JPS63152390A - Novel cephem compound - Google Patents

Novel cephem compound

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JPS63152390A
JPS63152390A JP62148377A JP14837787A JPS63152390A JP S63152390 A JPS63152390 A JP S63152390A JP 62148377 A JP62148377 A JP 62148377A JP 14837787 A JP14837787 A JP 14837787A JP S63152390 A JPS63152390 A JP S63152390A
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JP
Japan
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compound
salt
acid
group
reaction
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Pending
Application number
JP62148377A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Shoji Kishimoto
岸本　彰二
Kiminori Tomimatsu
冨松　公典
Michiyuki Sendai
千代　道行
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Publication of JPS63152390A publication Critical patent/JPS63152390A/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I [Q is N or CH; R<1> is H or (substituted)lower alkyl; R<2> is H or lower alkyl; A is S or NH; n is 2-4] and salt thereof. EXAMPLE:7beta-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- {[4-(3-ami nopropylthio)-1-pyridinium]methyl}-3-cephem-4-carboxylate.hydrochloride expressed by formula II. USE:An antimicrobial agent against Staphylococcus aureus, Pseudpomonas aeruginosa, Gram-positive and Gram-negative bacteria. PREPARATION:A compound expressed by formula III [R<3> is amino which may be protected; R<4> is OH, acyloxy, (substituted)carbamoyloxy or halogen] is reacted with a compound expressed by formula IV (R<5> is amino-protecting group) or salt thereof and, as necessary, the protecting groups are removed.

Description

【発明の詳細な説明】 色粟上Δ机朋分」 本発明は、優れた抗菌作用を有する新規セフェム化合物
に関する。本発明のセフェム化合物は抗菌剤として用い
られる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel cephem compound having excellent antibacterial activity. The cephem compounds of the present invention are used as antibacterial agents.

従来の技術 従来より、せフェム環の３位にピリノニウムメチル基ま
たはその環上に置換基を有するピリジニウムメヂル基、
７位に［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）また
は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾルルー３
−イル）］−］２−ヒドロキシまたは置換ヒドロキシ）
イミノアセトアミド基を合わせ持つセフェム化合物は種
々製造され、特許出願されている（たとえば特開昭５３
−３４７９５、同昭５４−１５４．７８６　、同昭５５
−１４９２８９、同昭５７−２４３８９　、同昭５７−
８１４９３、同昭５７−９８２８８．同昭５７−１１２
３９６、同昭５７−１９１３９４．同昭５８−４１８８
７、同昭５８−５９９９２．同昭５８−１５９４９８、
同昭５８−１６２５９２．同昭５９−１３０２９５、同
昭６０−１０５６８４など）が、セフェム環の３位の置
換基中のピリジン環上にアミノアルキルヂオもしくはア
ミノアルキルアミノ基を有する本発明の化合物について
は全く記載されていない。Prior Art Conventionally, a pyridinium methyl group having a pyrinonium methyl group at the 3-position of the fem ring or a pyridinium methyl group having a substituent on the ring,
At position 7, [2-(2-aminothiazol-4-yl) or 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3
-yl)]-]2-hydroxy or substituted hydroxy)
Various cephem compounds having an iminoacetamide group have been manufactured and patent applications have been filed (for example, JP-A-53
-34795, 1972-154.786, 1972
-149289, Showa 57-24389, Showa 57-
81493, 1972-98288. 1977-112
396, No. 57-191394. 58-4188
7, No. 58-59992. 58-159498,
1972-162592. No. 59-130295, No. 60-105684, etc.) do not describe at all the compounds of the present invention having an aminoalkyldio or aminoalkylamino group on the pyridine ring in the substituent at the 3-position of the cephem ring. do not have.

発明が解決しようとする問題点 セフェム系抗生物質は人および動物の病原性細菌により
生ずる疾病の治療に広く使用されており、たとえばペニ
シリン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因する疾病の
治療およびペニシリン感受性患者の治療に特に有用であ
る。その場合ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の両者に
対して活性を示すセフェム系抗生物質を用いることが望
ましく、この理由から広い抗菌スペクトルを持つセフェ
ム系抗生物質の研究が盛んに行なわれ、現在数種の第３
世代セファロスポリン系化合物がすでに市販されている
。しかしそれらの抗菌活性はまた十分に八尾できるもの
ではなく、たとえば黄色ブドウ球菌と緑膿菌の両者に優
れた抗菌作用を有する化合物、またたとえばメヂシリン
耐性黄色ブドウ球菌に優れた抗菌作用を有ずろ化合物、
またたとえばシトロバクタ−・フロインディ（Ｃｉｔｒ
ｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクタ−
・クロアカニ−３＝ （Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｃｌｏａｃａｅ）など
に属するβ−ラクタマーゼ高度産生株に優れた抗菌作用
を有する化合物などはまだ見出されていない。従って、
これら臨床分離株をも含めダラム陽性および陰性菌に巾
広く優れた抗菌作用を有する化合物の出現が望まれてい
る。Problems to be Solved by the Invention Cephem antibiotics are widely used in the treatment of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, including the treatment of diseases caused by bacteria that are resistant to penicillin antibiotics. Particularly useful in treating penicillin-sensitive patients. In this case, it is desirable to use cephem antibiotics that are active against both Durham-positive and Durham-negative bacteria.For this reason, research into cephem antibiotics with a broad antibacterial spectrum is being actively conducted, and there are currently several types. the third
Generation cephalosporin compounds are already commercially available. However, their antibacterial activity is also not sufficient; for example, compounds that have excellent antibacterial activity against both Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa, and compounds that have excellent antibacterial activity against, for example, medicillin-resistant Staphylococcus aureus, ,
For example, Citrobacter freundii (Citr.
obacter freundii), Enterobacter
- No compound has yet been found that has an excellent antibacterial effect on highly producing strains of β-lactamase belonging to Enterobacter cloacae. Therefore,
There is a desire for the emergence of compounds that have excellent antibacterial activity against a wide range of Durham-positive and -negative bacteria, including these clinically isolated strains.

本発明は、一般式 ［式中、Ｑは窒素原子またはＣＨを、Ｒ１は水素原子ま
たは置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ２は水
素原子または低級アルキル基を、Ａは硫黄原子またはＮ
　Ｔ（を、ｎは２〜４の整数をそれぞれ示す］で表わさ
れるセフェム化合物またはその塩に関する。本発明の化
合物（Ｉ）またはその塩は、セフェム骨格の３位に式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる基を
有する点に構造上の特徴があり、この３位置換基および
７位アシル基の特定の組み合わせによる化学構造に基づ
いて種々の臨床分離球菌（たとえば黄色ブドウ球菌、緑
膿菌、シトロバクタ−・フロインディ、エンテロバクタ
−・クロアカニなどに属する臨床分離株など）をはじめ
、ダラム陽性菌から陰性菌に至る巾広い病原菌に対して
優れた抗菌作用を示す。　しかも本発明の化合物（Ｉ）
またはその塩は、上記式で表わされる３位置換基中のア
ミノ基（ならびにその塩）が示す親水性により注射剤と
して使用されるにあたって望まれる良好な水溶性を有す
る優れた抗生物質である。The present invention is based on the general formula [wherein Q is a nitrogen atom or CH, R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group that may be substituted, R2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and A is a sulfur atom or a N
It relates to a cephem compound or a salt thereof represented by T (where n is an integer of 2 to 4, respectively).The compound (I) of the present invention or a salt thereof has the formula [in the formula, the symbol is It has a structural feature in that it has a group represented by [having the same meaning as above], and various clinical isolates (for example, yellow It exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria, from Durham-positive to Durham-negative bacteria, including clinical isolates belonging to Staphylococcus, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, and Enterobacter cloacanii. Moreover, the compound (I) of the present invention
or a salt thereof is an excellent antibiotic having good water solubility desired for use as an injection agent due to the hydrophilicity exhibited by the amino group in the 3-position substituent (as well as the salt thereof) represented by the above formula.

本発明は、このような優れた特徴を有するセフェム化合
物（１）またはその塩を提供するものである。The present invention provides a cephem compound (1) or a salt thereof having such excellent characteristics.

上記一般式中、Ｑは窒素原子またはＣＨを示アミノー１
，２．４−チアジアゾール−３−イル基または２＝アミ
ノチアゾール−４−イル基を示す。In the above general formula, Q represents a nitrogen atom or CH.
, 2.4-thiadiazol-3-yl group or 2=aminothiazol-4-yl group.

Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキ
ル基を示す。Ｒ１で示される低級アルキル基は、直鎖状
または分枝状の炭素数１から６のアルキル基であり、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル。R1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group. The lower alkyl group represented by R1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
n-butyl, isobutyl.

５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ〜ペンチル、
ｎ−ヘキシルなどが用いられる。このようなＲ１で示さ
れる低級アルキル基は、たとえばビニル基：カルボキシ
ル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの
炭素数１から６のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基
；水酸基；フッ素、塩素などのハロゲン等の置換基で１
ないし３個置換されていてもよい。Ｒ１で示される置換
された低級アルキル基の例としては、たとえばアリル、
２−フルオロエチル、２−クロロエチル、カルボキシメ
チル、１−メデル−１−カルボキンエチル、メトキンカ
ルボニルメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピ
ル、４−アミノブチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、４−ヒドロキシエチルなどが用いら
れる。Ｒ１は好ましくは、たとえばメチルまたはエチル
である。5ec-butyl, tert-butyl, n~pentyl,
n-hexyl and the like are used. Such lower alkyl groups represented by R1 include, for example, vinyl groups, carboxyl groups, alkoxy-carbonyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, amino groups; hydroxyl groups; halogens such as fluorine and chlorine; 1 with substituents
3 to 3 may be substituted. Examples of the substituted lower alkyl group represented by R1 include allyl,
2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, carboxymethyl, 1-medel-1-carboquinethyl, metquincarbonylmethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy Propyl, 4-hydroxyethyl, etc. are used. R1 is preferably eg methyl or ethyl.

Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を示す。R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.

Ｒ２で示される低級アルキル基はＲ１で定義されたもの
と同様のものが用いられ、好ましくはメチルまたはエチ
ルである。Ｒ２は好ましくは水素原子である。Ａは硫黄
原子またはＮＨを示す。Ａは好ましくは硫黄原子である
。ｎは２．３または４を示す。ｎは好ましくは３である
。式Ａ　　（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ’で表わされる基［式
中の記号は前記と同意義を示す］はセフェム核３位置換
基中のピリジニウム−１−イル基のピリジニウム環の２
位、３位、４位のいずれの位置で置換していてもよいが
、好ましくは４位である。The lower alkyl group represented by R2 is the same as that defined for R1, and is preferably methyl or ethyl. R2 is preferably a hydrogen atom. A represents a sulfur atom or NH. A is preferably a sulfur atom. n represents 2.3 or 4. n is preferably 3. The group represented by formula A (CH2)n-NHR' [symbols in the formula have the same meanings as above] is
Although it may be substituted at any of the 3-, 3-, and 4-positions, the 4-position is preferred.

化合物（１）またはその塩はシン異性体（［Ｚ］−異性
体）を示す。Compound (1) or a salt thereof represents a syn isomer ([Z]-isomer).

化合物（Ｔ）の塩としては好ましくは薬理学的に受容さ
れる塩が用いられる。薬理学的に受容される塩としては
無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、無機酸付加
塩、有機酸付加塩、塩基性アミノ酸塩などが用いられる
。無機塩基塩を生成させうる無機塩基としてはアルカリ
金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ
土類金属（たとえばカルシウムなど）などが、有機塩基
塩を生成させうる有機塩基としてはたとえばプロカイン
、２−フェニルエヂルベンジルアミン、ジベンジルエチ
レンジアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミン
、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキ
シアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミンなどが、無
機酸付加塩を生成させうる無機酸としてはたとえば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸。As the salt of compound (T), preferably a pharmacologically acceptable salt is used. Examples of pharmacologically acceptable salts include inorganic base salts, ammonium salts, organic base salts, inorganic acid addition salts, organic acid addition salts, and basic amino acid salts. Examples of inorganic bases that can generate inorganic base salts include alkali metals (e.g., sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (e.g., calcium, etc.); examples of organic bases that can generate organic base salts include procaine, 2-phenyl, etc. Examples of inorganic acids that can form inorganic acid addition salts include edylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, jetanolamine, trishydroxymethylaminomethane, polyhydroxyalkylamine and N-methylglucosamine. Hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid.

リン酸などが、有機酸付加塩を生成させうる有機酸とし
てはたとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸なεが、塩基
性アミノ酸塩を生成させうる塩基性アミノ酸としてはた
とえばリジン、アルギニン。Examples of organic acids that can generate organic acid addition salts include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid. Examples of amino acids include lysine and arginine.

オルニチン、ヒスチジンなどが用いられる。これらの塩
のうち塩基塩（すなわち無機塩基塩、アンモニウム塩、
有機塩基塩、塩基性アミノ酸塩）は化合物（１）の置換
基Ｒ１にカルボキシル基などの酸性基が存在する場合に
形成しうる塩基塩を意味し、酸付加塩（すなわち無機酸
付加塩、有機酸付加塩）は化合物（Ｔ）のセフェム核３
位置換基中のアミノ基において形成しうる酸付加塩、あ
るいはまた化合物（１）のセフェム核７位置換基中のチ
アゾール環上２位またはデアジアゾール環上５位のアミ
ノ基において形成しうる酸付加塩や置換基Ｒ１にアミノ
基などの塩基性基が存在する場合に形成しうる酸付加塩
などを意味する。また酸付加塩としては化合物（Ｉ）の
分子内塩を形成している部分、すなわちセフェム核の４
位のカルボキシレート部分（Ｃｏｏ○）とセフェム核の
３位のピリジニウム部分セフェム核の４位がカルボキシ
ル基（ＣＯＯＨ）。Ornithine, histidine, etc. are used. Among these salts, basic salts (i.e. inorganic base salts, ammonium salts,
Organic base salt, basic amino acid salt) means a base salt that can be formed when an acidic group such as a carboxyl group is present in substituent R1 of compound (1), and acid addition salt (i.e., inorganic acid addition salt, organic acid addition salt) is the cephem nucleus 3 of compound (T)
Acid addition salts that may be formed at the amino group in the substituent at position, or alternatively, acid addition salts that may be formed at the amino group at position 2 on the thiazole ring or position 5 on the deadiazole ring in the substituent at position 7 of the cephem nucleus of compound (1) It means salts and acid addition salts that can be formed when a basic group such as an amino group is present in the substituent R1. In addition, as an acid addition salt, the portion forming the inner salt of compound (I), that is, the 4-4 of the cephem nucleus.
The carboxylate moiety at position (Coo○) and the pyridinium moiety at position 3 of the cephem nucleus The 4th position of the cephem nucleus is a carboxyl group (COOH).

［式中、Ｍ−は無機酸、有機酸からプロトン（Ｈ＋）を
とり除いてできるアニオン、たとえばクロライドイオン
、ブロマイドイオン、スルフェートイオン、ｐ−トルエ
ンスルホネートイオン、メタンスルホネートイオン、ト
リフルオロアセテートイオンなどを示す］となった塩も
含まれる。[In the formula, M- is an anion formed by removing protons (H+) from an inorganic acid or an organic acid, such as chloride ion, bromide ion, sulfate ion, p-toluenesulfonate ion, methanesulfonate ion, trifluoroacetate ion, etc. It also includes salts that are

上記したような特徴を有する本発明の化合物（１）のう
ち、作用効果の優れた化合物としてたとえば下記のもの
があげられる。Among the compounds (1) of the present invention having the above-mentioned characteristics, examples of compounds with excellent effects include the following.

（１）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−（［４，−（３−アミノプロピルチオ）−１−ピリジ
ニウムコメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト （２）　７β−［１−（２−アミノチアジアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミトコ
−３−（［４−（３−アミノプロピルチオ）−１−ピリ
ジニウムコメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート （３）　７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３１［４−（３−アミノプロピルチオ
）−１−ピリジニウムコメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート （４）　７β〜［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド−３−
（［４−（３−アミノプロピルアミノ）−１−ピリジニ
ウムコメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート （５）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（［４−（３−メチルアミノプロピルアミノ）−１−
ピリジニウムコメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート （６）　７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（［４−（３−アミノプロピルア
ミノ）−１−ピリジニウムコメチル）−３＝セフェム−
４−カルボキシレート 上記のうち特に好ましくは上記（１）で示しｊこ化合物
である。(1) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-([4,-(3-aminopropylthio)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (2) 7β-[1-(2-aminothiadiazole-4
-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamitoco-3-([4-(3-aminopropylthio)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (3) 7β- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]-31[4-(3-aminopropylthio)-1-pyridinium comethyl) -3-Cephem-4-
Carboxylate (4) 7β~[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamide-3-
([4-(3-aminopropylamino)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (5) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)- 2-Methoxyiminoacetamide]-3
-([4-(3-methylaminopropylamino)-1-
pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (6) 7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]- 3-([4-(3-aminopropylamino)-1-pyridiniumcomethyl)-3=cephem-
Among the 4-carboxylates listed above, the compound shown in (1) above is particularly preferred.

化合物（Ｉ）またはその塩は、臨床分離株菌を含むダラ
ム陽性及び陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示す価値
ある抗生物質であり、人及び家畜の医薬として利用され
、種々の細菌によって引起される感染を治療及び予防す
る抗菌剤として安全に使用される。Compound (I) or a salt thereof is a valuable antibiotic that exhibits excellent antibacterial activity against Durham-positive and -negative bacteria, including clinical isolates, and is used as a medicine for humans and livestock, and is used as a drug against bacteria caused by various bacteria. It is safely used as an antibacterial agent to treat and prevent infections caused by cancer.

さらに化合物（１）またはその塩は、たとえば飼料を防
腐するために殺菌剤として動物用飼料に添加することも
できる。また医科及び歯科装置上の有害な細菌のための
殺菌剤や水を基にしたペイント及びペーパーミルの白水
中などにおける有害な細菌の生長を阻止する工業用殺菌
剤として用いることができる。Furthermore, compound (1) or a salt thereof can be added to animal feed as a fungicide, for example, to preserve the feed. It can also be used as a disinfectant for harmful bacteria on medical and dental equipment, and as an industrial disinfectant to inhibit the growth of harmful bacteria in water-based paints and white water of paper mills, etc.

化合物（１）またはその塩は、単独でまたは他の活性成
分と組合せて必要により安定剤１分散剤等の補助剤を加
えてたとえばカプセル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液また
はエリキシル等の製剤として使用することができる。こ
れらは、非経口的に（たとえば静脈もしくは筋肉内に注
射）又は経口的に投与することができる。Compound (1) or a salt thereof can be used alone or in combination with other active ingredients, and if necessary, with the addition of auxiliary agents such as stabilizers and dispersants, it can be prepared into preparations such as capsules, tablets, powders, solutions, suspensions, and elixirs. It can be used as They can be administered parenterally (eg, by intravenous or intramuscular injection) or orally.

注射用製剤は、アンプルまたは防腐剤を添加した容器の
単位使用形態で堤供し得る。該製剤は、油性または水性
溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液であってもよく、公
知の懸濁剤、安定剤及び（または）分散剤等の補助剤を
適宜含有していてもよい。また、化合物（Ｉ）またはそ
の塩は、粉末剤。Formulations for injection may be presented in unit dosage form in ampoules or in containers with an added preservative. The preparation may be a suspension, solution, or emulsion in an oily or aqueous solvent, and may optionally contain auxiliary agents such as known suspending agents, stabilizing agents, and/or dispersing agents. good. Compound (I) or a salt thereof is also available as a powder.

散剤として使用直前に適当な溶媒、たとえば殺菌した発
熱性物質を含有していない水で溶解したのち使用に供す
ることができる。Immediately before use, the powder can be dissolved in a suitable solvent, such as sterilized pyrogen-free water, and then used.

化合物（Ｉ）またはその塩は結合剤たとえばシロップ、
アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴ
ム、ポリビニルピロリドンなど、充填剤たとえばラクト
ース、糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソル
ビトール、グリシンなど、かつたく剤たとえばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク。Compound (I) or a salt thereof can be used as a binder such as syrup,
Gum arabic, gelatin, sorbitol, gum tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc., fillers such as lactose, sugars, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc., and laxatives such as magnesium stearate, talc.

ポリエチレングリコール、シリカなど、崩かい剤たとえ
ば馬鈴著澱粉などまたは湿潤剤たとえばナトリウムラウ
リルサルフェート等と適宜混合したのち、経口投与用の
錠剤、カプセル剤、散剤、粉末とすることができる。錠
剤、散剤等は自体公知の方法によってフィルムコーティ
ングすることもできる。経口用製剤は、水性または油性
懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの液
状製剤として用いてもよい。After suitably mixing with polyethylene glycol, silica, etc., a disintegrant such as potato starch, or a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, it can be made into tablets, capsules, powders, or powders for oral administration. Tablets, powders, etc. can also be coated with a film by a method known per se. Oral formulations may be used as liquid formulations such as aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, and the like.

また、これらの製剤に、たとえば公知の酸化防止剤、防
腐剤、かつたく剤、粘稠剤または風味剤等の成分を混合
してもよい。さらに、製剤に他の活性成分（例えばβ−
ラクタム系抗生物質）を混合してより広いスペクトルの
抗菌活性を示す製剤とすることもできる。Further, components such as known antioxidants, preservatives, thickening agents, thickening agents, or flavoring agents may be mixed with these preparations. Additionally, the formulation may contain other active ingredients (e.g. β-
(lactam antibiotics) can also be mixed to create a formulation that exhibits a broader spectrum of antibacterial activity.

家畜に対しては、長期間作用するまたは速やかに放出す
る基質中の乳腺内装剤として用いることもできる。In livestock, it can also be used as a mammary gland lining agent in long-acting or fast-release matrices.

化合物（Ｉ）またはその塩は、細菌感染治療剤として、
たとえば人や他の哺乳動物の呼吸器感染症、***症
、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染
症、外科感染症などの治療及び予防に用いることができ
る。化合物（Ｉ）またはその塩の１日投与量は、患者の
状態や体重、投与の方法等により異なるが、非経口投与
では、成人体重１ｋｇ当り活性成分（化合物（１）また
はその塩）として約０５から８０ｍｇ、好ましくは約１
から２０ｍｇであり、毎日２から４回に分けて静脈内注
射により投与するのが適当である。又経口投与量は、１
日当り１から３回にわけて成人の体重１ｋｇ当り活性成
分（化合物（１）またはその塩）約５から１００ｍｇが
適当である。Compound (I) or a salt thereof is used as a therapeutic agent for bacterial infection,
For example, it can be used to treat and prevent respiratory infections, urinary tract infections, purulent diseases, biliary tract infections, intestinal infections, obstetric and gynecological infections, surgical infections, etc. in humans and other mammals. . The daily dosage of Compound (I) or its salt varies depending on the condition and weight of the patient, the method of administration, etc., but in parenteral administration, the amount of active ingredient (Compound (1) or its salt) per 1 kg of adult body weight is approximately 05 to 80 mg, preferably about 1
20 mg, and is suitably administered by intravenous injection in 2 to 4 divided doses daily. Also, the oral dosage is 1
Approximately 5 to 100 mg of the active ingredient (compound (1) or a salt thereof) per kg of body weight for adults is administered in 1 to 3 doses per day.

化合物（１）またはその塩は自体公知の方法（例えば、
特開昭６０−１０５６８４．特開昭５５−１４９２８９
等に記載の方法）に従って製造することができる。さら
に下記に示す製造法１〜４の方法で製造することができ
る。Compound (1) or a salt thereof can be prepared by a method known per se (for example,
JP-A-60-105684. Japanese Patent Publication No. 55-149289
It can be produced according to the method described in et al. Furthermore, it can be manufactured by the following manufacturing methods 1 to 4.

製造法ｌ 化合物（１）またはその塩は、一般式 ［式中、Ｑ、Ｒ’は前記と同意義を、Ｒ３は保護されて
いてもよいアミノ基を、Ｒ４は水酸基、アシルオキシ基
、カルバモイルオキン基、置換カルバモイルオキシ基ま
たはハロゲンをそれぞれ示す］で表わされる化合物また
はその塩と一般式 ［式中、Ｒ５はアミノ基の保護基を、他の記号は前記と
同意義を示す］で表わされる化合物またはその塩とを反
応させ、必要に応じて任意の順序で保護基を除去する、
得られる塩を対応する遊離酸または遊離塩基へ変換する
あるいは得られる遊離酸＝１５− または遊離塩基を対応する薬理学的に受容される塩へ変
換することにより製造できる。Production method 1 Compound (1) or a salt thereof is prepared by the general formula [wherein Q and R' have the same meanings as above, R3 is an optionally protected amino group, and R4 is a hydroxyl group, an acyloxy group, or a carbamoyl group. quin group, substituted carbamoyloxy group, or halogen, respectively] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [wherein R5 is a protecting group for an amino group, and the other symbols have the same meanings as above] reacting the compound or its salt and removing the protecting groups in any order as necessary;
They can be prepared by converting the resulting salt into the corresponding free acid or free base, or by converting the resulting free acid or free base into the corresponding pharmacologically acceptable salt.

上記一般式において、Ｒ４で示されるアシルオキシ基は
一般式Ｂ　−０−（Ｂは有機カルボン酸から誘導される
アシル基を示す）で表わされる基を意味し、たとえば、
ホルミルオキシ、アセトキシ。In the above general formula, the acyloxy group represented by R4 means a group represented by the general formula B -0- (B represents an acyl group derived from an organic carboxylic acid), for example,
Formyloxy, acetoxy.

プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ
、ピバロイルオキシ、クロロアセトキシ、ジクロロアセ
トキシ、トリクロロアセトキシ、３−オキソブチリルオ
キシ、４−クロロ−３−オキソブヂリルオキジ、３−カ
ルボキシプロピオニルオキシ。Propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, pivaloyloxy, chloroacetoxy, dichloroacetoxy, trichloroacetoxy, 3-oxobutyryloxy, 4-chloro-3-oxobutyryloxy, 3-carboxypropionyloxy.

４−カルボキシブヂリルオキノ、３−エトキシカルバモ
イルプロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイ
ルオキシ、ｐ−メチルベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシ
ベンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、０−
カルボキシベンゾイルオキシ、〇−（エトキシカルボニ
ルカルバモイル）ベンゾイルオキシ、０−（エトキシカ
ルボニルスルファモイル）ペンゾイルオキン、フェニル
アセチルオキシ、ｐ−メチルフェニルアセチルオキシ、
ｐ−メトキシフェニルアセチルオキシ、ｐ−クロロフェ
ニルアセチルオキシ、２．２−ジフェニルアセチルオキ
シ、チェニルカルボニルオキシ、フリルカルボニルオキ
シ。4-carboxybutyryloquino, 3-ethoxycarbamoylpropionyloxy, benzoyloxy, naphthoyloxy, p-methylbenzoyloxy, p-methoxybenzoyloxy, p-chlorobenzoyloxy, 0-
Carboxybenzoyloxy, 0-(ethoxycarbonylcarbamoyl)benzoyloxy, 0-(ethoxycarbonylsulfamoyl)penzoyluoquine, phenylacetyloxy, p-methylphenylacetyloxy,
p-methoxyphenylacetyloxy, p-chlorophenylacetyloxy, 2,2-diphenylacetyloxy, chenylcarbonyloxy, furylcarbonyloxy.

デアゾリルアセチルオキシ、チェニルアセチルオキシ、
フリルアセチルオキシなどが、置換カルバモイルオキシ
基としてはＮ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオ
キシ等のモノ−又はジー（炭素数１から６のアルキル基
）置換カルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイ
ルオキシ等のモノ（炭素数６から１４のアリール基）置
換カルバモイルオキン基などが、ハロゲンとしては、塩
素。deazolyl acetyloxy, chenyl acetyloxy,
Examples of substituted carbamoyloxy groups include mono- or di-(alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) substituted carbamoyloxy such as N-methylcarbamoyloxy, N,N-dimethylcarbamoyloxy, and N-ethylcarbamoyloxy. The halogen is chlorine.

臭素、ヨウ素などが用いられる。Bromine, iodine, etc. are used.

Ｒ３で示される保護されたアミノ基における保護基およ
びＲ５で示されるアミノ基の保護基としては、たとえば
β−ラクタムおよびペプチドの分野で使用されうるちの
が適宜に採用されうるが、なかでもポルミル、モノクロ
ロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル、ペンジル
オキンカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキンカルボ
ニル、ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニル、２，２．２〜トリク
ロロエトキシカルボニル、トリチル、０−ニトロフェニ
ルチオなどが好ましい。As the protecting group for the protected amino group represented by R3 and the protecting group for the amino group represented by R5, those used in the fields of β-lactams and peptides can be appropriately employed, among which, pormyls, pormyls, Monochloroacetyl, tert-butquinecarbonyl, penzyloquinecarbonyl, p-methoxybenzyloquinecarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2,2.2-trichloroethoxycarbonyl, trityl, 0 -nitrophenylthio and the like are preferred.

一般式（ＩＩ）において、Ｒ１で示される置換分生に、
アミノ基が存在する場合、このアミノ基は保護基で保護
されていることが好ましく、このアミノ基の保護基は、
上記Ｒ３，Ｒ５で定義されたものと同様のものが用いら
れ、又水酸基が存在する場合、この水酸基は保護されて
いることが好ましく、この水酸基における保護基として
は、たとえばβ−ラクタムおよびペプチドの分野で用い
られうるちのが適宜に採用されうるが、なかでもクロロ
アセチル、２，２．２−トリクロロエトキシカルホニル
、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル
、ｐ＝ニトロベンジル、トリチル、メチルチオメチル、
トリメチルンリル、ｔｅｒｔ−プチルジメヂルノリル、
２−テトラヒドロピラニル、４−メトキノ−４−テトラ
ヒドロピラニルなどが好ましい。さらに又カルボキシル
基が存在する場合このカルボキシル基は保護されている
ことが好ましく、このカルボキシル基における保護基と
しては、たとえばβ−ラクタムおよびペプチドの分野で
用いられるものが適宜に採用されうるが、なかでもベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキンベンジル、ベ
ンツヒドリ〜ル、２−メチルスルホニルエチル、２−ト
リメチルシリルエチル、２，２．２−トリクロロエチル
、トリチル、トリメチルシリルなどが好ましい。In the general formula (II), the substituted fraction represented by R1,
When an amino group is present, this amino group is preferably protected with a protecting group, and the protecting group for this amino group is
Those similar to those defined for R3 and R5 above are used, and when a hydroxyl group is present, this hydroxyl group is preferably protected. Examples of protective groups for this hydroxyl group include, for example, β-lactams and peptides. Those used in the field can be appropriately adopted, among which chloroacetyl, 2,2.2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, benzyl, p=nitrobenzyl, trityl, methylthiomethyl,
Trimethylnoryl, tert-butyldimethylnoryl,
2-tetrahydropyranyl, 4-methoquino-4-tetrahydropyranyl, and the like are preferred. Furthermore, when a carboxyl group is present, it is preferable that this carboxyl group is protected, and as the protecting group for this carboxyl group, for example, those used in the field of β-lactams and peptides can be appropriately employed, but there are some However, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methquinbenzyl, benzhydryl, 2-methylsulfonylethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2,2.2-trichloroethyl, trityl, trimethylsilyl and the like are preferred.

化合物（ＩＩ）の塩としては、たとえば反応を促進する
かあるいは反応で生成する酸を中和するかあるいは原料
を溶解しやすくするような塩基との塩などが用いられる
。このような塩基としてはたとえばトリエチルアミン、
トリーｎ−ブチルアミン。As the salt of compound (II), for example, a salt with a base that accelerates the reaction, neutralizes the acid produced by the reaction, or makes it easier to dissolve the raw material, etc. is used. Examples of such bases include triethylamine,
Tri-n-butylamine.

ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属などが用いられる。またこれらの塩基は上記した目的
で化合物（ＴＩ）と共に反応混合物中に添加してもよく
、その添加量は通常化合物（ＴＩ）に対して約１から５
倍モル量が好ましい。化合物（１）の塩としてはたとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩な
どの無機酸付加塩、たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩。Tertiary amines such as diisopropylethylamine and alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate are used. Further, these bases may be added to the reaction mixture together with the compound (TI) for the above-mentioned purpose, and the amount added is usually about 1 to 5% based on the compound (TI).
Double molar amounts are preferred. Examples of the salt of compound (1) include inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate, such as formate, acetate, and trifluoroacetate.

メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの
有機酸付加塩などが用いられる。Organic acid addition salts such as methanesulfonate and p-toluenesulfonate are used.

（１）：Ｒ’が水酸基の場合 本反応において化合物（１）またはその塩は化合物（ｎ
）またはその塩１モルに対して約１から１０モル、好ま
しくは約１から５モル用いる。本反応は通常反応に悪影
響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない
有機溶媒としては、たとえばホルムアミド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
クロロメタン。(1): When R' is a hydroxyl group In this reaction, compound (1) or its salt is compound (n
) or its salt in an amount of about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 5 mol. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include amides such as formamide, dimethylformamide, and dimethylacetamide, and dichloromethane.

クロロホルム、ｌ、２−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸イソブチル、プロピオン酸メチルなどのエステ
ル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリ
ル類、ニトロメタン。Halogenated hydrocarbons such as chloroform, l,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isobutyl acetate, and methyl propionate, acetonitrile, propionitrile, etc. Nitriles, nitromethane.

ニトロエタンなどのニトロ化合物類、アセトン。Nitro compounds such as nitroethane, acetone.

メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン。Ketones such as methyl ethyl ketone, benzene.

トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これ
らは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよ
い。とりわけ、たとえばジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド等、またはジメチルホルムアミドとアセトニト
リルの混合溶媒、ジクロロメタンとアセトニトリルの混
合溶媒、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶
媒などが好ましい。Aromatic hydrocarbons such as toluene are used, and these may be used alone or in a mixture of two or more in an appropriate ratio. Particularly preferred are dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, formamide, dimethylformamide, etc., a mixed solvent of dimethylformamide and acetonitrile, a mixed solvent of dichloromethane and acetonitrile, a mixed solvent of dichloromethane and tetrahydrofuran, and the like.

本反応を促進させるために、たとえば特開昭５８−１２
４７９３に記載されている環状リン化合物、あるいは亜
リン酸エステルなどを用いることができ、具体的にはた
とえば一般式 ［式中、Ｒ６はフェニル基または低級アルコキシ基を示
す］で表わされる環状リン化合物などが用いられる。一
般式（Ｖｌ）中、Ｒ６で示される低級アルコキシ基とし
ては、たとえばメトキン、エトキシ、プロポキシ、イソ
ブトキシなどの炭素数１から４のアルコキシ基が用いら
れる。環状リン化合物（Ｖｌ）のうち、たとえばメチル
　０−フェニレンホスフェート、エチル　０−フェニレ
ンホスフェート。In order to promote this reaction, for example, JP-A-58-12
4793, phosphorous acid esters, etc. can be used, specifically, for example, a cyclic phosphorus compound represented by the general formula [wherein R6 represents a phenyl group or a lower alkoxy group] etc. are used. In general formula (Vl), as the lower alkoxy group represented by R6, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, and isobutoxy is used. Among the cyclic phosphorus compounds (Vl), for example, methyl 0-phenylene phosphate and ethyl 0-phenylene phosphate.

２−フェニル−２−オキソ−１，３，２−ベンゾジオキ
サポスホールなどが好ましい。化合物（Ｖｌ）は、化合
物（ｎ）またはその塩１モルに対し約１から１０モル好
ましくは約１から６モル用いる。反応に化合物（Ｖｌ）
を用いる場合は、たとえば化合物（ＩＩ）またはその塩
と化合物（１）またはその塩と化合物（ＶＩ）とを上記
した有機溶媒中で反応させるとよい。具体的には、化合
物（ｎ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ）またはその塩
を有機溶媒中で混合し、次いで化合物（ＶＩ）またはそ
の有機溶媒溶液を添加するか、あるいは化合物（ＩＩＩ
）またはその塩と化合物（Ｖｌ）を有機溶媒中で混合し
、次いで化合物（ＩＩ）またはその塩またはその有機溶
媒溶液を添加するなどにより本反応を達成してもよい。2-phenyl-2-oxo-1,3,2-benzodioxaposhole and the like are preferred. Compound (Vl) is used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 6 mol, per 1 mol of compound (n) or its salt. Compound (Vl) in the reaction
When using, for example, compound (II) or a salt thereof, compound (1) or a salt thereof, and compound (VI) may be reacted in the above-mentioned organic solvent. Specifically, compound (n) or a salt thereof and compound (III) or a salt thereof are mixed in an organic solvent, and then compound (VI) or an organic solvent solution thereof is added;
) or a salt thereof and compound (Vl) in an organic solvent, and then compound (II) or a salt thereof or a solution thereof in an organic solvent may be added to achieve this reaction.

反応の温度は、原料化合物（ＴＩ）またはその塩。The reaction temperature is the starting compound (TI) or its salt.

化合物（Ｉ）またはその塩、環状リン化合物（■）、有
機溶媒、塩基などの量１種類などによって異なるが、通
常的−８０から６０℃である。反応時間は１分から２４
時間程度である。Although it varies depending on the amount of compound (I) or its salt, cyclic phosphorus compound (■), organic solvent, base, etc., the temperature is usually -80 to 60°C. Reaction time ranges from 1 minute to 24 minutes
It takes about an hour.

（２）：Ｒ’がアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基
、置換カルバモイルオキシ基の場合好ましい溶媒は水、
もしくは水と混合しうる有機溶媒と水との混合溶媒であ
る。水と混合しうる有機溶媒のうち、好ましくはアセト
ン、メチルエチルケトン、アセトニトリルなどである。(2): When R' is an acyloxy group, a carbamoyloxy group, or a substituted carbamoyloxy group, the preferred solvent is water,
Alternatively, it is a mixed solvent of water and an organic solvent that can be mixed with water. Among organic solvents that are miscible with water, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, and the like are preferred.

化合物（ＩＩＩ）またはその塩は化合物（ＴＩ）または
その塩１モルに対して通常的１から５モル、好ましくは
約１から３モル用いる。反応は約ＩＯから１００℃、好
ましくは約３０から８０℃の温度範囲で行なわれる。反
応時間は通常３０分から５日間程度、好ましくは１から
５時間程度である。反応はｐＨ２から８、好ましくは中
性付近すなわちｐＨ５から８で行なうのが有利である。Compound (III) or a salt thereof is generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (TI) or a salt thereof. The reaction is carried out at a temperature range of about IO to 100°C, preferably about 30 to 80°C. The reaction time is usually about 30 minutes to 5 days, preferably about 1 to 5 hours. Advantageously, the reaction is carried out at a pH of 2 to 8, preferably around neutrality, ie at a pH of 5 to 8.

また本反応は通常的２から３０当量のヨウ化物またはチ
オシアン酸塩の存在下でより容易に進行する。このよう
なヨウ化物としてはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
などが、又チオシアン酸塩としてはヂオシアン酸ナトリ
ウム、チオシアン酸カリウムなどが用いられる。さらに
上記のほか、たとえばトリメチルベンジルアンモニウム
ブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムブロマイ
ド、トリエチルヘンジルアンモニウムヒドロキザイドな
どの界面活性作用を有する第４級アンモニウム塩を添加
することによって反応を円滑に進行させることもできる
。Additionally, this reaction typically proceeds more easily in the presence of 2 to 30 equivalents of iodide or thiocyanate. Examples of such iodides include sodium iodide and potassium iodide, and examples of thiocyanates include sodium diocyanate and potassium thiocyanate. Furthermore, in addition to the above, the reaction can be made to proceed smoothly by adding, for example, a quaternary ammonium salt having a surfactant action such as trimethylbenzylammonium bromide, triethylbenzylammonium bromide, and triethylhenzylammonium hydroxide.

（３）：Ｒ’がハロゲンの場合 好ましい溶媒は前記のエーテル類、エステル類。(3): When R' is halogen Preferred solvents are the above-mentioned ethers and esters.

ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、
ケトン類、ニトリル類、水やメタノール、エタノール、
プロパツールなどのアルコール類などである。化合物（
ＩＩＩ）またはその塩は化合物（ＩＩ）またはその塩１
モルに対して通常的１から５モル、好ましくは約１から
３モル用いる。反応は約Ｏから８０℃、好ましくは約２
０から６０℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は通常
３０分から１５時間程度、好ましくはｌか゛ら５時間程
度である。反応を促進するため脱ハロゲン化水素剤の存
在下に反応を行うこともできる。このような脱ハロゲン
化水素剤としてはたとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩
基、たとえばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）
アミン、トリ（ｎ−ブヂル）アミン、ジイソプ口ピルエ
チルアミン、シクロへキシルジメヂルアミン、ピリジン
、ルチンン、γ−コリジン、Ｎ。halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides,
Ketones, nitriles, water, methanol, ethanol,
These include alcohol such as propa tools. Compound(
III) or a salt thereof is compound (II) or a salt thereof 1
Usually 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol per mole is used. The reaction is carried out at a temperature of about 0 to 80°C, preferably about 2
It is carried out at a temperature range of 0 to 60°C. The reaction time is usually about 30 minutes to 15 hours, preferably about 1 to 5 hours. The reaction can also be carried out in the presence of a dehydrohalogenating agent to accelerate the reaction. Such dehydrohalogenating agents include, for example, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, tri(n-propyl), etc.
Amine, tri(n-butyl)amine, diisopropyl ethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutin, γ-collidine, N.

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルピロリジン。Ｎ−メチルモルポリンなどの第３級ア
ミン、たとえばプロピレンオキシド。N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine. Tertiary amines such as N-methylmorpholine, e.g. propylene oxide.

エピクロルヒドリンなどのアルキレンオキシドなどが用
いられる。又化合物（１）自身を脱ハロゲン化水素剤と
して働かせてもよい。この場合には化合物（Ｉ［Ｉ）は
化合物（ＩＩ）またはその塩１モルに対して２モル以上
使用する。Ｒ４で示されるハロゲンは塩素、臭素、ヨウ
素などであるが、好ましくはヨウ素である。Ｒ４がヨウ
素である化合物（ＩＪ）はたとえば特開昭５８−５７３
９０に記載の方法またはそれに準する方法などを用いて
容易に製造できる。Alkylene oxides such as epichlorohydrin are used. Further, the compound (1) itself may act as a dehydrohalogenation agent. In this case, 2 mol or more of compound (I[I) is used per 1 mol of compound (II) or its salt. The halogen represented by R4 is chlorine, bromine, iodine, etc., and preferably iodine. Compounds (IJ) in which R4 is iodine are disclosed in, for example, JP-A-58-573.
It can be easily produced using the method described in 90 or a method similar thereto.

反応生成物は公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換
、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど
によって単離精製することができる。また反応生成物中
に保護基が含まれている場合には、必要ならばその保護
基を除去することによって化合物（Ｉ）またはその塩が
得られる。該保護基を除去する方法としては、たとえば
酸による方法、塩基による方法、ヒドラジノによる方法
、還元による方法、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナト
リウムによる方法などの公知の手段を適宜選択して用い
ることができる。具体的には、アミノ基の保護基。The reaction product can be isolated and purified by known means, such as solvent extraction, liquid conversion, dissolution, salting out, crystallization, recrystallization, and chromatography. Further, when a protecting group is contained in the reaction product, compound (I) or a salt thereof can be obtained by removing the protecting group, if necessary. As a method for removing the protecting group, known means such as a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazino, a method using reduction, a method using sodium N-methyldithiocarbamate, etc. can be appropriately selected and used. Specifically, a protecting group for an amino group.

水酸基の保護基及びカルボキシル基の保護基を脱離する
方法としては、該保護基の種類に応じて、たとえば酸に
よる方法、塩基による方法、還元による方法等を適宜選
択して行うことができる。ここで酸による方法の場合に
は、保護基の種類その他の条件によって異なるが、酸と
してはたとえば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、
トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の他、酸性イオン
交換樹脂等が使用される。塩基による方法の場合には、
保護基の種類その他の条件によって異なるが、塩基とし
てはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化
物または炭酸塩等の無機塩基、たとえば金属アルコキサ
イド類、有機アミン類、第四級アンモニウム塩等の有機
塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用される。上記
酸または塩基による方法の場合において溶媒を使用する
場合には親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用され
ることが多い。還元による方法による場合には、保護基
の種類その他の条件により異なるが、たとえばすず、亜
鉛等の金属あるいは２塩化クロム。As a method for removing a hydroxyl group-protecting group and a carboxyl group-protecting group, a method using an acid, a method using a base, a method using a reduction, etc. can be appropriately selected depending on the type of the protecting group. In the case of a method using an acid, examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, formic acid,
In addition to organic acids such as trifluoroacetic acid, propionic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, acidic ion exchange resins and the like are used. In the case of the base method,
Although it varies depending on the type of protecting group and other conditions, bases include inorganic bases such as hydroxides or carbonates of alkali metals such as sodium and potassium, or alkaline earth metals such as calcium and magnesium, such as metal alkoxides, and organic amines. In addition to organic bases such as esters and quaternary ammonium salts, basic ion exchange resins and the like are used. When a solvent is used in the above acid or base method, a hydrophilic organic solvent, water or a mixed solvent is often used. In the case of a reduction method, it depends on the type of protecting group and other conditions, but for example, metals such as tin, zinc, or chromium dichloride are used.

酢酸クロム等の金属化合物と、たとえば酢酸、プロピオ
ン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用する方法
、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法等が用い
られる。ここで接触還元による方法で使用される触媒と
しては、たとえば白金線、白金海綿、白金黒、酸化白金
、コロイド白金等の白金触媒、たとえばパラジウム海綿
、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素、バラ
ジウムンリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジウム
触媒、たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、漆原ニッ
ケル等のニッケル触媒等が挙げられる。また金属と酸に
よる還元方法の場合においてはたとえば鉄、クロム等の
金属化合物とたとえば塩酸等の無機酸またはたとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸が使用される。還元
による方法は通常溶媒中で行われ、たとえば接触還元に
よる方法においてはたとえばメタノール、エタノール、
プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類、酢酸エチル等が繁用される。また金属と酸に
よる方法においては水、アセトン等が繁用されるが酸が
液体のときは酸自身を溶媒として使用することもできる
。酸による方法、塩基による方法、還元による方法にお
ける反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行われる
。また、シリル基を含む保護基を脱離するためには、た
とえばテトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化
カリウム等のフッ素イオンを含む化合物を使用すること
もできる。さらに、アミノ基の保護基がモノクロロアセ
チル基の場合には、たとえばチオ尿素またはＮ−メチル
ジチオカルバミン酸ナトリウム等を使用することにより
容易に脱離することができる。要するに、アミノ基また
は水酸基の保護基の除去は自体公知の手段に従って支障
なく行なうことができる。A method using a metal compound such as chromium acetate and an acid such as an organic or inorganic acid such as acetic acid, propionic acid, or hydrochloric acid, a method of reduction in the presence of a metal catalyst for catalytic reduction, etc. are used. Catalysts used in the catalytic reduction method include platinum catalysts such as platinum wire, platinum sponge, platinum black, platinum oxide, and colloidal platinum, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium barium sulfate, and palladium carbonate. Examples include palladium catalysts such as barium, palladium on carbon, palladium on silica gel, and colloidal palladium, and nickel catalysts such as reduced nickel, nickel oxide, and urushihara nickel. In the case of a reduction method using a metal and an acid, a metal compound such as iron or chromium and an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid are used. Reduction methods are usually carried out in a solvent; for example, in catalytic reduction methods, methanol, ethanol,
Alcohols such as propyl alcohol and isopropyl alcohol, ethyl acetate, etc. are frequently used. Furthermore, in the method using a metal and an acid, water, acetone, etc. are often used, but when the acid is liquid, the acid itself can also be used as a solvent. The reaction temperature in the acid method, base method, and reduction method is usually carried out under cooling or heating. Further, in order to remove a protecting group containing a silyl group, a compound containing a fluorine ion such as tetrabutylammonium fluoride or potassium fluoride can also be used. Furthermore, when the protecting group for the amino group is a monochloroacetyl group, it can be easily removed by using, for example, thiourea or sodium N-methyldithiocarbamate. In short, the removal of the protecting group for the amino group or hydroxyl group can be carried out without any problem by means known per se.

また、得られる化合物が遊離酸または遊離塩基である場
合には、常法に従って対応する薬理学的に受容され得る
塩へ変換してもよく、得られる化合物が塩である場合は
常法に従って対応する遊離酸または遊離塩基へ変換して
もよい。これらの変換は、上記保護基の除去前あるいは
後に行うことができる。In addition, when the obtained compound is a free acid or free base, it may be converted into the corresponding pharmacologically acceptable salt according to a conventional method, and when the obtained compound is a salt, it can be converted according to a conventional method. It may be converted to the free acid or free base. These transformations can be performed before or after removal of the above protecting groups.

製造法２ また、化合物（１）またはその塩は、一般式［式中の記
号は前記と同意義を示す］で表わされる化合物またはそ
の塩と、一般式 ’ＯＲ・ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを
反応させ、必要に応じて任意の順序で保護基を除去する
、得られる塩を対応する遊離酸または遊離塩基へ変換す
るあるいは得られる遊離酸または遊離塩基を対応する薬
理学的に受容される塩へ変換するなどによって製造する
ことができる。Production method 2 Compound (1) or a salt thereof is a compound represented by the general formula [the symbols in the formula have the same meanings as above] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula 'OR/ [the symbols in the formula have the same meanings as above]. ] or a reactive derivative thereof at the carboxyl group, removing the protecting groups in any order as required, and converting the resulting salt into the corresponding free acid or free base. or by converting the resulting free acid or free base into the corresponding pharmacologically acceptable salt.

一般式（Ｖ）において、Ｒ１で示される置換分生にアミ
ノ基が存在する場合、このアミノ基は保護基で保護され
ていることが好ましく、このアミノ基の保護基は」二記
Ｒ３、Ｒ５で定義されたものと同様のものが用いられ又
水酸基の存在する場合、この水酸基は保護されているこ
とが好ましく、この水酸基の保護基は」−記Ｒ１で定義
されたちのと同様のものが用いられ、さらにカルボキシ
ル基が存在する場合、保護されていることが好ましく、
このカルボキシル基の保護基は上記Ｒ１で定義されたも
のと同様のものが用いられる。In general formula (V), when an amino group is present in the substituted group represented by R1, this amino group is preferably protected with a protecting group, and the protecting group of this amino group is R3, R5 When a hydroxyl group is used and a hydroxyl group is present, it is preferable that this hydroxyl group is protected, and the protecting group for this hydroxyl group is a group similar to that defined in R1. If a carboxyl group is used and a carboxyl group is present, it is preferably protected,
The protecting group for this carboxyl group is the same as that defined for R1 above.

化合物（ＩＶ）の塩としては、たとえば前記化合物（Ｈ
）の塩の場合と同様な塩基との塩が用いられ、またそれ
らの塩基は化合物（ＩＶ）と共に添加してよく、その塩
基の添加量は通常化合物（ＴＶ）に対して約１から１０
倍モル世好ましくは約１から５倍モル量である。As the salt of compound (IV), for example, the above compound (H
) are used, and these bases may be added together with compound (IV), and the amount of the base added is usually about 1 to 10% based on compound (TV).
The amount is preferably about 1 to 5 times the molar amount.

化合物（Ｖ）のカルボキシル基における反応性誘導体と
しては、たとえば常法に従って製造することができる酸
ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性
チオエステルなどが用いられ、このような反応性誘導体
を具体的に述べると次のとおりである。Examples of reactive derivatives at the carboxyl group of compound (V) include acid halides, acid anhydrides, active amides, active esters, and active thioesters, which can be produced according to conventional methods. The specific details are as follows.

■）酸ハライド： たとえば酸クロリド、酸プロミドなどが用いられる。■) Acid halide: For example, acid chloride, acid bromide, etc. are used.

２）酸無水物： たとえばモノ低級アルキル炭酸混合酸無水物などが用い
られる。2) Acid anhydride: For example, a mono-lower alkyl carbonic acid mixed acid anhydride is used.

３）活性アミド： たとえばピラゾール、イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどと
のアミドが用いられる。3) Active amides: For example, amides with pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, benzotriazole, etc. are used.

４）活性エステル・ たとえばメトキシメチルエステル、ベンゾトリアゾール
エステル、４−ニトロフェニルエステル。4) Active esters such as methoxymethyl ester, benzotriazole ester, 4-nitrophenyl ester.

２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、ペンタクロロフェニルエステルなどのエス
テルのほか、■−ヒドロキシーＩＨ−２−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシザクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドなどとのエステルなどが用いられる。In addition to esters such as 2.4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, and pentachlorophenyl ester, ■-hydroxy-IH-2-pyridone, N
-Esters with hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc. are used.

５）活性チオエステル： たとえば２−ピリジルチオール、２−ベンゾチアゾリル
チオールなどの複素環チオールなどとのチオエステルな
どが用いられる。5) Active thioester: For example, thioesters with heterocyclic thiols such as 2-pyridylthiol and 2-benzothiazolylthiol are used.

本反応では化合物（Ｖ）またはそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体は化合物（ＩＶ）またはその塩１モル
に対して１モル以上、好ましくは約１から４モル用いる
。本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、た
とえば水、アセトンなどのケトン類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなとのエーテル類、アセトニトリルなど
のニトリル類、ノクロ口メタン、クロロホルム、１．２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エ
チルなどのエステル類、ジメヂルホルムアミド、ジメヂ
ルアセトアミドなどのアミド類などが用いられ、これら
は一種又は二種以上適当な割合で混合して用いてもよい
。化合物（Ｖ）を遊離のままで使用する場合には、縮合
剤の存在下に反応を行なうのか好ましい。縮合剤として
はたとえばＮ　、　Ｎ　’−ノノクロへキシルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチル
カルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジ
エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドなどが用いられる。また、たとえば炭酸ナトリウ
ム。In this reaction, compound (V) or its reactive derivative at the carboxyl group is used in an amount of 1 mol or more, preferably about 1 to 4 mol, per 1 mol of compound (IV) or its salt. This reaction is usually carried out in a solvent. Examples of solvents include water, ketones such as acetone, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, methane, chloroform, etc.
- Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, esters such as ethyl acetate, amides such as dimedylformamide and dimylylacetamide, etc. are used, and these may be used alone or in combination of two or more in an appropriate ratio. good. When compound (V) is used in its free form, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent include N,N'-nonochlorohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimide, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide and the like are used. Also, for example, sodium carbonate.

炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、たとえばトリエ
チルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの三級アミン
等の塩基の存在下に反応を行なうこともできる。これら
の塩基は反応を促進するかあるいは反応で生成する酸を
中和するかあるいは原料を溶解しやすくするような効果
があり、通常化合物（ＩＶ）またはその塩に対して約０
．０１から１０倍モル量好ましくは約０１から５倍モル
量用いられる。反応温度はとくに限定されないが、通常
的−３０から５０°Ｃで行なわれることが多い。反応時
間は数分から数十時間程度（たとえば５分から３０時間
など）である。本反応で得られる生成物は製造法ｌの場
合と同様に公知の手段により単離精製され得る。また生
成物に保護基が存在している場合には、必要ならば前記
のような通常の方法によりその保護基を除去すると化合
物（１）またはその塩が得られる。In the presence of bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine, tri-n-butylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N,N-dimethylaniline, pyridine, picoline, lutidine, etc. Reactions can also be carried out. These bases have the effect of accelerating the reaction, neutralizing the acid produced in the reaction, or making it easier to dissolve the raw materials, and usually have an effect of about 0% on compound (IV) or its salt.
．． The amount used is preferably about 0.1 to 10 times, preferably about 0.1 to 5 times. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at -30 to 50°C. The reaction time is about several minutes to several tens of hours (for example, 5 minutes to 30 hours). The product obtained in this reaction can be isolated and purified by known means as in Production Method 1. If a protecting group is present in the product, the protecting group can be removed, if necessary, by a conventional method as described above to obtain compound (1) or a salt thereof.

製造法３ 化合物（Ｉ）またはその塩は一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはその塩と一般式 ％式％（） ［式中、Ｒ”は置換されていてもよい低級アルキル基を
示す］で表わされる化合物またはその反応性誘導体とを
反応させ、必要に応じて任意の順序で保護基を除去する
、得られる塩を対応する遊離酸または遊離塩基へ変換す
るあるいは得られる遊離酸または遊離塩基を対応する薬
理学的に受容される塩へ変換するなどによって製造する
ことができる。Production method 3 Compound (I) or a salt thereof is a compound represented by the general formula [symbols in the formula have the same meanings as above] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula %formula%() [wherein R'' is substituted. or a reactive derivative thereof, optionally removing the protecting groups in any order, and converting the resulting salt to the corresponding free acid or free base. It can be prepared by converting or converting the resulting free acid or free base into the corresponding pharmacologically acceptable salt.

上記一般式中、Ｒ”で示される置換されていてもよい低
級アルキル基はＲ１で定義されたものと同様のものが用
いられる。In the above general formula, the optionally substituted lower alkyl group represented by R'' is the same as that defined for R1.

一般式（■）において、Ｒ”で示され、る置換分生にア
ミノ基が存在する場合、このアミノ基は保護基で保護さ
れていることが好ましく、このアミノ基の保護基は上記
Ｒ３、Ｒ６で定義されたものと同様のものが用いられ又
水酸基が存在する場合、この水酸基は保護されているこ
とが好ましく、この水酸基の保護基は上記Ｒ１で定義さ
れたものと同様のものが用いられ、さらにカルボキシル
基が存在する場合、保護されていることが好ましくこの
カルボキシル基の保護基は上記Ｒ１で定義されたものと
同様のものが用いられる。In the general formula (■), when an amino group exists in the substituted group represented by R'', this amino group is preferably protected with a protecting group, and the protecting group of this amino group is R3, When a group similar to that defined for R6 is used and a hydroxyl group is present, this hydroxyl group is preferably protected, and the protecting group for this hydroxyl group is the same as that defined for R1 above. When a carboxyl group is present and a carboxyl group is present, it is preferably protected, and the protecting group for this carboxyl group is the same as that defined for R1 above.

本性はヒドロキシイミノ化合物（■）またはその塩に対
して一般式Ｒ”ＯＨで示される化合物（■）またはその
反応性誘導体を反応させて化合物（１）またはその塩を
製造する方法である。化合物（■）はそのままあるいは
その反応性誘導体として用いられる。化合物（■）の反
応性誘導体はヒドロキシイミノ化合物（■）の水素原子
とともに脱離する基を有するＲ”ＯＨの誘導体、たとえ
ば一般式Ｒ”Ｙで表わされる化合物や、ジアゾアルカン
、ジアルキル硫酸等が用いられる。ここでＹはハロゲン
原子、モノ置換スルポニルオキン基などを示す。This is a method for producing compound (1) or a salt thereof by reacting a hydroxyimino compound (■) or a salt thereof with a compound (■) represented by the general formula R''OH or a reactive derivative thereof.Compound (■) is used as it is or as its reactive derivative.The reactive derivative of compound (■) is a derivative of R"OH having a group that leaves the hydrogen atom together with the hydrogen atom of the hydroxyimino compound (■), for example, a derivative of the general formula R" Compounds represented by Y, diazoalkanes, dialkyl sulfates, etc. are used. Here, Y represents a halogen atom, a monosubstituted sulfonyl oxene group, or the like.

ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素などが用いられる
。モノ置換スルホニルオキシ基としてはたとえばメタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのアル
キルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニ
ルオキシ基などが用いられる。また、たとえばジアゾメ
タン、ジアゾエタンなどのジアゾアルカン、ジメチル硫
酸、ジエチル硫酸などのジアルキル硫酸なども用いられ
る。Chlorine, bromine, iodine, etc. are used as the halogen. Examples of monosubstituted sulfonyloxy groups include alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy,
Arylsulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy are used. Also used are diazoalkanes such as diazomethane and diazoethane, dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate and diethyl sulfate, and the like.

化合物（■）またはその塩は製造法２で述べたアシル化
反応または製造法ｌで述べた３位置換反応にしたがって
製造することができる。Compound (■) or a salt thereof can be produced according to the acylation reaction described in Production Method 2 or the 3-position substitution reaction described in Production Method 1.

（１）Ｒ”ＯＨを使用する場合： 適当な脱水剤を用いてヒドロキシイミノ化合物（■）ま
たはその塩と化合物（■）とを反応させ化合物（１）ま
たはその塩を製造する。このような目的に使用される脱
水剤としてはたとえばオキノ塩化リン、塩化チオニル、
アゾジカルボン酸ジアルキル（通常、ホスフィンとの共
存で使用される）、Ｎ。(1) When using R”OH: Compound (1) or a salt thereof is produced by reacting the hydroxyimino compound (■) or its salt with the compound (■) using a suitable dehydrating agent. Examples of dehydrating agents used for this purpose include phosphorous ochinochloride, thionyl chloride,
Dialkyl azodicarboxylate (usually used in combination with phosphine), N.

Ｎ′−ンシクロへキシルカルボジイミドなどがあげられ
、好ましくはトリフェニルホスフィン共存下のアゾジカ
ルボン酸ジエチルである。トリフェニルホスフィン共存
下でアゾジカルボン酸ジエチルを用いる反応は、通常無
水の溶媒中で行なわれ、前記のエーテル類、芳香族炭化
水素類などが使用される。ヒドロキシイミノ化合物（■
）またはその塩１モルに対して化合物（■）、アゾジカ
ルボン酸エチル、トリフェニルホスフィンはいずれも約
１から１．５モル用いられる。反応温度は約０から５０
℃である。反応時間は約１から４日間である。Examples include N'-cyclohexylcarbodiimide, preferably diethyl azodicarboxylate in the coexistence of triphenylphosphine. The reaction using diethyl azodicarboxylate in the presence of triphenylphosphine is usually carried out in an anhydrous solvent, and the above-mentioned ethers, aromatic hydrocarbons, etc. are used. Hydroxyimino compound (■
) or a salt thereof, each of compound (■), ethyl azodicarboxylate, and triphenylphosphine is used in an amount of about 1 to 1.5 mol. The reaction temperature is about 0 to 50
It is ℃. Reaction time is about 1 to 4 days.

（２）Ｒ”Ｙを使用する場合： Ｒ”Ｙとヒドロキシイミノ化合物（■）またはその塩と
の反応は通常のエーテル化反応であって、溶媒中で行な
われる。溶媒としては製造法Ｉの項であげたエーテル類
、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素
類、アミド類、ケトン類、ニトリル類、アルコール類、
水などの溶媒もしくはこれらの混合溶媒が用いられる。(2) When R''Y is used: The reaction between R''Y and the hydroxyimino compound (■) or its salt is a normal etherification reaction and is carried out in a solvent. Examples of the solvent include ethers, esters, halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, ketones, nitriles, alcohols,
A solvent such as water or a mixed solvent thereof is used.

好ましくは水と混合しうる溶媒と水との混合溶媒（たと
えば含水メタノール、含水エタノール、含水アセトン、
含水シメヂルスルホキシドなど）である。本反応は適当
な塩基の存在下に円滑に進行させることもできる。Preferably, a mixed solvent of a water-miscible solvent and water (e.g., aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous acetone,
hydrated shimmer sulfoxide, etc.). This reaction can also be smoothly proceeded in the presence of a suitable base.

このような塩基としてはたとえば炭酸ナトリウム。An example of such a base is sodium carbonate.

炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
塩、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物などの無機塩基が用いられる。ま
た本反応をｐｌ−１７，５から８５の緩衝液中で行なっ
てもよい。化合物（■）またはその塩１モルに対して使
用する試薬Ｒ”Ｙおよび塩基のモル数はそれぞれ約１か
ら５、約１からＩＯ１好ましくはそれぞれ約１から３、
約１から５である。反応温度は約−３０から１００℃、
好ましくは約Ｏから８０℃の範囲である。反応時間は約
１０分から１５時間、好ましくは約３０分から５時間で
ある。Inorganic bases such as alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are used. Alternatively, this reaction may be carried out in a buffer of pl-17.5 to pl-85. The number of moles of reagent R''Y and base used per mole of compound (■) or its salt is about 1 to 5, respectively, about 1 to IO1, preferably about 1 to 3, respectively.
Approximately 1 to 5. The reaction temperature is about -30 to 100℃,
Preferably the temperature ranges from about 0 to 80°C. The reaction time is about 10 minutes to 15 hours, preferably about 30 minutes to 5 hours.

（３）ジアゾアルカンを使用する場合：反応は通常溶媒
中で行なわれる。溶媒としては前記のエーテル類、芳香
族炭化水素類などが用いられる。ヒドロキシイミノ化合
物（■）またはその塩を溶媒に溶解したのち、ジアゾア
ルカン化合物の溶液を加えると反応は進行する。試薬は
化合物（■）またはその塩１モルに対して約１から１０
モル、好ましくは約１から５モル使用する。反応は比較
的低温で行なイつれ約−５０から２０℃、好ましくは約
−３０から０℃である。反応時間は約１分から５時間、
好ましくは約１０分から１時間である。(3) When using a diazoalkane: The reaction is usually carried out in a solvent. As the solvent, the above-mentioned ethers, aromatic hydrocarbons, etc. are used. After dissolving the hydroxyimino compound (■) or its salt in a solvent, the reaction proceeds when a solution of the diazoalkane compound is added. The amount of reagent is about 1 to 10 per mole of compound (■) or its salt.
Moles are used, preferably about 1 to 5 moles. The reaction is carried out at relatively low temperatures, about -50 to 20°C, preferably about -30 to 0°C. Reaction time is approximately 1 minute to 5 hours.
Preferably it is about 10 minutes to 1 hour.

（４）ジアルキル硫酸を使用する場合：反応は通常、水
もしくは水と混合しうる溶媒と水との混合溶媒中で行な
われる。混合溶媒としては上記製造法３（２）であげた
含水溶媒がここても一４〇− あげられる。この反応は通常、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの
無機塩基の存在下に行なわれる。試薬は化合物（■）ま
たはその塩１モルに対して約０．５から１０モル、好ま
しくは約１から２モル使用する。反応温度は約２０から
１００°Ｃ１好ましくは約５０から１００℃の範囲であ
る。反応時間は約１０分から５時間、好ましくは約３０
分から３時間である。(4) When dialkyl sulfuric acid is used: The reaction is usually carried out in water or a mixed solvent of water and a water-miscible solvent. Examples of the mixed solvent include the water-containing solvents listed in Production Method 3 (2) above. This reaction is usually carried out in the presence of an inorganic base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. The reagent is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (■) or its salt. The reaction temperature ranges from about 20 to 100°C, preferably from about 50 to 100°C. The reaction time is about 10 minutes to 5 hours, preferably about 30 minutes.
The time is between 3 minutes and 3 hours.

上記した反応ののち、必要により保護基の除去および単
離精製を行うことにより本発明の目的の化合物（１）ま
たはその塩を得ることができる。After the above-described reaction, the compound (1) or a salt thereof, which is the object of the present invention, can be obtained by removing the protecting group and performing isolation and purification, if necessary.

製造法４ さらに一般式（Ｔ）においてＱがＣＨを示す化合物また
はその塩は下記の方法で製造することができる。Production method 4 Furthermore, a compound or a salt thereof in which Q represents CH in general formula (T) can be produced by the following method.

即ち一般式 ［式中、Ｘはハロゲンを、他の記号は前記と同意義を示
すコで表わされる化合物またはその塩とチオ尿素とを反
応させ、必要に応じて任意の順序で保護基を除去する、
得られる塩を対応する遊離酸または遊離塩基へ変換する
あるいは得られる遊離酸または遊離塩基を対応する薬理
学的に受容される塩へ変換することにより一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で示される化合物
またはその塩を製造することができる。That is, a compound represented by the general formula [wherein X is a halogen and other symbols have the same meanings as above] or a salt thereof is reacted with thiourea, and the protecting groups are removed in any order as necessary. do,
By converting the resulting salt into the corresponding free acid or free base, or converting the resulting free acid or free base into the corresponding pharmacologically acceptable salt, the general formula [symbols in the formula have the same meanings as above] A compound or a salt thereof can be produced.

化合物（ＩＸ）ｉこおける基Ｘはたとえば塩素、臭素。The group X in compound (IX)i is, for example, chlorine or bromine.

ヨウ素などのハロゲンを示す。化合物（ＩＸ）の塩とし
ては製造法ｌの項であげた化合物（ＴＩ）の塩（無機塩
基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、無機酸付加塩、有
機酸付加塩など）がここでも用いられる。Indicates halogen such as iodine. As the salt of compound (IX), the salts of compound (TI) listed in the section of production method 1 (inorganic base salts, ammonium salts, organic base salts, inorganic acid addition salts, organic acid addition salts, etc.) are also used here. .

本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としてはたとえ
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
などのエーテル類、たとえばメタノール、エタノール、
ｎ−プロパツールなどのアルコール類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用
いられる。チオ尿素は化合物（ＩＸ）またはその塩に対
して通常約１から５モル、好ましくは約１から３モル用
いる。反応は約０から１００℃、好ましくは約２０から
６０℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は通常３０分
から１５時間程度、好ましくは１から５時間程度である
。本反応で得られる生成物は製造法１の場合と同様に公
知の手段により単離精製され得る。また生成物に保護基
が存在している場合には、必要ならば前記のような通常
の方法によりその保護基を除去すると化合物（Ｉ′）ま
たはその塩が得られる。This reaction is usually carried out in a solvent. Examples of solvents include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, methanol, ethanol,
Alcohols such as n-propatol, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and the like are used. Thiourea is usually used in an amount of about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, based on compound (IX) or a salt thereof. The reaction is carried out at a temperature range of about 0 to 100°C, preferably about 20 to 60°C. The reaction time is usually about 30 minutes to 15 hours, preferably about 1 to 5 hours. The product obtained in this reaction can be isolated and purified by known means as in Production Method 1. If a protecting group is present in the product, the protecting group can be removed, if necessary, by a conventional method as described above to obtain compound (I') or a salt thereof.

一４３＝ 原料化合物（ＩＸ）またはその塩は一般式ＸＣＴ（、Ｃ
０Ｃ−Ｃ０ＯＨ［式中の記号は前記と＼ＯＲ’ 同意義を示す］で表わされる化合物またはその塩もしく
は反応性誘導体と前記の化合物（ＩＶ）またはその塩を
、製造法２で述べた方法にしたがって反応させることに
より容易に製造することができる。-43 = Starting compound (IX) or its salt has the general formula XCT (,C
A compound represented by 0C-C0OH [the symbol in the formula has the same meaning as \OR' as above] or a salt or a reactive derivative thereof and the above compound (IV) or a salt thereof are subjected to the method described in Production Method 2. Therefore, it can be easily produced by reaction.

一般式ＸＣＨ２Ｃ０Ｃ−Ｃ０ＯＨで表わされる］１ 化合物またはその反応性誘導体はそれ自体公知の方法ま
たはそれに準する方法によって容易に製造できる。[1] compound represented by the general formula XCH2C0C-C0OH or a reactive derivative thereof can be easily produced by a method known per se or a method analogous thereto.

以上のようにして単離された化合物（１）が遊離酸また
は遊離塩基の場合は公知の方法により対応する所望の薬
理学的に受容される塩に、化合物（１）が塩の場合は対
応する遊離酸または遊離塩基に変換することができるし
、また粗生成物の段階で所望の塩、遊離酸また遊離塩基
に変換した後、前記の精製法により化合物（Ｉ）または
その塩を単離することもできる。When compound (1) isolated as above is a free acid or free base, it can be converted into a corresponding desired pharmacologically acceptable salt by a known method, and when compound (1) is a salt, it can be converted into a corresponding desired pharmacologically acceptable salt. After converting into the desired salt, free acid or free base at the crude product stage, compound (I) or its salt can be isolated by the above-mentioned purification method. You can also.

上記製造法１〜４においぞ、化合物（Ｉ）（シン［Ｚ］
一体）がそのアンチ［Ｅ］−異性体との混合物として得
られる場合がある。混合物から所望のシン異性体（即ち
化合物（１）またはその塩）を分離するには自体公知の
方法またはそれに準する方法が適用される。それらの方
法としてはたとえば溶解性、結晶性などの差を利用した
分別法、クロマトグラフィーによる分離法などが用いら
れる。In the above production methods 1 to 4, compound (I) (syn[Z]
monomer) may be obtained as a mixture with its anti[E]-isomer. In order to separate the desired syn isomer (ie, compound (1) or a salt thereof) from the mixture, a method known per se or a method analogous thereto can be applied. Examples of such methods include fractionation methods that take advantage of differences in solubility and crystallinity, separation methods using chromatography, and the like.

なお、上記の製造法１．２において、用いられる原料化
合物（ＩＩ）またはその塩は、たとえば特開昭５３’−
３４７９５、特開昭５２−１２５１９０、特公昭５３−
１２８０、特公昭５８−５８３５３等に記載の方法ある
いはそれに準じた方法などによって得ることができる。In addition, in the above production method 1.2, the raw material compound (II) or its salt used is, for example, disclosed in JP-A-53'-
34795, JP-A-52-125190, JP-A-53-
1280, Japanese Patent Publication No. 58-58353, etc., or a method similar thereto.

また、化合物（ＩＩＩ）は、たとえば後に参考例４〜６
として示される方法あるいはそれに準じた方法あるいは
下記図式の方法などによって得ることができる。Compound (III) can also be used, for example, in Reference Examples 4 to 6 later.
It can be obtained by the method shown as or a method similar thereto, or the method shown in the diagram below.

［式中の記号は前記と同意義を示す］ 化合物（ＩＶ）またはその塩は、たとえば式［式中、Ｒ
７は上記のごとき保護されたアミノ基を意味する］て表
わされる化合物またはその塩と化合物（ＩＩＩ）とを反
応させ、次いでアミノ基の保護基を除去するなどによっ
て製造することができる。[Symbols in the formula have the same meanings as above] Compound (IV) or a salt thereof can be prepared, for example, by the formula [wherein R
7 means a protected amino group as described above] or a salt thereof and compound (III), and then the protecting group of the amino group is removed.

具体的には、化合物（Ｘ）またはその塩と化合物（■）
との反応は、たとえば前記化合物（ＩＩ）またはその塩
と化合物（ＩＩＩ）との反応と同様にして行うことがで
きる。同反応後前記のごとき方法でアミノ基の保護基を
除去、必要に応じて常法に従って塩に変換することによ
り化合物（ＩＶ）またはその塩が得られる。化合物（Ｘ
）の塩としては、たとえば化合物（ＩＩ）の塩で用いる
ような塩基との塩などが用いられる。さらに、化合物（
Ｖ）は、たとえば特開昭４Ｌ−４４８７、特開昭５３−
３４７９５、特開昭５２−１０２２９３、特開昭５２−
＋１６４９２、特開昭５２−１２５１９０、特公昭５８
−２２０３９、特公昭５９−１９１０１゜特公昭５９−
１９９４５などに記載の方法あるいはそれに準じた方法
などによって製造することがてきる。Specifically, compound (X) or a salt thereof and compound (■)
The reaction with can be carried out in the same manner as the reaction between compound (II) or its salt and compound (III), for example. After the same reaction, the protecting group for the amino group is removed by the method described above, and if necessary, the compound is converted into a salt by a conventional method to obtain compound (IV) or a salt thereof. Compound (X
As the salt of ), for example, a salt with a base such as that used in the salt of compound (II) can be used. Furthermore, the compound (
V), for example, JP-A No. 4L-4487, JP-A No. 53-
34795, JP-A-52-102293, JP-A-52-
+16492, Japanese Patent Publication No. 52-125190, Special Publication No. 1987
-22039, Special Publication Showa 59-19101゜Special Publication No. 59-
19945, or a method similar thereto.

発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩はスペクトルの広い
抗菌活性を有し、人および動物における病原性細菌によ
り生ずる種々の疾病、たとえば気道感染、***など
の予防ならびに治療のために使用されうる。化合物（１
）またはその塩の抗菌スペクトルの特徴としてつぎのよ
うな点があげられる。Effects of the Invention The compound (1) of the present invention or a salt thereof has a broad spectrum of antibacterial activity, and is useful for the prevention and treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, such as respiratory tract infections and urinary tract infections. can be used for Compound (1
) or its salts have the following characteristics.

（１）　　多種のダラム陰性菌に対して非常に高い活性
を示す。(1) Shows extremely high activity against a variety of Durham-negative bacteria.

（２）　ダラム陽性菌（たとえば黄色ブドウ球菌。(2) Durham-positive bacteria (e.g. Staphylococcus aureus).

ジフテリア菌など）に対して高い活性を有している。It has high activity against diphtheria bacteria, etc.).

（３）通常のセフェム系抗生物質による治療に感受性で
ない緑膿菌に対して顕著な効果を示す。(3) Shows remarkable effects against Pseudomonas aeruginosa that is not sensitive to treatment with conventional cephem antibiotics.

（４）メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対しても優れた
活性を有している。(4) It also has excellent activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus.

（５）　　シトロバクタ−・フロインディ、エンテロバ
クタ−・クロアカニなどに属するβ−ラクタマーゼ高度
産生臨床分離株に対しても高い活性を有している。特に
緑膿菌をはじめとするシュウトモナス属微生物に対して
は従来からアミカシン。(5) It also has high activity against highly productive β-lactamase clinical isolates belonging to Citrobacter freundii, Enterobacter cloacani, and the like. In particular, amikacin has traditionally been used against microorganisms of the genus Shutomonas, including Pseudomonas aeruginosa.

ゲンタマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質が用
いられてきたが、化合物（Ｉ）またはその塩はこれらの
アミノグリコシド類に匹敵する抗菌力を示すばかりでな
く、人および動物に対する毒性がアミノグリコシド類よ
りも格段に低いので、大きな利点を持っている。Aminoglycoside antibiotics such as gentamicin have been used, but compound (I) or its salts not only exhibits antibacterial activity comparable to these aminoglycosides, but also has significantly lower toxicity to humans and animals than aminoglycosides. So it has a big advantage.

また本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、水に溶は易
くしかも安定性も優れており、とりわけ注射剤としての
使用に適する性質を有している。Further, the compound (I) of the present invention or a salt thereof is easily soluble in water and has excellent stability, and has properties particularly suitable for use as an injection.

以下に参考例、実施例、試験例で本発明をさらに詳しく
説明する。しかしこれらは単なる例であって本発明を何
ら限定するものではない。The present invention will be explained in more detail below using Reference Examples, Examples, and Test Examples. However, these are merely examples and do not limit the invention in any way.

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにお
ける溶出はＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観
察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレ
ートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０　Ｆ　、、
、を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶
出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出
器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製
のキーゼルゲル６０（２３０〜４００メツシユ）を用い
た。“セファデックス”はファルマシア・ファイン・ケ
ミカルズ社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ）製である。ＸＡｐ−１１樹脂はローム・
アンド・ハース社（Ｒｏｈｍ　＆Ｈａｓｓ　Ｃｏ、）製
である。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準として
テトラメチルシランを用いてＸＬ−１００Ａ（１００Ｍ
Ｈｚ）、ＥＭ３６０（６０ＭＨｚ）、ＥＭ３９０（９０
ＭＨｚ）またはＴｅａ（６０ＭＨｚ）型スペクトロメー
ターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒にお
いて（）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。Elution in column chromatography in the following Reference Examples and Examples was performed under observation by TLC (thin layer chromatography). For TLC observation, the TLC plate was 60F manufactured by Merck.
, the solvent used as the elution solvent in column chromatography was used as the developing solvent, and a UV detector was used as the detection method. As the silica gel for the column, Kieselgel 60 (230 to 400 mesh), also manufactured by Merck, was used. “Sephadex” is manufactured by Pharmacia Fine Chemicals.
micals). XAp-11 resin is a loam
It is manufactured by Rohm & Hass Co. NMR spectra were analyzed using XL-100A (100M
Hz), EM360 (60MHz), EM390 (90
MHz) or Tea (60 MHz) type spectrometer, and all δ values are expressed in ppm. For mixed solvents, the numbers shown in parentheses are the volumetric mixing ratios of each solvent.

参考例、実施例中の記号は次のような意味を有する。Symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings.

Ｓ　　　　　　シングレット ｄ　　　　　：ダブレット ｔ　　　　　ニトリプレット ｑ　　　　　、クワルテット ＡＢｑ　　　　：ＡＢ型クりルテット ｄｄ：ダブル　ダブレット ｍ　　　　　：マルチブレット ｂｒ、　　　　　・幅広い Ｊ　　　　　：カップリング定数 参考例１ ７−アミツセフアロスボラン酸（以下“７−ＡＣＡ”と
略称する）１０ｇを水１００旙に懸濁し、水冷下かき混
ぜながら２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐ
Ｈ１２，５〜１３．４に保つ。S singlet d: doublet t nitriplet q, quartet ABq: AB-type clultet dd: double doublet m: multiplet br, wide J: coupling constant reference example 1 7-amitusephalosboranic acid (hereinafter "7") -ACA") was suspended in 100 ml of water, and while stirring under water cooling, 2N aqueous sodium hydroxide solution was gradually added.
Maintain at H12.5 to 13.4.

約２時間かき混ぜた後ＴＬＣで調べ、原料（７−ＡＣＡ
）が消失したならば４Ｎ塩酸でｐＨ３，４に調整する。After stirring for about 2 hours, it was checked by TLC and the raw material (7-ACA
) disappears, adjust the pH to 3.4 with 4N hydrochloric acid.

析出した結晶をろ取し、水及びアセトンで洗浄後五酸化
リン上で減圧下に乾燥すると、７β−アミノ−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４〜カルボン酸５．４ｇ
が淡黄色結晶として得られる。The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and acetone, and dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide, yielding 5.4 g of 7β-amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
is obtained as pale yellow crystals.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３４００，３１９０，３
０００．２９３０，２６００゜１７９５．１６１５ 元素分析値：ＣｓＨ＋ｏＮ２０４Ｓ　１１／８Ｈ２０と
して計算値（％）・Ｃ，４１，３３，Ｈ，４，４４，Ｎ
、１２．０５実測値（％）：Ｃ，４１，２９，Ｈ，４，
３９，Ｎ、１１．８４参考例２ ７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸１６．９ｇを水とテトラヒドロフラン（
以下“ＴＨＦ”と略称する）の混液（ｌ；１）８００滅
に懸濁し、水冷下かき混ぜながら炭酸水素ナトリウム２
７．７２ｇを加える。次に２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセチルクロライド塩酸塩２９．４ｇを徐々に加えて
３０分間かき混ぜ−５１〜 る。反応液に水１５０ｄと酢酸エチル２００滅を加えて
分液する。水層を分取し、水冷下かき混ぜながらＩＮ塩
酸を加えてｌ）Ｈ７、０に調整する。室温でかき混ぜな
からＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム１８．９
ｇを徐々に加えてアミノ基の保護基を除去する（Ｔ　Ｌ
　Ｃで確かめる）。反応液に酢酸エチル３００減を加え
て分岐し、水層を分取して減圧下に７０産まで濃縮する
。残留物をＸＡＤ−ＩＩ（ＩＱ）カラムクロマトグラフ
ィーに付し、水で溶出する。目的物を含む両分を集めて
１００滅まで濃縮し、残留物に水冷下かき混ぜながら４
Ｎ塩酸を加えてＩ）Ｈ２，５に調整する。析出結晶をろ
取し水１００ｍＱ、酢酸エチル５０誦及びＴＨＦ’５０
滅で洗浄後減圧下に乾燥すると、７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）〜（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１９．３ｇが得られる。I R (KBr) cm-': 3400, 3190, 3
000.2930,2600゜1795.1615 Elemental analysis value: CsH+oN204S Calculated value (%) as 11/8H20・C,41,33,H,4,44,N
, 12.05 Actual value (%): C, 41, 29, H, 4,
39,N, 11.84 Reference Example 2 7β-amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-
16.9 g of 4-carboxylic acid was mixed with water and tetrahydrofuran (
Suspend the mixture (hereinafter abbreviated as "THF") to 800 ml (l; 1), and while stirring under water cooling, add 2
Add 7.72g. Next, 29.4 g of 2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetyl chloride hydrochloride was gradually added and stirred for 30 minutes. Add 150 d of water and 200 d of ethyl acetate to the reaction solution to separate the layers. Separate the aqueous layer, add IN hydrochloric acid while stirring under water cooling, and adjust to 1) H7.0. Stir at room temperature Sodium N-methyldithiocarbamate 18.9
g is gradually added to remove the protecting group of the amino group (T L
(Check with C). The reaction mixture is separated by adding 300 ml of ethyl acetate, and the aqueous layer is separated and concentrated under reduced pressure to 70 ml of ethyl acetate. The residue was subjected to XAD-II (IQ) column chromatography and eluted with water. Collect both parts containing the target substance, concentrate to 100% concentration, and add 40% to the residue while stirring under water cooling.
Add N hydrochloric acid to adjust to I) H2.5. Filter the precipitated crystals, add 100 mQ of water, 50 mQ of ethyl acetate, and 50 m of THF.
After washing with water and drying under reduced pressure, 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid was obtained. 19.3 g is obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”−’：　３３３０，３２５０，
２９３０，１７６０．１６５５ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）δ：３．８４（３１＋、ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）
。I R (KBr) cm"-': 3330, 3250,
2930, 1760.1655 NMR (d6-DMSO
) δ: 3.84 (31+, s), 4.25 (2H, s)
.

６．７３（Ｉｌｌ、ｓ） 元素分析値：Ｃ１４Ｈ＋５Ｎ５０ＩＩＳ２・］／２Ｈ２
０として 計算値（％）：Ｃ，３９，８１；　Ｈ，３，８２，Ｎ、
１６．５８実測値（％）・Ｃ，３９，７３，Ｈ，３，７
４，Ｎ、１６．３９トリーｎ−ブチルアミン１．８５ｇ
をメタノール１５０旋に溶かした溶液に」二記で得られ
る化合物４．１３ｇを一２０℃でかき混ぜながら加える
。透明溶液になるまでかき混ぜた後減圧下にメタノール
を留去し、残留物に乾燥したジクロロメタン２００滅を
加える。減圧下に溶媒を留去し残留物を乾燥すると、７
β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリーｎ−ブ
チルアミン塩が泡状物としてほとんど定量的に得られる
。6.73 (Ill, s) Elemental analysis value: C14H+5N50IIS2・]/2H2
Calculated value (%) as 0: C, 39,81; H, 3,82, N,
16.58 Actual value (%) C, 39,73, H, 3,7
4,N, 16.39 tri-n-butylamine 1.85g
4.13 g of the compound obtained in Section 2 was added to a solution of 150 ml of methanol at -20° C. while stirring. After stirring until a clear solution is obtained, the methanol is distilled off under reduced pressure, and 200 ml of dry dichloromethane is added to the residue. When the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was dried, 7
β-[2-(2-aminodeazol-4-yl)-(Z
)-2-methoxyiminoacetamide]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid tri-n-butylamine salt is obtained almost quantitatively as a foam.

上記と同様にして下記の化合物が得られる。The following compound is obtained in the same manner as above.

（ａ）７β−［２’−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルポン酸 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７６５，１６６５ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１，２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝　
７Ｈｚ）。(a) 7β-[2'-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-Hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid IR(KBr)cm-': 1765,1665NM
R(d6-DMSO)δ:1,23(3H,t,J=
7Hz).

４．１１（２８，Ｑ、Ｊ＝　７Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ
，ｓ）、６．７２（１０，５）（ｂ）７β−［２−（２
−アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］＝３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸トリーｎ−ブチルアミン塩（
泡状粉末）。4.11 (28, Q, J = 7Hz), 4.26 (2H
,s), 6.72(10,5)(b)7β-[2-(2
-aminodeazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamide] = 3-hydroxymethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid tri-n-butylamine salt (
foamy powder).

参考例３ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸１．０１ｇ、
ジシクロへキンルカルボジイミド１．０３ｇおよびｌ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート０．７
６５ｇをジクロロメタン１００滅に加え、室温で２時間
かき混ぜた後析出結晶をろ取する。一方７β−アミノー
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩１．２６ｇをツメデルアセトアミド２５轍
にｅｌ！ｌｉｌシ、次いで上記結晶を全量加えて室温で
４時間、５℃で１４時間かき混ぜる。反応液に水３０蔵
と酢酸エチル１００成を加えて振り混ぜ水層を分液する
。減圧下約１０滅まで濃縮してシリカゲル（１７０ｇ）
カラムクロマトグラフィーに付す。アセトニトリルで洗
浄後アセトニトリルと水の混液（４，：１）で溶出し減
圧下に２０滅まで濃縮する。次にＸＡＤ−１１（２００
ｄ）カラムクロマトグラフィーに付し、水で洗浄後１０
％（Ｖ／Ｖ）エタノールで溶出する。減圧下に濃縮し凍
結乾燥すると、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４
〜チアジアゾール−３−イル：１−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩１２ｇが得られ
る。Reference example 3 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-
yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetic acid 1.01 g,
1.03 g of dicyclohequinlecarbodiimide and l-
Hydroxybenzotriazole monohydrate 0.7
65 g was added to 100% dichloromethane, stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration. On the other hand, 1.26 g of 7β-amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt was added to 25 ruts of tumedyl acetamide. Then, add all of the above crystals and stir at room temperature for 4 hours and at 5°C for 14 hours. Add 30 parts of water and 100 parts of ethyl acetate to the reaction solution, shake and separate the aqueous layer. Concentrate to about 10% silica gel under reduced pressure (170g)
Subject to column chromatography. After washing with acetonitrile, the solution was eluted with a mixture of acetonitrile and water (4:1) and concentrated under reduced pressure to 20% concentration. Next, XAD-11 (200
d) After column chromatography and washing with water, 10
Elute with % (V/V) ethanol. Concentration under reduced pressure and lyophilization yields 7β-[2-(5-amino-1,2,4
~thiadiazol-3-yl:1-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-hydroxymethyl-3-
12 g of cephem-4-carboxylic acid sodium salt are obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７６０，１６６５．１
６０ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：４．ｌ８（３Ｈ，ｓ）、４
．３７（２Ｈ，ｓ）、５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１（
ｚ）、５．９２（１１（、ｄ）元素分析値：　Ｃ＋３Ｈ
＋３ＮｅＮａ０６Ｓ　２　・２　ＨｐＯとして 計算値（％）：Ｃ，３３，０５；　Ｈ，３，６３，Ｎ、
１７．７９実測値（％）：Ｃ７３３，０９，Ｈ，３，５
５，Ｎ’、１７．６１＝５５− 同様にして下記の化合物が得られる。IR(KBr)cm-': 1760,1665.1
60ONMR(D,O)δ:4. l8(3H,s), 4
．． 37 (2H, s), 5.30 (IH, d, J = 51 (
z), 5.92 (11(,d) elemental analysis value: C+3H
Calculated value (%) as +3NeNa06S 2 ・2 HpO: C, 33,05; H, 3,63, N,
17.79 Actual value (%): C733,09,H,3,5
5,N', 17.61=55- The following compound is obtained in the same manner.

７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’　：　３３００，１７Ｂ
０，１６７０．１６１ＯＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：
　　１．２６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt I R(KBr)am-': 3300,17B
0,1670.161ONMR(d,-DMSO)δ:
1.26 (3H, t, J=7Hz).

３．９６（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１２Ｈ２）、　４．１６
（２）１．ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。3.96 (2H, ABQ, J=12H2), 4.16
(2)1. q, J=7Hz).

４．９２（１０，ｄｊ＝５Ｈｚ）、　５．６０（１８，
ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）元素分析値：Ｃ＋４Ｈ＋５Ｎｅ
ＮａＯｅＳｔ・２ＨｚＯとして 計算値（％）：Ｃ９３４，５７，Ｈ，３，９４；　Ｎ、
１７．２８実測値（％）：Ｃ，３４，７６；、Ｈ，３，
８４；　Ｎ、１７．１８参考例４ ４−メルカプトピリジン１．１１ｇをエタノール３０成
に懸濁させ、水冷下かき混ぜながら水素化ナトリウム（
油性、６０重量％）４４．０ｍｇを加える。4.92 (10, dj=5Hz), 5.60 (18,
dd, J=5.8Hz) Elemental analysis value: C+4H+5Ne
Calculated value (%) as NaOeSt 2HzO: C934,57,H,3,94; N,
17.28 Actual value (%): C, 34, 76;, H, 3,
84; N, 17.18 Reference Example 4 1.11 g of 4-mercaptopyridine was suspended in 30% ethanol, and while stirring under water cooling, sodium hydride (
Add 44.0 mg of oil-based, 60% by weight).

室温で１０分間かき混ぜた後Ｎ−（３−ブロモプロピル
）フタルイミド２．６８ｇを加えて２時間かき混ぜる。After stirring at room temperature for 10 minutes, 2.68 g of N-(3-bromopropyl)phthalimide was added and stirred for 2 hours.

減圧下に溶媒を留去し、残留物に水１＝５６− 〇〇ｄを加え、クロロホルム各１００−で２回抽出する
。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に溶媒を留去する。残留する固体をエタノール４０旙か
ら再結晶すると無色結晶１゜４０ｇが得られる。本島１
．３０ｇをエタノール２２ｄに懸濁させ、抱水ヒドラジ
ン０．２７！を加えて３時間加熱還流する。放冷後析出
する結晶をろ去し、ろ液に重炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチル
１．４３ｇを少しずつ加えて室温で３０分間かき混ぜる
。減圧下に溶媒を留去し、残留物にクロロホルム１００
旙と水４０−を加えて振り混ぜる。クロロホルム層を分
取し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をシリカゲル（７５ｇ）カラムクロマトグ
ラフィーに付す。ヘキサンと酢酸エチルの混液（１：１
）で展開後酢酸エチルで溶出すると、４　　（３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルチオ）ピリジ
ンが淡黄色油状物として９１５Ｉ！１ｇ得られる。The solvent was distilled off under reduced pressure, 1=56 d of water was added to the residue, and the mixture was extracted twice with 100 d of chloroform. The extracts are combined and dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining solid was recrystallized from 40 ml of ethanol to obtain 1.40 g of colorless crystals. Main island 1
．． Suspend 30 g in 22 d of ethanol to obtain 0.27 hydrazine hydrate! and heated under reflux for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals were filtered off, and 1.43 g of di-tert-butyl bicarbonate was added little by little to the filtrate, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 100% of chloroform was added to the residue.
Add Asahi and 40% of water and shake to mix. Separate the chloroform layer and dry with magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (75 g). A mixture of hexane and ethyl acetate (1:1
) and eluted with ethyl acetate to give 4 (3-te
rt-Butoxycarbonylaminopropylthio)pyridine as a pale yellow oil 915I! 1g is obtained.

ＩＲ（液膜）ｃｍ−’：　３３５０’、　２９ｇ０．２
９５０．１６８５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．
４４（９Ｈ，ｓ）、　１．７０〜２．１０（２Ｈ，ｍ）
、　２．９９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．１３〜
３．４０（２Ｂ、ｍ）、　４．７４（ＩＨｌｂｒ、ｓ）
、　７．０３−７．１７（２Ｈ，ｍ）、　８．３３−８
．４７（２Ｈ，ｍ） 氷晶は冷却放置すると固化し、融点７２−７４℃を示す
。IR (liquid film) cm-': 3350', 29g0.2
950.1685N M R (CDCl2) δ: 1.
44 (9H, s), 1.70-2.10 (2H, m)
, 2.99 (2H, t, J=7Hz), 3.13~
3.40 (2B, m), 4.74 (IHLbr, s)
, 7.03-7.17 (2H, m), 8.33-8
．． 47 (2H, m) Ice crystals solidify when left to cool and exhibit a melting point of 72-74°C.

参考例５ ４−メルカプトピリジン５．５６ｇをエタノール＋５０
ｄに懸濁させ、トリエチルアミン１１．１３ｇを加える
と透明溶液になる。次に３−ブロモプロピルアミン臭化
水素塩酸１２．０４ｇを加えて室温で１時間かき混ぜる
。反応混合物にがき混ぜながら重炭酸ジーｔｅｒｔ−ブ
チル１６．３７ｇを少しずつ加えた後３０分間かき混ぜ
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水２００ｄを加え
てクロロポルム２００成で抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後残留物を
シリカゲル（３００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付
す。ヘキサンと酢酸エチルの混液（１：ｌ）で展開後酢
酸エチルで溶出すると、４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノプロピルチオ）ピリジンが融点７２−
７４℃の淡黄色粉末として６２６ｇ得られる。Reference example 5 5.56 g of 4-mercaptopyridine was added to ethanol + 50 g
d, and add 11.13 g of triethylamine to form a clear solution. Next, 12.04 g of 3-bromopropylamine hydrobromide hydrochloride was added and stirred at room temperature for 1 hour. While stirring, 16.37 g of di-tert-butyl bicarbonate was added little by little to the reaction mixture, followed by stirring for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, 200 d of water was added to the residue, and the mixture was extracted with 200 ml of chloroporm. The extract was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel (300 g) column chromatography. After developing with a mixture of hexane and ethyl acetate (1:l) and eluting with ethyl acetate, 4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropylthio)pyridine was obtained with a melting point of 72-
626 g are obtained as a pale yellow powder at 74°C.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３２４０．３０５０．２
９８０．１６９５元素分析値、Ｃ３３Ｈ２ｏＮ２０２Ｓ
として計算値（％）：Ｃ，５８，１８，Ｈ，７，５＋、
　　Ｎ、１０．４４実測値（％）：Ｃ，５８，４８；　
　Ｈ，７，３ｇ、　　Ｎ、１０．２４参考例６ ４−メルカプトピリジン２．７８ｇをエタノール７５ｄ
に懸濁させ、水冷下かき混ぜながら水素化ナトリウム（
油性、６０重量％）２．０ｇを加える。IR(KBr) cm-': 3240.3050.2
980.1695 elemental analysis value, C33H2oN202S
Calculated value (%): C, 58, 18, H, 7, 5+,
N, 10.44 Actual value (%): C, 58,48;
H, 7.3 g, N, 10.24 Reference Example 6 2.78 g of 4-mercaptopyridine was dissolved in 75 d of ethanol.
Suspend in sodium hydride (
Add 2.0 g (oil-based, 60% by weight).

次に２−ブロモエチルアミン臭化水素塩酸５．１２ｇを
加えて室温で２０時間かき混ぜる。反応混合物に重炭酸
ジーｔｅｒｔ−ブチル８．１９ｇを加え、室温で３０分
間かき混ぜた後減圧下に溶媒を留去する。残留物にクロ
ロホルムｌ００ｄを加え、水洗後硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（
１００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチ
ルとヘキサンの混液（１：ｌ）で展開後酢酸エチルで溶
出し、減圧下に濃縮すると４　　（２−ｔｅｒｔ−ブト
キシ力ルポニルアミノエチルチオ）ピリジンが黄色油状
物として４．７４ｇ得られる。Next, 5.12 g of 2-bromoethylamine hydrobromide hydrochloride was added and stirred at room temperature for 20 hours. 8.19 g of di-tert-butyl bicarbonate was added to the reaction mixture, and after stirring at room temperature for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. 100 d of chloroform is added to the residue, washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in silica gel (
100g) Subjected to column chromatography. Developed with a mixture of ethyl acetate and hexane (1:l), eluted with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure to obtain 4.74 g of 4 (2-tert-butoxypolonylaminoethylthio)pyridine as a yellow oil. .

ＩＲ（液膜）ｃ＋ｎ′−’：　３３３０．２９８０．１
６９５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，３）δ：　　１．４６（
９Ｈ，ｓ）、　３．００〜３．５３（４Ｈ。IR (liquid film) c+n'-': 3330.2980.1
695N M R (CDC1,3) δ: 1.46 (
9H, s), 3.00-3.53 (4H.

ｍ）、　５．１０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、　７．ｉ２〜７
．２５（２Ｂ２ｍ）、　８．３５−８．４８（２ｔｌ、
ｍ）。m), 5.10 (IH, br, s), 7. i2~7
．． 25 (2B2m), 8.35-8.48 (2tl,
m).

参考例７ ４−メルカプトピリジン６．６６ｇとＮ−（４−ブロモ
ブチル）フタルイミド１６．９ｇをエタノール１００ｄ
に懸濁させ、トリエチルアミン９．０９ｇを加えて室温
で４時間かき混ぜる。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
水３００減を加えてジクロロメタンで２回抽出する。抽
出液を合わせて食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲル（５０
，０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと
酢酸エチルの混液（■・２）で展開後酢酸エチルで溶出
する。溶出液を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチルと
ヘキサンを加えて生成する粉末をろ取すると、Ｎ−［４
−（４−ピリジルチオ）ブチル」フタ＝６０− ルイミドが融点１０６．５−１０７．５℃の無色粉末と
して得られる。Reference Example 7 6.66 g of 4-mercaptopyridine and 16.9 g of N-(4-bromobutyl)phthalimide were dissolved in 100 d of ethanol.
Add 9.09 g of triethylamine and stir at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 300 ml of water was added to the residue, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The extracts are combined, washed with brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel (50%
, 0g) was subjected to column chromatography, developed with a mixture of hexane and ethyl acetate (■.2), and eluted with ethyl acetate. The eluate was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and hexane were added to the residue, and the resulting powder was collected by filtration to give N-[4
-(4-pyridylthio)butyl"pht-60-limide is obtained as a colorless powder with a melting point of 106.5-107.5°C.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）Ｃｍ−’　：　１７？０．１７１
０．１５７５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．５
〜２．１（４Ｈ，ｍ）、　３．吋（２Ｈ，ｔ。IR(KBr)Cm-': 17?0.171
0.1575NMR(CDCl2)δ: 1.5
~2.1 (4H, m), 3.吋(2H,t.

Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　３．７２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５
１（ｚ）、　７．０〜７１（２＋１．ｍ）、　７．６−
７．９（４Ｈ，ｍ）、　８．３〜８．４（２１＋、ｍ）
元素分析値：Ｃ，７Ｈ，６Ｎ　２０２Ｓとして計算値（
％）：Ｃ，６５，３６；　Ｈ，５，＋６．　Ｎ、８．９
７実測値（％）：Ｃ，６５，２９；　Ｈ，５，＋２．　
Ｎ、８．９４参考例８ Ｎ−［４−（４−ピリノルチオ）ブチル］フタルイミド
４６９ｇをエタノール１５０旋に懸濁させ、抱水ヒドラ
ジン０．７６５ｄを加えて５時間加熱還流する。抱水ヒ
ドラジン０．７６５蔵を追加しさらに２時間加熱還流す
る。放冷後析出する結晶をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮
する。残留物にジクロロメタン１５０蔵と重炭酸ジーｔ
ｅｒｔ−ブチル４．９２ｇを加えて室温で１．５時間か
き混ぜる。J=6.5Hz), 3.72(2H,t, J=6.5
1(z), 7.0~71(2+1.m), 7.6-
7.9 (4H, m), 8.3-8.4 (21+, m)
Elemental analysis value: C, 7H, 6N Calculated value as 202S (
%): C, 65, 36; H, 5, +6. N, 8.9
7 Actual value (%): C, 65, 29; H, 5, +2.
N, 8.94 Reference Example 8 469 g of N-[4-(4-pyrinorthio)butyl]phthalimide is suspended in 150 ml of ethanol, 0.765 d of hydrazine hydrate is added, and the mixture is heated under reflux for 5 hours. Add 0.765 ml of hydrazine hydrate and heat under reflux for an additional 2 hours. After cooling, the precipitated crystals are filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue contains 150 ml of dichloromethane and di-t bicarbonate.
Add 4.92 g of ert-butyl and stir at room temperature for 1.5 hours.

反応液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃
縮する。残留物をシリカゲル（１５０ｇ）カラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混液（１
：１）で展開後酢酸エチルで溶出する。溶出液を減圧下
に濃縮すると、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノブチルチオ）ピリジンが黄色油状物として４．
０ｇ得られる。The reaction solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography on silica gel (150 g) and mixed with a mixture of hexane and ethyl acetate (150 g).
: After developing with 1), elute with ethyl acetate. The eluate was concentrated under reduced pressure to yield 4-(4-tert-butoxycarbonylaminobutylthio)pyridine as a yellow oil.
0g obtained.

ＩＲ（液膜）ｃｍ−−３３５０，２９８０，２９４０，
１６９５，１５７５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩＪδ：　　１
．４４（９Ｈ，ｓ）、　１．５〜１．９（４Ｈ，ｍ）。IR (liquid film) cm--3350, 2980, 2940,
1695,1575NMR(CDCIJδ: 1
．． 44 (9H, s), 1.5-1.9 (4H, m).

２．９−３．３（４Ｈ，ｍ）、　４．６７（ＩＨ，ｂｒ
、ｓ）、　７．０〜７．２（２Ｈ。2.9-3.3 (4H, m), 4.67 (IH, br
, s), 7.0-7.2 (2H.

ｍ）、　８．３〜８．５（２）１．ｍ）参考例９ 参考例２と同様にして無色粉末状の７β−［２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−アリルオ
キシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキノメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸が得られる。m), 8.3-8.5(2)1. m) Reference Example 9 Colorless powder 7β-[2-(2-
aminodeazol-4-yl)-(Z)-2-allyloxyiminoacetamide]-3-hydroquinomethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid is obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３５３０．３２６０，１
７７０，１６６０，１５５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ｄ、　−ＤＭ
ＳＯ）δ　　３．５３（２Ｈ，ｓ）、　４．２４（２８
，ｓ）。I R(KBr)cm-': 3530.3260,1
770,1660,155ON MR(d, -DM
SO) δ 3.53 (2H, s), 4.24 (28
,s).

４．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．０５〜５．
４（３Ｈ，ｍ）、　５．６５−６．２（２Ｈ２ｍ）、　
６．７０（１１（、ｓ）、　７．１６（２Ｈ，ｓ）、　
９．５７（ＩＨ。4.58 (2H, d, J=5Hz), 5.05-5.
4 (3H, m), 5.65-6.2 (2H2m),
6.70(11(,s), 7.16(2H,s),
9.57 (IH.

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 氷晶は参考例２と同様にして相当するトリーｎ−ブチル
アミン塩に変換される。d, J=9Hz) The ice crystals are converted into the corresponding tri-n-butylamine salt in the same manner as in Reference Example 2.

参考例１０ ７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸５．７５６ｇを水１８０ｍＭに懸濁させ
、水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７、６に調
整すると完全に溶ける。この溶液に２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）酢酸
ベンゾチアゾール−２−イルチオエステルｚ、９６５ｇ
とテトラヒドロフラン２２０滅を加えて室温で２４時間
かき混ぜる。減圧下にテトラヒドロフランを留去し、残
留する水溶液を酢酸エチル２００滅で洗浄する。水層を
減圧下に１００滅まで濃縮し、残留溶液をＨＰ−２０（
２５０歳）カラムクロマトグラフィーに付す。水ＩＱで
洗浄後ｌＯ％（Ｖ／Ｖ）エタノール２．５Ｑで溶出する
。溶出液を２００滅まで濃縮し、ろ退役ろ液を凍結乾燥
すると、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３
−ヒドロキシメチル＝３−セフェム−４−カルボン酸・
ナトリウム塩が淡黄色粉末として９．３ｇ得られる。Reference example 10 7β-amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-
When 5.756 g of 4-carboxylic acid is suspended in 180 mM water and adjusted to pH 7.6 with an IN aqueous sodium hydroxide solution under water cooling, it is completely dissolved. 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-tert-
Butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetic acid benzothiazol-2-ylthioester z, 965g
Add 220ml of tetrahydrofuran and stir at room temperature for 24 hours. Tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure, and the remaining aqueous solution is washed with 200 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure to 100% volume, and the remaining solution was dissolved using HP-20 (
250 years old) is subjected to column chromatography. After washing with water IQ, elute with 2.5Q of 10% (V/V) ethanol. The eluate was concentrated to 200% concentration and the filtrate was lyophilized to yield 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(1'-tert-butoxycarbonyl-1 -methylethoxyimino)acetamide]-3
-Hydroxymethyl=3-cephem-4-carboxylic acid・
9.3 g of the sodium salt is obtained as a pale yellow powder.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３００，２９７５，２
９２５，１７５０，１６７０゜６０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ）δ：　　１．５ｇ（９８，ｓ）、
　１．６７（６Ｈ，ｓ）、　３．６６（２Ｈ，ＡＢＱｊ
＝１８Ｈｚ）、　４Ｊ７（２Ｈ，ｓ）、　５Ｊ２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、　５．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）
１ｚ）、　７．１５（ＩＨ，ｓ）元素分析値：Ｃ２＋Ｈ
ｔａＮｓＯｅＮａＳ　ｆｆｉ　ｊ　２　、５　ＨｔＯと
して 計算値（％）：Ｃ，４１，４４；　Ｈ，５，１３；　Ｎ
、１１．５１実測値（％）：Ｃ，４１Ｊ９；　Ｈ，４，
９９，Ｎ、１１．６５寒覧鯉 実施例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［４
−（３−アミノプロピルチオ）−１−ピリジニウムコメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミトコ−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリーｎ−
ブチルアミン塩５９９ｍｇと４−（３−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノプロピルチオ）ピリジン８０５ｍ
ｇをジメチルホルムアミド１０ｄに溶かし、−２０℃に
冷却してエチル　０−フェニレンホスフェート６００ｍ
ｇを加えて徐々に０°Ｃまで温度をあげながら１時間か
き混ぜる。反応混合物をシリカゲル（ｓｏｇ）カラムク
ロマトグラフィーに付し、アセトニトリル並びにアセト
ニトリルと水の混液（８：１）で順次洗浄後アセトニト
リルと水の混液（６：Ｉ）で溶出する。減圧下濃縮した
後凍結乾燥すると黄色粉末２７０ｍｇが得られる。IR(KBr)cm-': 3300,2975,2
925,1750,1670°60O NMR(D,O)δ: 1.5g(98,s),
1.67 (6H, s), 3.66 (2H, ABQj
= 18Hz), 4J7 (2H, s), 5J2 (IH
, d, J-5Hz), 5.93 (IH, d, J=5)
1z), 7.15 (IH, s) Elemental analysis value: C2+H
Calculated value (%) as taNsOeNaS ffi j 2,5 HtO: C, 41,44; H, 5,13; N
, 11.51 Actual value (%): C, 41J9; H, 4,
99,N, 11.65 Kanran carp Example 1 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-([4
-(3-aminopropylthio)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-methoxyiminoacetamitoco-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid tri-n-
599 mg of butylamine salt and 805 m of 4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropylthio)pyridine
Dissolve g in 10d of dimethylformamide, cool to -20°C, and dissolve 600m of ethyl 0-phenylene phosphate.
Add g and stir for 1 hour while gradually increasing the temperature to 0°C. The reaction mixture was subjected to silica gel (SOG) column chromatography, washed sequentially with acetonitrile and a mixture of acetonitrile and water (8:1), and eluted with a mixture of acetonitrile and water (6:I). After concentrating under reduced pressure and freeze-drying, 270 mg of yellow powder is obtained.

氷晶を３Ｎ塩酸＋０１ｎ１．に加え、室温下１時間かき
混ぜた後水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えテｐ
＋−＋　３　、８　ニ８整する。ＸＡＤ−ＩＩ（］　Ｏ
Ｏ威）カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出し、
溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると、無色粉末状の
標記化合物７６ｍｇが得られる。Ice crystals were treated with 3N hydrochloric acid + 01n1. After stirring at room temperature for 1 hour, add IN aqueous sodium hydroxide solution under water cooling.
+-+ 3,8 Adjust d8. XAD-II(] O
O) Subjected to column chromatography and eluted with water,
The eluate is concentrated under reduced pressure and then lyophilized to obtain 76 mg of the title compound as a colorless powder.

Ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７０．　＋６６０．
１６２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０）δ：　　２．０５〜２
．７５（２Ｈ，ｍ）、　３．１３〜３．９０（６Ｈ，ｍ
）、　４．０５（３Ｈ，ｓ）、　５．３３（２１１，Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝　１５Ｈｚ）。L R (KBr) cm-': 1770. +660.
1620°NMR(D20)δ: 2.05~2
．． 75 (2H, m), 3.13-3.90 (6H, m
), 4.05 (3H, s), 5.33 (211, A
Bq, J = 15Hz).

５．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ）、　５．８７（
ＩＩｌ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。5.34 (IH, d, J-4, 5Hz), 5.87 (
IIl, d, J = 4.5 Hz).

７．０２（］Ｈ，ｓ）、　７．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６
，５１（ｚ）、　８．６３（２１１，ｄ。7.02 (]H, s), 7.85 (2H, d, J-6
, 51(z), 8.63 (211, d.

Ｊ＝６．５Ｈｚ） 元素分析値：Ｃｘ２Ｈｔ５ＮｔＯ５Ｓ３・ＨＣρ・５Ｈ
２０として 計算値（％）：Ｃ，３ｇ、２８：　　Ｈ，５，２６，Ｎ
、１４．２１実測値（％）：Ｃ，３８，５２；　　Ｈ，
５，吋、　　Ｎ、１４．３２実施例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミトコ−３−（［４
−（３−アミノプロピルチオ）−１−ピリジニウムコメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩 ７β−［１−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−エトキノイミノアセトアミド］−３−ヒトロ
キンメヂルー３−セフェム−４−カルボン酸トリーｎ−
ブチルアミン塩６１３ｍｇと４−（３−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノプロピルチオ）ピリジン８０５ｍ
ｇをツメデルポルムアミドＩＯｄに溶かし、−２０℃に
冷却してエチル　０−フェニレンホスフェート６００ｍ
ｇを加えて徐々に０°Ｃまで温度をあげながら１時間か
き混ぜる。反応混合物をシリカゲル（８０ｇ）カラムク
ロマトグラフィーに付し、アセトニトリル並びにアセト
ニトリルと水の混液（８：１）で順次洗浄後アセトニト
リルと水の混液（６：Ｉ）で溶出する。減圧下濃縮した
後凍結乾燥すると黄色粉末３７０ｍｇが得られる。J=6.5Hz) Elemental analysis value: Cx2Ht5NtO5S3・HCρ・5H
Calculated value (%) as 20: C, 3g, 28: H, 5, 26, N
, 14.21 Actual value (%): C, 38, 52; H,
5, 吋, N, 14.32 Example 2 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-ethoxyiminoacetamitoco-3-([4
-(3-aminopropylthio)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride 7β-[1-(2-aminodeazol-4-yl)-(
Z)-2-Ethoquinoiminoacetamide]-3-hytroquine 3-cephem-4-carboxylic acid tri-n-
613 mg of butylamine salt and 805 m of 4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropylthio)pyridine
Dissolve g in Tsumedelporumamide IOd, cool to -20°C, and dissolve 600m of ethyl 0-phenylene phosphate.
Add g and stir for 1 hour while gradually increasing the temperature to 0°C. The reaction mixture was subjected to column chromatography on silica gel (80 g), washed sequentially with acetonitrile and a mixture of acetonitrile and water (8:1), and eluted with a mixture of acetonitrile and water (6:I). After concentration under reduced pressure and freeze-drying, 370 mg of yellow powder is obtained.

−６７〜 本島を３Ｎ塩酸１０滅に加え、室温下１時間がき混ぜた
後水冷下３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えテｐＨ３、
５１，：調整する。ＸＡＩ）−１１（１００ｍ）カラム
クロマトグラフィーに付し、水で溶出し、溶出液を減圧
下に濃縮後凍結乾燥すると、無色粉末状の標記化合物１
３６ｍｇが得られる。-67~ Add Honjima to 3N hydrochloric acid and stir for 1 hour at room temperature, then add 3N sodium hydroxide aqueous solution under water cooling to pH 3.
51,: Adjust. XAI)-11 (100 m) column chromatography, eluting with water, concentrating the eluate under reduced pressure, and lyophilizing it to give the title compound 1 as a colorless powder.
36 mg is obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”−’＋　１７８０．１６６５．
１６２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）δ：　　１．３８（
３）１．ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０６〜２゜４５（２
１（、ｍ）、　３．１７〜３．９０（６Ｈ，ｍ）、　４
．３９（２Ｈ，Ｑｊ＝７Ｈｚ）、　５．３８（Ｉｎ、ｄ
、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　５Ｊ８（２１１，ＡＢｑｊ＝１
５Ｈｚ）、　５．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈ２）、
　７．１３（ＩＨ，ｓ）、　７．９１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　８．６８（２Ｈ，ｄｊ＝７Ｈｚ）実施例３ ７β−［２−（５−アミノル１．２．４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（［４−（３−アミノプロピルチオ）−１
−ピリジニウムコメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・塩酸塩 ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩４３６ｍｇと４−　（３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルチオ）ピリジン
８０５ｍｇをジメチルホルムアミド１０旋に溶かし、−
２０℃に冷却してエチル　０−フェニレンホスフェート
６００ｍｇを加えて徐々に０°Ｃまで温度をあげながら
１時間かき混ぜる。反応混合物をシリカゲル（８０ｇ）
カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル、ア
セトニトリルと水の混液（８：ｌおよび７．１）で順次
展開後アセトニトリルと水の混液（６１）で溶出する。I R (KBr) cm"-'+ 1780.1665.
162ON M R (D 20 ) δ: 1.38 (
3)1. t, J=7Hz), 2.06~2°45(2
1 (, m), 3.17-3.90 (6H, m), 4
．． 39 (2H, Qj=7Hz), 5.38 (In, d
, J=4.5Hz), 5J8(211, ABqj=1
5Hz), 5.93 (IH, d, J=4.5H2),
7.13 (IH, s), 7.91 (2H, d, J=
7Hz), 8.68 (2H, dj = 7Hz) Example 3 7β-[2-(5-aminol1.2.4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3 -([4-(3-aminopropylthio)-1
-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride 7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamide] -3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 436 mg and 4-(3-ter
Dissolve 805 mg of t-butoxycarbonylaminopropylthio)pyridine in 10 dimethylformamide, -
Cool to 20°C, add 600mg of ethyl 0-phenylene phosphate, and stir for 1 hour while gradually raising the temperature to 0°C. The reaction mixture was mixed with silica gel (80g)
The mixture was subjected to column chromatography, developed sequentially with acetonitrile and a mixture of acetonitrile and water (8:1 and 7.1), and eluted with a mixture of acetonitrile and water (61).

減圧下に濃縮し凍結乾燥すると淡黄色粉末３００ｍｇが
得られる。本島を３Ｎ塩酸１０杼に加え室温で１時間か
き混ぜた後水冷下３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
ｐＨ３、８に調整する。ＸＡＤ−１１（１００滅）カラ
ムクロマトグラフィーに付し、水で溶出し、溶出液を減
圧下に濃縮後凍結乾燥すると、無色粉末状の標記化合物
１１２ｍｇが得られる。Concentration under reduced pressure and lyophilization yields 300 mg of pale yellow powder. Add Honjima to 10 shuttles of 3N hydrochloric acid, stir at room temperature for 1 hour, and then adjust the pH to 3.8 by adding 3N aqueous sodium hydroxide solution while cooling with water. The mixture was subjected to XAD-11 (100%) column chromatography, eluted with water, and the eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain 112 mg of the title compound as a colorless powder.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７５．１６６０５１
６２５Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）δ：　　２．０５〜２
．４３（２Ｈ，ｍ）、　３．１３〜３．８８（６Ｈ，ｍ
）、　４．１４（３Ｈ，ｓ）、　５．３５（１１（、ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）。IR(KBr)cm-': 1775.166051
625NMR(D20)δ: 2.05~2
．． 43 (2H, m), 3.13-3.88 (6H, m
), 4.14(3H,s), 5.35(11(,d
, J=5Hz).

５．３８（２Ｈ，ＡＢｑｊ＝１４）１ｚ）、　５．９４
（ＩＨ，ｄｊ＝５Ｈｚ）。5.38 (2H, ABqj=14)1z), 5.94
(IH, dj=5Hz).

７．８９（２Ｈ９ｄｊ＝６．５Ｈｚ）、　８．６７（２
ｔ（、ｄｊ＝６．５Ｈｚ）元素分析値：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ
ｓＯｓＳ３・ＨＣＱ・４１／２Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，３６，９７；　　Ｈ，５，０２，Ｎ
、１６．４３実測値（％）：Ｃ，３７，１８；　　Ｈ，
４，６７、Ｎ、１６．６１実施例４ ７β−［１−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミトコ−３−（［４
−（２−アミノエチルチオ）−１−ピリジニウムコメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロ
キシメチル−３−香フエム−４−カルボン酸トリーｎ−
ブチルアミン塩８９８ｍｇと４−（２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノエチルチオ）ピリジン１．１４５
ｇをジメチルホルムアミド１５蔵に溶かし、−２０℃に
冷却してエチル　０−フェニレンホスフェート９０１ｍ
ｇを加えて徐々に０°Ｃまで温度をあげながら１時間か
き混ぜる。反応混合物をシリカゲル（１００ｇ）カラム
クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル並びにアセ
トニトリルと水の混液（８：Ｉ）て順次洗浄後アセトニ
トリルと水の混液（５：Ｉ）で溶出する。減用下濃縮し
た後凍結乾燥すると黄色粉末３７０ｍｇが得られる。水
晶を３Ｎ塩酸＋０１ｎ１．に加え、室温下１時間かき混
ぜた後水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ
３，８に調整する。ＸＡＤ−１１（１５０ｄ）カラムク
ロマトグラフィーに付し、水で溶出し、溶出液を減圧下
に濃縮後凍結乾燥すると、無色粉末状の標記化合物１１
０ｍｇが得られる。7.89 (2H9dj=6.5Hz), 8.67 (2
t(, dj=6.5Hz) Elemental analysis value: C21H34N
Calculated value (%) as sOsS3・HCQ・41/2H20: C, 36,97; H, 5,02, N
, 16.43 Actual value (%): C, 37, 18; H,
4,67, N, 16.61 Example 4 7β-[1-(2-aminodeazol-4-yl)-(
Z)-2-methoxyiminoacetamitoco-3-([4
-(2-aminoethylthio)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-hydroxymethyl-3-fram-4-carboxylic acid tri-n-
898 mg of butylamine salt and 1.145 mg of 4-(2-tert-butoxycarbonylaminoethylthio)pyridine
Dissolve g in 15 volumes of dimethylformamide and cool to -20°C to obtain 901m of ethyl 0-phenylene phosphate.
Add g and stir for 1 hour while gradually increasing the temperature to 0°C. The reaction mixture was subjected to column chromatography on silica gel (100 g), washed sequentially with acetonitrile and a mixture of acetonitrile and water (8:I), and eluted with a mixture of acetonitrile and water (5:I). After concentration under reduced use and lyophilization, 370 mg of yellow powder is obtained. The crystal was washed with 3N hydrochloric acid + 01n1. After stirring at room temperature for 1 hour, add IN aqueous sodium hydroxide solution under water cooling to adjust the pH.
Adjust to 3,8. It was subjected to XAD-11 (150d) column chromatography, eluted with water, and the eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound 11 as a colorless powder.
0 mg is obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ””：　１７７５．１６５５．１
６２５ＮＭＲ（ＤｔＯ）δ：　　３．１６〜３．９２（
６Ｈ，ｍ）、　４．０８（３Ｈ。I R(KBr) cm””: 1775.1655.1
625NMR (DtO) δ: 3.16-3.92 (
6H, m), 4.08 (3H.

ｓ）、　５Ｊ７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　５．
３９（２Ｈ１ＡＢＱｊ＝１５Ｈｚ）、　５．９０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．０５（ＩＨ，ｓ）、　
７．９４（２８，ｄ、Ｊ＝６．５１１ｚ）、　８．７４
（２１（、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）元素分析値：Ｃ２＋Ｈ
２３Ｎ７０５Ｓ３・ＨＣｆｆ・４１／２Ｈ，０として 計算値（％）：Ｃ，３７，８１，Ｈ，４，９９；　　Ｎ
、１４．７０実測値（％）：Ｃ，３７，７５；　　Ｈ，
４，８７，Ｎ、１４．６７実施例５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（［４
−（２−アミノエチルチオ）−１−ピリジニウムコメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩 実施例４と同様にして無色粉末状の標記化合物が得られ
る。s), 5J7 (IH, d, J=4.5Hz), 5.
39 (2H1ABQj=15Hz), 5.90 (IH
, d, J=4.5Hz), 7.05(IH,s),
7.94 (28, d, J=6.511z), 8.74
(21(, d, J=6.5Hz) Elemental analysis value: C2+H
Calculated value (%) as 23N705S3・HCff・41/2H,0: C, 37,81,H, 4,99; N
, 14.70 Actual value (%): C, 37,75; H,
4,87,N, 14.67 Example 5 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-([4
-(2-aminoethylthio)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride In the same manner as in Example 4, the title compound in the form of a colorless powder is obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７５，１６６５．１
６３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０）δ：　　１，３ｇ（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．２５−４．０（６Ｈ，ｍ）、
　４．４３（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．４０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、　５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
−１，５）１ｚ）、　５．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２
）、　７．２１（ＩＨ７ｓ）、　７．９７（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．５）１２）、　８．７２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
５Ｈｚ） 実施例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［４
−（４−アミノブチルチオ）−１−ピリジニウムコメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩 実施例１と同様にして無色粉末状の標記化合物が得られ
る。IR(KBr)cm-': 1775,1665.1
63ON M R (D20) δ: 1.3g (3H,
t, J=7Hz), 3.25-4.0 (6H, m),
4.43 (2H, Q, J=7Hz), 5.40 (I
H, d, J-5Hz), 5.46 (2H, ABq, J
-1,5)1z), 5.95(IH,d,J=5H2
), 7.21 (IH7s), 7.97 (2H, d,
J=6.5) 12), 8.72 (2H, d, J=6.
5Hz) Example 6 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-([4
-(4-aminobutylthio)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride In the same manner as in Example 1, the title compound in the form of a colorless powder is obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７０，１６６０，１
６２５．１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０）６　１．７５〜
２．１５（４１１，ｍ）、　３．０〜３．９５（６Ｈ，
ｍ）、　４．０７（３Ｈ，ｓ）、　５．３３（２１１，
ＡＢｑ、Ｊ＝１５１１ｚ）。I R (KBr) cm-': 1770, 1660, 1
625.153ON MR(D20)6 1.75~
2.15 (411, m), 3.0-3.95 (6H,
m), 4.07 (3H, s), 5.33 (211,
ABq, J=1511z).

５．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、　７．０４（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．８６（２Ｈ，ｄｊ＝７Ｈｚ）、　８．
６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例７ ７β−［１−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（［４
−（４−アミノブチルチオ）−１−ピリジニウムコメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキンレート・塩酸塩 実施例２と同様にして淡黄色粉末状の標記化合物が得ら
れる。5.36 (IH, d, J=511z), 7.04 (I
H, s), 7.86 (2H, dj=7Hz), 8.
64 (2H, d, J=7Hz) Example 7 7β-[1-(2-aminodeazol-4-yl)-(
Z)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-([4
-(4-aminobutylthio)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride In the same manner as in Example 2, the title compound in the form of a pale yellow powder is obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ　’：　１７７０，１６６０，１
６３０．１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、０）δ：　　１．３
７（３Ｈ，Ｌ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８〜２．１５（４
Ｈ，ｍ）、　３．０〜３．９（６８，ｍ）、　４．３６
（２１１，Ｑｊ＝７Ｈｚ）。IR(KBr)cm': 1770,1660,1
630.153ON M R (D, 0) δ: 1.3
7 (3H, L, J=7Hz), 1.8~2.15 (4
H, m), 3.0-3.9 (68, m), 4.36
(211, Qj=7Hz).

５．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝Ｉ５ｔｌｚ）、　５．３
６（ＩＩＩ、ｄｊ＝５Ｈｚ）。5.35 (2H, ABq, J=I5tlz), 5.3
6 (III, dj=5Hz).

５．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、　７．０７（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．８６（２１’ｌ、ｄｊ−７Ｈｚ）、　
８．６２（２Ｈ，ｄｊ＝７Ｈｚ）実施例８ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−デアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−（［４−（３−アミノプロピルチオ）−１
−ピリジニウムコメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・塩酸塩 ７５一 実施例３と同様にして無色粉末状の標記化合物が得られ
る。5.91 (IH, d, J=511z), 7.07 (I
H, s), 7.86 (21'l, dj-7Hz),
8.62 (2H, dj = 7Hz) Example 8 7β-[2-(5-amino-1,2,4-deadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-( [4-(3-aminopropylthio)-1
-Pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride 75 In the same manner as in Example 3, the title compound in the form of a colorless powder is obtained.

Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７５，１６７（１，
１６３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０）δ：　　１．３８（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０５〜２．４５（２Ｈ２ｍ
）、　３．１〜３．９（６Ｈ，ｍ）、　４．４１（２Ｈ
，Ｑｊ＝７Ｈｚ）、　５．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　５．３８（２Ｈ，ＡＢＱｊχ１５Ｈ２）、　５．
９５（１８，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．８８（２Ｈ，ｄ
ｊ＝６．５Ｈｚ）、　８．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５
Ｈｚ）実施例９ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（［４−（４−アミノブチルチオ）−１−
ピリジニウムコメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・塩酸塩 ７フー ー７６＝ 実施例３と同様にして無色粉末状の標記化合物が得られ
る。T R (KBr) cm-': 1775,167 (1,
163ON M R (D20) δ: 1.38 (3H
, t, J=7Hz), 2.05-2.45 (2H2m
), 3.1-3.9 (6H, m), 4.41 (2H
, Qj=7Hz), 5.37(IH,d,J=5Hz
), 5.38 (2H, ABQjχ15H2), 5.
95 (18, d, J=5Hz), 7.88 (2H, d
j=6.5Hz), 8.66(2H,d, J=6.5
Hz) Example 9 7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-([4-(4-aminobutyl) Thio)-1-
Pyridinium comethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride 7hu76 = The title compound in the form of a colorless powder is obtained in the same manner as in Example 3.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７０，１６６０．１
６２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ）δ：　　１．７５〜２．１
５（４Ｈ，ｍ）、　３．０〜３．９（６Ｈ，ｍ）、　４
．１５（３Ｈ，ｓ）、　５Ｊ６（ＩＨ，ｄｊ＝５１１ｚ
）、　５．３７（２Ｈ９八Ｂｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　　
５．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、　　７．８５（２
Ｈ。IR(KBr)cm-': 1770,1660.1
62ON M R (D, O) δ: 1.75-2.1
5 (4H, m), 3.0-3.9 (6H, m), 4
．． 15 (3H, s), 5J6 (IH, dj=511z
), 5.37 (2H98Bq, J=15Hz),
5.94 (IH, d, J-5Hz), 7.85 (2
H.

ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　８．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ）実施例１０ ７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（
Ｚ：）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
（［４−（３−アミノプロピルチオ）−１−ピリジニウ
ム］メヂル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・
塩酸塩 −７８＝ ７β−［１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリ
ーローブチルアミン塩９３６ｍｇと４　　（３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルチオ）ピリジン
１．２１ｇをジメチルホルムア゛　ミド８滅に溶かし、
−２０℃に冷却してエチル０−フェニレンホスフェート
９００ｍｇを加え徐々に０℃まで温度を上げながら１時
間かき混ぜる。d, J=6.5Hz), 8.63(2H, d, J=6
．． 5Hz) Example 10 7β-[2-(2-aminodeazol-4-yl)-(
Z:)-2-allyloxyiminoacetamide]-3-
([4-(3-aminopropylthio)-1-pyridinium]medyl)-3-cephem-4-carboxylate.
Hydrochloride -78 = 7β-[1-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-allyloxyiminoacetamide]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trilobylamine salt 936 mg and 4 (3-ter
Dissolve 1.21 g of t-butoxycarbonylaminopropylthio)pyridine in 8 ml of dimethylformamide,
Cool to -20°C, add 900 mg of ethyl 0-phenylene phosphate, and stir for 1 hour while gradually raising the temperature to 0°C.

反応混合物をシリカゲル（１００ｇ）カラムクロマトグ
ラフィーに付し、アセトニトリル１１２およびアセトニ
トリルと水の混液（１９・１，１１２；９：１゜５００
滅）で順次洗浄後アセトニトリルと水の混液（１７：３
）５００−で溶出する。溶出液を減圧下に７０ｄまで濃
縮しろ過する。ろ液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると淡
黄色粉末４５０ｍｇが得られる。本島を３Ｎ塩酸１２威
に加え、室温下１時間まき混ぜた後ろ過する。ろ液を水
冷下３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でＩ）Ｈ３，７に調整
する。ＸＡＤ−ｎ（８０ｄ）カラムクロマトグラフィー
に付し、水洗後５％（Ｖ／Ｖ）エタノール４００顧で溶
出する。溶出液を減圧下に５０ｄまで濃縮し、ろ過後ろ
液を凍結乾燥すると、無色粉末状の標記化合物が２１４
ｍｇ得られる。The reaction mixture was subjected to silica gel (100 g) column chromatography, and acetonitrile 112 and a mixture of acetonitrile and water (19.1,112; 9:1°500
After washing with a mixture of acetonitrile and water (17:3)
) Elutes at 500-. The eluate is concentrated to 70 d under reduced pressure and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and then freeze-dried to obtain 450 mg of pale yellow powder. Add Honjima to 12 parts of 3N hydrochloric acid, mix at room temperature for 1 hour, and then filter. The filtrate was adjusted to I)H3.7 with a 3N aqueous sodium hydroxide solution under water cooling. The product was subjected to XAD-n (80d) column chromatography, washed with water, and eluted with 400 g of 5% (V/V) ethanol. The eluate was concentrated under reduced pressure to 50 d, and the filtered solution was lyophilized to give the title compound as a colorless powder.
mg can be obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３５０，３＋００，３
０００，１７７０，１６２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ｏ、ｏ＋　Ｄ
Ｃ（りδ：　　２．１−２．４５（２Ｈ，ｍ）、　３．
２〜３．９５（６Ｈ，ｍ）、　５．２〜５．９（５Ｈ，
ｍ）、　５．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．０〜
６．４（１８，ｍ）、　７．２６（ＩＨ，ｓ）、　７．
９５（２Ｈ，ｄ。I R(KBr)cm-': 3350,3+00,3
000,1770,162ON M R(o, o+ D
C(ri δ: 2.1-2.45 (2H, m), 3.
2-3.95 (6H, m), 5.2-5.9 (5H,
m), 5.98 (IH, d, J=5Hz), 6.0~
6.4 (18, m), 7.26 (IH, s), 7.
95 (2H, d.

Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実
施例１１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（［４−（３−アミノプロピ
ルチオ）−１−ピリジニウムコメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートＨａ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）　−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−ヒドロ
キシメヂル−３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウ
ム塩９．１ｇと４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノプロピルチオ）ピリジン１３ｇをジメチルホル
ムアミド５０威に溶かし、硫酸ナトリウム１５ｇを加え
て一２０℃に冷却する。同温度でかき混ぜながらエチル
　０−フェニレンホスフェート９．６９ｇを滴下する。J = 7 Hz), 8.69 (2H, d, J = 7 Hz) Example 11 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamide]-3-([4-(3-aminopropylthio)-1-pyridiniumcomethyl)-3-cephem-4-carboxylate Ha 7β -[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z) -2-(1-tert-butoxycarbonyl-1
9.1 g of sodium salt of -methylethoxyimino)acetamide]-3-hydroxymedyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 13 g of 4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropylthio)pyridine were added to 50 parts of dimethylformamide. Dissolve, add 15 g of sodium sulfate, and cool to -20°C. While stirring at the same temperature, 9.69 g of ethyl 0-phenylene phosphate was added dropwise.

徐々に０℃まで温度を上げながら１．５時間かき混ぜた
後反応液をシリカゲル（２８０ｍｇ）カラムクロマトグ
ラフィーに付す。アセトニトリル１．５ρおよびアセト
ニトリルと水の混液（１９：１）１，５１２で洗浄後ア
セトニトリルと水の混液（９：１．２Ｑ、　１７　：３
　。After stirring for 1.5 hours while gradually raising the temperature to 0°C, the reaction solution was subjected to silica gel (280 mg) column chromatography. After washing with 1.5ρ of acetonitrile and 1,512 of a mixture of acetonitrile and water (19:1), a mixture of acetonitrile and water (9:1.2Q, 17:3)
.

１０、）で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮し凍結乾燥
すると淡黄色粉末８．４２ｇが得られる。本島をジメチ
ルホルムアミド４０滅に溶かし、シリカゲル（２５０ｇ
）カラムクロマトグラフィーに付す。10). The eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain 8.42 g of pale yellow powder. Dissolve the main island in 40% dimethylformamide, and dissolve silica gel (250 g).
) Subjected to column chromatography.

アセトニトリルおよびアセトニトリルと水の混液（９：
１）で洗浄後アセトニトリルと水の混液（１７：３）１
．５Ｑで溶出する。溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥す
ると淡黄色粉末５．１ｇが得られる。本島を６Ｎ塩酸５
０−に加えて室温で１．５時間かき混ぜる。氷水冷却下
３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３、５に調整後ＸＡ
Ｄ−２（２５０滅）カラムクロマトグラフィーに付す。Acetonitrile and a mixture of acetonitrile and water (9:
After washing with 1), a mixture of acetonitrile and water (17:3) 1
．． Elutes at 5Q. The eluate is concentrated under reduced pressure and then freeze-dried to obtain 5.1 g of pale yellow powder. Main island with 6N hydrochloric acid 5
0- and stir at room temperature for 1.5 hours. XA after adjusting to pH 3.5 with 3N sodium hydroxide aqueous solution while cooling with ice water
Subjected to D-2 (250%) column chromatography.

水６００ｄで洗浄後１０％（Ｖ／Ｖ）エタノール１ρで
溶出する。溶出液を減圧下に濃縮し、ろ過後ろ液を凍結
乾燥すると、淡黄色粉末の標記化合物が２．５ｇ得られ
る。After washing with 600 d of water, elute with 1 ρ of 10% (V/V) ethanol. The eluate is concentrated under reduced pressure, and the filtered solution is freeze-dried to obtain 2.5 g of the title compound as a pale yellow powder.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”−’＋　３３００．１７７０，
１６２０．１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ＋　ＤＣ１２）
δ：　　１．６９（６Ｈ，ｓ）、　２．１〜２．４５（
２Ｈ，ｍ）、　３．２〜３．９５（８Ｈ，ｍ）、　５．
４７（１１（、ｄｊ＝５Ｈｚ）。I R (KBr) cm”-'+ 3300.1770,
1620.153ON MR (D, O+ DC12)
δ: 1.69 (6H, s), 2.1 to 2.45 (
2H, m), 3.2-3.95 (8H, m), 5.
47(11(, dj=5Hz).

５．５３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１５）１ｚ）、　６．０
１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。5.53 (2H, ABq, J=15)1z), 6.0
1 (IH, d, J=5Hz).

７．３２（ＩＨ，ｓ）、　７．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　８．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） 区１外 試験例１ 実施例２で得られる化合物のＭＩＣ（最小阻害濃度）値
を下記に示す。7.32 (IH, s), 7.95 (2H, d, J=7
Hz), 8.70 (2H, d, J = 7Hz) Test Example 1 Outside Category 1 The MIC (minimum inhibitory concentration) value of the compound obtained in Example 2 is shown below.

（ａ）測定方法 試験化合物のＭＩＣ値は寒天希釈法（ａｇａｒｄｉｌｕ
ｔｉｏｎ　　ｍｅｔｈｏｄ）により決定した。即ち、順
次薄められた試験化合物の水溶液１．０鑓をシャーレ（
ｐｅｔｒｉ　　ｄｉｓｈ）に注ぎ、次にトリプティカー
ゼ・ソイ・アーガー（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　ｓｏｙ　
ａｇａｒ）　９　、　Ｏｙｒｌｌを注いで混ぜる。その
混合寒天プレート上に試験菌の懸濁液（約１０８　ＣＦ
Ｕ／滅）を塗抹する。(a) Measurement method The MIC value of the test compound was determined using the agar dilution method (agar dilution method).
tion method). That is, 1.0 ml of sequentially diluted aqueous solutions of test compounds were placed in a Petri dish (
trypticase soy agar
agar) 9. Pour Oyrll and mix. A suspension of test bacteria (approximately 108 CF
Smear U/extinct).

３７℃で１８時間培養（１ｎｃｕｂａｔｉｏｎ　）　し
た後、試験菌の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低
濃度を、最小阻害濃度（Ｍ　ｒ　Ｃ：　　ｍｉｎｉｍａ
ｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏ
ｎ　）とする。After culturing at 37°C for 18 hours (1 incubation), the lowest concentration of the test compound that completely inhibits the growth of the test bacteria was determined as the minimum inhibitory concentration (M r C).
linhibitory concentration
n).

（ｂ）試験菌 （１）スタフィロコッカス・オーレウス（Σ　規朋照）
　　１８４０ （２）エシェリヒア・コリー （Ｅ　、　ｃｏｌｉ）　　　Ｔ　７ 試験化合物のＭＩＣ（最小阻害濃度）値を第１表に示す
。(b) Test bacteria (1) Staphylococcus aureus (Σ Tomoteru)
1840 (2) Escherichia coli (E, coli) T 7 The MIC (minimum inhibitory concentration) values of the test compounds are shown in Table 1.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｑは窒素原子またはＣＨを、Ｒ＾１は水素原子
または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ＾２
は水素原子または低級アルキル基を、Ａは硫黄原子また
はＮＨを、ｎは２〜４の整数をそれぞれ示す］で表わさ
れるセフェム化合物またはその塩。[Claims] General formula▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, Q is a nitrogen atom or CH, R^1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group that may be substituted, R^ 2
represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, A represents a sulfur atom or NH, and n represents an integer of 2 to 4, respectively] or a salt thereof.
JP62148377A 1986-08-19 1987-06-15 Novel cephem compound Pending JPS63152390A (en)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5859992A (en) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephen compound, its preparation and preventing agent and remedy for microbism

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5859992A (en) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephen compound, its preparation and preventing agent and remedy for microbism

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