JPS63130593A - Pyrazolone derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I and/or formula II [R<1> is cycloalkyl, (substituted) phenyl or pyridyl; R<2> is H or alkyl; R<3> is pyridyl, imidazolyl or furanyl; n is 0 or 1; when n is 0 and R<3> is pyridyl, then R<2> is alkyl; when n is 0 and R<3> is furanyl, then R<1> is substituted phenyl]. EXAMPLE:4-Methyl-1-phenyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one. USE:A lipid peroxide-formation inhibiting agent useful as a preventive or remedy for various ischemic diseases, various cerebral diseases, cardiac diseases or peripheral circulation disorder. PREPARATION:A beta-keto acid derivative of formula III (R<4> is 1-5C alkyl) is made to react with a hydrazine derivative of formula H2NNH-R<1> at 10-200 deg.C optionally in the presence of a solvent such as methanol and a catalyst such as a base.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、諸種虚血性疾患並びにそれに伴う諸種脳疾患
、心疾患及び末梢循環障害の予防・治療剤として有用な
過酸化脂質生成抑制作用を有するピラゾロン誘導体に関
するものである。[Detailed Description of the Invention] [Industrial Application Field] The present invention has an inhibitory effect on lipid peroxide production, which is useful as a preventive/therapeutic agent for various ischemic diseases and accompanying various brain diseases, heart diseases, and peripheral circulation disorders. The present invention relates to pyrazolone derivatives having the following properties.

〔従来技術及びその問題点〕[Prior art and its problems]

脳、心慶又は末梢における循環障害疾患において、虚血
（組織に血液が供給されない状態）Ｋより、細胞膜から
遊離されたアラキドン酸を始めとする不飽和脂肪酸に対
し、その周辺組織において生じた活性酸素種（ｏＦ１’
　　ラジカルスーパーオキサイド等）が作用して過酸化
脂質が生成する。このような変化は虚血中のみならず、
虚血再開通抜の血液を介する再酸素化により更に加速度
的に進展し、不飽和脂防酸に富む生体膜細胞の傷害、周
辺組織の破壊、血管内皮の破壊、血管管線又は浮腫等を
引き起こし、これら一連の反応の悪循環により病態が進
展することが知られている（「脳虚血と細胞障害」浅野
米雄編集　にゆ−ろん社、／り１０；　「脳虚血とフリ
ーラジカル」浅野孝雄編集　にゆ−ろん社、／　９ｅ３
）。Activity that occurs in surrounding tissues of unsaturated fatty acids, including arachidonic acid, released from cell membranes due to ischemia (a condition in which blood is not supplied to tissues) in the brain, heart, or peripheral circulation disorders. Oxygen species (oF1'
Radical superoxide, etc.) act to generate lipid peroxide. These changes occur not only during ischemia, but also during
Reoxygenation via the blood after ischemia recanalization further accelerates the process, causing damage to biomembrane cells rich in unsaturated fat-protecting acids, destruction of surrounding tissues, destruction of vascular endothelium, vascular ducts, and edema. It is known that the pathological condition progresses due to the vicious cycle of these series of reactions ("Cerebral Ischemia and Cell Damage", edited by Yoneo Asano, Niyuronsha, / 10; "Cerebral Ischemia and Free Radicals", Asano Edited by Takao Niyuronsha, / 9e3
).

従って、活性酸素種による過酸化脂質生成を抑制すれば
、組織の破壊、血管内皮の破壊、血管ツ縮、浮腫等を防
ぐことが可能となシ、従来の血流を増加することによシ
循環改善をする薬物と全く異なり、疾患の原因に対して
作用する新しいタイプの循環障害予防・治療剤となる。Therefore, by suppressing the production of lipid peroxide caused by reactive oxygen species, it is possible to prevent tissue destruction, destruction of vascular endothelium, vasoconstriction, edema, etc.; Completely different from drugs that improve circulation, this is a new type of circulatory disorder prevention and treatment agent that acts on the cause of the disease.

特に近年、梗塞部において血流を増加することの有効性
が疑問視され、急性期脳血管障害ではむしろ逆効果とさ
え言われており、このような薬剤は更に重要性を増して
きている。Particularly in recent years, the effectiveness of increasing blood flow in the infarcted area has been questioned, and it has even been said to have the opposite effect in acute cerebrovascular disorders, and such drugs have become even more important.

活性酸素種による脂質過酸化を抑制する薬剤としては、
ビタミンＥ１ 次式： で示されるイデベノン（バイオケミカル・アンド・バイ
オフィジカル奉リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈ７ｓｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｐｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　）
　／２ｓ　、　　１ＯＩＡ＆（／？！弘）；武田研究所
報！４！　、　３０　（／９ｄ’ｊ））及び 次式： で示されるニジフェノン（ジャーナル・オプ・＊　二：
Ｌ　−ロケミスドリー（ｆｆｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅ
ｕｒｏ　−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　３７　、９ｊ４ｃ　
（／りｒ／））が知られている。Drugs that suppress lipid peroxidation caused by reactive oxygen species include:
Vitamin E1 Idebenone (Biochemical and Biophysical Research Communications (Bi
chemical and bioph7sical
Research Communications)
/2s, 1OIA&(/?!Hiroshi); Takeda Institute News! 4! , 30 (/9d'j)) and the following formula: Nidiphenone (Journal Op *2):
L-Lochemistry (ffournal of Ne
uro-chemistry) 37, 9j4c
(/rir/)) is known.

しかしながら、ビタミンＥは作用が不充分であ）、イデ
ベノン及びニジフェノンは合成経路等 が長く、またイデベノンは水への可溶化困難々ため注射
製剤化に問題が考えられ、ニジフェノンは中枢神経系の
抑制作用が強い（医薬品研究／ｌ　、　／　（／り／ｊ
））という欠点を有する。However, the effects of vitamin E are insufficient), idebenone and nidiphenone have long synthesis routes, and idebenone is difficult to solubilize in water, so there are problems in making an injection formulation, and nidiphenone suppresses the central nervous system. Strong effect (Pharmaceutical research/l, / (/ri/j
)).

ピラゾロン誘導体としては、種々のものが知られている
。Various pyrazolone derivatives are known.

特公昭φｊ−／θ／≠！号公報、特公昭弘Ｓ　−コに７
３乙号公報には下記式Ａ （式中Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ，は水素原子又
は置換基を表わす。） で示される３−ピリジルピラゾリン−！−オン誘導体の
鎮痛剤、鎮痙剤としての用途が、Ｄｉｓｓ、Ｐｈａｒｍ
、ＰｈａｒｍａｃＯｌ、　／　Ｊ’　（すＪ　４（！　
−！　０（／りｔぶ）には、下記式Ｂ で示される化合物の消炎剤としての用途が記載されてい
るが、活性酸素株による脂質過酸化を抑制する作用に関
する記載はない。Special public φj−/θ/≠! Publication No. 7, Special Publication Akihiro S-Co.
Publication No. 3 Otsu describes 3-pyridylpyrazoline-! represented by the following formula A (wherein R1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R represents a hydrogen atom or a substituent). The use of -one derivatives as analgesics and antispasmodics has been reported by Diss, Pharm.
,PharmacOl,/J' (suJ 4(!
-! 0 (/ritbu) describes the use of the compound represented by the following formula B as an anti-inflammatory agent, but there is no description regarding the effect of suppressing lipid peroxidation caused by active oxygen species.

Ｐｕｂｓ、　１ｎｓｔ、　ｑｕｉｍ、　”Ａｌｏｎｓｏ
　Ｂａｒｂａ”　（Ｍａｄｒｉｄ）上、Ｊｌｏ−／ｓ（
／りｓＯ）及びケミカル　アプストラクツ（Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　ｖｏｗ、　弘ｔ　。Pubs, 1nst, quim, “Alonso
Barba” (Madrid), Jlo-/s (
/ri sO) and Chemical Apstracts (Chemi
cal Abstracts) vow, Hirot.

７０７２（／りｊコ）には下記式Ｃ で示される化合物の植物ホルモン作用に関する記載があ
るが、薬理作用に関する記載はない。7072 (/rijco) has a description regarding the plant hormone action of the compound represented by the following formula C, but there is no description regarding the pharmacological action.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

そこで、本発明者等は、活性酸素種による脂質過酸化を
抑制する作用を有する薬剤として有用な新規なピラゾロ
ン誘導体を提供することを目的として鋭意研究を重ねた
結果、 一般式（１） （式中、Ｒ１はシクロアルキル基、置換基を有していて
もよいフェニル基またはピリジル基を表わし、Ｒ２は水
素原子またはアルキル基を表わし　Ｈａはピリジル基、
イミダゾリル基壇たけ７ラニル基を表わし、ｎはＯまた
はｌを表わす。Therefore, the present inventors conducted intensive research with the aim of providing a new pyrazolone derivative useful as a drug having the effect of inhibiting lipid peroxidation caused by reactive oxygen species. where R1 represents a cycloalkyl group, a phenyl group or a pyridyl group which may have a substituent, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, Ha is a pyridyl group,
The imidazolyl base represents a seven-ranyl group, and n represents O or l.

但し、ｎがＯでＲ３がピリジル基のとき　Ｒ２はアルキ
ル基を表わし、ｎが０でＲ３がフラニル基、　　のとき
、Ｒ１は置換フェニル基を表わす。）で表わされるピラ
ゾロン誘導体が強力な脂質過酸化抑制作用を有し、実際
の病態に近い脳虚血再開通状態の動物モデルにおいて、
脳波の回復等の保護作用を有することを見出し、本発明
を完成するに至った。However, when n is O and R3 is a pyridyl group, R2 represents an alkyl group, and when n is 0 and R3 is a furanyl group, R1 represents a substituted phenyl group. ) The pyrazolone derivative represented by ) has a strong lipid peroxidation inhibitory effect, and in an animal model of cerebral ischemia recanalization that is close to the actual pathology,
They discovered that it has protective effects such as recovery of brain waves, and completed the present invention.

本発明の化合物は、下記一般式（１′）で表わされるケ
ト型及び／又は一般式（Ｉ“）で表わされるエノール型
のピラゾロン誘導体である。The compound of the present invention is a keto-type pyrazolone derivative represented by the following general formula (1') and/or an enol-type pyrazolone derivative represented by the general formula (I'').

式中、ＲＩＨ，シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘプチル基等の炭素数ｊ〜７のシクロアルキル基
；置換基を有していてもよいフェニル基；またはピリジ
ル基を表わす。In the formula, RIH, cyclopentyl group, cyclohexyl group,
It represents a cycloalkyl group having j to 7 carbon atoms such as a cycloheptyl group; a phenyl group which may have a substituent; or a pyridyl group.

フェニル基の置換基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
Ｂｆ３Ｃ−ブチル基、ｔａｒｔ−ブチル基、ペンチル基
等の炭素数／〜！のアルキル基；メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基等の炭素数／〜！のアルコキシ基；塩素
原子等のハロゲン原子；メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基等の総炭素数２〜！のアルコキシカルボニル
基；カルボキシル基；総炭素数３〜乙のアルコキシカル
ボニルメチル基等のアルコキシカルボニルアルキｈ基；
　ｆｙ　ルボキシメチル基等のカルボキシアルキル基；
メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメ
ルカプト基等の炭素数／〜３のアルキルメルカプト基；
トリフルオロメチル基；ヒドロキシル基等が挙げられる
。Substituents for phenyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group,
Number of carbon atoms in Bf3C-butyl group, tart-butyl group, pentyl group, etc./~! Alkyl group; carbon number of methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, pentyloxy group, etc./~! Alkoxy group; halogen atom such as chlorine atom; total number of carbon atoms such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group is 2~! an alkoxycarbonyl group; a carboxyl group; an alkoxycarbonylalkyl group such as an alkoxycarbonylmethyl group having a total carbon number of 3 to O;
fy carboxyalkyl group such as carboxymethyl group;
an alkylmercapto group having a carbon number of ~3, such as a methylmercapto group, an ethylmercapto group, and a propylmercapto group;
Examples include trifluoromethyl group; hydroxyl group.

Ｒ２は、水素原子または炭素数／〜！のアルキル基を表
わす。R2 is a hydrogen atom or the number of carbon atoms/~! represents an alkyl group.

Ｒ１は、ピリジル基、イミダゾリル基または７ラニル基
を表わす。R1 represents a pyridyl group, an imidazolyl group or a 7-ranyl group.

ｎは０または／の数を表わす。n represents 0 or the number of /.

本発明の化合物においては、Ｒ１としてはシクロヘキシ
ル基、フェニル基、弘−メチルフェニル基、参−エチル
フェニル基、弘−メトキシ基、≠−エトキシ基、≠−ク
ロロフェニル基が好ましく、Ｒ２としては水素原子、メ
チル基、エチル基、プロピル基が好ましく、Ｒ３として
はピリジル基、フラニル基が好ましい。又、特に％Ｒ１
がφ−メチルフェニル基又は弘−クロロフェニル基を表
わし、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基又はプロピ
ル基を表わし、Ｒ３がピリジル基を表わす化合物が好ま
しい。In the compound of the present invention, R1 is preferably a cyclohexyl group, phenyl group, Hiro-methylphenyl group, ethylphenyl group, Hiro-methoxy group, ≠-ethoxy group, or ≠-chlorophenyl group, and R2 is a hydrogen atom. , methyl group, ethyl group, and propyl group are preferable, and as R3, pyridyl group and furanyl group are preferable. Also, especially %R1
is a φ-methylphenyl group or a Hiro-chlorophenyl group, R2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a propyl group, and R3 is a pyridyl group.

かかる本発明のピラゾロン誘導体の具体例としては、例
えば、以下に示すような化合物が挙げられる。Specific examples of such pyrazolone derivatives of the present invention include the following compounds.

参−メチル−／−フェニル−ｊ−（Ｊ−ピリジル）−コ
ービラゾリンーｊ−オン 参−メチル−／−（弘−メチルフェニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン ｐ−メチル−／−（Ｊ−メチルフェニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ／−（μ−エチルフェニル）−膳−メチル−３−（３−
ピリジル）−λ−ピラゾリンー！−オン ≠−メチルー／−（弘−プロビルフェニル）−３−（３
−ピリジル）−ノービラゾリン−５−オン ／−（≠−ブチルフェニル）−≠−メチルー３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ４’−メｆルー／−（≠−ペンチルフェニル）−３−（
３−ピリジル）−コーピラゾリンー！−オン ／　−（Ｊ、４Ｌ−シメｆルフェニル）−≠−メチルー
Ｊ−（Ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン ／　−（Ｊ、弘、ｊ−トリメチルフェニル）−μｍメチ
ル−３−（３−ピリジル）−コーピラゾリンー！−オン ／−（弘−メトキクフェニル）−ターメチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン ／−（ｊ−メトキシフェニル）−≠−メチルー３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ／−（μ−エトキシフェニル）−μｍメチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン ≠−メチルー／−（≠−プロポキシフェニル）−Ｊ−（
Ｊ−ピリジル）−ノーピラゾリン−５−オン ／−（≠−フトキシフェニル）−≠−メチルー３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／　−（Ｊ、４４−ジメトキシフェニル）−μｍメチル
−ｊ−（Ｊ−ピリジル）−コービラゾリンー！−オン ｉ−（４ｃｍクロロフェニル）−μｍメチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オ１−（Ｊ−クロ
ロフェニル）−≠−メチルー３−（３−ピリジル）−２
−ピラゾリン−ｊ−オン ｌ−（≠−フルオロフェニル）−μｍメチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ／　−（ｊ、４！−ジクロロフェニル）−−２メチル−
３−（Ｊ−ピリジル）−２−ピラン１ノンーｊ−オン ≠−メチルー／−（弘−メチルチオフェニル）−Ｊ−（
Ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オ／ ／−（Ｊ−クロロ−μ−メチルフェニル）−弘−メチル
−３−（３−ピリジル）−２−ビラシーメチル−３−（
３−ピリジル）−一一ビラゾリンー！−オン ／−（４Ｌ−ヒドロキシフェニル）−ターメチル−Ｊ−
（Ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ／−（ｊ、ｅ−ジヒドロキシフェニル）−ｕ−メチル−
３−（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（＜Ｃ−エトキシカルボニルフェニル）−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ≠−〔弘−メチル−３−（３−ピリジル）−ｓ−オキン
ー２−ピラゾリン−７−イル）安息香酸 ／−（４４−エトキシカルボニルメチルフェニル）−参
−メチル−３−（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５
−オン φ−〔≠−メチルー３−（３−ピリジル）−ｓ−オキソ
ーコービラゾリン−／−イル〕フェニル酢酸 ≠−メチルー／−（α−ナフチル）−Ｊ−（ｊ−ビリジ
ル）−２−ピラゾリｙ−ｊ−オン／−シクロペンチル−
弘−メチル−Ｊ−（ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−
５−オンノーシクロへフチルー≠−メチル−３−（Ｊ−
ピリジル）−コービラゾリンー５−オン／−シクロへキ
シル−≠−メチルーＪ−（ｊ−（３−ピリジル）−２−
ピラゾリン−！−オンμｍメチルー３−（３−ピリシー
ル）−／−（２−ピリミジル）−２−ピラゾリン−ｊ−
オン 弘−メチル−／−（３−ピリダジール）−３−（３−ピ
リジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン／−（２−ベンゾ
チアゾリル）−≠−メチルー３−（３−ピリジル）−２
−ピラゾリン−５−オン ≠−メチルー／−フェニルー３−（２−ピリジル）−２
−ピラゾリン−ｊ−オン ≠−メチルー／−フェニルー３−（弘−ピリジル）−コ
ービラゾリンー５−オン Ｖ−メチル−／−（２−ピリシール）−３−（３−ピリ
ジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン弘−メチル−／−（
弘−ビリジクル）−３−（３−ピリジル）−コービラゾ
リンーｊ−オン弘−エチル−／−フェニル−ｊ−（３−
ヒＩＪ　シル）−λ−ビラシリンー！−オン 弘−エチル−／−（４ｃｍメチルフェニル）−３−（３
−ピリジル）−λ−ピラゾリンーｊ−オン 弘−エチル−／−（≠−エチルフェニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（≠−フチルフェニル）−ルーエチル−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ≠−エチルー／　−（Ｊ、≠−ジメチルフェニル）−３
−（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン≠−エ
チルー／−（≠−メトキシフェニル）−３−（３−ピリ
ジル）−コービラゾリンーｊ−オン ／−（４４−エトキシフェニル）−φ−エチルー３−（
３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン ／−（≠−クロロフェニル）−≠−エチルー３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ／−シクロヘキシル−弘−エチル−ｊ−（ｊ−ピリジル
）−２−ピラゾリン−５−オン≠−エチル−／−（，２
−ピリジ・ル）−３−（３−ピリジル）−λ−ピラゾリ
ンー５−オン／−フェニル−弘−プロビル−Ｊ−（ｊ−
ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（≠−メチルフェニル）−ループロビル−３−（３
−ピリジル）−コービラゾリンー５−オン ／−（４ｃ−エチルフェニル）−φ−プロピルー３−（
３−ピリジル）−λ−ピラゾリンーｊ−オン ／−（＋−メトキシフェニル）−≠−プロピルーｊ−（
ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ／−（≠−エトキシフェニル）−契一プロビル−ｊ−（
ｊ−ピリジル）−コーピラゾリンー！−オン ／−（≠−クロロフェニル）−ループロビルー３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン ）し ／−シクロヘキシメー弘−プロピル−３−（Ｊ−ピリジ
ル）−一一ビラゾリンーｊ−オンａ−フチルー／−フェ
ニル−ｊ−（Ｊ−ヒＩＪ　シル）−コービラゾリンーｊ
−オン ／−フェニル−Ｊ　−（Ｊ　−？’　Ｉ７　シルメチル
）−一一ビラゾリンーｊ−オン ／−（４！−メチルフェニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジルメ
チル）−２−ピラゾリン−５−オン／−（３−メチルフ
ェニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジルメチル）−２−ビラゾリ
ンー５−オン／−（２−メチルフェニル）−Ｊ−（Ｊ−
ピリジルメチル）−２−ビラゾリンー５−オン／−（４
ｃ−エチルフェニル）−ｊ−（ｊ−ピリジルメチル）−
，２−ピラゾリン−！−オン／−（≠−プロピルフェニ
ル）−ｊ−（Ｊ−ピリジルメチル）−２−ピラゾリン−
ｊ−オン／−（≠−ブチルフェニル）−ｊ−（Ｊ−ピリ
ジルメチル）−コービラゾリンーｊ−オン／　−（ｊ、
弘−ジメチルフェニル）−３−（３゜ピリジルメチル）
−２−ピラゾリン−ｊ−オン／−（４ｇ−メトキシフェ
ニル）−ｊ−（ｊ−ピリジルメチル）−コーピラゾリン
ー！−オン／−（３−メトキシフェニル）−Ｊ−ＣＪ−
ピリジルメチル）−コーピラゾリンー！−オン／−（４
ｃ−エトキシフェニル）−ｊ−（Ｊ−ピリジルメチル）
−２−ピラゾリン−ｊ−オン／−（≠−ブトキシフェニ
ル）−Ｊ−（ｊ−ピリジルメチル）−２−ピラゾリン−
！−オン／−（Ｊ、弘−ジメトキシフェニル）−ｊ−（
ｊ−ピリジルメチル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（４ｃｍクロロフェニル）−３−（Ｊ−ピリジルメ
チル）−２−ピラゾリン−！−オン／−（≠−フルオロ
フェニル）−ｊ−（ｊ−ビー（３−ピリジルメチル）−
２−ピラゾリン−！−オン ／−（≠−メチルチオフェニル）−ｊ−（ｊ−ピリジル
メチル）−２−ピラゾリン−！−オン弘−（Ｊ−（ｊ−
ピリジルメチル）−５−オキソーコービラゾリンー／−
イル〕安息香酸／−（弘−ヒドロキシフェニル）−Ｊ−
（Ｊ−ピリジルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン／
−（α−ナフチル）−Ｊ−（３−ピリジルメチル）−２
−ピラゾリン−！−オン ／−シクロヘキシルーＪ−（Ｊ−ピリジルメチル）−コ
ービラゾリンーｊ−オン ／−（２−ピリジニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジルメチル）
−２−ピラゾリン−！−オン ／−フェニルーＪ　−（２−ピリジルメチル）−一一ビ
ラゾリンー５−オン ／−（４ｃｍメチルフェニル）−３−（，２−ピリジル
メチル）−コービラゾリンー５−オン／−フェニル−３
−（≠−ヒリシルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン ３−（２−フラニル）−／−（≠−メチルフェニル）−
２−ピラゾリン−５−オン ３−（２−フラニル）−／−（３−メチルフェニル）−
２−ピラゾリン−ｊ−オン ３−（２−フラニル）−／−（，２−メチル７エ二ル）
−コービラゾリンーｊ−オン ／−（≠−エチルフェニル）−ｊ−（２−フラニル）−
２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（弘−ブチルフェニル）−Ｊ−（２−フラニル）−
２−ピラゾリン−ｊ−オン ３−（２−フラニル）−／−（Ｊ＄参−ジメチルフェニ
ル）−ｓ−ピラゾリン−！−オン３−（２−フラニル）
−／−（≠−メトキシフェニル）　−、ｚ−ピラゾリン
−！−オン３−（２−フラニル）−／−（ｊ−メトキシ
フェニル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（４４−エトキシフェニル）−ｊ−（２−フラニル
）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（亭−ブトキシフェニル）　−ｊ　−（Ｊ　−７ラ
ニル）−２−ピラゾリン−！−オン ３−（２−フラニル）−／−（Ｊ、弘−ジメトキシフェ
ニル）−コーピラゾリンーｊ−オン／−（≠−クロロフ
ェニル）−Ｊ−（コーフラニル）−２−ピラゾリン−！
−オン ／−（４！−フルオロフェニル）−Ｊ−（，２−フラニ
ル）−２−ピラゾリン−！−オン ３−（２−フラニル）−／−（弘−メチルチオフェニル
）−コービラゾリンーｊ−オン／　−（ａ　−）　リフ
ルオロメチルフェニル）−３−（，２−フラニル）−コ
ーピラゾリンーｊ−オン ３−（２−フラニル）−／−（弘−ヒドロキシフェニル
）−２−ピラゾリン−ｊ−オン／−シクロヘキシル−ｊ
−（２−フラニル）−コービラゾリンー５−オン ３−（２−フラニル）−／−（α−ナフチル）−２−ピ
ラゾリン−ｊ−オン ３−（コーフラニル）−／−（Ｊ−ピリジル）−２−ピ
ラゾリン−５−オン Ｓ−（／−イミダゾリル）−／−フェニル−２−ピラゾ
リン−！−オン ３−（／−イミダゾリル）−／−（≠−メチルフェニル
）−コーピラゾリンーｊ−オン３−（／−イミダゾリル
）−／−（ｊ−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−ｊ
−オン／−（弘−エチルフェニル）−ｊ−（／−イミダ
ゾリル）−コービラズリンーｊ−オン／−（４！−ブチ
ルフェニル）−Ｊ−（／−イミダゾリル）−コーピラゾ
リンー！−オン３−（／−イミダゾリル）−／−（Ｊ、
弘−ジメチルフェニル）−コービラゾリンーｊ−オン３
−（／−イミダゾリル）−ノー（４４−メトヤシフェニ
ル）−コービラゾリ／−ｊ−オン３−（／−イミダゾリ
ル）−／−（Ｊ−メトヤシフェニル）−λ−ピラゾリン
ー５−オン／−（弘−エトキシフェニル）−Ｊ−（／−
イミダゾリル）−λ−ピラゾリンー５−オン／−（≠−
ブトキシフェニル）−Ｊ−（／−イミダゾリル）−二一
ビラゾリン−５−オン／−（ＩＬＬ−クロロフェニル）
−３−（／−イミダゾリル）−２−ピラゾリン−ｊ−オ
ン／−（ｌＬｔ−フルオロフェニル）−Ｊ−（／−イー
イミダゾリル）−ニーピラゾリンー５−オン３−（／−
イミダゾリル）−／−（α−ナフチル）−２−ピラゾリ
ン−５−オン ／−シクロへ参シル−Ｊ−（／−イミダゾリル）−２−
ピラゾリン−ｊ−オン ３−（／−イミダゾリル）−／−（λ−ピリジル）−２
−ピラゾリン−ｊ−オン 等 本発明の上記ピラゾロン誘導体を薬剤として使用する場
合は、薬剤として許容される塩として使用してもよい。3-methyl-/-phenyl-j-(J-pyridyl)-cobylazolin-j-on 3-methyl-/-(Hiro-methylphenyl)-3-(3-
pyridyl)-2-pyrazolin-5-one p-methyl-/-(J-methylphenyl)-3-(3-
pyridyl)-2-pyrazoline-! -one/-(μ-ethylphenyl)-zen-methyl-3-(3-
pyridyl)-λ-pyrazoline! -one≠-methyl-/-(Hiro-propylphenyl)-3-(3
-pyridyl)-novirazolin-5-one/-(≠-butylphenyl)-≠-methyl-3-(3-
pyridyl)-2-pyrazoline-! -on4'-mef/-(≠-pentylphenyl)-3-(
3-pyridyl)-copyrazoline! -one/-(J, 4L-shimefruphenyl)-≠-methyl-J-(J-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one/-(J, Hiro, j-trimethylphenyl)-μm methyl-3- (3-pyridyl)-copyrazoline! -one/-(Hiro-methoxyphenyl)-termethyl-3-(3
-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one/-(j-methoxyphenyl)-≠-methyl-3-(3
-pyridyl)-2-pyrazoline-! -one/-(μ-ethoxyphenyl)-μmmethyl-3-(3
-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one≠-methyl/-(≠-propoxyphenyl)-J-(
J-pyridyl)-nopyrazolin-5-one/-(≠-phthoxyphenyl)-≠-methyl-3-(3
-pyridyl)-2-pyrazolin-j-one/-(J,44-dimethoxyphenyl)-μmmethyl-j-(J-pyridyl)-kovirazoline-! -one i-(4cm chlorophenyl)-μm methyl-3-(3
-pyridyl)-2-pyrazoline-j-o1-(J-chlorophenyl)-≠-methyl-3-(3-pyridyl)-2
-pyrazolin-j-one l-(≠-fluorophenyl)-μm methyl-3-(3
-pyridyl)-2-pyrazoline-! -one/-(j,4!-dichlorophenyl)--2methyl-
3-(J-pyridyl)-2-pyran 1 non-j-one≠-methyl/-(Hiro-methylthiophenyl)-J-(
J-pyridyl)-2-pyrazoline-! -o/ /-(J-chloro-μ-methylphenyl)-Hiro-methyl-3-(3-pyridyl)-2-bilacymethyl-3-(
3-pyridyl)-11 birazoline! -one/-(4L-hydroxyphenyl)-termethyl-J-
(J-pyridyl)-2-pyrazoline-! -one/-(j,e-dihydroxyphenyl)-u-methyl-
3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-j-one/-(<C-ethoxycarbonylphenyl)-3-(3
-pyridyl)-2-pyrazoline-! -one≠-[Hiro-methyl-3-(3-pyridyl)-s-oquine-2-pyrazolin-7-yl)benzoic acid/-(44-ethoxycarbonylmethylphenyl)-3-methyl-3-(3- pyridyl)-2-pyrazoline-5
-oneφ-[≠-methyl-3-(3-pyridyl)-s-oxocorbyrazolin-/-yl]phenylacetic acid≠-methyl-/-(α-naphthyl)-J-(j-pyridyl)-2- Pyrazoliy-j-one/-cyclopentyl-
Hiro-Methyl-J-(j-pyridyl)-2-pyrazoline-
5-onocyclohephthyl≠-methyl-3-(J-
pyridyl)-Corbylazolin-5-one/-cyclohexyl-≠-methyl-J-(j-(3-pyridyl)-2-
Pyrazoline! -one μm methyl-3-(3-pyrisyl)-/-(2-pyrimidyl)-2-pyrazoline-j-
Onhiro-Methyl-/-(3-pyridazyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-j-one/-(2-benzothiazolyl)-≠-methyl-3-(3-pyridyl)-2
-pyrazolin-5-one≠-methyl-/-phenyl-3-(2-pyridyl)-2
-Pyrazolin-j-one ≠ -methyl-/-phenyl-3-(Hiro-pyridyl)-Kobirazolin-5-one V-methyl-/-(2-pyrisyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazoline-j- Onghiro-Methyl-/-(
Hiro-Biridicle)-3-(3-pyridyl)-Kobirazolin-j-one Hiro-ethyl-/-phenyl-j-(3-
HiIJ Sil)-λ-Biracilin! -onhiro-ethyl-/-(4cm methylphenyl)-3-(3
-pyridyl)-λ-pyrazoline-j-one Hiro-ethyl-/-(≠-ethylphenyl)-3-(3-
pyridyl)-2-pyrazolin-j-one/-(≠-phthylphenyl)-ruethyl-3-(3-
pyridyl)-2-pyrazolin-j-one≠-ethyl/-(J,≠-dimethylphenyl)-3
-(3-pyridyl)-2-pyrazoline-! -one≠-ethyl/-(≠-methoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-kobyrazolin-j-one/-(44-ethoxyphenyl)-φ-ethyl-3-(
3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one/-(≠-chlorophenyl)-≠-ethyl-3-(3-
pyridyl)-2-pyrazoline-! -one/-cyclohexyl-hiro-ethyl-j-(j-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one≠-ethyl-/-(,2
-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-λ-pyrazolin-5-one/-phenyl-Hiro-provir-J-(j-
pyridyl)-2-pyrazolin-j-one/-(≠-methylphenyl)-luprovir-3-(3
-pyridyl)-kobilazolin-5-one/-(4c-ethylphenyl)-φ-propyl-3-(
3-pyridyl)-λ-pyrazolin-j-one/-(+-methoxyphenyl)-≠-propyl-j-(
j-pyridyl)-2-pyrazoline-! -one/-(≠-ethoxyphenyl)-Kiichiprovir-j-(
j-pyridyl)-copyrazoline! -one/-(≠-chlorophenyl)-luprovir-3-(3
-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one)/-cyclohexyme-propyl-3-(J-pyridyl)-1-birazolin-j-one a-phthyl/-phenyl-j-(J-hyIJ sil )-Kobirazorin-j
-one/-phenyl-J -(J-?' I7 Cylmethyl)-1-birazolin-j-one/-(4!-methylphenyl)-J-(j-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-one/ -(3-methylphenyl)-J-(j-pyridylmethyl)-2-birazolin-5-one/-(2-methylphenyl)-J-(J-
pyridylmethyl)-2-birazolin-5-one/-(4
c-ethylphenyl)-j-(j-pyridylmethyl)-
,2-pyrazoline-! -one/-(≠-propylphenyl)-j-(J-pyridylmethyl)-2-pyrazoline-
j-one/-(≠-butylphenyl)-j-(J-pyridylmethyl)-kobyrazolin-j-one/-(j,
Hiro-dimethylphenyl)-3-(3゜pyridylmethyl)
-2-pyrazolin-j-one/-(4g-methoxyphenyl)-j-(j-pyridylmethyl)-copyrazoline-! -one/-(3-methoxyphenyl)-J-CJ-
pyridylmethyl)-copyrazoline! -on/-(4
c-ethoxyphenyl)-j-(J-pyridylmethyl)
-2-pyrazoline-j-one/-(≠-butoxyphenyl)-J-(j-pyridylmethyl)-2-pyrazoline-
! -one/-(J, Hiro-dimethoxyphenyl)-j-(
j-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-j-one/-(4cm chlorophenyl)-3-(J-pyridylmethyl)-2-pyrazoline-! -one/-(≠-fluorophenyl)-j-(j-bi(3-pyridylmethyl)-
2-Pyrazoline-! -one/-(≠-methylthiophenyl)-j-(j-pyridylmethyl)-2-pyrazoline-! -On Hong-(J-(j-
pyridylmethyl)-5-oxocorbylazoline-/-
yl]benzoic acid/-(Hiro-hydroxyphenyl)-J-
(J-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-one/
-(α-naphthyl)-J-(3-pyridylmethyl)-2
-Pyrazoline-! -one/-cyclohexyl-J-(J-pyridylmethyl)-cobylazolin-j-one/-(2-pyridinyl)-J-(j-pyridylmethyl)
-2-pyrazoline-! -one/-phenyl-J -(2-pyridylmethyl)-1-birazolin-5-one/-(4cm methylphenyl)-3-(,2-pyridylmethyl)-covilazolin-5-one/-phenyl-3
-(≠-hyricylmethyl)-2-pyrazolin-5-one 3-(2-furanyl)-/-(≠-methylphenyl)-
2-pyrazolin-5-one 3-(2-furanyl)-/-(3-methylphenyl)-
2-pyrazolin-j-one 3-(2-furanyl)-/-(,2-methyl7enyl)
-Kobirazolin-j-one/-(≠-ethylphenyl)-j-(2-furanyl)-
2-pyrazolin-j-one/-(Hiro-butylphenyl)-J-(2-furanyl)-
2-pyrazoline-j-one 3-(2-furanyl)-/-(J$-dimethylphenyl)-s-pyrazoline-! -one 3-(2-furanyl)
-/-(≠-methoxyphenyl) -,z-pyrazoline-! -one 3-(2-furanyl)-/-(j-methoxyphenyl)-2-pyrazolin-j-one/-(44-ethoxyphenyl)-j-(2-furanyl)-2-pyrazolin-j-one /-(tei-butoxyphenyl)-j-(J-7ranyl)-2-pyrazoline-! -one 3-(2-furanyl)-/-(J, Hiro-dimethoxyphenyl)-copyrazoline-j-one/-(≠-chlorophenyl)-J-(cofuranyl)-2-pyrazoline-!
-one/-(4!-fluorophenyl)-J-(,2-furanyl)-2-pyrazoline-! -one 3-(2-furanyl)-/-(Hiro-methylthiophenyl)-copyrazolin-j-one/-(a-)lifluoromethylphenyl)-3-(,2-furanyl)-copyrazolin-j-one 3- (2-furanyl)-/-(Hiro-hydroxyphenyl)-2-pyrazolin-j-one/-cyclohexyl-j
-(2-furanyl)-covilazolin-5-one 3-(2-furanyl)-/-(α-naphthyl)-2-pyrazolin-j-one 3-(coufuranyl)-/-(J-pyridyl)-2- Pyrazolin-5-one S-(/-imidazolyl)-/-phenyl-2-pyrazoline-! -one 3-(/-imidazolyl)-/-(≠-methylphenyl)-copyrazoline-j-one 3-(/-imidazolyl)-/-(j-methylphenyl)-2-pyrazoline-j
-one/-(Hiro-ethylphenyl)-j-(/-imidazolyl)-copylazurin-j-one/-(4!-butylphenyl)-J-(/-imidazolyl)-copyrazoline-! -one 3-(/-imidazolyl)-/-(J,
Hiro-dimethylphenyl)-Kobirazolin-j-one 3
-(/-imidazolyl)-no(44-methoyaciphenyl)-cobylazoli/-j-one 3-(/-imidazolyl)-/-(J-methoyaciphenyl)-λ-pyrazolin-5-one/-(Hiro -ethoxyphenyl)-J-(/-
imidazolyl)-λ-pyrazolin-5-one/-(≠-
butoxyphenyl)-J-(/-imidazolyl)-21birazolin-5-one/-(ILL-chlorophenyl)
-3-(/-imidazolyl)-2-pyrazolin-j-one/-(lLt-fluorophenyl)-J-(/-imidazolyl)-neepyrazolin-5-one 3-(/-
imidazolyl)-/-(α-naphthyl)-2-pyrazolin-5-one/-cyclohexyl-J-(/-imidazolyl)-2-
Pyrazolin-j-one 3-(/-imidazolyl)-/-(λ-pyridyl)-2
When the above-mentioned pyrazolone derivatives of the present invention, such as -pyrazolin-j-one, are used as a drug, they may be used as a pharmaceutically acceptable salt.

かかる塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等
の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、タル
ク１ン酸１￥レイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコル
ビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等
の有機酸との塩；ナトＩＪウム、カリウム等のアルカリ
金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土
類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン、Ｎ、Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン、コーアミノーλ−メチルー／−プロパツール
、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グル
カミン等のアミンとの塩が挙けられる。Examples of such salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and phosphoric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, glycolic acid, and talc monophosphate. acids, salts with organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, ascorbic acid, citric acid, salicylic acid, nicotinic acid, tartaric acid, etc.; salts with alkali metals such as sodium, potassium, etc.; alkaline earth metals such as magnesium, calcium, etc. with amines such as ammonia, tris(hydroxymethyl)aminomethane, N,N-bis(hydroxyethyl)piperazine, co-amino-λ-methyl/-propatur, ethanolamine, N-methylglucamine, L-glucamine, etc. Examples include salt.

本発明に用いる化合物は、合目的な任意の方法で合成す
ることができるが、好ましい方法の７例を次に示す。The compound used in the present invention can be synthesized by any suitable method, and seven preferred methods are shown below.

１ｍ （Ｉｔ）　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　（１）（
式中、ｐ、１％Ｒ１、Ｒ３及びｎは前記と同義であり、
Ｒ４は炭素数／〜！のアルキル基を表わす。） 即ち、式（ｎ）で示されるβ−ケト酸誘導体と式（ＩＩ
Ｉ）で示されるヒドラジン銹導体を、例えばメタノール
、エタノール等のアルコール類若しくはベンゼン、トル
エン等芳香族類のような溶媒の存在下又は無溶媒で、必
要に応じて、炭酸カリウム、ナトリウム、エトキシド、
カリウム−１−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基；塩酸、硫酸、臭化
水素酸郷の鉱酸；酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有
機酸等の触媒の存在下、１０〜ＳＯＯ℃の温度で反応さ
せることにより、化合物（りを得ることができる。1m (It) (III) (1)(
In the formula, p, 1% R1, R3 and n are as defined above,
R4 is the number of carbon atoms/~! represents an alkyl group. ) That is, the β-keto acid derivative represented by formula (n) and the formula (II
The hydrazine conductor represented by I) is optionally treated with potassium carbonate, sodium, ethoxide,
In the presence of catalysts such as bases such as potassium-1-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate; mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; organic acids such as acetic acid and para-toluenesulfonic acid; The compound (R) can be obtained by reacting at a temperature of 10 to SOO°C.

寸た　Ｒ１のフェニル基の置換基によっては次に示す様
にして目的物を合成することができる。Depending on the substituent of the phenyl group of R1, the desired product can be synthesized as shown below.

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同義であり、
Ｐ５及びＲ６はそれぞれ炭素数７〜５のアルキル基を表
わし、ｍは０又は／の数を表わす。） 又、該置換基が水酸基である目的化合物（１）は、例え
ば適当なアルコキシ基を臭化水素酸又はルイス酸等で分
解することにより得ること７！ｌ＝できる。更に核置換
基がカルボキシ基あるいはカルボキクメチル基の場合は
例えばアルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル
メチル某ヲ酸あるいはアルカリ等通常の条件によシ加水
分解することにより目的化合物（１）を得ることが出来
る。(In the formula, R1, R2, R3 and n have the same meanings as above,
P5 and R6 each represent an alkyl group having 7 to 5 carbon atoms, and m represents 0 or the number of /. ) Furthermore, the target compound (1) in which the substituent is a hydroxyl group can be obtained, for example, by decomposing a suitable alkoxy group with hydrobromic acid, Lewis acid, etc. 7! l=I can do it. Furthermore, when the nuclear substituent is a carboxy group or a carboxymethyl group, the target compound (1) can be obtained by hydrolysis under usual conditions such as an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylmethyl acid or an alkali. .

化合物（１）を臨床に応用するに際し、仔口的に用いる
場合は、成人に対し７回化合物（１）として７〜１００
ｍｑを７８７〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の
場合は、成人に対し７回化合物（１）として０．０７〜
／θη夕を７日２〜５回投与又はこれらの用量を点滴持
続注入するのが好ましく、また、直鴨内投与の場合は、
１回化合物（１）として、７〜１００■を７日／〜３回
投与するのが好ましい。甘た、以上の投与量は、年齢、
病態、症状により適宜増減することが更に好ましい。When applying compound (1) clinically, when using it parenterally, administer 7 to 100 doses of compound (1) to adults 7 times.
It is preferable to administer mq 787 to 3 times, and in the case of intravenous injection, administer compound (1) 0.07 to 7 times to adults.
It is preferable to administer /θη 2 to 5 times a day or to continuously infuse these doses by intravenous drip, and in the case of direct intravenous administration,
It is preferable to administer 7 to 100 μl of compound (1) once every 7 days/~3 times. Sweet, higher dosage, age,
It is more preferable to increase or decrease the amount as appropriate depending on the pathological condition and symptoms.

また、経口又は直腸内投与の場合は、徐放化製剤として
用いてもよい。In addition, in the case of oral or rectal administration, it may be used as a sustained release preparation.

製剤化に際しては、化合物（１）又はその薬学的に許容
される塩の一種又は二種以上を、通常用いられる製薬用
担体、賦形剤その他の添加物しど を含む組成物として使用するのふつうである。When formulating a formulation, compound (1) or one or more of its pharmaceutically acceptable salts may be used as a composition containing commonly used pharmaceutical carriers, excipients, and other additives. It's normal.

医薬担体は固体でも液体でもよく、固体担体０例として
は乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖・結晶セルロース
、コーンスターチ、タルク、寒天、イクチン、アカシア
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン
、塩化ナトリウム等が挙げられる。Pharmaceutical carriers may be solid or liquid; examples of solid carriers include lactose, china clay (kaolin), sucrose/crystalline cellulose, cornstarch, talc, agar, ictin, acacia, stearic acid, magnesium stearate, lecithin, and sodium chloride. etc.

液状の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーフ湯、エタノール
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が
挙げられる。Examples of liquid carriers include syrup, glycerin, peanut oil, polyvinylpyrrolidone, olive hot water, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, water, and the like.

種々の剤形をとることができ、固体担体を用いる場合は
、錠剤、散剤、−粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、全開又
はトローチ剤とすることができる。固体担体の葉は広範
に変えることができるが好ましくは約／■〜約／ｆとす
る。Various dosage forms can be taken, including tablets, powders, granules, hard gelatin capsules, rolls or lozenges when solid carriers are used. The foliation of the solid support can vary widely, but is preferably from about /■ to about /f.

液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液又は
水性若しくは非水性の懸濁液とすることができる。If a liquid carrier is used, it can be a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, sterile injectable solution such as an ampoule, or an aqueous or non-aqueous suspension.

また、化合物（１）をシクロデキストリン包接体又はす
Ｉソーム中に入れる等の操作をして、用いることもでき
る。Further, compound (1) can also be used after being incorporated into a cyclodextrin clathrate or an Isome.

〔発明の効果〕〔Effect of the invention〕

本発明の過酸化脂質生成抑制剤は、優れた作用を有し、
諸種虚血性疾患若しくはそれに基づく諸種疾患、即ち、
脳梗塞、脳卒中等の脳血管障害、又はそれらに起因する
脳機能低下、血管性痴呆、加齢に伴う脳血管組織病変等
の諸棟脳挾患、心筋梗禦、心不全等心筋虚血に基づく諸
種心疾患及び諸種末梢循環障害等の予防・治療剤として
有用である。The lipid peroxide production inhibitor of the present invention has excellent effects,
Various ischemic diseases or various diseases based thereon, i.e.,
Based on myocardial ischemia such as cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and cerebral apoplexy, or decreased brain function caused by them, vascular dementia, age-related cerebrovascular tissue lesions, myocardial infarction, heart failure, etc. It is useful as a preventive/therapeutic agent for various heart diseases and various peripheral circulation disorders.

〔実施例〕〔Example〕

以下、実施例によシ本発明を更に具体的に説明するが本
発明はその要旨を越えない限９以下の実施例によって限
定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the following nine examples as long as the gist of the present invention is not exceeded.

実施例／ 弘−メチル−／−フェニル−３−（３−ピリジル）−２
−ピラゾリン−ｊ−オンの合成λ−ニコチニルプロピオ
ン酸エチル２．０２ｔにフェニルヒドラジン／、ＯＪ’
　ｆを加え？０−タ０℃で３０分間奉押した。放冷後、
反応？Ｊｌ物をメタノール−クロロホルム混合溶媒より
再結晶して、≠−メチルー／−フェニルー３−（３−ピ
リジル）−一−ピラゾリンー！−オン（化合物扁／）　
／、ｓ　ｓ　ｆを無色結晶として得た。Example/Hiro-methyl-/-phenyl-3-(3-pyridyl)-2
-Synthesis of pyrazolin-j-one 2.02t of ethyl λ-nicotinylpropionate/phenylhydrazine/, OJ'
Add f? It was pressed at 0°C for 30 minutes. After cooling,
reaction? The Jl product was recrystallized from a methanol-chloroform mixed solvent to obtain ≠-methyl-/-phenyl-3-(3-pyridyl)-1-pyrazoline-! -on (compound flattened/)
/, s s f was obtained as colorless crystals.

収出二６７チ 融点＝７弘／−／弘２℃ 実施例２〜２≦ 実施例／と同様にして表／に化合物Ａ　２−２≦として
示す化合物を合成した。Yield: 267° C. Melting point: 7 Hiroshi/−/Hiro2° C. Examples 2-2≦ Compounds shown in Table 2 as Compound A 2-2≦ were synthesized in the same manner as in Example 2.

応用例／ （１）脂質過酸化抑制作用 （ａ）　　脳ホモジニネートの作製 ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系雄性ラットを用い、以
下の操作手順に従って脳ホモジエネート１１した。ペン
トノ（ルビタールナトリウム１ｆｊｌｌ１９／鱈の復腔
内投与で麻酔下に開胸し、左心室からポリエチレンチュ
ーブを大動脈内に挿入し固定した。次いで、このチュー
ブを介して氷冷したｊ　ＯｍＭリン酸塩緩衝生理食塩水
（ｐＨ７，’ｆｉ　）　（以下「７３日」という。）で
脳潜流を行い、全層を摘出した。小脳を除去後、大脳の
湿重量を測定し、その９倍量のＰＢＳを加え、氷水中に
おいてテフロンホモジエナイザーで破砕し均質化した。Application example/(1) Lipid peroxidation inhibitory effect (a) Preparation of brain homogenate Using male Wistar rats, brain homogenate 11 was prepared according to the following operating procedure. The chest was opened under anesthesia with pentono (rubital sodium 1fjll19/cod) administered intraluminally, and a polyethylene tube was inserted into the aorta from the left ventricle and fixed. Next, ice-cold j OmM phosphate was passed through this tube. Brain infusion was performed with buffered physiological saline (pH 7, 'fi) (hereinafter referred to as "73 days"), and the entire thickness was removed. After removing the cerebellum, the wet weight of the cerebrum was measured, and 9 times the amount of PBS was added. was added and homogenized by crushing with a Teflon homogenizer in ice water.

この脳ホモジエネートを弘℃において２２θｏ　ｒｐｍ
で７０分間遠心分離後、上清部０．３ｍｌを共栓付遮光
試験管に分取し、薬物評価用層ホモジエネートとした。This brain homogenate was heated at 22θo rpm at Hiro°C.
After centrifugation for 70 minutes, 0.3 ml of the supernatant was collected into a light-shielding test tube with a stopper and used as a layer homogenate for drug evaluation.

（ｂ）　　被験薬の評価 （ａ）で調製した脳ホモジエネートにＰＢＳｏ、コ一及
び被験薬のエタノール溶液７０μｔ（０，３〜１００μ
Ｍの公比３での濃度）を添加し、３７℃の温浴中で３０
分間加温した。(b) Evaluation of the test drug Add 70μt (0.3 to 100μt) of the ethanol solution of PBSo, Co., and test drug to the brain homogenate prepared in (a).
M concentration at a common ratio of 3) was added and the mixture was heated to
Warmed for minutes.

次いで、３！−過塩素酸水溶液２００μｔを添加後、弘
℃においてコロθＯｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清
を得た。また、ブランク測定用として被験薬のエタノー
ル溶液７０μｔの代りにエタノール７０μｔを添加しく
ブランク）、同様に操作した。Next, 3! - After adding 200 µt of perchloric acid aqueous solution, centrifugation was performed for 10 minutes using Colo θOrpm at Hiro°C to obtain a supernatant. In addition, for blank measurement, 70 μt of ethanol was added instead of 70 μt of the ethanol solution of the test drug (blank), and the same operation was performed.

（ｃ）過酸化脂質の定量 （ｂ）で得た上清部θ、／１ｔｔｌに２．７％ドデシル
硫酸す）　ＩＪウム水溶液０．２　ｍ／、　２０　％酢
酸緩衝液（ｐＨ３，ｓ　）　／、ｊ肩１１θ、４７％コ
ーチオバルビツール酸水溶液／、５ｄ及び蒸留水０．７
ｒｎ／ｊを加えて混和した。次いで、この混液を沸騰水
浴中で６０分間加熱後、氷水で急速に冷却し、蒸留水／
、０ｒｔｔｌ及びピリジン−ブタノール混液（／　：　
／　！　）　ｊ、０　、／を加え、約３０秒間振盪後、
ｊ　０００　ｒｐｍで７０分間遠心分離し、その上清部
を過酸化脂質測足用試料とした。なお、リボパーオキシ
ド−テスト試薬（Ｌｉｐｏｐｅｒｏｘｔｄｅ−ｔｅｓｔ
　）（和光紬薬■製；　／、／、！、！−テトラエトキ
シプロパンｓｎｍ０１／ｍ／含有）０．／ｌｌを（１：
Ｉ）で得た脳ホモジエネートの代シに添加し、標準液と
した。(c) Quantification of lipid peroxide 2.7% dodecyl sulfate is added to the supernatant θ obtained in (b)/1 ttl) IJum aqueous solution 0.2 m/20% acetate buffer (pH 3, s)/ , j shoulder 11θ, 47% aqueous solution of corchiobarbituric acid/, 5d and distilled water 0.7
rn/j was added and mixed. This mixture was then heated in a boiling water bath for 60 minutes, rapidly cooled with ice water, and distilled water/distilled water.
, 0rttl and pyridine-butanol mixture (/:
/! ) j, 0, / and after shaking for about 30 seconds,
The mixture was centrifuged at J 000 rpm for 70 minutes, and the supernatant was used as a sample for lipid peroxide foot measurement. In addition, riboperoxide-test reagent (Lipoperoxide-test)
) (manufactured by Wako Tsumugi ■; /, /,!,!-Contains tetraethoxypropane snm01/m/) 0. /ll(1:
It was added to a substitute for the brain homogenate obtained in I) to serve as a standard solution.

過酸化脂質は螢光分光光度計（■日立製作所製２０１７
型）を用い、励起波長！／！ｎｍ。Lipid peroxide was measured using a fluorescence spectrophotometer (■2017 manufactured by Hitachi, Ltd.)
type) and the excitation wavelength! /! nm.

螢光波長！　ｊ　Ｏｎｍで測定し、次式に従って過酸化
脂質１（ＴＢＡ値）を求めた。Fluorescent wavelength! j Onm, and lipid peroxide 1 (TBA value) was determined according to the following formula.

Ｆ；標準液の螢光強度 ｆ；被験薬の螢光強度 次いで、（ｂ）のブランクのＴＢＡ値に対する被験薬缶
濃度の抑制率を求め、最小二乗法に従ってＩＣ５ｏ値を
算出した。結果を表／に示す。F: Fluorescence intensity of standard solution f: Fluorescence intensity of test drug Next, the inhibition rate of the concentration of the test drug can against the TBA value of the blank in (b) was determined, and the IC5o value was calculated according to the least squares method. The results are shown in Table/.

（２）脳虚血再開通モデルにおける保護作用体重約ｕ０
０ｆのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系雄性ラットにｄ
−ツボクラリン０．１〜を筋肉内投与して不動化し、気
管カニユーレ装着後、人工呼吸下に頭部を脳定位固定装
置に保定した。頭皮を切開し、頭蓋骨を穿孔後、硬膜下
圧大脳皮質前頭葉表面上に脳波導出用の電うを存置した
。電極を歯科用セメントを用いて頭蓋骨に固定後、動物
を背位に保持した。次いで、全身圧測定用のカニユーレ
を左大腿動脈内に、ｄ−ツボクラリン追加投与用のカニ
ユーレを左大腿静脈内にそれぞれ留置した。(2) Protective effect in cerebral ischemia recanalization model weight approximately u0
d to 0f Wistar male rats.
- Tubocurarine 0.1~ was administered intramuscularly to immobilize the patient, and after attaching a tracheal cannula, the head was held in a stereotaxic apparatus under artificial respiration. After incising the scalp and drilling a hole in the skull, an electroencephalogram for deriving electroencephalograms was placed on the surface of the frontal lobe of the cerebral cortex under subdural pressure. After fixing the electrode to the skull using dental cement, the animal was held in a dorsal position. Next, a cannula for measuring systemic pressure was placed in the left femoral artery, and a cannula for additional administration of d-tubocurarine was placed in the left femoral vein.

心拍数は動脈波によって心拍数計を駆動し測定記録した
。Heart rate was measured and recorded by driving a heart rate meter using arterial waves.

血圧、心拍数及び脳波の諸パラメーターの安定後に、／
％トラガカントゴム溶液で／　ｒ＋！ｔ／辞となるよう
に懸濁調製した本発明の有効成分／　Ｏｑ　／　Ａ９を
脳虚血負荷３０分前に十二指腸内に直接投与した。対照
群には、同容量の／チトラガカントゴム溶液のみを同様
に投与した。After stabilization of blood pressure, heart rate, and electroencephalogram parameters, /
% tragacanth gum solution/r+! The active ingredient of the present invention /Oq/A9, which had been suspended to give a concentration of 10%, was directly administered into the duodenum 30 minutes before cerebral ischemic challenge. The control group received the same volume of gum/chitragacanth solution alone.

薬物投与７０〜２０分後に脳波、血圧及び心拍数を多用
途監視記録装置（日本光電■與、ＲＭ−Ｊ’　ｊ型）上
で監視しながら、脳虚血負荷のために以下の術式に従っ
て操作を行った。70 to 20 minutes after drug administration, brain waves, blood pressure, and heart rate were monitored on a multipurpose monitoring and recording device (Nihon Kohden ■, RM-J'j model), and cerebral ischemic stress was measured according to the following procedure. performed the operation.

先ず、左肋軟骨端部で肋骨を遊離し、開胸した。次いで
、大動脈起始部で露出した左総頚動脈と左推骨動脈を同
時に、続いて枕頭動脈を、動脈クリップを用いて薬物投
与３０分後に閉塞することによって、７０分間の頭部血
流の遮断を行った。First, the rib was released at the end of the left costal cartilage, and the chest was opened. Next, the left common carotid artery and left peristaltic artery exposed at the aortic root were simultaneously occluded, followed by the pulvinar artery using an arterial clip 30 minutes after drug administration to block blood flow to the head for 70 minutes. I did it.

頭部血流の再開通は、前記各部位に装着した一本の動脈
クリップを同時に解除することによって行った。Recanalization of blood flow to the head was performed by simultaneously releasing one arterial clip attached to each region.

薬物の脳虚血負荷再開通抜の障害に対する保物作用は、
脳波の回復の有無によって検討した。The protective effect of drugs on the impairment of cerebral ischemic load recanalization is as follows:
The results were evaluated based on the presence or absence of EEG recovery.

なお、実験中は保温マットを用い、動物の＠腸温を３２
〜３ｒ℃に保持した。また、直ＩＩＩ！Ｖｍは脳波、大
腿動脈圧及び心拍数と共にレコーダー上に連続描記した
。During the experiment, a heating mat was used to maintain the animal's intestinal temperature at 32°C.
The temperature was maintained at ~3r°C. Also, Nao III! Vm was continuously recorded on a recorder along with electroencephalogram, femoral artery pressure, and heart rate.

脳虚血を７０分間負荷したところ、小面直後から脳波の
常圧は骨下し、約７５秒も経過すると脳波は消失、平坦
化した。このような虚血負荷中の脳波の千用化は対照群
及び本発明の有効成分投与群の双方に共通して認められ
た。When cerebral ischemia was applied for 70 minutes, the normal pressure of the electroencephalogram decreased immediately after the facet, and after about 75 seconds, the electroencephalogram disappeared and became flat. Such an increase in brain waves during ischemic stress was observed in both the control group and the group administered with the active ingredient of the present invention.

７０分間の脳虚血を解除し、再開通しても、対照群では
金側脳波の出現は全く認められず、虚血負荷中と同様に
平坦化されたままに推移した。このような平坦脳波の持
続によって、動物は再開通後平均２５分には死亡した。Even after 70 minutes of cerebral ischemia was released and the brain was recanalized, the appearance of gold-sided electroencephalograms was not observed at all in the control group, and they remained flat as during ischemic stress. Due to the persistence of these flat EEGs, the animals died on average 25 minutes after recanalization.

しかしながら、本発明の有効成分化合物Ａ／／投与群で
は、再開通中に脳波が回復出現し、いわゆる脳機能の回
復と共に心脈管系の機能が賦活、正常化された。これら
の総合的な結果として、動物の生存時間は明らかに延長
された。However, in the group administered with the active ingredient compound A// of the present invention, the brain waves recovered during recanalization, and the so-called recovery of brain function and the function of the cardiovascular system were activated and normalized. As a result of these, the survival time of the animals was clearly extended.

応用例２ 本発明の過酸化脂質生成抑制剤の製剤化（１）錠剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置によシ打錠
した。Application Example 2 Formulation of lipid peroxide production inhibitor of the present invention (1) Tablet The following ingredients were mixed according to a conventional method and tableted using a conventional device.

化合物Ａ／　　　　　　　　　１０　　η結晶セルロー
ス　　　　　　コ／　ｑ コーンスターチ　　　　　　３３　■ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　ご５　■ス
テアリン酸マグネシウム　　　　７．３η（２）軟カプ
セル剤 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した
。Compound A/ 10 η Crystalline cellulose / q Cornstarch 33 ■ Lactose 5 ■ Magnesium stearate 7.3η (2) Soft capsules The following ingredients were mixed according to a conventional method and filled into soft capsules.

化合物Ａ　／　　　　　　　　　／　０　　ηオリーブ
油　　　　　　　１０！ｍｑ レシチン　　　　　　　　　　ｔ、ｓｍｑ（３）注射用
製剤 下記成分を常法に従って混合して／　Ｗｌアンプルを調
製した。Compound A / / 0 η Olive oil 10! mq lecithin t, smq (3) Injection preparation The following ingredients were mixed according to a conventional method to prepare a /Wl ampoule.

化合物Ａ／　　　　　　　　　　ｏ、７７ｎｑ塩化ナト
リウム　　　　　　　３．ｊ胃注射用蒸留水　　　　　
　　　／、θｍｅ手続補正書（自発） 昭和６２年／ユ月Ｘ日 １　事件の表示　昭和Ａ／年　特　許　願第２７７３６
≠号２　発　明　の名称 ピラゾロン誘導体 ３　補正をする者Compound A/o, 77 nq Sodium Chloride 3. j Distilled water for gastric injection
/, θme procedural amendment (spontaneous) 1986/U month X day 1 Case description Showa A/Year Patent Application No. 27736
≠No. 2 Name of the invention Pyrazolone derivative 3 Person making the amendment

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼及び／又は▲数式、
化学式、表等があります▼・・・（１） （式中、Ｒ＾１はシクロアルキル基、置換基を有してい
てもよいフェニル基またはピリジル基を表わし、Ｒ＾２
は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ＾３はピリジ
ル基、イミダゾリル基またはフラニル基を表わし、ｎは
０または１を表わす。但し、ｎが０でＲ＾３がピリジル
基のとき、Ｒ＾２はアルキル基を表わし、ｎが０でＲ＾
３がフラニル基のとき、Ｒ＾１は置換フェニル基を表わ
す。）で表わされるピラゾロン誘導体。(1) General formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ and/or ▲Mathematical formulas,
There are chemical formulas, tables, etc.▼...(1) (In the formula, R^1 represents a cycloalkyl group, a phenyl group or a pyridyl group that may have a substituent, and R^2
represents a hydrogen atom or an alkyl group, R^3 represents a pyridyl group, an imidazolyl group or a furanyl group, and n represents 0 or 1. However, when n is 0 and R^3 is a pyridyl group, R^2 represents an alkyl group, and when n is 0, R^3 is a pyridyl group.
When 3 is a furanyl group, R^1 represents a substituted phenyl group. ) pyrazolone derivatives.