JPS63156715A - 即効性の徐放化製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、気化した薬物を、鼻又は口を経由して体内に
吸収させる製剤において、即効性及び徐放性を高め、ま
た、薬物のバイオアベイラビリティ−を高め、薬物によ
る副作用の軽減を図った、即効性の徐放化製剤に関する
ものである。

〈従来の技術〉 医薬品の開発においては、優れた薬効をも′つ新規なる
化学物質を開発づることと同時に、これら新規化学物質
や既に医薬品として使用されている化学物質のもつ薬効
をさらに高めることが検討されている。すなわら、十分
な治療効果を得るために、例えば剤型を即効性あるいは
徐放化製剤に変更する等、投与形態を最適化することが
種々検討されている。

即効性製剤としては、注射剤がある。この製剤は薬物を
直接静脈若しくは動脈中へ注入するものであり、注入し
た薬物は１００％血中へ入り、しかも効果も即効的であ
る。

しかしこの方法の欠点は、注入後の薬物濃度は薬物自身
の半減期にもとづいて急速に減少し、それに伴って薬効
も減少すること、及び注射は医者白身が行うか又は医者
の立会が必要であるため投与は大巾に限定されることで
ある。

徐放化製剤とは、薬物のうちでも体内におけるその有効
持続時間のパラメーターである半減期の短いものについ
て、その持続時間を長くするために、最小有効濃度以上
、最大安全濃度以下の濃度、即ち、有効血中濃度域で、
長時間に負って薬物が体内に吸収されるような製剤であ
って、近年、この徐放化製剤の開発が活発に行われてい
る。

このような徐゛放化製剤の一例として、薬物を粘着剤中
に一定量含有させ、一定の大きざに成型したテープ剤、
貼付剤がある（例えば特開昭５７−１１６０１１号公報
、特開昭５８−１３４０２０号公報参照）。

これらのデープ剤、貼付剤を用いる方法によると、薬物
を１日以上という長時間に戸つて徐放化してヒトに投り
でき、しかも肝代謝を受ける薬物の場合には、肝臓を経
由せずに血中に乗るために、薬物のバイオアベイラビリ
ティを高めることが可能である。また、経口投与の場合
にしばしば問題となる、胃等の消化管での潰瘍発生等の
副作用を回避でき、万一、重篤な副作用が発生した場合
には、すぐれ薬物の投与を中止できるというメリットが
ある。

しかしながら、これらのテープ剤、貼付剤においては、
経皮吸収させ得る薬物の種類と量が制限されるという問
題があり、しかも薬物濃度の立ち上がりが遅いという欠
点があるため極く限られた薬物においてしか工業化され
ていない。

徐放化製剤の仙の例としては、薬物を経口投与する場合
に、薬物を賦形剤等の多層の膜で被覆し、薬物が消化管
内でこれらの膜を通して徐放化されるようにしたもの、
あるいは、膜そのものが消化管内で徐々に崩壊するよう
番こして薬物が徐放化されるようにしたもの等のいわゆ
る徐放錠がある。

これらの徐放錠は患者にとっては従来と全く同じ要領で
「薬を飲む」のみでその効果がより持続するのでそれな
りの効果がある。

しかしながらこの場合でも、肝代謝を受ける薬物の場合
には、バイオアベイラビリティの向上は期待できない。

また、消化管障害についてもこれを防ぐことは、非常側
こ困難である。

さらに、経口投与された薬物が吸収される部位は主とし
て胃及び小腸であり、通常の徐放錠の有効時間は、半減
期の著しく長い薬物を除けば高々１２時間である。しか
も、経口徐放錠の場合には、経口後型篤な副作用が発生
しても、薬物を容易に例えば即座には体外へ取り出せな
いという問題がある。

〈発明が解決しようとする問題点〉 上述のように°、従来技術において、注射剤の如き即効
性製剤では、薬効の持続性と、投与が限定されるという
問題点があった。また、徐放化製剤のうち、テープ剤、
貼付剤には、適用可能な薬物が限定されること、錠剤に
は、バイオアベイラビリティ−や、消化管障害の副作用
等の問題点があった。

本発明の目的は、このような従来技術の問題点−〇　− に鑑み、即効性を有し、且つ徐放化された、すなわち薬
物の血中濃度を持続的に安全治療領域に保ち、さらに副
作用発用時はすみやかに除剤することのできる製剤を提
供することにある。

く問題点を解決するための手段〉 本発明者らは、即効性を有し且つ徐放化された製剤につ
いて鋭意検討した。その結果、薬物の投与手段としては
、毛細血管が無数に存在し、気体からの酸素の吸収など
、本来物質の吸収能力の非常に高い肺に薬物を気体状態
で供給することによって肝代謝を受けずに血中へ薬物が
有効にはいり、しかも薬効が著しく早く発現することを
知見した。

しかしながら、従来製剤の欠点を克服するには、単に上
述の投与手段に依るだけでは、安全性の面で未だ不十分
であった。すなわち、−景気化された薬物でも、その薬
物が肺に到達する途中で再凝固した場合、様々な副作用
をひき起こすことがあるからである。

そこで、本発明者らは、従来製剤の欠点を克服し、かつ
、このような副作用の発生を防ぐべくさらに鋭意検問の
結果、製剤の形態を鼻の近傍に装着させる携帯用となし
、薬物か体温若しくは呼気湿で加温されて気化されるよ
うに工夫した製剤が最適であることを知見し本発明に到
達したものである。

しかしで本発明は、気化した薬物を鼻又は口を経由して
体内に吸入させる製剤において、該薬物が微多孔性の中
空繊維からなる繊維状物質に含有せしめられていること
を特徴とする即効性の徐放化製剤である。

本発明の薬物は気化できるものであればよく、しかも気
化の程度は極く微量であってもよい。

特定の化合物が気化性を有するか否かは、例えば有機概
念図（三共出版社、昭和５９年発行）等の文献に総説さ
れているように、該当化合物がどのような有機性（炭素
数）と無機性（置換基の数Ｍ）を有するかを計紳して揮
発限界線内にあるものから選択することができる。本概
念図において、特に匂限界線内にある化合物が好ましい
が、薬物の薬効量は薬物の種類によって著しく異なり、
極く微量であっても特定の病気に有効であることが多く
、匂限界線以内にないものでもよい。

このような化合物の例として以下のようなものを挙げる
ことができる。

（１）へロタン、麻酔用エーテル、メトキシフルラン、
エンフルラン等の全身麻酔用剤；（２）プロムワレリル
尿素、グルテチミト、バルピタール、エヂナメート等の
催眠・鎮静剤；（３）ツェナセミド、アセチルーノエネ
］〜ライト。

エトトイン、トリメタジオン、メタルビタール。

プリミドン、エトスクシミド等の抗癲病剤；（４）アス
ピリン、サルデル酸、サルデル酸メチル、１ノルチル酸
エチル、サルチル酸グリコール。

カンファ、ヂモール、アセトアミノフェン、フエナセチ
ン、フェニルアセチルグリジンジメヂルアミド、メフェ
ナム酸、フルノエナム酸、アミノピリン、アンチピリン
、アルクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、
フルルビプロフェン。

ケトプロフェン、フエンフ゛フェン、ペンタゾシン。

クリダナク、トルフエナム酸、ジフルニサル等の一゛　
９− 解熱鎮痛消炎剤： （５）ベナグリドのような興奮剤・覚醒剤；（６）チェ
チルペラジンのような鎮量剤；（１）メタＵパム、ペモ
リンのような精神神経用剤； （８）アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；（９）ク
ロルゾキυシン、フェンプロバメート。

クロルメザノン、バタロフエン等の骨格筋弛緩剤；（１
０）塩化カルプロニウム、塩化へタネコール。

ナパジシル酸アクラドニウム等の自律神経用剤；（１１
）フロログルシン等の鎮痙剤； （１２）塩化ピペリデン等の抗パーキンソン剤；（１３
）メタシラミド等の眼科用剤； （１４）ジフェンじドラミン、マレイン酸ジメチンデン
等の抗ヒスタミン剤； （１５）Ｄ−ペニシラミン等の刺激療法剤；（１６）ト
ランス・パイ・オキソカンフル、アポオキンカンフル等
の強心剤； （１７）ポリチアジド、ベンツチアジド等の利尿剤；（
１８）メフ゛タメート、ピンドロール、カブトリル。

＝　　１０　＝ 塩酸グアンファシン等の血圧降下剤； （１９）亜硝酸アミル、ニトログリセリン、四硝酸ペン
タエリスリトール、リン酸トロールニドラード、硝酸イ
ソソルヒ下、塩酸エタフエノン、ニコランジル等の冠血
管拡張剤； （２０）シクランデレート、クエン酸二カメタート等の
末梢血管拡張剤； （２１）塩酸メクロフエノキザート、ペントキシフィリ
ン、ニコチン酸ｄ１−α−ト」フェロール等のその他の
循環器用剤； （２２）クエン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニル
、グアイフエネシン、クロペラスヂン、塩酸１〜エチル
システイン、塩酸Ｌ−メヂルシスティン、アセデルシス
ディン等の鎮咳去痰剤；（２３）ポビドンヨード、グア
イアズレンスルノΔン酸犬トリウム等の歯科口腔用剤： （２４）ゲフフルナート、テプレノン等の消化性潰瘍治
療剤； （２５）フエニペントール等のその仙の消化器管用剤； （２６）プロビルブオウラシル、チアマゾール等の抗甲
状腺ホルモン剤； （２７）シクロフェニル等のその伯のホルモン剤；（２
８）カンタリス、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフ
エキ４ツマツク、クロタミトン、イゾプロノエンピコノ
ール、フルフェナム酸ブチル等の鎮痛・鎮痒・収斂・消
炎剤； （２９）パルミブン酸１チノール、■ルゴカルシフエロ
ール、シフドロタキステロール、塩酸シコチアミン、ニ
コヂン酸、二］チン酸アミド、ビオチン、コハク酸トコ
フェロールカルシウム等のビタミン剤； （，３０）トラネキサム酸等の止血剤：（３１）チオク
ト酸、チオクト酸アミド、チオプロニン等の肝臓疾患用
剤； （３２）ジメルカプロール、ジスルフィラム、マロチラ
ート等の解毒剤； （３３）　Ｌ−システィン等の他に分類されない代謝性
医薬品： （３４）シクロホスファミド、ブオテパ、ピボブ泪マン
、トシル酸イソプロスルフアン、メルカプトプリン、フ
ルオロウラシル、テガフール、メピチオスタン、エビチ
Ａスタノール等の抗悪性腫瘍剤；（３５）塩酸バカンピ
シリン、サイクロセリン等の抗生物質； （３６）イソニアシト、エチオナミド、プロチオナミド
等の化学療法剤； （３７）プロプラノロール、オクスプレノロール。

インデノロールの通常塩酸塩で用いられる薬物から塩酸
を遊離させて得られるβ−遮断剤。

これらの薬物は一種で、又は二種以上を適宜配合して用
いられる。

これらの薬物の中でも特に、フルルビプロフェン、クリ
ダナク、イブプロフェン、ペンタゾシン。

アルクロフェナック、フエナセヂン等の解熱鎮痛消炎剤
、ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤；亜硝酸剤、
ニコランジル等の冠面管拡張剤ニゲアイアズレンスルフ
Ａン酸ナトリウム等の歯科口腔用剤：ペモリン、メタゼ
パム等の精神神経用剤；クロルメサゾン、バタロフエン
等の骨格筋弛緩剤；ピンドロール等の血圧降下剤；プロ
プラノロール等のβ−遮断剤：クエン酸二カメタート等
の末梢血管拡張剤；ヂアマゾール等の抗甲状腺剤等が好
適である。薬物の使用量は用いる薬物の薬理作用の強さ
、気化の難易度によって適宜決定される。

本発明においては、かかる薬物は、微多孔性の中空繊維
からなる繊維状物質に含有せしめた製剤とし、ヒトの鼻
（外部）の周辺、鼻孔内に置くが、付着させるが、粘着
させるが、テープ等で固定するが、あるいは既存のマス
クの中に装着する等して適用される。

本発明の繊維状物質は、後述の様に、外周方向に貫通し
た孔を有する微多孔性の中空繊維からなるが、これに薬
物を含有せしめることによって薬物の気化が著しく促進
され、また、薬物の放出の制御’ｂ　Ｌ易くなり、その
ため本発明の製剤に適用できる薬物の範囲か非常に大き
くなり、さらに、同じ薬物においては投与量を増大でき
るという大きなメリットがある。

本発明の微多孔性の中空繊維は、繊維表面全体に回って
無数の、その少なくとも一部は中空部まで連通している
微細孔を有する中空繊維である。

かかる中空繊維の横断面における外形及び中空部の形状
はいずれも任意でよい。例えば外形及び中空部がいずれ
もほぼ円形の場合、外形及び中空部のいずれか一方がほ
ぼ円形で他方が異形の場合、外形及び中空部共に類似又
は非類似の異形の場合等であってもよい。また、外形の
大ぎさについては特に制限はない。

本発明の微多孔性の中空繊維の中空率は任意でよいが、
特に５％以上であることが好ましく、また繊維表面から
中空部まで連通した孔の繊維横断面積に占める割合は、
中空部分を除いた繊維横断面積のｏ、ｏｏｉ〜７０％が
好ましく、特に０．０１〜５０％、更に１〜５０％が好
ましい。

本発明にあっては、かかる中空繊維は、長繊維のまま用
いてもよく、鞠のように丸めて使用してもよく、また５
〜１　、０００ｍｍの長さに裁断して用いてもよく、あ
るいはまた布１紙、若しくは不織布等の面状体として用
いてもよい。これらの面状体をさらに折り畳んで用いて
もよい。いずれも、本発明においては繊維状物質として
定義される。また、仙の繊維と混合された状態であって
もよい。

特に、織物１編み物、不織布等の組織形態で用いる時、
良好な取扱い性となり皮膚に対する良好な感触、薬物の
優れた徐放化効果が得られるようになるので好ましい。

このうち編み物が伸縮性が大きく、製剤にしてヒトに適
用した時の違和感が少なく、特に好ましい。編み物は目
付が５〜２０００ｇ／尻、特に１０〜１０００（Ｊ／ｍ
のものが好ましい。

本発明に用いる中空繊維の材質としては、例えばポリエ
チレンテレフタレートなどのポリエステル；ポリエチレ
ン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン；ナイロン６
、ナイロン６６などのポリアミド；ポリウレタン、酢酸
レルロース、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、
ポリ酢酸ビニル等、任意のものを選ぶことができる。こ
れらのなかでもポリエステルか好ましく、特にポリエチ
レンテレフタレー１〜が、熱安定性がよく、化学的にも
安定で、薬物との相互作用が少なく、また製剤としての
安全性の面からも好ましい。

本発明で用いる中空繊維は、例えば、特開昭５６−２０
６１２号公報、特開昭５１３−２０６１３号公報、特開
昭５６−４３４２０号公報等に記載された方法によって
製造することができる。

本発明の即効性の徐放化製剤は、薬物を、以上に説明し
た微多孔性の中空繊維の微細孔部分及び中空部分に含有
せしめることによって得られる。

薬物は、薬物甲種で微細孔及び中空部分に存在していて
もに＜、あるいは通常使用される公知の賦形剤、溶解助
剤、拡散助剤、吸収促進剤等と共に存在していてもよい
。薬物は任意の方法によって、中空繊維の微細孔及び中
空部分に充填することができる。例えば、薬物を溶解し
た溶液中ｌ＼、中空繊維を一旦浸漬した後、取出し溶媒
を除去する方法、あるいは薬物を、賦形剤、溶解助剤、
拡散助剤、吸収促進剤等と共に混合した後、溶液状、軟
膏状等にし、これに中空繊維を浸漬、若しくは接触させ
る方法等が用いられる。中空繊維の微細孔及び中空部分
への薬物又は薬物混合物の進入を助けるために加熱、加
圧、真空減圧、超音波振動等の手段も用いることができ
る。

本発明の即効性の徐放化製剤をヒトに適用する際は、製
剤より気化して出てきた薬物が、鼻又は口を経由して体
内に吸入されるべく鼻の周辺にこれを取り付けるために
そのままマスクへ縫いつけたり、マスク全体を製剤する
が、あるいはまた、製剤に粘着層をさらに設けて皮膚又
はマスクに固定してもよい。

薬物の放出を制御するために、薬物を含有する部位の全
部又は一部を例えばポリエヂレン、ポリプロピレンのよ
うなポリオレフィン；ポリエチレンテレフタレートのよ
うなポリエステル；ナイロン６やナイロン６６のような
ポリアミド；ポリビニルアルコール、塩化ビニリデン、
ポリウレタン。

エチレン−酢酸ビニル共重合体、金属箔、ゴム等のシー
ト、フィルム、織物２編み物、不織布、箔等を用いで被
覆してもよい。

特に粘着層を新たに設けることは、薬物の放出の制御と
本製剤を鼻周辺へ取（１け易くすることの両方の効果が
得られるため好ましい。

以下に実施例をあげて本発明を、さらに詳細に説明する
。実施例及び参考例中の部は重重部を示している。

参考例１ 中空糸試料の作成 テレフタル酸ジメチル２９７部、エチレングリコール２
６５部、３，５−ジ（カルボメトキシ〉ベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ジメチルに対して
１１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．０８４部及
び酢酸ナトリウム３水塩１．２２部を精留塔付ガラスフ
ラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を行い、
理論量のメタノールが留出した後反応生成物を精留塔付
重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸の５６
％水溶液０．０９０部及び重縮合触媒として三酸化アン
チモン０．１３５部を加え、温度２７５℃で、常圧下２
０分、３０ｍ…■９で反応させた。得られた共重合ポリ
マーの極限粘度は０．４０５　、軟化点は２００℃であ
った。反応終了後共重合ポリマーを常法に従いチップ化
した。

この共重合ポリマーのチップ１５部と極限粘度０．６４
０のポリエチレンテレフタレートのチップ８５部とをナ
ウタ・ミキサー（線用鉄工所製〉中で５分間混合した後
、窒素気流中にて１１０°Ｃで２時間、更に１５０°Ｃ
で７時間乾燥した後、二輪のスクリュ一式押出機を用い
て２９０°Ｃで溶融混練してチップ化した。このチップ
の極限粘度は０．５２０　、軟化点は２６２°Ｃであっ
た。

このチップを常法により乾燥し、紡糸口金にＩＪＯ，０
５ｍ１ｌｌ、径０．６ｍｍである円形スリットの２個所
が閉じた円弧状開口部をもつものを使用し、常法に従っ
て紡糸し、外径と内径の比が２：１の中空繊維（中空率
２５％）を作った。この原糸は３００デニール／２４フ
イラメントであり、この原糸を用い常法に従って延伸倍
率４．２倍で延伸し、７１デニール／２４フイラメント
のマルチフィラメントを得た。

このマルチフィラメントをメリヤス編地になし、常法に
より精練、乾燥後、１％のカセイソーダ水溶液で沸騰温
度にて２時間処理してアルカリ減量率′１５％、吸水速
度３秒、吸水率８０％、目付３８ｇ／尻の布帛を得た。

尚、吸水速度及び吸水率は次の方法によって測定した。

（ａ）吸水速度試験法（ＪＩＳ−１１０１８ニ準ず）繊
維を布帛になし、この布帛をアニオン性洗剤ザブ（花王
石鹸社製）の０．３％水溶液で家庭用電気洗濯機により
４０℃で３０分の洗濯を所定回数くり返し、次いで乾燥
して得られる試料を水平に張り、試料の上１ｃｍの高さ
から水滴を１滴（０，０４ＣＣ）滴下し、水が完全に試
料に吸収され反射光が観測されなくなるまでの時間を測
定する。

（ｂ）吸水率測定法 布帛を乾燥して得られる試料を水中に３０分以上浸漬し
た後家庭用電気洗濯機の脱水機で５分間脱水する。乾燥
試料の重量と脱水後の試料の重量から下記式により求め
た。

脱水後の試料重量−乾燥試料重量 吸水率−□（％） 乾燥試料重量 前記した方法で得られた中空繊維は、該中空繊維表面全
体に散剤し繊維方向に配列し、且つその少なくとも１部
は中空部まで連通している微細孔を有する中空繊維であ
った。

参考例２ 粘着剤溶液及び粘着剤層の作成 ２−エチルへキシルアクリレート９７．４部、メタアク
リル酸２．５部、ポリエチレングリコール（重合度１４
）ジメタクリレート０，１部、過酸化ベンゾイル１．０
部及び醋酸エチル１００部を還流冷却器。

かきまぜ機を有する反応容器に仕込み窒素雰囲気下６０
’Ｃでゆっくり攪拌しながら９時間重合を続（）た。重
合添加率は９９．９％であった。

得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部を加えて固形
分温度を約２０％に調節して粘着剤溶液を得た。該粘着
剤を含む酢酸エチル溶液をシリコンコ−トした離型紙の
上に乾燥後の炸みが２０μとなるように塗工し、９０℃
で１０分間乾燥して粘着剤層を得た。

実施例１ 参考例１で得られた中空糸試料１００部に硝酸イソソル
ビド４５部を含むアセトン溶液１００部を含ませた後、
アセトンを蒸発させて除いた。かくして、硝酸イソソル
ヒド９．１Ｍｒｄを含有する微多孔性の布からなる即効
性の徐放性製剤を得た。

かくして１ｑられた硝酸イソソルビド領１ｇ／Ｔｒｔを
含有する布を１０ＣｍＸ　ｌ０ＣＩＩ＋に裁断し、３７
℃の恒温槽に入れ経時的に硝酸イソソルビドの４華によ
る放出量を調べたところ、はぼ５．８ｍｇ／日の一定ｍ
ｌＷで２日間に亘って直線的に放出された。

この硝酸イソソルビドを９，１ｇ／ＴＩｔ含有する布を
２　ＣＩＩＩＸ　４　Ｃｍに裁断し家兎の鼻周辺に、家
兎の呼気が該イＩを通るように固定して、経時的に家兎
の耳部より採血して得た血漿０．５威中の硝酸イソソル
ビドをｎ−ヘキサジ５ｄで抽出した後濃縮して酌酸エチ
ル１００μｌを加えてＥＣＤ検出器付ガスクロマトグラ
フィに抽入して定量したところ第１表の通りとなった。

比較例１ 実施例１で得られた硝酸イソソルビド飢１（１／　ｒｄ
を含有する布の両面に参考例２で得られた粘着剤層をラ
ミネートし、且つこの粘着剤層の自由となっている１面
には厚み５μのポリエチレンテレフタレートのフィルム
をラミネートした後、この成型物を大きさ２　ｃｍｘ　
４　ｃｍに裁断した。これを、除毛した家兎の背部（ご
貼付し、経時的に家兎の耳部より採血し、実施例１と同
様にして血漿中の硝酸イソソルビドを定量して得た値を
第１表に示した。

第１表 硝酸イソソルビドの家兎血中濃度 第１表から、本発明の製剤（実施例１）では、比較例に
比べると、貼付直後から硝酸イソソルビドが吸収され、
また長時間はぼ一定レベルの血中濃度を有すること、す
なわち、即効性で、且つ徐放性であることがわかる。

比較例２ 厚み１０μのポリエチレンテレフタレートのフィルム１
００部に硝酸イソソルピド１５部を含むアセトン溶液を
含ませた後、アセトンを蒸発させて除いた。

かくして得られた硝酸イソソルヒ下９．１Ｍｍを付着し
たフィルムを１ｏｃｍｘ　ｉｏｃｍに裁断し、３７℃の
恒温槽に入れ、経時的に硝酸イソソルビドの昇華による
放出量を調べたところ、平均０．３ｍｇ／日の速麿で薬
物を放出したが放出は漸減のパターンであった。

実施例２ 参考例１で得られた中空糸試料１００部にニトログリセ
リン３３部を滴下してガラス容器中にて密封下１夜放置
した。

かくして得られたニトログリセリン１２．５ｇ／尻を含
有する布の両面に参考例２で得られた粘着剤層を取りつ
け、この粘着剤１層の自由となっている１面に厚み５μ
のポリエチレンテレフタレートのフィルムを取りつけた
のち、大きさ２ＣｍＸ２Ｃｍに裁断して家兎の鼻周辺に
、マスクのようにして気化されたニトログリセリンが体
内に吸入されるようにして取りつけ、経時的に家兎の耳
部より採血して得た血漿１ｄ中のニトログリセリンをｎ
−へキサン５ｍｌで抽出した後、１００μｍまでＮ２気
流下で濃縮して、ＥＣＤ検出器付のガスクロマトグラフ
ィーに抽入して定量した。結果を第２表に示した。

比較例３ 実施例２で得られたニトログリセリン１２．５（＋　／
尻を含有する大きざ２Ｃ…ｘ２ｃｍの製剤を除毛した家
兎の背部に貼付し、経時的に家兎の耳部より採血し、実
施例３と同じ要領で血中のニトログリセリンを定量して
得た値を第２表に示した。

第２表 ニトログリセリンの家兎血中濃度 （単位：ｎＭｍＩり 第２表から、本発明の製剤で吸入による場合（実施例２
）は、同じ製剤で貼（＝Ｊによる場合（比較例３）と比
べて、即効性であり、しかも、徐放性も備えていること
がわかる。

実施例３ 参考例１で得られた中空糸試料１００部にカン７１３０
部を含むアセトン溶液１００部を含ませた後、アセトン
を蒸発させて除いた。

かくして得られたカンファを１１．１（］　／ｒｒｔを
含有する布を６ｃｌＩＩｘ６ｃｍに裁断し、３７℃の高
温槽に入れ、経時的にカンファの昇華による放出量を調
べた。

放出量の経時変化を第３表に示した。

比較例４ 実施例３において中空糸試料の代りにエチレン・酢酸ヒ
ニル共重合ポリマーよりなる厚み５０μのフィルムを用
いた以外は実施例３と同じ要領で、カンファ１１．５（
１／＝を表面に薄く膜状に結晶化させだフィルムを得た
。

このフィルムを６ｃｍｘ６ｃｍに裁断して実施例３と同
時に放出量の経時変化を調べた。結果を第３表に示した
。

第３表 カンファの放出率（％） 第３表から、本発明の製剤（実施例３）は、薬物の放出
の立ち−ヒがりが良く、しかも直線的に放出されていい
ることがわかる。これに対して比較製剤（比較例４）で
は、立ち上がりの点、放出量の点で、劣っている。

実施例４ イブプロフェン３．３７部を含むアセトン溶液８０部を
参考例１で得られた中空糸試料１００部に含ませて、ア
セトンを蒸発させて除き、イブプロフェン１．２８ｇ／
７７７を含有する布を得た。

この布を大き−ｇ　２０ｃｍｘ　３０ｃｍに裁断したの
ち通常のマスクの大きさである６ＣｍＸ６Ｃｍの折り畳
み、３６℃高温槽に入れイブプロフェンの放出速度を調
べたところ、２４時間に亘ってほぼ３ｍＭ時間の一定速
度で薬物が放出された。

比較例５ イブプロフェン２０．３ｍｏをガラスシャーレにとり３
６°Ｃｉ温槽に入れ、２４時間放置した後の重量は２０
．２ｍｇでありほとんど薬物の放出はなかった。

実施例４．比較例５から、本発明の製剤は、通常の状態
で揮発性を示すことのないイブプロフェンについても、
適用できることかわかる。

実施例５ 実施例４において、イブプロフェンの代りにフルルヒア
ロフエンを用いた以外は実施例４と全く同じ要領で、フ
ルルビプロフェンを含有する布を作り実施例４と同じ要
領でフルルビプロフェンの放出速度を求めたところ０．
８ｍａ　／時間の一定速度で薬物が放出された。

比較例６ 比較例５において、イブプロフェンの代りにフルルビプ
ロフェンを用いた以外は比較例５と同じ要領でフルルじ
プロフェンの放出量を調１＜／こが、初期に２０．２ｍ
ｇであった重量は２４時間後にも２０．２ｍ。

であった。

実施例６ 実施例４において、イブプロフェンの代りにカプロプリ
ルを用いた以外は実施例４と同じ要領でカプトプリル１
．２８ｇ／ｍを含有するイ１を作り、実施例６と同じ要
領でカブ（〜プリルの放出速ｍを調べたところ、はぼ０
．１１ｍｇ／時間の一定速度で薬物か放出された。

　３１　一 実施例７ 実施例４のイブプロフェンの代りに、プロプラノロール
を用いた以外は実施例４と全く同じ要領でプロプラノロ
ールを１．２８ｃ＋／ｍを含有する布を作り、実施例４
と同じ要領でプロプラノロールの放出速度を求めたとこ
ろ０．１８ｍＭ時間の一定速度で薬物が放出された。

実施例８ ジフェンとドラ４２２０部を含むアセトン溶液８０部を
参考例１で得られた中空糸試料１００部に含ませて、ア
セトンを蒸発により除き、ジフェンヒドラミン７．３ｇ
／ｒｄを含む布を得た。この布の１１面に参考例２で得
られた粘着剤層をラミネートし、さらにその粘着剤層面
を厚さ５μのポリエヂレンテレフタレートフイルムで被
覆した後大きさ２．８　ｃｍｘ３ｃｍに裁断してジフェ
ンヒドラミン５ｔｎｇを含有する布からなる即効性の徐
放化製剤を得た。

本製剤を３６°Ｃの高温槽に入れジフェンヒドラミンの
放出速度を調べたところ、０．３６ｍＭ時間の一　３２
一 定速度で薬物が放出された。

実施例９ 実施例４において、イブプロフェンの代りにインデノロ
ールを用いた以外は実施例４と全く同じ要領でインデノ
ロール１．２８ｇ／ＴＩｔを含有する布からなる即効性
の徐放化製剤を作り、実施例４と同じ要領で薬物の放出
速度を求めたところ２．１６ｍＭ時間の一定速度で薬物
が放出された。

実施例１０ 実施例４においてイブプロフェンの代りにニコランジル
を用いた以外は実施例４と全く同一要領で二ロランジル
１．２８（］　／ｒｄを含有する布からなる即効性の徐
放化製剤を作り、実施例４と同一要領で薬物の放出速度
を求めたところ０．６０ｍｇ／時間の一定速度で薬物が
放出された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、気化した薬物を鼻又は口を経由して体内へ吸入させ
   る製剤であって、該薬物が、微多孔性の中空繊維からな
   る繊維状物質に含有せしめられていることを特徴とする
   即効性の徐放化製剤。 ２、微多孔性の中空繊維からなる繊維状物質が、綿状物
   、あるいは布、紙又は不織布等の面状体である特許請求
   の範囲第１項記載の即効性の徐放化製剤。 ３、面状体の片面あるいは両面に粘着剤層を設けてなる
   特許請求の範囲第２項記載の即効性の徐放化製剤。 ４、微多孔性の中空繊維がポリエステル中空繊維である
   特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の即
   効性の徐放化製剤。 ５、薬物が、解熱鎮痛消炎剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタ
   ミン剤、β−遮断剤、の中から選ばれるいずれか１種又
   は２種以上である特許請求の範囲第１項〜４項のいずれ
   か１項記載の即効性の徐放化製剤。 ６、解熱鎮痛消炎剤が、カンファ、サリチル酸メチル、
   サリチル酸グリコール、イブプロフェン、フルルビプロ
   フエン、クリダナク、ペンタゾシンの中から選ばれるい
   ずれか１つである特許請求の範囲第５項記載の即効性の
   徐放化製剤。 ７、冠血管拡張剤が、ニトログリセリン、硝酸イソソル
   ビド、亜硝酸アミル、四硝酸ペンタエリスリトール、リ
   ン酸トロールニトロール、ニコランジルの中から選ばれ
   るいずれか１つである特許請求の範囲第５項記載の即効
   性の徐放化製剤。 ８、抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミンである特許
   請求の範囲第５項記載の即効性の徐放化製剤。 ９、β−遮断剤が、プロプラノロ一ルである特許請求の
   範囲第５項記載の即効性の徐放化製剤。