JPS6310958B2

JPS6310958B2 -

Info

Publication number: JPS6310958B2
Application number: JP56050393A
Authority: JP
Inventors: Tamio Morikawa; Kenji Tsujihara; Mikio Takeda; Yoshihisa Arai
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1981-04-02
Filing date: 1981-04-02
Publication date: 1988-03-10
Also published as: JPS57165398A; EP0062329A1; DE3262377D1; ATA128782A; ES511077A0; AT381318B; EP0062329B1; US4472573A; ES8306161A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規ニトロソ尿素誘導体及びその製法
に関し、更に詳しくは一般式（但し、R¹はアルキル基を表わし、R²はアルキ
ル基又はアルコキシアルキル基を表わす。）で示されるニトロソ尿素誘導体及びその製法に関
する。本発明の化合物（）は優れた抗腫瘍作用及び
抗白血病作用を有する有用な医薬化合物である。例えば、マウスに白血病細胞Ｌ−1210（１×10⁶
個）を腹腔内に移植し、移植後24時間経過したの
ちのマウス腹腔内に検体を１日１回５日間連続投
与したところ、１−（２−クロロエチル）−３−
（２−メトキシエチル）−３−（メチル−２−デオ
キシ−α−Ｄ−グリコピラノシド−２−イル）−
１−ニトロソ尿素は0.52mg／Kg／dayの投与量で
検体無投与群の生存日数に比べ生存期間を30％延
長させることができた。また、マウスにエールリ
ツヒ腹水ガン細胞（１×10⁶個）を腹腔内に移植
し、移植後24時間経過したのちのマウス腹腔内に
検体を１日１回５日間連続投与したところ、１−
（２−クロロエチル）−３−（２−メトキシエチル）
−３−（メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ピラシド−２−イル）−１−ニトロソ尿素は0.39
mg／Kg／dayの投与量で腹水ガンの増殖を100％
抑制することができた。本発明の化合物（）としては、例えばR¹が
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec・ブチル
基、ｔ・ブチル基の如き炭素数１〜４のアルキル
基であり、R²がメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec・ブチ
ル基、ｔ・ブチル基、ｎ・アミル基、イソアミル
基、sec・アミル基、ｔ・アミル基の如き炭素数
１〜５のアルキル基、又はメトキシメチル基、メ
トキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシ
ブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル
基、エトキシプロピル基の如き炭素数１〜５のア
ルコキシアルキル基である化合物が挙げられる。
これらのうち好ましい化合物としては、上記一般
式（）において、R¹がメチル基であり、R²が
メチル基、ｎ・プロピル、ｎ・ブチル基、イソブ
チル基またはメトキシエチル基である化合物が挙
げられる。本発明によれば、ニトロソ尿素化合物（）は
一般式（但し、R¹及びR²は前記と同一意味を有する。）で示される尿素誘導体をニトロソ化することによ
り製することができる。本発明のニトロソ化反応は化合物（）を不活
性溶媒中、亜硝酸、三酸化窒素または四酸化窒素
と接触させることにより実施することができる。
反応は、−20〜20℃、とりわけ−10〜10℃で実施
するのが好ましい。不活性溶媒としては、水、テ
トラヒドロフラン、酢酸、ギ酸などを適宜用いる
ことができる、亜硝酸は亜硝酸のアルカリ金属塩
（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム）
又は亜硝酸の低級アルキルエステル（例えば、亜
硝酸ブチルエステル、亜硝酸アミルエステル）と
無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、硫酸、ギ酸、
酢酸）とを反応させることにより得られ、調整後
直ちにニトロソ化反応に用いるのが好ましい。一
方、本発明において、三酸化窒素もしくは四酸化
窒素を用いる場合は、不活性溶媒中に原料化合物
（）を溶解もしくはけん濁させて、脱酸剤の存
在もしくは非存在下にガス状の三酸化窒素もしく
は四酸化窒素を導通することによりニトロソ化反
応を実施するのが好ましい。脱酸剤としては炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどを適宜用
いることができる。ニトロソ化反応が完結した後、本発明の化合物
（）は反応混合物から容易に回収することがで
き、要すればシリカゲルクロマトグラフイーで精
製することができる。かくして得られたニトロソ尿素化合物（）
は、エールリツヒガン、サルコーマ180、白血病
Ｌ−1210、ルイス肺ガン、吉田肉腫、ラツト腹水
肝ガンなど種々の腫瘍細胞に対し抗腫瘍作用を示
し、これらの腫瘍に罹患した温血動物の生存期間
を延長し、及び（又は）該温血動物の腫瘍細胞の
増殖を抑制することができる。又、本発明化合物
（）は、悪性リンパ腫、白血病、胃ガン及びそ
の他悪性の腫瘍の治療にも用いることができる。ニトロソ尿素化合物（）は医薬用途に用いる
場合、経口的にも非経口的にも投与することがで
きる。投与剤型としては、錠剤、丸剤、カプセル
剤等の固形製剤であつてもよく、又溶液、けん濁
液、乳剤等の液状製剤であつてもよい。さらに化
合物（）は非経口投与する場合には注射剤又は
坐剤として用いることもできる。上記の如き製剤
を調製するに際して用いられる賦形剤としては例
えば、セラチン、ラクトース、グルコース、食
塩、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油その他の医薬賦形剤を挙げることがで
きる。又、当該製剤は殺菌し、及び（又は）防腐
剤、安定剤等の補助剤を含むものであつてもよ
い。尚、本発明の原料化合物（）はアルキル−２
−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シドをアルキルアルデヒド（又はアルコキシアル
キルアルデヒド）と縮合反応させ、生成したシツ
フ塩基を還元剤（例えばソジウムボロヒドリド）
で還元してアルキル−２−（アルキルアミノもし
くはアルコキシアルキルアミノ）−２−デオキシ
−α−Ｄ−グルコピラノシドとし、次いで該化合
物を２−クロロエチルイソシアナートと反応させ
ることにより製造することができる。また、原料
化合物（）のうちR²がメチル基である化合物
はアルキル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドを還元剤（例えばリチウムアルミニウムヒ
ドリド）で還元し、次いで生成物を２−クロロエ
チルイソシアナートと反応させることによつても
製造することができる。実施例１ (1) メチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシド（Ｊ・chem・Soc.、81
（1957）参照）1.9ｇをメタノール20mlに溶解
し、次いでｎ−ブチルアルデヒド0.94ｇを加え
た。室温にて５分間かく拌した後、混合物に氷
冷下、ソジウム・ボロヒドリド0.6ｇを加え、
室温にて２時間かく拌した。反応混合物にメタ
ノール20mlを加え、次いで濃塩酸を滴下して液
性をPH４に調整した。該溶液をかく拌した後、
不溶物をろ去し、次いでろ液を減圧下濃縮し
た。残渣にメタノール40mlを加え、氷冷下２−
クロロエチルイソシアナート1.5ｇを滴下後、
室温にて１時間かく拌し、次いで減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（溶
媒；クロロホルム：ベンゼン：メタノール＝
10：４：１）で精製することにより、１−（２
−クロロエチル）−３−ｎ−ブチル−３−（メチ
ル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド
−２−イル）尿素1.8ｇを無色粉末として得た。 m.p.55℃（分解）〔α〕²⁵ _D＋87.6（Ｃ＝0.97、メタノール） (2) １−（２−クロロエチル）−３−ｎ−ブチル−
３−（メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド−２−イル）尿素0.90ｇをテトラヒ
ドロフラン20mlに溶解し、次いで無水酢酸ナト
リウム0.3ｇを加えた。該溶液にかく拌下、−10
℃で四酸化窒素ガス1.0ｇを10分間を要して導
通した。混合物を同温度で10分間かく拌し、さ
らにメタノール２mlを加えて約10分間かく拌し
た。反応混合物に無水酢酸ナトリウム３ｇ及び
冷酢酸エチル30mlを加えた。混合物に−10℃で
水５mlを加えて10分間かく拌した後、該混合物
をろ過し、ろ液を乾燥し、次いで減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（溶媒；酢酸エチル：ベンゼン：メタノール＝
10：４：１）で精製することにより、１−（２
−クロロエチル）−３−ｎ−ブチル−３−（メチ
ル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド
−２−イル）−１−ニトロソ尿素450mgを黄色粉
末として得た。 M.p.53℃（分解）〔α〕²⁵ _D＋91.5゜（Ｃ＝0.83、メタノール） IRν^nujol _naxcm^-1：3400、1690、1080、1020 NMR（d₆−DMSO）δ：0.91（3H、broad、−
NH−CH₂CH₂CH₂CＨ ₃）3.33（3H、Ｓ、−
OCＨ ₃）、4.68（1H、ｄ、Ｊ＝3H_z、Ｈ−１）実施例２ (1) メチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシド1.9ｇ、プロピオンアルデ
ヒド0.75ｇ、ソジウムボロヒドリド0.6ｇ及び
２−クロロエチルイソシアナート1.5ｇを実施
例１の(1)と同様に処理することにより、１−
（２−クロロエチル）−３−ｎ−プロピル−３−
（メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−２−イル）尿素1.9ｇを無色粉末とし
て得た。 M.p.81℃（分解）〔α〕¹⁸ _D＋90.5゜（Ｃ＝1.16、メタノール） (2) １−（２−クロロエチル）−３−ｎ−プロピル
−３−（メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グル
コピラノシド−２−イル）尿素0.85ｇ及び四酸
化窒素ガス1.0ｇを用い実施例１の(2)と同様に
処理することにより、１−（２−クロロエチル）
−３−ｎ−プロピル−３−（メチル−２−デオ
キシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−２−イル）
−１−ニトロソ尿素400mgを黄色粉末として得
た。 M.p.67℃（分解）〔α〕¹⁷ _D＋91.9゜（Ｃ＝1.19、メタノール） IRν^nujol _naxcm^-1：3400、1690、1080、1020 NMR（d₆−DMSO）δ：0.83（3H、ｔ、Ｊ＝
7H_z、

【式】）1.3〜1.8（2H、ｍ、

【式】）、3.30（3H、Ｓ、−OCＨ ₃ ）、4.62（1H、ｄ、Ｊ＝2H_z、Ｈ−１）実施例３ (1) メチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシド1.9ｇ、イソブチルアルデ
ヒド0.94ｇ、ソジウムボロヒドリド0.6ｇ及び
２−クロロエチルイソシアナート1.5ｇを用い
実施例１の(1)と同様に処理することにより、１
−（２−クロロエチル）−３−イソブチル−３−
（メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−２−イル）尿素2.0ｇを無色粉末とし
て得た。 M.p.58℃（分解）〔α〕¹⁸ _D＋69.8゜（Ｃ＝1.03、メタノール） (2) １−（２−クロロエチル）−３−イソブチル−
３−（メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド−２−イル）尿素0.90ｇ及び四酸化
窒素ガス1.0ｇを用い、実施例１の(2)と同様に
処理することにより、１−（２−クロロエチル）
−３−イソブチル−３−（メチル−２−デオキ
シ−α−Ｄ−グルコピラノシド−２−イル）−
１−ニトロソ尿素400mgを黄色粉末として得た。 M.p.69℃（分解）〔α〕¹⁷ _D＋98.8゜（Ｃ＝1.03、メタノール） IRν^nujol _naxcm^-1：3400、1695、1080、1030 NMR（d₆−DMSO）δ：0.88（6H、ｄ、Ｊ＝
6.3H_z、

【式】） 3.27（3H、Ｓ、−OCＨ ₃）、4.63（1H、ｄ、Ｊ
＝2H_z、Ｈ−１）実施例４ (1) メチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシド1.9ｇ、２−メトキシアセ
トアルデヒド1.2ｇ、ソジウムボロヒドリド
0.76ｇ及び２−クロロエチルイソシアナート
1.7ｇを用い実施例１の(1)と同様に処理するこ
とにより１−（２−クロロエチル）−３−（２−
メトキシエチル）−３−（メチル−２−デオキシ
−α−Ｄ−グルコピラノシド−２−イル）尿素
2.2ｇを無色粉末として得た。 M.p.52℃（分解）〔α〕¹⁸ _D＋101.2゜（Ｃ＝1.13、メタノール） (2) １−（２−クロロエチル）−３−（２−メトキ
シエチル）−３−（メチル−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−２−イル）尿素0.90ｇ
及び四酸化窒素ガス1.0ｇを用い実施例１の(2)
と同様に処理することにより、１−（２−クロ
ロエチル）−３−（２−メトキシエチル）−３−
（メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−２−イル）−１−ニトロソ尿素410mgを
黄色粉末として得た。 M.p.55℃（分解）〔α〕¹⁷ _D＋99.4゜（Ｃ＝1.13、メタノール） IRν^nujol _naxcm^-1：3400、1690、1095、1025 NMR（d₆−DMSO）δ；3.22（3H、Ｓ、−OCＨ
_３）、3.29（3H、Ｓ、−OCＨ ₃）、4.62（1H、ｄ、
Ｊ＝2H_z、Ｈ−１）実施例５ (1) メチル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド3.3ｇを無水テトラヒドロフラン100ml
に溶解し、次いでリチウムアルミニウムヒドリ
ド2.3ｇを加え、かく拌下５時間加熱還流し、
反応終了後氷冷下酢酸エチル15mlを加え、徐々
に加温した後10分間加熱還流した。冷後、30％
硫酸を加え、反応液のPHを２に調整した。不溶
物をろ去し、ろ液に炭酸カリウムを加えてろ液
のPHを８〜９に調整した。次いで不溶物をろ去
し、ろ液に氷冷下２−クロロエチルイソシアナ
ート２ｇを滴下した後、実施例１の(1)と同様に
処理することにより、１−（２−クロロエチル）
−３−メチル−３−（メチル−２−デオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシド−２−イル）尿素
1.4ｇを無色粉末として得た。 M.p.96℃（分解）〔α〕²¹ _D＋123.7゜（Ｃ＝1.03、メタノール） (2) １−（２−クロロエチル）−３−メチル−３−
（メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−２−イル）尿素0.78ｇ及び四酸化窒素
ガス1.0ｇを用い、実施例１の(2)と同様に処理
することにより１−（２−クロロエチル）−３−
メチル−３−（メチル−２−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシド−２−イル）−１−ニトロ
ソ尿素530mgを黄色粉末として得た。 M.p.66℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋149.5゜（Ｃ＝1.01、メタノール） IRν^nujol _naxcm^-1；3400、1690、1075、1020 NMR（d₆−DMSO）δ；3.09（3H、Ｓ、−NH
−ＣＨ ₃）、3.30（3H、Ｓ、−OCＨ ₃）、4.77
（1H、ｄ、Ｊ＝2H_z、Ｈ−１）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹はアルキル基を表わし、R²はアルキ
ル基又はアルコキシアルキル基を表わす。）で示されるニトロソ尿素誘導体。２一般式（但し、R¹はアルキル基を表わし、R²はアルキ
ル基又はアルコキシアルキル基を表わす。）で示される尿素誘導体をニトロソ化することを特
徴とする一般式（但し、R¹及びR²は前記と同一意味を有する。）で示されるニトロソ尿素誘導体の製法。