JPS63171357A - Automatic analyser using plural enzyme electrodes - Google Patents
Automatic analyser using plural enzyme electrodesInfo
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- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、酵素電極から成るバイオセンサに関し、更に
詳細には、分析の精度を向上させるバイオセンサに関す
るものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a biosensor comprising an enzyme electrode, and more particularly to a biosensor that improves the accuracy of analysis.
酵素等の生体反応を利用して試料に含有される成分を検
出する所謂バイオセンサは、一般に次の式
％式％（１）
ここで、（Ｓ）は基質、（Ｐ）は生成物、又Ｅｚは酵素
をそれぞれ表す。A so-called biosensor that detects components contained in a sample using biological reactions such as enzymes generally has the following formula: % formula % (1) where (S) is the substrate, (P) is the product, or Ez each represents an enzyme.
に示す反応によりトランスデユーサで起る酸素の減少量
ないし過酸化水素の生成量に応じて変化する電位を測定
するものであり、前記酸素又は過酸化水素の存在量は、
それぞれ酸素電極又は過酸化水素電極によって測定でき
ることはよく知られたことがらである。This method measures the potential that changes depending on the amount of oxygen decreased or the amount of hydrogen peroxide produced in the transducer due to the reaction shown in the following, and the amount of oxygen or hydrogen peroxide present is
It is well known that each can be measured using an oxygen electrode or a hydrogen peroxide electrode.
かかるバイオセンサは、発酵による各種製品の生産や臨
床検査用の分析装置に用い、アミノ酸、グルコース、乳
糖、乳酸、尿酸等の分析に広く利用されるに至っている
。Such biosensors are used in the production of various products by fermentation and in analytical devices for clinical tests, and have come to be widely used in the analysis of amino acids, glucose, lactose, lactic acid, uric acid, and the like.
本発明者らは、先にバイオセンサを用いマイクロコンｅ
−夕によりデータ処理するグルコース自動分析装置を発
明し特願昭５４− ’ｉ ０４３０７号（特開昭５６−
２７６４５号）として特許出願している。これら従来の
未知濃度の検出方法を微分回路と比較回路とで構成して
おり、センサから出力される電位の変化の最大値を微分
回路で検出し、この最大変化するときの電位と基底電位
との比較から試料濃度を検出するものである。The present inventors previously used a biosensor to
-Invented an automatic glucose analyzer that processes data by evening
A patent application has been filed as No. 27645). These conventional unknown concentration detection methods consist of a differentiating circuit and a comparison circuit, and the differentiating circuit detects the maximum value of the change in potential output from the sensor, and then compares the potential at this maximum change with the base potential. The sample concentration is detected by comparing the
前記の微分回路には、■オペアンプを使用したもの、■
ある時間間隔での電位の差動を求めるもの（前データは
ホールド回路で確保してそれと現データの差をとる方式
）、■プログラムをファームウェア化したもの（高価格
）などがあり、いずれの方式を用いるかによってノイズ
に対してどの程度分析精度を保ちうるか異なる。The above-mentioned differentiator circuits include ■ those using operational amplifiers, ■
There are methods that calculate the difference in potential at certain time intervals (previous data is secured in a hold circuit and the difference between it and the current data is calculated), and methods that convert the program into firmware (high price). The degree to which analysis accuracy can be maintained against noise differs depending on which method is used.
又、基底電位の検出方式としては、■ベースラインのデ
ータの立上り点の電位を検出するもの、■ベースライン
のサンプル注入スタート点の電位を検出するものがある
。この両方式のいずれを採用してもリプルノイズないし
スイッチ（７）ＯＮ−ＯＦＦにより発生するノイズの影
響は避けられない。そのため基質濃度が薄いとき−は誤
差が大きくなる。又酵素活性の低い酵素しか入手できな
いときも同様である。As methods for detecting the base potential, there are two methods: (1) detecting the potential at the rising point of baseline data; and (2) detecting the potential at the starting point of sample injection of the baseline. No matter which of these methods is adopted, the influence of ripple noise or noise generated by turning the switch (7) ON and OFF cannot be avoided. Therefore, when the substrate concentration is low, the error becomes large. The same applies when only enzymes with low enzyme activity are available.
かかる方式の利点は、回路構成がコンパクトになり、装
置を小型化できる点であφが、前記ノイズの影響を受は
易く、酵素膜交換時にベースラインを安定させるための
アイドリング時間を長く採る必要がある等の欠点がある
。The advantage of this method is that the circuit configuration is compact and the device can be made smaller, but φ is easily affected by the noise, and it is necessary to take a long idling time to stabilize the baseline when replacing the enzyme membrane. There are some drawbacks such as:
しかしながら、異なる種類の酵素を複数用いた電極によ
るバイオセンサは未だ一般に普及するに至っていない。However, biosensors using electrodes that use a plurality of different types of enzymes have not yet become widespread.
その理由は、分析操作とデータ処理とが単一のものより
複雑となり取り扱いに訓練を必要とするためであると思
われる。The reason seems to be that the analysis operations and data processing are more complex than a single one and require training to handle.
更に、従来の自動分析装置に採用されている微分演算は
、第１図−１の微分値の最大値を検出法（微分最大値法
）、第１図−２のラプラシアン法又は第１図−３の微分
値平坦法によって出力電位を検出することが行われてい
る。しかしながら、これらの方法は酵素反応によるデー
タの変動特性を検出するには、酵素膜を交換したときな
どにベースラインの安定がなかなか得られない。したが
って、ベースラインが安定するまでに時間がかかったり
、後者の場合は回路が複雑になるという問題がある。Furthermore, the differential calculations employed in conventional automatic analyzers include the method of detecting the maximum value of the differential value (maximum differential method) shown in Figure 1-1, the Laplacian method shown in Figure 1-2, or the Laplacian method shown in Figure 1-2. The output potential is detected by the differential value flattening method of No. 3. However, these methods are difficult to obtain a stable baseline when replacing the enzyme membrane, etc., in order to detect fluctuation characteristics of data due to enzyme reactions. Therefore, there are problems in that it takes time for the baseline to become stable, and in the latter case, the circuit becomes complicated.
したがって、このような従来の自動分析装置を使用して
複数酵素電極によるバイオセンサによって得られるデー
タを処理すると、検出値に各種のノイズが入るために正
確な測定を行うことができないという欠点がある。Therefore, when such a conventional automatic analyzer is used to process data obtained from a biosensor using multiple enzyme electrodes, there is a drawback that accurate measurements cannot be performed due to various noises being included in the detected values. .
本発明方法は、データ処理ｉとして従来から知られてい
る定常法を複数酵素電極における出力信号の処理法に適
用する際に、ノイズによる誤差を可及的に少な（するこ
とができるという知見から完成したものである。The method of the present invention is based on the knowledge that errors due to noise can be minimized when applying the steady-state method conventionally known as data processing i to a method for processing output signals from multiple enzyme electrodes. It is completed.
即ち、本発明の目的は、前記問題点の解決のために、酵
素電極によるバイオセンサから得られるデータの新規な
処理手段、特に複数酵素による酵素電極からのデータの
処理や複数の電極を平行して（以下多件体と６−）う）
逐次分析する場合に有利に通用でき、しかも分析精度を
向上させることのできるデータの処理に適した処理手段
を提供するものである。That is, an object of the present invention is to provide a novel means for processing data obtained from a biosensor using enzyme electrodes, in particular, processing data from enzyme electrodes using multiple enzymes and processing multiple electrodes in parallel, in order to solve the above-mentioned problems. te (hereinafter referred to as polymorphic field and 6-))
It is an object of the present invention to provide a processing means suitable for processing data that can be advantageously used in sequential analysis and can improve analysis precision.
本発明は、酵素電極のベースラインに対応する出力信号
と分析により出力される信号を自動的に適確に検出する
データ処理手段として、酵素反応の起る・前及び後のそ
れぞれの酵素電極からの出力信号の時間に対する変動量
の最小値を求めることにより、従来避けられなかった各
種の人イズを排除して基質濃度に対応する出力値を検出
することを可能としたものである。The present invention is a data processing means for automatically and accurately detecting the output signal corresponding to the baseline of the enzyme electrode and the signal output by analysis from each enzyme electrode before and after an enzyme reaction occurs. By finding the minimum value of the amount of variation with respect to time in the output signal, it is possible to detect the output value corresponding to the substrate concentration while eliminating various artifacts that were previously unavoidable.
又、本発明方法は、従来のようにベースラインを十分に
安定化させないでも従来の測定方法と同様に使用するこ
とができる。Further, the method of the present invention can be used in the same way as the conventional measurement method without sufficiently stabilizing the baseline as in the conventional method.
本発明に係わる前記変動量を算出する好ましい実施態様
としては、時間による微分値の最も平坦な部分を求める
（以下微分法という）手段、又は時間に対し複数個のデ
ータを取り込み、その標準偏差を算出しその最小値を与
える部分を求め（以下偏差値法という）る手段によって
実現することができる。A preferred embodiment of calculating the amount of variation according to the present invention is to use a method of calculating the flattest part of the differential value with respect to time (hereinafter referred to as the differential method), or a method of acquiring a plurality of data with respect to time and calculating the standard deviation thereof. This can be realized by calculating and finding the part that gives the minimum value (hereinafter referred to as the deviation value method).
本発明を実施する際の前記変動量を算出する手段として
は、パーソナルコンピュータ等のコンピュータによって
処理するのに適しているが、これに限定されず、他の手
段、例えばプログラムのファームウェア化によって達成
できる。コンピュータを使用する本発明方法は、検出し
た出力電位からリアルタイムに検量線を算出し、直ちに
映像処理プログラムにより検量線を映像化して、酵素膜
の装着状態その他の不良箇所のあることを迅速に発見し
、分析作業の適正を図ることができる等の各種の利点が
ある。Means for calculating the amount of variation when carrying out the present invention is suitable for processing by a computer such as a personal computer, but is not limited to this, and can be achieved by other means, for example, by converting a program into firmware. . The method of the present invention, which uses a computer, calculates a calibration curve in real time from the detected output potential, and immediately visualizes the calibration curve using a video processing program to quickly discover the installation status of the enzyme membrane and other defects. However, there are various advantages such as being able to improve the appropriateness of analysis work.
本発明でいう前記微分法は、ニュートンの前進補間法を
採用した手法であってノイズによる誤差を少なくし、又
、前記偏差値法も平均値を用いているのでスパイクノイ
ズ等による誤差を無くすように作用している。The differential method referred to in the present invention is a method that employs Newton's forward interpolation method, which reduces errors caused by noise, and the deviation value method also uses an average value, so it eliminates errors caused by spike noise, etc. It is acting on
以下添付の図面を対照して、一実施例により本発明方法
を具体的に説明する。DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The method of the present invention will be explained in detail by way of an example with reference to the accompanying drawings.
第１図は、本発明のデータ処理手段を説明するためのグ
ラフである。図の上段のグラフは過酸化水素を検出する
センサからの典型的な形の入力曲線データであり、横軸
は時間軸であり縦軸はセンサから入力された電圧である
。即ち、電極から出力される信号（この場合電圧）は、
酵素反応が進行する前はベースライン出力に相当する電
圧が出力され、反応の進行と共に急激に出力電圧が上が
り、反応の終了と共に曲線がなだらかとなり、全体と′
してＳ字型曲線を画いて変化する。FIG. 1 is a graph for explaining the data processing means of the present invention. The graph at the top of the figure shows typical input curve data from a sensor that detects hydrogen peroxide, where the horizontal axis is the time axis and the vertical axis is the voltage input from the sensor. That is, the signal (voltage in this case) output from the electrode is
Before the enzymatic reaction progresses, a voltage corresponding to the baseline output is output, and as the reaction progresses, the output voltage rises rapidly, and as the reaction ends, the curve becomes gentle, and the overall and ′
It changes in an S-shaped curve.
その下の各グラフは前記上段のデータを各手法により処
理したときのグラフを示しており、曲線中に記載されて
いる丸印は各手法によりそれぞれ出力電位を算出するた
めに取り込むデータの位置を示している。Each graph below shows the graph when the data in the upper row is processed by each method, and the circles written in the curves indicate the positions of the data taken in to calculate the output potential by each method. It shows.
第１図に示す微分最大値法とラプラシアン法とは従来の
データ処理手段を示したものであり、下段の微分法及び
偏差値法は、本発明で使用する前記定義のデータ処理手
段である。即ち、従来の処理手段と本発明に係わる処理
手段では、入力されるデータの取り込み位置が異なり、
上段の入力データのグラフと各手法の前記丸印の位置と
の比較から理解されるように、本発明の取り込み位置は
入力曲線が十分安定した位置となり、測定時のベースラ
インと試料中の基質濃度に対応する出力電位とを精度よ
く知ることができる。The maximum differential value method and Laplacian method shown in FIG. 1 are conventional data processing means, and the differential method and deviation value method shown in the lower row are the data processing means defined above used in the present invention. That is, the conventional processing means and the processing means according to the present invention have different input data capture positions;
As can be understood from the comparison between the input data graph in the upper row and the position of the circle mark for each method, the capture position of the present invention is a position where the input curve is sufficiently stable, and the baseline at the time of measurement and the substrate in the sample are The output potential corresponding to the concentration can be known with high accuracy.
次に第２図は、本実施例のバイオセンサの構成を示すブ
ロック線図である。分析対象である基質゛を入れる複数
のセルｌのそれぞれには通常の手段によって取付けた酵
素電極２が設けられている０本実施例では前記（１）式
の反応を利用した過酸化水素電極を使用した。電極２か
らの出力信号はマルチプレクサ３に与えられ、ここで、
選別された信号は、Ａ／Ｄ変換器４によってディジタル
信号に変換された後パソコンから成る演算装置５に与え
られる。演算装置５は、中央処理装置６、ＲＯＭ７、Ｒ
ＡＭ８及び入／出力インタフェース９から成る通常の構
成のものであり、所期条件を設定するパネル１０が設け
られており、分析結果を表示するＣＲＴ等からなる記録
装置１１が設けられている。Next, FIG. 2 is a block diagram showing the configuration of the biosensor of this embodiment. Each of a plurality of cells containing a substrate to be analyzed is provided with an enzyme electrode 2 attached by a conventional means. used. The output signal from electrode 2 is applied to multiplexer 3, where:
The selected signals are converted into digital signals by an A/D converter 4 and then provided to an arithmetic unit 5 consisting of a personal computer. The arithmetic unit 5 includes a central processing unit 6, a ROM 7, and a R
It has a normal configuration consisting of an AM 8 and an input/output interface 9, is provided with a panel 10 for setting desired conditions, and is provided with a recording device 11 consisting of a CRT or the like for displaying analysis results.
一般に、偏差値法による計算をパソコンで行った場合の
所要時間は１０秒程度であり、複数のセンサを使用した
ときの計算処理であっても、測定用のセルを洗浄してい
る間に終了できるという短時間で処理が可能である。Generally, calculations using the deviation value method take about 10 seconds on a computer, and even when using multiple sensors, the calculation process ends while the measurement cell is being cleaned. It can be processed in a short time.
微分法は、前記の微分最大値法による結果との比較が容
易であるという特徴がある反面、偏差値法より全データ
を使って計算すると長い時間を必要とするので、複数の
センサを使用する場合はデータを取り込んだあとの処理
の際に、データを間引くことにより全体の処理時間を短
縮することが好ましい。Although the differential method has the characteristic that it is easy to compare the results with the above-mentioned maximum differential value method, it takes a longer time to calculate using all the data than the deviation value method, so it is recommended to use multiple sensors. In this case, it is preferable to shorten the overall processing time by thinning out the data during processing after data is captured.
次に本実施例のバイオセンサのデータ処理を第・３図に
示すフローチャートによって説明する。Next, the data processing of the biosensor of this embodiment will be explained with reference to the flowchart shown in FIG.
本実施例の自動分析装置は、標準偏差を求めるにチャン
ネルのブローツクデータ数♂）を５〜１０とし、スパイ
クノイズやりプルノイズの影響を除くようにしており、
又、酵素反応の速度及び各チャンネルに合わせてデータ
をＲＡＭに取り入れるサンプリング間隔を、速い反応に
対して５０ｍ５、遅い反応に対して０．５〜１ ｓｅｃ
となるように設定できるように構成し、トータルのデー
タ数（ＮＡ ）は各チャンネルごとに、任意に設定でき
るが本実施例では２００−個に設定した。反応が長いと
きは、データ間隔、データ数を太き（取るようにしてい
る。前記サンプリング間隔の選定は、ある程度経験を積
めばこの酵素のときは、いくらと固定することができる
。The automatic analyzer of this embodiment sets the number of channel block data (♂) to 5 to 10 to remove the influence of spike noise and pull noise to calculate the standard deviation.
Also, depending on the speed of the enzyme reaction and each channel, the sampling interval for importing data into the RAM is set to 50 m5 for fast reactions and 0.5 to 1 sec for slow reactions.
The total number of data (NA) can be arbitrarily set for each channel, but in this embodiment, it is set to 200. When the reaction is long, the data interval and number of data are set to be large.The selection of the sampling interval can be fixed for this enzyme after gaining some experience.
即ち、メモリに余裕があれば、高速でデータを採集して
処理時にデータを間引いて使う方が安全であるから、デ
ータ間隔を設定できるようにしている。この実施例では
ｌデータ１００ｅｓに設定して実行した。That is, if there is enough memory, it is safer to collect data at high speed and thin out the data during processing, so the data interval can be set. In this example, the l data was set to 100es and executed.
前記データ数ｎ１Ａ）及びＮＡは、何回か、ある酵素で
経験を積めば、固定値にすることができるが、初めのう
ちは適当な数値をインプットし、計算時間、精度を検討
し、完全自動化を行う前のプロセスの検討を行いうるよ
うにしている。The number of data (n1A) and NA can be set to fixed values after gaining experience with a certain enzyme several times, but in the beginning, input appropriate values, consider calculation time and accuracy, and set them to a fixed value. We are making it possible to examine processes before automating them.
第３図のフローチャートは、最初に全データをＲＡＭに
収録し、収録後まずベースラインの偏差値の最小のもの
を求め、データが立上がりかけたらそこで打切り、次い
で、反応終了時の平衡ラインの偏差値を求める。The flowchart in Figure 3 first records all data in RAM, and after recording, first determines the minimum deviation value of the baseline. When the data starts to rise, it is stopped at that point. Next, the deviation of the equilibrium line at the end of the reaction is determined. Find the value.
プログラムがスタートすると、全チャンネルのデータが
読み込まれた後に、ステップ■で偏差値計算に必要とす
るブロックデータ数忙１を読み取り、ステップ■でデー
タの初期化を行う。When the program starts, after the data of all channels have been read, the number of block data required for calculating the deviation value is read in step (2), and the data is initialized in step (2).
ステップ■でＲＡＭ中に貯えであるチャンネルにのデー
タをｎ １１７個読み出し、ステップ■で標準偏差値σ
（０を計算し、ステップ■で前回までのフローで求めた
最小の偏差値と比較し、小さければ、その値を前回まで
の最小値と入れ換え、ステップ■でブロックデータの平
均値（Ｘｈ ）を求め、メモリのチャンネルにのフラ
グ０に該当する表示位置に結果を表示する。なお、サフ
ィックスｈは、フラグの値であり、０はベースラインデ
ータを、又ｌは反応終了後のデータを示す。In step ■, data of n 117 channels stored in RAM is read out, and in step ■, the standard deviation value σ is read out.
(Calculate 0, and compare it with the minimum deviation value obtained in the previous flow in step ■. If it is smaller, replace that value with the minimum value obtained in the previous flow, and in step ■, calculate the average value (Xh) of the block data. The result is displayed in the display position corresponding to flag 0 in the memory channel.The suffix h is the value of the flag, 0 indicates baseline data, and l indicates data after the reaction is completed.
次いでチャンネル■でにチャンネルのデータが最後まで
来ていないと判別されたときと、ステップ■で前回まで
の最小値より大きいと判別されたときは、ステップ■で
あらかじめ定めた立ち上り標準偏差σＳより大きいか否
かを判別し、小さいと判別されたときはステップ■に戻
り、同様のフローを繰り返す。Next, when it is determined in channel ■ that the data of the channel has not reached the end, and when it is determined in step ■ that the data is larger than the previous minimum value, the rising standard deviation σS determined in advance in step ■ is larger. If it is determined that it is small, return to step (3) and repeat the same flow.
ステップ■でステップ■で算出した標準偏差が前記αＳ
より大きいと判別されたときは、反応が進行し、電位の
上昇が開始したことを示しており、ステップ［相］でフ
ラグ０を１に変更し、フラグ口についての各メモリ内容
がリセットされ、ステップ■に戻る。そして反応終了後
の最 ＬＵ
小標準偏差値０″５およびそのときの平均値ｘ１をメモ
リに格納し、ステップ■で全データが終了したことが判
別されたら、ステップ０で基質Ｃ幻 −ｒｋ）
−ｔｋノ濃度に対応する電位Ｖ＝ｌＸｏ
Ｘｓｌを求め、ステップ［相］で残りのチャンネル数ｎ
が０であるか否かを判別し、ステップ■で残りチャンネ
ル数ｎｃｓに割り当てたメモリ内のデータをｎｃＨ１と
し、ステップ■に戻る。ステップ［相］で残りチャンネ
ルの数が０であることが判別されるとプログラムは終了
する。In step ■, the standard deviation calculated in step ■ is the αS
When it is determined that the value is larger than that, it indicates that the reaction has progressed and the potential has started to rise, and in step [phase], the flag 0 is changed to 1, and each memory content regarding the flag port is reset. Return to step ■. Then, the smallest standard deviation value 0''5 after the reaction is completed and the average value x1 at that time are stored in the memory, and when it is determined in step 2 that all data have been completed, the substrate C illusion -rk) is stored in step 0.
- Potential corresponding to the concentration of tk = lXo
Find Xsl and calculate the remaining number of channels n in step [phase]
It is determined whether or not is 0, and the data in the memory allocated to the remaining channel number ncs in step (2) is set as ncH1, and the process returns to step (2). When it is determined in step [phase] that the number of remaining channels is 0, the program ends.
次に本実施例の装置を用い分析する操作手順を説明する
。即ち本実施例の装置は標準的操作として、まず分析対
象の基質による検量線を作成し、次いで、未知濃度の前
記基質についての試料を分析するものであり第４図にそ
の手順を示したフローチャートを示す。Next, the operating procedure for analysis using the apparatus of this embodiment will be explained. That is, the standard operation of the apparatus of this embodiment is to first prepare a calibration curve using the substrate to be analyzed, and then analyze a sample of the substrate at an unknown concentration. FIG. 4 is a flow chart showing the procedure. shows.
本実施例の装置は、所期条件設定として、１゜検出端で
ある各バイオセンサのチャンネルの数の設定、２．開始
チャンネルの指定、３゜各チャンネルごとに取り込むデ
ータ数の設定、４゜サンプリング間隔め設定、５．微分
法、偏差値法の指定を行うように構成されている。した
がって手順１においてこれらの設定の後に、検量線の新
たな設定作業か分析操作かを選択するように構成されて
いる。In the device of this embodiment, the initial condition settings include setting the number of channels of each biosensor that is a 1° detection end; 2. Specifying the start channel, 3゜setting the number of data to be captured for each channel, 4゜setting the sampling interval, 5. It is configured to specify the differential method and deviation value method. Therefore, in step 1, after these settings are made, a selection is made between a new calibration curve setting operation and an analysis operation.
〈検量線の設定〉
検量線の設定操作が選択された場合は、手順２で各セン
サの試料セルに当該基質の各種既知濃度の試料を注入し
、手順３で前記分析装置をオンすると、前記装置に組み
込まれたプログラムがスタートし、まず各センサから出
力されるデータがＣＲＴ上に図表化され、次いでプログ
ラムは検量線パラメータの計算を行い（手順４：この操
作において本発明のデータ処理操作が行われることは前
記説明のとおり）、次いでその結果を前記ＣＴＲ上に図
表化する（手順５）。<Calibration curve setting> If the calibration curve setting operation is selected, in step 2, inject samples of various known concentrations of the substrate into the sample cells of each sensor, and in step 3, turn on the analyzer. The program built into the device starts, and first the data output from each sensor is graphed on the CRT, and then the program calculates the calibration curve parameters (Step 4: In this operation, the data processing operation of the present invention is performed). (as described above), and then charting the results on the CTR (step 5).
分析担当者は、手順６でＣＲＴに映し出された複数の検
量線から各酵素膜のセット状態等の適否を判断し、適当
でないと判断される酵素膜については改めて膜の交換や
セットのしなおしを行い手順２の既知濃度の試料注入か
ら作業を繰り返し実行し、適当であると判断したときは
、分析操作に移行する。The person in charge of analysis determines the suitability of the set condition of each enzyme membrane from the multiple calibration curves displayed on the CRT in step 6, and if the enzyme membrane is determined to be inappropriate, the person in charge of the analysis should replace the membrane or set it again. The process is repeated from step 2 of injecting a sample with a known concentration, and when it is determined to be appropriate, the process moves on to analysis.
く分析操作〉
まず、分析用セルに試料を入れ（手１！！ ？ ）、未
知濃度の分析操作（手順８：この操作において本発明の
データ処理操作が行われることは前記説明のとおり）を
実行し、結果を所定の方法によって前記ＲＡＭ８に記憶
させるか、ＣＲＴに表示するか又はプリンタによって出
力するか、又はこれらの適宜の組合せ手段によって記録
する。Analytical operation> First, put the sample into the analysis cell (Step 1!!?), and perform the unknown concentration analysis operation (Step 8: As explained above, the data processing operation of the present invention is performed in this operation). The results are stored in the RAM 8 by a predetermined method, displayed on a CRT, outputted by a printer, or recorded by an appropriate combination thereof.
次に、検量線の設定について説明する。いまある基質の
濃度を旦（アングラインは行列であることを示す）、セ
ンサの出力を旦とし、検量線の勾配を−に−とすると、
次の（２）式の関係を満足する。Next, setting of the calibration curve will be explained. Let the current concentration of the substrate be d (indicates that the angle line is a matrix), the sensor output be d, and the slope of the calibration curve be - to -.
The following relationship (2) is satisfied.
Ｄ ＝ Ｋ −Ｃ（２）
したがって、当該基質の未知濃度を出力旦から検出する
には、（３）式より求める。D = K - C (2) Therefore, in order to detect the unknown concentration of the substrate from the time of output, it is determined from equation (3).
旦＝［−１・旦 （３）ここで−に−
１は基の逆行列である。Dan = [-1・dan (3) Here - to -
1 is the inverse matrix of the base.
当該バイオセンサが１種類の＃ＩＩ素膜を使用するとき
は前記勾配にの行列は対角要素のみ含まれるので時間の
掛る逆行列の計算は不要である。When the biosensor uses one type of #II elemental film, the gradient matrix includes only diagonal elements, so there is no need to time-consuming calculation of an inverse matrix.
しかしながら１個の電極上に複数の酵素膜を貼付するバ
イオセンサの場合には非対角項が現れるので逆行列の計
算が必要となる。例えば、酵素を利用するバイオセンサ
の実用例として食品の鮮度を測定する鮮度センサが知ら
れているが、例えば、１９８４年発行のジャーナル・オ
ン・アグリ力ルチュア・アンド・７７ド・ケミストリ、
第３２巻第３１４頁に発表された軽部らの論文に記載さ
れているように２種ないし３種の酵素を一つの電極に固
定して使用する場合には、電極■にはキサンチンオキシ
ダーゼ（ＸＯ）。However, in the case of a biosensor in which a plurality of enzyme membranes are pasted on one electrode, off-diagonal terms appear, making it necessary to calculate an inverse matrix. For example, a freshness sensor that measures the freshness of food is known as a practical example of a biosensor that uses enzymes.
As described in the paper by Karube et al. published in Vol. 32, p. 314, when two or three enzymes are immobilized on one electrode, electrode ).
又クレオシドホスフォリラーゼ（ＮＰ）とアルカリホス
ファターゼ（Ａ Ｐ）の３種類の酵素をつけ、電極■に
はＸＯとＮＰ、電極■にはｘＯのみ装着すると、基質と
してイノシン酸、イノシンおよびヒポキサンチンが求め
られるから、鮮度がこれから求まる（上記文献参照）。In addition, when three types of enzymes, cleoside phosphorylase (NP) and alkaline phosphatase (AP) are attached, and when XO and NP are attached to electrode ■ and only xO is attached to electrode ■, inosinic acid, inosine, and hypoxanthine are attached as substrates. Since this is required, the freshness can be determined from this (see the above literature).
これは（４）式のように書き表わせる。This can be expressed as equation (4).
（以 下 余 白） ここでＣ−は、ｍ回目に使用した基質濃度である。(Hereafter, extra white) Here, C- is the substrate concentration used for the mth time.
本実施例の前記データ処理プログラム中には、（５）式
のような検量線の勾配にの各パラメータも求められるよ
うに汎用性のあるように設計されている。The data processing program of this embodiment is designed to be versatile so that each parameter for the slope of the calibration curve, such as equation (5), can also be determined.
次に検量線設定を実際に行った結果を例示する。この例
では、グルコース・オキシダーゼ酵素を用いた電極は、
基質のβ−Ｄ−グルコースに感応し、これをチャンネル
ｌとした。又ラクテート・オキシダーゼ酵素を用いた電
極は、基質のＬ−（＋）−ラクテートを検出でき、これ
をチャンネル２とし２チヤンネルを用いた。実際には更
に多くの電極が使用できるようにしである。前記（１）
式による過酸化水素の生成量を検出する過酸化水素電極
を使用し、既知濃度の前記各基質について分析操作を実
施した。なお微分法では、順次入力されるデータを１０
個毎に計算に使用することによって計算時間の短縮を図
った。Next, the results of actually setting the calibration curve will be illustrated. In this example, the electrode using glucose oxidase enzyme is
It was sensitive to the substrate β-D-glucose and was designated as channel 1. Furthermore, the electrode using lactate oxidase enzyme can detect the substrate L-(+)-lactate, and this was designated as channel 2, and 2 channels were used. In practice, more electrodes can be used. Above (1)
Using a hydrogen peroxide electrode that detects the amount of hydrogen peroxide produced according to the formula, analytical operations were performed on each of the substrates at known concentrations. In addition, in the differential method, data input sequentially is divided into 10
By using each item in the calculation, we aimed to shorten the calculation time.
第５図Ａは、偏差値法によって、又第５図Ｂは微分法に
よってデータを解析した場合のグラフである。図中の丸
印は、それぞれのチャンネルで選択された平坦部の位置
を示しており、２つの丸印の間の電圧差をもって対応す
る濃度の出力電圧とした結果を第１表に示す。FIG. 5A is a graph when data is analyzed by the deviation value method, and FIG. 5B is a graph when data is analyzed by the differential method. The circles in the figure indicate the positions of the flat parts selected for each channel, and the voltage difference between the two circles is used as the output voltage for the corresponding concentration, and the results are shown in Table 1.
チャンネル 斑一方−１−圧 跋料餐！Ｖｏｌｔ
（ｐｎ） （ｕｌ）微豆汰 員笈鼠失
１ ３４ ３４ Ｂ
２ １８ １５ Ｂ
第１表から明らかなように２つのデータ処理法の結果が
よく一致しておりいずれの方法を採用してもよい結果が
得られることが分る。Channel Madara One-One Pressure Lazy Dinner! Volt
(pn) (ul)Weight data processing method 1 34 34 B 2 18 15 B As is clear from Table 1, the results of the two data processing methods are in good agreement, and no matter which method is used. It turns out that good results can be obtained.
く検量線の視覚化〉
基質にグルコースを用いた場合について、濃度がそれぞ
れ０．８０．１．２０．１．８０ミリモル 、の試料
から検量線を求めＣＲＴ上に表示するプログラムを実行
した。Visualization of Calibration Curve> When glucose was used as a substrate, a program was executed to obtain a calibration curve from samples with concentrations of 0.80, 1, 20, and 1.80 mmol, respectively, and display it on a CRT.
第１回の実行の結果の検量線は第４図Ａに示すように０
．４５ ミリモル以下の濃度ではセンサから電圧が出力
されず分析不可能であることを示している。この結果は
検量線パラメータ算出常を直ちに知ることができ、再度
試料注入からの操作を実行し第４図Ｂの結果を得た。こ
の場合には０．０から１．８０ミリモルまでの濃度の分
析を適切に行えることがわかる。Ｌ−ラクテートの検量
線図は正常値のため、そのまま保存し、異常を示す酵素
のみ検量線の再測定を実施できる。このようにデータを
視覚化して表示することにより分析操作を無駄なく実行
できる。The calibration curve for the results of the first run is 0 as shown in Figure 4A.
．． At concentrations below 45 mmol, no voltage is output from the sensor, indicating that analysis is impossible. From this result, it was immediately possible to know whether the calibration curve parameters had been calculated, and the operation from sample injection was performed again to obtain the results shown in FIG. 4B. In this case, it can be seen that analysis of concentrations from 0.0 to 1.80 mmol can be performed appropriately. Since the calibration curve for L-lactate is a normal value, it can be saved as is, and the calibration curve can be remeasured only for enzymes that show an abnormality. By visualizing and displaying data in this way, analysis operations can be performed without waste.
以上述べたように、本発明のバイオセンサは、複数酵素
電極を使用した場合の分析精度を上げることができ、複
数の電極を用いて分析する際の操作性をより容易とする
ことができ、データの視覚化と組合せることにより、熟
練していない人でも酵素電極を使用して分析操作をより
迅速・適切に実施することを可能にした。As described above, the biosensor of the present invention can improve analysis accuracy when multiple enzyme electrodes are used, and can make operability easier when performing analysis using multiple electrodes. By combining this with data visualization, even unskilled people can use enzyme electrodes to perform analytical operations more quickly and appropriately.
第１図は本発明に用いるデータ処理手段を説明するため
のグラフ図、第２図は一実施例のバイオセンサの構成を
示すブロック図、第３図は第２図の演算装置５のデータ
処理のフローチャート図、第４図は第２図の装置を操作
する手順を示すフローチャート図、第５図Ａは酵素電極
の出力データを偏差値法により処理したグラフ図、第５
図Ｂは酵素電極の出力データを微分法により処理したグ
ラフ図、第６図Ａは適正でな（、ｖ検量線を視覚化した
グラフ図、第６図Ｂは第６図Ａの検量線を修正としたと
きのグラフ図である。
１・・・セル、２・・・電極、３・・・マルチプレクサ
、４・・・Ａ／Ｄ変換器、５・・・演算装置、１１・・
・記録装置。
特許出願人 工業技術院長 飯 塚 幸 三指定代理
人 工業技術院大阪工業試技術験所長速水諒三
第１図
第２図
〉〉〉
０ ロ
００ ロ
０第６図Ａ
ＧＬＵＣＯ５ε （ｍＭ ）
第６図Ｂ
ＧＬＵＣＯ５Ｅ （ｍＭ ）FIG. 1 is a graph diagram for explaining the data processing means used in the present invention, FIG. 2 is a block diagram showing the configuration of a biosensor according to an embodiment, and FIG. 3 is a data processing unit of the arithmetic unit 5 shown in FIG. 4 is a flowchart showing the procedure for operating the device in FIG. 2, FIG. 5A is a graph showing the output data of the enzyme electrode processed by the deviation value method,
Figure B is a graph showing the output data of the enzyme electrode processed by the differential method. Figure 6A is a graph visualizing the calibration curve. It is a graph diagram when it is modified. 1... Cell, 2... Electrode, 3... Multiplexer, 4... A/D converter, 5... Arithmetic device, 11...
・Recording device. Patent applicant Kozo Iizuka, Director of the Agency of Industrial Science and Technology Designated agent Ryozo Hayami, Director of the Osaka Industrial Testing and Technology Laboratory, Agency of Industrial Science and Technology
00 ro
0Figure 6A GLUCO5ε (mM) Figure 6B GLUCO5E (mM)
Claims (1)
イオセンサにおいて、出力電位の変動量の平坦電位にお
ける標準偏差値の最小位置を検出することによって分析
精度の向上を図ることを特徴とする複数酵素電極を用い
た自動分析装置。 ２、出力電位の定常値および反応終端電位の時間変動量
を標準偏差値の最小値を選択して、その点を基質濃度出
力電位とすることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の複数酵素電極を用いた自動分析装置。[Claims] 1. In a biosensor that uses multiple enzymes to enable multifunctional processing, analysis accuracy can be improved by detecting the minimum position of the standard deviation value at a flat potential of the amount of variation in output potential. An automatic analyzer using multiple enzyme electrodes, which is characterized by its ability to improve performance. 2. The method according to claim 1, characterized in that the minimum value of the standard deviation value is selected for the steady-state value of the output potential and the time variation amount of the reaction terminal potential, and that point is taken as the substrate concentration output potential. Automatic analyzer using multiple enzyme electrodes.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62002674A JPS63171357A (en) | 1987-01-08 | 1987-01-08 | Automatic analyser using plural enzyme electrodes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62002674A JPS63171357A (en) | 1987-01-08 | 1987-01-08 | Automatic analyser using plural enzyme electrodes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63171357A true JPS63171357A (en) | 1988-07-15 |
Family
ID=11535858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62002674A Pending JPS63171357A (en) | 1987-01-08 | 1987-01-08 | Automatic analyser using plural enzyme electrodes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63171357A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007537456A (en) * | 2004-05-14 | 2007-12-20 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | Voltammetric system for analyzing biological analytes |
-
1987
- 1987-01-08 JP JP62002674A patent/JPS63171357A/en active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007537456A (en) * | 2004-05-14 | 2007-12-20 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | Voltammetric system for analyzing biological analytes |
| JP2011174943A (en) * | 2004-05-14 | 2011-09-08 | Bayer Healthcare Llc | Voltammetric system for assaying biological analyte |
| JP4773428B2 (en) * | 2004-05-14 | 2011-09-14 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | Voltammetric system for analyzing biological analytes |
| US8287717B2 (en) | 2004-05-14 | 2012-10-16 | Bayer Healthcare Llc | Voltammetric systems for assaying biological analytes |
| US8871079B2 (en) | 2004-05-14 | 2014-10-28 | Bayer Healthcare Llc | Voltammetric systems for assaying biological analytes |
| US9784706B2 (en) | 2004-05-14 | 2017-10-10 | Ascensia Diabetes Care Holdings Ag | Voltammetric systems for assaying biological analytes |
| US10416110B2 (en) | 2004-05-14 | 2019-09-17 | Ascensia Diabetes Care Holdings Ag | Voltammetric systems for assaying biological analytes |
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