JPS6310155B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
本発明は、下記の一般式を有するエチノオキ
サジン化合物とその製法に関する。本発明の化合
物はそれ自身で抗アレルギー活性をもつが、下記
の式を有するチエノ〔2,3d〕ピリミジン類
(非常に有用な抗アレルギー剤である)の合成の
際の中間体として有用である。本発明は又、下記
式をもつチエノオキサメート類(本発明の化合
物と同様にそれ自身で抗アレルギー活性をもち、
そして同様に式の化合物の合成の際の中間体と
して有用である)と密接な関係をもつ。
これらの物質は、アレルゲンの吸入又は摂取に
より誘発される急性侵襲のエピソードを特徴とす
るアレルギー疾患そして特に喘息、枯草熱、並び
に食品アレルギーの処置に有用である。これらの
化合物は、他の薬理作用が実質的にないという長
期の予防的使用の場合の利点を有し、毒性が低
い。好適なメンバーは経口的に活性である。
式においては、記号R2は、カルボン酸置換
分又はその低級アルキルエステル又は非毒性の薬
理学的に不活性な金属塩をいう。それは又、R2
がCH=CHCO2R3(R3は、水素、1〜8個の炭素
原子を有する低級アルキル、或は非毒性の薬理学
的に不活性な金属陽イオンである)の置換分であ
るビニル性カルボン酸、エステル、並びに塩をい
う。用語「非毒性の薬理学的に不活な性陽イオン
は」、その陽イオンを含有する塩の1種の投与に
必要な用量で陽イオンが宿主に対して悪影響又は
害薬理作用を有しないことを意味するものであ
る。好適な金属陽イオンは、アルカリ金属ナトリ
ウム及びカリウムであるが、カルシウム、マグネ
シウム、アルミニウム、亜鉛、並びにバリウムの
ような他の非毒性の薬理学的に不活性な陽イオン
も適当である。R2は又、メチロール基又はホル
メート、或いはその低級アルキルエステルであつ
てよい。R2は又、カルボキシアルデヒド、5−
テトラゾリル、或いはN−(テトラゾール−5−
イル)カルバミル基であつてよい。要約すると、
R2は、次の式(式中R3は、上に示した意味を有
し、Rは、1〜8個の炭素原子を有する低級アル
キルである)の一つを有する基である。
−CO2R3、−CH=CHCO2R3、−CH2OH、
The present invention relates to an ethynooxazine compound having the following general formula and a method for producing the same. Although the compounds of the present invention have antiallergic activity on their own, they are useful as intermediates in the synthesis of thieno[2,3d]pyrimidines, which are very useful antiallergic agents, having the formula: . The present invention also provides thienooxamates having the following formula (which, like the compounds of the present invention, have antiallergic activity by themselves;
It is also useful as an intermediate in the synthesis of compounds of the formula). These substances are useful in the treatment of allergic diseases characterized by episodes of acute attack induced by inhalation or ingestion of allergens, and in particular asthma, hay fever, as well as food allergies. These compounds have the advantage for long-term prophylactic use of virtually no other pharmacological effects and low toxicity. Preferred members are orally active. In the formula, the symbol R 2 refers to a carboxylic acid substituent or a lower alkyl ester thereof or a non-toxic pharmacologically inert metal salt. It is also R 2
is a vinyl substituent of CH=CHCO 2 R 3 (R 3 is hydrogen, lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms, or a non-toxic pharmacologically inert metal cation) carboxylic acids, esters, and salts. The term "non-toxic pharmacologically inert cation" means that the cation has no adverse or noxious pharmacological effect on the host at the doses required for administration of one of the salts containing the cation. It means that. Preferred metal cations are the alkali metals sodium and potassium, but other non-toxic pharmacologically inert cations such as calcium, magnesium, aluminum, zinc, and barium are also suitable. R 2 may also be a methylol group or a formate, or a lower alkyl ester thereof. R 2 is also carboxaldehyde, 5-
Tetrazolyl, or N-(tetrazole-5-
yl)carbamyl group. In summary,
R 2 is a group having one of the following formulas in which R 3 has the meaning indicated above and R is lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms. −CO 2 R 3 , −CH=CHCO 2 R 3 , −CH 2 OH,
【式】【formula】
【式】
式において、R3は上と同じであり、R5及び
R6は、水素、1〜8個の炭素を有する低級アル
キル、3〜6個の炭素原子を有する低級アルケニ
ル、1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、塩素、臭素、
ヨード、並びにフツ素を含むハロ、フエニル、2
〜6個の炭素原子を有するアルカノイルであつて
よく又はそれらの互に結合してチオフエン環に融
合しそして全部で5〜7個の環状炭素原子を有す
るシクロアルケン環又は5〜7個の環状環炭素原
子を有するR−置換シクロアルケン(式中Rは、
上と同じ意味を有する)を形成する。
式においては、R3は1〜8個の炭素原子を
有する低級アルキルであり、そしてAは、−
CO2R3を環に結合する共有結合であるか又は、−
CO2R3を環につなぐ、ビニル基、−CH=CH−で
ある。
Lは、水素又は1〜8個の炭素原子を有する低
級アルキルであり、
Bは、水素、1〜8個の炭素原子を有する低級
アルキル、又は2〜6個の炭素原子を有するアル
カノイルである。式においては、記号R3は式
の場合と同じ意味であり、Aは式についてと
同じ意味であり、そしてL及びBは、水素、1〜
8個の炭素原子を有する低級アルキル、フエニ
ル、3〜6個の炭素原子を有するアルカノイルで
あつてよく、或はつながつてチオフエン環に融合
してそして5〜7個の環状環炭素原子を有するシ
クロアルケン環又は5〜7個の環状環炭素原子を
有するR−置換シクロアルケン(式中Rは、上と
同じ意味を有する)を形成していてよい。
式、及びの化合物は、感作したマスト細
胞の顆粒減少を阻止する。喘息、枯草熱、アレル
ギー性鼻炎、蕁麻疹、並びに食品アレルギーのよ
うな即時型敏感症は、免疫グロブリンE(時にレ
アギン抗体といわれる)がマスト細胞の細胞膜上
抗原と反応して窮極にブラジキニン、ヒスタミ
ン、セロトニン、或いは遅反応物質A(SRS−A)
のような調停剤を放出するマスト細胞内の反応を
開始させることにより調停されると考えられてい
る。調停剤は、気道、血管、皮膚、並びに粘膜の
ような末端器官に変化を起しその結果アレルギー
性侵襲の症状が生じる。本物質は、調停剤の放出
を防止し、それによつてアレルギー性侵襲を防止
すると考えられている。然し、それらは、前記の
型の過敏症を有するヒトの予防的処置に有用であ
り、喘息発作のような急性アレルギー性発作を阻
止する。好適な化合物は、経口的に活性があり、
きわめて低い毒性を有し、かつ抗ヒスタミン作用
を含む他の型の薬理作用を実質的に欠いていると
いう事実が特に特色である。従つて、それらは急
激なアレルギー反応の処置に主として価値がある
のではなく、過敏条件に対してアレルゲンに曝露
された際アレルギー反応の発現を防止するために
過敏性のヒトにより予防的に使用されるのに特に
価値がある。
本発明の化合物は、次の図式に示される式の
2−アミノ−チオフエン−3−カルボキシアミド
又は2−アミノ−チオフエン−3−カルボン酸
(式中Zは、−OH又は−NH2である)から製造さ
れる。式の化合物は、以前ゲバルト等、Chem.
Berichte98、3571(1965)、並びに同誌99、94
(1966)によつて記載されている。本発明の化合
物と式のチエノオキサメート類を製造する際
使用するための新規な式の化合物は、ゲバルト
等の方法の明白な応用によつて製造することがで
きる。式において記号L及びBは、水素、1〜
8個の炭素数を有する低級アルキル、3〜6個の
炭素原子を有する低級アルケニル、フエニル、2
〜6個の炭素原子を有するアルカノイルよりなる
群から独立して選択され、或いは合せて5〜7個
の環状還炭素原子を有するシクロアルケン又は5
〜7個の還状環炭素原子を有するR−置換シクロ
アルケン(式中Rは、1〜8個の炭素原子を有す
る低級アルキル基である)を構成する。
中間体式の2−アミノチオフエン−3−カル
ボキシアミド又は2−アミノチオフエン−3−カ
ルボン酸は、式のアシル化剤と反応させると、
式のチオフエン誘導体又は式のオキサジン誘
導体を生じる。式におけるR3は、H、1〜8
個の炭素原子を有する低級アルキル、或いはM
(式中Mは、非毒性の薬理学的に使用可能な金属
陽イオンである)である。式のアシル化剤は、
シユウ酸又は1,4−ブト−2−エンジオン酸誘
導体である。即ち、上の式中Aは、示された基に
直接つながる共有結合か、又はビニル基(−CH
=CH−)である。Xは、クロロ、ブロモ、或い
は1〜8個の炭素原子を有する低級アルコキシで
あり、好適にはZが−OHである場合の式の出
発物質に対して働らかせる時にはエトキシ基であ
り、そしてZが−NH2である場合の式の出発
物質に対して働らかせる時にはクロロである。
Aがビニル基である場合の式及びの物質の
製造の場合には、Zが−OHである場合の式の
出発物質を用い、そしてアシル化剤として1,4
−ブト−2−エンジオン酸の低級アルキルジエス
テル又は低級アルキルモノエステルを用いること
が好適である。
R3が低級アルキルである場合の式の化合物
の製造に対しては、Zが−NH2である場合の式
の2−アミノチオフエン−3−カルボキシアミ
ドを、ピリジン又は式のアシル化反応剤(これ
は好適には塩化エチルオキザリルである)に対し
て少なくとも1分子の割合のピリジンを含有する
アセトニトリル、ベンゼン、或はジイソプロピル
エーテルのような他のアプロトン性の溶媒中処理
する。反応容器の冷却下カルボキシアシド中間体
にアシル化剤を少しづつ添加することか又はその
逆を用いて室温においてアシル化剤を中間体の溶
液と注意深く混合する。反応開始の前に反応剤を
予冷することは望ましくない。反応が停止して
後、通常室温においてある期間撹拌を行なつて念
のため反応を完了させる。次に反応混合物をイソ
プロパノールのようなアプロトン性の溶媒中に注
ぎ、過により沈殿した式の中間体を集めるこ
とによつてこの中間体を回収する。
式のチエニル中間体は、抗アレルギー活性を
有する新規な化合物である。R3が低級アルキル
である場合の式のチエニル化合物は、約200〜
265℃の範囲の温度、好適には後者において溶融
状態で加熱することによつて式を有する本発明
のチエノピリミジン類に変換される。この反応の
進行は、この方法中副生物として形成される水の
気化によつて起こる発泡により見積ることができ
る。各特定の場合に、熱分解を実施する至適の温
度は、試験管内で加熱される時の溶融物をみて、
水蒸気のはげしい発生が起こる温度を決定するこ
とによつて見積ることができる。
式のオキサジン類は、抗アレルギー活性を有
する新規な化合物であり、本発明の目的化合物で
ある。式のオキサジン類は、式の中間体の製
造について前述したのと全く同じ条件下に、Zが
−OHである場合の式の2−アミノチオフエン
−3−カルボン酸を式のアシル化剤と反応させ
ることによつて製造される。この場合2分子の部
分のアシル化剤を用いることが好適である。1分
子部分のアシル化剤を用いる場合には、構造上式
のチオフエンカルボキシアミド類に類似の中間
体2−カルバミルチオフエン−3−カルボン酸を
含有する混合物が得られることがある。この2−
カルバミルチオフエン−3−カルボン酸は、更に
1分子部分の式のアシル化剤又はSOCl2のよう
な他のシクロ脱水剤で処理することによつて環化
させて式のオキサジンを得ることができる。こ
のような段階的操作が可能であるが、利点はな
い。第一の場合式のアシル化剤の2分子の部分
を用い、反応生成物として純オキサジンを得るこ
とが好適である。
式のオキサジン類は、Rが上に定義したとお
りである式RNH2のアミン又は反応媒質中可溶性
であるアンモニウム塩と反応させることによつて
式のチエノピリミジン類に変換される。反応媒
質としてプロトン性の溶媒、好適にはエタノール
又はイソプロパノールのような低級アルカノール
が用いられる。この反応は還流温度において実施
され、冷却すると通常生成物が反応混合物から晶
出させる。適当なアンモニウム塩は次のとおりで
ある:フツ化アンモニウム、フロロスルホン酸ア
ンモニウム、フルオ珪酸アンモニウム、酢酸アン
モニウム、ヨウ化アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、次亜燐酸アンモニウム、並びにバレリアン酸
アンモニウム。任意に約1化学当量の酢酸の存在
下に酢酸アンモニウムを用いて緩衝系を形成さ
せ、2−カルボキシエステル基からのアミドの生
成を最小にすることが好適である。
R3がH又はMである場合の式及びの化合
物は、操作3及び32により例示されるように、対
応するエステル(R3は低級アルキルである)の
加水分解及び中和により製造される。式の化合
物(R3がH又はMである場合)は、時に式の
化合物から式の化合物の製造の際副生物として
得られる。それらは又、式の化合物(R3が低
級アルキルである場合)の加水分解及び中和によ
つて得ることができる。
式の化合物は、R2がCO2R3又はCH=
CHCO2R3である場合の式の化合物のサブグル
ープを構成し、式のR5及びR6は、夫々式の
L及びBに部分的に対応する。それらは、他の式
の化合物(R5及びR6は、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ニトロ、アミノ、或いはハロゲンであり、
或いはR2は、CH2OH、[Formula] In the formula, R 3 is the same as above, R 5 and
R 6 is hydrogen, lower alkyl with 1 to 8 carbon atoms, lower alkenyl with 3 to 6 carbon atoms, lower alkoxy with 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, nitro, amino, chlorine, bromine ,
Iodine and halo containing fluorine, phenyl, 2
Cycloalkene rings or 5 to 7 cyclic rings which may be alkanoyl having ~6 carbon atoms or fused to each other to form a thiophene ring and having a total of 5 to 7 cyclic carbon atoms R-substituted cycloalkene having a carbon atom (wherein R is
with the same meaning as above). In the formula, R 3 is lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms and A is -
is a covalent bond linking CO 2 R 3 to the ring, or −
It is a vinyl group, -CH=CH-, which connects CO 2 R 3 to the ring. L is hydrogen or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms; B is hydrogen, lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms, or alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms. In the formula, the symbol R 3 has the same meaning as in the formula, A has the same meaning as in the formula, and L and B are hydrogen, 1 to
It may be lower alkyl having 8 carbon atoms, phenyl, alkanoyl having 3 to 6 carbon atoms, or cyclo fused to a thiophene ring and having 5 to 7 cyclic ring carbon atoms. It may form an alkene ring or an R-substituted cycloalkene having 5 to 7 cyclic ring carbon atoms, in which R has the same meaning as above. Compounds of formulas and inhibit granule reduction in sensitized mast cells. Immediate sensitivities such as asthma, hay fever, allergic rhinitis, urticaria, and food allergies are caused by immunoglobulin E (sometimes called reagin antibodies) reacting with antigens on the cell membrane of mast cells, ultimately leading to bradykinin and histamine. , serotonin, or slow reactant A (SRS-A)
It is thought to be mediated by initiating reactions within mast cells that release mediating agents such as Mediators cause changes in end organs such as the respiratory tract, blood vessels, skin, and mucous membranes, resulting in symptoms of allergic attack. This substance is believed to prevent the release of mediators and thereby prevent allergic attacks. However, they are useful in the prophylactic treatment of humans with hypersensitivity of the type mentioned above, preventing acute allergic attacks such as asthma attacks. Preferred compounds are orally active;
It is particularly distinguished by the fact that it has extremely low toxicity and is virtually devoid of other types of pharmacological action, including antihistamine action. Therefore, they are not primarily of value in the treatment of acute allergic reactions, but are used prophylactically by hypersensitive humans to prevent the development of allergic reactions when exposed to allergens for hypersensitive conditions. It is especially valuable to The compounds of the present invention are 2-amino-thiophene-3-carboxyamides or 2-amino-thiophene-3-carboxylic acids of the formula shown in the following scheme, where Z is -OH or -NH2 . Manufactured from. The compound of formula was previously described by Gewald et al., Chem.
Berichte 98 , 3571 (1965), and the same magazine 99 , 94
(1966). Compounds of the novel formula for use in preparing the compounds of the present invention and thienooxamates of the formula can be prepared by the obvious application of the method of Gewald et al. In the formula, symbols L and B are hydrogen, 1 to
lower alkyl having 8 carbon atoms, lower alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, 2
independently selected from the group consisting of alkanoyl having ~6 carbon atoms, or cycloalkenes having a total of 5 to 7 cyclic ring carbon atoms;
R-substituted cycloalkenes having ~7 cyclic ring carbon atoms, where R is a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. The intermediate 2-aminothiophene-3-carboxyamide or 2-aminothiophene-3-carboxylic acid, when reacted with an acylating agent of the formula:
This yields a thiophene derivative of the formula or an oxazine derivative of the formula. R 3 in the formula is H, 1-8
lower alkyl having 4 carbon atoms, or M
where M is a non-toxic pharmacologically usable metal cation. The acylating agent of the formula is
Oxalic acid or 1,4-but-2-enedionic acid derivatives. That is, A in the above formula is either a covalent bond directly connected to the indicated group or a vinyl group (-CH
=CH−). X is chloro, bromo, or lower alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, preferably an ethoxy group when working with the starting material of formula when Z is -OH, and When working on the starting material of the formula where Z is -NH2 , it is chloro. In the case of the preparation of substances of the formula and when A is a vinyl group, starting materials of the formula when Z is -OH and 1,4 as acylating agent are used.
It is preferred to use lower alkyl diesters or lower alkyl monoesters of -but-2-enedionic acid. For the preparation of compounds of the formula when R 3 is lower alkyl, the 2-aminothiophene-3-carboxamide of the formula when Z is -NH 2 is combined with pyridine or an acylating reagent of the formula The treatment is carried out in acetonitrile, benzene, or other aprotic solvents such as diisopropyl ether containing at least one molecule of pyridine per molecule of pyridine (which is preferably ethyloxalyl chloride). The acylating agent is carefully mixed with the solution of the intermediate at room temperature by adding the acylating agent in portions to the carboxyacid intermediate while the reaction vessel is cooled, or vice versa. It is undesirable to pre-cool the reactants before starting the reaction. After the reaction has stopped, the mixture is usually stirred at room temperature for a certain period of time to ensure completion of the reaction. The intermediate is then recovered by pouring the reaction mixture into an aprotic solvent such as isopropanol and collecting the intermediate of formula precipitated by filtration. The thienyl intermediate of formula is a novel compound with antiallergic activity. When R 3 is lower alkyl, thienyl compounds of the formula
By heating in the molten state at a temperature in the range of 265° C., preferably the latter, it is converted into the thienopyrimidines of the invention having the formula. The progress of this reaction can be estimated by the foaming caused by the evaporation of water, which is formed as a by-product during the process. In each particular case, the optimal temperature at which the pyrolysis is carried out is determined by looking at the melt when heated in a test tube.
It can be estimated by determining the temperature at which vigorous evolution of water vapor occurs. Oxazines of the formula are novel compounds with antiallergic activity and are the object compounds of the present invention. Oxazines of the formula can be prepared by combining the 2-aminothiophene-3-carboxylic acid of the formula with the acylating agent of the formula when Z is -OH under exactly the same conditions as described above for the preparation of the intermediates of the formula. Manufactured by reaction. In this case, it is preferable to use a bimolecular portion of the acylating agent. If a single molecule portion of the acylating agent is used, a mixture containing the intermediate 2-carbamylthiophene-3-carboxylic acid, which is structurally similar to thiophenecarboxamides, may be obtained. This 2-
Carbamylthiophene-3-carboxylic acid can be further cyclized to give the oxazine of the formula by treatment with one molecule of the acylating agent of the formula or other cyclodehydrating agent such as SOCl2 . can. Although such stepwise operation is possible, there are no advantages. In the first case, it is preferred to use a bimolecular portion of the acylating agent to obtain the pure oxazine as the reaction product. Oxazines of the formula are converted to thienopyrimidines of the formula by reaction with an amine of the formula RNH 2 where R is as defined above or an ammonium salt that is soluble in the reaction medium. As reaction medium a protic solvent is used, preferably a lower alkanol such as ethanol or isopropanol. The reaction is carried out at reflux temperature and upon cooling the product usually crystallizes out of the reaction mixture. Suitable ammonium salts are: ammonium fluoride, ammonium fluorosulfonate, ammonium fluorosilicate, ammonium acetate, ammonium iodide, ammonium nitrate, ammonium hypophosphite, and ammonium valerate. It is preferred to use ammonium acetate, optionally in the presence of about 1 chemical equivalent of acetic acid, to form a buffer system to minimize the formation of amide from the 2-carboxyester group. Compounds of formula and when R 3 is H or M are prepared by hydrolysis and neutralization of the corresponding ester (R 3 is lower alkyl) as exemplified by Steps 3 and 32. Compounds of formula (when R 3 is H or M) are sometimes obtained from compounds of formula as by-products in the preparation of compounds of formula. They can also be obtained by hydrolysis and neutralization of compounds of formula (when R 3 is lower alkyl). Compounds of formula include R 2 is CO 2 R 3 or CH=
CHCO 2 R 3 constitutes a subgroup of compounds of formula where R 5 and R 6 of formula partially correspond to L and B of formula, respectively. They are compounds of other formulas (R 5 and R 6 are hydroxy, alkoxy, nitro, amino, or halogen;
or R 2 is CH 2 OH,
【式】【formula】
【式】5−テトラゾリル、N−(テト
ラゾール−5−イル)カルバミル、或いはCHO
である)のための中間体として役立つ。置換チオ
フエン類に対して用いることができる常用の芳香
族置換反応を、L及びBの一つが水素である場合
の式の化合物に対して用いてR5及びR6基を導
入することができる。例えば、R5又はR6がニト
ロ基である場合の式の化合物の、トリクロロ酢
酸及び無水酢酸中R5又はR6が夫々水素原子であ
る対応する化合物をトリクロロ酢酸中硝酸の溶液
で処理することによつて、そのニトロ化により製
造される。この反応は、約−15℃の温度において
反応剤の溶液にニトロ化溶液を注意深く添加する
ことにより実施される。約0〜−20℃の任意の好
都合な温度を用いてよい。水で急冷し、得られた
沈殿を過することによつて反応混合物からこの
ニトロチオフエンが回収される。次にR5及びR6
の一つがニトロ基である式の得られた化合物
を、水素の触媒及び反応剤との接触のため溶媒を
用いる炭支持パラジウム上の大気圧水素添加のよ
うな常用の水素添加法によつて対応するアミノ化
合物に変換することができる。
R5及びR6の一つがアミノ基である場合の式
の化合物は、既知の反応条件によるジアゾ化及び
ジアゾニウム基のハロゲンとの置換によつて変換
することができる。例えば、このアミノ化合物を
フルオホウ酸に溶解し、氷温において亜硝酸ソー
ダで処理して対応するフルオホウ酸ジアゾニウム
を得ることができる。後者は、塩化、臭化又はヨ
ウ化第一銅で処理すると、R5又はR6がクロロ、
ブロモ、或いはヨードである対応する式の化合
物が得られる。フルオロホウ酸ジアゾニウム塩又
は、融点のすぐ上の温度で加熱する(標準シヤイ
マン反応条件)ことによりR5及びR6の一つがフ
ルオロ基である対応するフルオロ誘導体に変換す
ることができる。これらヨード化合物は又、酢酸
第二水銀との反応によるL又はBが水素である場
合の式の化合物の水銀化及びこの水銀化合物の
ヨード及びヨウ化カリによる処理によつて製造す
ることができる。
R5及びR6の一つがヒドロキシである場合の式
の化合物は、中間体フルオホウ酸ジアゾニウム
塩の加水分解(好適にはトリクロロ酢酸中トリク
ロロ酢酸カリにより、次いで反応生成物の水によ
る処理)によつてそれから製造される。このヒド
ロキシ化合物は、ジアゾアルカン、ヨウ化アルキ
ル、或いは硫酸ジアルキルとの反応のような常用
のアルキル化条件下にアルコキシ化合物に変換さ
れる。
R2がヒドロキシメチル基又はそのエステルで
ある場合の式の化合物は、ホウ水素化リチウム
又はヨウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化誘
導体を用いる還元によつてR2がCO2R2である場
合の式の化合物から製造される。再び、反応不
活性溶媒中の反応剤の接触よりなる常用の条件が
用いられる。R2がカルボキシアルデヒドである
場合式の化合物は、酸化(例えば、既知の条件
下ジシクロヘキシルカルボジイミド中二酸化マン
ガン又はジメチルスルホキシドを用いる)によつ
て対応するヒドロキシメチル化合物から製造され
る。
要約すると、式の化合物は、式の化合物を
式のアシル化剤と反応させて式又は式の化
合物を得ることよりなる方法を用いて製造され
る。次に式の化合物を、200〜265℃の範囲の温
度において5〜15分間溶融状態で加熱することに
よつて式の化合物に変換する。式の化合物
は、還流温度において反応媒質として1〜4個の
炭素原子を有する低級アルカノールのようなプロ
トン性の溶媒を用い式R3NH2のアミン又は可溶
性のアンモニウム塩と溶液状態で処理することに
よつて式の化合物に変換される。かくして製造
される式の化合物は、上の式により定義され
るサブグループに対応する。
所望の場合には、L又はBの一つが水素である
式の化合物を、対応する非置換チオフエン化合
物の直接ニトロ化によるニトロ置換チオフエン化
合物の製造に対して用い得る条件下のニトロ化に
よつて対応するニトロ化合物に変換することがで
きる。次にR5又はR6がニトロである式の得ら
れる化合物を、ニトロ基の接触水素添加によつて
変換してR5又はR6がアミノである式の化合物
を得る。次に後者は、ジアゾ化して、フルオホウ
酸塩のような、対応するジアゾニウム塩に生成さ
せることができ、次にこれをハロゲン化第一銅と
反応させてR5又はR6がCl、Br、或いはである
式の化合物を得ることができ、或いはジアゾニ
ウム塩を加水分解してR5又はR6の一つがヒドロ
キシルである式の化合物を得ることができる。
このフルオホウ酸ジアゾニウム塩は又、その分解
点に加熱してR5又はR6がフロロである式の化
合物を得ることができる。ヒドロキシ誘導体は、
芳香族エーテル類の生成のための常用の条件下に
エーテル化してR5又はR6が1〜6個の炭素原子
を有する低級アルコキシ基である式の化合物を
得ることができる。更に、R5又はR6が水素であ
る場合の式の化合物は、既知の方法によつて酢
酸第二水銀誘導体に、従つてこの酢酸第二水銀誘
導体のI2及びKIによる処理によりR5又はR6がヨ
ードである対応する化合物に変換することができ
る。このことは次のフローチヤート中例示され
る。[Formula] 5-tetrazolyl, N-(tetrazol-5-yl)carbamyl, or CHO
serves as an intermediate for Conventional aromatic substitution reactions that can be used for substituted thiophenes can be used for compounds of the formula when one of L and B is hydrogen to introduce the R 5 and R 6 groups. For example, treating a compound of the formula where R 5 or R 6 is a nitro group with a solution of nitric acid in trichloroacetic acid and the corresponding compound where R 5 or R 6 is a hydrogen atom, respectively, in trichloroacetic acid and acetic anhydride. It is produced by its nitration. The reaction is carried out by carefully adding the nitration solution to a solution of the reactants at a temperature of about -15°C. Any convenient temperature from about 0 to -20°C may be used. The nitrothiophene is recovered from the reaction mixture by quenching with water and filtering the resulting precipitate. Then R 5 and R 6
The resulting compound of the formula in which one of the is a nitro group is treated by conventional hydrogenation methods such as atmospheric pressure hydrogenation over charcoal-supported palladium using a solvent for contacting the hydrogen with the catalyst and reactants. It can be converted into an amino compound. Compounds of the formula when one of R 5 and R 6 is an amino group can be converted by diazotization and substitution of the diazonium group with a halogen according to known reaction conditions. For example, the amino compound can be dissolved in fluoboric acid and treated with sodium nitrite at ice temperature to yield the corresponding diazonium fluoborate. When the latter is treated with cuprous chloride, bromide or iodide, R 5 or R 6 becomes chloro,
Compounds of the corresponding formula which are bromo or iodo are obtained. It can be converted to the fluoroboric acid diazonium salt or the corresponding fluoro derivative in which one of R 5 and R 6 is a fluoro group by heating just above the melting point (standard Schaiman reaction conditions). These iodo compounds can also be prepared by mercurylation of compounds of the formula when L or B is hydrogen by reaction with mercuric acetate and treatment of this mercury compound with iodine and potassium iodide. Compounds of the formula when one of R 5 and R 6 is hydroxy are prepared by hydrolysis of the intermediate diazonium fluoborate salt, preferably with potassium trichloroacetate in trichloroacetic acid and then treatment of the reaction product with water. and then manufactured. The hydroxy compound is converted to an alkoxy compound under conventional alkylation conditions such as reaction with a diazoalkane, alkyl iodide, or dialkyl sulfate. Compounds of the formula when R 2 is a hydroxymethyl group or an ester thereof can be prepared by reduction using a borohydride derivative such as lithium borohydride or sodium iodohydride when R 2 is CO 2 R 2 It is produced from a compound of the formula. Again, conventional conditions consisting of contacting the reactants in a reaction-inert solvent are used. When R 2 is carboxaldehyde, compounds of formula are prepared from the corresponding hydroxymethyl compound by oxidation, for example using manganese dioxide or dimethyl sulfoxide in dicyclohexylcarbodiimide under known conditions. In summary, compounds of formula are prepared using a process consisting of reacting a compound of formula with an acylating agent of formula to obtain a compound of formula or formula. The compound of formula is then converted to a compound of formula by heating in the molten state for 5 to 15 minutes at a temperature in the range of 200 to 265°C. A compound of formula can be treated in solution with an amine of formula R 3 NH 2 or a soluble ammonium salt using a protic solvent such as a lower alkanol having 1 to 4 carbon atoms as the reaction medium at reflux temperature. is converted to a compound of formula by The compounds of the formula thus prepared correspond to the subgroup defined by the above formula. If desired, compounds of the formula in which one of L or B is hydrogen can be prepared by nitration under conditions which can be used for the preparation of nitro-substituted thiophene compounds by direct nitration of the corresponding unsubstituted thiophene compounds. It can be converted to the corresponding nitro compound. The resulting compound of formula where R 5 or R 6 is nitro is then converted by catalytic hydrogenation of the nitro group to obtain a compound of formula where R 5 or R 6 is amino. The latter can then be diazotized to form the corresponding diazonium salt, such as fluoborates, which can then be reacted with cuprous halides such that R 5 or R 6 is Cl, Br, Alternatively, a compound of the formula can be obtained, or a diazonium salt can be hydrolyzed to obtain a compound of the formula in which one of R 5 or R 6 is hydroxyl.
The fluoroboric acid diazonium salt can also be heated to its decomposition point to obtain compounds of formula where R 5 or R 6 is fluoro. Hydroxy derivatives are
Etherification under conditions customary for the formation of aromatic ethers can give compounds of the formula in which R 5 or R 6 is a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Furthermore, compounds of the formula when R 5 or R 6 are hydrogen can be converted into mercuric acetate derivatives by known methods and thus by treatment of this mercuric acetate derivative with I 2 and KI to form R 5 or It can be converted to the corresponding compound where R 6 is iodo. This is illustrated in the following flowchart.
【表】
↓
式
R5又はR6−OR
AがCO2R基を環につなぐ共有結合である前記
の式の化合物はいずれも、次の反応図式(式中
R、R5及びR6は前と同じ意味を有する)に従つ
て、R2が5−テトラゾイル又はN−(テトラゾー
ル−5−イル)カルバモイルである式の化合物
に転換することができる。
実施例および参考例
下記の操作1〜操作100によつて本発明および
関連事項を更に具体的に説明する。
操作4、20〜26、59、61、72、74、および84〜
87が本発明の式の目的化合物の製造を示す実施
例である。
操作2、3、5、13〜19、27〜58、60、62〜
71、73、75、76、78〜82、および88〜100は式
の最終化合物の製造と用途を示す参考例であり、
残余の操作は式の化合物(式の化合物の中間
体という点で本発明と関連がある)の製造を示す
参考例である。
これらの操作において報告されている核磁気共
鳴スペクトル特性は、対照標準としてのテトラメ
チルシランに対して百万当りの部(ppm)として
表わした化学シフト(δ)(D2Oが溶媒として示
され、4.70ppmにおけるHDO線が用いられた場
合を除く)を示す。種々のシフトについて報告さ
れている相対面積は、含まれる置換分中の水素原
子の数に対応し、マルテイプリシテイに関するシ
フトの性質は、広一重項(bs)、一重項(s)、多
重項(m)、二重項(d)、三重項(t)、或いは四重
項(q)として報告され、カツプリング定数(J
値)が適当な場合に報告されている。構成は、
NMR(溶媒):δ(マルテイプリシテイ、相対面
積、J値)である。溶媒についての略号は、
CDCl3(デユーテロクロロホルム)、DMSO−d6
(デユーテロジメチルスルホキシド)、CF3CO2H
(トリフロロ酢酸)、並びにD2O(酸化デユーテリ
ウム)である。赤外スペクトルデータは、吸収極
大の波長(cm-1単位)を表示する。これは官能基
の特性を示す。赤外スペクトルは、0.5%の実験
物質を含有する臭化カリカムペレツトについて測
定した。
操作 1
N−〔(3−アミノカルボニル)−4,5,6,
7−テトラヒドロベンゾ〔b〕チエン−2−イ
ル〕オキサム酸エチル
乾燥ピリジン200ml中2−アミノ−4,5,6,
7−テトラヒドロベンゾ〔b〕チオフエン−3−
カルボキシアミド72.92グラム(0.41モル)の懸
濁液を、乾燥アセトニトリル50ml中に溶解した塩
化オキザリルエチル55.25グラム(0.41モル)の
添加の間(滴加する)25℃において撹拌する。氷
中に浸すことによつて反応容器を冷却し、フラス
コを添加完了後30分間氷浴中に置く。反応容器
は、塩化オキザリルエチルの添加開始の前に予冷
すべきでない。反応が完了し、氷浴を除いて後、
反応混合物にアセトニトリル150mlを添加して撹
拌を容易にし、この混合物を一夜撹拌し続ける。
次にイソプロパノール中に注ぎ、沈殿した生成物
をフイルターに集める。この生成物を風乾し、黄
色固体58.80g(49%)、mp204.0〜205.0℃を得
る。このものの試料をイソプロパノールから再結
晶し、同じ融点を示す。
NMR(DMSO−d6):12.88(s、1)、7.30(s、
2)、4.37(q、2)、2.70(m、4)、1.75(m、
4)、1.37(t、3)。
赤外(KBr):1635、1680、並びに1720cm-1。
分析−実験値:C、52.68;H、5.34;N、9.42。
操作 2
3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−
オキソベンゾチエノ〔2,3−d〕ピリミジン
−2−カルボン酸エチル
操作1の生成物、8.89g(0.030モル)を、261
℃において油浴に浸した磁気撹拌棒付丸底フラス
コ中で溶融する。この溶融物を、反応混合物の発
泡によつて示される水の発生が明らかでなくなる
まで撹拌下に加熱する。約5〜15分で十分であ
る。次にこの溶融体をジメチルホルムアミドに溶
解し、温溶液を、反応混合物より大容のメタノー
ルに注ぐ。沈殿を集め、ジメチルホルムアミドと
メタノールとの混合物から再結晶して黄色針状
晶、mp207.0〜209.0℃として所望の生成物4.92g
(48%)を得る。
NMR(CDCl3):10.35(bs、1)、4.50(q、2、J
=7.0Hz)、2.90(m、4)、1.88(m、4)、1.47
(t、3)。
赤外(KBr):3110、3030、2940、1740、1670、
1570、1490、1465、1370、1365、1300、1187、
並びに1035cm-1。
紫外吸収極大:(0.1N−HCl)255、348mμ;(0.1
N−NaOH)275並びに311mμ。
分析−実験値:C、55.92;H、5.53;N、10.04。
操作 3
3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−
オキソベンゾチエノ〔2,3−d〕ピリジン−
2−カルボン酸ジナトリウム塩二水物
C11H10N2O3S・2Na・2H2O
操作2の生成物、12.0g(0.043モル)とカセ
イソーダ4.0g(0.10モル)を、水440mlとエタノ
ール160mlとの混合物に溶解し、溶解するまで蒸
気浴上で加熱する。出発物質の溶解後、生成物の
モノナトリウム塩が一時的に沈殿する。透明溶液
が最終的に得られるまで加熱を継続するにつれて
このものは再溶解する。この溶液を室温において
6時間撹拌すると、その間所望のジナトリウム塩
が沈殿する。この生成物をフイルター上に集め、
風乾して10.4g(73%)を得る。この生成物は、
毛細管中加熱すると355℃において融解しなかつ
た。
NMR(DMSO4−d6):2.81(m、4)、1.78(m、
4)。
赤外(KBr):2940、1630、1580、1550、1490、
1435、1390、1350、1320、1275、1050、810、
並びに768cm-1。
分析−実験値:C、40.27;H、3.63;N、8.40。
操作 4
5−メチル−6−オクチル−4−オキソ−4H
−チエノ〔2,3−d〕〔1,3〕オキサジン
−2−カルボン酸エチル
乾燥ピリジン25ml(最初0℃に冷却)中2−ア
ミノ−4−メチル−5−(n−オクチル)チオフ
エン−3−カルボン酸水和物(1/4H2O)、6.88g
(0.025モル)の懸濁液に、塩化オキサリルエチル
6.92g(0.051モル)を滴加する。混合物を、添
加完了後25℃において1時間撹拌し、次に冷水1
リツトルに注ぐ。生成物が沈殿し、オクタンによ
り抽出して回収する;収量6.4g(73%)、低沸点
石油エーテルから再結晶、白色結晶、mp66.0〜
69.0℃。
NMR(CDCl3):4.48(q、2、J=7.1Hz)、2.81
(t、2、J=6.8Hz)、2.45(s、3)、1.44(t、
3、J=7.1Hz)、1.28(m、12)、並びに0.88
(m、3)。
赤外(KBr):2960、2930、2860、1765、1742、
1588、1468、1448、1368、1310、1198、1150、
1100、1020、並びに770cm-1。
分析−実験値:C、61.48;H、7.21:N、3.89。
操作4は、出発物質として2−〔〔(エトキシカ
ルボニル)カルボニル〕アミノ〕−4−メチル−
5−オクチルチオフオエン−3−カルボン酸を用
い、1当量の塩化オキザリルエチルを用いて環化
を行なうことによつて改変することができる。
操作 5
3,4−ジヒドロ−5−メチル−6−オクチル
−4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン
−2−カルボン酸エチル
無水エタノール50ml中操作4の生成物5.54g
(0.016モル)、酢酸アンモニウム1.10g(0.0143モ
ル)、並びに酢酸0.385g(0.0064モル)の混合物
を蒸気浴上40分加熱する。冷却すると所望の生成
物が針状晶の形で結晶化し、これをフイルター上
に集め、乾燥し、4.39g(79%)を得る。イソロ
プロパノールから再結晶後、灰白色の針状晶とし
てこのものが得られた。mp136.0〜137.0℃。
NMR(CDCl3):4.51(q、2、J=7.1Hz)、2.80
(t、2、J=6.8Hz)、2.53(s、3)、1.46(t、
3、J=7.1Hz)、1.30(m、12)、0.89(m、3)。
赤外(KBr):1180、3100、3040、2925、2850、
1740、1680、1570、1492、1470、1370、1305、
1193、並びに1033cm-1。
分析−実験値:C、61.53;H、7.37;N、8.01。
操作 6〜12
追補チエニルオキサメート類
適当に置換された2−アミノチオフエン−3−
カルボキシアミドに操作1の方法を用いることに
よつて、次の対応して置換されたN−〔3−(アミ
ノカルボニル)チエン−2−イル〕オキサム酸エ
チルが製造される。表中これらの物質の各々の
名称の後に物理的性質及び再結晶溶媒を付記す
る。
表
チエノオキサメート類 操作番号
名 称
6 〔3−(アミノカルボニル)−5−フエ
ニルチエン−2−イル〕オキサム酸エ
チル……エタノール−イソプロパノー
ルから再結晶、mp198〜200℃。
分析−実験値:C、56.70;H、4.56
;N、8.87。
7 N−〔3−(アミノカルボニル)−4−
メチル−5−フエニルチエン−2−イ
ル〕オキサム酸エチル……ジメチルホ
ルムアミド−エタノールから再結晶、
mp175〜176℃。
8 N−〔3−(アミノカルボニル)−5−
ヘキシル−4−メチルチエン−2−イ
ル〕オキサム酸エチル……酢酸イソプ
ロピル−イソプロピルエーテルから再
結晶、mp147〜149℃。
分析−実験値:C、56.31;H、7.24
;N、8.25。
この物質の加水分解によりN−〔3
−アミノカルボニル)−5−ヘキシル
−4−メチルチエン−2−イル〕オキ
サム酸ナトリウム塩、C14H20N2O4・
Na塩、mp>350℃が得られる。
9 N−〔3−(アミノカルルボニル)−4
−メチルチエン−2−イル〕オキサム
酸エチル……ジメチルホルムアミド−
無水エタノールから再結晶、mp196〜
198℃。
分析−実験値:C、46.86;H、4.78
;N、10.76。
10 N−〔3−(アミノカルボニル)−4−メ
チル−5−ペンチルチエン−2−イ
ル〕オキサム酸エチル……イソプロパ
ノールから再結晶、mp153〜154℃。
11 N−〔3−(アミノカルボニル)−4−メ
チル−5−(3−メチル−2−ブテニ
ル)チエン−2−イル〕オキサム酸エ
チル……イソプロパノールから再結
晶、mp199〜200℃。
12 N−〔3−(アミノカルボニル)−6−三
級ブチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロベンゾ〔b〕チエン−2−イル〕
オキサム酸エチル……クロロホルム−
エタノールから再結晶、mp228.5〜
231.5℃。
分析−実験値:C、58.28;H、7.03
;N、7.80。
操作 13〜19
チエニルオキサメート類の環化による追補チエ
ノピリミジン−2−カルボキシレート類
本発明のこれら生成物は、表に表示され、上
の操作2の方法に従つて表に表示される溶融チ
エニルオキサメートを加熱することによつて製造
される。表中操作番号の後のカツコ内の数字
は、用いられる出発物質のための操作番号であ
る。
表
チエノピリミジン−2−カルボキシレート類 操作番号
名 称
13(6) 3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フ
エニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン−2−カルボン酸エチル……アセト
ニトリルから再結晶、黄色結晶性固
体、mp228.0〜232.0℃。
NMR(CDCl3):10.80(bs、1)、7.71
(s、1)、7.45(m、5)、4.52(q、
2、J=7.0Hz)、並びに1.48(t、
3、J=7.0Hz)。
赤外(KBr):3440、3090、3050、
1720、1667、1560、1468、1440、
1365、1178、1030、840、750、並び
に684cm-1。
分析−実験値:C59.87;H、4.03
;N、9.32。
14(7) 3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オ
キソ−6−フエニルチエノ〔2,3−
d〕ピリジン−2−カルボン酸エチル
……ジメチルホルムアミド−エタノー
ルから再結晶、mp225.5〜227.5℃、黄
色結晶性固体。
NMR(CDCl3):10.40(bs、1)、7.39
(m、5)、4.51(q、2、J=7.1
Hz)、2.65(s、3)、1.47(t、3、
J=7.1Hz)。
赤外(KBr):3160、3090、3020、
2980、2930、1727、1665、1565、
1480、1368、1300、1175、1030、
1005、778、760、737、並びに695cm
-1。
分析−実験値:C、61.02;H、4.38
;N、8.87。
15(8) 3,4−ジヒドロ−6−ヘキシル−5−
メチル−4−オキソチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸エチ
ル……イソプロパノールから再結晶、
黄色針結晶、mp134.0〜135.0℃。
NMR(CDCl3):10.33(bs、1)、4.49
(q、2、J=7.1Hz)、2.79(t、
2、J=7.0Hz)、2.50(s、3)、
1.43(t、3、J=7.1Hz)、1.36(m、
8)、0.88(m、3)。
赤外(KBr):3100、2020、2840、
1734、1672、1565、1488、1460、
1365、1300、1185、並びに1030cm
-1。
分析−実験値:C59.90;H、6.92
;N、8.61。
16(9) 3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オ
キソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン
−2−カルボン酸エチル……エタノー
ルから再結晶、淡黄色結晶、mp151.5
〜162.0℃。
NMR(DMSO−d6):12.50(bs、1)、
7.33(q、1、J=1.1Hz)、4.37(q、
2、J=7.1Hz)、2.50(d、J、J
=1.1Hz)、及び1.35(t、3、J=
7.1Hz)。
赤外(KBr):3180、3080、1732、
1672、1570、1490、1370、1300、
1285、1180、1155、1035、並びに
1010cm-1。
分析−実験値:C、50.24;H、4.22
;N、11.72。
17(10) 3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オ
キソ−6−ペンチルチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸エチ
ル……イソプロパノールから再結晶、
オリーブ緑色結晶、mp152.5〜153.5
℃。
NMR(CDCl3):9.80(bs、1)、4.52
(p、2、J=7.2Hz)、2.81(t、
2、J=6.5Hz)、2.52(s、3)、
1.46(t、3、J=7.2Hz)、1.38(m、
6)、並びに0.91(m、3)。
赤外(KBr):3080、3020、2950、
2920、2842、1738、1675、1568、
1490、1365、1300、1090、並びに
1030cm-1。
分析−実験値:C、58.42;H、6.65
;N、9.19。
18(11) 3,4−ジヒドロ−3−メチル−6−
(3−メチル−2−ブテニル)−4−オ
キソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン
−2−カルボン酸エチル……シリカゲ
ル上クロマトグラフ、クロロホルムで
溶離。溶媒の蒸発により油を得、結晶
化せず。核磁気共鳴スペクトルは、こ
の生成物が上記の化合物と−6−(メチ
ル−1−ブチル)異性体との混合物で
あることを示した。
19(12) 7−t−ブチル−3,4,5,6,7,
8−ヘキサヒドロ−4−オキソベンゾ
チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2
−カルボン酸エチル……シリカゲル
(ヘキサン)上クロマトグラフ、エー
テルで溶離。イソプロパノールから再
結晶、淡黄色粉末、mp180.0〜183.0
℃。
NMR(CDCl3):10.30(bs、1)、4.50
(q、2、J=7.1Hz)、2.80(m、
4)、2.03(m、3)、1.45(t、3、
J=7.1Hz)、並びに0.95(s、9)。
赤外(KBr):2930、1730、1662、
1362、1300、1281、1180、並びに
1029cm-1。
分析−実験値:C、61.30;H、6.60
;N、8.35。
操作 20〜26
チエノオキサジン−2−カルボン酸類
操作4中適当に置換された2−アミノチオフエ
ン−3−カルボン酸の置換によつて次のチエノオ
キサジン類が製造される。これらチエノオキサジ
ン類は、物理的性質及び所要の場合操作の改変と
共に、表に列記される。
表
チエノオキサジン−2−カルボン酸類 操作番号
名 称
20 5,6,7,8−テトラヒドロ−4−オ
キソ−4H−ベンゾチエノ〔2,3,−
d〕〔1,3〕オキサジン−2−カル
ボン酸エチル……酢酸イソプロピルか
ら水和物として再結晶(1/2H2O)、
黄色固体、mp148.5〜180.5℃。
NMR(DMSO−d6):4.32(q、2、J
=7.1Hz)、2.79(m、4)、1.79(m、
4)、及び1.33(t、3、J=7.1
Hz)。
赤外(KBr):2990、2950、2880、
1767、1740、1640、1582、1560、
1460、1372、1350、1300、1185、
1150、1090、1020、並びに768cm-1。
分析−実験値C、55.23;H、5.06
;N、4.96。
21 6−エチル−5−メチル−4−オキソ−
4H−チエノ〔2,3−d〕〔1,3〕
オキサジン−2−カルボン酸エチル…
…1:1ピリジンアセトニトリルを反
応媒質として使用;シリカゲル
(CHCl3)上クロマトグラフ:イソプ
ロピルエーテルから再結晶、淡黄色針
状晶、mp97.5〜99.5℃。
NMR(DMSO−d6):4.36(q、2、J
=7.1Hz)、2.88(q、2、J=7.1
Hz)、2.38(s、3)、1.32(t、3、
J=7.1Hz)、並びに1.22(t、3、
J=7.2Hz)。
赤外(KBr):2980、1778、1760、
1590、1544、1470、1450、1390、
1320、1275、1210、1170、1110、
1025、954、924、915、並びに771cm
-1。
分析−実験値:C、54.27;H、5.94
;N、5.13。
22 5−メチル−6−(2メチルプロピル)−
4−オキソ−4H−チエノ〔2,3−
d〕〔1,3〕オキサジン−2−カル
ボン酸エチル……ヘキサンから再結
晶、pm78.5〜79.5℃。
NMR(DMSO−d6):4.35(q、2、J
=7.0Hz)、2.72(d、2、J=6.8
Hz)、2.38(s、3)、1.87(m、1)、
1.32(t、3、J=7.0Hz)、並びに
0.92(d、6、J=6.5Hz)。
赤外(KBr):2960、2935、2880、
1764、1740、1592、1470、1374、
1320、1196、1160、1102、並びに
770cm-1。
分析−実験値:C、57.31;H、5.77
;N、4.84。
23 6−エチル−4−オキソ−4H−チエノ
〔2,3−d〕〔1,3〕オキサジン−
2−カルボン酸エチル……13:1アセ
トニトリル−ピリジンを反応媒質とし
て使用;酢酸エチル−低沸点石油エー
テルから再結晶、淡黄色針状晶、
mp109.0〜111.0℃。
NMR(CDCl3):7.18(m、1)、4.48
(q、2、J=7.1Hz)、2.92(m、
2)、1.43(t、3、J=7.1Hz)、並
びに1.36(t、3、J=7.2Hz)。
赤外(KBr):3110、3000、1982、
1773、1752、1590、1540、1375、
1331、1314、1215、1172、1090、
844、並びに769cm-1。
分析−実験値:C、51.93;H、4.26
;N、5.55。
24 6−アセチル−5−メチル−4−オキソ
−4H−チエノ〔2,3−d〕〔1,
2〕オキサジン−2−カルボン酸エチ
ル………3:8ピリジン−アセトニト
リルを反応媒質として使用;シリカゲ
ル(CHCl3)上クロマトグラフ、クロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶、淡黄
色小板状晶、mp102.0〜103.0℃。
NMR(CDCl3):4.50(q、2、J=7.1
Hz)、2.89(s、3)、2.62(s、3)、
1.46(t、3、J=7.1Hz)。
赤外(KBr):2992、1770、1752、
1671、1594、1510、1312、1274、
1238、1188、1131、929、770、並び
に574cm-1。
分析−実験値:C、51.03;H、3.92
;N、4.86。
25 3,4−ジヒドロ−5,6−ジメチル−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕〔1,
2〕オキサジン−2−カルボン酸エチ
ル…2:1ピリジン−アセトニトリル
を反応媒質として使用;エタノール再
結晶、暗褐色結晶、mp129〜130℃。
NMR(CDCl3):4.409(q、2、J=
7.2Hz)、2.44(s、6)、1.44(t、
3、J=7.2Hz)。
赤外(KBr):3002、2980、1774、
1748、1590、1554、1460、1372、
1322、1294、1208、1170、1110、
1030、958、872、並びに775cm-1。
分析−実験値:C、51.95;H、4.49
;N、5.30。
26 6−ヘキシル−5−メチル−4−オキソ
−4H−チエノ〔2,3−d〕〔1,
3〕オキサジン−2−カルボン酸エチ
ル………5:1アセトニトリル−ピリ
ジンを反応媒質として使用;低沸点石
油エーテルから再結晶、淡黄褐色固
体、mp56.5〜57.0℃。
NMR(CDCl3):4.63(p、2、J=7.0
Hz)、2.92(t、2、J=6.8Hz)、
2.47(s、3)、1.46(t、3、J=
7.0Hz)、1.36(m、8)、並びに0.90
(m、3)。
赤外(KBr):2950、2920、2850、
1750、1580、1465、1440、1370、
1318、1278、1205、1160、1096、
1016、920、906、並びに765cm-1。
分析−実験値:C、59.44、;H、6.42
;N、4.26;S、10.01。
操作 27〜31
チエノ−オキサジン−2−カルボキシレートか
ら追補チエノピリミジン−2−カルボキシレー
ト類
出発物質として適当に置換されたチエノ−オキ
サジン−2−カルボキシレートの置換により表
中列記されている化合物の製造に、操作5の方法
を適用する。得られた生成物を、精製及び同定に
関する情報と共に表中に示す。操作番号の次の
カツコ内の数は、出発物質の製造操作番号を示
す。出発物質は表中列記される。
表
チエノピリミジン−2−カルボキシレート類 操作番号
名 称
27(21)6−エチル−3,4−ジヒドロ−5−メ
チル−4−オキソチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−カルボキシレート…
…無水エタノールから再結晶、白色フ
レーク状晶、mp148.5〜173.5℃。
NMR(CDCl3):4.51(q、2、J=7
Hz)、2.85(q、2、J=7.3Hz)、
2.25(s、3)、1.46(t、3、J=
7.1Hz)、並びに1.30(t、3、J=
7.3Hz)。
赤外(KBr):3180、3100、2600、
2930、1730、1680、1555、1488、
1460、1368、1300、1186、並びに
1032cm-1。
分析−実験値:C、54.17;H、5.50
;N、10.029。
28(22)3.4−ジヒドロ−5−メチル−6−(2−
メチルプロピル)−4−オキソチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2−カル
ボン酸エチル……イソプロパノールか
ら再結晶、灰白色結晶、mp175〜176
℃。
NMR(DMSO−d6):12.40(bs、1)、
4.36(q、2、J=7Hz)、2.68(b、
2、J=7.1Hz)、並びに0.92(d、
6、J=6.5Hz)。
赤外(KBr):3090、2960、2930、
2870、1740、1675、1570、1490、
1467、1383、1369、1305、1194、
1034、並びに768cm-1。
分析−実験値:
29(23)6−エチル−3,4−ジヒドロ−4−オ
キソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン
−2−カルボン酸エチル……エタノー
ルから再結晶、淡黄色針状晶、
mp163.0〜168.0℃。
NMR(CDCl3):10.30(bs、1)、7.26
(t、1、J=1.1Hz)、4.55(q、
2、J=7.0Hz)、2.92(m、2)、
1.48(t、3、J=7.0Hz)及び1.38
(t、3、J=7.2Hz)
赤外(KBr):3180、3120、3045、
2980、2945、2890、1749、1694、
1579、1949、1376、1315、1194、
1046、852、並びに700cm-1。
分析−実験値:C、52.48;H、4.84
;N、11.21。
30(24)6−アセチル−3,4−ジヒドロ−5−
メチル−4−オキソチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸エチ
ル……ジメチルホルムアミド−エタノ
ールから再結晶、灰白色針状晶、
mp236.0〜242.0℃。
NMR(DMSO−d6):12.30(bs、1)、
4.38(q、2、J=7.0Hz)、2.84(s、
3)、2.58(s、3)及び1.35(t、
3、J=7.0Hz)。
赤外(KBr):3100、2980、1732、
1698、1665、1572、1512、1430、
1368、1310、1233、1185、並びに
1027cm-1。
分析−実験値:C、51.17;H、4.15
;N、9.90。
31(25)3,4−ジヒドロ−5,6−ジメチル−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリ
ミジン−2−カルボン酸エチル……ア
セトニトリルから再結晶、褐色結晶性
固体、mp211.5〜212.5℃。
NMR(CDCl3):10.60(bs、1)、4.60
(q、2、J=7.2Hz)、2.54(s、
3)、2.45(s、3)、並びに1.47
(t、3、J=7.2Hz)。
赤外(KBr):3170、3100、2992、
2920、1736、1680、1562、1490、
1362、1298、1188、1162、1035、
1019、並びに775cm-1。
分析−実験値:C、52.14;H、4.62
;N、10.89。
操作 32
3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−
オキソベンゾチエノ〔2,3−d〕ペリミジン
−2−カルボン酸−水物
操作3の生成物、5.0gを温水に溶解し、過
により溶液を透明にした。過を氷酢酸で酸性に
し、一夜冷凍した。沈殿を集め、フイルター上水
洗し、乾燥した。クリーム色固体、mp254.5〜
256.5℃。
NMR(DMMSO−d6):2.84(m、4)、1.79(m、
4)。
赤外(KBr):3470、3100、3020、2940、1695、
1660、1490、1440、1300、1197、1145、1033、
960、並びに720cm-1。
分析−実験値:C、49.39;H、4.20;N、10.33。
操作 33〜45
追補チエノピリミジン−2−カルボン酸金属塩
類
操作3の方法を種々の他のチエノピリミジン−
2−カルボン酸エステルに適用し、種々の塩を製
造した。得られた物質を、操作番号の隣のカツコ
内に示す操作番号によつて示される出発物質源、
並びにこれらの生成物の分析情報を参照して表
に列記する。
表
塩類 操作番号
名 称
33(5) 3,4−ジヒドロ−5−メチル−6−オ
クチル−4−オキソチエノ〔2,3−
d)ピリミジン−2−カルボン酸ジナ
トリウム塩水和物C16H22N2O3S・
2Na・H2O……300℃において融解せ
ず。
NMR(DMSO−d6):2.79(t、2、J
=6.9Hz)、2.45(s、3)、1.26(m、
12)、並びに0.86(m、3)。
赤外(KBr):2980、2945、2876、
1660、1630、1580、1553、1493、
1445、1392、1360、1060、並びに
814cm-1。
分析−実験値:C、49.81;H、5.75
;N、7.05。
34(13)3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フ
エニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン−2−カルボン酸ナトリウム塩へミ
水和物C13H8N2O3S・Na・1/2H2O…
…操作3のとおりに製造した粗ジナト
リウム塩を温水に溶解、沈殿が生成す
るまで酢酸で注意して酸性化;白色粉
末、mp292.0〜294.0℃(分解)
NMR(DMSO−d6):7.80(s、2)、
7.71(m、2)及び7.38(m、3)。
赤外(KBr):3430、3230、1660、
1465、1440、1360、1290、1180、
1040、810、750、700、並びに685cm
-1。
分析−実験値:C、51.61;H、3.33
;N、9.08。
35(14)3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オ
キソ−6−フエニルチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸ジナ
トリウム塩水和物C14H10N2O3S・
2Na・H2O……350℃において融解せ
ず。
NMR(CF3COOH):7.46(s、5)、
2.71(s、3)。
赤外(KBr):3450、2970、2930、
1620、1570、1490、1440、1385、
1365、1296、1070、1050、810、
765、750、及び700cm-1。
分析−実験値:C、48.14;H、2.83
;N、8.07。
36(15)6−ヘキシル−3,4−ジヒドロ−5−
メチル−4−オキソチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸ジナ
トリウム塩水和物C14H18N2O3S・
2Na・1/4H2O……イソプロパノール
を添加して沈殿を誘起;熱水から再結
晶;淡黄色固体、360℃において融解
せず。
NMR(CF3COOH):3.02(t、2、J
=6.5Hz)、2.63(s、3)、1.46(m、
8)、並びに0.94(m、3)。
赤外(KBr):2960、2930、2860、
1650、1565、1480、1379、1045及び
785cm-1。
分析−実験値:C、49.31;H、5.30
;N、8.18。
37(16)3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オ
キソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン
−2−カルボン酸ジナトリウム塩水和
物C8H6N2O3S・2Na・2H2O……溶媒
の蒸発及び残留物のメタノールによる
つぶしによつて生成物回収;灰白色粉
末、300℃において融解せず。
NMR(D2O):6.84(m、1)、2.49
(m、3)。
赤外(KBr):2940、1660、1630、
1582、1539、1510、1490、1439、
1380、1350、1290、1076、1055、
814、801、及び620cm-1。
分析−実験値:C、33.40;H、2.13
;N、9.44。
38(17)3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オ
キソ−6−ペンチルチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸ジナ
トリウム塩セスキ水和物
C13H16N2O3S・2Na・1−1/2H2O…
…淡黄色固体、350℃において分解せ
ず。
NMR:3.00(t、2、J=6.5Hz)、
2.62(s、3)、1.50(m、6)及び
0.96(m、3)。
赤外(KBr):2960、2924、2878、
2860、1654、1620、1571、1482、
1438、1384、1370、1350、1050、及
び805mm-1。
分析−実験値:C、44.46;H、4.85
;N、7.90。
39(18)3,4−ジヒドロ−5−メチル−6−(3
−メチル−2−ブテニル)−4−オキ
ソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸ジナトリウム塩セスキ
水和物C13H14N2O3S・2Na・1−1/2
H2O……イソプロパノールの添加に
よりアルコールの蒸発後反応物から沈
殿;黄色固体、350℃において融解せ
ず。
NMR(CF3COOH):6.70(s、2)、
5.55(m、1)、3.72(m、3)、2.71
(s、6)、1.85(m、6)、並びに
1.22(d、6、J=6.5Hz)。
赤外(KBr):3420、2965、2925、
1655、1625、1572、1432、1384、
1370、1350、1050、並びに805cm-1。
分析−実験値:C、44.37;H、3.94
;N、7.88。
40(19)7−t−ブチル−3,4,5,6,7,
8−ヘキサヒドロ−4−オキソベンゾ
チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2
−カルボン酸ジナトリウム塩二水物
C15H16N2O3S・2Na・2H2O……可溶
化のため反応混合物にジメチルホルム
アミド添加;イソプロパノールにより
生成物沈殿;300℃において融解せず。
NMR(CF3COOH):2.98(m、4)、
2.18(m、2)、1.67(m、1)、並び
に1.02(m、9)。
赤外(KBr):2960、1650、1600、
1572、1540、1479、1430、1380、
1317、1045、並びに780cm-1。
分析−実験値:C、46.76;H、4.92
;N、7.01。
41(25)3,4−ジヒドロ−5,6−ジメチル−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリ
ミジン−2−カルボン酸ジナトリウム
塩セスキ水和物C9H8N2O3S・2Na・
1−1/2H2O……イソプロパノールに
より水性反応混合物から生成物沈殿;
灰色固体、350℃において融解せず。
NMR(CF3COOH):2.64(s、6)。
赤外(KBr):2920、1650、1620、
1578、1550、1484、1430、1384、
1380、1350、1280、1200、1050、並
びに807cm-1。
分析−実験値:C、36.65;H、2.90
;N、9.36。
42(27)6−エチル−3,4−ジヒドロ−5−メ
チル−4−オキソチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸ジナ
トリウム塩二水物C10H10N2O3S・
2Na・2H2O……イソプロパノールを
反応混合物に添加して生成物の晶出を
誘導;白色固体、360℃において融解
せず。
NMR(D2O):2.95(q、2、J=7.2
Hz)、2.49(s、3)、1.30(t、3、
J=7.2Hz)。
赤外(KBr):2975、2940、1650、
1620、1570、1540、1484、1435、
1386、1355、1320、1278、808cm-1。
分析−実験値:C、37.73;H、3.41
;N、8.46。
43(28)3,4−ジヒド−5−メチル−6−(2−
メチルプロピル)−4−オキソチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2−カル
ボン酸ジナトリウム塩セスキ水和物
C12H14N2O3S・2Na・1−1/2H2O…
…イソプロパノールを添加すると反応
混合物から生成物沈殿;白色固体、
350℃において融解せず。
NMR(CF3COOH):2.89(d、2、J
=7.0Hz)、2.63(s、3)、1.95(m、
2)、1.41(m、1)、1.05(d、6、
J=6.5Hz)。
赤外(KBr):2950、2922、2865、
1650、1620、1565、1530、1465、
1380、1355、1200、1045、並びに
802cm-1。
分析−実験値:C、42.81;H、4.62
;N、8.35。
44(29)6−エチル−3,4−ジヒドロ−4−オ
キソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン
−2−カルボン酸ジナトリウム塩二水
物C9H8N2O3S・2Na・2H2O……反応
溶媒としてメタノール使用;白色粉
末、360℃にいて融解せず。
NMR(D2O):6.89(s、1)、2.68
(q、2、J=7.2Hz)、1.12(b、
3、J=7.2Hz)。
赤外(KBr):3440、2980、2942、
1660、1580、1540、1498、1428、
1350、1050、854、並びに758cm-1。
分析−実験値:C、65.63;H、3.07
;N、9.12。
45(30)6−アセチル−3,4−ジヒドロ−5−
メチル−4−オキソチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸ジナ
トリウム塩セスキ水和物
C10H8N2O4S・2Na・1−1/2H2O…
…黄色固体で、360℃において融解せ
ず。
NMR(CF3COOH):3.10(s、3)、
2.83(s、3)。
赤外(KBr):3460、1665、1633、
1580、1484、1438、1370、1350、
1305、1259、1060、並びに812cm-1。
分析−実験値:C、37.20;H、2.65
;N、8.36。
46(58)E−3−(3,4,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−4−オキソベンゾチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2−イル)
−2−プロペン酸ジナトリウム水和物
C13H10N2O3S・2Na・3.5H2O……反
応混合物のイソプロパノールによる処
理によつて生成物沈殿;黄褐色固体、
300℃において融解せず。
NMR(DMSO−d6):6.98(s、2)、
2.80(m、4)、1.75(m、4)。
赤外(KBr):3400、2930、2850、
1652、1565、1540、1395、1290、
1150、968、並びに806cm-1。
分析−実験値:C、40.50;H、4.10
;N、7.12。
47(51)5−アミノ−6−エチル−3,4−ジヒ
ドロ−4−オキソチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸ジナ
トリウム塩セスキ水和物C4H7N3O3・
2Na・1.5H2O……反応媒質としてメ
タノール使用;イソプロパノールによ
り生成物沈殿;黄色粉末、250℃にお
いて融解せず。
NMR(DMSO−d6);2.84(q、2、J
=7.2Hz)、1.25(t、3、J=7.2
Hz)。
赤外(KBr):3405、2975、1655、
1625、1590、1538、1505、1410、
1360、1295、1050、809、並びに765
cm-1。
分析−実験値:C、35.34;H、3.35
;N、13.20。
操作 48
3,4−ジヒドロ−5−メチル−6−ニトロ−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸エチル
操作16の生成物、1.0gをトリフロロ酢酸に溶
解し、−15℃に冷却しながら、この混合物に無水
酢酸5mlを添加した。次にトリフロロ酢酸4ml中
濃硝酸1.2mlの溶液を、撹拌下−12〜−15℃の温
度においてこの溶液に滴加した。微細な黄色沈殿
が生成して後、反応混合物に水100mlを添加し、
フイルター上沈殿を集める。このものは所望の生
成物であり、エタノールから再結晶する。mp229
〜229.5℃。
分析−実験値:C、42.23;H、3,32;N、
14.84。
操作 49
6−アミノ−3,4−ジヒドロ−5−メチル−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸エチル
操作48の生成物、2.10gを乾燥ジメチルホルム
アミド100mlに溶解し、パラジウム炭の10%懸濁
液1g上大気圧において水素添加する。反応液に
よる計算量の水素の吸収に約5分を要する。過
により触媒を除き、液を冷水1リツトルに注
ぐ。クロロホルムで抽出してこの水溶液か生成物
を回収し、溶媒を蒸発する際残る橙色の固体をイ
ソロパノールでつぶし、メタノールから再結晶す
る。黄色針状晶、mp199.5〜215℃。
NMR(DMSO−d6):11.40(bs、1)、6.20(bs、
2)、4.30(q、2、J=7.0Hz)、2.25(s、3)、
並びに1.30(t、3、J=7.0Hz)。
赤外(KBr):3422、3315、3190、2996、1728、
1645、1622、1552、1450、1365、1335、1280、
1180、1032、1010、並びに770cm-1。
分析−実験値:C、47.38;H、4.33;N、16.60。
操作 50
6−エチル−3,4−ジヒドロ−5−ニトロ−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸エチル
操作48の方法によつて、操作29の生成物、5g
を所望の生成物に変換する。生成物は淡黄色固体
であり、クロロホルムとエタノールの混合物から
再結晶する。白色結晶、mp200.0〜212.0℃。
NMR(DMSO−d6):13.40(bs、1)、4.45(q、
2、J=7.0Hz)、3.02(q、2、J=7.2Hz)、
1.39(t、3、J=7.0Hz)、1.31(t、3、J=
7.2Hz)。
赤外(KBr):3190、3115、3060、2950、2900、
1755、1665、1550、1525、1492、1373、1315、
1298、1192、並びに795cm-1。
分析−実験値:C、43.89;H、3.67;N、14.08。
操作 51
5−アミノ−6−エチル−3,4−ジヒドロ−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸エチル
操作49の方法によつて、操作50の生成物を水素
添加する。計算量の水素が吸収されるのに約3時
間を要する。過により触媒を除き、液の濃縮
乾固により生成物を回収する。残留物をメタノー
ルとイソプロパノールの混合物から再結晶して黄
色粉末、mp181.5〜184.5℃を得る。
NMR(CDCl3):10.50(bs、1)、4.60(q、2、J
=7.1Hz)、4.09(bs、2)、2.34(q、2、J=
7.2Hz)、1.48(t、3、J=7.1Hz)、1.33(t、
3、J=7.2Hz)。
赤外(KBr):3390、3240、2965、2920、1720、
1700、1612、1562、1491、1470、1370、1305、
1180、795、並びに785cm-1。
分析−実験値:C、49.04;H、4.88;N、15.56。
操作 52
3,4−ジヒドロ−6−エチル−5−ヨード−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸エチル
操作29の生成物2.65g(0.0105モル)と酢酸第
二水銀10.60g(0.034モル)とを氷酢酸35mlに溶
解し、蒸気浴上1時間加熱する。次にこの混合物
を飽和食塩液400mlに注いで5−クロロマーキユ
リ中間体、mp237℃(分解)を沈殿させる。次に
水150ml中ヨード4gとヨウ化カリ10gとの溶液
にこの中間体4.10gを添加する。混合物を撹拌下
3日間室温に保ち、次に紅黒色の固体をフイルタ
ー上に集め、エタノールで洗して黄褐色固体2.70
gを得る。240℃において融解しなかつた。
分析−実験値:C、35.15;H、3.10;N、7.36。
操作 53
2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−6−
(2−メチルプロピル)チエノ〔2,3−b〕
ピリミジン−4−(3H)−オン
無水エタノール150ml中ホウ水素化ナトリウム
2.0g(0.052モル)の溶液に操作28の生成物2.0g
(0.0069モル)を少量づつ添加する。添加の間発
泡がおこり、溶液は色が黄変する。この混合物を
撹拌下2時間室温に保つ。次に撹拌下氷水に注
ぎ、この混合物を氷酢酸で酸性にする。次にこの
酸性溶液をクロロホルムで抽出し、抽出液から溶
媒を蒸発させて黄色の固体を得る。酢酸エチルか
ら再結晶すると、白色結晶性固体、mp182〜183
℃として生成物が得られる。
NMR(CDCl3):4.69(s、2)、2.56(t、2、J
=6.5Hz)、2.47(s、3)、1.80(m、1)、0.95
(d、6、J=6.4Hz)。
赤外(KBr):3320、3100、2960、2875、1670、
1592、1381、1315、1210、1090、並びに1037cm
-1。
分析−実験値:C、57.31;H、6.45;N、11.08。
操作 54
2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−6−ペ
ンチルチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−4−
(3H)−オン
この物質は、出発物質として操作17の生成物を
用い、操作53の方法によつて製造された。酢酸エ
チルから再結晶、淡黄色結晶性固体、mp158.5〜
159.5℃。
NMR(CDCl3):4.57(s、2)、2.78(t、2、J
=7.0H)、2.50(s、3)、1.46(m、6)、0.93
(m、3)。
赤外(KBr):3350、2962、2930、2860、1672、
1606、1442、1316、1215、1120、1038及び782
cm-1。
分析−実測値:C、58.83;H、6.83;N、20.46。
操作 55
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ヒドロキ
シメチル)−ベンゾチエノ〔2,3−d〕−4−
(3H)−ピリミジノン
操作2の生成物1.0gを無水エタノール50mlに
懸濁し、これにホウ水素化リチウム2.0gを少量
づつ添加する。ガスの発生がおこり、この混合物
を1−1/2時間室温で撹拌し、次に20分間還流す
る。この混合物を水300mlに注ぎ、次にこの水性
混合物を氷酢酸で酸性にする。所望の生成物が沈
殿し、微黄針状晶としてフイルター上に集め、ジ
メチルホルムアミドとエタノールの混合物から再
結晶する。mp262.5〜268.5℃。
NMR(DMSO−d6):5.36(bs、1)、4.35(s、
2)、2.76(m、4)、1.77(m、4)。
赤外(KBr):3120、2940、2860、1670、1590、
1450、1350、1300、1200、1153、1080、1040、
970、905、並びに795cm-1。
分析−実験値:C、56.02;H、5.09;N、11.88。
操作 56
6−ヘキシル−2−(ヒドロキシメチル)−5−
メチルチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−4−
(3H)−オン
この物質の製造のためには操作15の生成物に操
作53の方法を適用する;酢酸エチルから再結晶;
淡黄褐色粉末、mp136.0〜140.0℃。
NMR(DMSO−d6):11.30(bs、1)、5.22(bs、
1)、4.33(s、2)、2.71(t、2、J=6.6Hz)、
2.38(s、3)、1.31(m、8)、0.85(m、3)。
赤外(KBr):3180、1950、2920、2844、1670、
1595、1460、1309、1208、1115、1020、770cm
-1。
分析−実験値:C、59.76;H、6.98;N、9.83。
操作 57
酢酸(3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ
−4−オキソベンゾチエノ〔2,3−d〕ピリ
ミジン−2−イル)メチル
無水酢酸5ml及びピリジン5mlを含有するアセ
トニトリル30mlに操作55の生成物0.68g
(0.00288モル)を溶解し、100℃において30分間
加熱する。次にこの混合物を冷水150mlに注いで
淡黄色固体として所望の生成物を得、酢酸エチル
から再結晶する;淡黄色針状晶、mp202.0〜204.0
℃。
NMR(CDCl3):11.20(bs、2)、5.08(s、2)、
2.90(m、4)、2.20(s、3)、1.86(m、4)。
赤外(KBr):3125、3020、2950、2900、1760、
1673、1612、1281、1260、1239、1050cm-1。
分析−実験値:C、55.93;H、5.12;N、10.25。
操作 58
3−(3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ
−4−オキソベンゾチエノ〔2,3−d〕ピリ
ミジン−2−イル)−2−プロペン酸エチル
ナトリウム3.05gとエタノール100mlとからエ
タノール中エトキシ化ナトリウムの溶液を調製す
る。次にエタノール300ml中操作1の生成物24.5
g(0.125モル)とフマル酸ジエチル21.6g
(0.125モル)の混合物を添加すると赤色溶液が生
成し、これを一夜還流温度で撹拌する。次にこの
混合物を放冷して室温とし、酢酸9gを含有する
水1リツトルに注ぐ。室温で1.5時間撹拌する間
に黄色沈殿が生成し、これを過により集める;
フイルター上で水洗し、乾燥する。黄色固体、
mp285〜287℃。
NMR(CF3COOH):7.78(d、1、J=16.1Hz)、
7.42(d、1、J=16.1Hz)、4.53(q、2、J=
7.2Hz)、3.05(m、4)、2.02(m、4)、1.50
(t、3、J=7.2Hz)。
赤外(KBr):3100、2952、1727、1668、1560、
1471、1374、1302、1255、1221、1194、1168、
990、970cm-1。
分析−実験値:C、59.06;H、5.25;N、9.16。
操作 59
(E)−3−(3,4,5,6,7,8−ヘキサヒ
ドロ−4−オキソベンゾチエノ〔2,3−d)
オキサジン−2−イル)−2−プロペン酸エチ
ル
ピリジン1.2mlを含有するアセテニトリル10ml
中2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベ
ンゾ〔b〕チオフエン−3−カルボン酸0.985g
(0.005モル)の懸濁液(0℃に冷却)に撹拌下塩
化フマリルエチル1.63g(0.010モル)を添加す
る。塩化フマリルエチルの添加完了の際透明な溶
液が生成し、この反応混合物を氷浴温度において
更に1.5時間撹拌する。一夜室温で撹拌を継続し、
次に過により沈殿した固体を集め、エーテル、
最後に水性塩酸、水性重炭酸カリ、並びに水で洗
浄する。このものをイソプロパノールからの再結
晶によつて精製し、フイルター上イソプロピルエ
ーテル及び低沸点石油エーテルで洗浄する;黄色
結晶性固体、mp147.5〜148.5℃。
NMR(CDCl3):7.16(d、2、J=15.5Hz)、6.89
(d、1、J=15.5Hz)、4.25(q、2、J=7.1
Hz)、2.84(m、4)、1.85(m、4)、1.31(t、
3、J=7.1Hz)。
赤外(KBr):2945、2930、2862、1770、1715、
1650、1550、1464、1430、1292、1255、1172、
974、並びに768cm-1。
分析−実験値:C、58.78;H、4.97;N、4.59。
操作 60
6−エチル−2−(ヒドロキシメチル)チエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−4−(3H)−オン
操作53の方法を操作29の生成物に適用して所望
の生成物を得、3:1酢酸エチル:エタノールか
ら再結晶する。mp201.5〜202.5℃。
NMR(DMSO−d6):12.00(bs、1)、7.12(s、
1)、5.64(t、1、J=5.2Hz)、4.47(d、2、
J=5.2Hz)、2.90(q、2、J=7.1Hz)、1.30
(t、3、J=7.1Hz)。
赤外(KBr):1083、1140、1153、1200、1279、
1300、1366、1428、1461、1485、1535、1567、
1584、1640、1675、2829、2844、2871、1938、
並びに2967cm-1。
分析−実験値:C、51.19;H、4.69;N、13.25。
操作 61
6−ヘキシル−4−オキソ−4H−チエノ〔2,
3d〕〔1,3〕オキサジン−2−カルボン酸エ
チル
この生成物は、操作4の方法を2−アミノ−5
−(n−ヘキシル)チオフエン−3−カルボン酸
に適用することにより得られる。ピリジンに溶解
したアミノチオフエンカルボン酸の添加の前に、
塩化オキサリルエチルをアセトニトリルに溶解す
る。淡緑色固体として生成物を回収し、エタノー
ルから再結晶する。mp80〜81℃。
NMR(CDCl3):7.30(s、1)、4.58(q、2、J
=7.0Hz)、2.93(t、2、J=7.1Hz)、1.48(t、
3、J=7.0Hz)、1.40(m、8)、0.92(m、3)。
赤外(KBr):1285、1308、1366、1388、1436、
1462、1478、1541、1586、1715、2829、2861、
並びに2879cm-1。
分析−実験値:C、58.52;H、、6.16;N、4.48。
操作 62
3,4−ジヒドロ−6−ヘキシル−4−オキソ
チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2−カルボ
ン酸エチル
操作61の生成物を、操作5記載のとおりエタノ
ール中酢酸アンモニウムと酢酸で処理してこの生
成物、mp114〜115℃を得る。
NMR(CDCl3):11.00(bs、1)、7.34(s、1)、
4.62(q、2、J=7.0Hz)、2.94(t、2、J=
7.2Hz)、1.50(t、3、J=7.0Hz)、1.41(m、
8)、0.92(m、3)。
赤外(KBr):1035、1104、1149、1195、1221、
1241、1313、1373、1401、1415、1481、1569、
1689、1741、2834、2865、並びに2880cm-1。
分析−実験値:C、58.49;H、6.60;N、9.29。
操作 63
6−クロロ−3.4−ジヒドロ−5−メチル−4
−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2
−カルボン酸エチル
操作49の生成物0.01モルを10%水性フルオホウ
酸20mlに溶解し、0℃に冷却する。水5ml中亜硝
酸ソーダ0.01モルの溶液を滴加する。この混合物
を0℃において30分間撹拌し、次にかさの大きい
2−カルベトキシ−3,4−ジヒドロ−5−メチ
ル−4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン
−6−イルフルオホウ酸ジアゾニウムの沈殿をフ
イルター上に集め、風乾する。次に後者を少量づ
つ、0℃における濃塩酸中化学量論的過剰の塩化
第一銅を含有する溶液に添加する。すべてのジア
ゾニウム塩を添加した時、温度を20℃まで上げ、
次にこの混合物を氷水に注ぎ、生成物を過して
所望の6−クロロロ化合物を得る。
操作 64
6−エチル−3,4−ジヒドロ−5−ヒドロキ
シ−6−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン−2−カルボン酸エチル
操作51中得られたアミノ化合物から、フルオホ
ウ酸ジアゾニウム塩を操作63のとおりに製造して
所要のフルオホウ酸ジアゾニウム0.03モルを得
る。後者を一度に、0℃におけるトリフロロ酢酸
13ml中トリフロロ酢酸カリ0.03モルの溶液に添加
する。この混合物を25℃において1時間撹拌し、
次に一夜還流する。トリフロロ酢酸を真空蒸発し
て残留物を得、これを水でつぶし、過して所望
の生成物を得る。
操作 65
6−エチル−3,4−ジヒドロキシ−5−メト
キシ−4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2−カルボン酸エチル
操作64の生成物0.01モルを、それと化学当量の
三フツ化ホウ素エーテル化物を含有するエーテル
100mlに溶解し、この溶液を撹拌下0℃に冷却す
る。次にエーテル50ml中ジアゾメタン0.011モル
の溶液を少量づつ添加し、黄色が消えるまでこの
溶液を0℃において撹拌する。溶媒を蒸発すると
所望の5−メトキシピリミジン化合物を得る。
操作 66
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−(5−テ
トラゾリル)ベンゾチエノ〔2,3−d〕ピリ
ミジ−4−(3H)−オン
濃アンモニア水30mlに操作2の生成物1.0g
(0.0036モル)を添加する。次に透明溶液が生成
するに足るエタノールを添加し、少量の不溶物の
過により混合物を透明にする。この溶液を室温
で4時間保ち、その間淡黄色の沈殿が生成する。
過により後者を集め、風乾して3,4,5,
6,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキソベンゾチ
エノ〔2,3−d〕ピリミジン−2−カルボキシ
アミド、淡黄色固体、mp278.0〜281.0℃(分解)
0.80gを得る。
NMR(CDCl3):12.48(s、1)、8.30(s、1)、
7.90(s、1)、2.75(m、4)、1.75(m、4)。
赤外(KBr):1690cm-1。
分析−実験値:C、53.12;H、4.45;N、16.93。
次にオキシ塩化リン10ml中五塩化リン5gの混
合物に後者0.01モルを添加する。初期の発熱反応
が停止して後、混合物を120℃に1時間加熱し、
次に氷水に注ぎ、不溶物をフイルター上に集め
る。集められたものを風乾して4−クロロ−2−
シアノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4−オ
キソベンゾチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−4
−(3H)−オンを得る。後者を、アジ化ナトリウ
ム1.5g及び塩化アンモン1.0gを含有するジメチ
ルホルムアミド100mlに溶解する。この混合物を
105〜110℃において24時間加熱する。この混合物
を氷水に注ぎ、沈殿する4−アジド−2−(5−
テトラゾル)−5,6,7,8−テトラヒドロベ
ンゾチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−4−
(3H)−オンを集める。後者を、エタノールに溶
解した2化学当量のカセイソーダで加水分解する
ナトリウム塩として所望の生成物を得る。
操作 67
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−N−(テ
トラゾール−5−イル)カルバミルベンゾチエ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン−4−(3H)−オ
ン
操作32の生成物を、ガスの発生が止むまで室温
で塩化チオニル20mlにより処理する。次に過剰の
塩化チオニルを真空蒸発し、残留酸塩化物を乾燥
ジメチルホルムアミド25mlに溶解する。次にこの
混合物に5−アミノテトラゾール0.01モルを添加
し、これを室温で1時間撹拌し、次に蒸気浴上2
時間加熱する。次にこの混合物を水に注ぎ、過
して所望の生成物を得る。
操作 68
3−ブチル−3,4,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−4−オキソンゾチエノ〔2,3−d〕
ピリミジン−2−カルボン酸ナトリウム塩ヘミ
水和物C15H18N2O3S・Na・1/2H2O
無水エタノール50ml中操作20の生成物2.79g
(0.01モル)とn−ブチルアミン0.73g(0.01モ
ル)の混合物を蒸気浴上還流温度に4時間加熱す
る。次にこの混合物を冷水500mlに注ぎ、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム上
乾燥し、真空濃縮して褐色の油2.83gを得、この
ものは結晶化する。結晶塊を1:1エーテル−低
沸点石油エーテルでつぶし、過により結晶性物
質を除く。次に母液を真空濃縮して褐色の油を
得、これをシリカゲル上展開用に1:1エーテル
−低沸点石油エーテルを使用してクロマトグラフ
処理してエチルエーテルとして所望の生成物1.52
gを得る。後者を操作3の方法に従つてけん化
し、得られたナトリウム塩をイソプロパノール−
エーテルから再結晶して灰白色粉末、mp265.0〜
285.0(分解)として所望の生成物0.90g(59%)
を得る。
NMR(D2O):4.04(m、2)、2.58(m、4)、1.62
(m、8)、0.92(m、3)。
赤外(KBr):2930、2860、2680、2635、1530、
1450、1390、1370、1190、1150、1135、905、
821、780及び744cm-1。
分析−実験値:C、53.17;H、5.31;N、8.01。
操作 69
6−エチル−3,4−ジヒドロ−3−メチル−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸ナトリウム塩
操作68の方法を、操作23により得られたオキサ
ジンに適用し、操作68中使用されたブチルアミン
をメチルアミンで置換して所望の生成物を得た。
操作 70
3,4−ジヒドロ−6−フロロ−5−メチル−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸エチル
操作63に記載したとおり2−カルベトキシ−
3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソチエ
ノ〔2,3−d〕ピリミジジン−6−イルフルオ
ホウ酸ジアゾニウム0.03モルを製造する。次に後
者を油浴中で加熱し、この処理によつて遊離され
る三フツ化ホウ素を運び出すため適当な通気下に
行なう。約150℃の温度で十分であり、ガスの発
生が明らかでなくなるまで加熱を継続する。残留
物を冷却し、水でつぶし、過して所望の化合物
を得る。
操作 71
3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−
オキソベンゾチエノ〔2,3−d〕ピリミジン
−2−カルボキシアルデヒド
ジメチルスルホキシド100ml中操作55の生成物
0.01モル及びジシクロヘキシルカルボジイミド
0.3モルの溶液に無水オルトリン酸0.01モルを添
加する。この混合物を室温で4時間撹拌し、次に
それに酢酸エチル250ml、次いでメタノール中シ
ユウ酸25gの溶液を添加する。不溶の副生物ジシ
クロヘキシル尿素を過により除く。液を希重
曹水溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネ
シウム上乾燥する。溶媒を真空蒸発して所望の生
成物を得る。
操作 72
5,6−ジヒドロ−4−オキソ−4H−シクロ
ペンタ〔b〕チエニル〔2,3−d〕〔1,3〕
オキサジン−2−カルボン酸エチル
出発物質として2−アミノ−4,5−ジヒドロ
シクロペンタ〔b〕チオフエン−3−カルボン酸
を使用することによりこの生成物の製造に操作4
を適用する。
操作 73
3,4,5,6−テトラヒドロ−4−オキソシ
クロペンタ〔b〕チエノ〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2−カルボン酸エチル
操作5の方法によつて操作72中得られたオキサ
ジンをこの生成物に変換する。
操作 74
3,4,5,6−テトラヒドロ−4−オキソシ
クロヘプタ〔b〕チエノ〔2,3−d〕オキサ
ジン−2−カルボン酸エチル
操作4の方法を出発物質として2−アミノ−
4,5,6,7−テトラヒドロシクロヘプタ
〔b〕チオフエン−3−カルボン酸の置換により
この物質の製造に適用する。
操作 75
3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−
オキソシクロヘプタ〔b〕チエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸エチル
操作5の方法により操作74の生成物をこの物質
に変換する。
操作 76
(3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4
−オキソベンゾチエノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン−2−イル)メチルホルメート
0℃における無水酢酸30mlと100%ギ酸15mlと
の混合物に操作55の生成物0.01モルを溶解する。
次にこの混合物を撹拌下1時間の間に室温まで上
げる。次に氷中200mlに注ぎ、ホルメートエステ
ルを集める。
操作 77
N−〔3−(アミノカルボニル)−4,5,6,
7−テトラヒドロベンゾ〔b〕−チエン−2−
イル〕オキサム酸
無水エタノール5リツトル中2−アミノ−4,
5,3,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕チオフエ
ン−3−カルボキシアミド392g(2.0モル)とジ
エチルオキシレート321.2g(2.2モル)の懸濁液
を、窒素気流中無水エタノール2リツトル中、ナ
トリウム50.6g(2.2ル)から調製した、エトキ
シ化ナトリウムの溶液に添加する。この混合物を
加熱下還流温度において6時間撹拌し、次に一夜
冷蔵する。微細な沈殿が生成し、これを過によ
り除く。水350mlに溶解した酢酸150g(2.5モル)
で過を注意して酸性にし、沈殿する得られた生
成物をフイルター上に集め、水洗し、風乾して操
作2の生成物194.6g(0.7モル)を得る。過を
濃塩酸でPH2ま酸性にし、得られる沈殿をフイル
ター上に集め、水洗し、風乾して所望の生成物
264.8g(0.99モル)を得る。その一部25gをジ
オキサン1.4リツトルから再結晶して、18.2g、
mp223.5〜224.5℃(分解)を得る。
NMR(DMSO−d6):7.45(s、2)、1.79(s、
8)。
赤外(KBr):3520、3360、3190、2950、2860、
1730、1640、1565、1530、1460、1410、1360、
並びに1290cm-1。
分析−実験値:C、49.04;H、4.47;N、10.25。
操作 78
経口摂取用錠剤
ツイン・シエル・ブレンダー中乾燥状態で次の
成分を混和し、11/32インチのダイス及び凹形の
ポンチを使用して錠剤プレス上圧縮する。
操作29の生成物 50.0g
直接圧縮用予顆粒成形シヨ糖 210.0g
コーン・スターチ 6.0g
ミクロ結晶性セルロース 40.0g
ステアリン酸マグネシウム 1.0g
このバツチ・サイズは1000錠用のものであり、
1錠当り活性成分50mgを供給する重量307mgの錠
剤を生じる。同じ成分を用いるが、重量と錠サイ
ズを適宜調節することによつて25〜200mgを含有
する錠剤をつくることができる。
操作 79
注射用液
次の成分を1リツトルとなるように注射用水に
溶解し、溶液を0.45μmの孔径を有するメンブラ
ン・フイルターを通して過する。
操作44の生成物 0.250g
食塩(等張にする) 十分量
燐酸ソーダ(緩衝化する) PH7.5に
過した液を清浄な滅菌アンプルに詰め、焔封
し、次いでオートクレーブ中滅菌する。
操作 80
吸入用粉末
次の成分を無菌的に混和し、硬ゼラチンカプセ
ルに詰め、各50mgの混合物を含有させ、25mgの活
性成分を提供する。
操作36の生成物、ミクロ化 25.0g
乳糖粉末 25.0g
前記のものは1000カプセル用である。これらの
カプセルは、呼吸発動装置を使用して粉末を吸入
空気流中に分配するのに適当である。組成を適当
に調節して0.5〜40mgの活性成分を含有するカプ
セルを得ることができる。
操作 81
3,4−ジヒドロ−6−ヘキシル−4−オキソ
チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2−カルボ
ン酸ジナトリウム塩水和物C13H14N2O3S・
2Na・2−1/2H2O
操作62の生成物に操作3の方法を適用する。反
応期の終りに、反応混合物にイソプロパノールに
添加することによつて生成物が沈殿する。白色ゼ
ラチン様沈殿が生成し、フイルター上に集め、乾
燥する。
NMR(CF3COOH):7.52(s、1)、3.10(t、2、
J=7.1Hz)、1.52(m、8)、0.93(m、3)。
赤外(KBr):1265、1346、1375、1429、1471、
1495、1579、1605、1660、2828、2861、並びに
2880cm-1。
分析−実験値:C、42.34;H、4.70;N、7.42。
操作 82
2−(ヒドロキシメチル)−6−ヘキシルチエノ
〔2,3−d〕−ピリミジン−4−(3H)−オン
操作62の生成物を操作53の方法によつて表記化
合物に転化させる。この生成物は黄褐色固体であ
る。
NMR(CDCl3):11.60(bs、1)、7.14(s、1)、
4.79(s、2)、2.82(t、2)、1.40(m、8)、
0.91(m、3)。
赤外(KBr):1300、1467、1590、1610、1660、
2822、2860、並びに2878cm-1。
操作28の化合物、並びに操作43中記載されてい
る対応するカルボン酸のジナトリウム塩は、即時
型過敏症反応の阻止剤として好適な種類である。
対応するジカリウム塩は、下の操作97に記載さ
れ、アレルギー性鼻炎が発症である場合の哺乳類
における即時型過敏症反応の阻止に特に好適であ
る。その効力及び水溶性のために、後者は、鼻粘
膜に対して滴剤、噴霧剤、又はエーロゾルとして
適用するための点鼻液として使用するのに適して
いる。ミクロ化以外操作80の組成物に似た、通気
後鼻粘膜に沈着させるための粉末組成物を用いる
ことができる。鼻粘膜上の沈着のためには、約
100μの比較的大きい粒子径が好適である。経口、
経直腸、経頬及び非経口を含む全身的投与径路を
用いてもよい。このジカリウム塩(操作97)は、
ラツトにおいて79頁に記載されているPCA試験
で次のID50値を示す:経口、2.7mg/Kg;静脉内、
0.14mg/Kg。
本開示に化学的に関連した仕事を記載する刊行
物は、アーヤ、V.P.、Indian Journal of
Chemistry、10、1141〜1150(1972)であり、こ
れは操作2に前述した物質を開示している。
次の操作は、本発明の範囲にはいる追補の化合
物及び組成物を説明する。
操作 83
N−〔3−(アミノカルボニル)チエン−2−イ
ル〕オキサム塩エチル
2−アミノチオフエン−3−カルボキシアミド
に操作1の方法を適用して所望の生成物を得、こ
れをアセトニトリルから再結晶する。mp186.0〜
187.0℃。
分析−実験値:C、44.52;H、4.16;N、11.56。
NMR(DMSO−d6):1.34(t、3、7.0Hz)、4.48
(q、2、7.0Hz)、7.26(d、1、6.0Hz)、7.65
(d、1、6.0Hz)、7.80(bs、1)、8.19(bs、
1)、並びに13.6(bs、1)。
赤外(KBr):3415、3390、3180、1730、1685、
1650、1590、1550、並びに1280cm-1。
この物質は、前記の抗アレルギー作用について
のラツトのPCA試験において経口ED50=4.5mg/
Kg体重を示す。
操作 84
4−オキソ−6−ペンチル−4H−チエノ〔2,
3−d〕〔1,3〕オキサジン−2−カルボン
酸エチル
2−アミノ−5−ペンチルチオフエン−3−カ
ルボン酸に操作4の方法を適用して結晶性固体と
して所望の生成物を得る;ジ−イソプロピルエー
テルから再結晶、mp69.6〜70.5℃。
分析−実験値:C、56.88;H、5.62;N、4.66。
NMR(CDCl3):0.90(t、3、6.0Hz)、1.40(m、
1)、1.47(t、3、7.0Hz)、2.93(t、2、7.0
Hz)、4.58(q、2、7.0Hz)、並びに7.31(s、
1)。
赤外(KBr):3100、2960、1770、1590、1470、
1430、1320、1130、960、並びに770cm-1。
操作 85
4−オキソ−6−プロピル−4H−チエノ〔2,
3−d〕〔1,3〕−オキサジン−2−カルボン
酸エチル
2−アミノ−5−プロピルチオフエン−3−カ
ルボン酸に操作4の方法を適用する。得られた生
成物をジイソプロピルエーテルから再結晶する。
mp90.5〜91.5℃。
分析−実験値:C、53.61;H、4.88;N、5.22。
NMR(CDCl3):1.03(t、3、7.0Hz)、1.50(t、
3、7.1Hz)、1.87(m、2)、2.92(t、2、7.0
Hz)、4.60(q、2、7.1Hz)、並びに7.34(s、
1)。
赤外(KBr):3120、1800、1750、1375、1330、
1170、945、840、並びに765-1。
操作 86
6−イソプロピル−4−オキソ−4H−チエノ
〔2,3−d〕〔1,3〕オキサジン−2−カル
ボン酸エチル
2−アミノ−5−イソプロピルチオフエン−3
−カルボン酸に操作4の方法を適用して所望の生
成物を製造し、ジ−イソプロピルエーテルから再
結晶する。mp87.5〜88.5℃。
分析−実験値:C、53.76;H、4.79;N、5.15。
NMR(CDCl3):1.42(d、6、6.5Hz)、1.48(t、
3、6.6Hz)、3,27(セプテツト、1、6.5Hz)、
4.57(q、2、6.6Hz)、並びに7.32(s、1)。
赤外(KBr):2980、1780、1740、1585、1475、
1430、1315、1205、1160、及び760cm-1。
操作 87
6−ブチル−4−オキソ−4H−チエノ〔2,
3−d〕〔1,3〕オキサジン−2−カルボン
酸エチル
2−アミノ−5−(n−ブチル)チオフエン−
3−カルボン酸に操作4の方法を適用する。得ら
れた生成物をジ−イソプロピルエーテルから再結
晶する。mp76.0〜77.5℃。
分析−実験値:C、55.42;H、5.24;N、4.93。
NMR(CDCl3):0.96(t、3、6.6Hz)、1.50(t、
3、7.1Hz)、1.60(m、4)、2.92(t、2、7.2
Hz)、4.57(q、2、7.1Hz)、並びに7.33(s、
1)。
赤外(KBr):3100、2980、1770、1590、1430、
1370、1320、1130、960、並びに770cm-1。
操作 88
6−エチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソチ
エノ〔2,3−d〕ピリミジン−2−カルボン
酸エチル
操作29の生成物5.0g(0.019モル)をブタノー
ル20mlに溶解し、p−トルエンスルホン酸0.5g
をそれに添加する。この混合物を3時間還流し、
熱時過し、生成物(冷却すると結晶化する)を
集め、ブタノールから再結晶する。mp116.0〜
118.0℃。
分析−実験値:C、56.06;H、5.73;N、10.14。
NMR(CDCl3):1.03(t、3、6.3Hz)、1.42(t、
3、7.0Hz)、1.81(m、4)、3.02(q、2、7.0
Hz)、4.61(t、2、6.0Hz)、7.50(s、1)、並
びに11.6(bs、1)。
赤外(KBr):3100、2970、1745、1680、1660、
1480、1290、1185、840及び770cm-1。
操作 89
3,4−ジヒドロ−4−オキソチエノ〔2,3
−d〕ピリミジン−2−カルボン酸エチル
操作83の生成物を、操作2の方法の適用によつ
てこの物質に変換する。この生成物を、溶離用に
クロロホルムを使用してシリカゲル上クロマトグ
ラフイーにより精製し、イソプロパノールから再
結晶する。mp191.0〜192.0℃。
分析−実験値:C、47.78;H、3,80;N、
12.19。
NMR(CDCl3):1.50(t、3、7.0Hz)、4.66(q、
2、7.0Hz)、7.60(d、1、6.0Hz)、7.76(d、1、
6.0Hz)、並びに10.8(bs、1)。
赤外(KBr):3080、1745、1680、1580、1480、
1460、1380、1310、1190及び1040cm-1。
操作 90
6−エチル−3,4−ジヒドロ−3−メチル−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボキシレート
操作69の方法を、クロマトグラフイーの後けん
化工程を除き、操作23において得られたオキサジ
ン出発物質に対し2分子当量の酢酸を反応系に入
れることの外は操作69の方法をくり返す。暗色の
油として所望の生成物が得られる。
分析−実験値:C、53.86;H、5.65;N、9.58。
NMR(CDCl3):1.36(t、3、7.0Hz)、1.49(t、
3、7.0Hz)、2.91(q、2、7.0Hz)、3.72(s、
3)、4.56(q、2、7.0Hz)、並びに7.31(s、
1)。
赤外(KBr):2970、1735、1690、1560、1535、
1370、1290、1240、1105及び1020cm-1。
操作 91
3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソチ
エノ〔2,3−d〕ピリミジン−2−カルボン
酸エチル
溶媒として酢酸エチルを用い、6−メチル−4
−オキソ−4H−チエノ〔2,3−d〕〔1,3〕
オキサジン−2−カルボン酸エチルに操作5の方
法を適用する。生成物を結晶性の固体てして回収
し、これは95%エタノールから再結晶することが
できる。mp204.0〜208.0℃。
分析−実験値:C、50.13、;H、4.13;N、
11.69。
NMR(DMSO−d6):1.36(t、3、7.0Hz)、2.55
(s、3)、4.36(p、2、7.0Hz)、7.26(s、
1)、並びに13.0(bs、1)。
赤外(KBr):3280、3000、1750、1710、1480、
1310、1285、1180、1025、845、並びに760cm
-1。
操作 92
3,4−ジヒドロ−6−(1−メチルエチル)−
4−オキソチエノ〔2,6−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸エチル
操作86の生成物を操作5の方法に従つてエタノ
ール性酢酸アンモニウムおよび酢酸と共に還流さ
せることによつて所望の生成物に転化させる。こ
の生成物をエタノールから再結晶させる。mp182
〜183℃。
分析−実験値:C、54.01;H、5.19;N、10.42。
NMR(CDCl3):1.40(d、6、6.5Hz)、1.51(t、
3、7.0Hz)、3.21(セプテツト、1、6.5Hz)、
4.52(q、2、7.0Hz)、7.33(s、1)、並びに
10.6(bs、1)。
赤外(KBr):3100、2960、1740、1690、1570、
1480、1300、1185、1050、並びに765cm-1。
操作 93
3,4−ジヒドロ−6−(1−メチルエチル)−
4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2−カルボン酸ジナトリウム塩
操作92の生成物を、操作3の方法に従つてエタ
ノール性カセイソーダで加水分解する。冷却した
反応混合物をイソプロパノールで希釈し、生成物
をフイルター上に集める。風乾し、モルタル中で
粉砕する。毛細管中350℃に加熱する時融解しな
い。元素分析は、ジナトリウム塩1モル当り水
175モルを含有する水和物に対応する。
分析−実験値:C、38.28;H、3,74;N、
8.56。
NMR(D2O):1.15(d、6、6.5Hz)、2.90(m、
1)、7.20(s、1)、及び4.80
赤外(KBr):2860、1650、1570、1425、1365、
1340、1060、840及び790cm-1。
操作 94
6−ブチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソチ
エノ〔2,3−d〕ピリミジン−2−カルボン
酸エチル
操作87の生成物を、操作5の方法に従つて酢酸
を含有するエタノール性酢酸アンモニウムで処理
する。生成物をエタノール−イソプロパノールか
ら再結晶する。pm144〜145℃。
分析−実験値:C、55.58:H、6.02;N、10.00。
NMR(CDCl3):0.98(t、3、6.0Hz)、1.52(t、
3、7.0Hz)、1.53(m、4)、2.90(t、2、7.0
Hz)、4.70(q、2、7.0Hz)、7.40(s、1)、
11.3(bs、1)。
赤外(KBr):3110、2960、1740、1670、1490、
1300、1180、1030及び770cm-1。
操作 95
3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−プロピル
チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2−カルボ
ン酸エチル
操作85の生成物を、酢酸を省略する点以外操作
5の方法に従つてエタノール性酢酸アンモニウム
で処理することによつて所望の生成物に変換す
る。生成物をエタノールから再結晶する。mp169
〜170℃。
分析−実験値:C、54.49;H、5.29;N、10.53。
NMR(CDCl3):1.03(t、3、6.5Hz)、1.52(t、
3、7.0Hz)、1.88(m、2)、2.09(t、2、6.7
Hz)、4.60(q、2、7.0Hz)、7.35(s、1)、並
び11.5(bs、1)。
赤外(KBr):3100、2960、1735、1690、1570、
1480、1305、1185、1035、並びに765cm-1。
操作 96
3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−ペンチル
チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2−カルボ
ン酸エチル
操作84中得られたオキサジンを、操作5の方法
に従つて酢酸を含有するエタノール性酢酸アンモ
ニウムで処理することによつてこの生成物に変換
する。生成物をエタノールとイソプロパノールと
の混合物から再結晶する。mp124〜125℃。
分析−実験値:C、57.22;H、6.20;N、952。
NMR(CDCl3):0.87(t、3、6.0Hz)、1.40(m、
6)、1.47(t、3、7.0Hz)、2.88(t、2、7.0
Hz)、4.56(q、2、7.0Hz)、7.32(s、1)及び
11.7(bs、1)。
赤外(KBr):3100、2960、1760、1740、1690、
1490、1300、1190、1040及び770cm-1。
操作 97
3,4−ジヒドロ−5−メチル−5−(2−メ
チルプロピル)−4−オキソチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2−カルボン酸ジカリウム塩
操作28の生成物を、イソプロパノール150mlに
溶解したカセイカリ0.86gでその1.91gを処理す
ることによつて加水分解する。この混合物を撹拌
下に4時間還流加熱する。次に放冷し、生成物を
フイルター上に集める。モルタル中粉砕し、風乾
する。毛細管中350℃に加熱する時融解しなかつ
た。元素分析は、この生成物が塩1モル当り水
1.75モルを含有する水和物として得られることを
示した。
分析−実験値:C、38.66;H、4.25;N、7.20。
NMR(D2O):0.88(d、6、6.0Hz)、1.89(m、
1)、2.40(s、3)、2.61(d、2、6.5Hz)、並
びに4.80。
赤外(KBr):2840、1650、1590、1560、1535、
1470、1415、1340、1040、並びに800cm-1。
操作 98
3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−オ
クチル−4−オキソチエノ〔2,3−d〕ピリ
ミジン−2−カルボン酸ナトリウム塩
操作4中得られたオキサジン2.34g(0.0064モ
ル)、40%水性メチルアミン4.47g(0.0576モ
ル)、並びに氷酢酸5.00g(0.0832モル)の混合
物を、無水エタノール40ml中蒸気浴上40分間加熱
する。次にこの混合物を実質的に操作5の記載の
とおりに処理して所望の生成物、mp310.0〜315.5
℃(分解)を得る。このものは、塩1モル当り水
0.25モルを含有する水和物として得られる。
分析−実験値:C、56.36;H、6.55;N、7.70。
NMR(DMSO−d6):0.84(m、3)、1.30(m、
12)、2.41(s、3)、2.77(m、2)、並びに3.45
(s、3)。
赤外(KBr):3480、2940、2870、1665、1650、
1550、1380、1330、1130、795及び755cm-1。
操作 99
6−ヘキシル−2−(ヒドロキシメチル)チエ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン−4−(3H)−オ
ン
操作61の生成物を、操作53の方法に従つてホウ
水素化ナトリウムで還元する。生成物を酢酸エチ
ルから再結晶する。mp141〜143℃。
分析−実験値:C、58.84;H、6.94;N、10.13。
NMR(CDCl3):0.90(t、3、6.0Hz)、1.35(m、
9)、2.81(t、2、7.0Hz))、4.80(s、2)、
7.12(s、1)、並びに11.6(bs、1)。
赤外(KBr):3270、2930、2860、1665、1610、
1600、1470、1300、840及び755cm-1。
操作 100
点鼻用溶液
操作97の生成物の1%溶液を、医薬として使用
可能な微生物防止剤、並びに等張液を生じるだけ
の食塩と共に適当量の水に溶解することによつて
製造する。塩酸でPHを9.0に調節し、点鼻用滴下
又は噴霧付属品と共にびんに詰める。 [Table] ↓
formula
R 5 or R 6 -OR
Any compound of the above formula in which A is a covalent bond linking the CO 2 R group to the ring can be prepared by R It can be converted to compounds of formula where 2 is 5-tetrazoyl or N-(tetrazol-5-yl)carbamoyl. EXAMPLES AND REFERENCE EXAMPLES The present invention and related matters will be explained in more detail by the following operations 1 to 100. Steps 4, 20-26, 59, 61, 72, 74, and 84-
Example 87 shows the preparation of the target compound of the formula of the present invention. Steps 2, 3, 5, 13~19, 27~58, 60, 62~
71, 73, 75, 76, 78-82, and 88-100 are reference examples showing the production and use of the final compounds of the formula,
The remaining operations are illustrative examples illustrating the preparation of compounds of formula (which are relevant to the present invention in that they are intermediates of compounds of formula). The nuclear magnetic resonance spectral characteristics reported in these operations are chemical shifts (δ) expressed as parts per million (ppm) relative to tetramethylsilane as a reference standard (D 2 O is shown as the solvent). , except when HDO lines at 4.70 ppm were used). The relative areas reported for the various shifts correspond to the number of hydrogen atoms in the substituents involved, and the nature of the shifts with respect to multiplicity is broad singlet (bs), singlet (s), and multiplet. (m), doublet (d), triplet (t), or quartet (q), and the coupling constant (J
values) are reported where appropriate. The configuration is
NMR (solvent): δ (multiple precision, relative area, J value). Abbreviations for solvents are:
CDCl 3 (deuterochloroform), DMSO−d 6
(deuterodimethyl sulfoxide), CF 3 CO 2 H
(trifluoroacetic acid), and D 2 O (deuterium oxide). Infrared spectrum data displays the wavelength of maximum absorption (in cm -1 units). This indicates the properties of the functional group. Infrared spectra were measured on calicum bromide pellets containing 0.5% of the experimental substance. Operation 1 N-[(3-aminocarbonyl)-4,5,6,
Ethyl 7-tetrahydrobenzo[b]thien-2-yl]oxamate 2-amino-4,5,6, in 200 ml of dry pyridine
7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-
A suspension of 72.92 grams (0.41 mol) of carboxamide is stirred at 25° C. during the addition (dropwise) of 55.25 grams (0.41 mol) of oxalylethyl chloride dissolved in 50 ml of dry acetonitrile. Cool the reaction vessel by immersing it in ice and place the flask in the ice bath for 30 minutes after the addition is complete. The reaction vessel should not be pre-cooled before beginning the addition of oxalylethyl chloride. After the reaction is complete and the ice bath is removed,
Add 150 ml of acetonitrile to the reaction mixture to facilitate stirring and keep the mixture stirring overnight.
Then pour into isopropanol and collect the precipitated product on a filter. Air dry the product to obtain 58.80 g (49%) of a yellow solid, mp 204.0-205.0°C. A sample of this is recrystallized from isopropanol and shows the same melting point. NMR (DMSO-d 6 ): 12.88 (s, 1), 7.30 (s,
2), 4.37 (q, 2), 2.70 (m, 4), 1.75 (m,
4), 1.37 (t, 3). Infrared (KBr): 1635, 1680, and 1720 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 52.68; H, 5.34; N, 9.42. Operation 2 3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-
Ethyl oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate 8.89 g (0.030 mol) of the product from Step 1 was added to 261
Melt in a round bottom flask with a magnetic stirring bar immersed in an oil bath at .degree. The melt is heated with stirring until the evolution of water, indicated by foaming of the reaction mixture, is no longer evident. Approximately 5-15 minutes is sufficient. The melt is then dissolved in dimethylformamide and the hot solution is poured into a larger volume of methanol than the reaction mixture. The precipitate was collected and recrystallized from a mixture of dimethylformamide and methanol to give 4.92 g of the desired product as yellow needles, mp 207.0-209.0°C.
(48%). NMR ( CDCl3 ): 10.35 (bs, 1), 4.50 (q, 2, J
=7.0Hz), 2.90 (m, 4), 1.88 (m, 4), 1.47
(t, 3). Infrared (KBr): 3110, 3030, 2940, 1740, 1670,
1570, 1490, 1465, 1370, 1365, 1300, 1187,
and 1035cm -1 . Ultraviolet absorption maximum: (0.1 N -HCl) 255, 348 mμ; (0.1
N-NaOH) 275 and 311 mμ. Analysis - Experimental values: C, 55.92; H, 5.53; N, 10.04. Operation 3 3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-
Oxobenzothieno[2,3-d]pyridine-
2-Carboxylic acid disodium salt dihydrate
C 11 H 10 N 2 O 3 S・2Na・2H 2 O Dissolve 12.0 g (0.043 mol) of the product from Step 2 and 4.0 g (0.10 mol) of caustic soda in a mixture of 440 ml of water and 160 ml of ethanol. Heat on a steam bath until warm. After dissolution of the starting material, the monosodium salt of the product precipitates temporarily. This redissolves as heating continues until a clear solution is finally obtained. The solution is stirred at room temperature for 6 hours, during which time the desired disodium salt precipitates. Collect this product on a filter,
Air dry to obtain 10.4 g (73%). This product is
When heated in a capillary tube, it did not melt at 355°C. NMR (DMSO 4 −d 6 ): 2.81 (m, 4), 1.78 (m,
4). Infrared (KBr): 2940, 1630, 1580, 1550, 1490,
1435, 1390, 1350, 1320, 1275, 1050, 810,
and 768 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 40.27; H, 3.63; N, 8.40. Operation 4 5-Methyl-6-octyl-4-oxo-4H
-ethyl thieno[2,3-d][1,3]oxazine-2-carboxylate 2-amino-4-methyl-5-(n-octyl)thiophene-3 in 25 ml dry pyridine (initially cooled to 0°C) -Carboxylic acid hydrate (1/4H 2 O), 6.88g
(0.025 mol) of oxalylethyl chloride.
Add 6.92 g (0.051 mol) dropwise. The mixture was stirred for 1 hour at 25°C after the addition was complete, then 1 hour of cold water was added.
Pour into a liter. The product precipitates and is recovered by extraction with octane; yield 6.4 g (73%), recrystallized from low boiling petroleum ether, white crystals, mp 6.0 ~
69.0℃. NMR ( CDCl3 ): 4.48 (q, 2, J = 7.1Hz), 2.81
(t, 2, J=6.8Hz), 2.45 (s, 3), 1.44 (t,
3, J = 7.1Hz), 1.28 (m, 12), and 0.88
(m, 3). Infrared (KBr): 2960, 2930, 2860, 1765, 1742,
1588, 1468, 1448, 1368, 1310, 1198, 1150,
1100, 1020, and 770 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 61.48; H, 7.21: N, 3.89. Step 4 uses 2-[[(ethoxycarbonyl)carbonyl]amino]-4-methyl- as the starting material.
It can be modified by using 5-octylthiophoene-3-carboxylic acid and carrying out the cyclization using 1 equivalent of oxalylethyl chloride. Operation 5 Ethyl 3,4-dihydro-5-methyl-6-octyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate 5.54 g of the product of step 4 in 50 ml of absolute ethanol
(0.016 mol), 1.10 g (0.0143 mol) of ammonium acetate, and 0.385 g (0.0064 mol) of acetic acid are heated on a steam bath for 40 minutes. On cooling, the desired product crystallizes in the form of needles, which are collected on a filter and dried to yield 4.39 g (79%). This was obtained as off-white needles after recrystallization from isopropanol. mp136.0~137.0℃. NMR ( CDCl3 ): 4.51 (q, 2, J = 7.1Hz), 2.80
(t, 2, J=6.8Hz), 2.53 (s, 3), 1.46 (t,
3, J=7.1Hz), 1.30 (m, 12), 0.89 (m, 3). Infrared (KBr): 1180, 3100, 3040, 2925, 2850,
1740, 1680, 1570, 1492, 1470, 1370, 1305,
1193, as well as 1033cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 61.53; H, 7.37; N, 8.01. Procedure 6-12 Supplementary Thienyloxamates Appropriately substituted 2-aminothiophene-3-
By using the method of Procedure 1 with the carboxamide, the following correspondingly substituted ethyl N-[3-(aminocarbonyl)thien-2-yl]oxamate is prepared. In the table, the physical properties and recrystallization solvent are added after the name of each of these substances. Table Thienoxamates Operation number Name Name 6 Ethyl [3-(aminocarbonyl)-5-phenylthien-2-yl]oxamate... Recrystallized from ethanol-isopropanol, mp 198-200°C. Analysis - Experimental values: C, 56.70; H, 4.56; N, 8.87. 7 N-[3-(aminocarbonyl)-4-
Methyl-5-phenylthien-2-yl]ethyl oxamate... Recrystallized from dimethylformamide-ethanol,
mp175-176℃. 8 N-[3-(aminocarbonyl)-5-
Hexyl-4-methylthien-2-yl]ethyl oxamate... Recrystallized from isopropyl acetate-isopropyl ether, mp 147-149°C. Analysis - Experimental values: C, 56.31; H, 7.24; N, 8.25. Hydrolysis of this substance results in N-[3
-aminocarbonyl)-5-hexyl-4-methylthien - 2 - yl]oxamic acid sodium salt, C14H20N2O4 ・
Na salt, mp>350℃ is obtained. 9 N-[3-(aminocarbonyl)-4
-Methylthien-2-yl]ethyl oxamate...dimethylformamide-
Recrystallized from absolute ethanol, mp196~
198℃. Analysis - Experimental values: C, 46.86; H, 4.78; N, 10.76. 10 Ethyl N-[3-(aminocarbonyl)-4-methyl-5-pentylthien-2-yl]oxamate...Recrystallized from isopropanol, mp 153-154°C. 11 Ethyl N-[3-(aminocarbonyl)-4-methyl-5-(3-methyl-2-butenyl)thien-2-yl]oxamate... Recrystallized from isopropanol, mp 199-200°C. 12 N-[3-(aminocarbonyl)-6-tert-butyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-2-yl]
Ethyl oxamate...Chloroform-
Recrystallized from ethanol, mp228.5~
231.5℃. Analysis - Experimental values: C, 58.28; H, 7.03; N, 7.80. Procedures 13 to 19 Supplementary Thienopyrimidine-2-Carboxylates by Cyclization of Thienyloxamates These products of the invention are prepared in the form of molten thienopyrimidine-2-carboxylates shown in the table and according to the method of Step 2 above. Produced by heating oxamate. The number in brackets after the operation number in the table is the operation number for the starting material used. Table Thienopyrimidine-2-carboxylates Operation number Name 13(6) Ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate...Recrystallized from acetonitrile , yellow crystalline solid, mp228.0~232.0℃. NMR ( CDCl3 ): 10.80 (bs, 1), 7.71
(s, 1), 7.45 (m, 5), 4.52 (q,
2, J=7.0Hz), and 1.48(t,
3, J = 7.0Hz). Infrared (KBr): 3440, 3090, 3050,
1720, 1667, 1560, 1468, 1440,
1365, 1178, 1030, 840, 750, and 684 cm -1 . Analysis - Experimental values: C59.87; H, 4.03; N, 9.32. 14(7) 3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-6-phenylthieno[2,3-
d] Ethyl pyridine-2-carboxylate... Recrystallized from dimethylformamide-ethanol, mp 225.5-227.5°C, yellow crystalline solid. NMR ( CDCl3 ): 10.40 (bs, 1), 7.39
(m, 5), 4.51 (q, 2, J=7.1
Hz), 2.65 (s, 3), 1.47 (t, 3,
J = 7.1Hz). Infrared (KBr): 3160, 3090, 3020,
2980, 2930, 1727, 1665, 1565,
1480, 1368, 1300, 1175, 1030,
1005, 778, 760, 737, and 695cm
-1 . Analysis - Experimental values: C, 61.02; H, 4.38; N, 8.87. 15(8) 3,4-dihydro-6-hexyl-5-
Methyl-4-oxothieno[2,3-
d] Ethyl pyrimidine-2-carboxylate... recrystallized from isopropanol,
Yellow needle crystal, mp134.0~135.0℃. NMR ( CDCl3 ): 10.33 (bs, 1), 4.49
(q, 2, J = 7.1Hz), 2.79 (t,
2, J=7.0Hz), 2.50(s, 3),
1.43 (t, 3, J = 7.1Hz), 1.36 (m,
8), 0.88 (m, 3). Infrared (KBr): 3100, 2020, 2840,
1734, 1672, 1565, 1488, 1460,
1365, 1300, 1185, and 1030cm
-1 . Analysis - Experimental values: C59.90; H, 6.92; N, 8.61. 16(9) Ethyl 3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate... Recrystallized from ethanol, pale yellow crystals, mp151.5
~162.0℃. NMR (DMSO-d 6 ): 12.50 (bs, 1),
7.33 (q, 1, J = 1.1Hz), 4.37 (q,
2, J = 7.1Hz), 2.50 (d, J, J
= 1.1Hz), and 1.35(t, 3, J =
7.1Hz). Infrared (KBr): 3180, 3080, 1732,
1672, 1570, 1490, 1370, 1300,
1285, 1180, 1155, 1035, and
1010cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 50.24; H, 4.22; N, 11.72. 17(10) 3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-6-pentylthieno[2,3-
d] Ethyl pyrimidine-2-carboxylate... recrystallized from isopropanol,
Olive green crystal, mp152.5~153.5
℃. NMR ( CDCl3 ): 9.80 (bs, 1), 4.52
(p, 2, J = 7.2Hz), 2.81 (t,
2, J=6.5Hz), 2.52(s, 3),
1.46 (t, 3, J = 7.2Hz), 1.38 (m,
6), and 0.91 (m, 3). Infrared (KBr): 3080, 3020, 2950,
2920, 2842, 1738, 1675, 1568,
1490, 1365, 1300, 1090, and
1030cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 58.42; H, 6.65; N, 9.19. 18(11) 3,4-dihydro-3-methyl-6-
Ethyl (3-methyl-2-butenyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate...Chromatographed on silica gel, eluted with chloroform. Evaporation of the solvent gave an oil without crystallization. Nuclear magnetic resonance spectroscopy showed that the product was a mixture of the above compound and the -6-(methyl-1-butyl) isomer. 19(12) 7-t-butyl-3,4,5,6,7,
8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidine-2
-Ethyl carboxylate...Chromatographed on silica gel (hexane), eluted with ether. Recrystallized from isopropanol, pale yellow powder, mp180.0~183.0
℃. NMR ( CDCl3 ): 10.30 (bs, 1), 4.50
(q, 2, J = 7.1Hz), 2.80 (m,
4), 2.03 (m, 3), 1.45 (t, 3,
J = 7.1Hz), and 0.95 (s, 9). Infrared (KBr): 2930, 1730, 1662,
1362, 1300, 1281, 1180, and
1029cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 61.30; H, 6.60; N, 8.35. Procedures 20-26 Thienooxazine-2-carboxylic acids The following thienooxazines are prepared by substitution of appropriately substituted 2-aminothiophene-3-carboxylic acids in Procedure 4. These thienoxazines are listed in the table, along with physical properties and modifications of operation if necessary. Table Thienoxazine-2-carboxylic acids Operation number Name 20 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-benzothieno[2,3,-
d] [1,3] Ethyl oxazine-2-carboxylate... Recrystallized as a hydrate from isopropyl acetate (1/2H 2 O),
Yellow solid, mp148.5~180.5℃. NMR (DMSO-d 6 ): 4.32 (q, 2, J
=7.1Hz), 2.79 (m, 4), 1.79 (m,
4), and 1.33 (t, 3, J = 7.1
Hz). Infrared (KBr): 2990, 2950, 2880,
1767, 1740, 1640, 1582, 1560,
1460, 1372, 1350, 1300, 1185,
1150, 1090, 1020, and 768 cm -1 . Analysis - Experimental values C, 55.23; H, 5.06; N, 4.96. 21 6-ethyl-5-methyl-4-oxo-
4H-thieno [2,3-d] [1,3]
Ethyl oxazine-2-carboxylate...
...using 1:1 pyridineacetonitrile as reaction medium; chromatography on silica gel ( CHCl3 ): recrystallized from isopropyl ether, pale yellow needles, mp 97.5-99.5°C. NMR (DMSO-d 6 ): 4.36 (q, 2, J
= 7.1Hz), 2.88 (q, 2, J = 7.1
Hz), 2.38 (s, 3), 1.32 (t, 3,
J=7.1Hz), and 1.22(t, 3,
J = 7.2Hz). Infrared (KBr): 2980, 1778, 1760,
1590, 1544, 1470, 1450, 1390,
1320, 1275, 1210, 1170, 1110,
1025, 954, 924, 915, and 771cm
-1 . Analysis - Experimental values: C, 54.27; H, 5.94; N, 5.13. 22 5-methyl-6-(2methylpropyl)-
4-oxo-4H-thieno[2,3-
d] [1,3] Ethyl oxazine-2-carboxylate... Recrystallized from hexane, pm 78.5-79.5°C. NMR (DMSO-d 6 ): 4.35 (q, 2, J
= 7.0Hz), 2.72 (d, 2, J = 6.8
Hz), 2.38 (s, 3), 1.87 (m, 1),
1.32 (t, 3, J = 7.0Hz), and
0.92 (d, 6, J = 6.5Hz). Infrared (KBr): 2960, 2935, 2880,
1764, 1740, 1592, 1470, 1374,
1320, 1196, 1160, 1102, and
770 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 57.31; H, 5.77; N, 4.84. 23 6-ethyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazine-
Ethyl 2-carboxylate...13:1 acetonitrile-pyridine was used as the reaction medium; ethyl acetate-recrystallized from low-boiling petroleum ether, pale yellow needles,
mp109.0~111.0℃. NMR ( CDCl3 ): 7.18 (m, 1), 4.48
(q, 2, J = 7.1Hz), 2.92 (m,
2), 1.43 (t, 3, J = 7.1 Hz), and 1.36 (t, 3, J = 7.2 Hz). Infrared (KBr): 3110, 3000, 1982,
1773, 1752, 1590, 1540, 1375,
1331, 1314, 1215, 1172, 1090,
844, and 769 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 51.93; H, 4.26; N, 5.55. 24 6-acetyl-5-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,
2] Ethyl oxazine-2-carboxylate...3:8 pyridine-acetonitrile is used as reaction medium; chromatograph on silica gel (CHCl 3 ), recrystallized from chloroform-hexane, pale yellow platelets, mp102.0 ~103.0℃. NMR (CDCl 3 ): 4.50 (q, 2, J = 7.1
Hz), 2.89 (s, 3), 2.62 (s, 3),
1.46 (t, 3, J = 7.1Hz). Infrared (KBr): 2992, 1770, 1752,
1671, 1594, 1510, 1312, 1274,
1238, 1188, 1131, 929, 770, and 574 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 51.03; H, 3.92; N, 4.86. 25 3,4-dihydro-5,6-dimethyl-
4-oxothieno[2,3-d][1,
2] Ethyl oxazine-2-carboxylate...using 2:1 pyridine-acetonitrile as reaction medium; ethanol recrystallization, dark brown crystals, mp 129-130°C. NMR ( CDCl3 ): 4.409 (q, 2, J=
7.2Hz), 2.44 (s, 6), 1.44 (t,
3, J = 7.2Hz). Infrared (KBr): 3002, 2980, 1774,
1748, 1590, 1554, 1460, 1372,
1322, 1294, 1208, 1170, 1110,
1030, 958, 872, and 775 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 51.95; H, 4.49; N, 5.30. 26 6-hexyl-5-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,
3] Ethyl oxazine-2-carboxylate 5:1 acetonitrile-pyridine was used as reaction medium; recrystallized from low-boiling petroleum ether, light tan solid, mp 56.5-57.0°C. NMR ( CDCl3 ): 4.63 (p, 2, J = 7.0
Hz), 2.92 (t, 2, J = 6.8Hz),
2.47 (s, 3), 1.46 (t, 3, J=
7.0Hz), 1.36 (m, 8), and 0.90
(m, 3). Infrared (KBr): 2950, 2920, 2850,
1750, 1580, 1465, 1440, 1370,
1318, 1278, 1205, 1160, 1096,
1016, 920, 906, and 765 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 59.44; H, 6.42; N, 4.26; S, 10.01. Procedures 27-31 Thienopyrimidine-2-carboxylates added from thieno-oxazine-2-carboxylate Preparation of the compounds listed in the table by substitution of appropriately substituted thieno-oxazine-2-carboxylate as starting material , apply the method in step 5. The products obtained are shown in the table together with information regarding purification and identification. The number in brackets next to the operation number indicates the manufacturing operation number of the starting material. Starting materials are listed in the table. Table Thienopyrimidine-2-carboxylates Operation number Name Name 27 (21) 6-ethyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-
d] Pyrimidine-carboxylate...
...Recrystallized from absolute ethanol, white flaky crystals, mp 148.5-173.5℃. NMR ( CDCl3 ): 4.51 (q, 2, J=7
Hz), 2.85 (q, 2, J = 7.3Hz),
2.25 (s, 3), 1.46 (t, 3, J=
7.1Hz), and 1.30 (t, 3, J=
7.3Hz). Infrared (KBr): 3180, 3100, 2600,
2930, 1730, 1680, 1555, 1488,
1460, 1368, 1300, 1186, and
1032cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 54.17; H, 5.50; N, 10.029. 28(22)3.4-dihydro-5-methyl-6-(2-
Ethyl (methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate... Recrystallized from isopropanol, grayish-white crystals, mp175-176
℃. NMR (DMSO-d 6 ): 12.40 (bs, 1),
4.36 (q, 2, J = 7Hz), 2.68 (b,
2, J=7.1Hz), and 0.92(d,
6, J = 6.5Hz). Infrared (KBr): 3090, 2960, 2930,
2870, 1740, 1675, 1570, 1490,
1467, 1383, 1369, 1305, 1194,
1034, and 768 cm -1 . Analysis - Experimental values: 29 (23) Ethyl 6-ethyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate... Recrystallized from ethanol, pale yellow needles,
mp163.0~168.0℃. NMR ( CDCl3 ): 10.30 (bs, 1), 7.26
(t, 1, J = 1.1Hz), 4.55 (q,
2, J = 7.0Hz), 2.92 (m, 2),
1.48 (t, 3, J = 7.0Hz) and 1.38
(t, 3, J=7.2Hz) Infrared (KBr): 3180, 3120, 3045,
2980, 2945, 2890, 1749, 1694,
1579, 1949, 1376, 1315, 1194,
1046, 852, and 700 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 52.48; H, 4.84; N, 11.21. 30(24)6-acetyl-3,4-dihydro-5-
Methyl-4-oxothieno[2,3-
d] Ethyl pyrimidine-2-carboxylate... Recrystallized from dimethylformamide-ethanol, grayish-white needle-like crystals,
mp236.0~242.0℃. NMR (DMSO-d 6 ): 12.30 (bs, 1),
4.38 (q, 2, J = 7.0Hz), 2.84 (s,
3), 2.58 (s, 3) and 1.35 (t,
3, J = 7.0Hz). Infrared (KBr): 3100, 2980, 1732,
1698, 1665, 1572, 1512, 1430,
1368, 1310, 1233, 1185, and
1027cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 51.17; H, 4.15; N, 9.90. 31(25)3,4-dihydro-5,6-dimethyl-
Ethyl 4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate... Recrystallized from acetonitrile, brown crystalline solid, mp 211.5-212.5°C. NMR ( CDCl3 ): 10.60 (bs, 1), 4.60
(q, 2, J=7.2Hz), 2.54(s,
3), 2.45 (s, 3), and 1.47
(t, 3, J = 7.2Hz). Infrared (KBr): 3170, 3100, 2992,
2920, 1736, 1680, 1562, 1490,
1362, 1298, 1188, 1162, 1035,
1019, and 775cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 52.14; H, 4.62; N, 10.89. Operation 32 3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-
Oxobenzothieno[2,3-d]perimidine-2-carboxylic acid-hydrate 5.0 g of the product from Step 3 was dissolved in warm water and the solution was clarified by filtration. The filtrate was acidified with glacial acetic acid and frozen overnight. The precipitate was collected, washed with water on a filter, and dried. Cream solid, mp254.5~
256.5℃. NMR (DMMSO-d 6 ): 2.84 (m, 4), 1.79 (m,
4). Infrared (KBr): 3470, 3100, 3020, 2940, 1695,
1660, 1490, 1440, 1300, 1197, 1145, 1033,
960, and 720 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 49.39; H, 4.20; N, 10.33. Operation 33-45 Supplementary Thienopyrimidine-2-Carboxylic Acid Metal Salts The method of Operation 3 can be applied to various other thienopyrimidine-2-carboxylic acid salts.
The method was applied to 2-carboxylic acid esters to produce various salts. the source of the starting material indicated by the operation number shown in the box next to the operation number;
and the analytical information of these products are listed in the table with reference. Table Salts Operation Number Name Name 33(5) 3,4-dihydro-5-methyl-6-octyl-4-oxothieno[2,3-
d ) Pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt hydrate C16H22N2O3S ・
2Na・H 2 O...Does not melt at 300℃. NMR (DMSO-d 6 ): 2.79 (t, 2, J
= 6.9Hz), 2.45 (s, 3), 1.26 (m,
12), and 0.86 (m, 3). Infrared (KBr): 2980, 2945, 2876,
1660, 1630, 1580, 1553, 1493,
1445, 1392, 1360, 1060, and
814 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 49.81; H, 5.75; N, 7.05. 34(13) 3,4-dihydro-4-oxo-6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid sodium salt hemihydrate C 13 H 8 N 2 O 3 S・Na・1 /2H 2 O…
...Dissolve the crude disodium salt prepared as in step 3 in warm water and carefully acidify with acetic acid until a precipitate forms; white powder, mp 292.0-294.0°C (decomposed) NMR (DMSO-d 6 ): 7.80 (s, 2),
7.71 (m, 2) and 7.38 (m, 3). Infrared (KBr): 3430, 3230, 1660,
1465, 1440, 1360, 1290, 1180,
1040, 810, 750, 700, and 685cm
-1 . Analysis - Experimental values: C, 51.61; H, 3.33; N, 9.08. 35(14) 3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-6-phenylthieno[2,3-
d] Pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt hydrate C 14 H 10 N 2 O 3 S・
2Na・H 2 O...Does not melt at 350℃. NMR (CF 3 COOH): 7.46 (s, 5),
2.71 (s, 3). Infrared (KBr): 3450, 2970, 2930,
1620, 1570, 1490, 1440, 1385,
1365, 1296, 1070, 1050, 810,
765, 750, and 700 cm -1 . Analytical-experimental values: C, 48.14; H, 2.83; N, 8.07. 36(15)6-hexyl-3,4-dihydro-5-
Methyl-4-oxothieno[2,3-
d] Pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt hydrate C 14 H 18 N 2 O 3 S・
2Na・1/4H 2 O... Addition of isopropanol to induce precipitation; recrystallization from hot water; pale yellow solid, does not melt at 360°C. NMR (CF 3 COOH): 3.02 (t, 2, J
= 6.5Hz), 2.63 (s, 3), 1.46 (m,
8), and 0.94 (m, 3). Infrared (KBr): 2960, 2930, 2860,
1650, 1565, 1480, 1379, 1045 and
785 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 49.31; H, 5.30; N, 8.18. 37(16) 3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt hydrate C 8 H 6 N 2 O 3 S・2Na・2H 2 O ...Product recovered by evaporation of the solvent and trituration of the residue with methanol; off-white powder, does not melt at 300°C. NMR ( D2O ): 6.84 (m, 1), 2.49
(m, 3). Infrared (KBr): 2940, 1660, 1630,
1582, 1539, 1510, 1490, 1439,
1380, 1350, 1290, 1076, 1055,
814, 801, and 620 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 33.40; H, 2.13; N, 9.44. 38(17) 3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-6-pentylthieno[2,3-
d] Pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt sesquihydrate
C 13 H 16 N 2 O 3 S・2Na・1−1/2H 2 O…
...Pale yellow solid, does not decompose at 350℃. NMR: 3.00 (t, 2, J = 6.5Hz),
2.62 (s, 3), 1.50 (m, 6) and
0.96 (m, 3). Infrared (KBr): 2960, 2924, 2878,
2860, 1654, 1620, 1571, 1482,
1438, 1384, 1370, 1350, 1050, and 805mm -1 . Analysis - Experimental values: C, 44.46; H, 4.85; N, 7.90. 39(18)3,4-dihydro-5-methyl-6-(3
-Methyl-2-butenyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
2-Carboxylic acid disodium salt sesquihydrate C 13 H 14 N 2 O 3 S・2Na・1-1/2
H2O precipitates from the reaction after evaporation of the alcohol by addition of isopropanol; yellow solid, does not melt at 350°C. NMR (CF 3 COOH): 6.70 (s, 2),
5.55 (m, 1), 3.72 (m, 3), 2.71
(s, 6), 1.85 (m, 6), and
1.22 (d, 6, J = 6.5Hz). Infrared (KBr): 3420, 2965, 2925,
1655, 1625, 1572, 1432, 1384,
1370, 1350, 1050, and 805cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 44.37; H, 3.94; N, 7.88. 40 (19) 7-t-butyl-3,4,5,6,7,
8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidine-2
-Carboxylic acid disodium salt dihydrate
C 15 H 16 N 2 O 3 S・2Na・2H 2 O...Dimethylformamide was added to the reaction mixture for solubilization; product was precipitated with isopropanol; did not melt at 300°C. NMR (CF 3 COOH): 2.98 (m, 4),
2.18 (m, 2), 1.67 (m, 1), and 1.02 (m, 9). Infrared (KBr): 2960, 1650, 1600,
1572, 1540, 1479, 1430, 1380,
1317, 1045, and 780 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 46.76; H, 4.92; N, 7.01. 41(25)3,4-dihydro-5,6-dimethyl-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt sesquihydrate C 9 H 8 N 2 O 3 S・2Na・
1-1/ 2H2O ...Product precipitation from the aqueous reaction mixture with isopropanol;
Gray solid, does not melt at 350°C. NMR ( CF3COOH ): 2.64 (s, 6). Infrared (KBr): 2920, 1650, 1620,
1578, 1550, 1484, 1430, 1384,
1380, 1350, 1280, 1200, 1050, and 807 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 36.65; H, 2.90; N, 9.36. 42(27) 6-ethyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-
d] Pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt dihydrate C 10 H 10 N 2 O 3 S・
2Na.2H 2 O...Isopropanol was added to the reaction mixture to induce crystallization of the product; white solid, not melting at 360°C. NMR (D 2 O): 2.95 (q, 2, J = 7.2
Hz), 2.49 (s, 3), 1.30 (t, 3,
J = 7.2Hz). Infrared (KBr): 2975, 2940, 1650,
1620, 1570, 1540, 1484, 1435,
1386, 1355, 1320, 1278 , 808cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 37.73; H, 3.41; N, 8.46. 43(28)3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-
Methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt sesquihydrate
C 12 H 14 N 2 O 3 S・2Na・1−1/2H 2 O…
…The product precipitates from the reaction mixture upon addition of isopropanol; white solid,
No melting at 350℃. NMR (CF 3 COOH): 2.89 (d, 2, J
=7.0Hz), 2.63 (s, 3), 1.95 (m,
2), 1.41 (m, 1), 1.05 (d, 6,
J = 6.5Hz). Infrared (KBr): 2950, 2922, 2865,
1650, 1620, 1565, 1530, 1465,
1380, 1355, 1200, 1045, and
802 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 42.81; H, 4.62; N, 8.35. 44(29) 6-Ethyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt dihydrate C 9 H 8 N 2 O 3 S・2Na・2H 2 O...Methanol was used as the reaction solvent; white powder, did not melt at 360℃. NMR ( D2O ): 6.89 (s, 1), 2.68
(q, 2, J = 7.2Hz), 1.12 (b,
3, J = 7.2Hz). Infrared (KBr): 3440, 2980, 2942,
1660, 1580, 1540, 1498, 1428,
1350, 1050, 854, and 758 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 65.63; H, 3.07; N, 9.12. 45(30)6-acetyl-3,4-dihydro-5-
Methyl-4-oxothieno[2,3-
d] Pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt sesquihydrate
C 10 H 8 N 2 O 4 S・2Na・1−1/2H 2 O…
...Yellow solid, does not melt at 360℃. NMR (CF 3 COOH): 3.10 (s, 3),
2.83 (s, 3). Infrared (KBr): 3460, 1665, 1633,
1580, 1484, 1438, 1370, 1350,
1305, 1259, 1060, and 812 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 37.20; H, 2.65; N, 8.36. 46(58)E-3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-2-propenoic acid disodium hydrate
C 13 H 10 N 2 O 3 S・2Na・3.5H 2 O...Product precipitation by treatment of the reaction mixture with isopropanol; yellow-brown solid,
Does not melt at 300℃. NMR (DMSO- d6 ): 6.98 (s, 2),
2.80 (m, 4), 1.75 (m, 4). Infrared (KBr): 3400, 2930, 2850,
1652, 1565, 1540, 1395, 1290,
1150, 968, and 806 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 40.50; H, 4.10; N, 7.12. 47(51) 5-amino-6-ethyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-
d] Pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt sesquihydrate C 4 H 7 N 3 O 3・
2Na・1.5H 2 O...methanol used as reaction medium; product precipitated with isopropanol; yellow powder, not melted at 250°C. NMR (DMSO-d 6 ); 2.84 (q, 2, J
= 7.2Hz), 1.25 (t, 3, J = 7.2
Hz). Infrared (KBr): 3405, 2975, 1655,
1625, 1590, 1538, 1505, 1410,
1360, 1295, 1050, 809, and 765
cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 35.34; H, 3.35; N, 13.20. Operation 48 3,4-dihydro-5-methyl-6-nitro-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
Ethyl 2-carboxylate 1.0 g of the product of step 16 was dissolved in trifluoroacetic acid and 5 ml of acetic anhydride was added to the mixture while cooling to -15°C. A solution of 1.2 ml of concentrated nitric acid in 4 ml of trifluoroacetic acid was then added dropwise to this solution under stirring at a temperature of -12 to -15°C. After the formation of a fine yellow precipitate, 100 ml of water was added to the reaction mixture;
Collect the precipitate on the filter. This is the desired product and is recrystallized from ethanol. mp229
~229.5℃. Analysis - Experimental values: C, 42.23; H, 3,32; N,
14.84. Operation 49 6-amino-3,4-dihydro-5-methyl-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
Ethyl 2-carboxylate 2.10 g of the product of step 48 are dissolved in 100 ml of dry dimethylformamide and hydrogenated at atmospheric pressure over 1 g of a 10% suspension on palladium on charcoal. It takes about 5 minutes for the reaction solution to absorb the calculated amount of hydrogen. Remove the catalyst by filtration and pour the liquid into 1 liter of cold water. The aqueous product is recovered by extraction with chloroform, and the orange solid remaining upon evaporation of the solvent is triturated with isopanol and recrystallized from methanol. Yellow needles, mp199.5-215℃. NMR (DMSO-d 6 ): 11.40 (bs, 1), 6.20 (bs,
2), 4.30 (q, 2, J = 7.0Hz), 2.25 (s, 3),
and 1.30 (t, 3, J = 7.0Hz). Infrared (KBr): 3422, 3315, 3190, 2996, 1728,
1645, 1622, 1552, 1450, 1365, 1335, 1280,
1180, 1032, 1010, and 770cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 47.38; H, 4.33; N, 16.60. Operation 50 6-ethyl-3,4-dihydro-5-nitro-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
Ethyl 2-carboxylate By the method of Step 48, the product of Step 29, 5 g
into the desired product. The product is a pale yellow solid and is recrystallized from a mixture of chloroform and ethanol. White crystal, mp200.0~212.0℃. NMR (DMSO-d 6 ): 13.40 (bs, 1), 4.45 (q,
2, J = 7.0Hz), 3.02 (q, 2, J = 7.2Hz),
1.39 (t, 3, J = 7.0Hz), 1.31 (t, 3, J =
7.2Hz). Infrared (KBr): 3190, 3115, 3060, 2950, 2900,
1755, 1665, 1550, 1525, 1492, 1373, 1315,
1298, 1192, and 795 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 43.89; H, 3.67; N, 14.08. Operation 51 5-amino-6-ethyl-3,4-dihydro-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
Ethyl 2-carboxylate Hydrogenate the product of Step 50 by the method of Step 49. It takes approximately 3 hours for the calculated amount of hydrogen to be absorbed. The catalyst is removed by filtration, and the product is recovered by concentrating the liquid to dryness. The residue is recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol to give a yellow powder, mp 181.5-184.5°C. NMR (CDCl 3 ): 10.50 (bs, 1), 4.60 (q, 2, J
= 7.1Hz), 4.09 (bs, 2), 2.34 (q, 2, J =
7.2Hz), 1.48 (t, 3, J = 7.1Hz), 1.33 (t,
3, J = 7.2Hz). Infrared (KBr): 3390, 3240, 2965, 2920, 1720,
1700, 1612, 1562, 1491, 1470, 1370, 1305,
1180, 795, and 785 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 49.04; H, 4.88; N, 15.56. Operation 52 3,4-dihydro-6-ethyl-5-iodo-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
Ethyl 2-carboxylate 2.65 g (0.0105 mol) of the product from step 29 and 10.60 g (0.034 mol) of mercuric acetate are dissolved in 35 ml of glacial acetic acid and heated on a steam bath for 1 hour. This mixture is then poured into 400 ml of saturated saline to precipitate the 5-chloromercury intermediate, mp 237°C (decomposed). 4.10 g of this intermediate are then added to a solution of 4 g of iodine and 10 g of potassium iodide in 150 ml of water. The mixture was kept under stirring at room temperature for 3 days, then the red-black solid was collected on a filter and washed with ethanol to give a tan solid.
get g. It did not melt at 240°C. Analysis - Experimental values: C, 35.15; H, 3.10; N, 7.36. Operation 53 2-(hydroxymethyl)-5-methyl-6-
(2-methylpropyl)thieno[2,3-b]
Pyrimidine-4-(3H)-one Sodium borohydride in 150 ml of absolute ethanol
2.0 g of the product of step 28 in a solution of 2.0 g (0.052 mol)
(0.0069 mol) is added little by little. Foaming occurs during the addition and the solution turns yellow in color. The mixture is kept at room temperature for 2 hours under stirring. It is then poured into ice water with stirring and the mixture is acidified with glacial acetic acid. This acidic solution is then extracted with chloroform and the solvent is evaporated from the extract to yield a yellow solid. Recrystallization from ethyl acetate gives white crystalline solid, mp182-183
The product is obtained as ℃. NMR (CDCl 3 ): 4.69 (s, 2), 2.56 (t, 2, J
= 6.5Hz), 2.47 (s, 3), 1.80 (m, 1), 0.95
(d, 6, J = 6.4Hz). Infrared (KBr): 3320, 3100, 2960, 2875, 1670,
1592, 1381, 1315, 1210, 1090, and 1037cm
-1 . Analysis - Experimental values: C, 57.31; H, 6.45; N, 11.08. Operation 54 2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-6-pentylthieno[2,3-d]pyrimidine-4-
(3H)-one This material was prepared by the method of Procedure 53 using the product of Procedure 17 as the starting material. Recrystallized from ethyl acetate, pale yellow crystalline solid, mp158.5~
159.5℃. NMR (CDCl 3 ): 4.57 (s, 2), 2.78 (t, 2, J
=7.0H), 2.50 (s, 3), 1.46 (m, 6), 0.93
(m, 3). Infrared (KBr): 3350, 2962, 2930, 2860, 1672,
1606, 1442, 1316, 1215, 1120, 1038 and 782
cm -1 . Analysis - Found: C, 58.83; H, 6.83; N, 20.46. Operation 55 5,6,7,8-tetrahydro-2-hydroxymethyl)-benzothieno[2,3-d]-4-
(3H)-Pyrimidinone 1.0 g of the product from Step 2 is suspended in 50 ml of absolute ethanol, and 2.0 g of lithium borohydride is added little by little to this. Gas evolution occurs and the mixture is stirred for 1-1/2 hours at room temperature and then refluxed for 20 minutes. The mixture is poured into 300 ml of water and the aqueous mixture is then acidified with glacial acetic acid. The desired product precipitates out and is collected on a filter as slightly yellow needles and recrystallized from a mixture of dimethylformamide and ethanol. mp262.5~268.5℃. NMR (DMSO-d 6 ): 5.36 (bs, 1), 4.35 (s,
2), 2.76 (m, 4), 1.77 (m, 4). Infrared (KBr): 3120, 2940, 2860, 1670, 1590,
1450, 1350, 1300, 1200, 1153, 1080, 1040,
970, 905, and 795 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 56.02; H, 5.09; N, 11.88. Operation 56 6-hexyl-2-(hydroxymethyl)-5-
Methylthieno[2,3-d]pyrimidine-4-
(3H)-one To prepare this material, apply the method of Operation 53 to the product of Operation 15; recrystallize from ethyl acetate;
Pale yellowish brown powder, mp136.0~140.0℃. NMR (DMSO-d 6 ): 11.30 (bs, 1), 5.22 (bs,
1), 4.33 (s, 2), 2.71 (t, 2, J = 6.6Hz),
2.38 (s, 3), 1.31 (m, 8), 0.85 (m, 3). Infrared (KBr): 3180, 1950, 2920, 2844, 1670,
1595, 1460, 1309, 1208, 1115, 1020, 770cm
-1 . Analysis - Experimental values: C, 59.76; H, 6.98; N, 9.83. Procedure 57 (3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl acetic acid Proceed to 30 ml of acetonitrile containing 5 ml of acetic anhydride and 5 ml of pyridine. 55 product 0.68g
(0.00288 mol) and heated at 100°C for 30 minutes. This mixture is then poured into 150 ml of cold water to give the desired product as a pale yellow solid, which is recrystallized from ethyl acetate; pale yellow needles, mp 202.0-204.0
℃. NMR ( CDCl3 ): 11.20 (bs, 2), 5.08 (s, 2),
2.90 (m, 4), 2.20 (s, 3), 1.86 (m, 4). Infrared (KBr): 3125, 3020, 2950, 2900, 1760,
1673, 1612, 1281, 1260, 1239, 1050cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 55.93; H, 5.12; N, 10.25. Procedure 58 Ethyl 3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-propenoate 3.05 g of sodium and 100 ml of ethanol Prepare a solution of sodium ethoxylate in ethanol from Next, 24.5% of the product from step 1 in 300ml of ethanol.
g (0.125 mol) and diethyl fumarate 21.6 g
(0.125 mol) of the mixture produces a red solution, which is stirred overnight at reflux temperature. The mixture is then allowed to cool to room temperature and poured into 1 liter of water containing 9 g of acetic acid. A yellow precipitate forms during stirring at room temperature for 1.5 hours, which is collected by filtration;
Rinse with water on a filter and dry. yellow solid,
mp285~287℃. NMR (CF 3 COOH): 7.78 (d, 1, J = 16.1Hz),
7.42 (d, 1, J = 16.1Hz), 4.53 (q, 2, J =
7.2Hz), 3.05 (m, 4), 2.02 (m, 4), 1.50
(t, 3, J = 7.2Hz). Infrared (KBr): 3100, 2952, 1727, 1668, 1560,
1471, 1374, 1302, 1255, 1221, 1194, 1168,
990, 970cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 59.06; H, 5.25; N, 9.16. Operation 59 (E)-3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d)
10 ml of acetenitrile containing 1.2 ml of ethyl pyridine (oxazin-2-yl)-2-propenoate
Medium 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid 0.985g
1.63 g (0.010 mol) of fumarylethyl chloride is added to a suspension of (0.005 mol) (cooled to 0° C.) with stirring. Upon completion of the fumarylethyl chloride addition a clear solution forms and the reaction mixture is stirred for an additional 1.5 hours at ice bath temperature. Continue stirring at room temperature overnight;
Next, the solid precipitated by filtration was collected, and ether was added.
Finally, wash with aqueous hydrochloric acid, aqueous potassium bicarbonate, and water. This is purified by recrystallization from isopropanol and washed on the filter with isopropyl ether and low boiling petroleum ether; yellow crystalline solid, mp 147.5-148.5°C. NMR ( CDCl3 ): 7.16 (d, 2, J = 15.5Hz), 6.89
(d, 1, J = 15.5Hz), 4.25 (q, 2, J = 7.1
Hz), 2.84 (m, 4), 1.85 (m, 4), 1.31 (t,
3, J = 7.1Hz). Infrared (KBr): 2945, 2930, 2862, 1770, 1715,
1650, 1550, 1464, 1430, 1292, 1255, 1172,
974, and 768 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 58.78; H, 4.97; N, 4.59. Operation 60 6-Ethyl-2-(hydroxymethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-(3H)-one Applying the method of Operation 53 to the product of Operation 29 to obtain the desired product, Recrystallize from 3:1 ethyl acetate:ethanol. mp201.5~202.5℃. NMR (DMSO-d 6 ): 12.00 (bs, 1), 7.12 (s,
1), 5.64 (t, 1, J = 5.2Hz), 4.47 (d, 2,
J = 5.2Hz), 2.90 (q, 2, J = 7.1Hz), 1.30
(t, 3, J = 7.1Hz). Infrared (KBr): 1083, 1140, 1153, 1200, 1279,
1300, 1366, 1428, 1461, 1485, 1535, 1567,
1584, 1640, 1675, 2829, 2844, 2871, 1938,
and 2967cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 51.19; H, 4.69; N, 13.25. Operation 61 6-hexyl-4-oxo-4H-thieno[2,
3d] [1,3] Ethyl oxazine-2-carboxylate This product is obtained by using the method of Step 4 to obtain 2-amino-5
-(n-hexyl)thiophene-3-carboxylic acid. Before addition of aminothiophenecarboxylic acid dissolved in pyridine,
Dissolve oxalylethyl chloride in acetonitrile. The product is collected as a pale green solid and recrystallized from ethanol. mp80~81℃. NMR (CDCl 3 ): 7.30 (s, 1), 4.58 (q, 2, J
= 7.0Hz), 2.93 (t, 2, J = 7.1Hz), 1.48 (t,
3, J=7.0Hz), 1.40 (m, 8), 0.92 (m, 3). Infrared (KBr): 1285, 1308, 1366, 1388, 1436,
1462, 1478, 1541, 1586, 1715, 2829, 2861,
and 2879cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 58.52; H, 6.16; N, 4.48. Step 62 Ethyl 3,4-dihydro-6-hexyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate The product of Step 61 was treated with ammonium acetate and acetic acid in ethanol as described in Step 5. A lever product, mp 114-115°C is obtained. NMR ( CDCl3 ): 11.00 (bs, 1), 7.34 (s, 1),
4.62 (q, 2, J = 7.0Hz), 2.94 (t, 2, J =
7.2Hz), 1.50 (t, 3, J = 7.0Hz), 1.41 (m,
8), 0.92 (m, 3). Infrared (KBr): 1035, 1104, 1149, 1195, 1221,
1241, 1313, 1373, 1401, 1415, 1481, 1569,
1689, 1741, 2834, 2865, and 2880cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 58.49; H, 6.60; N, 9.29. Operation 63 6-chloro-3.4-dihydro-5-methyl-4
-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2
- Ethyl carboxylate 0.01 mol of the product of step 49 is dissolved in 20 ml of 10% aqueous fluoboric acid and cooled to 0°C. A solution of 0.01 mol of sodium nitrite in 5 ml of water is added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes at 0°C and then the bulky diazonium 2-carbetoxy-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylfluoroborate was precipitated. Collect on a filter and air dry. The latter is then added in portions to a solution containing a stoichiometric excess of cuprous chloride in concentrated hydrochloric acid at 0.degree. When all the diazonium salts have been added, increase the temperature to 20°C;
The mixture is then poured into ice water and the product is filtered to obtain the desired 6-chloro compound. Operation 64 Ethyl 6-ethyl-3,4-dihydro-5-hydroxy-6-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate From the amino compound obtained in Operation 51, fluoroboric acid diazonium salt was prepared in Operation 63. to obtain 0.03 mol of the required diazonium fluoborate. The latter was added at once to trifluoroacetic acid at 0 °C.
Add to a solution of 0.03 mol of potassium trifluoroacetate in 13 ml. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour,
Then reflux overnight. The trifluoroacetic acid is evaporated in vacuo to give a residue which is triturated with water and filtered to give the desired product. Operation 65 Ethyl 6-ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxy-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate 0.01 mole of the product of Operation 64 and its chemical equivalent of boron trifluoride Ether containing etherified products
Dissolve in 100 ml and cool the solution to 0° C. while stirring. A solution of 0.011 mol of diazomethane in 50 ml of ether is then added in portions and the solution is stirred at 0° C. until the yellow color disappears. Evaporation of the solvent yields the desired 5-methoxypyrimidine compound. Procedure 66 5,6,7,8-tetrahydro-2-(5-tetrazolyl)benzothieno[2,3-d]pyrimidi-4-(3H)-one Add 1.0 g of the product of Step 2 to 30 ml of concentrated aqueous ammonia.
(0.0036 mol) is added. Enough ethanol is then added to form a clear solution and the mixture is cleared by filtering out a small amount of insoluble matter. The solution is kept at room temperature for 4 hours, during which time a pale yellow precipitate forms.
Collect the latter by filtration and air dry it.
6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxamide, pale yellow solid, mp278.0-281.0°C (decomposition)
Obtain 0.80g. NMR ( CDCl3 ): 12.48 (s, 1), 8.30 (s, 1),
7.90 (s, 1), 2.75 (m, 4), 1.75 (m, 4). Infrared (KBr): 1690cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 53.12; H, 4.45; N, 16.93. 0.01 mol of the latter is then added to a mixture of 5 g of phosphorus pentachloride in 10 ml of phosphorus oxychloride. After the initial exothermic reaction had stopped, the mixture was heated to 120°C for 1 hour,
Then pour into ice water and collect the insoluble matter on a filter. The collected material was air-dried to give 4-chloro-2-
Cyano-5,6,7,8-tetrahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidine-4
-(3H)-one is obtained. The latter is dissolved in 100 ml of dimethylformamide containing 1.5 g of sodium azide and 1.0 g of ammonium chloride. this mixture
Heat at 105-110°C for 24 hours. Pour this mixture onto ice water and precipitate 4-azido-2-(5-
Tetrazole)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3- d ]pyrimidine-4-
Collect (3H)-on. The latter is hydrolyzed with 2 chemical equivalents of caustic soda dissolved in ethanol to give the desired product as the sodium salt. Operation 67 5,6,7,8-Tetrahydro-2-N-(tetrazol-5-yl)carbamylbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-4-(3H)-one The product of Operation 32 is Treat with 20 ml of thionyl chloride at room temperature until gas evolution ceases. The excess thionyl chloride is then evaporated in vacuo and the remaining acid chloride is dissolved in 25 ml of dry dimethylformamide. 0.01 mole of 5-aminotetrazole was then added to this mixture, which was stirred for 1 hour at room temperature and then placed on a steam bath for 2 hours.
Heat for an hour. This mixture is then poured into water and filtered to obtain the desired product. Operation 68 3-Butyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxonzothieno[2,3-d]
Pyrimidine-2-carboxylic acid sodium salt hemihydrate C 15 H 18 N 2 O 3 S・Na・1/2H 2 O 2.79 g of the product of step 20 in 50 ml of absolute ethanol
(0.01 mol) and 0.73 g (0.01 mol) of n-butylamine are heated to reflux temperature over a steam bath for 4 hours. This mixture is then poured into 500 ml of cold water and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 2.83 g of a brown oil, which crystallized. The crystal mass was triturated with 1:1 ether-low boiling petroleum ether and the crystalline material was removed by filtration. The mother liquor was then concentrated in vacuo to give a brown oil, which was chromatographed on silica gel using 1:1 ether-low boiling petroleum ether to give the desired product as ethyl ether.
get g. The latter was saponified according to the method in Step 3, and the resulting sodium salt was dissolved in isopropanol.
Recrystallized from ether, grayish white powder, mp265.0~
0.90g (59%) of desired product as 285.0 (decomposition)
get. NMR ( D2O ): 4.04 (m, 2), 2.58 (m, 4), 1.62
(m, 8), 0.92 (m, 3). Infrared (KBr): 2930, 2860, 2680, 2635, 1530,
1450, 1390, 1370, 1190, 1150, 1135, 905,
821, 780 and 744 cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 53.17; H, 5.31; N, 8.01. Operation 69 6-ethyl-3,4-dihydro-3-methyl-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
2-Carboxylic Acid Sodium Salt The method of Operation 68 was applied to the oxazine obtained by Operation 23, replacing the butylamine used during Operation 68 with methylamine to yield the desired product. Operation 70 3,4-dihydro-6-fluoro-5-methyl-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
Ethyl 2-carboxylate 2-carbetoxy- as described in Operation 63
0.03 mol of diazonium 3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimididin-6-ylfluoroborate is prepared. The latter is then heated in an oil bath with appropriate aeration to carry off the boron trifluoride liberated by this treatment. A temperature of about 150°C is sufficient and heating is continued until no gas evolution is evident. The residue is cooled, triturated with water and filtered to obtain the desired compound. Operation 71 3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-
Oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxaldehyde Product of step 55 in 100 ml of dimethyl sulfoxide
0.01 mol and dicyclohexylcarbodiimide
Add 0.01 mol of orthophosphoric anhydride to the 0.3 mol solution. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours, then 250 ml of ethyl acetate and then a solution of 25 g of oxalic acid in methanol are added. Insoluble by-product dicyclohexylurea is removed by filtration. The liquid is washed with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, the organic layer is separated and dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated in vacuo to yield the desired product. Operation 72 5,6-dihydro-4-oxo-4H-cyclopenta[b]thienyl[2,3-d][1,3]
Ethyl oxazine-2-carboxylate This product was prepared by procedure 4 by using 2-amino-4,5-dihydrocyclopenta[b]thiophene-3-carboxylic acid as the starting material.
apply. Step 73 Ethyl 3,4,5,6-tetrahydro-4-oxocyclopenta[b]thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate The oxazine obtained in Step 72 by the method of Step 5 Convert to this product. Procedure 74 Ethyl 3,4,5,6-tetrahydro-4-oxocyclohepta[b]thieno[2,3-d]oxazine-2-carboxylate Using the method of Procedure 4 as a starting material, 2-amino-
The substitution of 4,5,6,7-tetrahydrocyclohepta[b]thiophene-3-carboxylic acid applies to the preparation of this material. Operation 75 3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-
Oxocyclohepta[b]thieno[2,3-
d] Ethyl pyrimidine-2-carboxylate Convert the product of Step 74 to this material by the method of Step 5. Operation 76 (3,4,5,6,7,8-hexahydro-4
-Oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)methylformate 0.01 mol of the product of step 55 is dissolved in a mixture of 30 ml of acetic anhydride and 15 ml of 100% formic acid at 0°C.
The mixture is then warmed to room temperature over the course of 1 hour while stirring. Then pour into 200 ml of ice to collect the formate ester. Operation 77 N-[3-(aminocarbonyl)-4,5,6,
7-tetrahydrobenzo[b]-thien-2-
yl]oxamic acid 2-amino-4, in 5 liters of absolute ethanol
A suspension of 392 g (2.0 mol) of 5,3,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxamide and 321.2 g (2.2 mol) of diethyl oxylate was added to 50.6 g of sodium in 2 liters of absolute ethanol under a stream of nitrogen. Add to the solution of sodium ethoxylate prepared from (2.2 l). The mixture is stirred under heating at reflux temperature for 6 hours and then refrigerated overnight. A fine precipitate forms and is removed by filtration. 150 g (2.5 moles) of acetic acid dissolved in 350 ml of water
The filtration is carefully acidified and the resulting precipitated product is collected on a filter, washed with water, and air dried to yield 194.6 g (0.7 mol) of the product of step 2. The filtrate is acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid, and the resulting precipitate is collected on a filter, washed with water, and air-dried to obtain the desired product.
Obtain 264.8 g (0.99 mol). A portion of 25g was recrystallized from 1.4 liters of dioxane to yield 18.2g.
Obtain mp223.5-224.5℃ (decomposition). NMR (DMSO-d 6 ): 7.45 (s, 2), 1.79 (s,
8). Infrared (KBr): 3520, 3360, 3190, 2950, 2860,
1730, 1640, 1565, 1530, 1460, 1410, 1360,
and 1290cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 49.04; H, 4.47; N, 10.25. Procedure 78 Tablets for Oral Ingestion Blend the following ingredients dry in a twin shell blender and compress on a tablet press using an 11/32 inch die and concave punch. Product of Operation 29 50.0 g Pregranulated sucrose for direct compression 210.0 g Corn starch 6.0 g Microcrystalline cellulose 40.0 g Magnesium stearate 1.0 g This batch size is for 1000 tablets;
This yields tablets weighing 307 mg providing 50 mg of active ingredient per tablet. By using the same ingredients but adjusting the weight and tablet size accordingly, tablets containing 25-200 mg can be made. Procedure 79 Solution for Injection Dissolve the following ingredients in 1 liter of water for injection and pass the solution through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm. Product of step 44 0.250g common salt (to make it isotonic) Sufficient amount of sodium phosphate (to buffer) to pH 7.5 Fill the filtered solution into a clean sterile ampoule, seal with flame, and then sterilize in an autoclave. Procedure 80 Powder for Inhalation The following ingredients are mixed aseptically and packed into hard gelatin capsules, each containing 50 mg of the mixture to provide 25 mg of active ingredient. Product of step 36, micronized 25.0g Lactose powder 25.0g The above is for 1000 capsules. These capsules are suitable for dispensing the powder into the inhaled air stream using a breath-propelling device. The composition can be suitably adjusted to obtain capsules containing 0.5 to 40 mg of active ingredient. Operation 81 3,4-dihydro-6-hexyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid disodium salt hydrate C 13 H 14 N 2 O 3 S・
2Na.2-1/2H 2 O Apply the method of Step 3 to the product of Step 62. At the end of the reaction period, the product is precipitated by adding isopropanol to the reaction mixture. A white gelatinous precipitate forms, which is collected on a filter and dried. NMR (CF 3 COOH): 7.52 (s, 1), 3.10 (t, 2,
J = 7.1Hz), 1.52 (m, 8), 0.93 (m, 3). Infrared (KBr): 1265, 1346, 1375, 1429, 1471,
1495, 1579, 1605, 1660, 2828, 2861, and
2880cm -1 . Analysis - Experimental values: C, 42.34; H, 4.70; N, 7.42. Operation 82 2-(Hydroxymethyl)-6-hexylthieno[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-one The product of Operation 62 is converted to the title compound by the method of Operation 53. The product is a tan solid. NMR ( CDCl3 ): 11.60 (bs, 1), 7.14 (s, 1),
4.79 (s, 2), 2.82 (t, 2), 1.40 (m, 8),
0.91 (m, 3). Infrared (KBr): 1300, 1467, 1590, 1610, 1660,
2822, 2860, and 2878 cm -1 . The compounds of Step 28, as well as the corresponding disodium salts of the carboxylic acids described in Step 43, are of the preferred class as inhibitors of immediate hypersensitivity reactions.
The corresponding dipotassium salt is described in Operation 97 below and is particularly suitable for preventing immediate hypersensitivity reactions in mammals when allergic rhinitis is an episode. Due to its potency and water solubility, the latter is suitable for use as a nasal solution for application as drops, spray or aerosol to the nasal mucosa. A powder composition for deposition on the nasal mucosa after insufflation can be used, similar to the composition of step 80, except for micronization. For deposition on the nasal mucosa, approx.
A relatively large particle size of 100μ is preferred. oral,
Systemic routes of administration may also be used, including rectal, buccal and parenteral. This dipotassium salt (operation 97) is
In rats, the PCA test described on page 79 shows the following ID 50 values: oral, 2.7 mg/Kg;
0.14mg/Kg. Publications describing work chemically related to this disclosure include Arya, VP, Indian Journal of
Chemistry, 10 , 1141-1150 (1972), which discloses the materials described above in Procedure 2. The following procedure describes additional compounds and compositions that fall within the scope of this invention. Procedure 83 Applying the method of Procedure 1 to ethyl N-[3-(aminocarbonyl)thien-2-yl]oxamate 2-aminothiophene-3-carboxyamide affords the desired product, which is purified from acetonitrile. recrystallize. mp186.0~
187.0℃. Analysis - Experimental values: C, 44.52; H, 4.16; N, 11.56. NMR (DMSO- d6 ): 1.34 (t, 3, 7.0Hz), 4.48
(q, 2, 7.0Hz), 7.26 (d, 1, 6.0Hz), 7.65
(d, 1, 6.0Hz), 7.80 (bs, 1), 8.19 (bs,
1), and 13.6 (bs, 1). Infrared (KBr): 3415, 3390, 3180, 1730, 1685,
1650, 1590, 1550, and 1280cm -1 . This substance has an oral ED 50 =4.5 mg/
Indicates weight in Kg. Operation 84 4-oxo-6-pentyl-4H-thieno[2,
3-d] [1,3] Ethyl oxazine-2-carboxylate Applying the method of Operation 4 to 2-amino-5-pentylthiophene-3-carboxylic acid yields the desired product as a crystalline solid; Recrystallized from di-isopropyl ether, mp 69.6-70.5°C. Analysis - Experimental values: C, 56.88; H, 5.62; N, 4.66. NMR (CDCl 3 ): 0.90 (t, 3, 6.0Hz), 1.40 (m,
1), 1.47 (t, 3, 7.0Hz), 2.93 (t, 2, 7.0
Hz), 4.58 (q, 2, 7.0Hz), and 7.31 (s,
1). Infrared (KBr): 3100, 2960, 1770, 1590, 1470,
1430, 1320, 1130, 960, and 770 cm -1 . Operation 85 4-oxo-6-propyl-4H-thieno[2,
3-d] Ethyl [1,3]-oxazine-2-carboxylate Apply the method of Operation 4 to 2-amino-5-propylthiophene-3-carboxylic acid. The product obtained is recrystallized from diisopropyl ether.
mp90.5~91.5℃. Analysis - Experimental values: C, 53.61; H, 4.88; N, 5.22. NMR (CDCl 3 ): 1.03 (t, 3, 7.0Hz), 1.50 (t,
3, 7.1Hz), 1.87 (m, 2), 2.92 (t, 2, 7.0
Hz), 4.60 (q, 2, 7.1Hz), and 7.34 (s,
1). Infrared (KBr): 3120, 1800, 1750, 1375, 1330,
1170, 945, 840, and 765 -1 . Operation 86 Ethyl 6-isopropyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazine-2-carboxylate 2-amino-5-isopropylthiophene-3
The desired product is prepared by applying the method of Procedure 4 to the -carboxylic acid and recrystallized from di-isopropyl ether. mp87.5~88.5℃. Analysis - Experimental values: C, 53.76; H, 4.79; N, 5.15. NMR ( CDCl3 ): 1.42 (d, 6, 6.5Hz), 1.48 (t,
3, 6.6Hz), 3,27 (Septet, 1, 6.5Hz),
4.57 (q, 2, 6.6Hz), and 7.32 (s, 1). Infrared (KBr): 2980, 1780, 1740, 1585, 1475,
1430, 1315, 1205, 1160, and 760 cm -1 . Operation 87 6-Butyl-4-oxo-4H-thieno[2,
3-d] [1,3] Ethyl oxazine-2-carboxylate 2-amino-5-(n-butyl)thiophene-
Apply the method of Step 4 to 3-carboxylic acid. The product obtained is recrystallized from di-isopropyl ether. mp76.0~77.5℃. Analysis - Experimental values: C, 55.42; H, 5.24; N, 4.93. NMR (CDCl 3 ): 0.96 (t, 3, 6.6Hz), 1.50 (t,
3, 7.1Hz), 1.60 (m, 4), 2.92 (t, 2, 7.2
Hz), 4.57 (q, 2, 7.1Hz), and 7.33 (s,
1). Infrared (KBr): 3100, 2980, 1770, 1590, 1430,
1370, 1320, 1130, 960, and 770 cm -1 . Operation 88 Ethyl 6-ethyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate 5.0 g (0.019 mol) of the product from Operation 29 was dissolved in 20 ml of butanol, and p-toluene Sulfonic acid 0.5g
add to it. This mixture was refluxed for 3 hours,
After heating, the product (which crystallizes on cooling) is collected and recrystallized from butanol. mp116.0~
118.0℃. Analysis - Experimental values: C, 56.06; H, 5.73; N, 10.14. NMR (CDCl 3 ): 1.03 (t, 3, 6.3Hz), 1.42 (t,
3, 7.0Hz), 1.81 (m, 4), 3.02 (q, 2, 7.0
Hz), 4.61 (t, 2, 6.0Hz), 7.50 (s, 1), and 11.6 (bs, 1). Infrared (KBr): 3100, 2970, 1745, 1680, 1660,
1480, 1290, 1185, 840 and 770 cm -1 . Operation 89 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3
-d] Ethyl pyrimidine-2-carboxylate The product of Step 83 is converted to this material by application of the method of Step 2. The product is purified by chromatography on silica gel using chloroform for elution and recrystallized from isopropanol. mp191.0~192.0℃. Analysis - Experimental values: C, 47.78; H, 3,80; N,
12.19. NMR (CDCl 3 ): 1.50 (t, 3, 7.0Hz), 4.66 (q,
2, 7.0Hz), 7.60 (d, 1, 6.0Hz), 7.76 (d, 1,
6.0Hz), and 10.8 (bs, 1). Infrared (KBr): 3080, 1745, 1680, 1580, 1480,
1460, 1380, 1310, 1190 and 1040 cm -1 . Operation 90 6-ethyl-3,4-dihydro-3-methyl-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
2-Carboxylate The method of Step 69 was repeated except that the post-chromatography saponification step was removed and 2 molecular equivalents of acetic acid were added to the reaction system relative to the oxazine starting material obtained in Step 23. Repeat. The desired product is obtained as a dark oil. Analysis - Experimental values: C, 53.86; H, 5.65; N, 9.58. NMR (CDCl 3 ): 1.36 (t, 3, 7.0Hz), 1.49 (t,
3, 7.0Hz), 2.91 (q, 2, 7.0Hz), 3.72 (s,
3), 4.56 (q, 2, 7.0Hz), and 7.31 (s,
1). Infrared (KBr): 2970, 1735, 1690, 1560, 1535,
1370, 1290, 1240, 1105 and 1020 cm -1 . Procedure 91 Ethyl 3,4-dihydro-6-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate Using ethyl acetate as a solvent, 6-methyl-4
-Oxo-4H-thieno [2,3- d ] [1,3]
Apply the method of Step 5 to ethyl oxazine-2-carboxylate. The product is recovered as a crystalline solid, which can be recrystallized from 95% ethanol. mp204.0~208.0℃. Analysis - Experimental values: C, 50.13; H, 4.13; N,
11.69. NMR (DMSO- d6 ): 1.36 (t, 3, 7.0Hz), 2.55
(s, 3), 4.36 (p, 2, 7.0Hz), 7.26 (s,
1), and 13.0 (bs, 1). Infrared (KBr): 3280, 3000, 1750, 1710, 1480,
1310, 1285, 1180, 1025, 845, and 760cm
-1 . Operation 92 3,4-dihydro-6-(1-methylethyl)-
4-oxothieno[2,6-d]pyrimidine-
Ethyl 2-Carboxylate The product of Operation 86 is converted to the desired product by refluxing with ethanolic ammonium acetate and acetic acid according to the method of Operation 5. This product is recrystallized from ethanol. mp182
~183℃. Analysis - Experimental values: C, 54.01; H, 5.19; N, 10.42. NMR ( CDCl3 ): 1.40 (d, 6, 6.5Hz), 1.51 (t,
3, 7.0Hz), 3.21 (Septet, 1, 6.5Hz),
4.52 (q, 2, 7.0Hz), 7.33 (s, 1), and
10.6 (bs, 1). Infrared (KBr): 3100, 2960, 1740, 1690, 1570,
1480, 1300, 1185, 1050, and 765cm -1 . Operation 93 3,4-dihydro-6-(1-methylethyl)-
4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-
2-Carboxylic Acid Disodium Salt The product of Step 92 is hydrolyzed with ethanolic caustic soda according to the method of Step 3. Dilute the cooled reaction mixture with isopropanol and collect the product on a filter. Air dry and grind in mortar. Does not melt when heated to 350°C in a capillary tube. Elemental analysis is based on water per mole of disodium salt.
Corresponds to a hydrate containing 175 mol. Analysis - Experimental values: C, 38.28; H, 3,74; N,
8.56. NMR ( D2O ): 1.15 (d, 6, 6.5Hz), 2.90 (m,
1), 7.20 (s, 1), and 4.80 Infrared (KBr): 2860, 1650, 1570, 1425, 1365,
1340, 1060, 840 and 790 cm -1 . Operation 94 Ethyl 6-butyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate The product of Operation 87 was dissolved in ethanolic acetic acid containing acetic acid according to the method of Operation 5. Treat with ammonium. The product is recrystallized from ethanol-isopropanol. pm144-145℃. Analysis - Experimental values: C, 55.58: H, 6.02; N, 10.00. NMR (CDCl 3 ): 0.98 (t, 3, 6.0Hz), 1.52 (t,
3, 7.0Hz), 1.53 (m, 4), 2.90 (t, 2, 7.0
Hz), 4.70 (q, 2, 7.0Hz), 7.40 (s, 1),
11.3 (bs, 1). Infrared (KBr): 3110, 2960, 1740, 1670, 1490,
1300, 1180, 1030 and 770 cm -1 . Operation 95 Ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-6-propylthieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate The product of Operation 85 was prepared according to the method of Operation 5 except that the acetic acid was omitted. Conversion to the desired product is achieved by treatment with ethanolic ammonium acetate. The product is recrystallized from ethanol. mp169
~170℃. Analysis - Experimental values: C, 54.49; H, 5.29; N, 10.53. NMR (CDCl 3 ): 1.03 (t, 3, 6.5Hz), 1.52 (t,
3, 7.0Hz), 1.88 (m, 2), 2.09 (t, 2, 6.7
Hz), 4.60 (q, 2, 7.0Hz), 7.35 (s, 1), sequence 11.5 (bs, 1). Infrared (KBr): 3100, 2960, 1735, 1690, 1570,
1480, 1305, 1185, 1035, and 765 cm -1 . Operation 96 Ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-6-pentylthieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylate The oxazine obtained in Operation 84 was dissolved in ethanol containing acetic acid according to the method of Operation 5. This product is converted to this product by treatment with ammonium acetate. The product is recrystallized from a mixture of ethanol and isopropanol. mp124~125℃. Analysis - Experimental values: C, 57.22; H, 6.20; N, 952. NMR (CDCl 3 ): 0.87 (t, 3, 6.0Hz), 1.40 (m,
6), 1.47 (t, 3, 7.0Hz), 2.88 (t, 2, 7.0
Hz), 4.56 (q, 2, 7.0Hz), 7.32 (s, 1) and
11.7 (bs, 1). Infrared (KBr): 3100, 2960, 1760, 1740, 1690,
1490, 1300, 1190, 1040 and 770 cm -1 . Procedure 97 3,4-dihydro-5-methyl-5-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-
d] Pyrimidine-2-carboxylic acid dipotassium salt The product of step 28 is hydrolyzed by treating 1.91 g thereof with 0.86 g caustic potash dissolved in 150 ml isopropanol. The mixture is heated under reflux for 4 hours while stirring. It is then allowed to cool and the product is collected on a filter. Grind in mortar and air dry. It did not melt when heated to 350°C in a capillary tube. Elemental analysis shows that the product contains water per mole of salt.
It was shown that it could be obtained as a hydrate containing 1.75 mol. Analysis - Experimental values: C, 38.66; H, 4.25; N, 7.20. NMR ( D2O ): 0.88 (d, 6, 6.0Hz), 1.89 (m,
1), 2.40 (s, 3), 2.61 (d, 2, 6.5Hz), and 4.80. Infrared (KBr): 2840, 1650, 1590, 1560, 1535,
1470, 1415, 1340, 1040, and 800cm -1 . Operation 98 3,4-dihydro-3,5-dimethyl-6-octyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid sodium salt 2.34 g (0.0064 mol) of oxazine obtained in Operation 4, A mixture of 4.47 g (0.0576 mol) of 40% aqueous methylamine and 5.00 g (0.0832 mol) of glacial acetic acid is heated on a steam bath for 40 minutes in 40 ml of absolute ethanol. This mixture is then processed substantially as described in Step 5 to yield the desired product, mp310.0-315.5.
°C (decomposition). This is water per mole of salt.
Obtained as a hydrate containing 0.25 mol. Analysis - Experimental values: C, 56.36; H, 6.55; N, 7.70. NMR (DMSO-d 6 ): 0.84 (m, 3), 1.30 (m,
12), 2.41 (s, 3), 2.77 (m, 2), and 3.45
(s, 3). Infrared (KBr): 3480, 2940, 2870, 1665, 1650,
1550, 1380, 1330, 1130, 795 and 755 cm -1 . Operation 99 6-hexyl-2-(hydroxymethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-(3H)-one Reduce the product of Operation 61 with sodium borohydride according to the method of Operation 53. . The product is recrystallized from ethyl acetate. mp141~143℃. Analysis - Experimental values: C, 58.84; H, 6.94; N, 10.13. NMR (CDCl 3 ): 0.90 (t, 3, 6.0Hz), 1.35 (m,
9), 2.81 (t, 2, 7.0Hz)), 4.80 (s, 2),
7.12 (s, 1), and 11.6 (bs, 1). Infrared (KBr): 3270, 2930, 2860, 1665, 1610,
1600, 1470, 1300, 840 and 755 cm -1 . Procedure 100 Nasal Solution A 1% solution of the product of Procedure 97 is prepared by dissolving a 1% solution of the product of Procedure 97 in a suitable amount of water with a pharmaceutically acceptable microbial inhibitor and enough common salt to produce an isotonic solution. Adjust the pH to 9.0 with hydrochloric acid and bottle with nasal drop or spray attachment.
Claims (1)
ルであり、そして Aは、共有結合であるか又は−CH=CH−で
あり、 Lは、水素又は1〜8個の炭素原子を有する低
級アルキルであり、 Bは、水素、1〜8個の炭素原子を有する低級
アルキル又は2〜6個の炭素原子を有するアルカ
ノイルである〕 を有する化合物。 2 式 〔式中 R3は1〜8個の炭素原子を有する低級アルキ
ルであり、そして Aは、共有結合であるか又は−CH=CH−で
あり、 Lは、水素、又は1〜8個の炭素原子を有する
低級アルキルであり、 Bは、水素、1〜8個の炭素原子を有する低級
アルキル又は2〜6個の炭素原子を有するアルカ
ノイルである〕 を有する化合物の製造において、式 (式中 Zは、−OHであり、そして L及びBは、前記定義のとおりである) の化合物を、式 〔式中 Xは、クロロ、ブロモ又は1〜8個の炭素原子
を有する低級アルコキシであり、 Rは、1〜8個の炭素原子を有する低級アルキ
ルであり、そして Aは共有結合又は−CH=CH−である〕 を有する化合物と反応させて上記式を有する化
合物を得ることを特徴とする方法。[Claims] 1 formula [wherein R 3 is lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms, and A is a covalent bond or -CH=CH-, and L is hydrogen or 1 to 8 carbon atoms and B is hydrogen, lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms or alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms. 2 formulas [wherein R 3 is lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms, and A is a covalent bond or -CH=CH-, and L is hydrogen or 1 to 8 carbon atoms] B is hydrogen, lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms or alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms. (wherein Z is -OH, and L and B are as defined above), a compound of the formula [wherein X is chloro, bromo or lower alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, R is lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms, and A is a covalent bond or -CH= A method characterized in that a compound having the above formula is obtained by reacting with a compound having the above formula.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11496286A JPS61257990A (en) | 1977-10-17 | 1986-05-21 | Thienooxazine compound and manufacture |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12363077A JPS5461168A (en) | 1977-10-17 | 1977-10-17 | Thieno*2*33d*pyrimidine antiiallergic agent |
JP11496286A JPS61257990A (en) | 1977-10-17 | 1986-05-21 | Thienooxazine compound and manufacture |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61257990A JPS61257990A (en) | 1986-11-15 |
JPS6310155B2 true JPS6310155B2 (en) | 1988-03-04 |
Family
ID=26453590
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11496286A Granted JPS61257990A (en) | 1977-10-17 | 1986-05-21 | Thienooxazine compound and manufacture |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61257990A (en) |
-
1986
- 1986-05-21 JP JP11496286A patent/JPS61257990A/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61257990A (en) | 1986-11-15 |
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