JPS63174980A - ２，１−ベンゾチアゼピン−２，２−ジオキシド−５−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 不発明は、２．ｌ−ベンゾチアゼピン−２，２−ジオキ
シド−５−カルゲン酸誘導体に関する。

〔発明の構成及び効果〕

本発明はある種の１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチ
アゼピン−２，２−ジオキシドに関しこれは、好中球の
走化性の活性の抑制剤、リポキシゲナーゼ酵素システム
の抑制剤並びに軟骨基質浸食の抑制剤として哺乳動物に
おいて有用である。

前述の特質は、炎症の症状例えばす１−マチ様関節炎の
哺乳動物の治療に対し新しい種類の治療剤として本発明
の化合物を第一に有用ならしめる。

本発明の化合物は更に、哺乳動物における喘息、アレル
ギー、円形性関節炎及び心性虚血の治療に対し有用であ
ることが企図されている。

本発明は更Ｋ特に、以下に記載の化合物、その化合物の
製法、該化合物を含む医薬組成物、該化合物及び医薬組
成物をそれが必要な補乳動物に投与することによシ、例
えば炎症症状の治療方法に関する。

％に本発明Ｆｉ１次式Ｉ： （式中、ｎは０，１又は２であり　：　Ａｒは炭素環式
又は複素環式アリール基を表わし；ＲおよびＲ１は独立
に水素、低級アルキル又はＡｒ−低級アルキルを表わし
；ＲおよびＲは独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、
トリフルオロメチル、又ハ低級アルコキシを表わし；又
／ｆｉＲ２とＲ３は隣接炭素原子と共に一緒になって低
級アルキレンジオキシを表わし：８４はヒドロキシ又は
ＮＲ’Ｒ’　（ここで、Ｒ５およびＲは独立に水素、低
級アルキル又はＡｒ−低級アルキルを表わすか；又はＲ
５およびＲ６はそれらが結合している窒素と共に一緒に
なってピロリジノ又はピペリジノを表わす） で表わされる化合物；又はその医薬として許容され得る
塩：又はＲがヒドロキシである式ＩＯ化合物の低級アル
キルエノールエーテル又は低級アルカノイルエノールエ
ステルに関する。

式■の成る種の化合物は又、本発明の目的の範囲内にあ
る互変異性体として存在し得る。

Ｒ４がヒドロキシ又はＮＩ（Ｒ５である、式！の化合物
の互変異性体は、４−オキソ又はイミノ互変異性体、す
なわち次式Ｉａ： （式中、ｎ、Ａｒ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は先に定
義した意味であシ、２は酸素又はＮＲ（ここで、Ｒは水
素、低級アルキルもしくはＡｒ−低級アルキルである） Ｋよつて表わされる５−カルパモ（＃　−置換１．３，
４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−２，１−ベンゾチ
アゼピン−２，２−ジオキシドに対応する。

更に、特に本発明は前記式１中、Ａｒがフェニル、又は
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル中ルチオ、低
級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハ
ロゲン、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルゲニ
ル、カルバモイル及びトリフルオロメチルから選ばれる
基によってモノ−もしくはジ−置換されたフェニルを表
わし；又はＡｒが１−もしくは２−ナフチルを表わすか
：又はＡｒが炭素上で結合した５員環の不飽和複素環式
基であシ且つ硫黄、酸素及び未置換の又は低級アルキル
置換アミン窒素から選ばれた１個のヘテロ原子を有する
か、又は１個のイミノ窒素並びに未置換又は低級アルキ
ル置換アミノ窒素から選ばれる１員から成る二個のヘテ
ロ原子を有する骸晶を表わすか；又はＡｒが炭素上で結
合され且つ１個又は２個の窒素原子を有する、６員環の
不飽和複素環式基を表わすか：又はＡｒが炭素上で結合
され且つ硫黄、酸素及び未置換であるかもしくは低級ア
ルキル置換アミノ窒素から選ばれた１個のヘテロ原子を
含有する二環式ベンゾ縮合５員環の不飽和複素環式基を
表わすか；又はＡｒが炭素上で結合され且つ１個のイミ
ノ窒素並びに未置換であるかもしくは低級アルキル置換
されたアミン窒素、酸素及び硫黄から選ばれた一員から
成る２個のヘテロ原子を含有する二環式ベンゾ縮合５員
環の不飽和複葉環式基を表わすか；又はＡｒが炭素上で
結合され且つ１個又は２個の窒素原子を含有する二環式
ベンゾ縮合６員積の不飽和複素環式基を表わすか；又は
Ａｒが低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンによ
シ炭素上でモノ−もしくはジ−置換された該複素環式基
の何れかを表わし：ｎ、Ｒ及びＢ１−Ｒ６は先に定義さ
れた意味と同じである化合物；その医薬として許容され
得る塩：Ｒ４がヒドロキシもしくはＮＨＲ’を表わす式
Ｉの該化合物に対するその互変異性体；又はその低級ア
ルキルエノールエーテル；又ハＲがヒドロキシであるそ
の低級アルカノイルエノールエステルに関する。

好ましい化合物は、式Ｉ中、Ａｒがフェニル、又は低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルフィニル、低級アル中ルスルホニル、ハロゲ
ン、シアノ、カル＆−？シ、低級アルコキシカルゲニル
、カルバモイル及びトリフルオロメチルから選ばれた基
によりモノーもしくはり一置換されたフェニルを表わす
か；又はＡｒが炭素上で結合され且つ１個のイミノ窒素
並びに未置換の又は低級アルキル置換アミノ窒素、硫黄
及び酸素から選ばれた１員から成る２個のヘテロ原子を
含有する５員猿の不飽和複素環式基を表わすか：又はＡ
ｒが炭素上で結合され且つ１個又は２個の窒素原子を含
有する６員猿の不飽和複素環式基を表わし：ｎ、Ｒ及び
Ｒ１〜Ｒ６は先に定義された意味である化合物；その医
薬として許容され得る塩；Ｒがヒドロキシ又はＮＨＲで
ある式Ｉの該化合物に対するその互変異性体；又はその
低級アルキルエノールエーテル；又はＲ４、＞Ｅヒドロ
キシであるその低級アルカノイルエノールエステルであ
る。ｎがＯである化合物は好ましい。

一方、前記式１中Ａｒがフェニルであるか、又は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル
キルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン
、シアノ、カル？キシ、低級アルコキシカル−ニル、カ
ルバモイル及びトリフルオロメチルから選ばれた基によ
りモノーもしくはノー置換されたフェニルを表わすか；
又はＡｒが１−もしくは２−ナフチルを表わすか；又は
Ａｒが、炭素上でアミド窒素に結合され且つフリル、ピ
ロリル、チェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピａＰゾニル、ベンゾフラニル、イン
ドリル、イソキノリル、キノリル、イミダゾリル、イソ
キサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリルか
ら選ばれる複素環式子り−ル基又は低級アルキル、低級
アルコキシ又はハロゲンによって炭素上で七ノーもしく
はジ−置換された該複素環式基、又は未置換であるか又
は低級アルキルによシ窒素上で置換された置換ピロリル
、インドリル、イミダゾリル又はベンズイミダゾリルで
あり；ｎが０であシ；Ｒがヒドロキシであ、９；Ｒ，Ｒ
’、Ｒ２及びＲ３は先に定義された意味である化合物又
はその互変異性体、その医薬として許容され得る塩；そ
の低級アル午ルエノールエステル：又はその低級アルカ
ノイルエノールエステルが好ましい。

特に好ましい化合物は、前記式！中、ｎはＯであり：Ａ
ｒがフェニル又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルスルホニル、ハロゲン、及びトリフルオロメチルから
選ばれた基によりモノーもしくはノー置換されたフェニ
ルを表わすか；又はＡｒが炭素上でアミド窒素に結合し
ておシ更にフリル、ピロリル、チェニル、チアゾリル、
オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラノニル、ベ
ンゾフラニル、インドリル、イソキノリル及びキノリル
から選ばれた複素環式基を表わすか、又は炭素上で低級
アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換さ
れたモノ−もしくはジ置換された該複素環式基であるか
又は該未置換の又は窒素上で低級アルキルにより置換さ
れた置換ピロリルもしくはインドリル基であシ；Ｒ及び
Ｒ１が独立に水素、低級アルキル、フェニル低級アルキ
ル又はフェニル上で低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから
選ばれた１個又は２個の基により置換されたフェニル低
級アルキルを表わし；Ｒ２及びＲ３は独立に水素、低級
アルキル、・・口ｒン、トリフルオロメチル又は低級ア
ルコ午シヲ表わし；Ｒ４がヒドロキシを表わす化合物又
はその互変異性体；又はその医薬として許容され得る酸
付加塩、但しＡｒは塩基性の複素環式基を表わす；その
低級アルキルエノールエーテル鰐導体；又はその低級ア
ルカノイルエノールエステル誘導体である。

更に好ましい化合物は、前記式！中、ｎが０を、ｌ又は
２であｉ）　：Ａｒがフェニル、又は低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アル午ルチオ、カルゲキシ、ハロゲ
ン及びトリフルオロメチルカラ選ばれた基によりモノー
もしくはジ置換されたフェニルを表わすか；又はＡｒが
チアゾリル又はピリジルを表わし、Ｒ及びＲが独立に水
素、低級アルキル、フェニル低級アルキル又はフェニル
上で低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選ばれた１個又
は２個の基により置換されたフェニル低級アルキルを表
わし；Ｒ及びＲが独立に水素、低級アルキル、ハロゲン
、トリフルオロメチル又は低級アルコキシを表わすか；
Ｒがヒドロキシ、ピロリジノ、フェニル低級アルキルア
ミノ又はフェニル部分においてハロゲンにより置換され
たフェニル低級アルキルアミノを表わす化合物、医薬と
して許容され得る塩基から誘導されたその医薬として許
容され得る塩；又はその医薬として許容され得る酸付加
塩但しＡｒは塩基性複素環式基を表わす；その低級アル
キルエノールエーテル誘導体；又はその低級アルカノイ
ルエノールエステル誘導体である。

更にまた好ましい化合物は、式ｌ中ｎは０であシ：Ａｒ
がフェニルであるか又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルコ中シ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、０１アルキル
スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４フルキルスルホニル、ハロゲ
ン又ハ）リフルオロメチルによシモノ置換されたフェニ
ル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及
びハロゲンから選ばれた基によりジ置換されたフェニル
を表わし：Ｒが水ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル−
Ｃ１〜Ｃアルキル又ハＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ４
アルコ午シ、Ｃ〜Ｃアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
スルフィニル、０１′Ｃ４アルキルスルホニル、ハロゲ
ン又ハトリフルオロメチルによりフェニル上でモノ置換
されたフェニル−０１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ中シ及びハロゲンから選ば
れた基によりフェニル上でジ置換されたフェニルＣ１〜
Ｃ７アル中ルを表わしＨｎ１カ水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル又ハＣ１〜Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４アルキルチオ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
スルホニル、ハロゲン又はトリフルオロメチルによりフ
ェニル上でモノ置換されたフェニル−Ｃ４〜ｃ４アルキ
ル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及
びハログンから選ばれた基によ＃）フェニル上でジ置換
されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ２が
水素、Ｃ，％Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハ
ロゲン又はトリフルオロメチルを表わし；Ｒ３が水素、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ｃ、〜ｃ４アルコキシ又はハロゲ
ンを表わし；Ｒ４がヒドロキシを表わす化合物又はその
互変異性体；又は医薬として許容され得る塩基から誘導
されるその医薬として許容され得る塩である。

また、前記式！中ｎが０であ＃）：Ａｒが２−ピリジル
及び２−チアゾリル、又は０１〜Ｃ４アル中ルもしくは
ハロゲンによシ炭素上で置換されたこれ等の基から選ば
れた複素環式基であり；Ｒは水素、ｃ、〜Ｃ４フルキル
、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アル中ル又は、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、ｃ、〜ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ
、へ口ダンモシくハトリフルオロメチルによりフェニル
上でモノ置換されたフェニル−Ｃ４〜Ｃ４アルキル、又
ｔｉＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びハ
ロゲンから選ばれた基によりフェニル上でジ置換された
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであシ；Ｒが水素、０１
〜Ｃ４アルキル、フェニル−０１〜Ｃ４アルキル、又は
Ｃ４〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ
４アル中ルチオ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
によりフェニル上でモノ置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、又ハＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ４アル
コキシ及びハロゲンから選ばれた基によりフェニル上で
ジ置換されたフェニル−Ｃ−Ｃアルキルであシ；Ｒ２が
水素、Ｃ４〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ中７、ハ
ロゲンもしくはトリフルオロメチルであり　：　ｎ’が
水素、Ｃ４〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもシ
くハハログンであり　：　ｎ’が水素である化合物もし
くはその互変異性体；又はその医薬として許容され得る
塩基又はその医薬として許容され得る酸付加塩から誘導
される医薬として許容され得る塩によつて表わされる態
様が好ましい。

更に好ましい化合物は、次式■： に （式中、Ａｒはフェニル又はＣ１〜Ｃ４アル中ル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロゲン
又はトリフルオロメチルにょ多置換されたフェニルを表
わし：ａはＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４
アルキル又ハフエニル上でハロゲン又はトリフルオロメ
チルによシモノ置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルを表わし；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又ハフェ
ニルーＣ１〜Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ２は水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表
わしＨＲ５は水素を表わす） で表わされる化合物又はその医薬として許容し得る塩で
ある。

特に好ましい化合物は、前記式■中、Ａｒがフェニル、
又はメチル、メチルチオ、メトキシ、クロロ、フルオロ
もしくはトリフルオロメチルによりモノ置換されたフェ
ニルであ〕：Ｒがメチル。

ペンノル又は、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルに
よりフェニル上でモノ置換されたベンジルであυ；Ｒ１
、Ｒ２及びＲ３が水素である化合物、又はその互変異性
体：又はその医薬として許容され得る塩である。

本発明で用いられる一般的な定義は、本発明の範囲内で
次の意味を有する。

有機基又は化合物に関連して先に及び以下に言及する語
句「低級」は、それぞれ７個までの炭素原子、好ましく
は４個更に好都合には１個又は２個の炭素原子を有する
ものである。

低級アルキルは好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有
し更に例えばエチル、７’ｏピル、エチル又は好都合に
はメチルを表わす。

低級アルコキシは好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
し更に例えばエトキシ、プロポキシ、イソｆロデキシ又
は好都合にはメトキシを表わし、低級アルキルチオは好
ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、好都合にはメチ
ルチオもしくはエチルチオを表すし：低級アルキルスル
フィニルハ好ましくは１〜４個の炭素原子、好都合には
メチル、ｒ、　ルフイニル４ｔ、＜ｉｊエチルスルフイ
ニルヲ表ワし；低級アルキルスルホニルは好ましくは１
〜４個の炭素原子を含有し、好都合にはメチルスルホニ
ル又ハエチルスルホニルｔ−表ワｆ。

低級アルコキシカルゲニルは好ましくは１〜４個の炭素
原子をアルコキシ部分く有し、例えばメトキシカルゲニ
ルもしくはエトキシヵルゲニルを表わす。

低級アルキレレジオキシは、好ましくは１〜４個の炭素
原子を有し、例えばメチレンジオキシもしくはエチレン
ジオキシを表わす。

ハロゲンは好ましくけ塩素又はフッ素を表わすか、臭素
又はヨウ素を表わしてもよい。

アリール基（Ａｒ）は、炭環式もしくは複素環式アリー
ル基を表わす。

炭素環式アリール基は、好ましくはフェニル又は、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロゲ
ン、シアノ、カルゲキシ、低級アルコキシカルボニル、
カルバモイル及びトリフルオロメチルから選ばれた基に
よってモノ−もしくはジ置換されたフェニル；又は１−
もしくは２−す７チルを表わす。

複素環式アリール基は１％Ｋ　Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−
Ａ　ｒ部分中のＡｒは、好ましくは炭素上でＣ０ＮＨ（
ＣＨ２）ｎ−基に結合しており、即ちｎが１又は２を表
わす場合ＣＨ２炭素に或いは又ｎが０の場合アミド窒素
に結合している。

複素環式アリール基は、好ましくは芳香族基例えばフリ
ル、ピロリル、チェニル、チアゾリル、オキサゾリル、
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、
インドリル、イソキノリルもしくは中ノリルを表わすか
、イミダゾリル、イソ中テゾリル、ベンズイミダゾリル
、ペンジオキサゾリル又は炭素上で低級アルキル、低級
アルコキシ又はハロゲンによシモノーもしくはジ置換さ
れたこれ等の複ｘｍ弐基、又はこれ等の未蟹換であるか
又は低級アルキルにより窒素上で更に置換された置換ピ
ロリル、インドリル、イミダゾリルもしくはベンズイミ
ダゾリル基を表わす。

フリルは、好ましくは２−フリルである。ピロリルは、
好ましくは２−ピロリルである。チェニルは好ましくは
２−チェニルである。チアゾリルは好ましくは２−チア
ゾリルである。オキサゾリルは、好ましくは２−オキサ
ゾリルである。ピリジルは好ましくは２−もしくは４−
ピリジル、好ましくは２−ピリジルである。ピリミジル
は、好ましくは２−ぎりノリルである。ピラジニルは好
ましくは２−ピラジニルである。ベンゾフラニルは好ま
しくは２−ベンゾ７２ニルである。インドリルは好まし
くは２−インドリルである。イソキノリルは、好ましく
は４−イソキノリルである。

中ノリルは好ましくは４−キノリルである。

低級アルカノイルは、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルカノイ
ル、例えばアセチルもしくはグロビオニルである。

式１（式中Ｒがヒドロキシである）の化合物ハ、酸性を
有し、低級アルキルエノールエーテル、低級アルカノイ
ルエノールエステル又はその塩を形成する。

医薬として許容され得る塩は、医薬として許容され得る
塩基、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、銅もし
くは亜鉛水酸化物、アンモニア、モノ−、ジ−もしくは
トリー低級（アルカリもしくはヒドロ、キシアルキル）
−アミン、トリヒドロキシ低級アリキルアミン、単項式
アミンもしくはアル中レンジアミンも用いて形成され、
更にそれ等は例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、アンモニウム、モノ−、ジ−もしくはトリー（メチ
ル、エチルもしくはヒドロキシエチル）−アンモニウム
、トロメタミン、ピロリジニウム、エチレンジアンモニ
ウムもしくはモルホリニウム塩である。　　　　　　　
　　　　　　　　　　以１＞＝・口塩基性基を有する本
発明の化合物の医薬として許容され得る塩は、醗付加塩
であり、これは好ましくは治療的に許容され得る無機も
しくは有機酸、例えば強鉱酸１例えばハロゲン水素酸、
例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、燐酸もしくは硝
酸；脂肪族もしくは芳香族カルボン散もしくはスルホン
酸１例えばｆ虐、酢酸、！ロピオン酸、コハク酸、ゲル
コール酸、酪酸、リンが酸、酒石酸、グルコン酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、フェニル
酢醒、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸
、４−ヒドロキシ安息香酸、テリチル酸、４−７ミノサ
リチル酸、パモイック酸、ニコチン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、
ベンゼンスルホンｆｌ！、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシル
スルファミン酸；又ハアスコルビン酸である。

本発明の化合物は主に好中球の走化性の活性の抑制剤と
して、哺乳動物において価値ある薬理特性を示し；それ
等は又選択的５−リ４キシｒナーゼ抑制剤として更に軟
骨基質浸食の抑制剤として活性でもある。

本発明の化合物は、従って過剰の好中球の活性、過剰の
りポキシｒナーゼ活性又は過剰の軟骨浸食が更に結びつ
いている哺乳動物における疾患の治療及び改善に対し有
用である。好中球の活性は、例えばリューマチ様関節炎
において結びついており、５−リポキシ２ナーゼは例え
ば種々のアレルギー症状及び喘息においても結びついて
お夛更に軟骨浸食は例えば骨関節炎において結びついて
いる。

上記特性は、例えばマウス、モルモット、犬、兎又は単
離された器官、組織並びにそれ等の酵素調製品並びにヒ
トの血液から単離された細胞及び液体を好都合に用い、
試験管内及び生体内試験に訃いて実証できる。該化合物
は、溶液、例えば好ましくは水溶液の形態で試験管内で
適用でき更に経腸的又は非経口的、好都合には経口的に
生体内で例えば懸濁液もしくは水溶液の形態で投与でき
る。試験管内での用量は、１０　　モル〜１０　　モル
１度の範囲内にある。生体内での投与量は、投与方法に
依存するが、体重１に＃当ｆｉｏ、０１〜５０ダ、好都
合には０．１０〜２５ｍ９である。

好中球の走化性の活性の抑制は試験管内で、例ｊ　ハｆ
　−ＭＬＰ　（ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェ
ニルアラニン）のヒト好中球への結合抑制を試験管内で
次の如く測定することによつて実証される： ヒト好中球を、フェランテ及びトンクの手順（Ｊ、　Ｉ
ｎｎｎｕｎｏｌ、　＆ｔｈｏｄｓ　２４　、３８９　、
１９７８）の変法によシ単離する。好中球の調製におい
て残存する赤血球を、０．８３％の塩化アンモニウム及
び０．１Ｍのトリス−ＨＯ２，ｐＨ７，５を用イテ別の
処理により溶解する。好中球を、ハンクスの緩衝液中Ｏ
℃で６０分関１５ｎＭの５Ｈ−ｆ−ＭＬＰ及び試験化合
物と共にイン中１ベイトする。インキエペイト物のアリ
コートを、濾過し次いで結合した全５Ｈ−ｆ−ＭＬＰを
測定する。過剰の非放射活性を有するｆ−ＭＬＰの存在
中の非特異的結合を引き去り、次いで試験薬物によって
結合が抑制された鳴を計算する。試験化合物を溶解する
為に用いられるジメチルアセトアミド又はエタノールの
如き溶剤の最終濃度は、インキ為ベイシ、ン混合物中１
％を超えることはできない。

好中球の走化性の活性の抑制は又、ラットにおいて経口
投与後、カラｒニン含浸−リウレタンスポンジ中に好中
球の蓄積阻止を測定することにより生体内で決定するこ
ともできる。

リポキシｒナーゼ抑制は、本質的にウォーカー及びダウ
ソン（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａａｏｌ、　３
１　ｍ７７８．１９７９）並びに１４０　−アラキドン
醗からの５−　ｌｆｆ１ＴＥ及びＬＴＢ　４一様生成物
の形成を測定する為に用いられたヤクスチク及びリイー
（Ｎａｔｕｒ・２８７．５１．１９８０）によって記載
された放射形の薄層クロマトグラフィー法分析に従って
、Ａ−２３１８７−刺敷モルモットの多形核の白血球中
で５−ＨＥＴＥ（（５８）−５−ヒドロキシ−６，８゜
１１．１４−エイコサ−テトラエノン酸〕及びロイコト
リエンＢ（ＬＴＢ４．５．１２−ジヒドロキシ−６，８
，１０，１４−エイコサ−テトラエノン＃りの合成の抑
制％を測定することによって例えば測定される。

更に、ロイ；トリエン及び５−ＨＥＴＥの形成抑制を、
例えばラットに経口投与後、全血液中のそれ等の一度を
測定することによって測定する。

抗炎症作用を、例えばＡ、Ｐ、アルメイダ等（Ｊ。

Ｐｂａｒｍａｅｏｌ、　　Ｅｘｐ、　　Ｔｈ壷ｒａｐ、
　　２１４　　ｅ　　７４（１９８０））に従って、胸
膜腔内にカラｙ二ンを注入することＫよって先ず胸膜炎
を引き起こさせたラットのモデルにおいて、経口投与後
浮腫並びに単核球細胞流入の抑制を測定することによつ
て決定する。

軟質マトリックス浸食の抑制は、次のように行なわれる
軟質マトリックス浸食の牛の鼻軟質−シノピウム共培養
モデルにおいて生体内で抑制できる： 牛の鼻中隔軟質のグロテオグリカンマトリックスを、グ
リコテシノグリカ／に　Ｓを導入することによシ試験管
内でラベルする。軟質薄片を硫酸塩を有しない培地で　
Ｓ−硫酸ナトリウムを含有する培地中で一夜インキーペ
ートする。ＳＯＢでラベルした軟質薄片を、多数ウェル
を有する組織培養プレート内で通常のシノピウム体外移
植組織と共に共培養する。４日間インキ島ページ、ンし
た後、培地の１００μノの７リコートを計測する。軟質
薄片を加水分解し、軟質加水分解物の１００μ！アリコ
ートを計測する。培地に放出された　Ｓの鴨を測定し、
次いでマトリックス浸食のる抑制を計算する。

軟質マトリックス浸食の抑制はまた、牛の鼻軟質の滑液
のカタゲリンー鋳起浸食に関しグロテオグリカン放出の
減少を測定することによって同様に決定できる。

ナトリウム塩として、本発明の例示的化金物は、約ｌＸ
ｌ０”−’モル濃度でヒト好中球に対するｆ−ＭＬ、Ｐ
の結合抑制において有効である。更に、本化合物は２５
■／ｍ　（ｐ−ｏ−）の用量で、ラットにおいて好中球
がカラゲニン−含浸スポンジに蓄積することを有効に減
少させ、５０〜／ｋｐ（ｐ−ｏ−）の用量で全ラットの
血液中ロイコトリエン（ｌｏｕｋｏｔｒｉ・ｎ・）およ
び５−　ＨＥＴＩｉ：形成を有効に抑制し、１０η／＃
　（ｐ−ｏ−）の用量でラットにおいて炎症の胸膜炎モ
デルにおける浮鳩形成および単核球細胞流入を有効に抑
制し、更に約Ｉ　Ｘ　１０−５モルＡ度で軟質のカタゲ
リンー誘発もしくはシノビウムー誘発浸食においてプロ
チオグリカンの放出を抑制する。

古典的抗炎症剤と対比して、本発明の化合物は、該抗炎
症剤を評価するのに通常用いられる試験、例えばカラゲ
ニン足浮腫アッセイ、フェニルキノリンライスングアッ
セイ、および確立されたアジ２パント関節炎試験におい
て有効でない。

前述の特性は、疾患−変性抗炎症および抗関節炎剤とし
て、特にヒトを含む哺乳動物における炎症疾患、例えば
ＩＪ、−マチ核関節炎および骨関節炎の治療および改善
に対し本発明の化合物を特に有効ならしめる。

本発明の化合物は、以下のプロセスに含んでなる合成方
法によって裏道できる。

（“）　次式ｍ“　　　　　　　　　　　以下　白（式
中、ｎ　、Ｒ’　＃　Ｒ２およびＲ５は式ｌで定義され
た意味と同じである） で表わされるケトン、又は次式［１１ａ：（式中、Ｒ，
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは式ｌで定義された意味と同
じであシ、Ｒ５およびＲ６は低級アルキルを表わすか、
又はＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と共に
ピロリジノ又はビイリジノを表わす） で表わされるエナミン誘導体と、次式■：Ａｒ−（ＣＨ
２）ｎ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（■）（式中、Ａｒおよびｎは式Ｉ
で定義した意味と同じである） で表わされる化合物と縮合させるか、又は（ｂ）　　次
式■ニ ル （式中、Ｒ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ４は式！で定義
された意味と同じである） で表わされるカルボン酸の反応性官能性誘導体と次式■
： Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（■） （式中、Ａｒおよびｎは式！で定義した意味と同じであ
る） で表わされるアミンと縮合させるか；又は（ｅ）　　前
記式ｌ（式中、Ｒはヒドロキシである）の化合物に、次
式■： 凡 （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２，Ｒ’、ｎおよびＡｒ　　は式
！で定義された意味と同じである） で表わされるカルボン酸の反応性官能性誘導体を環化さ
せるか；又は （ｄ）　　前記式ｌ（式中、Ｒはヒドロキシである）の
化合物に対し、次式■： Ｃ０ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ ■ （式中、Ｒ、Ｒ’　ｅ　Ｒ２＊　Ｒ３，ｎおよびＡｒ　
　は式Ｉで定義された意味と同じである） のカルメン酸の反応性官能性誘導体を環化させるか、又
は （＠）　　前記式ｌ（式中、Ｒ４はヒドロキシである）
の化合物に対し、次式■： （式中、Ｒ、Ｒ’　＋　Ｒ２＊　Ｒ’　、　Ｒ５，Ｒ’
　ｓ　　ｎおよびＡｒは式ｌで定義された意味と同じで
ある）で表わされるエナミンを加水分解し、次いで上記
工程のいずれかくおいて、必ｇＫより、上記プロセスの
いずれかで得られた式Ｉの化合物を本発明の他の化合物
に変換し；更に所望により得られた化合物を塩に変換す
るか又は塩は別種の塩に変換するか又はその塩から遊離
化合物に遊離する。

本明細書で記載する方法に従って本発明化合物に変換さ
れる出発化合物及び中間体において、存。

在する官能基、例えばアミノ及びヒドロキシは、所望に
より有機合成化学において通常知られている普通の保護
基により保護され；保護され九アミノ及びヒドロキシ基
は、温和な条件のもとで、分子構造を破壊することなく
又は他の不必要な副反応が起こることもなく遊離アミノ
及びヒドロキシ基に変換され得る基である。

これ等の条件及びこれ等の導入及び除去に合致する周知
の保護基は、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、マクミイー「Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　１ｎ　Ｏｒｇａｎｉｅ　
Ｃｈ＠ｍ１ｓｔｒ７Ｊプレナム　ブレス、ロンドン、二
、−ヨー／　１９７３年、Ｔ、Ｗ、グリーン「Ｐｒｏｔ
＠ｅｔ１ｖ＊　Ｇｒｏｕｐｓ　１！１０ｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｉｉｓＪ　　ライレイ、ニエーヨーク　１９
８４年中に記載されている。

本発明で記載したプロセスにおいてカルがン酸の反応性
官能性誘導体は、例えば無水物、％に混合無水物、酸ハ
ロゲン化物、駿アジド、低級アルキルエステル及びその
活性化エステルである。混合無水物は好ましくは、ピパ
リン酸からの無水物であるか、又はカルゲン酸の低級ア
ルキル（エチル、イソツチル）半エステルでアリ；酸ハ
ロゲン化物は、例えば塩化物もしくは臭化物であり：活
性化エステルは、例えばスクシンイミド、フタルイミド
もシくは４−ニトロフェニルエステルであシ；低級アル
キルエステルは例えばメチルもしくはエチルエステルで
ある。

本発明で掲げた如何なるプロセスにおいても、遊離カル
メン酸と式■のアミンとの縮合は、縮合剤、例えばジエ
チルホスホロシアニデート、１．ｒ−カルゲニルゾイミ
ダゾールもしくはジシクロへキシルカルメジイミドの存
在中、不活性な極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド
又はジクロロメタン中で行うことができる。

又本発明で記載した如何なるプロセスにおいてもアルコ
ールの反応性エステル化誘導体は、強酸、特に強無機酸
、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸もし
くはヨウ化水素酸又は硫酸により、又は強有機酸、特に
強有機スルホン酸、例えば脂肪族もしくは芳香族スルホ
ン酸、例えばメタ／スルホン酸、４−メチルフェニルス
ルホン酸もシくは４−ブロモフェニルスルホン酸により
エステル化された該ナルコールである。該反応性エステ
ル化銹導体は特にハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ
素又は脂肪族又は芳香族により置換されたスルホニルオ
キシ、例えばメチルスルホニルオキシもしくは４−メチ
ルフェニルスルホニルオキシ（トシルオキシ）である。

プロセス（１）に従った、式■のケトンと式■のインシ
アナートとの縮合は、無機もしぐは有機塩基、例えば水
素化ナトリウム又はトリエチルアミンの存在下、極性溶
剤中、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルもしく
はテトラヒドロフラン、及び／又はアミどもしくはスル
ホキシド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシド中、好ましくは２５°〜１００℃の温度で行
うことができる。

プロセス（ａ）に従った、式１１１ａのエナミンと式■
のインシアナートとの縮合は、不活性溶剤、例えばトル
エン中、好ましくは室温で又は室温付近で行うことがで
きる。

式Ｉ（式中Ｒ４がヒドロキシを表わす）の化合物の調製
に対するプロセス（１）に従った好ましい手順において
１式■のケトンを先ず、当業者に周知の手順１例えば第
二アミンを用いて処理することにより、好ましくは環状
の低級アルキレンイミン、好ましくはピロリジンを用い
、不活性な水非混和性溶剤、例えばトルエン中不活性雰
囲気中、所望により酸触媒、例えばｐ−）ルエンスルホ
ン酸ヲ用い、好ましくは反応混合物から放出される水を
分離する為に溶剤の沸点下で行うことによシ、対応する
式Ｉ［［ａのエナミンに変換する。次いで得られたエナ
ミンを、好都合には同−反応形内で、式■のインシアナ
ートと、好都合には室温で縮合させ、本発明化合物のエ
ナミン誘導体、例えば式： ％式％ （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＡｒは先に定義
し九意味である） で表わされる化合物を得、一方、これをプロセス（・）
に従って、例えば水性の酸、例えば塩酸を用いて処理す
木ことにより式■（式中８４はヒドロキシを表わす）の
化合物に加水分解する。

式■の出発物質は、好都合には次のように調製される：
適当なオルト−（Ｒ’−ＣＨ２Ｓｏ２ＮＨ）−置換フェ
ニル酢酸の低級アルキルエステルを、基Ｒ（もしＲが水
素を表わさない場合）に対応するアルコールの反応性エ
ステル酵導体と、例えばそのハロゲン誘導体と標準のア
ルカリ性反応条件下で、例えばジメチルホルムアミドも
しくはテトラヒドロフラン中、塩基例えば炭酸カリウム
の存在中で反応させることにより、式Ｘ： （式中、Ｒ及びＲ１−Ｒ３は先に定義した意味である） で表わされるカルボン酸の低級アルキルエステルを得る
。

式Ｘのカルボン酸の該低級アルキルエステル（又は他の
反応性官能性誘導体）を、次いで強塩基、例えば水素化
す）　ＩＪウムの存在中、無水の不活性極性溶剤例えば
テトラヒドロフラン中で環化させ、対応した式■の置換
二環式ケトンを得る。

以下粂自 プロセス（ｂ）に従った縮合は、式■のカルダン酸の反
応性官能性誘導体として、好都合には低級アルキルエス
テルを用いて行うことができる。アミドの形成は、当業
者に公知の標準手順によシ、還流温度で、例えばトルエ
ンもしくはキシレンの如き溶剤中、好都合には遊離する
低級アルカノールを共沸除去しながら、例えば該エステ
ルを式■のアミンと縮合させることによつて行われる。

式Ｖの化合物のエステルから出発し次いで用いる式■の
ア掌ンの条件とその量に応じて；Ｒ４がヒドロキシであ
る式■の化合物、又はＲ４がＮＨ（ＣＨ２）ｎ−々（式
中ｎ及びＡｒは先に定義した意味である）の化合物の何
れか、又は該それ等の化合物の混合物を得るＯ 出発物質、例えば低級アルキルエステル、例えば式Ｖの
カルボン酸のエチルエステルは、好都合には、例えば先
ず、例えばＯ−７ミノフエニル酢酸エチルを標準条件下
式Ｘ： （式中８１は先に定義した意味である）で表わされる化
合物と縮合させ、式Ｍ：（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲｓは先
に定義した意味である）で表わされる化合物を得、次い
でこれを先ず例えば炭酸カリウムの存在下基Ｒ（もしＲ
が水素を表わさない場合）に対応するアルコールの反応
性エステル化誘導体で処理し、次いで引き続き無水媒質
中で強塩基例えばナトリウムエトキシドを用いて環化し
、Ｒ４がヒドロキシである式Ｖの対応する化合物のエチ
ルエステルを得る。

Ｒ４がＮＲ’　Ｒ’である、対応する出発物質は、エナ
ミン形成の条件下、対応するアミンと縮合し次いで得ら
れた化合物を生成混合物から分離することによって得る
ことができる。

プロセス（ｃ）に従りた環化け、無水極性溶剤、例えば
ジメチルホルムアミド中、プロセス（、）のもとで中間
体に対して記載した如く、好都合には式■のカルざン酸
の低級アルキルエステルを、強塩基、例えば水素化ナト
リウムで処理することによって行うことができる。

出発物質は、以下例示する如く調製できる。ジエチル０
−ニトロフェニルマロ＄−）をｌｆ７’ロセス（ｂ）の
一般方法に従りて式■のアミン１モル当量と縮合させ、
得られた半エステル半アミドを、次いで対応するアニリ
ンに水素化し、更にこれを先ず還元剤として例えばナト
リウムシアノゴロヒドリドの存在下基Ｒ（もしＲが水素
を表わさない場合）に対応するアルデヒドで処理し、次
いで標準条件下式Ｒ’−ＣＨ２Ｓｏ□Ｃｔの化合物で処
理し式■の化合物のエチルエステルを得る。

プロセス（ｄ）に従りた環化け、反応性エステル、例え
ば式■の化合物のエチルエステルを、強塩基、例ｔば二
当量のブチルリチウムで処理することによって行うこと
ができる。

出発物質、例えば式■の化合物のエチルエステルは、次
のように調製できる：適当にＮ−置換され九０−ニトロ
フェニルアセトアミドを先ず対応するアニリンに還元し
、次いで先ず例えば基Ｒ（Ｒが水素を表わさない場合）
に対応するアルデヒドを用い、例えばナトリウムシアノ
ゴロヒドリドの存在中で処理することによシ、Ｒ−置換
された第二アミンに変換し次いで該アミンを、式Ｘの化
合物と縮合させる。

プロセス（、）に従った加水分解は、好ましくは水性の
酸例えば塩酸を用いて処理することによシ好都合に行わ
れる。式■の出発物質は、例えばプロセス（荀のもと式
ｊ（ａの化合物に対して記載した如く調製され、或いは
プロセス（ｂ）のもと更には実施例中で記載した如く調
製される。

例えば式■及び■の更に出発物質は、公知であるか又は
当業者に周知の方法で調製できる。

このようにして得られた本発明の化合物は、自体公知の
方法で他の化合物に変換できる。

かくして、例えば（エノールとして）得られた式Ｉの化
合物（式中Ｒ４はヒドロキシである）は、例えば低級ジ
アゾアルカンを用いエーテル化され得るか、又は例えば
低級アルカン無水物を用いエステル化され得る。

式Ｉ（式中Ｒは水素である）の化合物、特に式中Ｒ４が
ヒドロキシを表わす化合物は、例えば基Ｒ例えばハリド
に対応するアルコールの反応性エステル化銹導体を用い
、例えば塩基例えば炭酸カリウムもしくはナトリウムの
存在下、極性溶剤例えばジメチルホルムアミド中で処理
することによりスルホンアミドを置換する為に式■（式
中Ｒは先に定義した置換基である）の化合物に変換でき
る。

Ｒ４がＮＲ５Ｒ’である式■の化合物は、プロセス（）
）に記載する如く、Ｒ４がヒドロキシである式■の化合
物に変換できる。

或いは又、上記反応は、標準方法に従い、希釈剤、好ま
しくは試剤に対し不活性であるような希釈剤更にその溶
剤の存在下又は非存在下で、更に触媒、縮合もしくは中
和剤の存在もしくは非存在下、及び／又は不活性雰囲気
中、低温、室温及び高温で、大気圧又は加圧下で行うこ
とができる。

本発明は又上記プロセスの如何なる変形をも含み、この
プロセスにおいて、プロセスの如何なる工程で中間体と
して得られ九化合物は、出発物質として用いられ更に残
υの工程が行われるか、又はプロセスを任意の工程で中
断するか、又は該プロセスにおいて出発物質は反応条件
下で形成されるか又はその塩もしくは反応性誘導体の形
態で用いられる。本発明の核プロセスにおいて、出発物
質は、上記本発明の好ましい態様をもたらすように好ま
しく選択される。

本発明は又新規な中間体並びにその製法に関する。　　
　　　　　　　　　　　　　　　以下余白本発明の酸性
化合物は、医薬として許容され得る塩基、例えば水性ア
ルカリ金属水酸化物を用い、好都合にはエーテル性もし
くはアルコール性溶剤、例えば低級アルカノールの存在
下で塩に変換できる。後者の溶液から、塩は、エーテル
、例えばジエチルエーテルで沈殿し得る。本発明の塩基
性化合物は、例えば適当な酸、例えばアルコール性溶液
中で処理することにより酸付加塩に変換できる。

得られた塩は、酸又は塩基で処理し遊離化合物に変換で
きる。これ等の又は他の塩は、得られた化合物を精製す
る為に文月いることができる。

遊離化合物及びその塩の形態における化合物との間では
密接な関係があることを考陶すれは、化合物と本発明で
言及した場合には、対応する塩もそれが可能であるか適
当である場合には意図するものとする。

それ等の塩を含む化合物は又、遊離もしくはそれ等の水
和物の形で得ることもで［或いは又結晶化に対して使用
した他の溶剤ｔ−富むこともできる。

上記化合物又は中間体の倒れかの混合物が得られる場合
、それ等は公知の方法により、例えば分別蒸留、結晶化
又はクロマトグラフィー法により個々の化合物に分離す
ることができる。

本発明のう七ミ体生成物又は中間体は、例えば光学的に
活性な酸もしくは塩基から、形成されたジアステレオマ
ー塩を分離することにより光学対掌体に分割できる。

本発明は又、医薬組成物、特に炎症性疾患、例えは哺乳
動物におけるリューマチ様関節炎及び骨関節炎の治療及
び改善の為に適当な医薬組成物に関する。

本発明に係る該医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に対
し経腸、例えは経口もしくは直腸、経皮及び非経口投与
に対し、炎症及び関節炎疾患、例えば骨関節炎及びり、
−マチ様関節炎の軽減及び治療に対し過当な組成物でめ
り・これは本発明に係る医薬的に活性な化合物の有効量
と共に一棟又はそれ以上の医薬として許容され得る担体
を含んで成る。

本発明の医薬として活性な化合物は、医薬組成物に配合
することができ、これはその有効量と共に経腸もしくは
非経口投与の何れかに対し適当な賦形剤又は担体と共同
して又は混合して含んで成る。錠剤もしくはカプセル剤
が好ましく、これ等は有効成分と共にａ）希釈剤、例え
はラクトース、デキシトロース、スクロース、マニトー
ル、ソルビトール、セルロース及び／又はグリセリン；
ｂ）潤滑剤、例えはシリカ、タルク、ステアリン酸、そ
のマグネシウムもしくはカルシウム塩及ｇ又はポリエチ
レングリコール；錠剤に対しては史にＣ）結合剤、例え
は珪酸マグネシウムアルミニウム、！粉ペースト、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ル？キシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリ
ドン；所望により、ｄ）崩廠剤、例えは澱粉、寒天、ア
ルギン酸又はそのナトリウム塩、又は起泡剤混合物；及
び／又はｅ）吸着剤、着色剤、−味剤及び甘味剤金倉ん
で成る。注入可能組成物は、好ましくは水性の等張浴液
もしくは＆濁剤、史に坐剤が好都合には脂肪エマルショ
ンもしくはＭ、濁液から調製される。該組成物は滅菌さ
れ更に／又は補助剤例えは保存剤、安定化剤、湿潤剤も
しくは乳化剤、浴解促進剤、浸透圧−節用の塩及び／又
は緩衝剤を含有する。加えて、組成物は又他の治療的に
価値ある物質を含有できる。該組成物は、通常の混合、
造粒又はコーチング法に従りてそれぞれ調製され更に約
０．１〜７５％好ましくは約１〜５０チの有効成分を含
有する。

経皮投与に対する過当な製剤は、本発明の有効成分と共
に担体全含む。好都合な担体は、ホストの皮膚を通過す
るのを補助する為の吸収可能な医薬として許容され得る
浴剤を含有する。特徴的には経皮装置は、指示部材、Ｆ
ｔ望により担体と共に、所望によりホストの皮膚に化合
物を制御され且つ一定の速度で長期間に亘って送る為の
速度調節バリヤーを含有する容器長びに該装置１７Ｌを
皮膚に確保する為の手段？＠んで成る包帯の形である。

更に本発明は例えば哺乳動物において好中球の走化性活
性を抑制する方法又は軟骨基負の浸食の抑制方法更にそ
れ等に対応する疾患の治療方法に関し、これはそれが必
要な哺乳動物に、本発明の化合物の有効量又は該化合物
ヲ一種又はそれ以上の医薬として許容され得る担体を含
んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る。

本発明は更に又特に、哺乳動物における炎症及び関節炎
疾患、例えばリューマチ様関節炎の治療及び改善方法に
関し、この方法は、それが必要な哺乳動物に本ＦＡ明の
化合物の有効量又は本発明の化合物と共に一種又はそれ
以上の医薬として許容され得る担体を含んで成る医薬組
成物を投与することを含んで成る。

投与される有効成分の用量は、温血動物（哺乳動物）の
株、体重、年令及び個々の状態並びに投与形態に依存す
る。

約５０〜７０′ＫｇＯ哨乳動物に対する一回の用量は、
有効成分の約５〜１００■の範囲である。

以下の実施例は、本発明を説明するものでるるか、本発
明がこれに限定されないことはもとよりである。温度は
℃で与えられる。特に言及しない限り、全ての蒸発は減
圧下、好ましくは２〜１３ｋＰａの範囲で行われる。最
終生成物、中間体及び出発物質の構造は、分析方法、特
にスペクトル特性（例えばＭＳ、！Ｒ，ＮＭＲ）によ！
ｌｌ確誌される。

本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物の命名において、
Ｎ−（窒素）置換基は、式■のＣ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−
Ａｒ部分の窒素に結合した基（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ　を意
味するものとする。

〔実施例〕

例１ ｌ−（４−クロロフェニルメチル）−１，５−ジヒドロ
−２，１−ベンゾチアゼピン−４（３Ｈ）−オン−２，
２−ジオキシド（１，９７ゆ）及びトルエン（９，９７
）に溶解したピロリジノ（４２１ｙ）の混合物を、攪拌
し次いで窒素雰囲気下３時間還流し更に発生した水をデ
ィーンスタークトラ、グに集める。＃液を水浴で５℃に
冷却する。４−クロロフェニルイソシアナート（９９５
，Ｆ）’を攪拌しながら一庇に添加し、攪拌金寥温で１
６時間継続する。混合物を水浴で５℃に冷却し、濾過し
次いでトルエン（１，０／）で洗浄する。フィルターケ
イクを一夜風乾し、Ｎ−（４−クロロフェ二／Ｌ／）−
１−（４−クロロフェニルメチＡ／）−１，３−ジヒド
ロ−４−（１−ピロリジニル）−２，１−ベンゾチアゼ
ピン−５−カルボキサミド−２，２−ノオキシド（融点
１９０〜１９４℃）、弐Ｉ（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が
水素であり；Ｒ４が４−クロロフェニルメチル、ｎがＯ
であり、Ａｒが４−クロロフェニル及びＲが１−ピロリ
ジニルである）の化合物を得る。

出発物質を次のように調製する：メタノール（４りに浴
解し７’Ｃ２−ニトロフェニル酢醒（２，ＯＯｋｇ）の
浴液に、室温で濃硫酸（７１，０１１１１７）を一度に
加える。溶液を攪拌し次いで６時間還流し、室温で一夜
放置する。水浴中で７℃に冷却後、浴液を、濃水酸化ア
ンモニウム（１５０１７）を添加してｔムを８にＮ＊）
Ｌ、温度を１０℃未満に保持する。浴液’ｋＸ空中でｍ
縮し２ｊの容量とし次いでジクロロメタン（２，５１）
と共に混合する。−緒にした浴液を、水（２，５００ｍ
）で洗浄し次いでブライン（５００１１７）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させ粗製生成
物を得１これを蒸留し沸点１１６〜１３１℃（２６Ｐａ
）を有するメチル２−ニトロフェニルアセチ−トラ得る
。

トルエン（１００７）に＃１．鮮したメチル２−二トロ
フェニルアセテート（ｓ、ｏ４に９）の＃ｒ液に、無水
硫酸マグネシウム（２，ＯＯｋｇ）ｉ冷加し、次いで木
炭に担持した５悌／母ラジウム（１２５＃）を添加する
。次いで混合物を攪拌し更に水素化し、温度を・攪拌連
星及び水素ガス導入速度を調節することによって４０℃
未満に保持する。添加終了後、混合物を濾過する。メチ
、／Ｌ／２−アミノフェニルアセテートを含有する濾液
’ｋ、−２０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（３
，７ｓ　ｋｇ　）　を攪ｆｆしながら一反に添加する。

次いでトルエン（４，５１）に溶解したメタンスルホニ
ルクロリド（３，９１ｋｇ）の溶液を添加し、温良を一
２〜５℃に保持する。−２℃で１時間攪拌後、混合物を
濾過し次いテトルエン１０１）で洗浄する。次いでフィ
ルターケイクを、水（９０４りで９０分間スラリイ化し
、濾過し次いで水（４５７）で更にメタノール（８１）
で洗浄する。固体を真空中−夜５０℃で乾燥し、融点７
３〜７５℃を有するメチル２−（メチルスルホニルアミ
ノ）フェニルアセテートを得る。

ツメチルホルムアミド（ＩＯＪ）に溶解した、メチル２
−（メチルスルホニルアミノ）フェニルアセテ−）（２
，００ｋｇ）の＃液に１室累雰囲気下で４−クロロベン
ジルクロリド（ｘ、３７ｋｙ）を−反に添加し、次いで
無水炭酸カリウム（ｉ、］ｓｂ）を添加する。混合物を
７５℃で加熱し次いで４時間＆ｆ＃、Ｌ、次いで室温に
一夜冷却し、その時水（５０Ｊ）に注ぐ。得られた沈殿
物を、ジクロロメタン（４１）に唇解する。ジクロロメ
タン溶液を、プライン（５００ｍ）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで１！ｉ燥し次いで濾過する。濾液を真空
下で蒸発させ、固体を得、これを−夜風乾し次いで室温
で真空乾燥させ（４０Ｐａ）融点７３〜７５℃を有する
メチル２−１：Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）−メ
チルスルホニルアミノクーフェニルアセテートを得る。

乾燥テトラヒドロフラン（８１）に溶解したメチル２−
（Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）−メチルスルホニ
ルアミノツーフェニルアセテート（１，０Ｏｋｉ＋）の
浴液に、水素化す）　ＩＪウム（オイル中６０１１２０
．Ｆ）を窒素雰囲気下で一度に添加する。次いで混合物
を攪拌し、約５０分間還流する。添加後、還流４０分目
に、水素ガスの発生が始マり次いで約５〜１０分間継続
する。この点で、完全な溶解が生じ更に還流を更に１５
分間継続する。溶液を水浴中５℃に冷却し、これに米酢
＆（１７２７ｄ）を１５分間添加し、温度を１０℃未満
に保持し−６とする。溶液を真空下４０〜５０℃で蒸発
させ、残伯物をジクロロメタン（４１）及び水（１／）
に分配する。ＲＩＩｅ分離し次いで有機層を水（１ｊ　
）’及びグライン（１１）で洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶液全濾過し、次いで濾液を真空下で
濃縮し１．２１Ｖの容量とし更に水浴中で冷却する。固
体ｔｍｈ過し次いでフィルターケイクを、無水エーテル
（３００ｍＪ）で洗浄し、−夜風乾後、融点１４７〜ｂ
有スる１−（４−クロロフェニルメチル）−１，５−ジ
ヒドロ−２，１−ベンゾチアゼピン−４（３Ｈ）−オン
−２，２−ジオキシドを得る。

例２ ａ）ジクロロメタン（１５，Ｏｌ）に溶解した１、５０
ゆのＮ−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロフ
ェニルメチル）−１，３−ノヒト９０−４−（１−ピロ
リジニル）−２，１−ベンゾチアゼピン−５−カルゴキ
サミドー２，２−ジオキシドの溶液を、６Ｎ塩酸（１，
４３１）と共に混合し、次いで二相混合物を攪拌し更に
一夜還流する。層を分離し、有機層を水（４，ＯＪ）及
びプライン（２，ＯＪ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し次いでｆＪｋ、遇する。濾液を真空下で３．
５１の容量に濃縮し次いでこれに等電のエーテ／ｌ／を
添加する。混合物全１５分間攪拌し、濾過し次いでフィ
ルターケイクを無水エーテル（５０Ｑｄ）で洗浄する。

生成物を１０５〜ｂ 一夜乾燥し、水１／２モル当ｉｔ含有する水和物として
、融点１８２〜１８３℃を有するＮ−（４−クロロフェ
ニル）−１−（４−クロロフェニルメチル）−１，３−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ぺ／ゾチアゼピ／
−５−力／Ｉ／デキサミド０−２．２−ジオキシドを得
、これは式■（式中Ｒ１゜Ｒ２及びＲが水素であり；Ｒ
４が４−クロロフェニルメチルでおり更にＡｒが４−ク
ロロフェニルである）の化合物でおる。

ｂ）無水エタノール（３，Ｏｌ）に勉濁させた８１４．
０．９のＮ−（４−クロロフェニル）−１−（４１０ロ
フエニルメチル）−１、３−ジヒドロ−４〜ヒロキジ−
２，１−ベンゾチアゼピン−５−カルボキサミド−２，
２−ジオキシドのスラリイを、窒素雰囲気下宜温で攪拌
し、この量水（１６３ｒＩＬｔ）に＃鱗した水酸化ナト
リウム（６５，４ｙ）の溶液全２０分間に亘って細流で
添加する。

攪拌金１．５時間継続し次いで少友の子爵性物質を、フ
ィルターセル（Ｆｔｌｔ＊ｒ　−ｅｅｌ■）の７４’ツ
ドを通して濾過して除去する。濾液を４０〜５０℃で減
圧下で蒸発乾固し、残留物を更に室温（３００〜４００
Ｐａ）で−夜乾燥する。得られたもろく無色のフオーム
ｆｔ１．０　ｍのスクリーンを用いミル中で粉砕する。

微粉砕生成物を、室温でフード中６日間乾燥し、水１．
５モル当量を含有する水和物として、融点２０９〜２１
０℃（分解）を有する、Ｎ−（４−クロロフェニル）−
１−（４−クロロフェニルメチル）−１，３−ゾとドロ
ー４−ヒドロキシ−２，１−ベンゾチアゼピン−５−カ
ルボキサミド−２，２−ジオキシドナトリウム塩を得る
。

同様に亜鉛塩（融点２５０℃超）、餉鉛（融点２５０℃
超）及びマグネシウム塩（融点３９４〜３９５℃（分解
））を調製する。

例３ ３ｇ＋７）エテ、／Ｉ／１−（４−クロロフェニルメチ
ル）−１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ベ
ンゾチアゼピン−５−カルホキシレー）−２，２−ジオ
キシド、１．０４ｇの４−りｐロアニリン及び１００ゴ
のトルエンの攪拌混合物を還流温度で１８時間加熱する
。室温に冷却後、浴剤を減圧下で蒸発して除去し、残留
物を２００３１１４のエーテルに溶解し、木炭で処理し
、濾過し次いでヘキサンで希ｆ＜Ｌ、Ｎ　−（４−クロ
ロフェニル）−１−（４１０ロフエニルメチル）−１，
３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ベンゾチアゼ
ピン−５−カルボキサミド−２，２−ジオキシドが結晶
化し次いで濾過して集める；融点１８２〜１８３℃。

出発物質を次のようにガ製する：トルエン１．２１に溶
解した８２．７１！のメチル２−アミノフェニルアセテ
ート（例１参照）の浴液に、４２ｒＩＬｌのピリジンを
添加し次いで混合物を室温で撹拌する。

この混合物に、１５０ｄのトルエンに溶解した９３．２
ＪＪのエトキシカル−ニルメチルスルホニルクロリドの
溶液’ｉ、３０分間に亘って滴下し、この間反応温度全
水浴を用いて１０℃未満に保持する。０℃で更に１時間
攪拌後、混合物を５０ａｊの氷水に注ぎ、有機層を分離
し次いで１５０ｄの冷希釈塩酸で洗浄し、引き続き１５
０幅のブラインで洗浄する。トルエン抽出物を、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶剤を蒸発
させ、オイルとしてメチル２−（エトキシカルボニルメ
チルスルホニルアミノ）−フェニルアセテートを得、こ
れを更に精製することなく次の工程で使用する。

３００ＷＬｌのツメチルホルムアミドに溶解した５４．
６．Ｐのメチル２−（エトキシ力ル〆ニルメチルスルホ
ニルアミノ）−フェニルアセテートの溶液に、窒素雰囲
気下で２８１！の４−クロロベンジルクロリドを添加し
、次いで３５９の無水炭酸カリウムを添加する。混合物
を７５℃で加熱し、１時間攪拌し、次いで室温に冷却し
、更にその時１１の水を注ぐ。次いで混合物を２Ｘ３０
Ｑｄのエーテルで抽出し、−緒にしたエーテル抽出物を
、２５０ｄのプラインで洗浄し、分離し次いで無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。次いで浴剤を減圧下で蒸発さ
せ、残官物のメチル２−（Ｎ−（４−クロロフェニルメ
チル）−エトキシカルビニルメチルスルホニルアミノ〕
−フェニルアセテートを、エーテル−ヘキサン（４：１
）混合物から結晶化させる；融点８６〜８８℃。

同様の中間体も又次の別の方法で調製できる：ａ）３１
．５Ｎのメチ／Ｉ／２−アミノフェニルアセｆ　−）　
及び２６．８１の４−クロロベンズアルデヒドの混合物
を、高真空下５０℃で加熱し、水を除去し次いでメチル
２−（４−クロロフェニルメチレンイミノ）−フェニル
アセテートヲオイルトシて得、これを更にｒ！製するこ
となく次の工程で使用する。

ｂ）５２．５ｇのメチル２−（４−クロロフェニルメチ
レンイミノ）−フェニルアセテート及び３５０１ｔの酢
酸エチルの冷却且つ攪拌混合物に、１８０１の冷メタノ
ールを添加し、引き続き９．２９の水素化シアノホウ素
ナトリウム及び２５ｄのエタノール性塩酸を添加する。

０℃で攪拌を更に４時間継続し次いで反応物を室温まで
暖める。溶剤を減圧下で蒸発して除去し、残留物を５０
０ｒｒＬｌの氷水に注ぎ；混合物全希釈水酸化ナトリウ
ムで塩基性化し次いで３ｘ３５０ｍＪのエーテルで抽出
する。−村にし次エーテル抽出ｔＩｍを分離し、２ｘ２
５０１のブライ／で洗浄し、無水に酸マグネシラムで乾
燥し、鏝過し次いで浴剤を減圧下で蒸発させ、コハク色
のオイルとしてメチル２−（４−クロロフェニルメチル
アミノ）−フェニルアセテートを得、これを更に精製す
ることなく次の工程で使用する。

ｃ）２６−のトリエチルアミンを含有する１、２ｊのト
ルエンに溶解した４８ｇのメチル２−（４−クロロフェ
ニルメチルアミン）−フェニルアセテートの攪拌溶液に
、５０ｄのトルエンに溶解し７ｔ３１１１のエトキシカ
ルノニルメチルスルホニルクロリドを、１０℃未満の反
応温良を保持しながら１５分間滴下する。反応混合物を
室温で一夜撹拌し、次いで２ノの氷水に注ぎ更に有機層
を分離する。トルエン抽出物を３Ｘ７５０１Ｊのプライ
ンで洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し更に浴剤を減圧下で蒸発させ、４０，９のメ？＃
２−（Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）−エトキシカ
ルメニルメチルスルホニルアミノ〕−フェニルアセテー
トを得、こｎ’２エーテル−ヘキサン（４：１）から結
晶化する；融点８６〜８８℃。

ナトリウムエトキシドの溶液を、５５０ｄの無水エタノ
ールに４１のナトリウム粒全添加して調製する。この溶
液に、２４．ｌｉ＋のメチル２−（：Ｎ−（４−クロロ
フェニルメタル）−エトキシカルボニルメチルスルホニ
ルアミノ〕−フェニルアセテートを添加し次いで反応混
合物を還流温度で１８時間加熱する。室温に冷却後、エ
タノールを減圧下で蒸発して除き、残留物を７５０−の
氷水に注ぎ、５Ｎ塩酸で酸性化し次いで混合物１３Ｘ５
００ｄのエーテルで抽出する。−緒にしたエーテル抽出
物ｋ、２Ｘ３５０ｄのプラインで洗浄し、分離し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、赫過し次いで減圧下で蒸発
して溶剤を除去し、エチル１−（４−クロロフェニルメ
チル）−１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−
ベンゾチアゼピン−５−カルメキシレートー２．２−ノ
オキシドを得、これをエタノールから結晶化し融点１４
７〜１４９℃を得る。　　　　　　　　　　　　　　　
以下令向例４ 適当な出発物質音用い先の実施例で記載した手順と同様
の方法により以下の化合物が調製できる二ａ）Ｎ−（２
−ピリジル）−１−（４−クロロフェニルメチル）−１
，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ベンゾチア
ゼピン−５−カルボキサミド−２，２−ジオキシド、ｍ
、ｐ、２３５℃；ｂ）Ｎ−フェニル−１−（４−クロロ
フェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−２，１−ベンゾチアゼピン−５−カルメキサミドー２
．２−ジオキシド、ｍ、ｐ、１８１１８３℃；ｃ）Ｎ−
（４−メチルチオフェニル）−１−（４−１０ロフェニ
ルメチル−１，３−−／ヒドロー４−ヒドロキジ−２，
１−ベンゾチアゼピン−５−力／Ｌ／ゲキサミドー２，
２−ジオキシド。

ｍ、ｐ、１８３−１８５℃； ｄ）Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ク
ロロフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２，１−ベンゾチアゼピン−５−カルボキサミド
−２，２−ゾオキシド。

ｍ、ｐ、１５６−１５８℃１： ｅ）Ｎ−（２−チアゾリル）−１−（４−クロロフェニ
ルメチル）−１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
１−ベンゾチアゼピン−５−カル−キサミド−２，２−
ノオキシド、ｍ、ｐ、１７５−１７７℃； ｆ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロフ
ェニルメチル）　−８−）　Ｕフルオロメチに−１，３
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ペンソチアゼピ
ン−５−カルボキサミド−２，２−ジオキシド、ｍ、Ｐ
、７４−７５℃；ｇ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１
−（４−クロロフェニルメチル）−７，８−ジメトキシ
−１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ペング
チアゼピン−５−カルゲキサミドー２．２−ジオキシド
、ｍ、ｐ、２’４８−２５０℃；ｈ）Ｎ−（４−メチル
チオフェニル）−１−（４−クロロフェニルメチル）−
８−）リフルオロメチ／Ｌ／−１，３−ソヒドロー４−
ヒドロキシ−２，１−ベンゾチアゼピン−５−カルゲキ
サミド−２，２−ジオキシド、ｍ、ｐ、１９３−１９５
℃；１）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロ
ロフェニルメチル）−３−メチル−１，３−ジとドロー
４−ヒドロキシ−２、１−ヘングチアゼピン−５−カル
ゲキサミド−２，２−ジオキシド・ｍ・ｐ・１９０−１
９２℃； ｊ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロフ
ェニルメチル）−３−（フェニルメチル）−１，３−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ベンゾチアゼピン−
５−カルボキサミド−２，２−ソオキシド、ｍ、ｐ、１
８６−１８８℃；ｋ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１
−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−２，１−ベンゾチアゼピン−５−カルボキサ
ミド−２，２−ソオキシド、ｍ、ｐ、１７９−１８１℃
； １）Ｎ−（４−クロロフェニル）　−１−（３，４−ジ
クロロフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−２，１−ベンゾチアゼピン−５−カルボキサミ
ド−２，２−ジオキシド。

ｍ、ｐ、１５７−１５９℃； ｍ）Ｎ−（４−クロロフェニ／Ｌ／）−１−フェニルメ
チル−１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ベ
ンゾチアゼピン−５−カルボキサミド−２，２−ソオキ
シド、ｍ、ｐ、１８２−１８４℃；ｎ）Ｎ−（４−クロ
ロフェニル）−１−（４−ブロモフェニルメチル）−１
，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ベンゾチア
ゼピン−５−カルブキサミド−２，２−ジオキシド；ｏ
）Ｎ−（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）−１−
（４−クロロフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−２，１−ベンゾチアゼピン−５−カルボ
キサミド−２，２−ジオキシド、ｍ、ｐ、２０Ｂ−２１
０℃； ｐ）Ｎ−（２−チアゾリル）−１−メチル−１，３−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ベンゾチアゼピン−
５−カルボキサミド−２，２−ジオキシド、ｍ、ｐ、２
３５−２３７℃；ｑ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル
メチル）−１−（４−クロロフェニルメチル）−１，３
Ｌジヒドロ−４−ヒドロキシ−２、１−ヘンフチアゼピ
ン−５−カルゴキサミド−２，２−ジオキシド、ｒｎ、
ｐ、１６４−１６６℃； ｒ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロフ
ェニルメチル）−３−（４−ブロモフェニルメチル−１
，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ベンゾチア
ゼピン−５−カルボキサミド−２，２−ノオキシド、ｍ
、ｐ、１９７−１９９℃；例５ １．７ｇのエテ／Ｉ／１−（３，４−ジクロロフェニル
メチル）−１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１
−ベンゾチアゼピン−５−カル−キシレート−２，２−
ゾオキシド、０．６９の４−クロロフェネチルアミン及
び１００ｄのトルエン混合物を、２日間加熱還流する。

反応混合物を蒸発乾固する。残留物をエーテル−ヘキサ
ン（木炭）から結晶化し、融点１１９〜１２１℃金有す
るＮ−（４−クロロフェネチル）−１−（３，４−ジク
ロロフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−４−（４−
１０ロフエネチルアミノ）−２，１−ベンゾチアゼピン
−５−カルボキサミド−２，２−ジオキシドを得る。

例６ 次の如き処方を有する有効成分１０〜ｔ−各々含有する
１、０００個の錠剤の′ｐａ製：Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）−１− （４−クロロフェニルメチル）− １，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ −２，１−ベンゾチアゼピン−５− カル？中サミドー２，２−ジオキシ ド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０．１ラクトース　　
　　　　　　　　　２０？、０．９改質澱粉　　　　　
　　　　　　　　ｇｏ、ｏ、ｐステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　３．Ｏｙ手順 全ての粉末を篩目０．６　ｍ　’に有するスクリーンを
通過させる。次いで医薬物質を、適当な混合機内に挿入
し次いで先ずステアリン酸マグネシウムと混合し、次い
で均質になるまでラクトース及び澱粉と混合する。ＮＯ
２硬ゼラチンカプセル剤を、カグセル充填機を用い、各
々３００■の該混合物を用いて充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは０、１又は２であり；Ａｒは炭素環式又は
   複素環式アリール基を表わし；ＲおよびＲ＾１は独立に
   水素、低級アルキル又はＡｒ−低級アルキルを表わし、
   Ｒ＾２およびＲ＾３は独立に水素、低級アルキル、ハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、又は低級アルコキシを表わ
   し；又はＲ＾２とＲ＾３は隣接炭素原子と共に一緒にな
   って低級アルキレンジオキシを表わし；Ｒ＾４はヒドロ
   キシ又はＮＲ＾５Ｒ＾６（ここで、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は独立に水素、低級アルキル又はＡｒ−低級アルキルを
   表わすか；又はＲ＾５およびＲ＾６はそれらが結合して
   いる窒素と共に一緒になってピロリジノ又はピペリジノ
   を表わす） で表わされる化合物；又はその医薬として許容され得る
   塩；又はＲ＾４がヒドロキシである式 I の化合物の低
   級アルキルエノールエーテル又は低級アルカノイルエノ
   ールエステル；又はＲ＾４がヒドロキシ又はＮＨＲ＾５
   を表わす式 I の互変異性体。 ２、Ａｒがフェニル、又は低級アルキル、低級アルコキ
   シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
   級アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ
   、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル及びトリフ
   ルオロメチルから選ばれる基によってモノ−もしくはジ
   −置換されたフェニルを表わし；又はＡｒが１−もしく
   は２−ナフチルを表わすか；又はＡｒが炭素上で結合し
   た５員環の不飽和複素環式基であり且つ硫黄、酸素及び
   未置換の又は低級アルキル置換アミノ窒素から選ばれた
   １個のヘテロ原子を有するか、又は１個のイミノ窒素並
   びに未置換又は低級アルキル置換アミノ窒素から選ばれ
   る１員から成る二個のヘテロ原子を有する該基を表わす
   か；又はＡｒが炭素上で結合され且つ１個又は２個の窒
   素原子を有する、６員環の不飽和複素環式基を表わすか
   ；又はＡｒが炭素上で結合され且つ硫黄、酸素及び未置
   換であるかもしくは低級アルキル置換アミノ窒素から選
   ばれた１個のヘテロ原子を含有する二環式ベンゾ縮合５
   員環の不飽和複素環式基を表わすか；又はＡｒが炭素上
   で結合され且つ１個のイミノ窒素並びに未置換であるか
   もしくは低級アルキル置換されたアミノ窒素、酸素及び
   硫黄から選ばれた一員から成る２個のヘテロ原子を含有
   する二環式ベンゾ縮合５員環の不飽和複素環式基を表わ
   すか；又はＡｒが炭素上で結合され且つ１個又は２個の
   窒素原子を含有する二環式ベンゾ縮合６員環の不飽和複
   素環式基を表わすか；又はＡｒが低級アルコキシ、低級
   アルキル又はハロゲンにより炭素上でモノ−もしくはジ
   −置換された該複素環式基の何れかを表わし；ｎ、Ｒ及
   びＲ＾１〜Ｒ＾６は特許請求の範囲第１項で定義された
   意味と同じである、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   ；その医薬として許容され得る塩；Ｒ＾４がヒドロキシ
   もしくはＮＨＲ＾５を表わす式 I の該化合物に対する
   その互変異性体；又はその低級アルキルエノールエーテ
   ル；又はＲ＾４がヒドロキシであるその低級アルカノイ
   ルエノールエステル。 ３、Ａｒがフェニル、又は低級アルキル、低級アルコキ
   シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
   級アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ
   、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル及びトリフ
   ルオロメチルから選ばれた基によりモノ−もしくはジ−
   置換されたフェニルを表わすか；又はＡｒが炭素上で結
   合され且つ１個のイミノ窒素並びに未置換の又は低級ア
   ルキル置換アミノ窒素、硫黄及び酸素から選ばれた１員
   から成る２個のヘテロ原子を含有する５員環の不飽和複
   素環式基を表わすか；又はＡｒが炭素上で結合され且つ
   １個又は２個の窒素原子を含有する６員環の不飽和複素
   環式基を表わし；ｎ、Ｒ及びＲ＾１〜Ｒ＾６が特許請求
   の範囲第１項で定義された意味である、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物；その医薬として許容され得る塩；
   Ｒ＾４がヒドロキシ又はＮＨＲ＾５である式 I の該化
   合物に対するその互変異性体；又はその低級アルキルエ
   ノールエーテル；又はＲ＾４がヒドロキシであるその低
   級アルカノイルエノールエステル。 ４、ｎが０である、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ５、前記式 I 中Ａｒがフェニルであるか、又は低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル
   キルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン
   、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カ
   ルバモイル及びトリフルオロメチルから選ばれた基によ
   りモノ−もしくはジ−置換されたフェニルを表わすか；
   又はＡｒが１−もしくは２−ナフチルを表わすか；又は
   Ａｒが、炭素上でアミド窒素に結合され且つフリル、ピ
   ロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジ
   ル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インド
   リル、イソキノリル、キノリル、イミダゾリル、イソキ
   サゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリルから
   選ばれる複素環式アリール基又は低級アルキル、低級ア
   ルコキシ又はハロゲンによって炭素上でモノ−もしくは
   ジ−置換された該複素環式基、又は未置換であるか又は
   低級アルキルにより窒素上で置換された置換ピロリル、
   インドリル、イミダゾリル又はベンズイミダゾリルであ
   り；ｎが０であり；Ｒ＾４がヒドロキシであり；Ｒ、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が特許請求の範囲第２項で定義
   された意味である、特許請求の範囲第２項記載の化合物
   又はその互変異性体、その医薬として許容され得る塩；
   その低級アルキルエノールエステル；又はその低級アル
   カノイルエノールエステル。 ６、前記式 I 中、ｎは０であり；Ａｒがフェニル又は
   低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低
   級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハ
   ロゲン及びトリフルオロメチルから選ばれた基によりモ
   ノ−もしくはジ−置換されたフェニルを表わすか；又は
   Ａｒが炭素上でアミド窒素に結合しており更にフリル、
   ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリ
   ジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、イン
   ドリル、イソキノリル及びキノリルから選ばれた複素環
   式基を表わすか、又は炭素上で低級アルキル、低級アル
   コキシ又はハロゲンによって置換されたモノもしくはジ
   置換された該複素環式基であるか又は該未置換の又は窒
   素上で低級アルキルにより置換された置換ピロリルもし
   くはインドリル基であり；Ｒ及びＲ＾１が独立に水素、
   低級アルキル、フェニル低級アルキル又はフェニル上で
   、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
   低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
   ハロゲン及びトリフルオロメチルから選ばれた１個又は
   ２個の基により置換されたフェニル低級アルキルを表わ
   し；Ｒ＾２及びＲ＾３は独立に水素、低級アルキル、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル又は低級アルコキシを表わ
   し；Ｒ＾４がヒドロキシを表わす特許請求の範囲第５項
   記載の化合物又はその互変異性体；又はその医薬として
   許容され得る酸付加塩、但しＡｒは塩基性の複素環式基
   を表わす；その低級アルキルエノールエーテル誘導体；
   又はその低級アルカノイルエノールエステル誘導体。 ７、前記式 I 中、ｎが０を、１又は２であり；Ａｒが
   フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
   ルキルチオ、カルボキシ、ハロゲン及びトリフルオロメ
   チルから選ばれた基によりモノ−もしくはジ置換された
   フェニルを表わすか；又はＡｒがチアゾリル又はピリジ
   ルを表わし、Ｒ及びＲ＾１が独立に水素、低級アルキル
   、フェニル低級アルキル又はフェニル上で低級アルキル
   、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン及びト
   リフルオロメチルから選ばれた１個又は２個の基により
   置換されたフェニル低級アルキルを表わし；Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３が独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフ
   ルオロメチル又は低級アルコキシを表わすか；Ｒ＾４が
   ヒドロキシ、ピロリジノ、フェニル低級アルキルアミノ
   又はフェニル部分においてハロゲンにより置換されたフ
   ェニル低級アルキルアミノを表わす、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物、医薬として許容され得る塩基から誘
   導されたその医薬として許容され得る塩；又はその医薬
   として許容され得る酸付加塩但しＡｒは塩基性複素環式
   基を表わす；その低級アルキルエノールエーテル誘導体
   ；又はその低級アルカノイルエノールエステル誘導体。 ８、式 I 中ｎは０であり；Ａｒがフェニルであるか又
   はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニル、
   ハロゲン又はトリフルオロメチルによりモノ置換された
   フェニル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ及びハロゲンから選ばれた基によりジ置換
   されたフェニルを表わし；Ｒが水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル又はＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルフ
   ィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニル、ハロゲン
   又はトリフルオロメチルによりフェニル上でモノ置換さ
   れたフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、又はＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ及びハロゲ
   ンから選ばれた基によりフェニル上でジ置換されたフェ
   ニルＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わし；Ｒ＾１が水素、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスル
   ホニル、ハロゲン又はトリフルオロメチルによりフェニ
   ル上でモノ置換されたフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   コキシ及びハロゲンから選ばれた基によりフェニル上で
   ジ置換されたフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わ
   し；Ｒ＾２が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを
   表わし；Ｒ＾３が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシ又はハロゲンを表わし；Ｒ＾４が
   ヒドロキシを表わす特許請求の範囲第５項記載の化合物
   又はその互変異性体；又は医薬として許容され得る塩基
   から誘導されるその医薬として許容され得る塩。 ９、前記式 I 中ｎが０であり；Ａｒが２−ピリジル及
   び２−チアゾリル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしく
   はハロゲンにより炭素上で置換されたこれ等の基から選
   ばれた複素環式基であり；Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル又は、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルチオ、ハロゲンもしくはトリフルオ
   ロメチルによりフェニル上でモノ置換されたフェニル−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ及びハロゲンから選ばれた
   基によりフェニル上でジ置換されたフェニル−Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルであり；Ｒ＾１が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルキル、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、又はＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ハロゲンもしくはトリフル
   オロメチルによりフェニル上でモノ置換されたフェニル
   −Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ及びハロゲンから選ばれ
   た基によりフェニル上でジ置換されたフェニル−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルであり；Ｒ＾２が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲンもし
   くはトリフルオロメチルであり；Ｒ＾３が水素、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシもしくは
   ハロゲンであり、Ｒ＾４が水素である、特許請求の範囲
   第５項記載の化合物もしくはその互変異性体；又はその
   医薬として許容され得る塩。 １０、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａｒはフェニル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチ
   オ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換された
   フェニルを表わし；ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェ
   ニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル又はフェニル上でハロゲ
   ン又はトリフルオロメチルによりモノ置換されたフェニ
   ルＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わし；Ｒ＾１は水素、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル又はフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルを表わし；Ｒ＾２は水素、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わし；Ｒ＾３
   は水素を表わす） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物又はそ
   の医薬として許容し得る塩。 １１、前記式II中、Ａｒがフェニル、又はメチル、メチ
   ルチオ、メトキシ、クロロ、フルオロもしくはトリフル
   オロメチルによりモノ置換されたフェニルであり；Ｒが
   メチル、ベンジル又は、ハロゲンもしくはトリフルオロ
   メチルによりフェニル上でモノ置換されたベンジルであ
   り；Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が水素である、特許請求
   の範囲第１０項記載の化合物、又はその互変異性体；又
   はその医薬として許容され得る塩。 １２、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロ
   フェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
   −２，１−ベンゾチアゼピン−５−カルボキサミド−２
   ，２−ジオキシドである、特許請求の範囲第８項記載の
   化合物、又はその医薬として許容され得る塩。 １３、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロ
   フェニルメチル）−３−（フェニルメチル）−１，３−
   ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，１−ベンゾチアゼピン
   −５−カルボキサミド−２，２−ジオキシドである、特
   許請求の範囲第８項記載の化合物、又はその医薬として
   許容され得る塩。 １４、特許請求の範囲第１項、第２項、第４項〜第６項
   又は第８項〜第１３項の何れか１項に記載の化合物を含
   んで成る、医薬組成物。 １５、特許請求の範囲第３項又は第７項の何れかに記載
   の化合物を含んで成る、医薬組成物。 １６、特許請求の範囲第１項、第２項、第４項〜第６項
   又は第８項〜第１３項の何れかに記載の化合物、並びに
   或いはそれと共に一種又はそれ以上の製薬的に適当な担
   体を含んで成る、医薬組成物。 １７、特許請求の範囲第３項又は第７項の化合物と混合
   して又はそれと共に一種又はそれ以上の製薬的に適当な
   担体を含んで成る医薬組成物。 １８、ヒト及び動物の治療方法に使用される、特許請求
   の範囲第１項、第２項、第４項〜第６項又は第８項〜第
   １３項の何れかに記載の化合物。 １９、ヒト及び動物の治療方法に使用する、特許請求の
   範囲第３項又は第７項の何れかに記載の化合物。 ２０、抗炎症剤としての、特許請求の範囲第１項、第２
   項、第４項〜第６項又は第８項〜第１３項の何れかに記
   載の化合物。 ２１、抗炎症剤として、特許請求の範囲第３項又は第７
   項の何れかに記載の化合物。 ２２、医薬組成物の製造方法であって、特許請求の範囲
   第１項、第２項、第４項〜第６項又は第８項〜第１３項
   の何れかに記載の化合物を、医薬担体と共に処理する、
   前記方法。 ２３、医薬組成物の製造方法であって、特許請求の範囲
   第３項又は第７項の何れかに記載の化合物を、医薬担体
   と共に処理する前記方法。 ２４、次式 I ； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは０、１又は２であり；Ａｒは炭素環式又は
   複素環式アリール基を表わし；ＲおよびＲ＾１は独立に
   水素、低級アルキル又はＡｒ−低級アルキルを表わし；
   Ｒ＾２およびＲ＾３は独立に水素、低級アルキル、ハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、又は低級アルコキシを表わ
   し；又はＲ＾２とＲ＾３は隣接炭素原子と共に一緒にな
   って低級アルキレンジオキシを表わし；Ｒ＾４はヒドロ
   キシ又はＮＲ＾５Ｒ＾６（ここで、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は独立に水素、低級アルキル又はＡｒ−低級アルキルを
   表わすか；又はＲ＾５およびＲ＾６はそれらが結合して
   いる窒素を共に一緒になってピロリジノ又はピペリジノ
   を表わす）で表わされる化合物；又はその医薬として許
   容され得る塩の製造方法であって、 （ａ）次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は式 I で定
   義された意味と同じである） で表わされるケトン、又は次式IIIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎは式 I
   で定義された意味と同じであり、Ｒ＾５およびＲ＾６は
   低級アルキルを表わすか、又はＲ＾５およびＲ＾６はそ
   れらが結合している窒素と共にピロリジノ又はピペリジ
   ノを表わす） で表わされるエナミン誘導体と、次式IV： Ａｒ−（ＣＨ＿２）＿ｎ＝Ｃ＝Ｏ（IV） （式中、Ａｒおよびｎは式 I で定義した意味と同じで
   ある） で表わされる化合物と縮合させるか、又は （ｂ）次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は式
   I で定義された意味と同じである） で表わされるカルボン酸の反応性官能性誘導体と次式V
   I： Ａｒ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ＿２（VI） （式中、Ａｒおよびｎは式 I で定義した意味と同じで
   ある） で表わされるアミンと縮合させるか；又は （ｃ）前記式 I （式中、Ｒ＾４はヒドロキシである）
   の化合物に、次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎおよびＡｒは
   式 I で定義された意味と同じである） で表わされるカルボン酸の反応性官能性誘導体を環化さ
   せるか；又は （ｄ）前記式 I （式中、Ｒ＾４はヒドロキシである）
   の化合物に対し、次式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎおよびＡｒは
   式 I で定義された意味と同じである） のカルボン酸の反応性官能性誘導体を環化させるか；又
   は （ｅ）前記式 I （式中、Ｒ＾４はヒドロキシである）
   の化合物に対し、次式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   、ｎおよびＡｒは式 I で定義された意味と同じである
   ）で表わされるエナミンを加水分解し、次いで上記工程
   のいずれかにおいて、必要により、上記プロセスのいず
   れかで得られた式 I の化合物を本発明の他の化合物に
   変換し；更に所望により得られた化合物を塩に変換する
   か又は塩は別種の塩に変換するか又はその塩から遊離化
   合物に遊離する、前記方法。 ２５、特許請求の範囲第２４項記載の方法によって得ら
   れる化合物。