JPS6289628A - 人フイブリノゲン製剤の加熱処理法 - Google Patents
人フイブリノゲン製剤の加熱処理法Info
- Publication number
- JPS6289628A JPS6289628A JP60200988A JP20098885A JPS6289628A JP S6289628 A JPS6289628 A JP S6289628A JP 60200988 A JP60200988 A JP 60200988A JP 20098885 A JP20098885 A JP 20098885A JP S6289628 A JPS6289628 A JP S6289628A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- human fibrinogen
- pharmaceutical
- stabilizer
- heat treatment
- fibrinogen
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は人フィブリノゲン製剤のウィルス不活化のため
の加熱処理法に関する。
の加熱処理法に関する。
アルブミンなどの血漿蛋白については、混入を危惧され
るウィルスを不活化する最も確実な方法として、マレイ
（Ｈｕｒｒａｙ ）らの報告〔ザ ニエーヨーク アカ
デミ−オプ メディスン（ＴｈｅＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ａ
ｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｔｔｄｉｃｉｎａ ） 、 ３
１ （５）、 ３４１〜３５８ （１９５５）） が
知られており、この報告に基づいて水溶液状態での加熱
処理法（以下、液状加熱法という）が行われている。こ
の液状加熱法は今日に至るまで長年にわたって汎用され
、疫学的にもそのウィルス不活化効果が立証されている
。しかし、アルブミンのように液状加熱に耐えるものは
血漿蛋白の中でも極く限られており、特に生理活性又は
生物活性を有する血漿蛋白は熱に対し非常に＃／ｉｌｌ
で、熱変性をおこしゃすく１活性の低下や消失を招きや
すい。
るウィルスを不活化する最も確実な方法として、マレイ
（Ｈｕｒｒａｙ ）らの報告〔ザ ニエーヨーク アカ
デミ−オプ メディスン（ＴｈｅＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ａ
ｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｔｔｄｉｃｉｎａ ） 、 ３
１ （５）、 ３４１〜３５８ （１９５５）） が
知られており、この報告に基づいて水溶液状態での加熱
処理法（以下、液状加熱法という）が行われている。こ
の液状加熱法は今日に至るまで長年にわたって汎用され
、疫学的にもそのウィルス不活化効果が立証されている
。しかし、アルブミンのように液状加熱に耐えるものは
血漿蛋白の中でも極く限られており、特に生理活性又は
生物活性を有する血漿蛋白は熱に対し非常に＃／ｉｌｌ
で、熱変性をおこしゃすく１活性の低下や消失を招きや
すい。
他方、水分を含まないか又はほとんど含まない乾燥状態
で、血漿蛋白の加熱処理（以下、乾熱処理法という）を
行うと、液状加熱法に比べ・ｌその活性の低下が著しく
抑制されること力ζ血漿凝固筒■困子をモデルとする実
験で明らかとなった。しかし、一般に乾熱処理法におい
ても、安定化剤を添加しなければ血漿蛋白の活性低下は
まぬがれないし、水に対する溶解性及び溶状が悪くなる
というのが実情である。
で、血漿蛋白の加熱処理（以下、乾熱処理法という）を
行うと、液状加熱法に比べ・ｌその活性の低下が著しく
抑制されること力ζ血漿凝固筒■困子をモデルとする実
験で明らかとなった。しかし、一般に乾熱処理法におい
ても、安定化剤を添加しなければ血漿蛋白の活性低下は
まぬがれないし、水に対する溶解性及び溶状が悪くなる
というのが実情である。
ところで、加熱によるウィルス不活化の作用機序は、液
状加熱法では主としてウィルスの蛋白質成分の変性に基
づいているのに対し、乾熱処理法では主にウィルスの脂
質成分の酸化により、ウィルスが傷害を受けてその病原
性が失われるといわれている。このように両方のウイル
ス不活化機部は互いに重なり合う部分があるものの、基
本的には異なることがラーン（Ｒａｈｎ ）によって示
唆されている〔フィジカル メンツズ オブ ステリラ
イゼーション オブ マクロオーガニズムスバクテリオ
ロジー レビュー （Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｏｆＳｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｃｒ
ｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ Ｂａｃｔ、 Ｒｔｔｖ、 ）。
状加熱法では主としてウィルスの蛋白質成分の変性に基
づいているのに対し、乾熱処理法では主にウィルスの脂
質成分の酸化により、ウィルスが傷害を受けてその病原
性が失われるといわれている。このように両方のウイル
ス不活化機部は互いに重なり合う部分があるものの、基
本的には異なることがラーン（Ｒａｈｎ ）によって示
唆されている〔フィジカル メンツズ オブ ステリラ
イゼーション オブ マクロオーガニズムスバクテリオ
ロジー レビュー （Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｏｆＳｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｃｒ
ｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ Ｂａｃｔ、 Ｒｔｔｖ、 ）。
９．１−４７ （１９４５））。
本発明の目的は、フィブリノゲン製剤を変質させること
なく、混入ウィルスを不活化する加熱処理方法を提供す
ることにある。
なく、混入ウィルスを不活化する加熱処理方法を提供す
ることにある。
本発朗者らは人フィブリノゲン製剤の乾熱処理法におけ
る安定化剤を研究し、２糖類と糖アルコールがこの乾熱
処理法の安定化剤として特異的に有効であることを見出
し、この新知見に基づいて本発明を完成した。
る安定化剤を研究し、２糖類と糖アルコールがこの乾熱
処理法の安定化剤として特異的に有効であることを見出
し、この新知見に基づいて本発明を完成した。
本発明はウィルスの混入が危惧される人フィブリノゲン
製剤を実質的に乾燥状態となし、安定化剤として２糖類
又は糖アルコールの存在下にて、ウィルスが不活化され
るまで加熱する。本発明は人フィブリノゲン製剤の乾熱
処理法における安定化剤として２糖類又は糖アルコール
を用いたことにより、フィブリノゲンが顕著に安定して
その活性を失うことなく、ウィルスを不活化することが
でき、さらに得られた人フィブリノゲン製剤の水溶解性
並びに溶状を改善することもできた。
製剤を実質的に乾燥状態となし、安定化剤として２糖類
又は糖アルコールの存在下にて、ウィルスが不活化され
るまで加熱する。本発明は人フィブリノゲン製剤の乾熱
処理法における安定化剤として２糖類又は糖アルコール
を用いたことにより、フィブリノゲンが顕著に安定して
その活性を失うことなく、ウィルスを不活化することが
でき、さらに得られた人フィブリノゲン製剤の水溶解性
並びに溶状を改善することもできた。
本発明における人フィブリノゲン製剤は、フィブリノゲ
ンとしての生理活性又は生物活性を有するもので、例え
ば血漿蛋白を分画して得られ、生物学的製剤基準に適用
するものを用いる。本発明は人フィブリノゲン製剤の溶
液を凍結乾燥して実質的の無水の乾燥状態とし、通常は
含湿度０．０５〜３％、好ましくは１％以下に乾燥し、
この条件下で人フィブリノゲン製剤を加熱する。
ンとしての生理活性又は生物活性を有するもので、例え
ば血漿蛋白を分画して得られ、生物学的製剤基準に適用
するものを用いる。本発明は人フィブリノゲン製剤の溶
液を凍結乾燥して実質的の無水の乾燥状態とし、通常は
含湿度０．０５〜３％、好ましくは１％以下に乾燥し、
この条件下で人フィブリノゲン製剤を加熱する。
本発明における安定化剤のうち、２糖類としては例えば
白糖や麦芽糖であり、糖アルコールとしてはＤ−ソルビ
トールやＤ−！ンニトールである。
白糖や麦芽糖であり、糖アルコールとしてはＤ−ソルビ
トールやＤ−！ンニトールである。
これらの安定化剤を人フィブリノゲン１ｔに対して５０
０ ｍｌ−３９，好ましくは１〜２ｔの割合で添加する
。この範囲の添加量において、安定化剤効果及び水溶解
性、溶状と製剤化とのバランスが最も良好である。血漿
蛋白分画製剤の安定化剤として、従来からクエン酸ナト
リウムが用いられている。本発明においてもクエン酸ナ
トリウムの緩衝作用により液状での安定性を確保できる
ので１安定化剤としてクエン酸ナトリウムを併用するこ
とが望ましい。その添加量は人フィブリノゲン１ｔに対
して１００〜１０００＃１ｔ１好ましくは３００〜ｓ
ｏ ｏ ｍｙである。人フィプリノゲン製剤は通常は凍
結乾燥品として使用される。本発明においてはこの凍結
乾燥処理の前に安定化剤を加えておくのが好ましい。又
安定化剤は凍結乾燥処理後に除去してもよいが、製剤中
にそのまま残しておくのが好ましい。
０ ｍｌ−３９，好ましくは１〜２ｔの割合で添加する
。この範囲の添加量において、安定化剤効果及び水溶解
性、溶状と製剤化とのバランスが最も良好である。血漿
蛋白分画製剤の安定化剤として、従来からクエン酸ナト
リウムが用いられている。本発明においてもクエン酸ナ
トリウムの緩衝作用により液状での安定性を確保できる
ので１安定化剤としてクエン酸ナトリウムを併用するこ
とが望ましい。その添加量は人フィブリノゲン１ｔに対
して１００〜１０００＃１ｔ１好ましくは３００〜ｓ
ｏ ｏ ｍｙである。人フィプリノゲン製剤は通常は凍
結乾燥品として使用される。本発明においてはこの凍結
乾燥処理の前に安定化剤を加えておくのが好ましい。又
安定化剤は凍結乾燥処理後に除去してもよいが、製剤中
にそのまま残しておくのが好ましい。
本発明における加熱温度は通常は３０〜１００℃、好ま
しくは約ω℃であり、加熱時間は１００℃で１０分〜１
時間、通常はω℃で４０〜１００時間、好ましくは６〜
（イ）時間である。本発明において不活化の対象とされ
るウィルスは、人血漿蛋白中に混入が危惧されるウィル
スであり、特に肝炎ウィルス等である。
しくは約ω℃であり、加熱時間は１００℃で１０分〜１
時間、通常はω℃で４０〜１００時間、好ましくは６〜
（イ）時間である。本発明において不活化の対象とされ
るウィルスは、人血漿蛋白中に混入が危惧されるウィル
スであり、特に肝炎ウィルス等である。
本発明の加熱処理は真空又は不活性ガスの雰囲気で行わ
れる。不活性ガスとしては例えば窒素ガス、アルゴン、
ヘリウムを用いる。なお人フィブリノゲン製剤の精製度
と耐熱性とは相関性が乏しく、どのような精製度の人フ
ィブリノゲン製剤を用いても安定化剤による安定化効果
は変らない。従って本発明は人フィブリノゲン製剤の製
造工程中の粉末バルク工程又は最終製剤工程のどちらで
加熱処理を行ってもよい。
れる。不活性ガスとしては例えば窒素ガス、アルゴン、
ヘリウムを用いる。なお人フィブリノゲン製剤の精製度
と耐熱性とは相関性が乏しく、どのような精製度の人フ
ィブリノゲン製剤を用いても安定化剤による安定化効果
は変らない。従って本発明は人フィブリノゲン製剤の製
造工程中の粉末バルク工程又は最終製剤工程のどちらで
加熱処理を行ってもよい。
本発明によるときは、貴重な血漿製剤である人フィブリ
ノゲンを変質させることなく、混入を危惧されるウィル
スを不活化でき、さらに得られた人フィブリノゲン製剤
の水溶解性並びに溶状を改善することもでき、従って安
全で品質の良い人フィブリノゲン製剤を収率よく製造し
うる効果がある。
ノゲンを変質させることなく、混入を危惧されるウィル
スを不活化でき、さらに得られた人フィブリノゲン製剤
の水溶解性並びに溶状を改善することもでき、従って安
全で品質の良い人フィブリノゲン製剤を収率よく製造し
うる効果がある。
正常人血漿からコーンのエタノール分画法又はグリシン
・エタノール分画法にて得た人フィブリノゲンのペース
トを、フィブリノゲンの濃度が３ Ｗ／ｖ％となるよう
に、４．５％の白糖を含む５５ｒｓｌｄクエン酸溶液Ｃ
ｐＨ６，８） で溶解した。この人フィブリノゲン製
剤溶液のｐＨが６．８であることを確認したのち、１ｏ
ＯｆｐＬＩ−容のバイアル瓶に３５ ｍ−！づつ分注し
て凍結乾燥を行う。凍結乾燥後の人フィブリノゲン製剤
は人フィブリノゲン１ ｔ／瓶、白糖１．６ｆ／瓶、ク
エン酸ナトリウム５８８ｍ？／瓶、含湿度０．８％であ
った。凍結乾燥された人フィブリノゲン製剤を、（イ）
℃で７２時間加熱処理した。
・エタノール分画法にて得た人フィブリノゲンのペース
トを、フィブリノゲンの濃度が３ Ｗ／ｖ％となるよう
に、４．５％の白糖を含む５５ｒｓｌｄクエン酸溶液Ｃ
ｐＨ６，８） で溶解した。この人フィブリノゲン製
剤溶液のｐＨが６．８であることを確認したのち、１ｏ
ＯｆｐＬＩ−容のバイアル瓶に３５ ｍ−！づつ分注し
て凍結乾燥を行う。凍結乾燥後の人フィブリノゲン製剤
は人フィブリノゲン１ ｔ／瓶、白糖１．６ｆ／瓶、ク
エン酸ナトリウム５８８ｍ？／瓶、含湿度０．８％であ
った。凍結乾燥された人フィブリノゲン製剤を、（イ）
℃で７２時間加熱処理した。
得られた人フィブリノゲン製剤の人フィブリノゲン量、
溶解性、セルロースアセテート膜電気泳動、ゲル濾過全
試験し、加熱処理前のものと比較したところ、顕著な相
違は認められず、この加熱条件下で人フィブリノゲン製
剤は安定であることが判明した。
溶解性、セルロースアセテート膜電気泳動、ゲル濾過全
試験し、加熱処理前のものと比較したところ、顕著な相
違は認められず、この加熱条件下で人フィブリノゲン製
剤は安定であることが判明した。
〔実験例、１〕
実施例拳に準じて得た人フィブリノゲン・ペーストに第
１表の各種安定化剤を加え、人フィブリノゲン製剤の凍
結乾燥品（人フィブリノゲン量１ｔ／瓶、５０”’の蒸
留水による溶解後のｐＨは６．０〜７．４）を調製した
。各人フィブリノゲン製剤をω℃で７２時間加熱したの
ち、それぞれの残存する人フィブリノゲン量を測定し、
加熱処理前の人フィブリノゲン量に対する百分率を計算
した。
１表の各種安定化剤を加え、人フィブリノゲン製剤の凍
結乾燥品（人フィブリノゲン量１ｔ／瓶、５０”’の蒸
留水による溶解後のｐＨは６．０〜７．４）を調製した
。各人フィブリノゲン製剤をω℃で７２時間加熱したの
ち、それぞれの残存する人フィブリノゲン量を測定し、
加熱処理前の人フィブリノゲン量に対する百分率を計算
した。
測定には米国ディト社製の人フィブリノーゲン測定用試
薬を用い、測定法はその使用説明書によった。測定結果
は第１表に示す通りであり、安定化剤として２糖類の白
糖や糖アルコールのＤ−マンニトールを用いたものは、
無添加及び単糖類の果糖やブドウ糖を用いたものに比較
して残存式フィブリノゲン量がはるかに多く、２糖類や
糖アルコールが特異的【有効であることが認められた。
薬を用い、測定法はその使用説明書によった。測定結果
は第１表に示す通りであり、安定化剤として２糖類の白
糖や糖アルコールのＤ−マンニトールを用いたものは、
無添加及び単糖類の果糖やブドウ糖を用いたものに比較
して残存式フィブリノゲン量がはるかに多く、２糖類や
糖アルコールが特異的【有効であることが認められた。
又これらの安定化剤はクエン酸ナトリウムを併用するこ
とにより安定化効果がより上昇した。
とにより安定化効果がより上昇した。
（以下余白 ）
第１表 安定化効果の比較
〔実験例、Ｂ ］
実施例・にて調整した人フィブリノゲン製剤溶液（人フ
ィブリノゲン量ＩＰ／瓶、白糖１６００ｍ？／瓶、クエ
ン酸ナトリウム５８８−？／瓶）に、０．０５Ａｆ！ｊ
ン酸緩衝液ＰＨ７，１＞のウィルス懸濁液を加え、均一
に混和したのちバイアル瓶中にて凍結乾燥を行った。そ
の後窒素ガスにて平圧に戻して密栓し、ω℃の温浴中に
浸漬して加熱し、密栓直後（０時間）、１０時間後、ｎ
時間後、７２時間後のウィルス感染性を調べた。なお瓶
内温度がω℃に達するまでに１０〜１５分を要するので
、実際は加熱時間をそれぞれ３０分間延長した。各ウィ
ルスの感染性はプラーク・７オーミング（Ｐｌａｑｕｇ
ｆｏｒｍｉｎｇ ）法を用いて測定し、ｌｓ＋ｊ当り
のプラーク・７オ一ミング単位で表わした。その結果は
第２表の示す通りであり、各ウィルスともｎ時間後には
感染性は消滅した。
ィブリノゲン量ＩＰ／瓶、白糖１６００ｍ？／瓶、クエ
ン酸ナトリウム５８８−？／瓶）に、０．０５Ａｆ！ｊ
ン酸緩衝液ＰＨ７，１＞のウィルス懸濁液を加え、均一
に混和したのちバイアル瓶中にて凍結乾燥を行った。そ
の後窒素ガスにて平圧に戻して密栓し、ω℃の温浴中に
浸漬して加熱し、密栓直後（０時間）、１０時間後、ｎ
時間後、７２時間後のウィルス感染性を調べた。なお瓶
内温度がω℃に達するまでに１０〜１５分を要するので
、実際は加熱時間をそれぞれ３０分間延長した。各ウィ
ルスの感染性はプラーク・７オーミング（Ｐｌａｑｕｇ
ｆｏｒｍｉｎｇ ）法を用いて測定し、ｌｓ＋ｊ当り
のプラーク・７オ一ミング単位で表わした。その結果は
第２表の示す通りであり、各ウィルスともｎ時間後には
感染性は消滅した。
（以下余白 ）
第２表 ウィルス感染性
特許出願人 株式会社 ミドリ十字代 理 人
弁理士 池 １）萬喜生他１名 手 続 補 正 書 ３、補正する者 事件との関係 出 願 人 株式灸社ミドリ十字 ４、代理人 大阪市西区西本町１丁目２番８号第５富士ビル新館内−
（６３８３） 弁理士池田萬喜生 ；５、指令又は通
知の日付 自 発 昭和 年 月 日６、補正
の対象 、／〆＝＼明細書の発明の詳
細な説明の欄 ミ・＼ −１Ｉ ゝ −１ 、−′。
弁理士 池 １）萬喜生他１名 手 続 補 正 書 ３、補正する者 事件との関係 出 願 人 株式灸社ミドリ十字 ４、代理人 大阪市西区西本町１丁目２番８号第５富士ビル新館内−
（６３８３） 弁理士池田萬喜生 ；５、指令又は通
知の日付 自 発 昭和 年 月 日６、補正
の対象 、／〆＝＼明細書の発明の詳
細な説明の欄 ミ・＼ −１Ｉ ゝ −１ 、−′。
７、補正の内容
（１）明細書第２頁１９行目の「因子」を「因子」に訂
正し、同５頁２行目の「質的の」を「買「Ｊに」に訂正
する。
正し、同５頁２行目の「質的の」を「買「Ｊに」に訂正
する。
（２）同６頁７行目のｒ４０〜１００ Ｊ ｔ−ｒ４０
〜１５ｏ」訂正する。
〜１５ｏ」訂正する。
（３） 同１１頁２行目の「調整」を「調製」に訂正
し、同１１頁５行目のｒｐＨ７，１） Ｊ ｔ ｒ （
ｐ）１７．１ ］ Ｊに訂正する口
し、同１１頁５行目のｒｐＨ７，１） Ｊ ｔ ｒ （
ｐ）１７．１ ］ Ｊに訂正する口
Claims (3)
- （１）ウィルスの混入が危惧される人フィブリノゲン製
剤を実質的に乾燥状態とし、安定化剤として２糖類又は
糖アルコールの存在下にて、ウィルスが不活化されるま
で加熱することを特徴とする人フィブリノゲン製剤の加
熱処理法。 - （２）人フィブリノゲン製剤を含湿度３％以下の条件下
で加熱する特許請求の範囲第１項に記載の人フィブリノ
ゲン製剤の加熱処理法。 - （３）安定化剤としてクエン酸ナトリウムを併用する特
許請求の範囲第１項又は第２項に記載の人フィブリノゲ
ン製剤の加熱処理法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60200988A JPS6289628A (ja) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | 人フイブリノゲン製剤の加熱処理法 |
| KR1019860007586A KR870002847A (ko) | 1985-09-11 | 1986-09-10 | 인간 피브리노겐 제제의 가열 처리방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60200988A JPS6289628A (ja) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | 人フイブリノゲン製剤の加熱処理法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6289628A true JPS6289628A (ja) | 1987-04-24 |
Family
ID=16433636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60200988A Pending JPS6289628A (ja) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | 人フイブリノゲン製剤の加熱処理法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6289628A (ja) |
| KR (1) | KR870002847A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS649937A (en) * | 1987-05-22 | 1989-01-13 | Armour Pharma | Stabilization of biological and pharmacological product of virus and bacteria infected matter in thermal inactivation |
| EP0844005A1 (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-27 | Bayer Corporation | Dry-heat viral inactivation under controlled moisture conditions |
| JP2007516187A (ja) * | 2003-07-09 | 2007-06-21 | ラボラトワール、フランセ、デュ、フラクショヌマン、エ、デ、ビオテクノロジ | ウイルス不活性化熱処理へ供するための血漿タンパク質の寒冷沈降物を安定化する方法 |
| WO2008102452A1 (ja) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Kringle Pharma Inc. | Ｈｇｆ製剤 |
| JP5265514B2 (ja) * | 2007-02-22 | 2013-08-14 | クリングルファーマ株式会社 | Ｈｇｆ製剤 |
-
1985
- 1985-09-11 JP JP60200988A patent/JPS6289628A/ja active Pending
-
1986
- 1986-09-10 KR KR1019860007586A patent/KR870002847A/ko not_active Application Discontinuation
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| JP2007516187A (ja) * | 2003-07-09 | 2007-06-21 | ラボラトワール、フランセ、デュ、フラクショヌマン、エ、デ、ビオテクノロジ | ウイルス不活性化熱処理へ供するための血漿タンパク質の寒冷沈降物を安定化する方法 |
| JP2012051895A (ja) * | 2003-07-09 | 2012-03-15 | Lab Francais Du Fractionnement & Des Biotechnologies | ウイルス不活性化熱処理へ供するための血漿タンパク質の寒冷沈降物を安定化する方法 |
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| WO2008102452A1 (ja) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Kringle Pharma Inc. | Ｈｇｆ製剤 |
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