JPS63145662A - 抗血栓性医用材料の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ポリオレフィン系高分子にポリエチレングリ
コール基を有するモノマーをグラフト重合した抗血栓性
医用材料の製造方法に関する。

［従来技術］ 医用材料として、高分子材料は、成形の容易さや、延伸
性、可撓性等の理由により、各種の素材が幅広く使用さ
れている。しかし、生体内で使用される場合においては
、生体に悪影響を与ぼさず、周辺の組織との親和性が良
好であることが必要である。特番；、血液と接する部分
においては、血液自体が本来異物との接触により凝固す
る性質を有するため、血液の凝固を招かない性質である
抗血栓性を有することが、医用材料として使用される場
合に必要とされる。他の分野において一般的に使用され
ている高分子材料は、医用材料として使用する場合には
、抗血栓性が不十分であるため、十分な抗血栓性を有す
る高分子材料の開発が試みられている。

抗血栓性を有する高分子材料の開発としては、新たな高
分子材料を作成する試みと従来からの高分子材料に表面
処理を行う試みが行なわれている。

前者に関しては、高分子基材自体の組成を変える方法で
あり、特にポリウレタンに関して多くの試みが行なわれ
ており、各種セグメント化ポリウレタン等が市販あるい
は研究開発されている。しかしこれら新規な高分子材料
は、医用材料として使用するに際して成形性や力学的特
性等の性質も満足させる必要があり、問題は多く残され
ている。

一方、後者の方法では従来からの一般的な高分子材料に
表面処理を行うなめ、現在使用されている医用材料をそ
のまま利用できる等の利点が大きい。

［発明が解決しようとする問題点１ 表面処理による抗血栓性の付与の方法としては、抗血栓
性を示す生理活性物質を担持させる方法や高分子材料表
面に血液凝固に対して不活性な構造を形成させる方法が
検討されている。前者の方法に関しては、抗凝固剤であ
るヘパリンを担持させた例として特開昭５７−１１９７
５６号公報、特開昭５１−１９４号公報、プロスタグラ
ンジンを担持させた例として特開昭５４−１３５４９４
号公報等各種の生理活性物質を使用した方法が開示され
ている。しかし、この方法では生理活性物質の遊離や失
活等により、効果は永続しない欠点を有している。一方
、後者である血液凝固に対して不活性な表面構造を形成
させる方法は、永続的な抗血栓性表面を作成できる可能
性を有しているが、血液と高分子材料との相互作用や、
血液凝固過程の開始ａｍに間しては未だ未知の部分が多
く、基本的な研究が必要とされている。

一方、高分子材料の表面改質の一方法としてグラフト重
合法がある。この方法は、高分子材料に他のモノマーに
よるグラフト鎖を生成させる方法であり、各種分野にお
いて応用が行なわれている。

抗血栓性材料への応用も試みられており、２−ヒドロキ
シメタアクリレート（ＨＥＭＡ）やアクリルアミド（Ａ
Ａｍ）を始めとして各種モノマーの使用例が、特公昭５
０−３２５５４．５３−１５５５６号公報、特開昭５４
−７２２９４．５８−５３２０．６０−２４２８５７号
公報等番こ開示されている。この方法による抗血栓性の
ａｍに関しては、幾らによる詳細な研究が行なわれてお
り、高分子表面におけるグラフト鎖が散漫層構造を生成
し、血液との界面自由エネルギーが低下することにより
、血小板や凝固因子との相互作用が減少することによる
と報告している（Ｗ／、１１人ら、　Ｐｏ１ｙＩｌｅｒ
　Ｐｒｅｐｒｉｎｔ、　Ｊａｐａｎ、　Ｖｏｌ。

２９、慮７　ｐ１４６１〜１４６４．１９８０年１人口
臓器　１５巻１号ｐ１２〜１５．１９８６年）、グラフ
ト重合による抗血栓性表面の作成に関しては、基礎的研
究が行なわれ動物実験における抗血栓性の向上も報告さ
れており（林　利子ら　高分子論文集　３９巻ｐ１７９
〜１８２．１９８２年、４２巻、ｐ７７〜８３．１９８
５年）抗血栓性表面作成のための方法として期待される
方法である。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、グラフト重合法の応用による抗血栓性材料の
製造方法に関して種々検討を重ねた結果、ポリエチレン
グリコール基を有するモノマーを電離性放射線を使用し
た前照射法によりグラフト重合することにより抗血栓性
に優れた医用材料の作成に成功したものである。その目
的とするところは、従来より一般的に使用されている高
分子材料に本発明を適用することにより、抗血栓性に優
れた医用材料の製造方法を提供することにある。

即ち本発明はポリオレフィン系高分子に予め、電離性放
射線を照射した後、これを次の一般式で示されるモノマ
ーの溶液中は浸漬して、グラフト重合鎖を生成させるこ
とを特徴とする抗血栓性医用材料の製造方法である。

一般式 式中Ｒ１はＨまたはＣＨ３基 Ｒ２はＣＨ３またはＣ２Ｈｓ基でｎは ２以上２０以下の整数 ［作　　用］ 本発明において使用されるモノマーは、一般式に示され
る様に、末端をメチルまたはエチル化された、ポリエチ
レングリコール基を有するアクリレートまたはメタクリ
レート誘導体であり、グラフト重合法により、基材にグ
ラフト鎖を生成して導入される。基材に導入されたグラ
フト鎖が抗血栓性表面を形成するためには、表面散漫層
を棺成し界面自由エネルギーを低下させる必要がある。

本モノマーは、ポリエチレングリコール基が非イオン型
の親水性基であり、末端の水酸基がアルキル化されてい
るため、血液とイオン的相互作用がなく、また水分子と
の水素結合の形成も少なく、水分子との親水−疎水性相
互作用を主とした緩やかな結合状態を保持できる。また
、本モノマーは、架橋反応性の少ないモノマーであり、
他の例で使用されている、ヒドロキシエチルメタクリレ
ートやアクリルアミド等と異なり、ポツプコーン重合等
の架橋反応体の生成はほとんど見られない。本モノマー
は以上の様な特性を有することにより、表面散漫層の形
成に最も適したモノマーである。

また、ポリエチレングリコール基自体が重合体であるた
め、親水基の鎖長を長くすることが可能であり、長鎖の
場合においては界面におけるグラフト鎖の易動性が増大
し、血餅の付着を防止する効果が期待される。しかし、
長楚の場合は、モノマー自体の分子量が増大するためグ
ラフト重合に寄与するビニル基の濃度が低下するため、
グラフト重合の効率が低下し、好ましくない、逆に雉鎖
の場合は、グラフト重合の効率は高いが、親水性におい
て劣るため、ポリエチレングリコールの鎖長は一般式に
おいて、２≦ｎ≦２０の範囲が好ましく、４≦ｎ≦１０
の範囲が更に好ましい。

本発明において用いられるポリオレフィン系高分子はグ
ラフト重合の基材となるものであり、機械的強度と形状
の保持に寄与する。本発明を適用するためにはグラフト
重合性に優れ、また毒性がない等医用材料としての適性
を有する必要があり、ポリオレフィン系高分子が望まし
い。ポリオレフィン系高分子としては、炭素−炭素不飽
和結合を有するモノマーの重合により生成された高分子
材料である。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタ
ジェン等が挙げられる。

本発明において用いられるグラフト重合法は、基材とな
る高分子材料に対してグラフト鎖を生成させる方法であ
り、かつ、電離性放射線を使用した前照射法により行な
う方法である。グラフト重合法としては、多種類の方法
が行なわれているが、電離性放射線を使用する方法は、
透過性、ラジカル生成効率に優れ、グラフト重合効率の
高い方法である。また、前照射法は、基材を予しめ、電
離性放射線により照射を行い、ラジカルを生成させた後
にモノマーの水またはアルコール溶液に浸漬し、グラフ
ト鎖を生成させる方法である０本方法は反応性の点より
モノマー濃度６０〜９０％の高モノマー濃度を必要とす
るがモノマー溶液と共に照射を行う同時照射法に比べて
、反応溶液中におけるラジカル生成が起こらないため、
架橋や分岐の少ないより直鎖に近いグラフト鎖の生成が
可能であり、生成したグラフト鎖の易動性が高く、本発
明の目的に好適な方法である。電離性放射線としては、
基材である高分子材料に対して直接的または間接的に電
離作用を及ぼす放射線であれば、使用可能であり、具体
的には、アルファ線、ベータ線、ガンマ線、エックス線
あるいは、加速電子線等の加速粒子線が挙げられる。

抗血栓性を改良するに必要なグラフト率は、抗血栓性が
表面のみに依存する性質であるため、基材の形式により
興なり、グラフト率で厳密に特定することはできないが
、例えば、厚さ５０μｍのフィルムの場合では、グラフ
ト率で１２〜５０％好ましくは１５〜４５％が望ましい
。

［発明の効果］ 本発明は、日常一般的に使用されている高分子材料であ
るポリオレフィンの表面を改質することにより、高い抗
血栓性を有する医用材料を提供する方法であり血液に接
触する部分に使用されるチューブ、シート、カテーテル
、カニューラ、生体埋入材料、人工血管、人工臓器等に
おいて有用な医用材料を提供する。

〔実　施　例］ 以下、本発明を実施例に基いて説明する。

実施例 低密度ポリエチレンフィルム（厚さ５０μｍ）に電子線
を窒素雰囲気下にて３０Ｍ　ｒａｃｌの前照射を行った
後ガラス容器中で、窒素雰囲気下にて、モツマ−Ａ、Ｂ
、Ｃの溶液に浸漬し、４５℃恒温水槽中でグラフト重合
反応を行った。所定時間経過後ガラス容器を開封し、フ
ィルムを取り出し、水洗後減圧乾燥を行い、フィルムの
反応前後の重量差よりグラフト率を測定した。

結果を第１表に示す。

生成したフィルムはいづれも透明で平滑であった。

比較例 低密度ポリエチレンフィルム（厚さ５０μｍ）に電子線
を窒素雰囲気下にて２０Ｍ　ｒａｄの前照射を行った後
、ガラス容器中で窒素雰囲気下にて、２−ヒドロキシエ
チルメタアクリレート（ＨＥＭＡ）およびアクリルアミ
ド（ＡＡｍ）の溶液に浸漬し、それぞれ２５℃、４０℃
の恒温水槽中でグラフト重合反応を行った。所定時間経
過後、ガラス容器を開封し、フィルムを取り出し水洗後
、減圧乾燥を行いフィルムの反応前後の重量差よりグラ
フト率を測定した。

結果を第２表に示す。

生成したフィルムは、ＨＥＭＡに関しては白色化し、数
ミクロンの球状構造が生成したＡ　Ａ　ｍに関しては、
透明であるが、表面に凸凹が生成した。

抗血栓性の測定 全弁法により、作成したフィルムの血餅生成率の測定を
行った。新鮮ウサギＡＣＤ血２５０μｍに０．８％Ｃａ
Ｃｊ２液２５μｍを液加５た後、２枚のフィルムの間に
保持し３７℃の恒温槽上にて血液凝固を進行させた。各
測定毎に標準試料として医療用塩ビシートについて同時
に行い、標準試料の血餅の生成率が完全凝固の５０〜８
０％になるように血液凝固の時間を設定し、測定試料に
おいて生成した血餅重量を標準試料において生成した血
餅重量で除して、相対血餅生成率を求め、各測定時にお
ける血液の凝固能の相違を消去した。

結果を第３表に示す。

第　　３　　表 血小板粘着性の測定 新鮮ウサギ血よりＰＲＰ　Ｃ多血小板血漿）を作成し、
測定試料を３７℃にて１０分間接触させた。終了後試料
を生理食塩水を洗浄し、グルタルアルデヒド固定、エタ
ノール洗浄の後、ギムザ染色を行い、光学顕微鏡（１０
００倍）にて試料表面に粘着した血小板数を計数した。

また、粘着血小板数はグラフト反応前の基材である低密
度ポリエチレンフィルムとの比を計算した。

結果を第４表に示す。

第　　４　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ポリオレフィン系高分子に予め、電離性放射線を照射し
   た後、これを下記の一般式で示されるモノマーの溶液中
   に浸漬して、グラフト重合鎖を生成させることを特徴と
   する抗血栓性医用材料の製造方法。 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＿１はＨまたはＣＨ＿３基 Ｒ＿２はＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５基でｎは２以上２
   ０以下の整数