkyl group.
上記［Ｉｂ３式で示される２−フェニルアゾール誘導体
に［ＩＶ１式で示される低級アルキルアルデヒドと［＋
１１式で示されるアミンを反応させることによって、［
ｍｂ］式で示される目的物質を得ることができる。[+
By reacting the amine represented by formula 11, [
mb] can be obtained.
この反応は慣用のマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ） 反ｔ
ａ テあり酢酸等の反応の進行に悪影響を与えない溶媒
中で行なわれ、反応温度は室温〜１００℃程度までが適
当である。尚低級アルデヒドとしてはホルムアルデヒド
、バラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオ
ンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒ
ド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ピパリ
ンアルデヒド等が挙げられる。This reaction is the conventional Mannich anti-t
The reaction is carried out in a solvent such as acetic acid that does not adversely affect the progress of the reaction, and the reaction temperature is suitably from room temperature to about 100°C. Examples of lower aldehydes include formaldehyde, paraformaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, isobutyraldehyde, valeraldehyde, isovaleraldehyde, and piparaldehyde.
製法３
［１ｃ］ ［１１１１
式中Ｒ’ 、Ｒ” 、Ｒ’ 、Ａ、Ｘ、Ｙは前記と同じ
意味であり、Ｈａｌはハロゲンを意味する。Manufacturing method 3 [1c] [1111
In the formula, R', R'', R', A, X, and Y have the same meanings as above, and Hal means halogen.
上記［１ｃ］式で示される２−フェニルアゾール誘導体
に［ＩＩ ］式で示されるアミンを反応させると、［Ｉ
ＩＩ ］式で示される目的物質が得られる。When the 2-phenylazole derivative represented by the above formula [1c] is reacted with the amine represented by the formula [II], [I
II] A target substance represented by the formula is obtained.
この反応はメタノール、エタノール、イソブロピルアル
コール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン等、この
反応の進行に悪影響を与えない溶媒中５０〜１００℃程
度の温度で行なわれる。ＥＩＣＩ式中のハロゲンとして
は弗素、塩素、臭素、沃素が挙げられる。This reaction is carried out at a temperature of about 50 DEG to 100 DEG C. in a solvent such as an alcohol such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform or dichloromethane which does not adversely affect the progress of the reaction. Examples of the halogen in the EICI formula include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
［ＩＩＩ ｃ ］ ［１１
１ｄ ］式中Ｒ’ 、Ｒ２，Ｒ’ 、Ａ、Ｘ、Ｙｉ±前
記と同じ意味を表わす。[III c] [11
1d] In the formula, R', R2, R', A, X, Yi± have the same meaning as above.
上記［ＩＩＩ ｃ ］式で示される２−フェニルアゾー
ル誘導体に水素化はう素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化トリーｔ−ブトキシアルミニウムリ
チウム、ジボラン等の還元剤を作用させると、アゾール
誘導体の５位に置換されたカルボニル基が還元されてヒ
ドロキシ置換メチレン基となり、［ＩＩＩ ｄ １式で
示される目的物質を得ることができる。When a reducing agent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, tri-t-butoxyaluminum lithium hydride, diborane, etc. is applied to the 2-phenylazole derivative represented by the above formula [III c ], the azole derivative 5 The carbonyl group substituted at the position is reduced to a hydroxy-substituted methylene group, and the target substance represented by the formula [III d 1 can be obtained.
この還元反応は、テトラヒドロフラン、メタトル、エタ
ノール等のアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン
等、この反応の進行に悪影響を与えない溶媒の存在下、
通常は室温もしくはそれ以下の温度で行なわれる。This reduction reaction is carried out in the presence of a solvent that does not adversely affect the progress of this reaction, such as alcohols such as tetrahydrofuran, methanol, and ethanol, diethyl ether, and dioxane.
It is usually carried out at room temperature or lower.
この発明の目的化合物は、特に脳血管疾患の治療薬とし
て遊離の形でも、無機酸または有機酸との塩などのよう
な医薬として許容される塩の形でも使用することができ
る。The object compounds of this invention can be used in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, such as salts with inorganic or organic acids, in particular as therapeutic agents for cerebrovascular diseases.
目的化合物または医薬として許容されるその塩は通常、
ヒトを含む哺乳動物に対して、例えばカプセル剤、マイ
クロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シ
ロップ剤、エアゾル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁剤、
乳剤、座剤なとのような剤型で投与することができる。The target compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually
For mammals including humans, for example, capsules, microcapsules, tablets, granules, powders, troches, syrups, aerosols, inhalants, solutions, injections, suspensions,
It can be administered in dosage forms such as emulsions and suppositories.
この発明を医薬として使用する場合には、医薬用途に慣
用されている各種の有機または無機担体材料を併用する
ことができ、その例としては、賦形剤（例えばショ糖、
でんぷん、′マンニット、ソルビット、乳糖、ブドウ糖
、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシ
ウムなど）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセル
ロース、ヒトワキシプロピルセルロース、ボリブつビル
ピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレング
リコール、ショ糖、でんぷんなど）、崩壊剤（例えば、
でんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルで
んぷん、ナトリウムグリコール−でんぷん、炭酸水素ナ
トリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど
）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、エアロ
ジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤
（例えば、クエン酸、メントール、グリチルリチンのア
ンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉末など）、保存剤
（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、
メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（例
えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁
化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤［例えば
、ポリソルベート８０、エマルゲン４０８、エマゾール
（いずれも界面活性剤）など］、水性希釈剤（例えば、
水）、ロウ基剤（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリ
コール、ウイテブソール、白色ワセリンなど）が挙げら
れる。When this invention is used as a medicine, various organic or inorganic carrier materials commonly used in medicine can be used in combination, such as excipients (e.g. sucrose,
starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate, etc.), binders (e.g. cellulose, methylcellulose, human waxypropylcellulose, pyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch, etc.), disintegrants (e.g.
starch, carboxymethylcellulose, calcium salts of carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, sodium glycol-starch, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium citrate, etc.), lubricants (such as magnesium stearate, aerosil, talc, sodium lauryl sulfate, etc.) , flavoring agents (e.g. citric acid, menthol, ammonium salts of glycyrrhizin, glycine, orange powder, etc.), preservatives (e.g. sodium benzoate, sodium bisulfite,
methylparaben, propylparaben, etc.), stabilizers (e.g., citric acid, sodium citrate, acetic acid, etc.), suspending agents (e.g., methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum stearate, etc.), dispersants [e.g., polysorbate 80, Emulgen 408, etc.] , Emazol (all surfactants), etc.], aqueous diluents (e.g.
water), wax bases (eg, cocoa butter, polyethylene glycol, Uitebsol, white petrolatum, etc.).
この発明の医薬としての用量は、患者の体重、年令、症
状、投与経路等の各種の因子に応じて変わるが、有効投
与量は通常は、経口投与の場合約２０〜２０００＋＋ｇ
／日、筋肉内又は静脈内注射の場合約２．５〜２５０
ｍｇ１日、皮下注射の場合約１０〜１０００ｍｇ／日、
直腸経路の場合約１２０〜２０００−８７日の範囲から
適宜選択される。上記の１日韓投与量は、１日当たり６
〜１２時間の間隔を置いて、患者に分割投与してもよい
、この発明の有効化合物の１回投与量は好ましくは、例
えば、錠剤またはカプセル剤として約１０〜５００１ｇ
１バイアルまたはアンプルとして約１．２５〜２５０
ｍｇ、座剤として約６０〜５００ Ｂ、などである。The dosage of this invention as a pharmaceutical varies depending on various factors such as the patient's weight, age, symptoms, administration route, etc., but the effective dosage is usually about 20 to 2000++ g for oral administration.
/day, approximately 2.5 to 250 for intramuscular or intravenous injection
mg/day, approximately 10-1000 mg/day for subcutaneous injection,
For the rectal route, the period is appropriately selected from the range of about 120 to 2000-87 days. The above daily dose is 6.
A single dose of the active compound of this invention, which may be administered in divided doses to a patient at intervals of ~12 hours, preferably contains about 10 to 5001 g, e.g. as a tablet or capsule.
Approximately 1.25-250 as 1 vial or ampoule
mg, about 60-500 B as a suppository, etc.
［実施例］
４−（３−ニトロフェニル）−２−７二二ルー５−チア
ゾールカルボン酸（２，３ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４，８ｍｌ）をジクロロメタン（２３ｍｌ）
に溶解し、この溶液を７〜１０℃に保って塩化チオニル
（ｏ、９２ｇ ）を滴下した後、同温度で３時間攪拌し
た。この反応液を、水冷下Ｎ−メチルビペラジン（１，
７５ｇ）のジクロロメタン（３０１１）溶液に加え、同
じ条件で２時間攪拌した０反応液を水に注ぎ込み、２０
％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ８，０に調整した後クロ
ロホルムで抽出した。抽出、液をブライン（食塩水）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、残留物をエーテルにより結晶化させると５−（
４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−４−（
３−ニトロフェニル）−２−フェニルチアゾール（１，
８５ｇ） （踵ｐ、１３６〜１３８℃）が得られた。[Example] 4-(3-nitrophenyl)-2-722-5-thiazolecarboxylic acid (2.3 g) and N,N-dimethylformamide (4.8 ml) were dissolved in dichloromethane (23 ml).
This solution was maintained at 7 to 10°C, and thionyl chloride (o, 92 g) was added dropwise thereto, followed by stirring at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was mixed with N-methylbiperazine (1,
75 g) of dichloromethane (3011) and stirred for 2 hours under the same conditions. The reaction solution was poured into water and 20
% potassium carbonate aqueous solution to pH 8.0, and then extracted with chloroform. The extracted solution was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to give 5-(
4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)-4-(
3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (1,
85 g) (heel p, 136-138°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１６２０．１５３２．１５２０ｃ
ｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ） ： ２．３６（３
Ｈ，Ｓ）、２．０２〜２．１ｉＯ（４Ｈ。IR (Nujol): 1620.1532.1520c
m-”NMR (CDCIs, δ): 2.36 (3
H,S), 2.02-2.1iO(4H.
■）、３．１６〜３．９３ （４）１ 、ｍ） 、 ７
．２２〜７．５８（４Ｈ，ｉ＋）。■), 3.16-3.93 (4)1, m), 7
．． 22-7.58 (4H, i+).
７．８６〜８．３８（４Ｈ，ｌ）、 ８．７２（ＩＨ，
ｔ−１ｉｋｅ、Ｊ−２Ｈ２）マススペクトル： ｍｌｅ
４０８（Ｍ”）実施例２
４−（３−ニドｔｌｆｆフェニル）−２−フェニル−５
−チアゾールカルボン酸（１，８５ｇ）とＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３，２ｍｌ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）に溶解し、この溶液を７〜１０℃に保って塩化
チオニル（０，６５ｇ ）を滴下した後、同温度で３時
間攪拌した。この反応液を、水冷下２−ジメチルアミノ
エチルアミン（１，ｌａｇ）のジクロロメタン（３０１
１）溶液に加え、同じ条件で２時間攪拌した。反応液を
水に注ぎ込み、２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ８，
０に調整した後クロロホルムで抽出した。抽出液をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に除去し、残留物をエーテルにより結晶化させると
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（３−ニトロ
フェニル）−２−フェニル−５−チアゾールカルボキシ
アミド（１，２５ｇ ） （ＩＩＧｌ。7.86-8.38 (4H, l), 8.72 (IH,
t-1ike, J-2H2) Mass spectrum: mle
408(M”) Example 2 4-(3-nidotlffphenyl)-2-phenyl-5
-thiazolecarboxylic acid (1,85 g) and N,N-dimethylformamide (3,2 ml) were dissolved in dichloromethane (2 ml).
Thionyl chloride (0.65 g) was added dropwise to this solution while keeping it at 7 to 10°C, followed by stirring at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was mixed with 2-dimethylaminoethylamine (1, lag) in dichloromethane (301
1) It was added to the solution and stirred for 2 hours under the same conditions. Pour the reaction solution into water and adjust the pH to 8 with 20% potassium carbonate aqueous solution.
After adjusting to 0, extraction was performed with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to give N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxamide (1,25 g). (IIGl.
１１３〜１１６℃）が得られた。113-116°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：３２５０．１６３６．１５２５ｃ
ｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ２．０４（６Ｈ
，ｓ）、２．１７〜２．４５（２Ｍ。IR (Nujol): 3250.1636.1525c
m-”NMR (CDCI, δ): 2.04 (6H
, s), 2.17-2.45 (2M.
ｍ） 、３．２５〜３．５２ （２Ｈ，ｍ） 、６．５
３ （１）１．ｍ） 、７．３８〜７．６０ （３Ｈ，
ｉｔ） 、７．７０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） 、７
．８５〜８．５３（４Ｈ１ｍ）、８．６８（ＩＨ，ｔ、
Ｊ−２Ｈｚ）マススペクトル： ｒａ／ｅ ３９６（Ｍ
”）実施例３
４−（４−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−チア
ゾールカルボン酸（１，６３ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３，２ｍｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ
）に溶解し、この溶、・夜を７〜１０℃に保って塩化チ
オニル（０，５５ｇ ）を滴下した後、同温度で３時間
攪拌した。この反応液を、水冷下２−ジメチルアミノエ
チルアミン（１，１８ｇ ’）のジクロロメタン（３０
ｍｌ）溶液に加え、同じ条件で２時間攪拌した０反応液
を水に注ぎ込み、２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ８
，０に調整した後クロロホルムで抽出した。抽出液をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に除去し、残留物をエーテルにより結晶化させる
とＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４−ニト
ロフェニル）−２−フェニル−５−チチゾールカルボキ
シアミド（００８ｇ）（ｍｐ。m), 3.25-3.52 (2H, m), 6.5
3 (1)1. m), 7.38-7.60 (3H,
it), 7.70 (IH, d, J-8Hz), 7
．． 85-8.53 (4H1m), 8.68 (IH, t,
J-2Hz) Mass spectrum: ra/e 396 (M
”) Example 3 4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (1,63 g) and N,N-dimethylformamide (3,2 ml) were added in dichloromethane (30 ml).
), thionyl chloride (0.55 g) was added dropwise to this solution while keeping the temperature at 7 to 10°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was mixed with 2-dimethylaminoethylamine (1.18 g') and dichloromethane (30 g') under water cooling.
ml) solution and stirred for 2 hours under the same conditions. The reaction solution was poured into water and adjusted to pH 8 with 20% potassium carbonate aqueous solution.
, and extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to give N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-titisolcarboxamide (008 g) ( mp.
１７５〜１７８℃）が得られた。175-178°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジａ −、＋１／） ：３２５０．１６５５．
１８００．１５２０Ｃ１１−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ”Ｃ
Ｄ５ＯＤ、δ） ：２．５８（６８，ｓ）、２．９０
（２Ｈ。IR (Nuji a-, +1/): 3250.1655.
1800.1520C11-'NMR(CDC1s"C
D5OD, δ): 2.58 (68, s), 2.90
(2H.
ｔ、Ｊ−６Ｈｚ） 、３．６０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈ
ｚ） 、７．４０〜７．６３ （３Ｈ。t, J-6Hz), 3.60 (2H, t, J-6H
z), 7.40-7.63 (3H.
１）、８．０４（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−２，８Ｈｚ）、７．
９０〜８．１４（２Ｈ。1), 8.04 (2H, dd, J-2, 8Hz), 7.
90-8.14 (2H.
ｍ） 、８．３３ （２Ｂ、ｄｄ、Ｊ−２，８Ｈｚ）４
−（４−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾ
ールカルボン酸（１，６３ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（３，２ｍｌ）をジクロロメタン（３０＋ａｌ
）に溶解し、この溶液を７〜１０℃に保って塩化チオニ
ル（０，６５ｇ）を滴下した後、同温度で３時間攪拌し
た。この反応液を、水冷下メチルピペラジン（１，２５
ｇ ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に加え、同じ
条件で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ込み、２０％
の炭酸カワラム水溶液でｐＨ８，０に調整した後クロロ
ホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物
をエーテルにより結晶化させると５−（４−メチルピペ
ラジン−１−イルカルボニル）−４−（４−ニトロフェ
ニル）−２−フェニルチアゾール（１，４５ｇ） （
＋ａｐ、 １６６〜１６７℃）が得られた。m), 8.33 (2B, dd, J-2, 8Hz) 4
-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (1,63 g) and N,N-dimethylformamide (3,2 ml) were mixed in dichloromethane (30+ al.
), and this solution was maintained at 7 to 10° C., and thionyl chloride (0.65 g) was added dropwise thereto, followed by stirring at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was mixed with methylpiperazine (1,25
g) in dichloromethane (30 ml) and stirred under the same conditions for 2 hours. Pour the reaction solution into water and reduce to 20%
After adjusting the pH to 8.0 with an aqueous solution of kawarum carbonate, the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to give 5-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)-4-(4-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (1,45 g) (
+ap, 166-167°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジａ −ル） ：１６３０．１５２０ｃｍ−’
ＣＨ３ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、６ ）’ ： ２．００〜
２．４３（４）１．ｉ＠）、２．２３（３Ｈ。IR: 1630.1520cm-'
CH3NMR (CDC1s, 6)': 2.00~
2.43(4)1. i@), 2.23 (3H.
ｓ）、３．０５〜３．９５（４）１．ｍ）、７．４０〜
７．６２（３Ｈ，ｌ）。s), 3.05-3.95 (4) 1. m), 7.40~
7.62 (3H, l).
８．０６ （２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ） 、 ７．
９０〜８．１５ （２Ｈ，ｍ） 。8.06 (2H, dd, J=2.8Hz), 7.
90-8.15 (2H, m).
８．３３ （２８，ｄｄ、Ｊ−２，８）ＩＺ）マススペ
クトル： ｍｌｅ ４０８（Ｍ”）４−（３−ニトロフ
ェニル）−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸（
２，０ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４，０ｍ
ｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、この溶液を
７〜１０℃に保って塩化チオニル（０，８ｇ）を滴下し
た後、同温度で３時間攪拌した。この反応液を、水冷下
１−アミノエチルモルホリン（１，９９ｇ）のジクロロ
メタン（３０ｍｌ）溶液に加え、同じ条件で２時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ込み、２０％の炭酸カリウム水
溶液でｐＨ８，０に調整した後クロロホルムで抽出した
。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルにより
結晶化させるとＮ −（２−モルホリノエチル）−４−
（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾー
ルカルボキシアミド（０，９５ｇ） （ｍｐ、 １５
ｔ〜１５２℃）が得られた。8.33 (28,dd, J-2,8)IZ) Mass spectrum: mle 408 (M”) 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (
2.0 g) and N,N-dimethylformamide (4.0 m
1) was dissolved in dichloromethane (4 ml), this solution was kept at 7-10°C, thionyl chloride (0.8 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was added to a solution of 1-aminoethylmorpholine (1.99 g) in dichloromethane (30 ml) under water cooling, and stirred under the same conditions for 2 hours. The reaction solution was poured into water, adjusted to pH 8.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to give N-(2-morpholinoethyl)-4-
(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxamide (0,95 g) (mp, 15
t~152°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジコール）：３２５０．１６３０．１５２Ｑ、
１３５０ｃ＋ａ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）：２．１
〜２．５７ （８８，ｍ） 、３．２５〜３．８３（６
８，ｍ）、６．２〜６．５５（ＩＨ，ｍ）、７．３〜７
．７６（４８゜ｍ） 、７．８〜８．３５ （４Ｈ，ｍ
） 、８．５４〜８．７６ （ｌ）ｌ、ｍ）マススペク
トル： ｍｌｅ ４３８（Ｍ”）４−（３−ニトロフェ
ニル）−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸（２
，０ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４，０ｍｌ
）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、この溶液を７
〜１０℃に保って塩化チオニル（０，８７ｇ）を滴下し
た後、同温度で３時間攪拌した。この反応液を、水冷下
１−エチルー２−アミノメチルピロリジン（１，９６ｇ
）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に加え、同じ条件
で２時間攪拌した０反応液を水に注ぎ込み、２０％の炭
酸カリウム水溶液でｐＨ８，０に調整した後クロロホル
ムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエ
ーテルにより結晶化させるとＮ−［（１−エチル−２−
ピロリジニル）メチル］−４−（３−ニトロフェニル）
−２−フェニル−５−チアゾールカルボキシアミド（１
，１５ｇ）（１３０〜１３１℃）が得られた。IR (Nujicol): 3250.1630.152Q,
1350c+a-'NMR (CDCIs, δ): 2.1
~2.57 (88, m), 3.25~3.83 (6
8, m), 6.2-6.55 (IH, m), 7.3-7
．． 76 (48゜), 7.8~8.35 (4H, m
), 8.54-8.76 (l)l,m) Mass spectrum: mle 438 (M") 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (2
,0g) and N,N-dimethylformamide (4.0ml
) in dichloromethane (4 ml), and this solution was diluted with
Thionyl chloride (0.87 g) was added dropwise while maintaining the temperature at ~10°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was mixed with 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine (1.96 g) under water cooling.
) in dichloromethane (30 ml) and stirred under the same conditions for 2 hours. The reaction solution was poured into water, adjusted to pH 8.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to give N-[(1-ethyl-2-
pyrrolidinyl)methyl]-4-(3-nitrophenyl)
-2-phenyl-5-thiazolecarboxamide (1
, 15g) (130-131°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：３２８０，１６３５．１５２５
．１３５０ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ） ： ０
．８７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、１．０〜３．９（Ｉ
ＩＨ，ｍ） 、６．１５〜６．６５ （ＩＨ，ｍ） 、
７．１〜８．５ （８Ｈ，ｍ） 。IR (Nujol): 3280, 1635.1525
．． 1350cm-”NMR (CDCh, δ): 0
．． 87 (3H, t, J-7Hz), 1.0-3.9 (I
IH, m), 6.15 to 6.65 (IH, m),
7.1-8.5 (8H, m).
８．５〜８．８（ＩＨ，ｌ）
マススペクトル： ｍｌｅ ４３５（Ｍ”）４−（３−
ニトロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾールカル
ボン酸（２，０ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
４，０ｍｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、こ
の溶液を７〜１０℃に保って塩化チオニル（０，８７ｇ
）を滴下した後、同温度で３時間攪拌した。この反応液
を、水冷下１−エチルー３−アミノピペリジン（１，９
８ｇ）のジクロロメタン（３０鳳ｌ）溶液に加え、同じ
条件で２時間攪拌した０反応液を水に注ぎ込み、２０％
の炭酸カリウム水溶液でｐ）ｌ ８．０に調整した後ク
ロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残
留物をエーテルにより結晶化させるとＮ−（３−（１−
エチル）ピペラジニル］−４−（３−ニトロフェニ７１
／） −２−フェニル−５−チアゾールカルボキシアミ
ド（１，０５ｇ）（ｍｐ、ｔｓ４〜１５６℃）が得られ
た。8.5-8.8 (IH, l) Mass spectrum: mle 435 (M”) 4-(3-
(nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (2.0 g) and N,N-dimethylformamide (
4.0 ml) was dissolved in dichloromethane (4 ml), and this solution was kept at 7-10°C and thionyl chloride (0.87 g) was dissolved in dichloromethane (4 ml).
) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was mixed with 1-ethyl-3-aminopiperidine (1,9
8 g) in dichloromethane (30 liters) and stirred under the same conditions for 2 hours. The reaction solution was poured into water and diluted with 20%
After adjusting the p)l to 8.0 with an aqueous potassium carbonate solution, the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to give N-(3-(1-
ethyl)piperazinyl]-4-(3-nitropheny71
/) -2-phenyl-5-thiazolecarboxamide (1,05 g) (mp, ts 4-156°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：３２５０．１６２０，１５２０
．１３５０ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ） ：０．
８４（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｘ）、１．２〜２．７（９Ｈ
，ｍ） 、２．２ （２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ） 、４．
０〜４．３３ （ＩＨ，ｉ） 。IR (Nujol): 3250.1620, 1520
．． 1350 cm-”NMR (CDCIs, δ): 0.
84 (3H, t, J-7Hx), 1.2-2.7 (9H
, m), 2.2 (2H, q, J-7Hz), 4.
0 to 4.33 (IH, i).
６．２〜６．６５ （ＩＨ，ｍ） 、７．３〜７．７５
（４）１．ｍ） 、７．８〜８．４ （４Ｈ，＋ｍ）
、８．５３〜８．７ （ＩＨ，ｍ）マススペクトル：
ｍｌｅ ４３５（Ｍ” −１）４−（４−ニトロフェ
ニル）−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸（１
，２５ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２，５ｍ
ｌ）をジクロロメタン（２，５ｍｌ）に溶解し、この溶
液を７〜１０℃に保って塩化チオニル（０，５５ｇ ）
を滴下した後、同温度で３時間攪拌した。この反応液を
、水冷下１−アミノエチルモルホリン（１，２５ｇ）の
ジクロロメタン（２０８１）溶液に加え、同じ条件で２
時間攪拌した０反応液を水に注ぎ込み、２０％の炭酸カ
リウム水溶液でｐＨ８，０に調整した後クロロホルムで
抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテ
ルにより結晶化させるとＮ −（２−モルホリノエチル
）−４−（４−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−
チアゾールカルボキシアミド（１，１４ｇ ） （ｍｐ
、 １７０〜１７２℃）が得られた。6.2-6.65 (IH, m), 7.3-7.75
(4)1. m), 7.8-8.4 (4H, +m)
, 8.53-8.7 (IH, m) mass spectrum:
mle 435 (M''-1) 4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (1
, 25g) and N,N-dimethylformamide (2.5m
Dissolve l) in dichloromethane (2.5 ml), keep this solution at 7-10°C, and add thionyl chloride (0.55 g).
was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was added to a solution of 1-aminoethylmorpholine (1.25 g) in dichloromethane (2081) under water cooling, and 2
The reaction solution, which had been stirred for an hour, was poured into water, adjusted to pH 8.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to give N-(2-morpholinoethyl)-4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-
Thiazole carboxamide (1,14g) (mp
, 170-172°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：３２７５，１６３５，１６００，
１５４０．１５１０゜１３４５ｃｍ−息
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ） ：２．１〜２．５８ （６
Ｈ，ｍ） 、３．２〜３．６（６）１．１） 、６．１
〜６．５ （ＩＨ，ｓ＋） 、７．２８〜７．５７
（３Ｈ，＋ｎ） 。IR (Nujol): 3275, 1635, 1600,
1540.1510°1345cm-Breath NMR (CDCIs, δ): 2.1-2.58 (6
H, m), 3.2-3.6(6)1.1), 6.1
~6.5 (IH, s+), 7.28~7.57
(3H, +n).
７．８〜８．４（６Ｈ，ｆｆ１）
マススペクトル： ｍｌｅ ４３８（Ｍ”）実施例９
４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−チア
ゾールカルボン酸（２，０ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４，０■ｌ）をジクロロメタン（４＋ａｌ）
に溶解し、この溶液を７〜１０℃に保って塩化チオニル
（０，８７ｇ）を滴下した後、同温度で３時間攪拌した
。この反応液を、水冷下ジメチルアミノエチルメチルア
ミン（１，５７ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液
に加え、同じ条件で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ
込み、２０％の炭酸カリウム水溶液でｐ）Ｉ ８．０に
調整した後クロロホルムで抽出した。抽出液をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に除去し、２０％塩化水素−メタノール溶液（１０ｍｌ
）により結晶化させるとＮ−メチル−Ｎ−（２，２−ジ
メチルアミノエチル）−４−（３−ニトロフェニル）−
２−フェニル−５−チアゾールカルボキシアミドの塩酸
塩（１，２２ｇ）（ｍｐ、２１４．５〜２１５．５℃）
が得られた。7.8-8.4 (6H, ff1) Mass spectrum: mle 438 (M”) Example 9 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (2,0 g) and N, N-dimethylformamide (4.0μl) was dissolved in dichloromethane (4+al)
This solution was maintained at 7 to 10°C, and thionyl chloride (0.87 g) was added dropwise thereto, followed by stirring at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was added to a solution of dimethylaminoethylmethylamine (1.57 g) in dichloromethane (30 ml) under water cooling, and stirred under the same conditions for 2 hours. The reaction solution was poured into water, adjusted to p)I 8.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and a 20% hydrogen chloride-methanol solution (10 ml
) to give N-methyl-N-(2,2-dimethylaminoethyl)-4-(3-nitrophenyl)-
Hydrochloride of 2-phenyl-5-thiazolecarboxamide (1,22g) (mp, 214.5-215.5°C)
was gotten.
ＩＲ（ヌジョール） ：１８３０．１５３０，１５１０
，１４００．１３５０ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ） ：２．９ （３Ｈ，Ｓ）
、２．９５ （３Ｂ、ｓ） 、２．９７ （３）１．ｓ
） 、３．１〜３．５ （２Ｈ，ｍ） 、３．８６〜４
．２ （２８，ｍ） 。IR (Nujol): 1830.1530, 1510
, 1400.1350cm-' NMR (CDC13, δ): 2.9 (3H,S)
, 2.95 (3B, s) , 2.97 (3)1. s
), 3.1~3.5 (2H, m), 3.86~4
．． 2 (28, m).
７．３３〜７．７７ （４８，ｌ） 、７．８〜８．５
（５Ｈ，ａ＋） 、１２．４３〜１２．９３ （ＩＨ
，ｂｒ）
元素分析結果： Ｃ，、Ｈ２２Ｎ４０． Ｓ −ＨＣＩ
ＣＨＮ Ｃ１
計算値 ５６．４３ ５．１９ １２．５４
７．８３実測値 ５６．５０ ５．２１ １２．
７３ ７．８８実施例１０
４−（４−ニトロフェニル）−２−フェニルチアゾール
（２，５２ｇ）とパラホルムアルデヒド（０，５３ｇ
）及びＮ−メチルビペラジンの２塩酸塩（２，１ｇ）を
酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、還流下で６．５時間攪拌し
た０反応生成物を減圧乾燥し、残留物を水に溶解した後
２０％の炭酸カリウム水溶液で９１（９，０に調整し、
次いでクロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗
浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去し
た後、残留物をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ク
ロロホ・ルム：メチルアルコール＝９７：３）に付して
精製すると５−（４−メチルビペラジン−１−イルメチ
ル）−４−（４−ニトロフェニル）−２−フェニルチア
ゾール（０，４４ｇ） （ｍｐ、 １３８〜１４０℃
）が得られた。7.33~7.77 (48,l), 7.8~8.5
(5H, a+) , 12.43-12.93 (IH
, br) Elemental analysis results: C,, H22N40. S-HCI
CHN C1 Calculated value 56.43 5.19 12.54
7.83 Actual value 56.50 5.21 12.
73 7.88 Example 10 4-(4-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (2,52 g) and paraformaldehyde (0,53 g
) and N-methylbiperazine dihydrochloride (2.1 g) were dissolved in acetic acid (20 ml) and stirred under reflux for 6.5 hours. The reaction product was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water. 91 (adjusted to 9,0 with % potassium carbonate aqueous solution,
Then it was extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel color chromatography (chloroform:methyl alcohol = 97:3) to give 5-( 4-Methylbiperazin-1-ylmethyl)-4-(4-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (0,44 g) (mp, 138-140°C
)was gotten.
ＩＲ（ヌジョール）：１８０１］、１５１０ｃ＋ｏ−’
ＮＭＲ（ＣＤ［；Ｉｓ、δ）：２．３１（３Ｈ，ｓ）、
２．１６ 〜２．９３（８Ｈ。IR (Nujol): 1801], 1510c+o-'
NMR (CD[;Is, δ): 2.31 (3H, s),
2.16-2.93 (8H.
ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．６０（３
Ｈ，ｍ）、７．８５ 〜８．１３（２Ｈ，ｍ）、ａ、ｏ
ｏ（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−２，７８Ｚ）、８．３３（２Ｈ。m), 3.80 (2H, m), 7.33-7.60 (3
H, m), 7.85 to 8.13 (2H, m), a, o
o (2H, dd, J-2,78Z), 8.33 (2H.
ａｄ、、＋−ｚ、７Ｈｚ）
マススペクトル： ｍ／ｅ ３９４（ｙｏ）４−（３−
ニトロフェニル）−５−臭化メチル−２−フェニルチア
ゾール（１，３ｇ）とＮ−メチルビペラジン（１，０４
ｇ）をイソプロとルアルコール（１５ｍｌ）に溶解し、
この溶液を７０〜８０℃で２時間攪拌した０反応液を減
圧乾燥し残留物をクロロホルムに溶解した後、ブライン
にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をジイソプロピルエーテルと酢酸エチ
ルの混合溶媒を用いて再結晶すると５−（４−メチルビ
ペラジン−１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニ
ル）−２−フェニルチアゾール（０，６３ｇ ） （ｍ
ｐ、１１６〜１１８℃）が得られた。ad,, +-z, 7Hz) Mass spectrum: m/e 394(yo)4-(3-
Nitrophenyl)-5-methyl bromide-2-phenylthiazole (1,3 g) and N-methylbiperazine (1,04
g) was dissolved in isopropanol alcohol (15 ml),
This solution was stirred at 70 to 80° C. for 2 hours, and the reaction mixture was dried under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, washed with brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized using a mixed solvent of diisopropyl ether and ethyl acetate to give 5-(4-methylbiperazin-1-ylmethyl)-4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl. Thiazole (0,63g) (m
p, 116-118°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１５３７，１５２０ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２．６）：２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．３
６〜２．９３（８Ｈ。IR (Nujol): 1537, 1520cm-'NM
R (CDCl2.6): 2.32 (3H, s), 2.3
6-2.93 (8H.
ｍ） 、３．７５ （２Ｈ，ｓ） 、７．３０〜７．５
５ （３Ｈ，ｍ） 、７．６５ （１）１゜ｄ、Ｊ−８
ｔ（ｚ）、７．８Ｑ 〜８．０１（２Ｈ，ｍ）、８．１
Ｑ 〜８．３３（２Ｈ，ｍ） 、８．９３ （１８，ｔ
、Ｊ−２Ｈｚ）マススペクトル： ｍ／ｅ ３９４（Ｍ
”）実施例１２
４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニルチアゾール
（２，５２ｇ ）とバラホルムアルデヒド（０，５７ｇ
）及びＮ−メチルビペラジンの２塩酸塩（２，６ｇ）
を酢酸（３０＋ｓｌ）に溶解し、還流下で６．５時間攪
拌した０反応生成物を減圧乾燥し、残留物を水に溶解し
た後２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，０に調整し
、次いでクロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去
した後、残留物をシリカゲルカラクロマトグラフィー（
クロロホルム：メチルアルコール冨９）：３）に付して
精製すると５−（４−メチルビペラジン−１−イルメチ
ル）−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニルチア
ゾール（１，３０ｇ） （ｍｐ、 ｔ ｔ ａ〜１２
０℃）が得られた。m), 3.75 (2H, s), 7.30-7.5
5 (3H, m), 7.65 (1) 1°d, J-8
t(z), 7.8Q ~ 8.01 (2H, m), 8.1
Q ~8.33 (2H, m), 8.93 (18,t
, J-2Hz) Mass spectrum: m/e 394 (M
”) Example 12 4-(3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (2,52 g) and paraformaldehyde (0,57 g
) and N-methylbiperazine dihydrochloride (2.6 g)
was dissolved in acetic acid (30+sl) and stirred under reflux for 6.5 hours. The reaction product was dried under reduced pressure, the residue was dissolved in water and adjusted to pH 9.0 with 20% aqueous potassium carbonate solution, and then Extracted with chloroform. After washing the extract with brine and drying over magnesium sulfate, and removing the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel color chromatography (
When purified by subjecting to chloroform: methyl alcohol concentration 9):3), 5-(4-methylbiperazin-1-ylmethyl)-4-(3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (1,30 g) (mp, t t a~12
0°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１５３７．１５２０ｃｍ−”ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δ） ：２．３２ （３Ｈ，ｓ） 、
２．３６〜２．９３（８Ｍ。IR (Nujol): 1537.1520cm-”NM
R (CDCIs, δ): 2.32 (3H, s),
2.36-2.93 (8M.
ｍ）、３．７５ （２）１．ｓ）、７．３０〜７．５５
（３）１．１）、７．６５ （１）１゜ｄ、Ｊ−８Ｈｚ
）、７．８０〜８．０９（２）１，１）、８．１０〜８
．３３（２Ｈ，ｍ） 、８．９３ （ＩＨ，ｔ、Ｊ−２
Ｈｚ）マススペクトル： ｍｌｅ ３９４（Ｍ”）元素
分析結果： Ｃ２１Ｈ２２Ｈ４０２ＳＣＨＮ
計算値 ６３．９４ ５．６２ １４．２０実測
値 Ｂ４．２１ Ｓ、７９ １４．１９実施例
１３
４−（２−ニトロフェニル）−２−フェニルチアゾール
（２，５２ｇ）とバラホルムアルデヒド（０，５７ｇ
）及びＮ−メチルビペラジンの２塩酸塩（２，６ｇ）を
酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、還流下で６．５時間攪拌し
た０反応生成物を減圧乾燥し、残留物を水に溶解した後
２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，０に調整し、次
いでクロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去した
後、残留物をシリカゲルカラクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メチルアルコール−９７：３）に付して精製
すると５−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）
−４−（２−ニトロフェニル）−２−フェニルチアゾー
ル（０，８ｇＮｍｐ、 １４１〜１４３℃）が得られた
。m), 3.75 (2)1. s), 7.30-7.55
(3) 1.1), 7.65 (1) 1°d, J-8Hz
), 7.80-8.09(2)1,1), 8.10-8
．． 33 (2H, m), 8.93 (IH, t, J-2
Hz) Mass spectrum: mle 394 (M”) Elemental analysis result: C21H22H402SCHN Calculated value 63.94 5.62 14.20 Actual value B4.21 S, 79 14.19 Example 13 4-(2-nitrophenyl)- 2-phenylthiazole (2,52 g) and paraformaldehyde (0,57 g)
) and N-methylbiperazine dihydrochloride (2,6 g) were dissolved in acetic acid (30 ml) and stirred under reflux for 6.5 hours. The reaction product was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water. % potassium carbonate aqueous solution to pH 9.0, and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel color chromatography (chloroform:methyl alcohol - 97:3) to give 5-(4- methylbiperazin-1-ylmethyl)
-4-(2-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (0.8 g Nmp, 141-143°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）＋２２５０．１６４０，１５７５．
１５２５ＣＤＩ−’ＮＭＲ（ＤｉＯ、δ） ：３．２１
（３）１．Ｓ） 、３．２（１〜４．（１０（８）１
．ｍ） 。IR (Nujol) +2250.1640,1575.
1525CDI-'NMR (DiO, δ): 3.21
(3)1. S), 3.2(1-4.(10(8)1
．． m).
４．６３（２Ｈ，Ｓ）、７．４６ 〜７．８６（４Ｈ，
ｍ）、７．８８ 〜８．２３（４Ｈ，ｍ）、８．４５
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，８Ｈｚ）マススペクトル：■／
ｅ ３９４（Ｍη実施例１４
４−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−２
−フェニルチアゾール（３，４ｇ）とバラホルムアルデ
ヒド（０，５７ｇ）及びＮ−メチルビペラジンの２塩酸
塩（２，ａｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、還流下で
６．５時間攪拌した０反応生成物を減圧乾燥し、残留物
を水に溶解した後２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ９
，０に調整し、次いでクロロホルムで抽出した。抽出液
をブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラクロマト
グラフィー（クロロホルム：メチルアルコール−９７：
３）に付して精製すると５−（４−メチルビペラジン−
１−イルメチル）−４−（４−アセチルアミノ−３−ニ
トロフェニル）−２−フェニルチアゾール（ｏ、ａ ｇ
）（ｍｐ、 １ｓ ７〜１５９℃）が得られた。4.63 (2H, S), 7.46 - 7.86 (4H,
m), 7.88 to 8.23 (4H, m), 8.45
(IH, dd, J-2,8Hz) Mass spectrum: ■/
e 394 (Mη Example 14 4-(4-acetylamino-3-nitrophenyl)-2
- Phenylthiazole (3,4 g), paraformaldehyde (0,57 g) and N-methylbiperazine dihydrochloride (2, ag) were dissolved in acetic acid (40 ml) and stirred under reflux for 6.5 hours to form a reaction. After drying the product under reduced pressure and dissolving the residue in water, the pH was adjusted to 9 with 20% potassium carbonate aqueous solution.
, 0, and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel color chromatography (chloroform: methyl alcohol-97:
3) to produce 5-(4-methylbiperazine-
1-ylmethyl)-4-(4-acetylamino-3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (o, a g
) (mp, 1s 7-159°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１７１０，１６２０．１５８０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）：２．３２（６Ｈ，
Ｓ）、２．１６〜２．７７（８Ｈ。IR (Nujol): 1710, 1620.1580
cm-'NMR (CDCIs, δ): 2.32 (6H,
S), 2.16-2.77 (8H.
ｍ） 、３．７３ （２８，ｓ） 、７．３３〜７．５
６ （３Ｈ，ｌ） 、７．８４〜８．１０（２Ｈ，ｍ）
、８．２３ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，８Ｈｚ） 、８
．８６ （ＬＨ。m), 3.73 (28,s), 7.33-7.5
6 (3H, l), 7.84-8.10 (2H, m)
, 8.23 (IH, dd, J-2, 8Hz) , 8
．． 86 (LH.
ｄ、Ｊ−８８Ｚ） 、８．８９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈ
ｚ）マススペクトル： ｔａ／ｅ ４５１（Ｍ”）実施
例１５
４−（４−クロロ−３−二トロフェニル）−２−フェニ
ルチアゾール（３，１７ｇ ）とバラホルムアルデヒド
（０，５７ｇ）及びＮ−メチルビペラジンの２塩酸塩（
２，６ｇ）を酢酸（３０ａ＋１）に溶解し、還流下で６
．５時間攪拌した０反応生成物を減圧乾燥し、残留物を
水に溶解した後２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，
０に調整し、次いでクロロホルムで抽出した。抽出液を
ブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メチルアルコール＝９７：３
）に付して精製すると５−（４−メチルピペラジン−１
−イルメチル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニ
ル）−２−フェニルチアソール（０，９５ｇ）（ｍｐ、
１４４〜１４５℃）が得られた。d, J-88Z), 8.89 (IH, d, J-2H
z) Mass spectrum: ta/e 451 (M”) Example 15 4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (3,17 g) and paraformaldehyde (0,57 g) and N- Methylbiperazine dihydrochloride (
2.6 g) was dissolved in acetic acid (30a+1) and 6 g was dissolved under reflux.
．． The reaction product stirred for 5 hours was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water, and then adjusted to pH 9 with a 20% aqueous potassium carbonate solution.
0 and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel color chromatography (chloroform: methyl alcohol = 97:3
) to produce 5-(4-methylpiperazine-1
-ylmethyl)-4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (0,95 g) (mp,
144-145°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１５６０．１５３５ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δ）：２．３１（３）１．ｓ）、２．
１３〜３．００（８）１゜ｍ） 、３．７０ （２Ｈ，
ｓ） 、７．３０〜７．５３ （３Ｈ，ｍ） 、７．５
９ （ＩＨ。IR (Nujol): 1560.1535cm-'NM
R (CDCIs, δ): 2.31 (3) 1. s), 2.
13-3.00 (8) 1゜m), 3.70 (2H,
s), 7.30-7.53 (3H, m), 7.5
9 (IH.
ｄｊ−９）１ｚ） 、７．８０ （２１（、ｍ） 、８
．１０ （２８，ｄｄ、Ｊ−２，９Ｈｚ） 。dj-9)1z) ,7.80 (21(,m),8
．． 10 (28, dd, J-2,9Hz).
８．７１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−２）ＩＺ）マススペクトル
： ＋＊／ｅ ４２８（Ｍ”）実施例１６
４−（４−ヒドロキシ−３−二トロフェニル）−２−フ
ェニルチアゾール（３，０ｇ）とバラホルムアルデヒド
（０，５７ｇ ）及びＮ−メチルピペラジンの２塩酸塩
（２，６ｇ）を酢酸（３０■１）に溶解し、還流下で６
．５時間攪拌した０反応生成物を減圧乾燥し、残留物を
水に溶解した後２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，
０に調整し、次いでクロロホルムで抽出した。抽出液を
ブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メチルアルコール≠９７：３
）に付して精製すると５−（４−メチルピペラジン−１
−イルメチル）−４−（４−ヒドロキシ−３−二トロフ
ェニル）−２−フェニルチアゾール（１，７３ｇ）（ｍ
ｐ、 １７９〜１８０．５℃）が得られた。8.71 (IH, d, J-2) IZ) Mass spectrum: +*/e 428 (M”) Example 16 4-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (3, 0 g), paraformaldehyde (0.57 g) and N-methylpiperazine dihydrochloride (2.6 g) were dissolved in acetic acid (30 μl) and dissolved under reflux for 6
．． The reaction product stirred for 5 hours was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water, and then adjusted to pH 9 with a 20% aqueous potassium carbonate solution.
0 and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel color chromatography (chloroform: methyl alcohol≠97:3
) to produce 5-(4-methylpiperazine-1
-ylmethyl)-4-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (1,73g) (m
p, 179-180.5°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１６２５．１５８５．１５４５
ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ’） ：２．３２ （
３Ｈ，Ｓ） 、２．３０〜３．００（８Ｈ。IR (Nujol): 1625.1585.1545
cm-”NMR (CDCIs, δ'): 2.32 (
3H, S), 2.30-3.00 (8H.
ｍ） 、３．７１ （２Ｈ，ｓ） 、７．２５ （ＩＨ
，ｄ、Ｊ−９）１ｚ） 、７．３２〜７．６０ （３Ｈ
，ｍ） 、７．８０〜８．０６ （２）１．ｍ） 、８
．２０ （ＩＨ，ｄ。m), 3.71 (2H,s), 7.25 (IH
, d, J-9) 1z) , 7.32-7.60 (3H
, m) , 7.80-8.06 (2)1. m), 8
．． 20 (IH, d.
Ｊ−２，９）１２）、ａ、ｅｓ ｔｌ）ｌ、ｄ、Ｊ−２
Ｈｚ）マススペクトル： ｍ／ｅ ４１０（Ｍ”）二３
４− （４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２−フ
ェニルチアゾール（２，３ｇ）とパラホルムアルデヒド
（ｏ、４ｇ）及びＮ−メチルピペラジン２塩酸塩（１，
９ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、還流下で６．５時
間攪拌した０反応生成物を減圧乾燥し、残留物を水に溶
解した後２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，０に調
整し、次いでクロロホルムで抽出した。抽出液をブライ
ンで洗浄し１１ｉｉ酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メチルアルコール−９７：
３）に付して精製すると５−（４−メチルピペラジン−
１−イルメチル）−４−（４−メトキシ−３−ニトロフ
ェニル）−２−フェニルチアゾール（１，４６ｇ）（ｍ
ｐ、 １６４〜１６６℃）が得られた。J-2, 9) 12), a, es tl) l, d, J-2
Hz) Mass spectrum: m/e 410 (M”) 23 4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (2,3 g) with paraformaldehyde (o, 4 g) and N-methylpiperazine Dihydrochloride (1,
9 g) was dissolved in acetic acid (20 ml) and stirred under reflux for 6.5 hours. The reaction product was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water and adjusted to pH 9.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution. , and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over magnesium 11ii acid, and after removing the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel color chromatography (chloroform: methyl alcohol-97:
3) to produce 5-(4-methylpiperazine-
1-ylmethyl)-4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (1,46 g) (m
p, 164-166°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１６２０，１５７０，１５３５．
１５１５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤｆｌ：ｌｓ、δ）：２．
３１（３Ｈ，ｓ） 、２．３７〜２．９５（８Ｈ。IR (Nujol): 1620, 1570, 1535.
1515 cm-'NMR (CDfl:ls, δ): 2.
31 (3H, s), 2.37-2.95 (8H.
ｍ） 、３．７０ （２Ｈ，ｓ） 、４．ＯＯ（３Ｈ，
ｓ） 、７．３６〜７．６０ （３）１゜ｍ）、７．８
３〜８．０６ （２）１．ｓ） 、８．０８ （ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ−２゜８Ｈ２） 、８．８２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
−２）ＩＺ）４−（３−ニトロフエニ７１／） −２−
フェニル−５−オキサゾールカルボン酸（１，２ｇ）と
Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（４，０ｇ）をジクロ
ロメタン（１２＋ａｌ）に溶解し、この溶液を１〜１０
℃に保って塩化チオニル（０，３１ｇ ）を滴下した後
、同温度で３時間攪拌した。この反応液を、水冷下Ｎ−
メチルピペラジン（１，０７ｍ１）のジクロロメタン（
３０＋ｓｌ）溶液を加え、同じ条件で２時間攪拌した。m), 3.70 (2H, s), 4. OO(3H,
s), 7.36-7.60 (3) 1゜m), 7.8
3-8.06 (2)1. s), 8.08 (IH,
dd, J-2゜8H2), 8.82 (IH, d, J
-2) IZ) 4-(3-nitropheni71/) -2-
Phenyl-5-oxazolecarboxylic acid (1,2 g) and N,N-dimethylformamide (4,0 g) were dissolved in dichloromethane (12+al), and this solution was
Thionyl chloride (0.31 g) was added dropwise to the mixture while maintaining the temperature at °C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was cooled with N-
Methylpiperazine (1,07ml) in dichloromethane (
30+sl) solution was added and stirred under the same conditions for 2 hours.
反応液を水に注ぎ込み、２０％の炭酸カリウム水溶液で
ｐＨ８，０に調整した後クロロホルムで抽出した。抽出
液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。The reaction solution was poured into water, adjusted to pH 8.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate.
溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルにより結晶化
させると５−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボ
ニル）−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニルオ
キサゾール（１，２ｇ ） （＋１１１１．１７９．５
〜ｔａｏ、ｓ℃）が得られた。The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to give 5-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-2-phenyloxazole (1,2 g) ( +1111.179.5
~tao, s°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１６２０．１５１０．１３５５ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ（： Ｉｓ 、δ） ：２．３３
（３８，Ｓ） 、２−２〜２．７０ （４Ｈ，＋ａ）
。IR (Nujol): 1620.1510.1355c
m-'NMR (CD(: Is, δ): 2.33
(38,S), 2-2~2.70 (4H,+a)
.
３．３〜４．１ （４）１．＋＋） 、７．４〜７．８
（４Ｈ，璽）、８．０〜８．５ （４Ｌｍ） 、８．８
〜９．０（ＩＲ劃）マススペクトル： ｍ／ｅ ３９２
（Ｍ”）元素分析結果： Ｃｌ２Ｈ２ＯＮ４０４ＨＮ
計算値 ６４．２７ ５．１４ １４．２８実測
値 Ｂ４．４０ ５．２２ １４．３７実施例１
９
４−（３−ニトロフェニル）−２−７二二ルー５−オキ
サゾールカルボン酸（２，０ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４，０ｇ）をジクロロメタン（２０＋ｓｌ
）に溶解し、この溶液を７〜１０℃に保って塩化チオニ
ル（０，５１ｇ ）を滴下した後、同温度で３時間攪拌
した。この反応液を、水冷下Ｎ−メチルピペラジン（１
，６２ｍ１）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に加え
、同じ条件で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ込み、
２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ８，０に調整した後
クロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、
残留物をエーテルにより結晶化させると５−（４−メチ
ルピペラジン−１−イルカルボニル）−４−（３−ニト
ロフェニル）−２−フェニルチアゾール（１，ａ５ｇ
） （ｍｐ、ｔ ａ ｓ〜１８７℃）が得られた。3.3-4.1 (4)1. ++), 7.4-7.8
(4H, Seal), 8.0-8.5 (4Lm), 8.8
~9.0 (IR range) Mass spectrum: m/e 392
(M”) Elemental analysis results: Cl2H2ON404HN Calculated value 64.27 5.14 14.28 Actual value B4.40 5.22 14.37 Example 1
9 4-(3-nitrophenyl)-2-722-5-oxazolecarboxylic acid (2.0 g) and N,N-dimethylformamide (4.0 g) were dissolved in dichloromethane (20+sl
), this solution was kept at 7-10°C, thionyl chloride (0.51g) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was mixed with N-methylpiperazine (1
, 62 ml) in dichloromethane (30 ml) and stirred under the same conditions for 2 hours. Pour the reaction solution into water,
After adjusting the pH to 8.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, the mixture was extracted with chloroform. Wash the extract with brine,
Dry with magnesium sulfate. the solvent was removed under reduced pressure;
The residue was crystallized from ether to give 5-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (1,5 g
) (mp, tas~187°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１８２Ｑ、１５６０，１３５０ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ） ：２．３３ （３Ｈ
，ｓ） 、２．２〜２．７０ （４）１．＋＋＋） 。IR (Nujol): 182Q, 1560, 1350c
m-'NMR (CDCIs, δ): 2.33 (3H
,s) ,2.2~2.70 (4)1. +++).
３．３〜４．１（４Ｈ，ｍ）、７．４〜７．７（３）１
．ｍ）、８．０〜８．４ （２Ｈ，ｍ）、８．２７（４
Ｈ，Ｓ）マススペクトル：■／ｅ ３９２（Ｍ”）元素
分析結果：Ｃ２１Ｈ２゜Ｎ４０４
ＨＮ
計算値 ６４．２７ ５．１５ １４．２８実測
値 ６４．３５ ５．０８ １４．３２実施例２
０
４−（３−ニトロフェニル） −２−フェニルオキサゾ
ール（２，９ｇ）とバラホルムアルデヒド（０，４９ｇ
）及びＮ、メチルビペラジン２塩酸塩（，２，６ｇ）を
酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、還流下で６．５時間攪拌し
た。反応生成物を減圧乾燥し、残留物を水に溶解した後
２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，０に調整し、次
いでクロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去し
た後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム：メチルアルコール＝９７ ： ３）に付
して精製すると５−（４−メチルピペラジン−１−イル
−メチル）−４−（３−ニトロフェニル）−２−７二ニ
ルオキサゾール（２，８ｇ ） （ｍｐ、１３８〜１３
９℃）が得られた。3.3-4.1 (4H, m), 7.4-7.7 (3) 1
．． m), 8.0-8.4 (2H, m), 8.27 (4
H, S) Mass spectrum: ■/e 392 (M”) Elemental analysis result: C21H2°N404 HN Calculated value 64.27 5.15 14.28 Actual value 64.35 5.08 14.32 Example 2
0 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyloxazole (2,9 g) and roseformaldehyde (0,49 g
) and N, methylbiperazine dihydrochloride (2.6 g) were dissolved in acetic acid (20 ml) and stirred under reflux for 6.5 hours. The reaction product was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water, adjusted to pH 9.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, and then extracted with chloroform. After washing the extract with brine and drying over magnesium sulfate and removing the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (
Purification with chloroform:methyl alcohol = 97:3) yields 5-(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)-4-(3-nitrophenyl)-2-7 dinyloxazole (2.8 g) (mp, 138-13
9°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１５２０，１３５５．７２０ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）：２．２８（３Ｂ、ｓ
） 、２．３〜２．８（８８，ｍ） 。IR (Nujol): 1520, 1355.720c
m-'NMR (CDCIs, δ): 2.28 (3B, s
), 2.3-2.8 (88, m).
３．７５ （２Ｈ，ｓ） 、７．３〜７．６（４Ｈ，＋
１１）、７．９〜８．３５（４Ｈ。3.75 (2H, s), 7.3~7.6 (4H, +
11), 7.9-8.35 (4H.
ｍ）、８．８５〜９．０（１）１．ｍ）マススペクトル
： １１／＋１３７８（Ｍ”）元素分析結果” １２Ｈ
２２Ｎ ａ ＯｓＣＨＮ
計算値 ６６．６５ ５．８８ １４．８１実測
値 ６６．４Ｂ ５．４８ １４．７７４−（
４−ニトロフエニ７Ｌ／）−２−フェニルオキサゾール
（２，７ｇ）とバラホルムアルデヒド（０，４５ｇ）及
びＮ−メチルピペラジンの２塩酸塩（２，６ｇ）を酢酸
（３０ｍｌ）に溶解し、還流下で６．５時間攪拌した０
反応生成物を減圧乾燥し、残留物を水に溶解した後２０
％の炭酸カリウム水溶液でｐ）ｌ ９．０に調整し、次
いでクロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去した
後、残留物をシリカゲルカラクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メチルアルコール＝９７ ： ３）に付して
精製すると５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチ
ル）−４−（４−ニトロフェニル）−２−フェニルオキ
サゾール（２，２７ｇ）（ｍｐ、 １８５〜１８６℃）
が得られた。m), 8.85-9.0 (1) 1. m) Mass spectrum: 11/+1378 (M”) Elemental analysis result” 12H
22N a OsCHN Calculated value 66.65 5.88 14.81 Actual value 66.4B 5.48 14.774-(
4-Nitrophenyl 7L/)-2-phenyloxazole (2.7 g), paraformaldehyde (0.45 g) and N-methylpiperazine dihydrochloride (2.6 g) were dissolved in acetic acid (30 ml) and heated under reflux. 0 stirred for 6.5 hours
After drying the reaction product under reduced pressure and dissolving the residue in water,
% potassium carbonate aqueous solution to 9.0, and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel color chromatography (chloroform:methyl alcohol = 97:3) to give 5-(4- Methylpiperazin-1-ylmethyl)-4-(4-nitrophenyl)-2-phenyloxazole (2,27 g) (mp, 185-186°C)
was gotten.
ＩＲ（ヌジョール）：１６００，１５１０．１３４５ｃ
ｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ） ：２．２８ （３）
１．Ｓ） 、２．３〜２．８（８Ｈ，重）。IR (Nujol): 1600, 1510.1345c
m-”NMR (CDCIs, δ): 2.28 (3)
1. S), 2.3-2.8 (8H, heavy).
３．７８（２）１．ｓ） 、７．３３〜７．５５ （３
Ｈ，ｍ） 、７．９〜８．３５（８Ｈ，１１）
マススペクトル：ｍ／ｅ３フＩＩ （Ｍ”）４−（３−
ニトロフェニル）−２−フェニルイミダゾール（０，９
ｇ）とバラホルムアルデヒド（０，１５ｇ）及びＮ−メ
チルピペラジンの２塩酸塩（０，８８ｇ）を酢酸（９ｍ
ｌ）に溶解し、還流下で６．５時間攪拌した０反応生成
物を減圧乾燥し、残留物を水に溶解した後２０％の炭酸
カリウム水溶液でｐ＋ ９．０に調整し、次いでクロロ
ホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去した後、残留物
をシリカゲルカラクロマトグラフィー（クロロホルム：
メチルアルコール＝９７：３）に付して精製すると５−
（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−４−（３
−ニトロフェニル）−２−フェニルイミダゾール（ｏ、
ｓｚｇ）（ｏｐ、 １４４〜１４７℃）が得られた。3.78(2)1. s), 7.33-7.55 (3
H, m), 7.9-8.35 (8H, 11) Mass spectrum: m/e3F II (M”) 4-(3-
Nitrophenyl)-2-phenylimidazole (0,9
g), paraformaldehyde (0.15 g) and N-methylpiperazine dihydrochloride (0.88 g) in acetic acid (9 m
1) and stirred under reflux for 6.5 hours, the reaction product was dried under reduced pressure, the residue was dissolved in water and adjusted to p+ 9.0 with 20% aqueous potassium carbonate solution, and then with chloroform. Extracted. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel color chromatography (chloroform:
When purified with methyl alcohol = 97:3), 5-
(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-4-(3
-nitrophenyl)-2-phenylimidazole (o,
szg) (op, 144-147°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１６２０，１５７０，１５４０
，１５２０．１３５０ｃｍ−”
ＮＭＲ（ＣＤ（：１３＋ｃＤ３０Ｄ、δ） ：２．３２
（３Ｈ，ｓ） 、２．５５ （８Ｈ，ｓ） 。IR (Nujol): 1620, 1570, 1540
, 1520.1350cm-” NMR (CD(:13+cD30D, δ): 2.32
(3H,s), 2.55 (8H,s).
３．６７ （２Ｈ，Ｓ） 、７．２〜７．８（４Ｈ，Ｉ
ｎ） 、７．７〜８．２（４Ｈ。3.67 (2H, S), 7.2-7.8 (4H, I
n), 7.7-8.2 (4H.
ｍ）、８．６〜８．７７ （ＩＲ劃）
マススペクトル： ｍ／ｅ ３７７（Ｍ”）元素分析結
果’ Ｃ２＋ＨｉｓＮｓ Ｏ２・１／３ Ｈ２０ＣＨＮ
計算値 ６５．７８ ６．２２ １８．２６実測
値 ６５．９３ ６．４９ １８．１９実施例２
３
４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニルイミダゾー
ル（１，５ｇ）とバラホルムアルデヒド（０，２５ｇ）
及びＮ−メチルピペラジンの２塩酸塩（１，４７ｇ）を
酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、還流下で６．５時間攪拌し
た０反応生成物を減圧乾燥し、残留物を水に溶解した後
２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，０に調整し、次
いでクロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去した
後、残留物をシリカゲルカラクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メチルアルコール−９７：３）に付して精製
すると５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）
−４−（４−ニトロフェニル）−２−フェニルイミダゾ
ール（０，２７ｇ）（ｍｐ、 ２０２℃以上、分解）が
得られた。m), 8.6 to 8.77 (IR peak) Mass spectrum: m/e 377 (M”) Elemental analysis result' C2+HisNs O2・1/3 H20CHN Calculated value 65.78 6.22 18.26 Actual value 65 .93 6.49 18.19 Example 2
3 4-(3-nitrophenyl)-2-phenylimidazole (1.5 g) and roseformaldehyde (0.25 g)
The dihydrochloride (1,47 g) of % potassium carbonate aqueous solution to pH 9.0, and then extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel color chromatography (chloroform:methyl alcohol - 97:3) to give 5-(4- methylpiperazin-1-ylmethyl)
-4-(4-nitrophenyl)-2-phenylimidazole (0.27 g) (mp, 202°C or higher, decomposed) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１６００，１５１０．１３３５ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）：２．３１（３）１．
ｓ）、２．５３（８Ｈ，＋＋）、３．６６（２Ｈ，ｓ）
、７．１５ 〜７．５２（３）１．＋ｓ）、７．７〜８
．０（２Ｈ，ｍ）。IR (Nujol): 1600, 1510.1335c
m-'NMR (CDCIs, δ): 2.31 (3) 1.
s), 2.53 (8H, ++), 3.66 (2H, s)
, 7.15 to 7.52 (3) 1. +s), 7.7-8
．． 0 (2H, m).
７．９３．８．１７（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−９Ｈｚ）実施
例２４
４−（２−ニトロフェニル）−２−フェニルオキサゾー
ル（０，８ｇ）とバラホルムアルデヒド（０，１４ｇ
）及びＮ−メチルピペラジンの２塩酸塩（０，７８ｇ
）を酢酸（８ｍｌ）に溶解し、還流下で６．５時間攪拌
した。反応生成物を減圧乾燥し、残留物を水に溶解した
後２０％の炭酸カリウム水溶液で９）１９．０に調整し
、次いでクロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
除去し、残留物をシリカゲルの充填されたクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メチルアルコール−９７：３）
に付して精製した後２０％塩化水素−メタノール溶液（
ｉｏ＋ａｌ）より結晶化させると５−（４−メチルピペ
ラジン−１−イルメチル）−４−（２−ニトロフェニル
）−２−フェニルオキサゾールの２塩酸塩（０，９５ｇ
）（＠ｐ、 ２５０℃、分解）が得られた。ＩＲ（ヌジ
ョール）：１５２０，１３５５ｃ諷−１ＨＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ 、δ） ：２．６０（３Ｈ，Ｓ） 、３．１
〜３．７ （８８，ｌ） 。7.93.8.17 (4H, ABq, J-9Hz) Example 24 4-(2-nitrophenyl)-2-phenyloxazole (0.8 g) and paraformaldehyde (0.14 g
) and N-methylpiperazine dihydrochloride (0.78g
) was dissolved in acetic acid (8 ml) and stirred under reflux for 6.5 hours. The reaction product was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water, adjusted to 9) 19.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, and then extracted with chloroform. After washing the extract with brine and drying over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel (chloroform:methyl alcohol - 97:3).
After purification by subjecting to 20% hydrogen chloride-methanol solution (
io+al) to give 5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-4-(2-nitrophenyl)-2-phenyloxazole dihydrochloride (0.95 g
) (@p, 250°C, decomposition) was obtained. IR (Nujol): 1520, 1355c-1HMR (DMS
O-da, δ): 2.60 (3H, S), 3.1
~3.7 (88,l).
４．４２ （２Ｈ，ｓ） 、７．５〜１１．３（９８劃
）元素分析結果： Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４０ｓ ・２ＨＣｌ
・ＣＨＮ
計算値 ５３．７４ ５．５８ １１．９３実測
値 ５４．１３ ５．６３ １２．０４実施例２
５
４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−′１−メ
チルイミダゾール（０，６ｇ）とバラホルムアルデヒド
（０，０９７ｇ）及びＮ−メチルピペラジンの２塩酸塩
（０，５８ｇ）を酢酸（６ｍｌ）に溶解し、還流下で６
．５時間攪拌した０反応生成物を減圧乾燥し、残留物を
水に溶解した後２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，
０に調整しクロロホルムで抽出した。抽出液をブライン
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を除去し、残留物をシリカゲルカラクロマトグラフィー
（クロロホルム：メチルアルコール−９７： ３）に付
して精製すると１−メチル−５−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル−メチル）−４−（３−ニトロフェニル）
−２−フェニルイミダゾール（０，５４ｇ）（ｍｐ、
ｔ ２１〜１２２℃）が得られた。4.42 (2H, s), 7.5-11.3 (98 rounds) Elemental analysis results: C21H22N40s ・2HCl
・CHN Calculated value 53.74 5.58 11.93 Actual value 54.13 5.63 12.04 Example 2
5 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-'1-methylimidazole (0.6 g), paraformaldehyde (0,097 g) and N-methylpiperazine dihydrochloride (0.58 g) were mixed with acetic acid (6 ml). ) and 6 ml under reflux.
．． The reaction product stirred for 5 hours was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water, and then adjusted to pH 9 with a 20% aqueous potassium carbonate solution.
0 and extracted with chloroform. After washing the extract with brine and drying over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel color chromatography (chloroform:methyl alcohol-97:3) to yield 1-methyl-5. -(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)-4-(3-nitrophenyl)
-2-phenylimidazole (0.54 g) (mp,
t 21-122°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１５２０，１３５０ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δ）：２．２７ （３）１．ｓ） 、
２．３〜２．７ （８Ｈ，＋ａ） 。IR (Nujol): 1520, 1350cm-'NM
R (CDCIs, δ): 2.27 (3)1. s),
2.3-2.7 (8H, +a).
３．６６ （２Ｈ，Ｓ） 、３．７３ （３Ｈ，Ｓ）
、７．２５〜７．７５（６Ｈ，Ｉ）。3.66 (2H,S), 3.73 (3H,S)
, 7.25-7.75 (6H, I).
７．９〜８．２７（２８，■） 、８．７〜８．８６
（ＩＨ，ｍ）マススペクトル： ｍ／ｅ ３９１ （Ｍ
”）元素分析結果： Ｃ２２ＨｚａＮｓ Ｏｘ ・ｌ／
２ Ｈｚ ０ＨＮ
計算値 ６５．９８ ６．５４ １７．４９実
測値 ６６．２２ ６．６３ １７．０４実施
例２６
４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−１−イソ
プロピルイミダゾール（ｏ、ｓ２ｇ ）とバラホルムア
ルデヒド（０，０７８ｇ）及びＮ−メチルピペラジンの
２塩酸塩（０，４４ｇ）を酢酸（５，２ｍｌ）に溶解し
、還流下で６．５時間攪拌した。反応生成物を減圧乾燥
し、残留物を水に溶解した後２０％の炭酸カリウム水溶
液でｐＨ９，０に調整した後クロロホルムで抽出した。7.9-8.27 (28, ■), 8.7-8.86
(IH, m) Mass spectrum: m/e 391 (M
”) Elemental analysis results: C22HzaNs Ox ・l/
2 Hz 0HN Calculated value 65.98 6.54 17.49 Actual value 66.22 6.63 17.04 Example 26 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-1-isopropylimidazole (o, s2g) and formaldehyde (0,078 g) and N-methylpiperazine dihydrochloride (0.44 g) were dissolved in acetic acid (5.2 ml) and stirred under reflux for 6.5 hours. The reaction product was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water, adjusted to pH 9.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, and extracted with chloroform.
抽出液をブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルの
充填されたクロマトグラフィー（クロロホルム：メチル
アルコール＝９７：３）に付して精製した後２０％塩化
水素−メタノール溶液（５ｍｌ）より結晶化させるとＩ
−イソプロピル−５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル−メチル）−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェ
ニルイミダゾールの２塩酸塩（０，２ｇ）（ｇｐ、 １
ａ ａ℃以上、分解）が得られた。After washing the extract with brine and drying with magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography packed with silica gel (chloroform: methyl alcohol = 97:3). When crystallized from 20% hydrogen chloride-methanol solution (5 ml), I
-isopropyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)-4-(3-nitrophenyl)-2-phenylimidazole dihydrochloride (0,2 g) (gp, 1
aa°C or higher, decomposition) was obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ） ：１５３０．１３５５ｃｍ−”ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄａ 、δ） ：１．４２ （６）！、ｄ
、Ｊ−７）ｔｚ） 、２．４〜３．７＜８）１．Ｉｌ）
、２．６７ ＜３Ｈ，ｓ）、３．９５ （２）１．
Ｓ）、４．６〜５．１（１Ｎ、ａ） 、７．５〜８．４
（９ｔ（、ｍ）４−（３−ニトロベンジル）−２−フェ
ニル−５−チアゾールカルボン酸（０，５ｇ）と１−ヒ
ドロキシベンズチアゾール（０，２７ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（５＋ａｌ）に溶解し、この溶液を５℃に氷
冷して、１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（０
，３９ｇ）を加えた。室温で５０分間攪拌した後更にＮ
−メチルピペラジン（０，２０ｍ１）を加え、同温度で
１時間攪拌した。生成する沈殿を除去した後、この反応
液を酢酸エチル（５０８１）と水（２０１１）の混合液
中へ注ぎ込んだ、有機層を分離し、水及びブラインで充
分に洗浄した後硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧
下に溶媒を除去した。残留物をエチルエーテルによって
再結晶すると５−（４−メチルピペラジン−１−イル−
カルボニル）−４−（３−ニトロベンジル）−２−フェ
ニルチアゾール（０，１９ｇ）（ｇｐ、 １６ ａ〜
１７０℃）が得られた。IR (KBr): 1530.1355cm-”NMR
(DMSO-da, δ): 1.42 (6)! ,d
, J-7)tz), 2.4-3.7<8)1. Il)
, 2.67 <3H,s), 3.95 (2)1.
S), 4.6-5.1 (1N, a), 7.5-8.4
(9t(,m) Dissolve 4-(3-nitrobenzyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (0.5 g) and 1-hydroxybenzthiazole (0.27 g) in dimethylformamide (5+al), This solution was ice-cooled to 5°C, and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0
, 39g) were added. After stirring at room temperature for 50 minutes, further N
-Methylpiperazine (0.20ml) was added and stirred at the same temperature for 1 hour. After removing the formed precipitate, the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate (5081) and water (2011). The organic layer was separated, thoroughly washed with water and brine, and then treated with magnesium sulfate. Dry and remove solvent under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl ether to give 5-(4-methylpiperazin-1-yl-
carbonyl)-4-(3-nitrobenzyl)-2-phenylthiazole (0,19 g) (gp, 16 a~
170°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１６２０，１３５５ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、δ） ：２．３８ （３１（、Ｓ）
、２．４０〜２．６５ （４８゜１） 、３．６５〜
３．９０（４Ｈ，ａ）、３．９２ （２１） 、７．４
０〜８．４０ （８Ｈ４） 、８．５０〜８．８０ （
ＩＨ，ｍ）マススペクトル： ｍ／ｅ ４２２（Ｍ”）
元素分析結果：Ｃ２□Ｈ２２Ｎ ４０ ｓ ＳＣＨＮ
計算値 ６２．５４ ５．２５ １３．２６実測
値 ６２．８３ ５．４１ １３．３１実施例２
８
４−（３−ニトロベンゾイル）−２−フェニル−５−チ
アゾールカルボン酸（０，７ｇ）とＮ、 Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１，５ｍ１）をジクロロメタン（１０■
ｌ）に溶解し、この溶液を７〜１０℃に保って塩化チオ
ニル（０，１７■ｌ）を滴下した後、同温度で３時間攪
拌した。この反応液を、水冷下Ｎ−メチルピペラジン（
０，５５ｇ）のジクロロメタン（１０■ｌ）溶液に加え
、同じ条件で２時間攪拌した９反応液を水に注ぎ込み、
２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ８，０に調整した後
クロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、
残留物をエーテルにより結晶化させると５−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル−カルボニル）−４−（３−ニ
トロベンゾイル）−２−フェニルチアゾール（０，５５
ｇ ） （ｓｐ、 ｔ７９〜１１３１ｔ）が得られた。IR (Nujol): 1620, 1355cm-'N
MR (CDC1s, δ): 2.38 (31(,S)
, 2.40~2.65 (48°1), 3.65~
3.90 (4H, a), 3.92 (21), 7.4
0~8.40 (8H4), 8.50~8.80 (
IH, m) Mass spectrum: m/e 422 (M”)
Elemental analysis results: C2□H22N 40 s SCHN Calculated value 62.54 5.25 13.26 Actual value 62.83 5.41 13.31 Example 2
8 4-(3-Nitrobenzoyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (0.7g) and N,N-dimethylformamide (1.5ml) were dissolved in dichloromethane (10ml).
This solution was maintained at 7 to 10°C, and thionyl chloride (0.17 l) was added dropwise thereto, followed by stirring at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was mixed with N-methylpiperazine (
0.55g) in dichloromethane (10μl) and stirred under the same conditions for 2 hours.The reaction solution was poured into water.
After adjusting the pH to 8.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, the mixture was extracted with chloroform. Wash the extract with brine,
Dry with magnesium sulfate. the solvent was removed under reduced pressure;
The residue was crystallized from ether to give 5-(4-methylpiperazin-1-yl-carbonyl)-4-(3-nitrobenzoyl)-2-phenylthiazole (0,55
g) (sp, t79-1131t) was obtained.
ＩＲ（ヌジａ −）し） ：１８８０，１８４０．１３
５０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤに１３ 、δ）：２．３０（
３Ｈ，Ｓ）、２．３５〜２．６０（４Ｈ，ｍ）３．３８
〜３．１３３ （４Ｈ，ｓ） 、７．４５〜８．１３
（７Ｈ，ｌ） 。IR (nujia-)shi): 1880, 1840.13
50 cm-'NMR (CD 13, δ): 2.30 (
3H, S), 2.35-2.60 (4H, m) 3.38
~3.133 (4H,s), 7.45~8.13
(7H, l).
８．２８〜８．６０ （２）１劃）
マススペクトル： ｍ／ｅ ４３Ｂ（Ｍ”）元素分析結
果： Ｃ２２Ｈ２６Ｎ ４０４ Ｓ ４／８Ｈ２０ＣＨ
Ｎ
計算値 ６０．２３ ４．６５ １２．７７実
測値 ８０．０５ ４．４４ １２．８０５−
（４−メチルビペラジン−１−イル−カルボニル）−４
−（３−ニトロベンゾイル）−２−フェニルチアゾール
（０，８ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメチ
ルアルコール（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、この溶液
に水冷下水素化はう素ナトリウム（０，０７ｇ ）を加
えた。室温で３０分間攪拌した復水（１０ｍｌ）を加え
、得られた混合液に１０％の塩酸を加えてｐｏ ７．０
に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び
ブラインで洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧除去した。残留物をシリカゲル（２５ｇ）の充填
されたカラムクロマトグラフィーにかけ、メチルアルコ
ールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出した。目的
物質を含む画分を合して減圧下に濃縮すると、５−（４
−メチルビペラジン−１−イルカルボニル）−４−（３
−ニトロフェニル）−ヒドロキシメチル−２−フェニル
チアゾール（０，５９ｇＨ＋ａｐ、 １９３〜１９４
℃）が得られた。8.28-8.60 (2) 1st section) Mass spectrum: m/e 43B (M”) Elemental analysis result: C22H26N 404 S 4/8H20CH
N Calculated value 60.23 4.65 12.77 Actual value 80.05 4.44 12.805-
(4-methylbiperazin-1-yl-carbonyl)-4
-(3-nitrobenzoyl)-2-phenylthiazole (0.8 g) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (10 ml) and methyl alcohol (4 ml), and this solution was added to sodium borohydride (0.07 g) under water cooling. ) was added. Condensate (10 ml) stirred at room temperature for 30 minutes was added, and 10% hydrochloric acid was added to the resulting mixture to give a po 7.0
After adjusting to 20%, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography packed with silica gel (25 g) and eluted with a mixed solvent of methyl alcohol and chloroform. When the fractions containing the target substance are combined and concentrated under reduced pressure, 5-(4
-methylbiperazin-1-ylcarbonyl)-4-(3
-nitrophenyl)-hydroxymethyl-2-phenylthiazole (0,59gH+ap, 193-194
°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１８５０．１３５０ｃｍ−”Ｎ
ＭＲ（にＤＣ１３，δ） ：２．２５ （３Ｈ，Ｓ）
、２．２０〜２．５０（４Ｈ。IR (Nujol): 1850.1350cm-”N
MR (to DC13, δ): 2.25 (3H, S)
, 2.20-2.50 (4H.
ｍ）、２．８０〜３．２０（２）１．ｍ）、３．５０
〜３．８０（２）１．ｍ）。m), 2.80 to 3.20 (2) 1. m), 3.50
~3.80(2)1. m).
５．２８（ＩＨ，ｓ）、７．４０ 〜７．５６（３Ｈ，
＋＊）、７．６８ 〜８．４０（５）１．ａｔ） 、８
．４５ 〜８．５５（ＩＨ，＋ａ）元素分析結果： Ｃ
２２Ｈ２２Ｎ４０４ Ｓ・１／８）１２０ＨＮ
計算値 ８Ｑ、２６ ５．０６ １２．７８実
験値 ５９．９５ ５．０１！ １２．７１
４−（４−ニトロベンゾイル）−２−フェニル−５−チ
アゾールカルボン酸（０，２ｇ）とＮ、 Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０，５ｍｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ
）に溶解し、この溶液を７〜１０℃に保って塩化チオニ
ル（０，０５ｍ１）を滴下した後、同温度で３時間攪拌
した。この反応液を、水冷下Ｎ−メチルビペラジン（０
，１６＋ａｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に加え
、同じ条件で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ込み、
２０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨ８，０に調整した後
クロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、
残留物をエーテルにより結晶化させると５−（４−メチ
ルビペラジン−１−イルカルボニル）−４−（４−ニト
ロベンゾイル）−２−フェニルチアゾール（０，１４ｇ
） （ｍｐ、ｔ ９７〜１９９℃）が得られた。5.28 (IH, s), 7.40 ~ 7.56 (3H,
+*), 7.68 ~ 8.40 (5) 1. at), 8
．． 45 ~ 8.55 (IH, +a) Elemental analysis result: C
22H22N404 S・1/8) 120HN Calculated value 8Q, 26 5.06 12.78 Experimental value 59.95 5.01! 12.71
4-(4-Nitrobenzoyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (0.2 g) and N,N-dimethylformamide (0.5 ml) were dissolved in dichloromethane (2 ml).
), this solution was kept at 7 to 10°C, and thionyl chloride (0.05 ml) was added dropwise thereto, followed by stirring at the same temperature for 3 hours. This reaction solution was mixed with N-methylbiperazine (0
, 16+al) in dichloromethane (3 ml) and stirred under the same conditions for 2 hours. Pour the reaction solution into water,
After adjusting the pH to 8.0 with a 20% aqueous potassium carbonate solution, the mixture was extracted with chloroform. Wash the extract with brine,
Dry with magnesium sulfate. the solvent was removed under reduced pressure;
The residue was crystallized from ether to give 5-(4-methylbiperazin-1-ylcarbonyl)-4-(4-nitrobenzoyl)-2-phenylthiazole (0.14 g).
) (mp, t 97-199°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１６８０．１６３５．１３５０
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）：２．３０（３）１．
ｓ）、２．５０〜２．７０（４Ｈ。IR (Nujol): 1680.1635.1350
m-'NMR (CDCI, δ): 2.30 (3) 1.
s), 2.50-2.70 (4H.
ｍ） 、３．５Ｑ 〜３．９５ （４）１．ｉ＋） 、
７．４８〜７．６５ （３Ｈ，ｏ） 。m), 3.5Q to 3.95 (4)1. i+),
7.48-7.65 (3H, o).
７．８６（２８，ｄ、Ｊ−８）ＩＺ）、７．９０〜７．
８５（２Ｈ，ｎ＋）マススペクトル： ｍ／ｅ ４３６
（Ｍ”）実施例３１
４−（３−ニトロベンジル）−２−フェニル−５−オキ
サゾールカルボン酸（ｏ、ｓｇ）と１−ヒドロキシベン
ズチアゾール゛（０，２８ｇ ）をジメチルホルムアミ
ド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を５℃に水冷して１．
３−ジクロへキシルカルボジイミド（ｏ、ｕｇ）を加え
た。室温で５０分間攪拌した後、更にＮ−メチルビペラ
ジン（０，２０１１）を加え、同温度で１時間攪拌した
。生成する沈殿を除去した後、この反応液を酢酸エチル
（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合液中へ注ぎ込んだ
、有機層を分離し、水及びブラインで充分に洗浄した後
硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下に溶媒を除去
した。残留物をエチルエーテルにより再結晶すると５−
（４−メチルビペラジン−１−イルカルボニル）−４−
（３−ニトロベンジル）−２−フェニルオキサゾール（
０，２７ｇ ） （ｍｐ、１６１〜１６２℃）が得られ
た。7.86 (28, d, J-8) IZ), 7.90-7.
85 (2H, n+) mass spectrum: m/e 436
(M”) Example 31 4-(3-nitrobenzyl)-2-phenyl-5-oxazolecarboxylic acid (o,sg) and 1-hydroxybenzthiazole (0.28g) were dissolved in dimethylformamide (5ml). Then, this solution was cooled with water to 5°C and 1.
3-Dichlorohexylcarbodiimide (o,ug) was added. After stirring at room temperature for 50 minutes, N-methylbiperazine (0,2011) was further added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After removing the formed precipitate, the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate (50 ml) and water (20 ml). The organic layer was separated, thoroughly washed with water and brine, and then diluted with magnesium sulfate. Dry and remove solvent under reduced pressure. When the residue is recrystallized from ethyl ether, 5-
(4-methylbiperazin-1-ylcarbonyl)-4-
(3-nitrobenzyl)-2-phenyloxazole (
0.27 g) (mp, 161-162°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１８２５，１５２０．１３５５
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ 、δ） ：２．３２ （３
）１．３） 、２．３５〜２．６５（４１（。IR (Nujol): 1825, 1520.1355
m-'NMR (CDCIs, δ): 2.32 (3
) 1.3), 2.35-2.65 (41(.
ｍ） 、３．５２〜３．９０ （４）１．ｍ） 、３．
．９２ （２Ｈ，ｓ） 、７．４５〜７．８２（４Ｈ，
ｍ）、１３．０５ 〜８．５０（４Ｈ，ｍ）マススペク
トル： ａ＋／ｅ ４０６（Ｍ”）次に上記実施例で用
いた原料化合物の製造例を参考例として示す。m), 3.52-3.90 (4)1. m), 3.
．． 92 (2H, s), 7.45-7.82 (4H,
m), 13.05 to 8.50 (4H, m) Mass spectrum: a+/e 406 (M'') Next, production examples of the raw material compounds used in the above examples are shown as reference examples.
４−ニトロベンゾイル酢酸エチルニス゛チル（９ｇ）と
ピリジン臭酸塩の過臭素化物（１４，ａｇ ）及び２５
％臭化水素の酢酸（６ｍｌ）溶液を酢酸（９０ｍｌ）に
加えた混合液を室温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸
エチル（４００＋ｎｌ）と水（６００ｍｌ）の混合溶媒
中へ注ぎ込み、有機層を分離して、水、炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で順
次洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶
媒を減圧下に蒸発除去し、残留物にベンズアミド（４，
６ｇ）を加え１４０℃で３時間加熱した。室温まで放冷
した後、クロロホルム（１５０ｍｌ）と水（１５（Ｍｌ
）の混合溶媒に溶かし、次いで炭酸ナトリウムの飽和水
溶液でｐＨ９に調整した。有機層を分離し、水洗後溶媒
を減圧除去し、残留物をシリカゲル（２５０ｇ）の充填
されたカラムクロマトグラフィーに展開した後ベンゼン
で溶出した。目的物質を含む画分を集めて減圧濃縮し、
残留物をエチルアルコールで再結晶すると４−（４−ニ
トロフェニル）−２−フェニル−５−、？キサゾールカ
ルボン酸エチルエステル（２，６ｇ）（ｍｐ、１２８〜
１３０℃）が得られた。Ethylnisthyl 4-nitrobenzoylacetate (9 g) and perbrominated product of pyridine hydrochloride (14, ag) and 25
A mixture of % hydrogen bromide in acetic acid (6 ml) in acetic acid (90 ml) was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction solution was poured into a mixed solvent of ethyl acetate (400+nl) and water (600ml), the organic layer was separated and washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then magnesium sulfate was added. It was dried using The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in benzamide (4,
6g) was added and heated at 140°C for 3 hours. After cooling to room temperature, chloroform (150 ml) and water (15 (Ml)
) and then adjusted to pH 9 with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The organic layer was separated, washed with water, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was developed on a column chromatography packed with silica gel (250 g) and eluted with benzene. Collect fractions containing the target substance and concentrate under reduced pressure.
When the residue was recrystallized from ethyl alcohol, 4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-, ? Xazole carboxylic acid ethyl ester (2.6g) (mp, 128~
130°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１７１０．１３５０■すＮＭＲ
（ＣＤＣＩｓ、δ） ：１．４３ （３）１．ｔ、Ｊ−
７）１ｚ） 、４．４２ （２）１．Ｑ。IR (Nujol): 1710.1350■NMR
(CDCIs, δ): 1.43 (3)1. t, J-
7) 1z) , 4.42 (2) 1. Q.
Ｊ−７Ｈｚ） 、７．３〜７．６ （３８，ｍ） 、７
．９〜８．４ （６Ｈ，ｍ）マススペクトル： ＠／６
３３８（Ｍ”）元素分析結果： Ｃ１６Ｈ１４Ｎ ２０
５ＣＨＮ
計算値 ６３．９０ ４．１７ ８．２８実測
値 ６４．１８ ３．８７ ８．３０参考例１
−１で得た４−（４−ニトロフェニル）−２−フェニル
−５−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（５，７
ｇ）と水酸化ナトリウム（１，３ｇ）を、メチルアルコ
ール（４０＋＊ｌ）とテトラヒドロフラン（２０環ｌ）
及び（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した混合溶液を攪拌
下に１時間加熱還流した。反応液を減圧乾燥し、残留物
を水に溶かした。この水溶液を１０％の塩酸でｐ）Ｉ
１．５に調整した後、酢酸エチルとテトラヒドロフラン
の混合溶媒で抽出した。抽出液をブラインで洗浄した後
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧除去した
後残留物をエーテルで粉末化すると４−（４−ニトロフ
ェニル）−２−フェニル−５−オキサゾールカルボン酸
（４，４５ｇ ） （Ｉｌｌｌ、２５４〜２５７℃、分
解）が得られた。J-7Hz), 7.3-7.6 (38, m), 7
．． 9-8.4 (6H, m) Mass spectrum: @/6
338 (M”) Elemental analysis result: C16H14N 20
5CHN Calculated value 63.90 4.17 8.28 Actual value 64.18 3.87 8.30 Reference example 1
4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-oxazolecarboxylic acid ethyl ester (5,7
g) and sodium hydroxide (1.3 g), methyl alcohol (40 + * l) and tetrahydrofuran (20 rings l)
and (30 ml) in a mixed solvent was heated under reflux for 1 hour with stirring. The reaction solution was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water. This aqueous solution was diluted with 10% hydrochloric acid to p)I.
After adjusting to 1.5, extraction was performed with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was triturated with ether to give 4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-oxazolecarboxylic acid (4, 45g) (Illll, 254-257°C, decomposition) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １６９０．１６６０ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）ニア、４〜７．７（３
Ｈ，ｍ）、７．８５〜８．１５（２Ｈ，ｍ） 、８．１
５ 〜８．４５（４８，ｌ）マススペクトル： ｍ／ｅ
３１０（Ｍ”）元素分析結果：Ｃ＋ａＨ＋。Ｎ２０゜
Ｃ）ＩＮ
計算値 ６１．９４ ３．２５ ９．０３実測
値 ６２．０２ ３．６６ ９．０９この目的
物は前記実施例１９の原料として使用することができる
。IR (Nujol): 1690.1660cm-
'NMR (DMSO-d, δ) near, 4-7.7 (3
H, m), 7.85-8.15 (2H, m), 8.1
5 ~ 8.45 (48, l) Mass spectrum: m/e
310 (M”) Elemental analysis result: C+aH+.N20°C)IN Calculated value 61.94 3.25 9.03 Actual value 62.02 3.66 9.09 This target product was used as the raw material in Example 19 above. can do.
３−ニトロベンゾイル酢酸エチルエステル（９，５ｇ）
とピリジン臭酸塩の過臭素化物（１５，８ｇ）及び２５
％臭化水素の酢酸（１０ｍｌ）溶液を酢酸（１００ｍｌ
）に溶かした混合液を室温で４時間攪拌した０次いで反
応液を水に注ぎ込んだ後酢酸エチルで抽出し、抽出液を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄した
。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した後α
−ブロモ−３−二トロベンゾイル酢酸エチルエステルを
加えた。この溶液にベンズチオアミド（ａ、２ｇ）のエ
チルアルコール（１００■ｌ）溶液を加えて還流下に４
時間攪拌し、沈殿を濾取してエチルアルコールで洗浄す
ると４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−
チアゾールカルボン酸エチルエステル（５，８ｇ ）
（ｍｐ、 １５２〜１５５℃）が得られた。3-nitrobenzoylacetic acid ethyl ester (9.5g)
and perbrominated pyridine hydrochloride (15.8 g) and 25
% hydrogen bromide in acetic acid (10 ml).
) was stirred at room temperature for 4 hours.Then, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. After drying with magnesium sulfate and removing the solvent under reduced pressure, α
-Bromo-3-nitrobenzoylacetic acid ethyl ester was added. A solution of benzthioamide (a, 2 g) in ethyl alcohol (100 μl) was added to this solution, and the mixture was heated under reflux for 4 hours.
After stirring for an hour, the precipitate was collected by filtration and washed with ethyl alcohol, resulting in 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-
Thiazole carboxylic acid ethyl ester (5.8g)
(mp, 152-155°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １７１０．１５１０ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ＋ＣＤＣ１５、δ） ：１．３３（
３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、４Ｊ３（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７Ｈ
ｚ）、７．３Ｑ 〜７．６９（３Ｈ，ｌ）、７．６５
（ＩＨ。IR (Nujol): 1710.1510cm-'
NMR (CDsOD+CDC15, δ): 1.33 (
3H, t, J-7Hz), 4J3 (2H, Q, J-7H
z), 7.3Q to 7.69 (3H, l), 7.65
(IH.
ｄ、Ｊ−）Ｈ２）、７．９０ 〜８．３６ （４）！、
ｌ）、８．７４ （ＩＨ，ｔ、Ｊ−２Ｈｚ）
マススペクトル： ｒａ／ｅ ３５４（Ｍ”）参考例２
−２
上記参考例２−１で得た４−（３−ニトロフェニル）−
２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル（５，７ｇ）と水酸化ナトリウム（１，３ｇ）を、メ
チルアルコール
トラヒドロフラン（２０ｇ＋１）及び水（３０思ｌ）に
加えた混合液を還流下に１時間攪拌し、その後反応混合
液を減圧乾燥し残留物を水に溶かした。この水溶液を１
０％塩酸でｐ）ｌ １．５に調整し、酢酸エチルとテト
ラヒドロフランの混合溶媒で抽出した．抽出液をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムによる乾燥、溶媒の減圧
除去の後エーテルで粉末化すると４−（３−ニトロフェ
ニル）−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸（４
．４５ｇ） ’（ｉｐ．２２８℃、分解）が得
られた。d, J-)H2), 7.90 ~ 8.36 (4)! ,
l), 8.74 (IH, t, J-2Hz) Mass spectrum: ra/e 354 (M”) Reference example 2
-2 4-(3-nitrophenyl)- obtained in Reference Example 2-1 above
A mixture of 2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (5.7 g) and sodium hydroxide (1.3 g) in methyl alcohol trahydrofuran (20 g + 1) and water (30 ml) was refluxed. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was dried under reduced pressure and the residue was dissolved in water. This aqueous solution is 1
The p)l was adjusted to 1.5 with 0% hydrochloric acid, and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, removed the solvent under reduced pressure, and triturated with ether to give 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (4
．． 45g)' (ip. 228°C, decomposition) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １６６５，１５７５．１５３
５．１５１５ｃｍ−”ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ， 、δ
） ニア、３６ 〜７．７０（３Ｈ．ｍ）、７．７８（
ｄ。IR (Nujol): 1665, 1575.153
5.1515 cm-”NMR (DMSO-d, , δ
) Near, 36 ~ 7.70 (3H.m), 7.78 (
d.
Ｊ−８８Ｚ）、７．９０ 〜８．２０（２Ｈ，＋ｍ）
、８．３０（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ−２、８Ｈｚ）、８．８７
（１）１，ｔ．Ｊ−２Ｈｚ）このものは前記実施例５
，６．７及び９の原料として使用される。J-88Z), 7.90 ~ 8.20 (2H, +m)
, 8.30 (IH.dd.J-2, 8Hz), 8.87
(1) 1,t. J-2Hz) This is the same as in Example 5 above.
, 6.7 and 9.
テトラヒドロフラン（１００■１）とエーテル（５０ｓ
ｌ）に水素化リチウムアルミニウム（０．７ｔｉｇ）を
加えた混合液を−４０〜−２５℃に保ち、この混合液を
攪拌しつつ、前記参考例２−１と同様にして得た４−（
３−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール
カルボン酸エチルエステル（３．５４ｇ ）を少しずつ
加え、添加終了後同温度で３０分間攪拌した。この混合
液を一４０〜０℃に保ってテトラヒドロフランと水の混
合溶液（３０思ｌ）を滴下し、次いで４Ｎ硫酸でｐＨ
５．０に調整した後酢酸エチルを用いて抽出した．抽出
液をブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後溶
媒を減圧下に除去すると４−（３−ニトロフェニル）−
５−ヒドロキシメチル−２−フェニルチアゾール（１．
ｓｓｇ ） （ｉｐ．ｔ ４ ４〜１４５℃、分解）が
得られた。Tetrahydrofuran (100 x 1) and ether (50 s
A mixture of 4-(
3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (3.54 g) was added little by little, and after the addition was complete, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. A mixed solution (30 liters) of tetrahydrofuran and water was added dropwise to this mixed solution while keeping it at -40 to 0°C, and then the pH was adjusted with 4N sulfuric acid.
After adjusting to 5.0, extraction was performed using ethyl acetate. After washing the extract with brine and drying over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure to obtain 4-(3-nitrophenyl)-
5-hydroxymethyl-2-phenylthiazole (1.
ssg ) (ip.t 4 4-145°C, decomposition) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １５２０ｃｍ−’ＮＭＲ （
ＤＭＳＯ−ｄａ，δ ） ：４．８７ （２Ｈ，ｄ．
Ｊ−６）１２）、６．０６ （ＩＨ。IR (Nujol): 1520cm-'NMR (
DMSO-da, δ): 4.87 (2H, d.
J-6) 12), 6.06 (IH.
ｔ．Ｊ−ＧＨｚ）、７．４０ 〜？．６５（３）１，ｍ
）、７．７４ 〜８．１３（３Ｈ，ｍ）、８．１３ 〜
１３．４３（２Ｈ，ｍ）、８．６３（ＩＨ．ｔ．Ｊ−２
）１ｚ）
マススペクトル： ｍ／ｅ ３１２（Ｍ”）上記参考例
３−１で得た４−（３−ニトロフェニル）−５−ヒドロ
キシメチル−２−フェニルチアゾール（４．５ｇ）のテ
トラヒドロフラン（５０思ｌ）溶液を２〜８℃に保ち、
攪拌しつつ３臭化りん（２，６ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（２６■ｌ）溶液に滴下し、その後この混合液をジイ
ソプロピルエーテル中に注ぎ込んだ、生成した沈殿を濾
取し、沈殿をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製すると５−臭化メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−２−フェニルチアゾール（１，５７ｇ ） （ｍ
ｐ、１４２〜１４４℃）が得られた。t. J-GHz), 7.40 ~? ．． 65(3)1,m
), 7.74 ~ 8.13 (3H, m), 8.13 ~
13.43 (2H, m), 8.63 (IH.t.J-2
) 1z) Mass spectrum: m/e 312 (M”) 4-(3-nitrophenyl)-5-hydroxymethyl-2-phenylthiazole (4.5 g) obtained in Reference Example 3-1 above in tetrahydrofuran (50 g) I) Keep the solution at 2-8℃,
While stirring, it was added dropwise to a solution of phosphorus tribromide (2.6 g) in tetrahydrofuran (26 μl), and then the mixture was poured into diisopropyl ether. The formed precipitate was collected by filtration, and the precipitate was subjected to silica gel column chromatography. 5-methyl bromide-4-(3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole (1,57 g) (m
p, 142-144°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １５３０．１５１５ｃ層−
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ 、δ） ：４．４３ （２
Ｈ，ｓ） 、７．３３〜７．７３（３８゜ｍ）、７．７
３〜８．１０（３Ｈ，ｍ）、８．１０〜８．４３（２Ｈ
，＋＊）。IR (Nujol): 1530.1515c layer-
1NMR (DMSO-da, δ): 4.43 (2
H, s), 7.33-7.73 (38゜), 7.7
3-8.10 (3H, m), 8.10-8.43 (2H
,+*).
８．８０ （ＩＨ，ｔ、Ｊ−２Ｈ２）
このものは実施例１１の原料として使用することができ
る。8.80 (IH, t, J-2H2) This can be used as a raw material for Example 11.
４−ニトロベンゾイル酢酸エチルエステル（１８，６ｇ
）とピリジン臭酸塩の過臭素化物（２７，４ｇ）及び２
５％臭化水素の酢酸（２０ｓｌ）溶液を酢酸（１２０１
ｍｌ）に溶かした混合液を室温で４時間攪拌した０次い
で反応液を水に注ぎ込んだ後酢酸エチルで抽出し、抽出
液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した
後α−ブロモ−３−二トロベンゾイル酢酸エチルエステ
ルを加えた。この溶液にベンズチオアミド（１４，４ｇ
）のエチルアルコールＣ１２０ｍ１）溶液を加えて還
流下に４時間攪拌し、沈殿を濾取してエチルアルコール
で洗浄すると４−（４−ニトロフェニル）−２−フェニ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル（１０，
５ｇ ） （ｍｐ、 １５２〜１５５℃）が得られた。4-nitrobenzoylacetic acid ethyl ester (18.6g
) and perbrominated product of pyridine hydrochloride (27.4 g) and 2
A solution of 5% hydrogen bromide in acetic acid (20 sl) was dissolved in acetic acid (1201
ml) was stirred at room temperature for 4 hours.Then, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. After drying with magnesium sulfate and removing the solvent under reduced pressure, α-bromo-3-nitrobenzoyl acetic acid ethyl ester was added. Add benzthioamide (14.4g) to this solution.
) was added and stirred for 4 hours under reflux, and the precipitate was filtered and washed with ethyl alcohol to obtain 4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester ( 10,
5g) (mp, 152-155°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ； １７１５，１８０３．１５
２５ｃｍすＮＭＲ（ＣＤｓＯＩＣＤＣｌｓ、δ） ：１
．３３（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ） 、３．９７（２Ｈ，
ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、７．２９〜７．７９（３８，ｍ）、
７．８３〜８．１７ （２Ｈ，ｍ）、７．９３ （２）
１．ｄ、Ｊ−９Ｈ２）、８．４０ （２Ｈ，ｄ。IR (Nujol); 1715, 1803.15
25cm NMR (CDsOICDCls, δ): 1
．． 33 (3H, t, J-7Hz), 3.97 (2H,
q, J-7Hz), 7.29-7.79 (38, m),
7.83-8.17 (2H, m), 7.93 (2)
1. d, J-9H2), 8.40 (2H, d.
、＋−５ＯＸ）
マススペクトル： ｔｓ／ｅ ３５４（Ｍ”）上記参考
例４−１で得た４−（４−ニトロフェニル）−２−フェ
ニル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル（１０
，４ｇ）と水酸化ナトリウム（２，３５ｇ ）を、メチ
ルアルコール（５０ｓｌ）、テトラヒドロフラン（５０
ｓｌ）及び水（５０■ｌ）に加えた混合液を還流下に１
時間攪拌し、その後反応混合液を減圧乾燥し残留物を水
に溶かした。この水溶液を１０％塩酸でｐＨ１，５に調
整し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽
出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
による乾燥、溶媒の減圧除去の後エーテルで粉末化する
と４−（４−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−チ
アゾールカルボン酸（４，７ｇ）（ｍｐ、２３２〜２３
３℃、分解）が得られた。, +-5OX) Mass spectrum: ts/e 354 (M") 4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (10
, 4 g) and sodium hydroxide (2.35 g), methyl alcohol (50 sl), tetrahydrofuran (50 sl) and sodium hydroxide (2.35 g).
sl) and water (50 l) under reflux.
After stirring for an hour, the reaction mixture was dried under reduced pressure and the residue was dissolved in water. This aqueous solution was adjusted to pH 1.5 with 10% hydrochloric acid, and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, removed the solvent under reduced pressure, and triturated with ether to give 4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (4.7 g) (mp, 232-23
3°C, decomposition) was obtained.
ＩＪ’ｌ （ヌジョール） ： １６８０，１６５５，
１６００，１５２０ｃ＋ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ
、δ）ニア、３３ 〜７．８３（３）１，１１）、７
．８３ 〜８．３３ （２）１．ｍ） 、７．８３ 〜
８．３３（２Ｈ，＋＊）、８．０３（２Ｈ，ｄ。IJ'l: 1680, 1655,
1600, 1520c+m-'NMR (DMSO-do
, δ) Near, 33 ~ 7.83 (3) 1, 11), 7
．． 83 ~8.33 (2)1. m), 7.83 ~
8.33 (2H, +*), 8.03 (2H, d.
Ｊ−９Ｈｚ）、８．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）この
ものは前記実施例４及び８の原料として使用される。J-9Hz), 8.30 (2H, d, J-9Hz) This product is used as the raw material in Examples 4 and 8 above.
前記参考例２−１と同様にして得た３−ニトロベンゾイ
ル酢酸エチルエステル（３ｇ）ととリジン臭酸塩の過臭
素化物（４，９ｇ）及び２５％臭酸の酢酸（２ｍｌ）溶
液を酢酸（３０ｓｌ）に溶かした混合液を、室温で１５
分間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチル（２００ｓ
ｌ）と水（２００＋ｓｌ）の混合液中へ注ぎ込み、有機
層を分離して水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び
塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄した後、硫酸マ
グネシラムで乾燥した。減圧下に溶媒を除去した後、残
留物をベンズアミド（２ｇ）と共に１３０〜１５０℃で
２時間加熱した。その後室温まで放冷し、クロロホルム
（５０鳳ｌ）を加えた後不溶物を濾去し、濾液を水（５
０ｍｌ）で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧除去すると４−（３−ニトロフェニル）−２−フ
ェニル−５−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（
０，８８ｇ）（ｍｐ、１１４〜１１５℃）が得られた。3-Nitrobenzoylacetic acid ethyl ester (3 g) obtained in the same manner as in Reference Example 2-1, perbrominated product of lysine bromate (4.9 g), and a solution of 25% hydrochloric acid in acetic acid (2 ml) were added to acetic acid. (30 sl) at room temperature.
Stir for a minute. The resulting reaction solution was diluted with ethyl acetate (200s
The organic layer was separated, washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then dried over magnesium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was heated with benzamide (2g) at 130-150<0>C for 2 hours. Thereafter, it was allowed to cool to room temperature, chloroform (50 liters) was added, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was dissolved in water (50 liters).
After drying with magnesium sulfate and removing the solvent under reduced pressure, 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-oxazolecarboxylic acid ethyl ester (
0.88 g) (mp, 114-115°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １７１５，７２０ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ：１．４３ （３Ｈ，ｔ、
Ｊ−７Ｈｚ） 、４．４５ （２Ｂ、ｑ。IR (Nujol): 1715,720cm-'
NMR (CDCI, δ): 1.43 (3H,t,
J-7Hz), 4.45 (2B, q.
Ｊ−７Ｈｚ） 、７．３５〜７．７ （４Ｈ，ｍ） 、
８．０〜８．８ （４）１．ｍ） 。J-7Hz), 7.35-7.7 (4H, m),
8.0-8.8 (4)1. m).
８．９５〜９．１ （ＩＨ，ｍ）
４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−オキ
サゾールカルボン酸エチルエステル（２ｇ）と水酸化ナ
トリウム（ｏ、３１ｇ）を、メチルアルコール（１０ｓ
ｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）及び（１０ｓｌ）
の混合溶媒に溶解した混合溶液を攪拌下に１時間加熱還
流した０反応液を減圧乾燥し、残留物を水に溶かした。8.95-9.1 (IH, m) 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-oxazolecarboxylic acid ethyl ester (2 g) and sodium hydroxide (o, 31 g) were dissolved in methyl alcohol (10 s).
l) and tetrahydrofuran (5ml) and (10sl)
A mixed solution dissolved in a mixed solvent was heated under reflux for 1 hour with stirring, the reaction solution was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water.
この水溶液を１０％の塩酸でｐＨ１，５に調整した後、
酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した
。After adjusting this aqueous solution to pH 1.5 with 10% hydrochloric acid,
Extraction was performed with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran.
抽出液をブラインで洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで溶媒を減圧除去した後残留物をエーテルで粉
末化すると４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル
−５−オキサゾールカルボン酸（１，ｓｏ ｇ ） （
ｍ１１．２４７〜２４９℃、分解）が得られた。The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was triturated with ether to give 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-5-oxazolecarboxylic acid (1, so g ) (
m11.247-249°C, decomposition) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １６８０，１５４０．１３６
０ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ ） ニア、
５〜８．７（８Ｈ，鳳）、９．０ 〜９．２（ＩＨ，ｍ
）
マススペクトル： ｍｌｅ ３１０（Ｍ”）元素分析結
果：Ｃ＋ａＨｔ。Ｎ２Ｏ５
ＨＮ
計算値 ８１．９４ ３．２５ ９．０３実測
値 ６１．９３ ３．３３ ９．０８この目的
物は前記実施例１８の原料として使用することができる
。IR (Nujol): 1680, 1540.136
0cm-”NMR (DMSO-d6.δ) Near,
5-8.7 (8H, Otori), 9.0-9.2 (IH, m
) Mass spectrum: mle 310 (M”) Elemental analysis result: C+aHt.N2O5 HN Calculated value 81.94 3.25 9.03 Actual value 61.93 3.33 9.08 This target product is the raw material of Example 18 above It can be used as
２−ブロモ−４”−ニトロアセトフェノン（６ｇ）とベ
ンズアミド（３ｇ）の混合液を１４０℃で１時間攪拌し
た。室温まで放冷した後クロロホルム（３０ｓｌ）を加
え、不溶物を濾去した後水酸化ナトリウム飽和水溶液及
び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を
エチルアルコールで再結晶すると４−（４−ニトロフェ
ニル）−２−フェニルオキサゾール（２，７ｇｇ） （
ｇｐ。A mixture of 2-bromo-4"-nitroacetophenone (6 g) and benzamide (3 g) was stirred at 140°C for 1 hour. After cooling to room temperature, chloroform (30 sl) was added, and insoluble matter was filtered off, and then water was added. Washed with saturated aqueous sodium oxide and saturated aqueous sodium chloride, then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethyl alcohol to give 4-(4-nitrophenyl)-2-phenyloxazole. (2,7gg) (
gp.
１７３〜１７４℃）が得られた。173-174°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １６００．１５１５，７２
０ｃ＋ａ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ） ニア、３〜
７．７ （３Ｈ，ａ） 、８．０９ （ＩＨ，ｓ） 。IR (Nujol): 1600.1515,72
0c+a-'NMR (CDC13, δ) Near, 3~
7.7 (3H, a), 8.09 (IH, s).
７．７５〜８．５（６Ｈ劃）
マススペクトル： ｍｌｅ ２６６（Ｍ”）元素分析結
果： Ｃ＋ｓＨ＋ｏＮｚ ＯｓＣＨＮ
計算値 ６７．６［ｉ ３．７９ １０．５
２実測値 ６７．６８ ３．６０ １０．５４
この化合物は前記実施例２１の原料として使用すること
ができる。7.75-8.5 (6H) Mass spectrum: mle 266 (M”) Elemental analysis result: C+sH+oNz OsCHN Calculated value 67.6 [i 3.79 10.5
2 Actual value 67.68 3.60 10.54
This compound can be used as a raw material in Example 21 above.
２−ブロモ−３°−ニトロアセトフェノン（６ｇ）とベ
ンズアミド（２，９８ｇ ）の混合液を１４０℃で１時
間攪拌した。室温まで放冷した後クロロホルム（３０ｓ
ｌ）を加え、不溶物を濾去した後水酸化ナトリウム飽和
水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、
残留物をエチルアルコールで再結晶すると４−（３−ニ
トロフェニル）−２−フェニルオキサゾール（３，０１
ｇ）（ｍｐ、１６０〜１６１℃）が得られた。A mixture of 2-bromo-3°-nitroacetophenone (6 g) and benzamide (2.98 g) was stirred at 140°C for 1 hour. After cooling to room temperature, chloroform (30s
1) was added thereto, insoluble materials were filtered off, the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydroxide solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over magnesium sulfate. the solvent was removed under reduced pressure;
The residue was recrystallized from ethyl alcohol to give 4-(3-nitrophenyl)-2-phenyloxazole (3,01
g) (mp, 160-161°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １６２０，１１００．７２０
ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ） ニア、３〜７．８
（３Ｈ，ａ＋） 、７．９〜８．３５（５）１．ｍ）
、８．６〜８．８ （ＩＨ，ｍ）マススペクトル：■／
ｅ ２６８（Ｍ”）元素分析結果： Ｃ＋ｓＨＩＯＮ
２０ ｓＣＨＮ
計算値 ６７．６６ ３．７９ ＬＱ、５２
実測値 ８７．９４ ３．５２ １０．４７こ
の化合物は前記実施例２０の原料として使用することが
できる。IR (Nujol): 1620,1100.720
cm-”NMR (CDCIs, δ) Near, 3-7.8
(3H, a+), 7.9-8.35 (5) 1. m)
, 8.6-8.8 (IH, m) Mass spectrum: ■/
e 268 (M”) elemental analysis result: C+sHION
20 sCHN Calculated value 67.66 3.79 LQ, 52
Actual value: 87.94 3.52 10.47 This compound can be used as a raw material in Example 20 above.
参考例８
２−ブロモ−２°−ニトロアセトフェノン（５ｇ）とベ
ンズアミド（２，４８ｇ ）の混合液を１４０℃で１時
間攪拌した。室温まで放冷した後クロロホルム（３０＊
ｌ）を加え、不溶物を濾去した後水酸化ナトリウム飽和
水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、
残留物をエチルアルコールで再結晶すると４−（４−ニ
トロフェニル）−２−フェニルオキサゾール（０，９３
ｇ）（ｍｐ、１０８〜１０９℃）が得られた。Reference Example 8 A mixed solution of 2-bromo-2°-nitroacetophenone (5 g) and benzamide (2.48 g) was stirred at 140°C for 1 hour. After cooling to room temperature, chloroform (30*
1) was added thereto, insoluble matter was filtered off, the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydroxide solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over magnesium sulfate. the solvent was removed under reduced pressure;
The residue was recrystallized from ethyl alcohol to give 4-(4-nitrophenyl)-2-phenyloxazole (0,93
g) (mp, 108-109°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １５１Ｇ、７２０ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＯＣＩｓ、δ） ニア、３〜８．２（ＩＱＨ
，ｍ）マススペクトル： ｍ／ｅ ２６６（Ｍ”）この
化合物は前記実施例２４の原料として使用することがで
きる。IR (Nujol): 151G, 720cm-'
NMR (COCIs, δ) Near, 3-8.2 (IQH
, m) Mass spectrum: m/e 266 (M'') This compound can be used as a raw material for Example 24 above.
４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニルイミダゾー
ル（１ｇ）と水素化ナトリウム（６０％才イル分散液）
（１４０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液を室温で１
時間攪拌し、これに沃化メチル（０，３６１１）を加え
た。この混合物を室温で更に３．５時間攪拌した後氷水
（１００１１）中へ注ぎ込み、次いで酢酸エチル（５０
＊ｌ）で３回抽出した。抽出液を塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃
縮すると１−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２
−フェニルイミダゾール（０，７ｇ ） （ｍｐ、９９
〜１０５℃）が得られた。4-(3-nitrophenyl)-2-phenylimidazole (1 g) and sodium hydride (60% dispersion)
(140 mg) in dimethylformamide at room temperature.
After stirring for an hour, methyl iodide (0,3611) was added. The mixture was stirred for a further 3.5 hours at room temperature, then poured into ice water (10011) and then ethyl acetate (50
*L) was extracted three times. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to yield 1-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2.
-Phenylimidazole (0,7g) (mp, 99
~105°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １５１５，１３５０ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ） ：３．７７ （３Ｈ，ｓ）
、７．２５〜７．７５（７Ｈ。IR (Nujol): 1515, 1350cm-'
NMR (CDCIs, δ): 3.77 (3H, s)
, 7.25-7.75 (7H.
ｍ）、７．８７〜Ｂ、２３（２）！、ｍ）、８．４５〜
８．６（ＩＨ，ｍ）この化合物は前記実施例２５の原料
として使用される。m), 7.87~B, 23(2)! , m), 8.45~
8.6 (IH, m) This compound is used as a raw material in Example 25 above.
参考例１０
沃化メチルに代えて沃化イソプロピルを使用した他は前
記参考例９と同様にして１−イソプロピ７Ｌ／ −４−
（３−ニトロフエニ７Ｌ／） −２−フェニルイミダゾ
ール（０，４４ｇ ） （ｍｐ、１１１〜１１４℃）を
得た。Reference Example 10 1-isopropyl 7L/-4- was prepared in the same manner as Reference Example 9 except that isopropyl iodide was used instead of methyl iodide.
(7L/3-nitrophene)-2-phenylimidazole (0.44g) (mp, 111-114°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １５１５，１３５０ｃ＋＊−
’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ） ：１．４７（６Ｈ，ｄ
、Ｊ−７）ＩＺ）、４．３〜４．８５（ｌ）１．謙）、
７．３〜７．８（）ｌ（、ｍ）、７．８５〜８．３５（
２）１．ｍ）。IR (Nujol): 1515, 1350c++-
'NMR (CDCIs, δ): 1.47 (6H, d
, J-7) IZ), 4.3-4.85 (l) 1. Ken),
7.3-7.8()l(,m), 7.85-8.35(
2)1. m).
８．５３〜８．７（ＩＨ，ｍ）
マススペクトル：重／ｅ ３０７（Ｍ”）この化合物は
前記実施例２６の原料として使用される。8.53-8.7 (IH, m) Mass spectrum: weight/e 307 (M'') This compound is used as a raw material for Example 26 above.
監＊（＋１１に上
ｃイ ２ ＣρＮＯ２Ｏ
−ｙ
３−ニトロフェニルアセト酢酸エチル（１，０ｇ）とピ
リジン臭酸塩の過臭素化物（１，７０ｇ）を酢酸（１０
１１）に加えた混合液に、室温で２５％臭化水素酸の酢
酸（１■ｌ）溶液を加え、同温度で３０分間攪拌した。2 CρNO2O -y ethyl 3-nitrophenylacetoacetate (1.0 g) and perbrominated product of pyridine hydrochloride (1.70 g) were added to acetic acid (10 g).
A solution of 25% hydrobromic acid in acetic acid (1 liter) was added to the mixture added to 11) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
得られた反応液を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１０
０ｍｌ）の混合液中へ注ぎ込み、有機層を分離した後炭
酸カリウム飽和水溶液でｐ）Ｉ ７．２に調整した６次
いで水及びブラインで洗浄した後硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をベンズアミド
（０，６６ｇ）と共に１３０℃で４時間加熱し、室温ま
で放冷した後クロロホルム（５０ｍｌ）を加えて溶解さ
せた。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水及
びブラインで順次洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧除去後残留物をシリカゲル（３０ｇ）の充
填されたカラムに展開し、ベンゼンで溶出した。The resulting reaction solution was mixed with water (100 ml) and ethyl acetate (10 ml).
After separating the organic layer, the p)I was adjusted to 7.2 with a saturated aqueous solution of potassium carbonate.Then, the mixture was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. did. The residue was heated with benzamide (0.66 g) at 130° C. for 4 hours, allowed to cool to room temperature, and then chloroform (50 ml) was added to dissolve it. This solution was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water, and brine, then dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was applied to a column packed with silica gel (30 g) and eluted with benzene.
目的物質を含む画分を合して減圧濃縮し、残留物をエー
テルで再結晶すると４−（３−ニトロベンジル）−２−
フェニル−５−オキサゾールカルボン酸エチル（０，１
ｇ ） （ｍｐ、 ｔ ３３〜１３５℃）が得られた。The fractions containing the target substance were combined and concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ether to give 4-(3-nitrobenzyl)-2-
Ethyl phenyl-5-oxazolecarboxylate (0,1
g) (mp, t 33-135°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １７２０．１５２０，１３
６０ｃ■−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩｓ 、δ） ：１．２１
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８５（２）１゜ｓ）、
４．２２ （２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、７．４０〜７．
７０ （４）１．ｍ）。IR (Nujol): 1720.1520,13
60c■-1HMR (CDCIs, δ): 1.21
(3H, t, J=7Hz), 3.85(2)1°s),
4.22 (2H, q, J-7Hz), 7.40-7.
70 (4)1. m).
７．９０〜８．２３（４）！、厘）、８．４８ 〜８．
５３ （ＩＨ，膳）マススペクトル： ｍ／ｅ ３５２
（Ｍ”）４−（３−ニトロベンジル）−２−フェニル−
５−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（０，７ｇ
）と水酸化ナトリウム（０，１ｇ）を、メチルアルコー
ル（４■ｌ）とテトラヒドロフラン（２ｇ＋１）及び（
３■ｌ）の混合溶媒に溶解した混合溶液を攪拌下に１時
間還流した０反応液を減圧乾燥し、残留物を水に溶かし
た。この水溶液を１０％の塩酸でｐＨ１，５に調整した
後、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出
した。抽出液をブラインで洗浄した後硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで溶媒を減圧除去した後残留物をエーテ
ルで粉末化すると４−（３−ニトロベンジル）−２−フ
ェニル−５−オキサゾールカルボン酸（０，５７ｇ ）
（ｍｐ、２３８〜２４０℃）が得られた。7.90~8.23 (4)! , Rin), 8.48 ~8.
53 (IH, Zen) Mass spectrum: m/e 352
(M”)4-(3-nitrobenzyl)-2-phenyl-
5-oxazolecarboxylic acid ethyl ester (0.7g
) and sodium hydroxide (0.1g), methyl alcohol (4■l), tetrahydrofuran (2g+1) and (
A mixed solution of 3 ml) of the mixed solvent was refluxed for 1 hour with stirring, the reaction solution was dried under reduced pressure, and the residue was dissolved in water. This aqueous solution was adjusted to pH 1.5 with 10% hydrochloric acid, and then extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was triturated with ether to give 4-(3-nitrobenzyl)-2-phenyl-5-oxazolecarboxylic acid (0, 57g)
(mp, 238-240°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １７２０，１５２０．１３
６０ｃ■−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ 、δ） ：３．
９０（２）１．ｓ）、７．５０〜７．９０（４Ｈ。IR (Nujol): 1720, 1520.13
60c■-1HMR (DMSO-da, δ): 3.
90(2)1. s), 7.50-7.90 (4H.
■）、ａ、ｏｏ〜８．３５（４Ｈ，■） 、８．４５〜
８．５２（１）１．ｍ）マススペクトル： ｍ／ｅ ３
２４（Ｍ”）元素分析結果： Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４０４・
１／４Ｈ２０ＣＨＮ
計算値 ６４．３０ ５．５２ １３．６３実
測値 ６４．５Ｇ ５．３５ １３．５７こ
の目的物は前記実施例３１の原料として使用することが
できる。■), a, oo ~ 8.35 (4H, ■), 8.45 ~
8.52(1)1. m) Mass spectrum: m/e 3
24 (M”) elemental analysis results: C22H22N404・
1/4H20CHN Calculated value 64.30 5.52 13.63 Actual value 64.5G 5.35 13.57 This target product can be used as the raw material for Example 31 above.
釡 ｇＬｔ２−ｔ
４−ニトロフェニルアセト酢酸エチル（２，０ｇ）とピ
リジン臭酸塩の過臭素化物（３，ｏｇ）を酢酸（２０ｍ
ｌ）に加えた混合液に、室温で２５％臭化水素酸の酢酸
（１，６ａｌｌ）溶液を加え、同温度で３０分間攪拌し
た。得られた反応液を水（２０００１１）と酢酸エチル
（２００ｍｌ）の混合液中へ注ぎ込み、有機層を分離し
た後炭酸カリウム飽和水溶液でｐ）Ｉ ７．２に調整し
た０次いで水及びブラインで洗浄した後硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をベンズ
チオアミド（１，１ｇ）と共に１３０℃で４時間加熱し
、室温まで放冷した後エチルアルコール（２０ｍｌ）を
加えて溶解させた。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液、水及びブラインで順次洗浄した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧除去後残留物をシリカゲル（
３０ｇ）の充填されたカラムに展開し、ベンゼンで溶出
した。Pot gLt2-t Ethyl 4-nitrophenylacetoacetate (2.0 g) and perbrominated product of pyridine hydrochloride (3, og) were dissolved in acetic acid (20 m
A solution of 25% hydrobromic acid in acetic acid (1.6all) was added to the mixture added to 1) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The resulting reaction solution was poured into a mixture of water (200011) and ethyl acetate (200 ml), and the organic layer was separated and adjusted to p)I 7.2 with a saturated aqueous potassium carbonate solution, and then washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was heated with benzthioamide (1.1 g) at 130° C. for 4 hours, allowed to cool to room temperature, and then ethyl alcohol (20 ml) was added to dissolve it. This solution was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water, and brine, then dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
It was developed on a column packed with 30 g of chlorine and eluted with benzene.
目的物質を含む画分を合して減圧濃縮し、残留物をエー
テルで再結晶すると４−（４−ニトロベンジル）−２−
フェニル−５−チアゾールカルボン酸エチル（ｏ、ｓ３
ｇ ） （ｍｐ、ｔ ｔ ｒａ〜１２０℃）が得られた
。The fractions containing the target substance were combined and concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ether to give 4-(4-nitrobenzyl)-2-
Ethyl phenyl-5-thiazolecarboxylate (o, s3
g) (mp, t tra - 120°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １７２０．１３５０ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ） ：１．２５（３Ｈ，ｔ、
Ｊ−８Ｈ２）、３．８５（２Ｈ。IR (Nujol): 1720.1350cm-
'NMR (CDCIs, δ): 1.25 (3H, t,
J-8H2), 3.85 (2H.
ｓ） 、４．２５ （２）１．ｑ、Ｊ−８Ｈｚ） 、７
．３５〜７．５５ （３Ｈ，ｓ） 。s), 4.25 (2)1. q, J-8Hz), 7
．． 35-7.55 (3H, s).
７．３５〜７．５５ （３）１．１）、７．７５ （２
Ｈ，ｄ、Ｊ−８）１２）、７．８５〜８．０５（２）１
，１）、８．３０ （２Ｈ，ｄ、Ｊ−８）１２）マス
スペクトル： ａ＋／ｅ ３ｅａ（＋＋ｒ）上記参考例
１２−１で得た４−（４−ニトロベンジル）−２−フェ
ニル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル（０，
５ｇ）と２酸化セリウム（０，２４ｇ）を、ジオキサン
（５＠ｌ）と水（０，１ｍ１）の混合液に加え、この混
合溶液を６時間加熱還流させた。室温まで放冷した後セ
リウムの黒色沈殿を濾去し、濾液にクロロホルムを加え
て、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し残留物
をエーテルで再結晶させると４−（４−ニトロベンゾイ
ル）−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸エチル
エステル（０，３２ｇ ） （ｍｐ。7.35-7.55 (3)1.1), 7.75 (2
H, d, J-8) 12), 7.85-8.05 (2) 1
, 1), 8.30 (2H, d, J-8) 12) Mass spectrum: a+/e 3ea (++r) 4-(4-nitrobenzyl)-2-phenyl- obtained in Reference Example 12-1 above 5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (0,
5g) and cerium dioxide (0.24g) were added to a mixture of dioxane (5@l) and water (0.1ml), and the mixed solution was heated under reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, the black precipitate of cerium was filtered off, chloroform was added to the filtrate, the mixture was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was recrystallized from ether to yield 4-(4-nitrobenzoyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (0.32 g) (mp).
１２６〜１２８℃）が得られた。126-128°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ： １７３０．ｌ５９５．１３
５０ｃ１１−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ 、δ） ：１．４
５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｑ。IR (Nujol): 1730. l595.13
50c11-'NMR (CDCIs, δ): 1.4
5 (3H, t, J-7Hz), 4.50 (2H, q.
Ｊ−７Ｈｚ）、７．４５〜７．５：１（３Ｈ，ｆｆ１）
、７．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、７．８８〜８．
０５（２Ｈ９ｍ）、８．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）
マススペクトル： ｍ／ｅ ３８２（Ｍ”）上記参考例
１２−１で得た４−（４−ニトロベンゾイル）−２−フ
ェニル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル（０
，３１ｇ ）と水酸化ナトリウム（ｏ、００４ ｇ ）
をメチルアルコール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（
１ｍｌ）及び水（１，５！１１）に加えた混合液を還流
下に１時間攪拌し、その後反応混合液を減圧乾燥し残留
物を水に溶かした。この水溶液を１０％塩酸でｐ）ｌ
１．５に調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混
合溶媒で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムによる乾燥、溶媒の減圧除去の後エーテルで
粉末化すると４−（４−ニトロベンゾイル）−２−フェ
ニル−５−チアゾールカルボン酸（ｏ、ｚｓｇ）（＋１
１Ｌ１１５〜１１８℃）が得られた。J-7Hz), 7.45-7.5:1 (3H, ff1)
, 7.85 (2H, d, J-9Hz), 7.88-8.
05 (2H9m), 8.30 (2H, d, J-9Hz)
Mass spectrum: m/e 382 (M”) 4-(4-nitrobenzoyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (0
,31 g) and sodium hydroxide (o,004 g)
methyl alcohol (2 ml), tetrahydrofuran (
1 ml) and water (1,5!11) was stirred under reflux for 1 hour, after which the reaction mixture was dried under reduced pressure and the residue was dissolved in water. This aqueous solution was diluted with 10% hydrochloric acid p)l.
1.5 and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, removed the solvent under reduced pressure, and triturated with ether to give 4-(4-nitrobenzoyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (o, zsg) (+1
1L (115-118°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１７３０，１６９０．１３５０ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 、δ）ニア、５５〜７
．７０（３）１．ｍ） 、７．８６〜８．１０ （４）
１．ｓ）、８．３８ （２Ｈ，ｄ、Ｊ鴫９Ｈｚ）マスス
ペクトル： ｍｌ＠ ３５４（Ｍ”）このものは前記実
施例３０の原料として使用される。IR (Nujol): 1730, 1690.1350c
m-'NMR (DMSO-d, , δ) near, 55-7
．． 70(3)1. m), 7.86-8.10 (4)
1. s), 8.38 (2H, d, 9Hz) Mass spectrum: ml@354 (M'') This was used as the raw material for Example 30 above.
！Ｂ−と二１
３−ニトロフェニルアセト酢酸エチルエステル（０，５
ｇ）とピリジン臭酸塩の過臭素化物（０，７１ｇ）を酢
酸（５ｍｌ）に加えた混合液に、室温のもとで２５％臭
化水素の酢酸（０，５■ｌ）溶液を加え、同温度で２０
分間攪拌した。生成液を水（５０ｍｌ）中へ注ぎ、次い
で炭酸カリウム飽和水溶液でｐＨ７，０に調整した後、
クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水洗
（５０ｍｌ×２）した後ブライン（５０■ｌ×１）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧下に溶媒を
留去した。残留物をチオベンズアミド（０，３１ｇ）と
共にエチルアルコールに溶解し、３０分間加熱還流した
。その後溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム（５
０８１）に溶解した後、炭酸水素すトリウム飽和水溶液
（２０ｍ１ｘ １ ） 、水（２０ｍｌＸ１）及び塩化
ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌＸ１）で順次洗浄した
。硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧除去し、残
留物をエーテルで再結晶すると４−（３−ニトロベンジ
ル）−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸エチル
エステル（０，２ｇ ） （ｍｐ、８３〜ｇ ４℃）が
得られた。! B- and 21 3-nitrophenylacetoacetic acid ethyl ester (0,5
g) and perbrominated pyridine hydrochloride (0.71 g) in acetic acid (5 ml), a 25% solution of hydrogen bromide in acetic acid (0.5 μl) was added at room temperature. , 20 at the same temperature
Stir for a minute. The resulting solution was poured into water (50 ml) and then adjusted to pH 7.0 with a saturated aqueous solution of potassium carbonate.
Extracted with chloroform (100ml). The extract was washed with water (50 ml x 2), then brine (50 ml x 1), dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl alcohol along with thiobenzamide (0.31 g) and heated under reflux for 30 minutes. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform (5
After dissolving in 081), the solution was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (20 ml x 1), water (20 ml x 1) and a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml x 1). After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ether to give 4-(3-nitrobenzyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (0.2 g) (mp, 83~ g 4°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール） ：１７１０．１３５０ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、δ） ：１．３０ （３）１．ｔ、
Ｊ−７）１２） 、３．８３ （２Ｈ，ｓ） 。IR (Nujol): 1710.1350cm-'N
MR (CDC1s, δ): 1.30 (3)1. t,
J-7) 12), 3.83 (2H, s).
４．２０（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７）１ｚ） 、７．３０〜７
．４５ （３Ｈ，ｍ） 、７．５５（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７
）１ｘ）、７．７３ 〜７．９３（３Ｈ，ｍ）、８．１
０ 〜８．３８ （２Ｈ，ｌ）
マススペクトル：ＩＩ／ｅ３６８（Ｍ＋）上記参考例１
３−１で得た４−（３−ニトロベンジル）−２−フェニ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル（０，８
ｇ）と水酸化ナトリウム（０，１３ｇ）をエチルアルコ
ール（１０ｓｌ）と水（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解した
混合溶液を攪拌下に１時間遠流した０反応液を減圧乾燥
し、残留物を水に溶かした。この水溶液を１０％の塩酸
でＰＨ１，５に調整した後、酢酸エチルとテトラヒドロ
フランの混合溶媒で抽出した。抽出液をブラインで洗浄
した後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧除
去した後残留物をエーテルで粉末化すると４−（３−ニ
トロベンジル）−２−フェニル−５−チアゾールカルボ
ン酸（０，５７ｇ ） （ａｌｐ。4.20 (2H, q, J-7) 1z), 7.30~7
．． 45 (3H, m), 7.55 (IH, t, J-7
) 1x), 7.73 to 7.93 (3H, m), 8.1
0 to 8.38 (2H,l) Mass spectrum: II/e368 (M+) Above reference example 1
4-(3-nitrobenzyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (0,8
A mixed solution of g) and sodium hydroxide (0.13 g) dissolved in a mixed solvent of ethyl alcohol (10 sl) and water (1 ml) was stirred for 1 hour. The reaction solution was dried under reduced pressure and the residue was removed. Dissolved in water. This aqueous solution was adjusted to pH 1.5 with 10% hydrochloric acid, and then extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was triturated with ether to give 4-(3-nitrobenzyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (0, 57g) (alp.
１６０〜１６２℃）が得られた。160-162°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１６８２．１３５０ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ 、δ）：３．９０（２）１．Ｓ）
、７．３０〜７．７５（３Ｈ。IR (Nujol): 1682.1350cm-'NM
R(DMSO-da, δ): 3.90 (2) 1. S)
, 7.30-7.75 (3H.
ｓ）、７．８５〜８．２０ （４Ｈ，ａｔ） 、８．２
５〜８．５０ （２）１，１）マススペクトル： ｍ／
ｅ ３４Ｇ（Ｍ”）この目的物は前記実施例２７の原料
として使用することができる。s), 7.85-8.20 (4H, at), 8.2
5-8.50 (2)1,1) Mass spectrum: m/
e 34G (M”) This target product can be used as a raw material in Example 27 above.
艷Ｊｆｉ１３ニュ
上記参考例１３−１で得た４−（３−ニトロベンジル）
−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸エチルエス
テル（０，３ｇ）と２酸化セリウム（０，１４ｇ ）を
ジオキサン（５ｍｌ）と水（０，１！ｌ１１）の混合液
に溶解させ、６時間加熱還流した。室温まで放冷した後
セリウムの黒色沈殿を除去し、クロロホルムを加えた復
水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後溶媒を減圧除去し、次いでエーテ
ルで再結晶すると４−（３−ニトロベンゾイル）−２−
フェニル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル（
ｏ、１ｇ ） （ｍｐ、 １３９〜１４０℃）が得られ
た。4-(3-nitrobenzyl) obtained in Reference Example 13-1 above
-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (0.3 g) and cerium dioxide (0.14 g) were dissolved in a mixture of dioxane (5 ml) and water (0.1!l11) and heated for 6 hours. It refluxed. After cooling to room temperature, the black precipitate of cerium was removed, and the mixture was washed with condensed water containing chloroform and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and recrystallization from ether yielded 4-(3-nitrobenzoyl)-2-
Phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (
o, 1g) (mp, 139-140°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１７３０，１６８０．１３５５ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ） ： １．４２ （３
Ｈ，ｔ、７Ｈｚ） 、４．４５ （２）１，４゜７Ｈｚ
）、７．３６〜８．００（７）１．ｍ）、８．１８〜８
．４８（２Ｈ，ｍ）マススペクトル： ｍ／ｅ ３８２
（Ｍ”）上記参考例１３−３で得た４−（３−ニトロベ
ンゾイル）−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸
エチルエステル（１，０ｇ）と水酸化ナトリウム（０，
１２ｇ ）をエチルアルコール（１０ｓｌ）に加えた混
合液を還流下に１時間攪拌し、その後反応混合液を減圧
乾燥し残留物を水に溶かした。この水溶液を１０％の塩
酸でｐＨ１，５に調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフ
ランの混合溶媒で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムによる乾燥、溶媒の減圧除去の後エ
ーテルで粉末化すると４−（３−ニトロベンゾイル）−
２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸（０，８ｇ）
（ｍｐ、２１７〜２２０℃）が得られた。IR (Nujol): 1730, 1680.1355c
m-'NMR (CDCl2.δ): 1.42 (3
H, t, 7Hz) , 4.45 (2) 1,4°7Hz
), 7.36-8.00 (7) 1. m), 8.18-8
．． 48 (2H, m) mass spectrum: m/e 382
(M”) 4-(3-nitrobenzoyl)-2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (1.0 g) obtained in Reference Example 13-3 and sodium hydroxide (0,
12 g) in ethyl alcohol (10 sl) was stirred under reflux for 1 hour, then the reaction mixture was dried under reduced pressure and the residue was dissolved in water. This aqueous solution was adjusted to pH 1.5 with 10% hydrochloric acid, and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, removed the solvent under reduced pressure, and triturated with ether to give 4-(3-nitrobenzoyl)-
2-phenyl-5-thiazolecarboxylic acid (0,8g)
(mp, 217-220°C) was obtained.
ＩＲ（ヌジョール）：１７４０．１６７５．１３５０ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）ニア、５Ｓ〜７．
７０（３Ｈ，重）、７．８２ 〜８．２０ （４Ｈ，ｍ
） 、８．３０〜８．６０ （２Ｈ，ｍ）マススペクト
ル： ｌ１ｌｅ ３５４（Ｍ”）このものは前記実施例
２８の原料として使用される。IR (Nujol): 1740.1675.1350c
m-'NMR (DMSO-da, δ) near, 5S-7.
70 (3H, heavy), 7.82 ~ 8.20 (4H, m
), 8.30-8.60 (2H, m) Mass spectrum: l1le 354 (M'') This is used as the raw material for Example 28 above.
［薬理試験例］
試験化合物
Ａ：５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−
４−（３−ニトロフェ
ニル）−２−フェニルチアゾール
Ｂ：５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−
４−（２−ニトロ
フェニル）−２−フェニルチアゾール
二塩酸塩
Ｃ：５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−
４−（４−ヒドロキ
シ−３−ニトロフェニル）−２−フェ
ニルチアゾール
Ｄ：５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−
４−（２−ニトロフェ
ニル）−２−フェニルオキサゾール
二塩酸塩
Ｅ：５−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル
）−４−（３−ニト
ロベンゾイル）−２−フェニルチア。[Pharmacological test example] Test compound A: 5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-
4-(3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole B: 5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-
4-(2-nitrophenyl)-2-phenylthiazole dihydrochloride C: 5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-
4-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-phenylthiazole D: 5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-
4-(2-nitrophenyl)-2-phenyloxazole dihydrochloride E: 5-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)-4-(3-nitrobenzoyl)-2-phenylthia.
ゾール
友抹
ウィスター系雄ラットの脳ミトコンドリアを、アスコル
ビン酸１００ ｕＭ、 Ｆ ｅ） ３０４２０ μＭお
よび試験薬物と、３７℃で１時間インキュベートした。Brain mitochondria of male Wistar rats were incubated with ascorbic acid 100 uM, Fe) 30420 μM and test drugs for 1 hour at 37°C.
インキュベート混合物中に生成したマロンジアルデヒド
を、島田等［ビオヘミ力・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｌ
ｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ）第４８９
巻、１６３〜１７２頁、１９７７年］によるチオバルビ
ッル酸性によって測定した。The malondialdehyde produced in the incubation mixture was collected by Shimada et al.
ochem, Biophys, Acta) No. 489
Vol. 163-172, 1977].
試験化合物はエチルアルコールに溶解して使用した。The test compound was used after being dissolved in ethyl alcohol.
試験結果
上記試験結果から明らかな様に、この発明の化合物は、
ラットの脳ミトコンドリアにおけるマロンジアルデヒド
の生成を１０−’ｇ７’ｓｌという低濃度で阻止するこ
とができる。Test Results As is clear from the above test results, the compound of this invention has the following properties:
The production of malondialdehyde in rat brain mitochondria can be inhibited at concentrations as low as 10-'g7'sl.
亙迭
生後同週齢のＩＣＲ系雄マウス１対を、窒素ガスを循環
させた密閉ガラス室中に保持し、生存時間を測定した。A pair of ICR male mice of the same age after birth were kept in a closed glass chamber with nitrogen gas circulating, and survival time was measured.
実験の３０分前に、１匹のマウスを試験化合物の腹腔的
投与により予め処置し、別の１匹には溶媒のみを予め投
与した。Thirty minutes before the experiment, one mouse was pretreated by intraperitoneal administration of the test compound and another was pretreated with vehicle only.
試験化合物はジメチルスルホキシドとポリエチレングリ
コールの混合溶媒（１： １．５ｖ／ｖ）に溶解して使
用した。The test compound was used after being dissolved in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and polyethylene glycol (1:1.5 v/v).
試験結果
ｎ：試験群数
中 ： ｐ ＜０．０５ （対照と比較）傘傘： ｐ
＜０．０１ （対照と比較）傘ネ◆ ： ｐ＜０．００
１ （対照と比較）マウスを試験化合物で処置した結
果、無酸素状態に付した動物の生存時間を増加すること
ができる。Test result n: Number of test groups: p < 0.05 (compared with control) Umbrella: p
<0.01 (Compare with control) Umbrella◆: p<0.00
1 (compared to control) Treatment of mice with a test compound can increase the survival time of animals subjected to anoxia.
［発明の効果］
本発明は以上の様に構成されており、脳血管疾患の治療
薬として優れた薬理効果を有する２−フェニルアゾール
読導体を提供し得ることになった。[Effects of the Invention] The present invention is configured as described above, and it has become possible to provide a 2-phenylazole reader having excellent pharmacological effects as a therapeutic agent for cerebrovascular diseases.
Claims (1)
ゾール誘導体およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＾１：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級
アルコキシ基又はアシルアミ ノ基 Ｒ＾２、Ｒ＾３：夫々同一または異なって水素原子、 置換分を有していてもよいＮ−含有複 素環式基、 モノ−またはジ（低級）アルキルアミ ノまたは置換分を有していてもよい Ｎ−含有複素環式基で置換されていて もよい低級アルキル基、 またはＲ＾２、Ｒ＾３及び隣接する窒素原 子は、一緒になって置換分を有してい てもよいＮ−含有複素環式基を形成す る。 Ｙ：低級アルキレン基またはカルボニル基 Ａ：単結合、カルボニル基、またはヒドロキシ基で置換
されていてもよい低級アルキ レン基 Ｘ：酸素、硫黄、イミノ基、または低級アルキル基で置
換されたイミノ基[Scope of Claims] A 2-phenylazole derivative and a salt thereof characterized by being represented by the following general formula. ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ In the formula, R^1: Hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, lower alkoxy group, or acylamino group R^2, R^3: Same or different hydrogen atom, substituents N-containing heterocyclic group which may have a mono- or di(lower) alkylamino or a lower alkyl group which may be substituted with an N-containing heterocyclic group which may have a substituent. , or R^2, R^3 and the adjacent nitrogen atom together form an optionally substituted N-containing heterocyclic group. Y: Lower alkylene group or carbonyl group A: Lower alkylene group optionally substituted with a single bond, carbonyl group, or hydroxy group X: Imino group substituted with oxygen, sulfur, an imino group, or a lower alkyl group
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62026697A JPS63192755A (en) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | 2-phenylazole derivative and salt thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62026697A JPS63192755A (en) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | 2-phenylazole derivative and salt thereof |
Publications (1)
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|---|---|
| JPS63192755A true JPS63192755A (en) | 1988-08-10 |
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ID=12200579
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| JP62026697A Pending JPS63192755A (en) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | 2-phenylazole derivative and salt thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63192755A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639770A (en) * | 1992-05-29 | 1997-06-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
| US5643932A (en) * | 1990-11-30 | 1997-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Superoxide radical inhibitor |
| WO1998027061A1 (en) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | N-[(substituted five-membered heteroaryl)carbonyl]guanidine derivatives |
-
1987
- 1987-02-06 JP JP62026697A patent/JPS63192755A/en active Pending
Cited By (6)
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