JPS6313426B2 - - Google Patents
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- JPS6313426B2 JPS6313426B2 JP55189321A JP18932180A JPS6313426B2 JP S6313426 B2 JPS6313426 B2 JP S6313426B2 JP 55189321 A JP55189321 A JP 55189321A JP 18932180 A JP18932180 A JP 18932180A JP S6313426 B2 JPS6313426 B2 JP S6313426B2
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Description
本発明は新規な１−（２−プロピニルオキシ）−
２−アミノ−３−プロパノールのエーテル類、そ
の製造方法及び活性成分として該エーテル類を含
有する医薬製剤に係る。 特に、本発明は下記一般式 （式中、R1及びR2はそれぞれ相互に独立に低級
アルキル基又はフエニル基、又はR1及びR2が結
合する炭素原子と共に７個以下の炭素原子を有す
るシクロアルキル基を表わし；R3は水素、低級
アルキル基、又はフエニル基を表わし；R4及び
R5は同一若しくは異なる基であり、低級アルキ
ル基又はR4とR5が結合する窒素原子と共にピロ
リジニル基及びモルホリノ基の如き複素環式アミ
ノ基を表わし；R6が低級アルキル基、フエニル
基、ベンジル基又は１−エチニル−シクロヘキシ
ル基を表わす）で示される化合物及び該化合物の
医薬上受け入れられる塩類にも係る。 更に本発明は２−クロロ−３−アミノプロパノ
ールの所要の置換エーテルとアセチルン基含有有
アルコールから好ましくは相転移触媒によつてこ
れらの化合物を得る方法に係る。 本発明は化合物（）又はそれらの医薬上使用
し得る塩類を特に人間の心臓障害の治療に使用す
ることにも係る。 β−型交感神経遮断特性（β−blocking
properties）に関して判つている化合物、１−イ
ソプロピルアミノ−３−（１−ナフチルオキシ）−
２−プロパノール（プロパノールオール）の構造
から誘導されるアリルオキシアミノプロパノール
類は既に多数のものが公知である。この構造に対
して為される変更はナフチル基（置換及び／又は
他の不飽和グループの導入によつて）又はアミノ
プロパノール鎖それ自体（エーテル化及び／又は
異性化によつて）に対して行われる。 ある場合には、得られる化合物がβ−型交感神
経遮断特性（β−blocking properties）を保有
している；例えば２，３−シス−１，２，３，４
−テトラヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−
tert、ブチル−アミノプロポキシ）−２，３−ナ
フタレンジオール（DE2258995）の場合がそうで
ある。 その他の場合には、予期されるβ−型交感神経
遮断作用が現われずに化合物が中枢神経系に関し
て活性を示す；例えばプロパノールオールの位置
異性体である２−イソプロピルアミノ−３−（１
−ナフチルオキシ）−１−プロパノールの場合に
これが生起する〔J.Med.chem.13、398（1970）〕。
前述の化合物のエーテル類に対応する一般的な構
造をもつ化合物もβ−型交感神経遮断特性をもた
ないけれども、中枢神経系に対して活性がある
（米国特許第4060613号）。 反対に、米国特許第4060613号明細書に記載さ
れている化合物の構造に類似していると考えられ
る一般的構造をもち、アミノプロパン鎖がもはや
アリルオキシ基で置換されていない化合物が現在
興味あるβ−型交感神経遮断特性をもつことが見
出されている。 一般式（）を有するこれらの化合物は下記の
反応方式、好ましくは相転移触媒によつて製造さ
れる： （式中、Halはハロゲンを表わし、好ましくは塩
素である。） この反応はイミンイオン（immoniumion）を
経て生起し、アミノ官能基−NR4R5の転位を生
ずることに注意すべきである。 この合成に用いられるハロゲン化誘導体は指定
された公知の方法、例えば米国特許第3663566号
明細書に示された公知の方法によつて製造され
る。 好ましい反応は適切なアセチレン基含有アルコ
ール、当量若しくは少過剰量の塩基好ましくは水
酸化ナトリウム及びベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロライドの如き相転移触媒から成る溶液中
に少量のハロゲン化誘導体を加えて行われる。 反応媒質の粘度が過大となつて必要な場合に
は、ベンゼン又は塩化メチレンの如き溶媒が還流
を行う前に添加される。次に得られた化合物を通
常の方法例えばエーテルを用いて抽出する。 この方法の変形によれば、このハロゲン化誘導
体を、通常の方法でアミノ−アルコールＮ
（R4R5）−CH2−CH（OH）−CH2OR6とメシルク
ロライド又はトシルクロライドの如きスルホン酸
ハロゲン化物から製造される対応するスルホン酸
エステルで置き換えることができる。この変形
は、ハロゲン化誘導体を得るために使われるハロ
ゲン化剤によつて置換基R6が分解され易い機能
をもつている場合に用いるのが好ましい。 本発明の化合物の心臓血管に対する作用
（cardiovascular activity）が下記に示す方法に
よつて犬を使つて立証された。 動物はクロラロース（Chloralose）で麻酔がか
けられ、記録がとられた： −ベレツト＆ホーウエル圧力セル（Bellet and
Howell pressure cell）に接続されたプローブ
（probe）を介する大腿部動脈での動脈周期
（arterial frequency）、 −第５左側肋間の空間部を開胸して、心臓の大軸
（great axis）上の左心室心外膜の４つの縫合
点近傍に固定したひずみ計（strain gauge）に
よる心臓収縮の振幅。 被検製品の投与前、次に投与後５分、次に15分
間隔でイソプレナリン（isoprenaline）（0.5ｇKg
-1I.V.）の注射によつて誘起される心拍急速症の
抑止を記録することによつて、β−交感神経反応
性も試験された。 下記に示される表Ａはこれらの異るパラメータ
ーについて実施された測定結果をまとめたもので
あり、治療前の測定値について最大変動の百分率
として結果が表わされている。化合物番号３を除
いて、本発明の化合物すべてが５mgKg-1I.V.の投
与量で投与された、又化合物番号３の化合物は１
mgKg-1I.V.の投与量で投与された。
２−アミノ−３−プロパノールのエーテル類、そ
の製造方法及び活性成分として該エーテル類を含
有する医薬製剤に係る。 特に、本発明は下記一般式 （式中、R1及びR2はそれぞれ相互に独立に低級
アルキル基又はフエニル基、又はR1及びR2が結
合する炭素原子と共に７個以下の炭素原子を有す
るシクロアルキル基を表わし；R3は水素、低級
アルキル基、又はフエニル基を表わし；R4及び
R5は同一若しくは異なる基であり、低級アルキ
ル基又はR4とR5が結合する窒素原子と共にピロ
リジニル基及びモルホリノ基の如き複素環式アミ
ノ基を表わし；R6が低級アルキル基、フエニル
基、ベンジル基又は１−エチニル−シクロヘキシ
ル基を表わす）で示される化合物及び該化合物の
医薬上受け入れられる塩類にも係る。 更に本発明は２−クロロ−３−アミノプロパノ
ールの所要の置換エーテルとアセチルン基含有有
アルコールから好ましくは相転移触媒によつてこ
れらの化合物を得る方法に係る。 本発明は化合物（）又はそれらの医薬上使用
し得る塩類を特に人間の心臓障害の治療に使用す
ることにも係る。 β−型交感神経遮断特性（β−blocking
properties）に関して判つている化合物、１−イ
ソプロピルアミノ−３−（１−ナフチルオキシ）−
２−プロパノール（プロパノールオール）の構造
から誘導されるアリルオキシアミノプロパノール
類は既に多数のものが公知である。この構造に対
して為される変更はナフチル基（置換及び／又は
他の不飽和グループの導入によつて）又はアミノ
プロパノール鎖それ自体（エーテル化及び／又は
異性化によつて）に対して行われる。 ある場合には、得られる化合物がβ−型交感神
経遮断特性（β−blocking properties）を保有
している；例えば２，３−シス−１，２，３，４
−テトラヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−
tert、ブチル−アミノプロポキシ）−２，３−ナ
フタレンジオール（DE2258995）の場合がそうで
ある。 その他の場合には、予期されるβ−型交感神経
遮断作用が現われずに化合物が中枢神経系に関し
て活性を示す；例えばプロパノールオールの位置
異性体である２−イソプロピルアミノ−３−（１
−ナフチルオキシ）−１−プロパノールの場合に
これが生起する〔J.Med.chem.13、398（1970）〕。
前述の化合物のエーテル類に対応する一般的な構
造をもつ化合物もβ−型交感神経遮断特性をもた
ないけれども、中枢神経系に対して活性がある
（米国特許第4060613号）。 反対に、米国特許第4060613号明細書に記載さ
れている化合物の構造に類似していると考えられ
る一般的構造をもち、アミノプロパン鎖がもはや
アリルオキシ基で置換されていない化合物が現在
興味あるβ−型交感神経遮断特性をもつことが見
出されている。 一般式（）を有するこれらの化合物は下記の
反応方式、好ましくは相転移触媒によつて製造さ
れる： （式中、Halはハロゲンを表わし、好ましくは塩
素である。） この反応はイミンイオン（immoniumion）を
経て生起し、アミノ官能基−NR4R5の転位を生
ずることに注意すべきである。 この合成に用いられるハロゲン化誘導体は指定
された公知の方法、例えば米国特許第3663566号
明細書に示された公知の方法によつて製造され
る。 好ましい反応は適切なアセチレン基含有アルコ
ール、当量若しくは少過剰量の塩基好ましくは水
酸化ナトリウム及びベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロライドの如き相転移触媒から成る溶液中
に少量のハロゲン化誘導体を加えて行われる。 反応媒質の粘度が過大となつて必要な場合に
は、ベンゼン又は塩化メチレンの如き溶媒が還流
を行う前に添加される。次に得られた化合物を通
常の方法例えばエーテルを用いて抽出する。 この方法の変形によれば、このハロゲン化誘導
体を、通常の方法でアミノ−アルコールＮ
（R4R5）−CH2−CH（OH）−CH2OR6とメシルク
ロライド又はトシルクロライドの如きスルホン酸
ハロゲン化物から製造される対応するスルホン酸
エステルで置き換えることができる。この変形
は、ハロゲン化誘導体を得るために使われるハロ
ゲン化剤によつて置換基R6が分解され易い機能
をもつている場合に用いるのが好ましい。 本発明の化合物の心臓血管に対する作用
（cardiovascular activity）が下記に示す方法に
よつて犬を使つて立証された。 動物はクロラロース（Chloralose）で麻酔がか
けられ、記録がとられた： −ベレツト＆ホーウエル圧力セル（Bellet and
Howell pressure cell）に接続されたプローブ
（probe）を介する大腿部動脈での動脈周期
（arterial frequency）、 −第５左側肋間の空間部を開胸して、心臓の大軸
（great axis）上の左心室心外膜の４つの縫合
点近傍に固定したひずみ計（strain gauge）に
よる心臓収縮の振幅。 被検製品の投与前、次に投与後５分、次に15分
間隔でイソプレナリン（isoprenaline）（0.5ｇKg
-1I.V.）の注射によつて誘起される心拍急速症の
抑止を記録することによつて、β−交感神経反応
性も試験された。 下記に示される表Ａはこれらの異るパラメータ
ーについて実施された測定結果をまとめたもので
あり、治療前の測定値について最大変動の百分率
として結果が表わされている。化合物番号３を除
いて、本発明の化合物すべてが５mgKg-1I.V.の投
与量で投与された、又化合物番号３の化合物は１
mgKg-1I.V.の投与量で投与された。
【表】
る。
これらの製品は毒性が少いことも判明した、例
えば化合物６及び７はハツカネズミの場合600
mg／Kg以上の経口LD50値を示す。 これらの一連の特性から本発明による化合物が
心臓用医薬特に狭心症の治療用として推奨され
る。 本発明の化合物は腸溶性のものとして又は非経
口的に投与しえて、体重Kg当り１〜10mg毎日服用
するのが好ましい。 適切な補剤（auxiliaries）と混合して、化合物
（）が丸薬、錠剤、被覆錠剤の如き固体の服用
単位に圧縮され、又はカプセルに加工されうる。
これらの化合物は適切な液体を用いて溶液、懸濁
液、又は乳剤の形態で注射液又は経口用製剤とし
ても使用しうる。 R1、R2、R3、R4、R5及びR6の定義に於ける低
級アルキル基については、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級−ブチル、ペンチル、ヘキシルの如き１〜６個
の炭素原子をもつアルキル基と理解することがで
きる。 R1及びR2の定義に於けるシクロアルキル基は
シクロヘキシル又はシクロペンチル基であるのが
好ましい。 R4及びR5の定義に使われている複素環式アミ
ノ基については、ピロリジニル基又はモルホリノ
基の如く任意に１個の付加的な異種原子を有し、
窒素を含む５員環又は６員環を意味する。ピロリ
ジニル基が好ましい基である。 R1及びR2の定義については、メチル基、フエ
ニル基又はシクロヘキシル基が選択される。 R3基として好ましいものは水素、メチル基、
又はフエニル基である。 本発明の好ましい化合物は表Ｂの化合物１と化
合物６である。 R1とR2が異なる基である場合には一般式（）
の化合物はキラルカーボン（chiral carbon）を
もつている。このような場合には、別個の光学的
対掌体（optical enantiomers）は勿論ラセミ混
合物（）のどちらも本発明の化合物に属する。
該光学的対掌体はラセミ混合物の分割
（resolution）又は光学的に活性な出発原料を直
接使用して通常の方法で製造されうる。 実施例 １ １−〔１−（１−プロピニル）−シクロヘキシル
オキシ〕−２−（Ｎ−ピロリジニル）−３−イソ
−ブトキシプロパン １−ピロリジニル−２−クロロ−３−イソブト
キシ−プロパン33ｇを、１−プロピニルシクロヘ
キサノール41.4ｇ、水30mlに予め溶解した水酸化
ナトリウム30ｇ、及びベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロライド3.1ｇを入れた反応器中に良く
撹拌し乍ら徐々に加える。この添加が終了した時
に、この混合物は撹拌を維持しながら４時間還流
される。冷却後、形成された生成物をエーテルで
抽出する。エーテル層を別し、デカントし、水
洗し、硫酸ソーダー上で乾燥し、次いで蒸発させ
る。残渣を蒸留すると、初期留出物（heading）
からなる生成物22ｇが清浄な黄色液体の形態で得
られた。 BP0.5＝130〜135℃、n20 D＝1.483、 実施例 ２ １−（１−メチル−１−フエニル−２−プロピ
ニルオキシ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−３−
イソブトキシプロパン 上記実施例の記載に対応する方法で、２−フエ
ニル−３−ブチン−２−オール14.6ｇ、水10ml中
に溶解した水酸化ナトリウム10ｇ、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロライド1.1ｇ及び１−ピ
ロリジニル−２−クロロ−３−イソブトキシプロ
パン11ｇからなる混合物を５時間還流して、初期
留出物からなる液体生成物６ｇが得られた。 BP0.5＝143〜145℃；n20 D＝1.502、 このようにして得られた液体塩基は塩酸塩に変
換された。 塩酸塩の融点：154℃ 元素分析：
これらの製品は毒性が少いことも判明した、例
えば化合物６及び７はハツカネズミの場合600
mg／Kg以上の経口LD50値を示す。 これらの一連の特性から本発明による化合物が
心臓用医薬特に狭心症の治療用として推奨され
る。 本発明の化合物は腸溶性のものとして又は非経
口的に投与しえて、体重Kg当り１〜10mg毎日服用
するのが好ましい。 適切な補剤（auxiliaries）と混合して、化合物
（）が丸薬、錠剤、被覆錠剤の如き固体の服用
単位に圧縮され、又はカプセルに加工されうる。
これらの化合物は適切な液体を用いて溶液、懸濁
液、又は乳剤の形態で注射液又は経口用製剤とし
ても使用しうる。 R1、R2、R3、R4、R5及びR6の定義に於ける低
級アルキル基については、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級−ブチル、ペンチル、ヘキシルの如き１〜６個
の炭素原子をもつアルキル基と理解することがで
きる。 R1及びR2の定義に於けるシクロアルキル基は
シクロヘキシル又はシクロペンチル基であるのが
好ましい。 R4及びR5の定義に使われている複素環式アミ
ノ基については、ピロリジニル基又はモルホリノ
基の如く任意に１個の付加的な異種原子を有し、
窒素を含む５員環又は６員環を意味する。ピロリ
ジニル基が好ましい基である。 R1及びR2の定義については、メチル基、フエ
ニル基又はシクロヘキシル基が選択される。 R3基として好ましいものは水素、メチル基、
又はフエニル基である。 本発明の好ましい化合物は表Ｂの化合物１と化
合物６である。 R1とR2が異なる基である場合には一般式（）
の化合物はキラルカーボン（chiral carbon）を
もつている。このような場合には、別個の光学的
対掌体（optical enantiomers）は勿論ラセミ混
合物（）のどちらも本発明の化合物に属する。
該光学的対掌体はラセミ混合物の分割
（resolution）又は光学的に活性な出発原料を直
接使用して通常の方法で製造されうる。 実施例 １ １−〔１−（１−プロピニル）−シクロヘキシル
オキシ〕−２−（Ｎ−ピロリジニル）−３−イソ
−ブトキシプロパン １−ピロリジニル−２−クロロ−３−イソブト
キシ−プロパン33ｇを、１−プロピニルシクロヘ
キサノール41.4ｇ、水30mlに予め溶解した水酸化
ナトリウム30ｇ、及びベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロライド3.1ｇを入れた反応器中に良く
撹拌し乍ら徐々に加える。この添加が終了した時
に、この混合物は撹拌を維持しながら４時間還流
される。冷却後、形成された生成物をエーテルで
抽出する。エーテル層を別し、デカントし、水
洗し、硫酸ソーダー上で乾燥し、次いで蒸発させ
る。残渣を蒸留すると、初期留出物（heading）
からなる生成物22ｇが清浄な黄色液体の形態で得
られた。 BP0.5＝130〜135℃、n20 D＝1.483、 実施例 ２ １−（１−メチル−１−フエニル−２−プロピ
ニルオキシ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−３−
イソブトキシプロパン 上記実施例の記載に対応する方法で、２−フエ
ニル−３−ブチン−２−オール14.6ｇ、水10ml中
に溶解した水酸化ナトリウム10ｇ、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロライド1.1ｇ及び１−ピ
ロリジニル−２−クロロ−３−イソブトキシプロ
パン11ｇからなる混合物を５時間還流して、初期
留出物からなる液体生成物６ｇが得られた。 BP0.5＝143〜145℃；n20 D＝1.502、 このようにして得られた液体塩基は塩酸塩に変
換された。 塩酸塩の融点：154℃ 元素分析：
【表】
実施例 ３
１−（１−メチル−１−フエニル−２−プロピ
ニルオキシ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−３−
フエノキシプロパン ２−フエニル−３−ブチン−２−オール29.2
ｇ、水20mlに溶解した水酸化ナトリウム20ｇ及び
ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド2.27
ｇを含む反応器中に、良く撹拌し乍ら１−ピロリ
ジニル−２−クロロ−３−フエノキシプロパン
27.5ｇを徐々に加えた。添加終了した時には、反
応媒質は極めて粘稠であつた、又５時間還流する
前にベンゼン20mlが添加された。次に、生成物を
エーテルで抽出し、別し、水洗し、実施例１と
同様にして乾燥した。 蒸留して、初期留出物からなる生成物が捕集さ
れた。この生成物はBP0.5＝190℃、屈折率n20 D＝
1.550であつた。 実施例 ４ １−（１−メチル−１−フエニル−２−プロピ
ニルオキシ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−３−
（１−エチニルシクロヘキシルオキシ）−プロパ
ン 初めにピリジン135ml中に溶解した１−（１−エ
チニルシクロヘキシルオキシ）−３−（Ｎ−ピロリ
ジニル）プロパン−２−オール56ｇに塩化メシル
23mlを滴加してメタンスルホニルエステル
（mesylate）が製造され、反応媒質の温度は０℃
〜−５℃に保持された。反応が終了したときに、
生成したメタンスルホニルエステルがクロロホル
ムで抽出され、次いでエーテルで抽出された。 精製してエーテルの除去後、得られた出発生成
物は下記の反応段階で使用された。 ２−フエニル−３−ブチン−２−オール10ｇ、
水10ml中に溶解した水酸化ナトリウム10ｇ及びベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロライド1.1ｇ
を入れた反応器中に、大気温度で１−（１−エチ
ニルシクロヘキシルオキシ）−３−（Ｎ−ピロリジ
ニル）プロパン−２−オールのメシルエステル16
ｇが滴加された。添加が終つた時には、反応媒質
は可成り粘稠であつた；次いで緩やかに撹拌し乍
ら還流をおだやかに行つた。還流が約14時間持続
され、次に冷却してから実施例１で示したよう
に、初期留出物からなる生成物がエーテルで抽出
された。蒸留後に、屈折率n20 D＝1.523を有する生
成物24ｇや捕集された。 実施例 ５ 実施例４に記載した方法で再び製造された化合
物の特性を下記表Ｂに集約する。
ニルオキシ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−３−
フエノキシプロパン ２−フエニル−３−ブチン−２−オール29.2
ｇ、水20mlに溶解した水酸化ナトリウム20ｇ及び
ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド2.27
ｇを含む反応器中に、良く撹拌し乍ら１−ピロリ
ジニル−２−クロロ−３−フエノキシプロパン
27.5ｇを徐々に加えた。添加終了した時には、反
応媒質は極めて粘稠であつた、又５時間還流する
前にベンゼン20mlが添加された。次に、生成物を
エーテルで抽出し、別し、水洗し、実施例１と
同様にして乾燥した。 蒸留して、初期留出物からなる生成物が捕集さ
れた。この生成物はBP0.5＝190℃、屈折率n20 D＝
1.550であつた。 実施例 ４ １−（１−メチル−１−フエニル−２−プロピ
ニルオキシ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−３−
（１−エチニルシクロヘキシルオキシ）−プロパ
ン 初めにピリジン135ml中に溶解した１−（１−エ
チニルシクロヘキシルオキシ）−３−（Ｎ−ピロリ
ジニル）プロパン−２−オール56ｇに塩化メシル
23mlを滴加してメタンスルホニルエステル
（mesylate）が製造され、反応媒質の温度は０℃
〜−５℃に保持された。反応が終了したときに、
生成したメタンスルホニルエステルがクロロホル
ムで抽出され、次いでエーテルで抽出された。 精製してエーテルの除去後、得られた出発生成
物は下記の反応段階で使用された。 ２−フエニル−３−ブチン−２−オール10ｇ、
水10ml中に溶解した水酸化ナトリウム10ｇ及びベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロライド1.1ｇ
を入れた反応器中に、大気温度で１−（１−エチ
ニルシクロヘキシルオキシ）−３−（Ｎ−ピロリジ
ニル）プロパン−２−オールのメシルエステル16
ｇが滴加された。添加が終つた時には、反応媒質
は可成り粘稠であつた；次いで緩やかに撹拌し乍
ら還流をおだやかに行つた。還流が約14時間持続
され、次に冷却してから実施例１で示したよう
に、初期留出物からなる生成物がエーテルで抽出
された。蒸留後に、屈折率n20 D＝1.523を有する生
成物24ｇや捕集された。 実施例 ５ 実施例４に記載した方法で再び製造された化合
物の特性を下記表Ｂに集約する。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1とR2はそれぞれ相互に独立に低級ア
ルキル基又はフエニル基、又はR1とR2が結合す
る炭素原子と共に７個以下の炭素原子を有するシ
クロアルキル基を表わし；R3は水素、低級アル
キル基又はフエニル基を表わし；R4とR5は同一
もしくは異る基であり、それぞれが低級アルキル
基、又はR4とR5が結合する窒素原子と共に複素
環式アミノ基を表わし、及びR6が低級アルキル
基、フエニル基、ベンジル基、又は１−エチニル
−シクロヘキシル基を表わす）で示される化合物
又は該化合物の薬剤的に許容な塩。 ２ R1がメチル基であり、R2がフエニル基であ
り、R3が水素であり、R6がイソブチル基であり、
及びグループNR4R5がピロリジニル基であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ R1とR2がそれらの結合する炭素原子と共に
シクロヘキシル基を表わし、R3がメチル基であ
り、R6がイソブチル基であり及びグループ
NR4R5がピロリジニル基を表わすことを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式 （式中、R1とR2はそれぞれ相互に独立に低級ア
ルキル基又はフエニル基、又はR1とR2が結合す
る炭素原子と共に７個以下の炭素原子を有するシ
クロアルキル基を表わし；R3は水素、低級アル
キル基又はフエニル基を表わし；R4とR5は同一
もしくは異る基であり、それぞれが低級アルキル
基又はR4とR5が結合する窒素原子と共に複素環
式アミノ基を表わし、及びR6が低級アルキル基、
フエニル基、ベンジル基、又は１−エチニル−シ
クロヘキシル基を表わす）で示される化合物又は
該化合物の薬剤的に許容な塩の製造方法であつ
て、 一般式 （式中、R1、R2及びR3は上記式と同義である）
で表わされる化合物と 一般式 （式中、R4、R5及びR6は上記式と同義であり、
Ｘは脱離基を表わす）で示される化合物又は該化
合物の塩を反応させることを特徴とする上記一般
式で示される化合物の製造方法。 ５ 強塩基の存在下で相転移触媒によつて反応を
実施することを特徴とする特許請求の範囲第４項
記載の方法。 ６ 前記脱離基Ｘがハロゲン又はスルホニルオキ
シ基であることを特徴とする特許請求の範囲第４
項に記載の方法。 ７ 前記脱離基Ｘが塩素原子又はメシルオキシ基
であることを特徴とする特許請求の範囲第６項記
載の方法。 ８ 一般式 （式中、R1は低級アルキル基又はフエニル基、
R2は低級アルキル基、又はR1とR2はそれらが結
合する炭素原子と共に７個以上の炭素原子を有す
るシクロアルキル基を表わし；R3は水素、低級
アルキル基又はフエニル基を表わし；R4とR5は
同一もしくは異る基であり、それぞれが低級アル
キル基、又はそれらが結合する窒素原子と共に複
素環式アミノ基を表わし、及びR6が低級アルキ
ル基、フエニル基又はベンジル基を表わす）で示
される化合物又は該化合物の薬剤的に許容な塩の
少なくとも１種と、所要の医薬賦形剤とを含む心
臓障害治療用医薬組成物。
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Publications (2)
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