JPS6272682A - １−カルバペネム類および１−カルバセフエム類の中間体の合成方法 - Google Patents

１−カルバペネム類および１−カルバセフエム類の中間体の合成方法

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JPS6272682A
JPS6272682A JP61227090A JP22709086A JPS6272682A JP S6272682 A JPS6272682 A JP S6272682A JP 61227090 A JP61227090 A JP 61227090A JP 22709086 A JP22709086 A JP 22709086A JP S6272682 A JPS6272682 A JP S6272682A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−カルバペネムおよび１−カルバセフェム抗
生物質の調製に有用な、キラル中間体の調製に用いる立
体選択合成法に関するものである。
１−カルバペネム類および１−力シバセフェム類のよう
な、非古典的β−ラクタム抗生物質は広範囲な研究の対
象である。これらの構造物は、゛天然起源（例えば、微
生物の代謝物など）から得られないので、それらを所望
の立体化学的形状で調製するための不斉合成に、かなり
の努力が払われでいる。
Ｎ−アシル−（４Ｒ）−置換−１，３−チアゾリジン−
２−チオンキラル補助基をジー（Ｃ，−Ｃ４−アルキル
）ボリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させ、
生成したボロンエルレートを保護−β−ケトエステルア
ルデヒドと、鏡像選択的（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔ
ｉｖｅｌｙ　）に反応させＣ１式：Ｃ式中、　Ｒ“はＣ
，−Ｃ４アルコキシカルボニル。
ベンジル、または置換ベンジル、Ｒ’ＨＣ，−Ｃ４アル
キル、またはカルボキシ保護基、Ｚは保護された水酸基
、Ｐは０または１、ｍは０．１、または２．およびｎは
１または２である〕 で示されるアルドール縮合生成物を得る。このキラル補
助基は、室温にで容易に式：ＲＯＮＨ２で示される０−
アリル、Ｏ−アシル、または０−アルアルキルヒドロキ
シアミンで置換され１部分式：を有する対応するβ−ヒ
ドロキシヒドロキサメートを得る。
このようにして得られたキラル中間体を、トリフェニル
ホスフインージイソプロピルアゾジ力ルポキシレートま
たはジエチルアゾジカルボキシレートと環化し、３．４
−ジ置換アゼチジノン類を得る。別法としで、そのヒド
ロキサメートのβ−水酸基を対応するメシレートに変換
し、これをユング（Ｊｕｎｇ、　Ｍ、　）、およびミラ
ー（Ｍｉｌｌｅｒ、Ｍ。
Ｊ、）　　の方法〔テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、１９８５，９
７７〕により環化してアゼチジノンを得る。次に、この
アゼチジノン類を既知の方法および手順により変換して
、所望の立体化学（配置）を有する１−カルバペネム類
の抗生物質、および１−カルバセファロスポリン抗生物
質を得ることができる。
本発明に係る立体選択合成は、保護されたβ−ケトエス
テルアルデヒドとの、ボロンエルレート介在性アルドー
ル型縮合においＣ，キラル補助基として、Ｎ−アシ２レ
ー１，３−チアゾリジン−２−チオンを用いることを特
徴とする特に１本発明の合成法は、所望の立体化学配置
を有する１−カルバペネムおよび１−カルバセファロス
ポリン抗生物質の調製に有用なキラル中間体を提供する
ものである。このキラル中間体は１式（１）：〔式中、
ＫはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、ベ
ンジル、または置換ベンジル、Ｋ′はＣ，−Ｃ４アルキ
ル、またはカルボキシ保護基、Ｚは保護された水酸基、
ｎは１または２、ｍはＯｌｌ、または２．およびＰはＯ
または１を表わす〕で示される。
本発明方法に従つＣ１式（Ｉ［） Ｃ式中、　Ｒ“はＣ１−０４アルコキシカルボニル、ベ
ンジル、または置換ベンジル、およびｍ％　Ｐ。
および２は前記の定義と同じである〕 で示されるＮ−アシル−１，３−チアゾリジン−２を −チオ炊、不活性溶媒中、約−２０℃〜約１５℃の間の
温度にて、ジー（Ｃ１−０４アルキル）ボリルトリフル
オロメタンスルホネートと混合し、式％式％）： 【 で示されるボロンエルレートを得る。この式（ＩＩＩ）
で示されるボロンエルレート誘導体を、約−９０℃〜約
−４０℃の温度にで、式（■）：〔式中、ｎおよびに′
は式（Ｉ）の定義と同意義である〕 で示される保護β−ケトエステルアルデヒドと反応させ
Ｃ１式（Ｖ）： ’　　Ｒ”　　Ｚ　　ｎ 〔式中、ｋ、　、　、　、ｍ　およびＰは前記の定義と
同意義である〕 で示される縮合生成物を得る。
次に、式（Ｖ）で示される縮合生成物を、不活性アルキ
ルヒドロキサメート（Ｒ−０−ＮＨ２）と反△ 応させることによりチアゾリジン−２−チオンキラル補
助基と置換し、式（１）で示されるキラル中間体を得る
。
式（ＩＩ）で示されるＮ−アシル−１，３−チアゾリジ
ン−２−チオンは既知の方法で、１，３−チアゾリジン
−２−チオンのＮ−アシル化、例えば式：（式中、Ｘは
塩素または臭素である） で示されるアシルハロゲン化物を用いたＮ−アシル化を
経で得られる。例えば、（４ｋ）−メトキシカルボニル
−１，３−チアゾリジン−２−チオンを塩化メチレン中
、塩化ブチリル（ｍ＝１．Ｐ＝０）を用いて、冷却下（
約−４０℃）、ピリジンなどのハロゲン化水素受容体の
存在下において、Ｎ−アシル化し、Ｎ−ブチリル−（４
Ｒ）−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−２
−チオンを得る。
（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−２−チオンキラル補
助基は、ナガオら（Ｎａｇａｏ、Ｙ６、ｅｔａｌ。
ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　１９８２　
、　１０４．２０７９）の方法を用いて、または、ソア
イ（Ｓｏａｉ。
Ｋ、）、イシザキ（ｌ５ｈｉｚａｋｉ、　Ｍ、　）　（
ヘテ６サイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　）、　
　１９８４．２２゜２８２７）の方法を用いで得る。
Ｎ−アシルチアゾリン−２−チオン（式（Ｉｆ）　）の
定義中で用いられる語句は以下に示す意味を持つ。Ｃ１
−Ｃ４アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロホキジカルボニル、イン
−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル％　
ｔ−ブトキシカルボニル、および５ｅｃ−ブトキシカル
ボニルを指す。置換ベンジルはフェニル環上にＣ１−Ｃ
４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、３，４−メチレン
ジオキシ、ハロゲンおよびニトロ基の中から選ばれる、
１または２個の同一または異なる置換基を有するベンジ
ル基を指す。このような置換ベンジル基の例としては、
４−メチルベンジル、３．４−ジメチルベンジル、４−
【−ブチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロ
ロベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロ−４−メ
チルベンジル、４−ニトロベンジル基などを挙げること
ができる。保護された水酸基（Ｚ）は１合成条件下にお
いで完全さを維持し得る、通常の水酸基−保護基を指す
。このような保護基の例としでは、テトラヒドロピラニ
ル、ベンジル、置換ベンジル（例えば、Ｐ−メトキシベ
ンジルおよび４−メチルベンジル）、）’Ｊアシルアリ
ル、およびトリアルキルシリル基（例えば、トリメチル
シリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）があり、メチ
ルビニルエーテルと水酸基とで生成されたケタール、テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンその他類似の保護
基を用いＣ生成されたケタールが含まれる。
カルボキシ−保護基（ｋ′）という語句は、置換アルキ
ル基（例えば、ハロアルキル基、２，２．２−トリクロ
ロエチル、２，２．２−１−　ＩＪ　ブロモエチル、２
−ヨードエチルなど）、アリル、【−ブチル、ベンジル
および置換ベンジル基（例えば、４−二トロベンジル、
４−メトキシベンジル、２．４−ジメチルベンジル、４
−クロロベンジルｆｌどａ、’；フェニルメチルおよび
置換ジフェニルメチル基（例えば、４−メトキシジフェ
ニルメチルおよび４゜４′−ジメトキシジフェニルメチ
ル）、フェナシル、クロロフェナシルなどのエステル基
などの通常のカルボキシ−保護エステル基を指す。
本発明方法に使用しうるＮ−アシル−１，３−チアゾリ
ジン−２−チオン類の例としては、Ｎ−プロピオニル−
（４Ｒ）−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン
−２−チオン、Ｎ−ブチリル−（４Ｒ）　　−ベンジル
−１，３−チアゾリジン−２−チオン、Ｎ−バレリル−
（４Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チアゾリ
ジン−２−チオン、Ｎ−（β−ベンジルオキシブチリル
）−（４Ｒ）−４−メチルベンジル−１，３−チアゾリ
ジン−２−チオン、Ｎ−（δ−ベンジルオキシ−ｎ−バ
レリル）−（４Ｒ）−エトキシカルボニル−１，３−チ
アゾリジン−２−チオンなどのＮ−アシル−チアゾリジ
ン類がある。
本発明方法においでは、まず、Ｎ−アシルチアゾリジン
（式（■））を、ジー（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ボリルト
リフルオロメタンスルホネートを用いて、ボロンエルレ
ートに変換する。このエルレートは、冷却下、第三級ア
ミンの存在下で、好ましくは立体障害の大きい第三級ア
ミンの存在下で、容易に生成する。使用可能な溶媒は、
塩化メチレン、モノ−、ジー、またはトリクロロエタン
の如きハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、またはジエチルエーテルなどである。
このエルレートの生成は、約−２０℃〜約１５℃の温度
範囲で、好ましくは約Ｏ℃で行い得る。
使用しうるアミン類は、トリーｎ−ブチルアミン、ジ（
ｎ−ブチル）エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリーｎ−プロピルアミン、ベンジル−ジー（ｎ−
ブチル）アミン、【−ブチル−ジエチルアミンなどの第
三級アミン類である。
このエルレート生成のために用いるボリルトリフレート
としては、ジー（ｎ−ブチル）ボリルトリフルオロメタ
ンスルホネートが好ましい。
このボロンエルレート誘導体は溶液中で生成され、その
生成は、溶液が黄色くなることにより証明される。この
エルレートの溶液を、約−９０℃〜約−４０℃、好まし
くは約−８０℃〜約−６０℃の温度に冷却し、保護−β
−ケトエステルアルデヒド（式（■））を加える。本合
成においで最良の結果を得るためには、このアルデヒド
を、少なくとも化学量論量、または好ましくはそれより
も少し過剰に加える。この反応混合物を、冷却下、攪拌
または振とうして、約３０分間混合した後、室温にまで
昇温させる。
この縮合は迅速に進行し、通常、冷却下で、１時間以内
に完了する。所望により、この反応混合物を薄層クロマ
トグラフィーにかけ、反応の完了を検定しでもよい。
得られた縮合生成物（式（■））を分離し、所望により
、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーり によ！製した後、本発明方法の次のステップに使用して
もよい。別法とじて、反応混合物のｐＨを。
緩衝液（例えば、　ｐＨ７！Ｊン酸緩衝液）を用いて中
性付近に調節し、生成物を含む有機層を分離し、必要に
応じて沖過し、ヒドロキサメート（Ｒ，０−ＮＯ３）を
その溶液に加えて、式（Ｉ）の化合物を生成してもよい
。ヒドロキサメート（例えば、Ｏ−ペンジルヒドロキシ
アミン）を、化学量論量よりも過剰量加えるのが好まし
く、一般には、３−５モル過剰に加える。この反応は、
攪拌下、室温または室温付近にて好都合な反応速度で進
行する。
式（Ｉ）で示される化合物の生成に用いられるヒドロキ
サメー）　（Ｒ−ＯＮＨ２）は、既知の方法で調製する
。ＫがＣ１−０４アルキルであるヒドロキサメート類の
例としては、メトキシアミン、エトキシアミン、インプ
ロポキシアミンおよび【−ブトキシアミン、Ｋがベンジ
ルまたは置換ベンジルである場合の例としでは、ベンジ
ルオキシアミン、４−メチルベンジルオキシアミン、４
−メトキシベンジルオキシアミンおよび４−クロロベン
ジルオキシアミン、さらに、罠がＣ１−０４アルカノイ
ルである場合の例としでは、アセトキシアミン、プロピ
オンオキシアミン、ピバロイルオキシアミンおよびブチ
リルオキシアミンがある。
好ましいヒドロキサメート類は、ＲＯＮＨ２（式中、Ｒ
はベンジルまたはアセトキシである）で示されるもので
ある。
本発明方法による式（Ｉ）の合成は、高収量で回収され
、本発明の合成法においで再利用しうる１゜３−チアゾ
リジン−２−チオンキラル補助基を用い、これが容易に
置換されることに基づくものである。
式（Ｖ）で示される中間体は、ヒドロキサメート（ＲＯ
ＮＨ２）を用いて式（Ｉ）に変換する前に、単離してク
ロマトグラフィーにより精製しでもよい。
一般に、シリカゲルクロマトグラフィーにより、好首尾
に精製を行うことができる。
本発明方法の実施例においては、（４Ｒ）−メトキシカ
ルボキシル−１，３−チアゾリジン−２−チオンを塩化
ブチリルを用いてアシル化し、得られたＮ−ブチリル生
成物を、ジー（ｎ−ブチル）ボリルトリフルオロメタン
スルホネートを用いで、ボロンエルレートに変換した。
このエル−トヲ−７８℃にて、ジイソプロピルエチルア
ミンの存在下で、メチル３．３−（エチレンジオキシ）
−４−ホルミルブチレートと縮合しで、Ｋ“　がメトキ
シカルボニル、ｍおよびｎが１、ＰがＯｌおよびに′　
がメチルである式（Ｖ）で示される化合物を得る。
次に、この縮合生成物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミ
ンと反応させ１式： で示される式（Ｉ）の化合物を得る。
式（■）で示される保護−β−ケトエステルアルデヒド
類は既知の方法で調製される。これらのアルデヒド類の
例としては、メチル３．３−（エチレンジオキシ）−４
−ホルミルブチレート、ベンジル３．３−（エチレンジ
オキシ）−４−ホルミルブチレート、エチル３．３−（
エチレンジオキシ）−５−ホルミルブチレ−トおよび４
−メトキシベンジル３．３−（エチレンジオキシ）−４
−ホルミルブレ−トがある。
ｎが１である式（ＩＶ）で示されるアルデヒド類は以下
に示すようにしＣ得られるニジメチル１．３−アセトン
ジカルボキシレートを、エチレングリコールおよびトル
エンスルホン酸を用いて環状ケタ・−ルに変換する。こ
のケタールジエステルをけん化してケタールシアシリを
得１次いで、これを脱水試薬を用°いて環化し、式： で示される環状の無水グルタル酸を得る。ジシクロへキ
シルカルボジイミド、または他の適切なジイミド類は、
この環状の無水物を生成するのに有用である。この無水
物を、Ｒ’ＯＨ（式中、Ｋ′は前記の定義と同意義であ
る）で示されるアルコールと反応させて、式： で示される半エステルを得る。この半エステルのカルボ
キシ基を、例えば塩化オキサリルを用いで、酸ハロゲン
化物に変換し、この酸塩化物をアセトン中のビス（トリ
フェニルホスフィン”）　銅（Ｉ）テトラヒドロボレー
トを用いで還元し、式（ＩＶ）で示されるアルデヒド（
ｎ＝１）を得る。
式（ＩＶ）で示されるアルデヒド（ｎ＝２）は、３−オ
キソアジピン酸を用い、実質上、同じ反応式に従って得
られる。別法としで、３．３−（エチレンジオキシ）ア
ジピン酸を、アルコール（Ｒ’０Ｈ）１当量を用いてエ
ステル化し、ＨＰＬＣにより、所望のモノエステルを、
ジエステルおよびすべての望ましくないモノエステルか
ら分離する。得られた半エステルは上記の如く、酸塩化
物を経で、式（ＩＶ）で示されるアルデヒドに変換され
る。
式（Ｉ）で示される本発明方法によるキシル生成物は、
１−力ルバペネム類および１−力ルバセフアロスポリン
類の中間体として有用である。例えば、ｐｓ−５として
知られＣおり、式：で示される１−カルバセフェムは、
ｍおよびｎが１、Ｐが０である式（Ｉ）で示される化合
物を用いて調製しつる。式： テ示される１−カルバセファロスポリンも同様に式（Ｉ
）の化合物を用いで調製しつる。
式（Ｉ）で示される化合物を、１−カルバペネムまたは
１−力ルバセファロスポリンに変換する場合には、式（
Ｉ）の化合物を最初に１式：で示される置換β−ラクタ
ムに変換す°る。このβ−ラクタム環の生成は、式（Ｉ
）で示されるβ−ヒドロキシヒドロキサメートを、ＴＨ
Ｆのような不活性溶媒中で、室温付近にて、トリフェニ
ルホスフィン約１当量、およびジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレートのようなジアルキルアゾジカルボキシレ
ートと反応させて行なう。この環化は、ミラーら（Ｍｉ
ｌｌｅｒ％Ｍ、　Ｊ、　、ｅｔ　ａｌ　０％Ｊ、　Ａｍ
。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、１９８０．１０２．７０２６　
）の方法を用いで行なう。
別法では、式（Ｉ）で示されるβ−ヒドロキシヒドロキ
サメートを、室温で、ピリジンの存在下に。
塩化メタンスルホニルを用、メシレートエステル△ に変換してもよい。次に、そのβ−メシレートを室温に
おいて、放置するか、または攪拌下、メチルアルコール
中の炭酸カリウムで処理して環化させ、アゼチジノンを
得る。
このアゼチジノンの環の窒素に結合したＯ−アルキル、
Ｏ−アシル、０−ベンジル、または０−置換ベンジル基
を、既知の方法で除去し、式：で示される対応するＮ−
ヒドロキシアゼチジノンを得る。
例えば、Ｎ−ベンジルオキシアゼチジノンをパラジウム
／炭素触媒上で、水素化分解して、そのベンジル基を除
去し、対応するＮ−ヒドロキシアゼチジノンを得る。Ｎ
−アセトキシ基は、加水分解により除去する。得られた
Ｎ−ヒドロキシ化合物を、三塩化チタンを用いて、マツ
テイングリイ（Ｍａｔｔｉｎｇｌｙ、　Ｐ、Ｇ、　）　
　およびミラー（Ｍｉｌｌｅｒ。
Ｍ、Ｇ、）ジャーナル・オン・オーガニック・ケミスト
リイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　、　４５．４
１０（１９８０）の方法により還元しで、対応するＮＨ
アゼチジノンを得る。
アゼチジノンの４位の置換基中のケタール基を過塩素酸
を用いる処理法例えば、カメタニ（Ｋａｍｅｔａｎｉ、
Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９８３．４７．２３２８
　）　　の方法を用いて除去し、式（Ａ）：す （Ａ） で示されるβ−ケトエステル化合物を得る。式ｆＡ）の
化合物およびＰ−トルエンスルホニルアジドを用いで、
ジアゾ置換を行ない、対応するα−ジアシーβ−ケトエ
ステルを得、これを、クロロホルム中の酢酸ロジウム（
ＩＩ）を用いて環化し、式（Ｂ）：〔式中、ｎは１また
は２である〕 で示される二環式ケト化合物を得る。この式（Ｂ）で示
される化合物のケト基を、ザルラマンら（Ｓａｌｚｍａ
ｎｎ　、　Ｔ、　Ｎ１ｅｔａ１．）　　ジャーナ／Ｌ／
−オン・アメリカン・ケミカル・ンサエテイ（Ｊ、Ａｍ
。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、１９８０．１０２．６１６
３−６１６５およびテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、第２１巻、　
ｐｐ。
１１９３−１１９６．１９８０　）の方法を用いで、式
（Ｃ）： で示される２−アミノエチルチオ誘導体に変換する。
保護された水酸基Ｚ（ｐ＝１の場合）の保護基は、二環
式環系を生成した後に、または、最終生成物を生成した
後に、除去しつる。同じく存在しでいるカルボキシ保護
基に′の種類に応じて、両方の保護基を、同じ、または
異なる条件下で除去してもよい。例えば、２がトリチル
基であり、Ｒ′がＰ−メトキシベンジル基である場合１
両方の基を、酸性条件下で除去しうる。エステル基は、
トリフルオロ酢酸およびアニソールを用いて除去し、ト
リチル基はギ酸−塩酸を用いて除去する。
従って、式（Ａ）中、ｎおよびｍが１であり、Ｐが１で
ある場合には、抗生物質ｐｓ−５を得、ｎが１、ｍがＯ
ｌおよびＰが１である場合には、チェナマイシンを得、
そして、ｎが２．ｍが０、およびＰが１の場合には、（
−）ホモチェナマイシンを得る。
このように、本発明は、抗生物質化合物の調製に有用な
キシル中間体を合成するための、すぐれた立体選択合成
法を提供するものである。
本発明に係る合成法は、キラル補助基として。
（４Ｒ）−アルコキシカルボニル−１，３−チアゾリジ
ン−２−チオンをボロンエルレート介在性アルドール縮
合と組み合わせで用いることを特徴とする。このキラル
補助基は、立体選択的な縮合の後に、穏やかな条件下で
、容易に置換される。また、先のボロンエルレート介在
性アルドール縮合において特徴的な過酸化水素などによ
る酸化的後処理は、本発明においでは、行う必要がない
ことがわかる。それゆえ、本発明に係る合成法は、容易
に置換し得るキラル補助基として、１，３−チアゾリジ
ン−２−チオンを、ボロンエルレート介在性アルドール
縮合と組み合わせて用いることにより、抗生物質を得る
ためのキシル中間体の合成におい明する。
製造例１　メチル３．３−（エチレンジオキシ）−４−
ホルミルブチレート Ａ、ジメチル３．３−（エチレンジオキシ）グルタレー
ト テトラヒドロフラン（４００ｉ）中の、ジメチル１，３
−アセトンジカルボキシレート（１００ｇ。
０．５７４　　モル、１当量）、エチレングリコール（
３２０１ｎ！、１０当量）、トルエンスルホン酸１水和
物（２０ｇ、０．１０５モル）、メチルオルトホルメー
ト（３２０Ｗｔ、５当量）の溶液を４０時間加熱還流し
た。この無色の反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナ
トリウム（５５ｇ、０．６５４７モル）を加え、次に水
（１００ｒｎｌ）を加えた。この混合物をよく振とうし
、減圧下で蒸留し、テトラヒドロフラン、過剰のメチル
オルトホルメート、水、および大部分のエチレングリコ
ールを除去した。この蒸留は、油浴巾約１１５℃にて、
減圧下（２トル）で行なった。分留管の頂端における温
が 度の読み８０℃を越えないようにした。
△ 蒸留後、得られた残留物を冷却し、塩化メチレンで希釈
し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｒｎりで処理
した。この混合物を、酢酸エチルを用いて、３回、抽出
し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。黄色い油状の残渣を減圧下（０，１１−ル）
、分別蒸留し、生成物であるジメチル３．３−（エチレ
ンジオキシ）グｌレタレー、ト（８７ｇ、収率６９．５
％）を、１２０℃−１４０℃の温度範囲にて、無色油状
物質として集めた。
ＮＭＲ（δ、　ＣＨＣｌ３）：　２．９５（ｓ、４Ｈ）
、　３．７０（ｓ、５Ｈ）および４．０５（Ｓ、４Ｈ）
。
ＩＲ（ａＩ−’　、薄膜）：　　１７３０．１４３０．
１１８０゜１０８０および１０２０゜ Ｊ（ｓｔｏ□、ヘキサン／酢酸エチル：１：１）：０．
４４゜ Ｂ、ジメチル３．３−（エチレンジオキシ）グルタレー
トのけん化 前記のごとくに得たジメチルニーステル（２０ｇ、９１
．６８ミリモル、１．０当量）のメタノール（２５０ｎ
／）中溶液に、室温にで、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（
１４０ｍＺ、３．０当量よりも少し過剰量）を加えた。
この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、メチルアルコー
ルを減圧蒸留しで得られた残留物を酢酸エチル（２５０
ｎ／）に懸濁した。こ゛の懸濁液にＩＮ塩酸（約２９５
ｍ／）を除々に加えで、酸性にし、この酸性混合物を、
酢酸エチル（５００ｍ／Ｘ４）を用いで抽出した。その
抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧蒸留
して、３．３−（エチレンジオキシ）グルタル酸（１３
，０１６ｇ、収率７５％）を淡黄色の油として得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ３）：　３．００　（Ｓ、４Ｈ）
、４．０５（ｓ、４Ｈ）、および１１．１５（５，ブロ
ード、２Ｈ）。
ＩＲ（ａｍ−１薄膜）：　　２５００−３５００　　（
ブロード）、１７１０．１０５０および７４０゜Ｃ０３
，３−（エチレンジオキシ）グルタル酸無水物 窒素雰囲気下Ｏ℃に維持したテトラヒドロフラン（３０
０ｒｎｌ）中の３．３−（エチレンジオキシ）グルタル
酸（ｘ２．２ｅｇ、６４．５０ミリモル）の溶液に、テ
トラヒドロフラン（ｉ　ｏ　ＯｍＺ）中のジシクロへキ
シルカルボジイミド（１３，６０ｇ。
６５．９１ミＩＪモル）を滴加した。得られた懸濁液を
室温、窒素雰囲気下にで、−晩攪拌した後、溶媒を減圧
下で蒸留した。残留物をベンゼン中に懸濁してよく振と
うし、シリカゲルを充填したカラム（１００１１長、Ｓ
　ｓ　０２．６０−２００　メツシュ。
ベンゼン）に通して濾過した。そのｒ液を減圧蒸留し、
その無水物（８，２６８ｇ、収率７５％）を、融点が約
り１１℃〜約１１２℃の白色結晶性固形物として得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ　３）　：　３．００　（Ｓ　、
　４Ｈ）および４．０５　（ｓ　、　４Ｈ）。
Ｄ、３．３−（エチレンジオキシ）グルタル酸モノメチ
ルエステル 上記Ｃに記載の如くにして調製した無水グルタル酸（１
０ｇ、５８．１４ミリモル）のメチルアルコ−ル した。薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ□、ヘキサン／
酢酸エチル、１：１）にかけると、無水物が全て、消失
していることが示された。
その混合物からメチルアルコールを、最初、ロータリー
エバポレーター中で蒸発させた後、高真空下で蒸発させ
た。モノメチルエステルをほとんど無色の油状液体とし
で得た（、１　２．０　５　１　ｇ，収率１００％、Ｎ
ＭＲによる純度９５％以上）。
ＮＭＲ（δ，ＣＨＣＩ　３）　：　２．９５（　Ｓ　、
　２Ｈ）　、　３．００（Ｓ．　２Ｈ）、３．７０（Ｓ
．　３Ｈ）、　４．０５（Ｓ．４Ｈ）および１０．５０
（Ｓ．ブロード、ＩＨ）。
ＩＲ（ロー１薄膜）：　　２５００°−　３５００（ブ
ロード）、１７２０（ブロード）、１２００および１０
２０。
Ｅ．４−カルボメトキシ−３．３−（エチレンジオキシ
）ブチリルクロライド 窒素雰囲気下、室温に維持した無水ベンゼン（５０−）
中の３．３−（エチレン−ジオキシ）グルタル酸のモノ
メチルエステル（４．０３８ｇ。
１９、７９４　　ミリモル、１．０当量）の溶液に、塩
化オキサリル（５，５ｒｎｌ、３．０当量よりも少し過
剰量）を加えた。この反応混合物を、室温にで一晩攪拌
し、得られた反応混合物を減圧下で蒸留して。
ベンゼンおよび過剰の塩化オキサリルを除去した。
酸塩化物を、淡黄色の油としＣ，ＮＭＲによる純度９８
％以上で得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ３）：　２．８５（Ｓ、２Ｈ）、
３．６０（Ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）および４
．０５（５゜４Ｈ） Ｆ、メチル３．３−（エチレンジオキシ）−４−ホルミ
ルブチラード 上記のステップＥに記載の如くにして調製した酸塩化物
を、アセトン（１０ｄ＞に溶解し、その溶液ヲアセトン
（６０ｍ／）中のビス（トリフェニルホスフィン）銅（
Ｉ）テトラヒドロボレート（１３ｇ、２１．５６ミリモ
ル）およびトリフェニルホスフィン（１０，５ｇ、４０
．０３ミリモル）の懸濁液に加えた。この反応混合物を
、室温にＵｌ、５時間攪拌し、沖過した。このｆ液を減
圧下で濃縮し。
残渣をヘキサン／酢酸エチル（４：１）の混合物中に懸
濁し、得られた懸濁液を沖過した。この混合溶媒を蒸発
させた後、残留物を前と同様に、ヘキサン／酢酸エチル
中に再懸濁し、再び沖過した。
そのｒ液を減圧下で蒸留して、淡黄色の油を得、これを
、へキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル
（６０−２００メツシュ）カラムクロマトグラフィーに
かけ、標題の化合物を分離した。４−ホルミルブチラー
ドである標題化合物（２，６８４ｇ、収率７２Ｘ）を、
グルタル酸半メチルエステルに基づく無色のシロップと
しで得た。
ＮＭＲ（ａ、ＣＨＣｌ３）：　２．８０（Ｓ、２Ｈ）、
３．００（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈ２，２Ｈ）、３．７５（５
，３Ｈ）。
４．１０（Ｓ、４）りおよび９．９５　（ｔ　、　Ｊ＝
２．７Ｈｚ、ＩＨ）。
ＩＲ（ＣＩｌｌ−１、薄膜）：　　１７１００Ｒ（（５
ｉｏ２．ヘキサン／酢酸エチル、４：１）：０．１４゜ 製造例２　　ベンジル３．３−（エチレンジオキシ）−
４−ホルミルブチラード Ａ、３．３−（エチレンジオキシ）グルタル酸モノベン
ジルエステル 上記の製造例ＩＣに記載の如くにしＣ調製した３、３−
（エチレンジオキシ）グルタル酸無水物（２，０４６ｇ
、１１．８８ミリモル）およびベンジルアルコール（１
，９２ｇ、１７．７５ミリモル）の、アセトニトリル（
３０ｄ）中の溶液に、微粉末化した炭酸カリウム（５，
０ｇ、　　３６．１８ミリモル）を加えた。この懸濁液
を室温で一晩攪拌し、得られた混合物を減圧下で蒸留し
てアセトニトリルを除去し、得られた半固形状の残留物
をジエチルエーテル中に懸濁し、この懸濁液を、約３０
秒間渦を巻かせてかき混ぜ、上方の澄明なエーテル溶液
を注意しＣデカントした。この前記のエーテル洗浄法を
７回繰り返し、過剰のベンジルアルコールを確実に除去
した。次に、洗浄した残渣を酢酸エチル中に懸濁し、水
層が、ｐＨ試験紙で酸性を示すまで、この懸濁液にＩＮ
塩酸を滴加した。この酸性混合物を酢酸エチル（２５０
ｒｎｌ×４）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、−
過し、蒸留して、モノベンジルエステル（３，２３９ｇ
、　収率９７％）を淡黄色のシロップとして得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ３）：　３．００　（ｓ、４Ｈ）
。
４．０５（５，４Ｈ）、５．１５（８，２Ｈ）、７．４
０　（ｓ。
５Ｈ）および１０．７５（Ｓブロード、ＩＨ）。
ＩＲ（ｃＩＫ−１、薄膜）：　　２５００−３５００　
　（ブロード）、１７３０，１２００．１０２０．７３
０　　および６８００ Ｂ、ベンジル３．３−（エチレンジオキシ）−４−ホル
ミルブチラード 上記のステップＡに記載の如くに調製した３、３−（エ
チレンジオキシ）グルタル酸モノベンジルエステル（２
，９３７ｇ、１０．４８ミリモル）を。
製造例１．ＥおよびＦで用いた合成法に従い、ベンゼン
（３０ｍ１）中の塩化オキサリル（３，０ｍ／。
３４．３９ミ！Ｊモル）を用いて、対応する酸塩化物に
変換した。この酸塩化物を、アセトン（５〇−）中のビ
ス（トリフェニルホスフィン）　ｍ　（Ｉ）テトラヒド
ロボレー）（６，３２ｇ、１０．４８ミリモル）オヨヒ
トリフェニルホスフィン（５，５ｇ。
２０．９７ミリモル）を用いて還元した。ペンジル３．
３−（エチレンジオキシ）−４−ホルミルブチラード（
１，９３０ｇ、収率７０％）を無色のシロップとしで得
た。
ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ３）：　２．８５　（Ｓ、２Ｈ）
、３．００（ｄ、Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ、２Ｈ）、４．
０５　（Ｓ、４Ｈ）。
５．２０　（Ｓ、２Ｈ）、７．４５　（Ｓ、ブロード、
５Ｈ）および９．８５（ｔ　、Ｊ＝２．７Ｈ２，ＩＨ）
。
ＩＲ（ロー１．薄膜）：　　１７２０．１２２５．１０
２５゜７２０および６８００ Ｊ（ｓｉｏ。、ヘキサン／酢酸エチル、９：１）：０．
０７８ （ｓｉｏ２．ベンゼン／ジエチルエーテル。
９：１）：０．２７゜ 製造例３　Ｎ−ブチリル−（４Ｒ）−メトキシカルボニ
ル−１，３−チアゾリジン−２−チオン窒素雰囲気下、
−７８℃に維持したメタノール（４００ｒｎｌ）中の（
Ｒ）−システィン（４，０ｇ。
０、３３０モル）の懸濁液に、塩化チオニル（２８ｍｚ
、０．３８４モル）を加えた。システィンは徐々に溶解
し、澄明々溶液を生成した。この溶液を。
室温にて一晩攪拌し、その後、減圧下で蒸留して（Ｒ）
−システィンメチルエステル塩酸塩（５７，０ｇ、収率
１００％）を、無色の粘着性シロップとしで得た。生成
物は静置しておくと、凝固した。
窒素雰囲気下、室温に維持した塩化メチレン（２０−）
中の上記の如く調製した（Ｒ）−システィンメチルエス
テル塩酸塩（２，０ｇ、　１１．６６ミリモル）の懸濁
液に、トリエチルアミン（２，０ｍｌ。
１４．３５ミ！Ｊモル）および二硫化炭素（７４０ｍμ
、１２．３０　　ミリモル）を加えた。
この懸濁液は、直ちに黄色を呈し、除々に色があぜで、
１０分後には淡黄色の溶液となった。この反応混合物を
、室温においで一晩攪拌した後、蒸留し、（４Ｒ）−メ
トキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−２−チオン
を白色固形状の残留物として得た。この残留物を酢酸エ
チル中に懸濁し。
６０−２９０メツシユのシリカゲルを充填した短いカラ
ム（１０ｃ１１）を通し′ＣＣ適過た。このカラムを酢
酸エチルで溶離し、その溶出液を減圧下で濃縮し、クロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、
４：１）にかけ、精製された生成物を濃縮物から分離し
た。（４ｋ）−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリ
ジン−２−チオン（１，７９６ｇ、収率８７％）を淡黄
色の油として得た。
ＮＭＲ（δ、　ＣＨＣｌ３）　：　３．８５　（ｄ、　
Ｊ　＝　７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０　（Ｓ、３Ｈ）
、４．８５　（ｔ、Ｊ＝７．５　Ｈｚ　、　ＩＨ）およ
び７．８−８．３　（ブロード、ＩＨ）。
ＩＲ（ｃｍ−’、薄膜）：　３１５０−３３５０（ブロ
ード）、１７５０，１４６５．１２２０および１０４０
０Ｒｒ（ＳｉＯ３，ヘキサン／酢酸エチル、１：１）：
０．５ 〔α）、　　＝　−６４，４９７（Ｃ＝２．０９　、Ｃ
ＨＣｌ３）。
窒素雰囲気下、−４０℃にＣ１塩化メチレン（１００ｒ
ｎｌ）中の（４Ｒ）−メトキシカルボニル−１゜３−チ
アゾリジン−２−チオン（５，８１４ｇ。
３２．８４７ミリモル）の溶液に、ピリジン（２，６６
−１３２，８４４ミＩＪモル）を加えた。この溶液を、
冷却下で５分間攪拌し、塩化メチレン（ｉｏｍｚ）中の
塩化ブチリル（３，７５ｍ７．３６．１１ミリモル）の
溶液を滴加した。この反応混合物を、−４０℃にで、１
時間攪拌した後、３０分で、室温にまで昇温させた。−
晩攪拌した後、その反応混合物を、６０−２０メツシユ
のシリカゲルを充填した△ カラム（１０ｃｍ）にかけ、酢酸エチルで溶離すること
により、適過した。このｒ液を減圧下で濃縮し、得られ
た濃縮物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いる
。６０−２００メツシユのシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。標題の化合物（７，８６７ｇ、収率９７％
）を、鮮黄色の浦としで得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ３）：　０．９５（ｔ、Ｊ＝７．
５Ｈｚ。
３Ｈ）、１．６５　（三重線、　Ｊ　＝７，５Ｈ２，２
Ｈ）　。
２．９０−３．７５　（ｍ、４Ｈ）、３．８０（Ｓ　、
３Ｈ）および５．６５　（ｄｄ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ、
　Ｊ＝　７．５Ｈｚ　。
ＩＨ）。
ＩＲ（（１−１，薄膜）：　１７５０，１７００，１２
１０゜１１５０および７７００ 〔α）２０＝　−１２３，５２９（Ｃ＝１．８７．ＣＨ
Ｃｌ３）。
Ｒ（（Ｓ　＋　０２　、　ヘキサン／酢酸エチル、　４
　：　１）：０．２９７　　。
実施例Ｉ　Ｎ−ブチリル−（４Ｒ）−メトキシカルボニ
ル−１，３−チアゾリジン−２−チオンとメチル３．３
−（エチレンジオキシ）−４−ホルミルブチラードとの
縮合 窒素雰囲気下、０℃に冷却した塩化メチレン（２０−）
中のＮ−ブチリル−（４Ｒ）−メトキシカルボニル−１
，３−チアゾリジン−２−チオン（４８０ｍ八　１．９
４３ミリモル）の溶液に、ジ−ｎ−ブチルボリルトリフ
ルオロメタンスルホネート（塩化メチレン中の１Ｍ溶液
の２．０１ｍ／、２．０１ミリモル）を加えた。この溶
液を０℃にｒｓ分間攪拌した後、ジイソプロピルエチル
アミン（３５０μ１．２．０１　ミリモル）を、マイク
ロシリンジを用いて滴加（５秒毎に１滴）した。アミン
を加えた後、得られた淡黄色の溶液を０℃にて、さらに
３０分間攪拌した。この溶液を一７８℃に冷却し、塩化
メチレン（３，７１／）中のメチル３．３−（エチレン
ジオキシ）−４−ホルミルブチラード（３６８η、１．
９６０ミＩＪモル）の溶液を加えた。この反応混合物を
一７８℃にて３０分間攪拌した後、約２０分以内で０℃
に昇温させた。この溶液の一部分を薄層クロマトグラフ
ィーにかけると、チアゾリジン−２−チオンがほとんど
残存しＣいないことが示された。ｐＨ７のリン酸緩衝液
を過剰（約１０−）に加え、得られた混合物を０℃にて
３分間、激しく攪拌した。生成物を含む黄色の塩化メチ
レン溶液を水層から分離し、シリカゲルカラム（１０ｃ
ｍ長、６０−２００メツシユ、酢酸エチル）を通しで一
過した。そのｐ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）
にかけで、メチル３．３−エチレンジオキシ−（５Ｒ）
−ヒドロキシ−６−（（４Ｒ）−メトキシカルボニル−
１，３−チアゾリジン−２−チオン−３−イルカルボニ
ル〕オクタノエート（６５４＃ＩＩＦ、収率７７％）を
、淡黄色の油としで得た。
ＮＭＲ（３Ｑ　Ｑ　ＭＨｚ　、δ、ＣＤＣｌ５）：　ｏ
、９９ｃｔ。
Ｊ＝８　Ｈｚ、　３）（）　、　１．６４−１．８０　
（ｍ、　ＬＨ）　。
１．８６−２．００　（ｍ、ＩＨ）、２．０５−９．２
２（ｍ　。
２Ｈ）２．７５　（Ｓ　、２Ｈ）、３．２５−３．３６
（ｍ。
２Ｈ）、３．６９　（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ　、３
Ｈ）。
４．０３（Ｓ　、４Ｈ）、４．２０（Ｉｎ、ＩＨ）、４
．８７（ｍ。
ＩＨ）、５．６７−５．７０（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ　、Ｊ
＝８．５Ｈｚ、ＩＨ）。　　　　。
ＩＲ（、−１，薄膜）：　　３５２５．１７２０　（ブ
ロード） 〔α〕。＝−８３，１５３（Ｃ＝３．９０．ＣＨＣｌ３
）。
Ｒｆ（Ｓｉｏ。、ヘキサン／酢酸エチル、　１　：　１
）：０．２８ 上記の如くに得た縮合生成物（１２２〜、０．２８０ミ
リモル）のアセトニトリル（１−）中溶液に、室温にで
、０−ベンジルヒドロキシアミン（１０５〜、０．８５
３　ミｌＪモル）を加えた。この混合物を、室温で６時
間攪拌し、シリカゲルカラム（１００１，６０−２００
メツシユ、酢酸エチル）を通して一過した。そのＦ液を
減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、（１１））にかけ、
（４Ｒ）メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−
２−チオン（４５■、収率９１％）およびメチル３．３
−エチレンジオキシ−５に一ヒドロキシ−６−（Ｎ−ベ
ンジルオキシ）アミノカルボニルオクタノエート（７４
ｍ？、収率７０％）を得た。
ＮＭＲ（３Ｑ　Ｑ　ＭＨｚ　、δ、ＣＤＣｌ５）：　ｏ
、９ｓ（ｔ。
Ｊ＝８　Ｈｚ、３ｔ−ｔ）、１．６４−１．８０（ｍ、
ＩＨ）。
１．８６−２．００　（ｍ、　ＩＨ）　、２．０５．−
２．２０　（ｍ、　３Ｈ）、２．７０（Ｓ、２Ｈ）、３
．６５　（Ｓ　、３Ｈ）、３．７２（ｓ、ブロード、Ｉ
Ｈ）、４．００（Ｓ、ブロード。
４Ｈ）、４．８５（Ｓ　、２Ｈ）、７．２５−７．４２
　（ｍ。
５Ｈ）、および８．８４（Ｓ、ブロード、ＩＨ）。
ＩＲ（ｃＩＫ−１，薄膜）：　　３２００−３６００　
（ブロード）、１７３０，１６６０，１２００．１０１
０および７３０゜ 〔α）、　＝−８，７８（Ｃ＝３．７０　、ＣＨＣｌ３
）Ｒｆ（Ｓｉｏ。、ヘキサン／酢酸エチル、１：１）：
０．１６６ 上記の如く調製した０−ベンジルヒドロキサメート（２
００■、０．５２５ミリモル）およびトリフェニルホス
フィン（４２０１７１９，１，６０１ミリモル）の無水
テトラヒドロフラン（４ｍ１）中溶液に窒素雰囲気下、
室温にて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３
１０μｊ、１．５７４　ミリモル）を加えた。この反応
混合物を、室温で２０分間攪拌した後、薄層クロマトグ
ラフィーにかけると。
出発物質がすべて反応したこさが示された。この混合物
を、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（
２３０−２４０メツシユ、ヘキサン／酢酸エチル、（２
：　１　））にかけで、式：で示されるＮ−ベンジルオ
キシ−３−エチル−４−（２，２，エチレンジオキシ−
３−メトキシカルボニルプロパン−１−イル）アゼチジ
ン−２−オン（１２８＋９．収率６７％）を得た。
ＮＭＲ（３Ｑ　Ｑ　ＭＨｚ　、δ、ＣＤＣｌ５）：　０
．９６（ｔ　。
Ｊ＝７．５Ｈ２，３Ｈ）、１．５４−１．６８（ｍ、２
Ｈ）。
２．００　（ｄｄ、Ｊ＝８．７　Ｈｌ、Ｊ＝１４Ｈｚ、
ＩＨ）。
２．３７（ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ
）。
２．５８（Ｓ　、２Ｈ）、２．６１（ｄｔ、Ｊ＝１．８
Ｈ２，Ｊ＝５．５Ｈｚ　、　　ＩＨ）、３．３９　（ｄ
ｄｄ、Ｊ＝１．８８Ｚ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ、ＩＨ）、３．６９　（Ｓ　、３Ｈ）。
３．８２−４．０２　（ｍ、４Ｈ）、４．９５（Ｓ　、
２Ｈ）および７．３０−７．５０　（ｍ　、　５Ｈ）。
〔α）、　＝＋２１．９　（Ｃ＝　１．２８．ＣＨＣｌ
３）。
Ｒ（（Ｓ　ｒ　０２　、ヘキサン／酢酸エチル、２：１
）：０、１６４ 特許出願人　ユニバージ≠ティ・オン・／−トル・ダム
・デュ・ラック

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４
    アルカノイル、ベンジル、または置換ベンジル、Ｒ′は
    Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、またはカルボキシ保護基、Ｚ
    は保護された水酸基、Ｐは０または１、ｍは０を１、ま
    たは２、そして、ｎは１または２を表わす〕で示される
    化合物。
  2. （２）式（ I ）で示される化合物の合成方法であつて
    、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｚ、ｍ、ｐおよびｎは第１項に記
    載の定義と同意義である〕 で示される化合物を、式： ＲＯＮＨ＿２ 〔式中、Ｒ は、第１項に記載の定義と同意義である〕 で示されるＯ−アルキルヒドロキサメート、Ｏ−アシル
    ヒドロキサメート、またはＯ−アルアルキルヒドロキサ
    メートと反応させることを特徴とする合成方法。
  3. （３）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ′、Ｒ″、ｍ、ｎ、ｐ、およびＺは、第１項
    に記載の定義と同意義である〕 で示される化合物。
  4. （４）式（Ｖ）で示される化合物の合成方法であつて、
    式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ′、Ｒ″、ｎ、ｍ、ｐ、およびＺは第１
    項に記載の定義と同意義である〕 で示される保護されたβ−ケトエステルアルデヒドと反
    応させることを特徴とする合成方法。
  5. （５）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ″、Ｚ、ｍ、およびｐは、第１項に記載の定
    義と同意義である〕 で示されるボロンエノレート。
  6. （６）ボロンエノレートが、ジ−ｎ−ブチルボロンエノ
    レートである第５項に記載の化合物。
  7. （７）式（III）で示されるボロンエノレートの合成方
    法であつて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ″はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニル、
    ベンジル、または置換ベンジル、ｍ、Ｚ、およびｐは上
    記に記載の定義と同意義である〕 で示されるＮ−アシルチアゾリジン−２−チオンを、ジ
    −（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）ポリルトリフルオロメタ
    ンスルホネートと反応させることを特徴とする合成方法
    。
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