JPS63105767A - 抗血液凝固性材料及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間に
亘って持続することができ、人工臓器や人工血管などの
各種医療用具の構成材料として適用が可能な抗血液凝固
性材料及びその製造方法に関する。

［従来の技術］ 血液は異物と接触した場合に、血液中の種々の成分の作
用により凝固してしまう性質を有している。したがって
、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、
カニユーレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大動脈
バルーンポンピング、輸血用具及び体外循環回路などの
血液と接触する部位に使用される医療用具の構成材料に
は、高い抗血液凝固性が要求される。しかしながら、従
来の医療用具の構成材料の多くは長期間に亘って使用し
た場合には血液凝固が生じることが避けられず、抗血液
凝固性の持続力という点において充分ではない、また、
上記の医療用具を患者に施用する場合には、通常、ヘパ
リンなどの抗血液凝固剤を併用することが行われている
。しかしながら、例えばヘパリンを全身投与した場合に
は、多数の出血巣が発生する危険性が高くなるという問
題がある。

したがって、かかる問題点を解消する方法として、ヘパ
リンを抗血液凝固性材料中に導入する方法が数多く試み
られている。かかる材料中へのヘパリンの導入法には、
大きく分けて次の３つの方法がある。

まず、第１に、ヘパリンを物理的に混合することにより
、材料中に導入する方法；第２に、ヘパリンと材料の構
成成分とを共有結合させる方法；及び第３にヘパリンの
７ニオン性残基と材料の構成成分のカチオン性残基とを
イオン結合させる方法；であり、また、これらの方法を
併用する方法がある。

しかしながら、かかる方法は、種々の問題点を有してい
る。第１の方法においては、ヘパリンが水には可溶であ
るが、はとんどの有機溶剤には不溶であることから、そ
の具体的な方法や使用可能な材料が太きく制限されてし
まう、また、材料に導入されたヘパリンが水可溶性であ
ることから、実用時において血液と接触した場合に、ご
く短時間で材料中から流出してしまい、その結果、抗血
液凝固性を持続できない。

第２の方法においては、ヘパリンの反応性残基を利用し
て共有結合を行うため、材料の合成が複雑であること、
及びヘパリン自体の抗血液凝固性が低下してしまうこと
などの問題点がある。

第３の方法の具体例としては、サイエンス。

１４２巻、１２９７頁（１９６３年）に、材料表面ヲク
ラファイトー塩化ベンザルコニウム−ヘパリンで処理す
る方法が開示され、また、特公昭５５−１５２２２号公
報には、アイソタクチックポリメチルメタクリレートと
シンジオタクチックポリメチルメタクリレートとのステ
レオコンプレックス中に、ヘパリン−カチオン性界面活
性剤。

ラジカル重合性ビニル系モノマー及び重合開始剤を閉じ
こめて、該千ツマ−を重合させて得られる高分子材料が
開示されてりる。しかしながら、いずれにおいても、ヘ
パリンは塩化ベンザルコニウム等の低分子アンモニウム
塩とイオン結合により複合体を形成しているため、やは
り短期間でヘパリンが血液中に溶出してしまい、またヘ
パリンだけでなく低分子アンモニウム塩も同時に溶出し
てしまうことから、溶血現象が生じるという重大な問題
がある。

また、カチオン性残基が導入された高分子化合物をヘパ
リン水溶液に接触させることにより、イオン結合を介し
てヘパリンを高分子化合物に導入する方法が提案されて
いる８例えば、特公昭５２−３６７７９号公報、同５４
−１７７９７号公報、同５４−１７７９７号公報、同５
５−３８９６３号公報及び同５５−３８９６４号公報に
は、塩化ビニル−７クリロニトリル等の共重合体中にグ
ラフト重合によりカチオン性残基を導入したのち、ヘパ
リンを導入する方法が開示されており、特公昭５４−１
８５１８号公報、同５８−３４４９４号公報、同５９−
５０３３５号公報、同５９−５３０５８号公報、同６０
−１６２６０号公報及び同６０−２３６２６号公報には
、共重合、付加重合又は［重合によりカチオン性残基を
導入したのち、ヘパリンを導入する方法が開示されてい
る。しかしながら、かかる方法はいずれも、高分子化合
物中に導入されるヘパリンの量は、前記化合物中に存在
するカチオン性残基の量や前記化合物の親水性の程度に
基づく吸水性などの、高分子化合物の化学的及び物理的
性質、並びにヘパリン水溶液と接触させる際の温度や時
間などに応じて大きく異なってくる。したがって、所望
量のヘパリンを導入せんとする場合にも、最適条件の設
定は困難であり、その結果、得られる抗血液凝固性材料
の品質を一定にすることができない、また、かかる方法
で得られた材料は、上記の第１の方法で得られた材料に
比べて、抗血液凝固性は優れているが未だ充分ではなく
、さらなる改良の余地がある。

Ｃ発明が解決しようとする問題点］ 人工臓器や人工血管などの医療用具の構成材料として従
来適用されているヘパリンを導入した抗血液凝固性材料
では、その使用中に、材料中に導入されたヘパリンが徐
々に血液中に溶出して失われていき、その結果、時間の
経過と共に材料の抗血液凝固性が低下してくるという問
題がある。

また、ヘパリンの導入方法が複雑であったり、一定した
品質の抗血液凝固性材料が得られないという問題も合わ
せて有している。

本発明はかかる問題点を解消し、高分子材料中に簡便な
方法でヘパリンを複合体として導入することができ、さ
らに前記複合体を構成要素とする抗血液凝固性材料にお
いては、ヘパリンが材料中又はその表面に強固に保持さ
れていることから、優れた抗血液凝固性を長期間に亘っ
て持続することができる抗血液凝固性材料及びその製造
方法を提供することを目的とする。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、ヘパリン塩が導入された抗血液凝固性材
料において、水可溶性のヘパリン塩の血液中への溶出を
制限して抗血液凝固性を持続させるためには、導入され
たヘパリン塩を水難溶性の型で保持すること、さらには
抗血液凝固性材料自体の物理的構造に基づく作用により
ヘパリン塩を保持すること、によって達成が可能である
という点に着目して本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、（Ａ）　（ａ）重合性官能性基を
有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン
結合複合体；（ｂ）前記イオン結合複合体と共重合可能
な親水性及び／又は疎水性単量体；並びに（ｃ）必要に
応じて架橋剤；から得られる重合体、と　（Ｂ）マトリ
ックスとなる高分子化合物、とから構成されていること
を特徴とする抗血液凝固性材料及びその製造方法に関す
る。

本発明の抗血液凝固性材料を構成する（Ａ）成分の重合
体は、　（ａ）及び（ｂ）成分、必要に応じて（ｃ）成
分から製造される。

（ａ）成分のイオン結合複合体は、重合性官能性基を有
する塩基性化合物とヘパリン塩から製造されるものであ
り、水難溶性で、かつ有機溶剤に可溶性である。

ここで用いる重合性官能性基を有する塩基性化合物とは
、重合性官能性基として、例えば、ビニル基、アクリロ
イル基又はメタアクリロイル基等を有すると共に、塩基
性残基として、例えば、第３級アミ７基、第４級アンモ
ニウム基又は第４級ピリジニウム基等の塩基性残基を有
する化合物であり、ヘパリン塩とイオン結合することに
より水難溶性で、かつ有機溶剤に可溶性の複合体を形成
できるものである。かかる塩基性化合物としては、例え
ば、次式（Ｉ）、 Ｒ。

０　　　　　Ｒ３ （式中、Ｒ８は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ２及び
Ｒ３は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数
１〜３のアルキル基を表し：Ｒ４は炭素数６〜２２のア
ルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは１〜６の
整数を表す） 又は、次式（ＩＩ　）、 Ｒ。

０　　　　　Ｒ３ （式中の各記号の意味は式ＣＩ）における意味と同じで
ある） で示される化合物を挙げることができる。なお、式（１
）及び（ＩＴ）で示される化合物において、基Ｒ４はイ
オン結合複合体を水に難溶性で、かつ有機溶剤に可溶性
にするため、さらには取り扱いの容易さなどから、炭素
数８〜１８のアルキル基であることが好ましく、ｘの陰
性原子群としてはハロゲン原子が好ましい。

上記の式ＣＩ）で示される化合物の具体例としては。

等を挙げることができる。また、式（ｎ）で示される化
合物の具体例としては、 ニオプロピル）（メタ）アクリルアミドプロミド等を挙
げることができる。

かかる式（Ｉ）又は（ＩＩ　）で示される化合物は、下
記の反応式（１）又は（２）により合成することができ
る。

反応式（１） Ｒ１ 反応式（２） 次に、上記反応式（１）及び（２）に基づいて塩基性化
合物の合成方法を詳しく説明する。まず、等モル量の式
（１）′又は式（■）′と５式（１）″で示される化合
物とをジメチルホルムアミド等の有機溶媒に添加し、溶
解させる０次いで、ジブチルヒドロキシトルエン等の重
合禁止剤をさらに添加したのち、６０〜８０℃の温度で
数時間〜数十時間加熱・反応せしめることによって、式
（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物を得ることができ
る。

反応式（Ｉ）で用いる式（１）′で示される化合物の具
体例としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）
アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）
アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ
）アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノブチル（メタ
）アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノヘキシル（メ
タ）アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル（メ
タ）アクリレート及びＮ、Ｎ−ジプロピルアミノエチル
（メタ）アクリレート等を挙げることができる。

式（Ｉ）″で示される化合物の具体例としては、ヘキシ
ルプロミド、オクチルプロミド、デシルプロミド、ドデ
シルプロミド、テトラデシルプロミド、ヘキサデシルプ
ロミド、オクタデシルプロミド、エイコシルプロミド又
はトコシルプロミド又はそれぞれに対応する塩化物もし
くはヨウ化物等を挙げることができる。

反応式（２）で用いる式（ＩＩ）’で示される化合物の
具体例としては、Ｎ（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノエチ
ル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ（Ｎ’。

Ｎ′−ジメチルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミ
ド、Ｎ（Ｎ’、Ｎ−ジメチルアミノブチル）（メタ）ア
クリルアミド、Ｎ　（Ｎ’、　Ｎ’−ジメチルアミノヘ
キシル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ（Ｎ’、Ｎ’−ジ
エチルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミド及びＮ
　（Ｎ’、　Ｎ’−ジプロピルアミノプロビル）（メタ
）アクリルアミド等を挙げることができる。

イオン結合複合体は、上記の重合性官能性基を有する塩
基性化合物単量体の水溶液とヘパリン塩水溶液とを反応
させることにより、製造することができる。

ここで用いるヘパリン塩は、その塩型は特に制限されな
いが、通常はヘパリンナトリウムが用いられる。

反応に用いる塩基性化合物とヘパリン塩の量は、例えば
、式（Ｉ）又は（ＴＩ）で示される化合物と、ヘパリン
ナトリウムを用いた場合、ヘバリ　・ンナトリウム１ｇ
に対して１式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物が１
〜１２ミリモルであることが好ましく、２〜８ミリモル
であることがさらに好ましい。

反応条件は、１０〜４０℃、好ましくは１５〜３０℃で
、１０〜３００分間、好ましくは３０〜１８０分間行う
。

このようにしてイオン結合複合体を得ることができるが
、かかる方法によると、カチオン性基を有する高分子材
料とヘパリン塩水溶液との接触による従来のヘパリン化
法に比べて、カチオン性基を有する化合物が、比較的低
分子量であることから、前記化合物とヘパリン塩がより
多くの結合点で結合するために、高分子化した場合にヘ
パリン塩をより強固に保持することができる。また、か
かるイオン結合複合体に含有されるヘパリン塩量は特に
制限されないが、一定水準の抗血液凝固性を保持するた
めにはヘパリン塩に含有されているイオウ含有量として
、０．５〜１２重量％になるようにヘパリン塩が含有さ
れていることが好ましく、同様に１〜８重量％になるよ
うにヘパリン塩が含有されていることがさらに好ましい
。

かかる　（ａ）成分のイオン結合複合体の配合量は、　
（ａ）〜（ｃ）成分の合計量中において、５〜９９．５
重量％であり、好ましくは１０〜９０重量％である。（
ａ）成分の配合量が５重量％未満の場合、抗血液凝固性
材料の抗血液凝固性が不十分になり、９９．５重量％を
超える場合は、前記材料の機械的強度が不十分になる。

（ａ）成分のイオン結合複合体と共重合し得る（ｂ）成
分の親木性単量体としては、例えば、（メタ）アクリル
酸ナトリウム、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチルア
クリルアミド、アクリルグリシンアミド、ヒドロキシエ
チル（メタ）アクリレート、メトキシポリエチレングリ
コール（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、
Ｎ−ビニルラクタム及びジアセトンアクリルアミドから
選ばれる１種以上を用いることができる。また、同様に
疎水性の単量体としては、例えば、スチレン、塩化ビニ
ル、酢酸ビニル、メチル（メタ）アクリレート、（メタ
）アクリロニトリル、アルキル置換スチレン、ビニルイ
ソブチルエーテル、ビニルプロピオネート及びビニルブ
チレート等から選ばれる１種以上を用いることができる
。

かかる親水性単量体と疎水性単量体は、得られる抗血液
凝固性材料の使用目的に応じて、すなわち前記材料に必
要な親水性の程度に応じて、適宜、各々単独で用いるか
、併用するかを選択することができる。

かかる（ｂ）成分の配合量は、　（ａ）〜（ｃ）成分の
合計量中において、０．０５〜９５重量％であり、好ま
しくは０．１〜９０重量％である。前記単量体の配合割
合が０．０５重量％未満の場合は、抗血液凝固性材料の
抗血液凝固性が不十分であり、９５重量％を超える場合
は、前記材料の機械的強度が不十分になる。

（ｃ）成分の架橋剤は、必須成分ではないが、これを配
合するこにより　（Ａ）成分の重合体を網状構造にする
ことができ、その結果、抗血液凝固性材料を　（Ａ）成
分と（Ｂ）成分のマトリックスからなる相互侵入網目構
造（Ｉｎｔｅｒｐｅｎａｔｒａｔｉｎｇ　Ｐｏｌｙｍｅ
ｒＮｅｔｗｏｒｋ）にすることができる、抗血液凝固性
材料をかかる相互侵入網目構造にすることによって、ヘ
パリン塩の保持力をさらに高めることができるばかりで
なく、前記材料の弾性などの機械的特性を高めることが
できるために、医療用具の構成材料としてはより好まし
い。

（ｃ）成分の架橋剤としては、例えば、ジビニルベンゼ
ン、メチレンビス（メタ）アクリルアミドやエチレンビ
ス（メタ）アクリルアミド等のアルキレンビス（メタ）
アクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリ
レート、ブロビレングリコールジ（メタ）アクリレート
などのアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート及
びジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等から
選ばれる１種以上を用いることができる。

かかる（ｃ）成分の配合割合は（ａ）〜（ｃ）成分の合
計量中において、０〜６０重量％であり、好ましくは０
．０５〜４０重量％である。（ｃ）成分の配合割合が６
０重量％を超える場合は、抗血液凝固性材料の機械的強
度が不十分になる。

上記の（ａ）〜（ｃ）成分は、後述するように抗血液凝
固性材料中においては、これらから得られる重合体とし
て存在するものである。

本発明の抗血液凝固性材料を、　（Ａ）成分の重合体と
共に構成する高分子化合物は、前記材料中においてマト
リックスとして存在するものである。

かかる高分子化合物は、有機溶剤に対して可溶性である
か、又は膨潤性であることが必要であり。

例えば、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ボリアクリ
ロニトリル、ポリエピクロルヒドリン、ポリエステル、
ポリウレタン、ポリウレタンウレア、アセチルセルロー
ス及びポリヒドロキシエチル（メタ）アクリレートもし
くはこれらの中から選ばれる２種以上の共重合体又はこ
れらの混合物を用いることができる。かかる高分子化合
物は、得られる抗血液凝固性材料を適用する医療用具の
種類によって適宜選択することができるが、通常は柔軟
性に富み、機械的強度が優れていることからポリウレタ
ン又はポリウレタンウレアが好ましい。

本発明の抗血液凝固性材料は、上記の（ａ）〜（ｃ）成
分及び（Ｂ）成分の各々所定量を用い、均一になるよう
に混合したのち、重合せしめることにより得ることがで
きる。

この場合における（ａ）〜（ｃ）成分及び（Ｂ）成分の
配合量は、　（ａ）〜（ｃ）成分の合計量１００重量部
に対して（Ｂ）成分が、１０〜１９００重量部であり、
好ましくは２０〜９００重量部である。（Ｂ）成分の配
合量が１０重量部未満の場合は、抗血液凝固性材料の機
械的強度が不十分であり、１９００重量部を超える場合
は、前記材料の抗血液凝固性が不十分になる。

また、　（ａ）〜（ｃ）成分及び（Ｅｌ）成分を混合す
る場合は、必要に応じて有機溶剤を用いることができる
。かかる有機溶剤としては、例えば、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、エチルアルコール、プロピルアル
コール、ブチルアルコール、ジオキサン及びＮ−メチル
ピロリドン等から選ばれる１種以上を挙げることができ
る。

混合方法は特に制限されず、各成分を均一になるように
混合できる方法であれば如何なる方法であってもよい。

重合方法としては、ラジカル重合又はイオン重合を適用
することができるが、これらの中でもラジカル重合が好
ましい、ラジカル重合を行う場合には、必要に応じて重
合開始剤を用いることができる。この重合開始剤として
は、例えば、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合
物；ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペル
オキシド等のヒドロペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペル
オキシド、ジクミルペルオキシド等のジアルキルペルオ
キシド、ラウロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキ
シド等のジアシルペルオキシド等の有機系過酸化物等を
挙げることができる。かかる重合開始剤の添加量は、（
ａ）〜（ｃ）成分及び（Ｂ）成分の合計量に対して、約
５Ｘ１０４〜１０重量％である。

重合温度は室温〜１００℃であり、好ましくは４０〜９
０℃である。また１重合時間は１時間〜５日間であり、
好ましくは２時間〜３日間である。

このようにして本発明の抗血液凝固性材料を得ることが
できる。なお、本発明の抗血液凝固性材料においては、
（Ａ）成分の重合体と（Ｂ）成分の高分子化合物とが物
理的に結合した状態（特に、　（ｃ）成分の架橋剤を必
須成分とした場合には、　（Ａ）成分と　（Ｂ）成分か
らなる相互侵入網目構造を形成している）で存在してい
るが１本発明の抗血液凝固性材料においては、かかる物
理的結合状態のみならず、（Ａ）成分と（Ｂ）成分がそ
の一部で化学的に結合した状態のものも含まれる。かか
る抗血液凝固性材料は、人工心臓、人工心臓弁、人工血
管、血管カテーテル、カニユーレ、人工心肺、血管バイ
パスチューブ、大動脈内バルーンポンピング、輸血用具
及び体外循環回路等の血液と接触する部位で使用される
各種医療用具の構成材料として有用である。

［実施例］ 以下、実施例を掲げ本発明をさらに詳しく説明する。な
お、以下において１％」は全て「重量％」を表す。

実施例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート５ｇ、ド
デシルプロミド７．９ｇ及び重合禁止剤としてジブチル
ヒドロキシトルエン０．６ｇを、ジメチルホルムアミド
８０−に溶解させたのち、６０℃で６０時間加熱して４
級化単量体（Ｎ　、　Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアン
モニオエチルメタクリレートプロミド）１１．０ｇを得
た０次いで、得られた４級化単量体５ｇとヘパリンナト
リウム５ｇを、各々５０−の水に溶解させたのち、混合
してイオン結合複合体を生成せしめ、その後これを分離
して採取した。このイオン結合複合体中のイオウ含有量
は、元素分析の結果４．５％であった。

次いで、イオン結合複合体４％、ポリウレタン１０％、
Ｎ−ビニルピロリドン５％、エチレングリコールジメタ
クリレート１％及びアゾビスイソブチロニトリル０．０
１％となるようにジメチルホルムアミド溶液を調製した
。その後、前記溶液を窒素雰囲気下、６０℃で４８時間
、攪拌しながら加熱して、抗血液凝固性材料を得た０次
いで、得られた前記材料を精製し、その後１０重量％の
ジメチルホルムアミド溶液にしたのち、この溶液を内径
が１０６で、一端を封鎖したポリウレタン製チューブの
内壁に塗布し、次いで乾燥した。このようにして、試験
管の内壁面に重合体層（抗血液凝固性材料の層）を形成
した。

次いで、上記試験管内に生理食塩水を満たしたのち、３
７°Ｃで１時間保持し、その後生理食塩水を除去した０
次いで、試験管内に、ウサギ新酢血ｉｙを注入したのち
、臨床検査法提要（金属出版、改訂版第２９版、１９８
３）に記載のリーホワイト試験を行い、注入した血液の
状態を観察した。その結果、２時間経過後においても血
液の凝固は認められず、試験管内壁には血栓も全く認め
られなかった。

その後、試験管内の血液を除去し、生理食塩水で充分に
リンスしたのち、再びリーホワイト試験を行った。その
結果、血液凝固及び試験管内壁の血栓は全く認められな
かった。

その後、試験管内の血液を除去し、生理食塩水で充分に
リンスしたのち、再びリーホワイト試験を行い、さらに
その後同様にして計１５回のり−ホワイト試験を行った
。その結果、血液凝固及び試験管内壁の血栓は全く認め
られなかった。また、試験管内壁にポリウレタンのみを
塗布した比較例の場合は、１回目のリーホワイト試験を
行った結果、約３０分間で血液が凝固した。

以上の結果から、本発明の抗血液凝固性材料が、優れた
抗血液凝固性を有していることが明白であった・ 実施例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチルメタクリレート５ｇ、オ
クタデシルプロミド１０．６ｇ及び重合禁止剤としてジ
ブチルヒドロキシトルエン０．６ｇを、ジメチルホルム
アミド８０−に溶解させたのち、６０℃で６０時間加熱
したのち４級化単量体（Ｎ　、　Ｎ−ジメチル−Ｎ−オ
クタデジルアンモニオエチルメタクリレートプロミド）
１２．８ｇを得た０次いで、得られた４級化単量体５ｇ
とヘパリンナトリウム５ｇを、各々５０−の水に溶解さ
せたのち、混合してイオン結合複合体を生成せしめ、そ
の後これを分離して採取した。このイオン結合複合体中
のイオウ含有量は、元素分析の結果３．８％であった。

次いで、イオン結合複合体４％、ポリウレタン１０％、
ヒドロキシエチルメタクリレート４％、メチルメタクリ
レート１％、ジエチレングリコールジメタクリレート１
％及びラウロイルペルオキシド０．０１％となるように
テトラヒドロフラン溶液を調製した。

かかる溶液を用いて、実施例１と同様にして試験管内壁
に重合体ｅ（抗血液凝固性材料の層）を形成した。次い
で、この試験管を用いて実施例１と同様にしてリーホワ
イト試験を行った。その結果、実施例１と全く同一の結
果を得た。

実施例３ Ｎ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）メタクリルアミ
ド５ｇ、ヘキサデシルプロミド９．３ｇ及び重合禁止剤
としてジブチルヒドロキシトルエン０．６ｇを、ジメチ
ルホルムアミド８０−に溶解させたのち、６０℃で６０
時間加熱して４級化単量体（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘ
キサデシルアンモニオエチルメタクリレートプロミド）
１１．４ｇを得た０次いで、得られた４級化単徒体５ｇ
とヘパリンナトリウム５ｇを、各々５〇−の水に溶解さ
せたのち、混合してイオン結合複合体を生成せしめ、そ
の後これを分離して採取した。このイオン結合複合体中
のイオウ含有量は、元素分析の結果４．０重量％であっ
た。

次いで、イオン結合複合体３％、ポリウレタン１１％、
メタクリルアミド５％、メチレンビスメタクリルアミド
１％及びアゾビスイソブチロニトリル０．０１％となる
ようにテトラヒドロフラン溶液を調製した。

かかる溶液を用いて、実施例１と同様にして試験管内壁
に重合体層（抗血液凝固性材料の層）を形成した０次い
で、この試験管を用いて実施例１と同様にしてリーホワ
イト試験を行った。その結果、実施例１と全く同一の結
果を得た。

比較例１〜３ 各々、実施例１〜３で用いたイオン結合複合体の代わり
に、ヘパリン化前の４級化単量体を前記イオン結合複合
体と同量配合した以外は全く同一組成の比較用抗血液凝
固性材料のジメチルホルムアミド溶液を調製した。なお
、前記溶液には少量のエタノールを添加した。

かかる各溶液を用いて、実施例１と同様にして試験管内
壁に重合体層を形成した０次いで、これらの試験管を用
いて実施例１と同様にしてリーホワイト試験を行った。

その結果、各々第１回目の試験において、約３０〜４０
分間で血液が凝固した。

比較例４〜６ 各々実施例１〜３で用いたイオン結合複合体の代わりに
、塩化ベンザルコニウム５ｇとヘパリンナトリウム５ｇ
から得られるイオン結合体を同量だけ用いた以外は全く
同一組成のジメチルホルムアミド溶液を調製した。

かかる各溶液を用いて、実施例１と同様にして試験管内
壁に重合体層を形成した０次いで、これらの試験管を用
いて実施例１と同様にしてリーホワイト試験を行った。

その結果、各々５〜６回目に試験管内壁に形成された重
合体層に血栓が認められ、７〜８回目には全て２時間以
内に血液の凝固が認められた。また、全て１回目の試験
から溶血現象が認められた。

比較例７〜９ 各々比較例１〜３で調製した。ジメチルホルムアミド溶
液を用いて、実施例１と同様にしてポリウレタン製チュ
ーブ内壁に塗布し、次いで、乾燥してジメチルホルムア
ミドを留去したのち、試験管内に５％のヘパリンナトリ
ウム水溶液を注入し、その後６０℃で４８時間加熱して
ヘパリン化を行った。

かかる各試験管を用いて実施例１と同様にして、リーホ
ワイト試験を行った。その結果、各々７〜８回目に試験
管内壁に形成された重合体層に血栓が認められ、ｔｏ−
ｔｔ回目には、２時間以内に全て血液の凝固が認められ
た。

実施例４〜６ 各々、実施例１〜３で得られた抗血液凝固性材料を用い
て、これらの２０重量％ジメチルホルムアミド溶液を調
製した０次いで、この溶液中に。

直径５ＩＩ１１のステンレス酸の棒を充分に浸漬したの
ち、取り出してジメチルホルムアミドを減圧下で留去し
た。このようにして、ステンレス酸の棒の周囲に抗血液
凝固性材料からなる層を形成した。

次いで、ステンレス酸の棒を引き抜いて、厚さが約０．
５〜１ｍｍで、内径が５■の平滑な内壁面を有するチュ
ーブを得た。

得られたチューブを約２．５ｃｍの長さに切断したもの
を、成人の工大静脈中に組み込んだ場合の、チューブの
開存期間を観察した。その結果、３か月経過後において
も、チューブは開存していた。また、チューブを取り出
し、その内壁面を観察したが、血栓はほとんど認められ
なかった。

比較例１０〜１２ 各々比較例１〜３で得られた比較用抗血液凝固性材料を
用いて、実施例４〜６と同様にして同形状で、内壁面が
平滑なチューブを得た０次いで、このチューブを５％の
ヘパリンナトリウム水溶液中に浸漬し、６０℃で４８時
間かけてヘパリン化した。

かかる各々のチューブを約２．５ＣＩ５の長さに切断し
たものを、成人の工大静脈中に組み込んだ場合の開存状
態を！察した。その結果、いずれの場合も約２か月でチ
ューブ内部に血栓が生じ、チューブは閉塞された。

実施例７〜９ 各々、実施例１〜３で得られた抗血液凝固性材ネ゛１を
用いて、これらの２０重量％ジメチルアセトアミド溶液
を調製した０次いで、この溶液中に、直径５１ｍのステ
ンレス酸の棒を充分に浸漬したのち、取り出して直ちに
大量のエタノール中に浸漬し、凝固せしめた。その後、
ジメチルアセトアミドが除去されたのち、棒を取り出し
た。このようにしてステンレス酸の棒の周囲に、抗血液
凝固性材料層を形成した６次いで、ステンレス酸の棒を
引き抜いて厚さが約０．７〜１．２ｍｍで、内径が５■
の内壁及び外壁面に凹凸を有するチューブを得た。

かかるチューブを約２．５ｃｍの長さに切断したものを
、成人の工大静脈中に組み込んだ場合の開存状態を観察
した。その結果、いずれの場合も３か月経過したのちも
チューブは開存していた。

また、チューブを取り出し、その内壁面を観察したが、
血栓はほとんど認められなかった。

［発明の効果］ 以上詳述したとおり本発明の抗血液凝固性材料は、非常
に優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間に頁って持
続することができる。これは、抗血液凝固性を有するヘ
パリンが、前記材料中においてイオン結合力によって、
水難溶性の型で強固に結合・保持されているからである
。また、架橋剤を必須成分として用いることにより、得
られる抗血液凝固性材料を、　（Ａ）成分の重合体と　
（Ｂ）成分のマトリックスとなる高分子化合物が相互侵
入網目構造を形成するために、例えば、前記（Ａ）成分
と　（Ｂ）成分の単なる混合物と比較した場合に、イオ
ン結合のみならず、物理的な網目構造によってもヘパリ
ンを保持しうるために、さらに抗血液凝固性の持続力を
高めることができ、また機械的特性をも高めることがで
きる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）（Ａ）（ａ）重合性官能性基を有する塩基性化合
   物とヘパリン塩から合成されるイオン結合 複合体； （ｂ）前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び
   ／又は疎水性単量体；並びに （ｃ）必要に応じて架橋剤； から得られる重合体、と （Ｂ）マトリックスとなる高分子化合物、とから構成さ
   れていることを特徴とする抗血液凝固性材料。
2. （２）重合性官能性基を有する塩基性化合物が、次式（
   I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ＿２
   及びＲ＿３は互いに同一であっても異なっていてもよい
   炭素数１〜３のアルキル基を表し；Ｒ＿４は炭素数６〜
   ２２のアルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは
   １〜６の整数を表す） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の抗
   血液凝固性材料。
3. （３）重合性官能性基を有する塩基性化合物が、次式（
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ＿２
   及びＲ＿３は互いに同一であっても異なっていてもよい
   炭素数１〜３のアルキル基を表し；Ｒ＿４は炭素数６〜
   ２２のアルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは
   １〜６の整数を表す） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の抗
   血液凝固性材料。
4. （４）イオン結合複合体中のヘパリン含有量が、前記ヘ
   パリンに含有されているイオウ含有量として０．５〜１
   ２重量％になる量である特許請求の範囲第１項記載の抗
   血液凝固性材料。
5. （５）マトリックスである高分子化合物がポリウレタン
   又はポリウレタンウレアである特許請求の範囲第１項記
   載の抗血液凝固性材料。
6. （６）前記重合体と前記高分子化合物が相互侵入網目構
   造を形成している特許請求の範囲第１項記載の抗血液凝
   固性材料。
7. （７）重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン
   塩から合成されるイオン結合複合体、前記イオン結合複
   合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体並び
   に必要に応じて架橋剤と、マトリックスとなる高分子化
   合物、さらには必要に応じて有機溶剤とを均一になるよ
   うに混合したのち重合せしめることを特徴とする抗血液
   凝固性材料の製造方法。