JPS6267045A - プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 - Google Patents
プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
新規なプロスタサイクリン類およびそれを血流改善、抗
血栓などの循環改善薬、又は抗潰瘍薬として使用する用
途に関するものである。
血栓などの循環改善薬、又は抗潰瘍薬として使用する用
途に関するものである。
従来技術
プロスタサイクリン(以下田工2と記す、、)は天然生
理活性物質として知られ、次式により示される構造を有
し、 ソO化学名i1 (5Z、 13K) −(9a、ll
a、15S)−6,9−cホキシー11.15−ジヒド
ロキシプロスタ−5,13−ジエン酸である。PGI2
は動脈壁中に存在し、強力な血小板凝集抑制作用および
末梢動脈平滑筋弛緩作用を有している〔ネイチャー(N
ature) 、 263.663(1976) )。
理活性物質として知られ、次式により示される構造を有
し、 ソO化学名i1 (5Z、 13K) −(9a、ll
a、15S)−6,9−cホキシー11.15−ジヒド
ロキシプロスタ−5,13−ジエン酸である。PGI2
は動脈壁中に存在し、強力な血小板凝集抑制作用および
末梢動脈平滑筋弛緩作用を有している〔ネイチャー(N
ature) 、 263.663(1976) )。
かかる作用を示すに工2は血小板凝集の先進、さらには
血栓性傾向の増大によシ誘発される脳血栓、心筋梗塞、
急性狭心症の予防および治療に有用であシ、動脈硬化性
疾患の予防および治療に応用できるものと期待され、い
わゆる血流改善薬としての開発が期待される。
血栓性傾向の増大によシ誘発される脳血栓、心筋梗塞、
急性狭心症の予防および治療に有用であシ、動脈硬化性
疾患の予防および治療に応用できるものと期待され、い
わゆる血流改善薬としての開発が期待される。
またPGI2を含むプロスタグランジン類には、胃粘膜
保護作用および胃粘膜血流増加作用が知られておシ〔8
3炎症セミナー「プロスタグランジン」予稿集50ペー
ジ(日本炎症学会主催)〕、かかる作用を示すPGI2
は胃潰瘍に代表される消化管潰瘍の予防および治療に応
用できるものと期待される。
保護作用および胃粘膜血流増加作用が知られておシ〔8
3炎症セミナー「プロスタグランジン」予稿集50ペー
ジ(日本炎症学会主催)〕、かかる作用を示すPGI2
は胃潰瘍に代表される消化管潰瘍の予防および治療に応
用できるものと期待される。
しかしながら、PGI2は非常に不安定な物質であり、
このことは医薬品としての実用化に対し障害となってい
る。
このことは医薬品としての実用化に対し障害となってい
る。
かかる障害を解決すべりPGI2の6.9位炭素間の酸
素原子を炭素原子に置き換えた安定類縁体の研究が行わ
れてきた。0P−41483(特開昭8−130543
)に代表される一般式(III)で示されるカルバサイ
クリン系化合物(特開昭54−130543)、化学式
(IV)で示される9(o)−メタノ−Δ−PG11〔
特開昭56−324363はいずれも化学的に安定なP
CI2類縁化合物である。また9(0)−メタノプロス
タサイクリン(カルバサイクリン)の5位二重結合を6
(頒)位に移した9(0)−メタノ−Δ6(″)−PG
I、(イソカルバサイタリン、化学式(V))も化学的
に十分安定であシ、強力な生理活性を有するPG工2類
縁化合物として報告されている〔特開昭59−1374
45 )。
素原子を炭素原子に置き換えた安定類縁体の研究が行わ
れてきた。0P−41483(特開昭8−130543
)に代表される一般式(III)で示されるカルバサイ
クリン系化合物(特開昭54−130543)、化学式
(IV)で示される9(o)−メタノ−Δ−PG11〔
特開昭56−324363はいずれも化学的に安定なP
CI2類縁化合物である。また9(0)−メタノプロス
タサイクリン(カルバサイクリン)の5位二重結合を6
(頒)位に移した9(0)−メタノ−Δ6(″)−PG
I、(イソカルバサイタリン、化学式(V))も化学的
に十分安定であシ、強力な生理活性を有するPG工2類
縁化合物として報告されている〔特開昭59−1374
45 )。
[0P−41483A=シクロ−し−tル〕HOH
発明の目的および概要
本発明者らは、室温においてほとんど分解が起らない安
定で且つ優れた薬理的性質を有するプロスタサイクリン
類の提供を目的として幅広い研究を行なった結果、新規
なプロスタサイクリン類を創製し、該化合物が強力な血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、血管拡張作用および
抗潰瘍作用をもち、かつ毒性が低いことを見い出し、本
発明を完成するに至った。
定で且つ優れた薬理的性質を有するプロスタサイクリン
類の提供を目的として幅広い研究を行なった結果、新規
なプロスタサイクリン類を創製し、該化合物が強力な血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、血管拡張作用および
抗潰瘍作用をもち、かつ毒性が低いことを見い出し、本
発明を完成するに至った。
すなわち本発明は式(1)
〔式中、R1は−CO2R5基(基中、R5は水X原子
。
。
又は炭素数1〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、
又は炭素数7〜12のアラルキル基、又は置換されてい
ないか少なくとも1個の炭素数1〜4のアルキル基で置
換されている炭素数4〜7のシクロアルキル基又は@換
もしくは非置換のフェニル基、又は1当量のカチオンを
表わす)、又は−CONR’R’基(基中、R6、R7
は同じでも異なってもよいが、各々水素原子、又は炭素
数1〜10のアルキル基、又はR6とR7はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって更にペテロ原子を含
有していてもよい5〜6員の置換もしくは非置換の環を
表わす)を表わし、Aは 1) −CH=CH−CH2CH2−i) −(H
2CH2−0−CH2−であシ、BFi−Q==Q−基
を表わし、R2は炭素数3〜10の直鎖もしくは分枝鎖
アルキル基、又は置換されていないか少なくとも1個の
炭素数1〜4のアルキル基で置換されている炭素数4〜
7のシクロアルキル基、又は炭素数3〜12の直鎖もし
くは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数3〜8の直鎖もし
くは分枝鎖アルキニル基、又は置換されていてもよいフ
ェニル基又はフェノキシ基で、あるいは炭素数1〜6の
アルコキシ基で、あるいは炭素数5〜8のシクロアルキ
ル基で置換されている炭素数1〜3の置換アルキル基を
表わし、R3は水素原子、メチル基又はビニル基を表わ
し、R4は水素原子、又は炭素数1〜7のアシル基、ト
リ(炭素数1〜7)炭化水素−シリル基、又は水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わし、
Aで表わされる置換基中の二重結合はE又は2、又はそ
れらの混合物であシ、R2で表わされる置換基中の不斉
中心はR−配置又はS−配置、又はそれらの混合物であ
る。〕で表わされるプロスタサイクリン類に関する。ま
たこれらプロスタサイクリン類又はその酸の非毒性塩あ
るいはこれらのシフロブキス) IJン包接化合物を有
効成分とする循環改善作用および抗潰瘍作用を有する薬
剤に関する。
又は炭素数7〜12のアラルキル基、又は置換されてい
ないか少なくとも1個の炭素数1〜4のアルキル基で置
換されている炭素数4〜7のシクロアルキル基又は@換
もしくは非置換のフェニル基、又は1当量のカチオンを
表わす)、又は−CONR’R’基(基中、R6、R7
は同じでも異なってもよいが、各々水素原子、又は炭素
数1〜10のアルキル基、又はR6とR7はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって更にペテロ原子を含
有していてもよい5〜6員の置換もしくは非置換の環を
表わす)を表わし、Aは 1) −CH=CH−CH2CH2−i) −(H
2CH2−0−CH2−であシ、BFi−Q==Q−基
を表わし、R2は炭素数3〜10の直鎖もしくは分枝鎖
アルキル基、又は置換されていないか少なくとも1個の
炭素数1〜4のアルキル基で置換されている炭素数4〜
7のシクロアルキル基、又は炭素数3〜12の直鎖もし
くは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数3〜8の直鎖もし
くは分枝鎖アルキニル基、又は置換されていてもよいフ
ェニル基又はフェノキシ基で、あるいは炭素数1〜6の
アルコキシ基で、あるいは炭素数5〜8のシクロアルキ
ル基で置換されている炭素数1〜3の置換アルキル基を
表わし、R3は水素原子、メチル基又はビニル基を表わ
し、R4は水素原子、又は炭素数1〜7のアシル基、ト
リ(炭素数1〜7)炭化水素−シリル基、又は水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わし、
Aで表わされる置換基中の二重結合はE又は2、又はそ
れらの混合物であシ、R2で表わされる置換基中の不斉
中心はR−配置又はS−配置、又はそれらの混合物であ
る。〕で表わされるプロスタサイクリン類に関する。ま
たこれらプロスタサイクリン類又はその酸の非毒性塩あ
るいはこれらのシフロブキス) IJン包接化合物を有
効成分とする循環改善作用および抗潰瘍作用を有する薬
剤に関する。
R1は−CO2R5又は−CONR’R7を表わし、こ
こでR5は水素原子、又は炭素数1〜12の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、又は炭素数7〜12のアラルキル
基、又は#換されていないか少なくとも1個の炭素数1
〜4のアルキル基で置換されている炭素数4〜7のシク
ロアルキル基、又は置換もしくは非置換のフェニル基、
又は1当量のカチオンである。炭素数1〜12の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、n−プロピル、IBO−プロピル、n−ブチ氏θθ
C−ブチル、tert−ブチル、n−dメチル、180
−アミル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル
、n −/ニル、n−デシル、n−ウンデシル、n++
)IJデシル等を挙げることができる。
こでR5は水素原子、又は炭素数1〜12の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、又は炭素数7〜12のアラルキル
基、又は#換されていないか少なくとも1個の炭素数1
〜4のアルキル基で置換されている炭素数4〜7のシク
ロアルキル基、又は置換もしくは非置換のフェニル基、
又は1当量のカチオンである。炭素数1〜12の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、n−プロピル、IBO−プロピル、n−ブチ氏θθ
C−ブチル、tert−ブチル、n−dメチル、180
−アミル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル
、n −/ニル、n−デシル、n−ウンデシル、n++
)IJデシル等を挙げることができる。
炭素数7〜12のアラルキル基としては、例えば、イン
ジル、1−7エネチル、2−フェネチル、3−フェニル
ブチル、4−フェニルブチル、1−(2−ナフチル)エ
チル、2−(1−ナフチル)エチル等梯げることができ
る。
ジル、1−7エネチル、2−フェネチル、3−フェニル
ブチル、4−フェニルブチル、1−(2−ナフチル)エ
チル、2−(1−ナフチル)エチル等梯げることができ
る。
置換されていないか少なくとも1個の炭素数1〜4のア
ルキル基で置換されている炭素数4〜7のシクロアルキ
ル基としては、例えば、シクロブチル、1−プロピルシ
クロブチル、1−ブチルシクロブチル、2−メチルシク
ロブチル、2−プロピルシクロブチル、3−エチルシク
ロブチル、3−7’ロピルシクロメチル、2.3.4−
トI7エチルシクロプチル、シクロペンチル、3−エ
チルシクロインチル、3−7’ロピルシクロインチル、
3−7’チルシクロはメチル、3−tart−7’チル
シクロペンチル、2.2−:)メチルシクロペンチル、
(1−メfルー3−プロピル)シクロ−メチル、(2−
メチル−4−プロピル)シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、3−エチルシクロヘキシル、3−1110−フロビ
ルシクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、4−エ
チルシクロヘキシル、4−:l/フロビルシクロヘキシ
ル4− tart−ブチルシクロヘキシル、2,2−ジ
メチルシクロヘキシル、2.6−ジメチルシクロヘキシ
ル。
ルキル基で置換されている炭素数4〜7のシクロアルキ
ル基としては、例えば、シクロブチル、1−プロピルシ
クロブチル、1−ブチルシクロブチル、2−メチルシク
ロブチル、2−プロピルシクロブチル、3−エチルシク
ロブチル、3−7’ロピルシクロメチル、2.3.4−
トI7エチルシクロプチル、シクロペンチル、3−エ
チルシクロインチル、3−7’ロピルシクロインチル、
3−7’チルシクロはメチル、3−tart−7’チル
シクロペンチル、2.2−:)メチルシクロペンチル、
(1−メfルー3−プロピル)シクロ−メチル、(2−
メチル−4−プロピル)シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、3−エチルシクロヘキシル、3−1110−フロビ
ルシクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、4−エ
チルシクロヘキシル、4−:l/フロビルシクロヘキシ
ル4− tart−ブチルシクロヘキシル、2,2−ジ
メチルシクロヘキシル、2.6−ジメチルシクロヘキシ
ル。
<z、6−)メチル−4−プロピル)シクロヘキシル、
シクロヘプチル等を挙げることができる。置換もしくロ
キシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1
〜4のアルキル基、ノ・ロゲン原子で置換されていても
よい炭素数1〜4のアルコキシ基、ニトリル基、カルボ
キシ基又は炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基等が
好ましい。ここでハロゲン原子としては、弗素、塩素又
は臭素等、特に弗素又は塩素が好ましい。炭素数2〜7
のアルコキシ基としては、例えばアセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、n−ブチリルオキシ、1θ0−プチリルオ
ギシ、n−バレリルオキシ、1so−バレリルオキシ、
カプロイルオキシ、エナンチルオキシ、又はベンゾイル
オキシ等を挙げることができる。
シクロヘプチル等を挙げることができる。置換もしくロ
キシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1
〜4のアルキル基、ノ・ロゲン原子で置換されていても
よい炭素数1〜4のアルコキシ基、ニトリル基、カルボ
キシ基又は炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基等が
好ましい。ここでハロゲン原子としては、弗素、塩素又
は臭素等、特に弗素又は塩素が好ましい。炭素数2〜7
のアルコキシ基としては、例えばアセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、n−ブチリルオキシ、1θ0−プチリルオ
ギシ、n−バレリルオキシ、1so−バレリルオキシ、
カプロイルオキシ、エナンチルオキシ、又はベンゾイル
オキシ等を挙げることができる。
ハロゲンで置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキ
ル基としては、メチル、エチル、n−プロピル、1so
−7’ロピル、n−ブチル、クロロメチル。
ル基としては、メチル、エチル、n−プロピル、1so
−7’ロピル、n−ブチル、クロロメチル。
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好ましいもの
として挙げることができる。ノ・ロゲンで置換されてい
てもよい炭素数1〜4のアルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、is。
として挙げることができる。ノ・ロゲンで置換されてい
てもよい炭素数1〜4のアルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、is。
−プロポキシ、n−ブトキシ、クロロメトキシ、ジクロ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ等を好ましいものと
して挙げることができる。炭素数2〜7のアルコキシカ
ルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等を挙げることができる。
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ等を好ましいものと
して挙げることができる。炭素数2〜7のアルコキシカ
ルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等を挙げることができる。
置換基の数としては、上記の如き置換基1〜3個、好ま
しくは1個持つことができる。−当量のカチオンとして
は、例えばNα、K などのアルカリ金属・カチオン、
V2Cα2+、捧M、2+、1/AA!31などの2価
もしくは3価の金属カチオン、アンモニウムイオン、テ
トラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチ
オンなどを挙げることができる。
しくは1個持つことができる。−当量のカチオンとして
は、例えばNα、K などのアルカリ金属・カチオン、
V2Cα2+、捧M、2+、1/AA!31などの2価
もしくは3価の金属カチオン、アンモニウムイオン、テ
トラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチ
オンなどを挙げることができる。
−C0NR’R7基のR6とR7は同じでも異なってい
てもよいが、各々水素原子、又は炭素数1〜10のアル
キル基、又はR6とR7はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって更にヘテロ原子を含有していてもよい
5〜6員の置換もしくは非置換の環を表わす。ここで炭
素数1〜10のアルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、n−プロピル、180−プロピル、n−ブチル、
5ec−ブチル、tart−プチル、n−インチル、1
80−アミル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オク
チル、n−ノニル、n−7’シル等を挙げることができ
る。
てもよいが、各々水素原子、又は炭素数1〜10のアル
キル基、又はR6とR7はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって更にヘテロ原子を含有していてもよい
5〜6員の置換もしくは非置換の環を表わす。ここで炭
素数1〜10のアルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、n−プロピル、180−プロピル、n−ブチル、
5ec−ブチル、tart−プチル、n−インチル、1
80−アミル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オク
チル、n−ノニル、n−7’シル等を挙げることができ
る。
また上記置換もしくは非置換の環における置換基として
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4
のアルキル基が好ましく、例えばメチル、エチル、n−
プロピル、tso−7’ロピル、n−ブチル、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を挙げる
ことができる。上記置換もしくは非置換の環は、上記置
換基を1〜3個好ましくは1個持つことができる。tた
ヘテロ原子としては窒素硫黄又は酸素原子を挙げること
ができる。上記環としては、例えば、1−ピロリジル、
チアゾリル、1−ピにリジル、モルホリル、ピはラジル
又は5.6−シヒドロフエナントリジル基などを挙げる
ことができる。
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4
のアルキル基が好ましく、例えばメチル、エチル、n−
プロピル、tso−7’ロピル、n−ブチル、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を挙げる
ことができる。上記置換もしくは非置換の環は、上記置
換基を1〜3個好ましくは1個持つことができる。tた
ヘテロ原子としては窒素硫黄又は酸素原子を挙げること
ができる。上記環としては、例えば、1−ピロリジル、
チアゾリル、1−ピにリジル、モルホリル、ピはラジル
又は5.6−シヒドロフエナントリジル基などを挙げる
ことができる。
R1としては、R5が炭素数1〜12の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基である一〇〇OR5基、特にカルボキシ
ル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基
が好ましい。
枝鎖アルキル基である一〇〇OR5基、特にカルボキシ
ル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基
が好ましい。
Aは、
1) −CH=CH−CH2CH2−1) −CH
2C1(2−0−CH2−であシ、Bは−C=C−基を
表わす。
2C1(2−0−CH2−であシ、Bは−C=C−基を
表わす。
R2は炭素数3〜100直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
、又は置換されていないか少なくとも1個の炭素数1〜
4のアルキル基で置換されている炭素数4〜7のシクロ
アルキル基、又は炭素数3〜12の直鎖もしくは分枝鎖
アルケニル基、又は炭素数3〜8の直鎖もしくは分枝鎖
アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル基又
はフェノキシ基で、あるいは炭素数1〜6のアルコキシ
基で、あるいは炭素数5〜8のシクロアルキル基で置換
されている炭素数1〜3の置換アルキル基を表わす。
、又は置換されていないか少なくとも1個の炭素数1〜
4のアルキル基で置換されている炭素数4〜7のシクロ
アルキル基、又は炭素数3〜12の直鎖もしくは分枝鎖
アルケニル基、又は炭素数3〜8の直鎖もしくは分枝鎖
アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル基又
はフェノキシ基で、あるいは炭素数1〜6のアルコキシ
基で、あるいは炭素数5〜8のシクロアルキル基で置換
されている炭素数1〜3の置換アルキル基を表わす。
ここで炭素数3〜10の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
としては、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、
1−メチルはメチル、2−メチルペンチル、1.2−9
メチルインチル、n−ヘキシル、1−メチルヘキシル、
2−メチルヘキシル、1.2−ジメチルヘキシル、n−
ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル等、
好ましくはn−ペンチル、1−メチルペンチル、2−メ
チルインチル、1.2−ジメチルペンチル、n−ヘキシ
ル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル等を挙げ
ることができる。
としては、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、
1−メチルはメチル、2−メチルペンチル、1.2−9
メチルインチル、n−ヘキシル、1−メチルヘキシル、
2−メチルヘキシル、1.2−ジメチルヘキシル、n−
ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル等、
好ましくはn−ペンチル、1−メチルペンチル、2−メ
チルインチル、1.2−ジメチルペンチル、n−ヘキシ
ル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル等を挙げ
ることができる。
置換されていないか少なくとも1個の炭素数1〜4のア
ルキル基で置換されている炭素数4〜7のシクロアルキ
ル基としては、シクロメチル、1−プロピルシクロブチ
ル、1−7’チルシクロブチル、1−インチルシクロブ
チル、2−メチルシクロブチル、2−プロピルシクロブ
チル、3−エチルシクロブチル、a−−プロピルシクロ
ブチル、2.3.4− )リエチルシクロプチル、シク
ロはメチル、2−ペンチルシクロインチル、2.2−ジ
メチルシクロインチル、3−エチルシクロペンチル、3
−−fロピルシクローンチル、3−//チルシクロペン
チル、3−tert−ブチルシクロインチル、(1−メ
チル−3−プロピル)シクロペンチル、(2−メチル−
3−7’ロピル)シクロペンチル、(2−メ?ルー4−
プロピル)シクロペンチル、シクロヘキシル、3−ニチ
ルシクロヘキシル、3−1so−フロビルシクロヘキシ
ル、4−メチルシクロヘキシル、4−エチルシクロヘキ
シル、4−7’ロピルシクロヘキシル、4−tert−
ブチルシクロヘキシル、2.6−)メチルシクロヘキシ
ル、2.2−:)メチルシクロヘキシル、(2,6−シ
メチルー4−プロピル)シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル等、好ましくはシクロはメチル、シクロヘキシル等を
挙げることができる。
ルキル基で置換されている炭素数4〜7のシクロアルキ
ル基としては、シクロメチル、1−プロピルシクロブチ
ル、1−7’チルシクロブチル、1−インチルシクロブ
チル、2−メチルシクロブチル、2−プロピルシクロブ
チル、3−エチルシクロブチル、a−−プロピルシクロ
ブチル、2.3.4− )リエチルシクロプチル、シク
ロはメチル、2−ペンチルシクロインチル、2.2−ジ
メチルシクロインチル、3−エチルシクロペンチル、3
−−fロピルシクローンチル、3−//チルシクロペン
チル、3−tert−ブチルシクロインチル、(1−メ
チル−3−プロピル)シクロペンチル、(2−メチル−
3−7’ロピル)シクロペンチル、(2−メ?ルー4−
プロピル)シクロペンチル、シクロヘキシル、3−ニチ
ルシクロヘキシル、3−1so−フロビルシクロヘキシ
ル、4−メチルシクロヘキシル、4−エチルシクロヘキ
シル、4−7’ロピルシクロヘキシル、4−tert−
ブチルシクロヘキシル、2.6−)メチルシクロヘキシ
ル、2.2−:)メチルシクロヘキシル、(2,6−シ
メチルー4−プロピル)シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル等、好ましくはシクロはメチル、シクロヘキシル等を
挙げることができる。
炭素数3〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基とし
ては、例えばアリル、3−ブテニル、2−ブテニル、3
−メチル−2−ブテニル、4−ペンテニル、4−メチル
−3−インテニル、2−ペンテニル、5−へキセニル、
4−へキセニル、3−メチル−4−へキセニル、5−メ
チル−2−一\キセニル、z、s−yメチル−3−へキ
セニル、6−へフチニル、5−へブテニル、2−エチル
−5−ヘプテニル、2.6−シメチルー5−ヘプテニル
、7−オクテニル。
ては、例えばアリル、3−ブテニル、2−ブテニル、3
−メチル−2−ブテニル、4−ペンテニル、4−メチル
−3−インテニル、2−ペンテニル、5−へキセニル、
4−へキセニル、3−メチル−4−へキセニル、5−メ
チル−2−一\キセニル、z、s−yメチル−3−へキ
セニル、6−へフチニル、5−へブテニル、2−エチル
−5−ヘプテニル、2.6−シメチルー5−ヘプテニル
、7−オクテニル。
8−ノネニル、9−−F’セニル、 10−ウンデセニ
ル、11−1’7’セニル等、好ましくは3−インテニ
ル。
ル、11−1’7’セニル等、好ましくは3−インテニ
ル。
2.6−シメチルー5−へブテニル等を挙げることがで
きる。
きる。
炭素数3〜8の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基として
は、 プロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、2
−メチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル、
4−−!ンチニル、3−.2ンチニル、1−エチル−3
−はンチニル、1−メチル−3−−S!ンチニル、2−
メチル−3−インチニル、1.2−ジメチル−3−イン
チニル、1.1−ジメチル−3−インチニル、2.2−
ジメチル−3−ペンチニル、3−へキシニル、1−#−
ルー3−へキシニル、2−メチル−3−へキシニル、1
.2−ジメチル−3−へキシニル、1.1−ジメチル−
3−へキシニル、z、z−ジメチル−3−へキシニル、
4−へブチニル、5−オクチニル等、好IL<ti、1
−メチル−3−にンチニル、l−メチル−3−ヘキシニ
ル、2−メチル−3−へキシニル等ヲ挙げることができ
る。
は、 プロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、2
−メチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル、
4−−!ンチニル、3−.2ンチニル、1−エチル−3
−はンチニル、1−メチル−3−−S!ンチニル、2−
メチル−3−インチニル、1.2−ジメチル−3−イン
チニル、1.1−ジメチル−3−インチニル、2.2−
ジメチル−3−ペンチニル、3−へキシニル、1−#−
ルー3−へキシニル、2−メチル−3−へキシニル、1
.2−ジメチル−3−へキシニル、1.1−ジメチル−
3−へキシニル、z、z−ジメチル−3−へキシニル、
4−へブチニル、5−オクチニル等、好IL<ti、1
−メチル−3−にンチニル、l−メチル−3−ヘキシニ
ル、2−メチル−3−へキシニル等ヲ挙げることができ
る。
置換されている炭素数1〜3の置換アルキル基のアルキ
ル基としては、直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよく
、例えばメチル、エチル、n−プロピル。
ル基としては、直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよく
、例えばメチル、エチル、n−プロピル。
180−プロピルを挙げることができる。これらのアル
キル基は、フェニル基;フェノキシ基;メトキシ、エト
キシ、 n−プロポキシ、n−ブトキシ、180−ブト
キシ、tert−ブトキシ、n−インドキシ、n−ヘキ
ソキシなどの炭素数1〜6のアルコキシ基;シクロペン
チル、シクロヘキシル等の炭素数5〜8のシクロアルキ
ル基で置換されている。これらの置換基はさらにR5の
置換基として挙げた置換基によって置換されていてもよ
い。置換されてい名炭素数1〜3のアルキル基としては
、これらのうち1例えば弗素原子、塩素原子、メチル、
エチルもしくはトリフルオロメチル基で置換されていて
もよらフェノキシ基もしくはフェニル基によって置換さ
れた炭素数1〜2のアルキル基、又はプロポキシメチル
、2−エトキシエチル、2−プロポキシエチル、ブトキ
シメチル、(2−エトキシ−1−メチル)エチル、シク
ロヘキシルメチル、1−シクロヘキシルエチル、2−シ
クロヘキシルエチル等が好ましい。
キル基は、フェニル基;フェノキシ基;メトキシ、エト
キシ、 n−プロポキシ、n−ブトキシ、180−ブト
キシ、tert−ブトキシ、n−インドキシ、n−ヘキ
ソキシなどの炭素数1〜6のアルコキシ基;シクロペン
チル、シクロヘキシル等の炭素数5〜8のシクロアルキ
ル基で置換されている。これらの置換基はさらにR5の
置換基として挙げた置換基によって置換されていてもよ
い。置換されてい名炭素数1〜3のアルキル基としては
、これらのうち1例えば弗素原子、塩素原子、メチル、
エチルもしくはトリフルオロメチル基で置換されていて
もよらフェノキシ基もしくはフェニル基によって置換さ
れた炭素数1〜2のアルキル基、又はプロポキシメチル
、2−エトキシエチル、2−プロポキシエチル、ブトキ
シメチル、(2−エトキシ−1−メチル)エチル、シク
ロヘキシルメチル、1−シクロヘキシルエチル、2−シ
クロヘキシルエチル等が好ましい。
R2としては、特に n−はメチル、2−メチルペンチ
ル、X、1−ジメチルインチル、1−メチルヘキシk、
2−)’fチルキシル、Z、S−ジメチル−5−ヘプテ
ニル、1−メチル−3−−!ンチニル、1−メチル−3
−ヘキシニル、2−メチル−3−ヘキシニル、(2−エ
トキシ−1−メチル)エチル、シクロはメチル、シクロ
ヘキシル、2−シクロヘキシルエチル、1−シクロヘキ
シルエチル、フェネチルが[Lい。
ル、X、1−ジメチルインチル、1−メチルヘキシk、
2−)’fチルキシル、Z、S−ジメチル−5−ヘプテ
ニル、1−メチル−3−−!ンチニル、1−メチル−3
−ヘキシニル、2−メチル−3−ヘキシニル、(2−エ
トキシ−1−メチル)エチル、シクロはメチル、シクロ
ヘキシル、2−シクロヘキシルエチル、1−シクロヘキ
シルエチル、フェネチルが[Lい。
R3としては水素原子、メチル又はビニル基が挙げられ
る。
る。
R4は水素原子、又は炭素数1〜7のアシル基、トリ(
炭素数1〜7)炭化水素−シリル基、又は水酸基の酸素
原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。ここ
で炭素数1〜7のアシル基としては、例えばアセチル、
プロピオニル、n−ブチリル、1θ0−ブチリル、n−
バレリル、1so−バレリル、カプロイル、エナンチル
、ベンゾイル等、好ましくはアセチル、又はベンゾイル
等が挙げられる。
炭素数1〜7)炭化水素−シリル基、又は水酸基の酸素
原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。ここ
で炭素数1〜7のアシル基としては、例えばアセチル、
プロピオニル、n−ブチリル、1θ0−ブチリル、n−
バレリル、1so−バレリル、カプロイル、エナンチル
、ベンゾイル等、好ましくはアセチル、又はベンゾイル
等が挙げられる。
トリ(炭素数1〜7)炭化水素−シリル基としては1例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−
ブチルジメチルシリル基の如きトリ(炭素数1〜4)ア
ルキルシリル、tart−ブチルジフェニルシリル基の
如きジフェニルアルキルシリル、トリインジルシリル基
又はジメチル(2,4,6−)り−tart−ブチルフ
ェノキシ)シリル基等を好ましいものとして挙げること
ができる。
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−
ブチルジメチルシリル基の如きトリ(炭素数1〜4)ア
ルキルシリル、tart−ブチルジフェニルシリル基の
如きジフェニルアルキルシリル、トリインジルシリル基
又はジメチル(2,4,6−)り−tart−ブチルフ
ェノキシ)シリル基等を好ましいものとして挙げること
ができる。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル、1−エトキシエチル、
2−メトキシプロピル、2−エト中シー2−プロピル、
(2−メトキシエトキシ)メチル、インジルオキシメチ
ル、2−テトラヒト10ピラニル、2−テトラヒト90
7ラニル、4−(4−メトキシテトラヒドロピラニル)
基又は6.6−シメチルー3−オキサ−2−オキソビシ
クロ(3,1,0)へキス−4−イル基を挙げることが
できる。
しては、例えばメトキシメチル、1−エトキシエチル、
2−メトキシプロピル、2−エト中シー2−プロピル、
(2−メトキシエトキシ)メチル、インジルオキシメチ
ル、2−テトラヒト10ピラニル、2−テトラヒト90
7ラニル、4−(4−メトキシテトラヒドロピラニル)
基又は6.6−シメチルー3−オキサ−2−オキソビシ
クロ(3,1,0)へキス−4−イル基を挙げることが
できる。
これらのうち、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラ
ヒドロフラニル%1−エトキシエチル、2−メトキシ−
2−プロピル、(2−メトキシエトキシ)メチル、4−
(4−メトキシテトラヒドロピラニル)、6.S−:)
メチル−3−オキサ−2−オキソビシクロ(3,1,0
)へキス−4−イル基が好ましい。
ヒドロフラニル%1−エトキシエチル、2−メトキシ−
2−プロピル、(2−メトキシエトキシ)メチル、4−
(4−メトキシテトラヒドロピラニル)、6.S−:)
メチル−3−オキサ−2−オキソビシクロ(3,1,0
)へキス−4−イル基が好ましい。
R4としては、これらのうち水素原子、tart−ブチ
ルジメチルシリル基、tart −ブチルジフェニルシ
リル基、2−テトラヒト90ピラニル基、アセチル基、
4−(4−メトキシテトラヒドロピラニル)基。
ルジメチルシリル基、tart −ブチルジフェニルシ
リル基、2−テトラヒト90ピラニル基、アセチル基、
4−(4−メトキシテトラヒドロピラニル)基。
6.6−シメチルー3−オキサ−2−オキソビシクロ(
3,1,0)へキス−4−イル基、ジメチル(2,4,
6−トリーtθrt−ブチルフェノキシ、)シリル基が
特に好ましい。
3,1,0)へキス−4−イル基、ジメチル(2,4,
6−トリーtθrt−ブチルフェノキシ、)シリル基が
特に好ましい。
本発明によシ提供されるプロスタサイクリン類の具体例
を以下に挙げる。
を以下に挙げる。
(114,5,13,14−テ)ラーF’ヒKo−9(
0)−メタノ−j6(9a)−プロスタグランジンエ、 [2+ 4.5,13.14j18,18,19.1
9−オクタデヒドロ−16−メチル−9(O)−メタノ
−Δ6(9(り一プロスタグランジンエ□(314,5
,13,1も18.18,19.19−オクタデヒドロ
−16,20−ジメチル−9(0)−メタノ−Δ6(9
a)−プロスタグランジンエ。
0)−メタノ−j6(9a)−プロスタグランジンエ、 [2+ 4.5,13.14j18,18,19.1
9−オクタデヒドロ−16−メチル−9(O)−メタノ
−Δ6(9(り一プロスタグランジンエ□(314,5
,13,1も18.18,19.19−オクタデヒドロ
−16,20−ジメチル−9(0)−メタノ−Δ6(9
a)−プロスタグランジンエ。
(414,5,13,14,18,18,19,19−
オフタデヒト90−1フ、20−ジメチル−9(0)−
メタノ−Δ6(9(り一プロスタグランジンエ1 (5) 4,5,13.14−テトラゾヒビロー16
.17.18,19.20−−?メタノルー15−シク
ロインチルー9(O)−メタノ−Δ6(9(1)−プロ
スタグランジンエ、 (614,5,13,14−テトラゾヒト90−16,
17,18,19.20−−?フタノル−15−シクロ
ヘキシル−9(0)−メタノ−,6(9d)−プロスタ
ダランジンエ。
オフタデヒト90−1フ、20−ジメチル−9(0)−
メタノ−Δ6(9(り一プロスタグランジンエ1 (5) 4,5,13.14−テトラゾヒビロー16
.17.18,19.20−−?メタノルー15−シク
ロインチルー9(O)−メタノ−Δ6(9(1)−プロ
スタグランジンエ、 (614,5,13,14−テトラゾヒト90−16,
17,18,19.20−−?フタノル−15−シクロ
ヘキシル−9(0)−メタノ−,6(9d)−プロスタ
ダランジンエ。
(力 3−オキサ−13,14−ジデヒドロ−16,1
7,18,19,20−インタツルー15−シクロベン
チルー9 (0)−メタノ−Δ6(四−プロスタグラン
ジンエ1 (8)3−オキサ−13,14−ジデヒドロ−16,1
7,18,19,20−インタツルー15−シクロヘキ
シル−9(0)−メタノ−Δ6(7)−プロスタグラン
ジンエ。
7,18,19,20−インタツルー15−シクロベン
チルー9 (0)−メタノ−Δ6(四−プロスタグラン
ジンエ1 (8)3−オキサ−13,14−ジデヒドロ−16,1
7,18,19,20−インタツルー15−シクロヘキ
シル−9(0)−メタノ−Δ6(7)−プロスタグラン
ジンエ。
(9)3−オキサ−13,14,18,18,19,1
9−ヘキサデヒドロ−16−メチル−9(0)−メタノ
−Δ5(sa)−プロスタグランジンエ、 αI 3−オキサ−13,14,18,18,19,1
9−ヘキサデヒドロ−16,20−ジメチル−9(0)
−メタノ−Δ6(ga)−プロスタグランジンエ。
9−ヘキサデヒドロ−16−メチル−9(0)−メタノ
−Δ5(sa)−プロスタグランジンエ、 αI 3−オキサ−13,14,18,18,19,1
9−ヘキサデヒドロ−16,20−ジメチル−9(0)
−メタノ−Δ6(ga)−プロスタグランジンエ。
G1)3−オキサ−13,14,18,18,19,1
9−へキサデヒドロ−17,20−))fk−9(0)
−メタ/ −j6(”)−フoxlグランジンエ1 (1’ll (1)〜aυのメチルエステルαJ(1)
〜Ql)のエチルエステル α4) (11〜0υのtert −メチルエステル
C151G21の11− tart−ブチルジメチルシ
リルエーテル(161G3の11− tert−ブチル
ジメチルシリルエーテル(1?) (14)の11−
tert−ブチルジメチルシリルエーテル(Is
asの15− tart−メチルジメチルシリルエーテ
ル(I9 αeの15− tert−ブチルジメチル
シリルエーテル(イ)αηの15− tart −7’
チルジメチルシリルエーテルQυ G5の11−(テト
ラヒドロ−2−ピラニル)エーテルの αJの11−
(テトラヒビロー2−ピラニル)エーテル(ハ)αりの
11−(テトラヒビロー2−ピラニル)エーテル124
) 01の15−(テトラヒドロ−2−ピラニル)エ
ーテル(ハ)(社)+7) 15− (、テトラヒドロ
−2−ピラニル)エーテル翰 (至)015−(7−)
ジヒドロ−2−ピラニル)エーテル@(1)〜αυのカ
ルボン酸のナトリウム塩、アンモニタム塩、カリウム塩
。
9−へキサデヒドロ−17,20−))fk−9(0)
−メタ/ −j6(”)−フoxlグランジンエ1 (1’ll (1)〜aυのメチルエステルαJ(1)
〜Ql)のエチルエステル α4) (11〜0υのtert −メチルエステル
C151G21の11− tart−ブチルジメチルシ
リルエーテル(161G3の11− tert−ブチル
ジメチルシリルエーテル(1?) (14)の11−
tert−ブチルジメチルシリルエーテル(Is
asの15− tart−メチルジメチルシリルエーテ
ル(I9 αeの15− tert−ブチルジメチル
シリルエーテル(イ)αηの15− tart −7’
チルジメチルシリルエーテルQυ G5の11−(テト
ラヒドロ−2−ピラニル)エーテルの αJの11−
(テトラヒビロー2−ピラニル)エーテル(ハ)αりの
11−(テトラヒビロー2−ピラニル)エーテル124
) 01の15−(テトラヒドロ−2−ピラニル)エ
ーテル(ハ)(社)+7) 15− (、テトラヒドロ
−2−ピラニル)エーテル翰 (至)015−(7−)
ジヒドロ−2−ピラニル)エーテル@(1)〜αυのカ
ルボン酸のナトリウム塩、アンモニタム塩、カリウム塩
。
(薬剤)
本発明化合物を血流改善薬、抗血栓薬、抗圧薬および抗
潰瘍薬として臨床に応用するに際し、有効な投与方法は
経口あるいは非経口投与であシ、1目量0.1μm〜1
00■を、好ましくは1μm〜1■を1日1回又は数回
投与することが望ましい。
潰瘍薬として臨床に応用するに際し、有効な投与方法は
経口あるいは非経口投与であシ、1目量0.1μm〜1
00■を、好ましくは1μm〜1■を1日1回又は数回
投与することが望ましい。
しかし正確な投与量は患者の年齢、体重、症状、投与経
路および投与回数による。
路および投与回数による。
経口投与のための固形製剤としては錠剤、火剤。
散剤および顆粒剤が含まれる。このような固形製剤にお
いては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも
ひとつの不活性な希釈剤、例えば半消化性デンプン、バ
レイショデンプン、アルギン酸、マンニットあるいは乳
糖と混合される。
いては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも
ひとつの不活性な希釈剤、例えば半消化性デンプン、バ
レイショデンプン、アルギン酸、マンニットあるいは乳
糖と混合される。
製剤は常法に従って希釈剤以外の添加剤1例えばステア
リン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有してもよい。
リン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有してもよい。
経口投与のための液体製剤は薬剤的に受容される乳濁剤
、溶液剤、懸濁剤、あるいはエリキシル剤を含み、一般
的に用いられる不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば浸
潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防
腐剤を含む。またその外に経口投与剤として、ひとつ又
はそれ以上の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又は
含まないゼラチンのような吸収される物質のカプセルも
包含される。
、溶液剤、懸濁剤、あるいはエリキシル剤を含み、一般
的に用いられる不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば浸
潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防
腐剤を含む。またその外に経口投与剤として、ひとつ又
はそれ以上の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又は
含まないゼラチンのような吸収される物質のカプセルも
包含される。
直腸内投与のための固形剤としては、ひとつ又はそれ以
上の活性物質を含む少なくとも一つの不活性な基剤、例
えばカカオ脂、マクロゴールド、ウイチェプゾールから
成シそれ自体は公知の方法で処理される坐剤が含まれる
。更に外用塗布剤としての軟コウ剤等が挙げられる。
上の活性物質を含む少なくとも一つの不活性な基剤、例
えばカカオ脂、マクロゴールド、ウイチェプゾールから
成シそれ自体は公知の方法で処理される坐剤が含まれる
。更に外用塗布剤としての軟コウ剤等が挙げられる。
非経口投与のための製品は、無菌の水性あるいは非水性
溶液剤又は乳濁剤を含有する。非水性の溶剤又は懸濁剤
としてはプロピレンダリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのよ
うな注射しつる有機とができる。それらは例えばバクテ
リア保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配合あるい
は照射によって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製
造し、使用直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
ことができる。
溶液剤又は乳濁剤を含有する。非水性の溶剤又は懸濁剤
としてはプロピレンダリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのよ
うな注射しつる有機とができる。それらは例えばバクテ
リア保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配合あるい
は照射によって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製
造し、使用直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
ことができる。
(合成法)
一般式(1)で示される本発明化合物は、例えば〔第4
5同右機合成シンポジウム(有機合成化学協会主催)講
演要旨集51−54−!−ジ〕にその合成法とともに記
載されておシ既に公知な化合物(■)を出発物質として
、以下に示すルートにより製造することができる。
5同右機合成シンポジウム(有機合成化学協会主催)講
演要旨集51−54−!−ジ〕にその合成法とともに記
載されておシ既に公知な化合物(■)を出発物質として
、以下に示すルートにより製造することができる。
〔式中、S14はt−ブチルジメチルシリル基、THP
はテトラヒト°ロー2−ピラニル基を表わす。〕一般式
CI)において、Aが−CH=CH−CH2CH2−で
あシ、Bか−CミC−,R3が水素である化合物は、経
路1に示す合成経路にて製造される。
はテトラヒト°ロー2−ピラニル基を表わす。〕一般式
CI)において、Aが−CH=CH−CH2CH2−で
あシ、Bか−CミC−,R3が水素である化合物は、経
路1に示す合成経路にて製造される。
■ ■ ■IX
X XIX[I
Xl1lXIVXV XM
XM[r屈 〔式中、THP 、 Slさ R1、R2は前記定義と
同じ。
X XIX[I
Xl1lXIVXV XM
XM[r屈 〔式中、THP 、 Slさ R1、R2は前記定義と
同じ。
Acはアセチル基を表わす。〕
経路1
工程1−1は化合物(M)を、水素化ホウ素ナトリウム
、ジイソプチルアルミナムハイドライド等で還元するこ
とによシ、容易に達成される。反応はメタノール、エタ
ノール等のアルコール中、又はトルエン中で、−78℃
〜o℃で行われる。
、ジイソプチルアルミナムハイドライド等で還元するこ
とによシ、容易に達成される。反応はメタノール、エタ
ノール等のアルコール中、又はトルエン中で、−78℃
〜o℃で行われる。
工程1−2は化合物(■)を、アセチルクロリド又は無
水酢酸でアセチル化する工程である。反応はピリジン中
、又はトリエチルアミン存在下ジクロルメタン中で1反
応源度は一70’C〜50’Cで、好ましくは一り0℃
〜30’Cで行われる。
水酢酸でアセチル化する工程である。反応はピリジン中
、又はトリエチルアミン存在下ジクロルメタン中で1反
応源度は一70’C〜50’Cで、好ましくは一り0℃
〜30’Cで行われる。
工程1−3は化合物(4)を、テトラ−n−ブチルアン
モニウム フルオライド9又はセシウム フルオライド
等の弗素化合物で脱シリル化する工程である。反応は通
常テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類
中でO℃〜30℃で行われる。
モニウム フルオライド9又はセシウム フルオライド
等の弗素化合物で脱シリル化する工程である。反応は通
常テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類
中でO℃〜30℃で行われる。
工程1−4は化合物(IX)を酸化して、化合物α)に
する工程である。酸化反応に際しては、トリエチルアミ
ン−三酸化イオウ・ピリジ/複合体−ジメチルスルホキ
シドの系を用いる酸化法が特に好ましく用いられる。反
応温度は通常10℃〜40℃で、用いられる酸化剤の量
は2〜100倍モルと過剰に用いるのが好ましい。
する工程である。酸化反応に際しては、トリエチルアミ
ン−三酸化イオウ・ピリジ/複合体−ジメチルスルホキ
シドの系を用いる酸化法が特に好ましく用いられる。反
応温度は通常10℃〜40℃で、用いられる酸化剤の量
は2〜100倍モルと過剰に用いるのが好ましい。
工程1−5は化合物〔X〕に、塩基処理した( Eta
) 2P CC1、を反応せしめ、化合物(X)を得る
工程である。塩基としてはn−ブチルリチウムが特に好
ましい。反応はテトラヒドロフラン、エチ/l/ x
−fル又ハチトラヒト90フラン−エチルエーテル混合
溶媒中で行われ、反応温度は一100℃〜50℃、特に
好ましいのは、−100℃で反応を開始し、徐々に室温
まで昇温することである。
) 2P CC1、を反応せしめ、化合物(X)を得る
工程である。塩基としてはn−ブチルリチウムが特に好
ましい。反応はテトラヒドロフラン、エチ/l/ x
−fル又ハチトラヒト90フラン−エチルエーテル混合
溶媒中で行われ、反応温度は一100℃〜50℃、特に
好ましいのは、−100℃で反応を開始し、徐々に室温
まで昇温することである。
工程1−6は化合物(X[)を、 メタノール、エタノ
ールのようなアルコール中、炭酸カリウムで処理するこ
とにより脱アセチル化する工程である。
ールのようなアルコール中、炭酸カリウムで処理するこ
とにより脱アセチル化する工程である。
反応温度は一70℃〜50℃、好ましくは一20℃〜3
0℃で行われる。
0℃で行われる。
工程1−7は化合物−)を、ジメチルホルムアミビ中イ
ミダゾール存在下、t−ブチルジメチルシリルクロリド
で処理し、化合物(Xlll)を得る工程である0反応
は一50℃〜50℃で、好ましくはO℃〜30℃で行わ
れる。
ミダゾール存在下、t−ブチルジメチルシリルクロリド
で処理し、化合物(Xlll)を得る工程である0反応
は一50℃〜50℃で、好ましくはO℃〜30℃で行わ
れる。
工程1−8は化合物(XI[I)を、塩基で処理した後
、アルデヒ)”R2CHOを反応させ、(XIV)を得
る工程である。塩基としては、n−ブチルリチウムが特
に好ましく1反応はエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類中、−100℃〜50℃、好ましくは一78
℃〜30℃で行われる。
、アルデヒ)”R2CHOを反応させ、(XIV)を得
る工程である。塩基としては、n−ブチルリチウムが特
に好ましく1反応はエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類中、−100℃〜50℃、好ましくは一78
℃〜30℃で行われる。
工程1−9は化合物α■)に、酸触媒存在下、ジヒドロ
ピランを反応させ、化合物(XV)を得る工程である。
ピランを反応させ、化合物(XV)を得る工程である。
酸触媒としてはp−)ルエンスルホン酸、オキシ塩化リ
ン等が用いられ、反応はジクロルメタン中、−70℃〜
50℃、好ましくVi−20℃〜30℃で行われる。
ン等が用いられ、反応はジクロルメタン中、−70℃〜
50℃、好ましくVi−20℃〜30℃で行われる。
工程1−10は、工程1−3と同様の反応操作によシ、
化合物(XV)を脱シリル化する工程である。
化合物(XV)を脱シリル化する工程である。
工程1−11は化合物α■のヒト90キシメチル基を工
程1−4と同様の反応操作によシ、ホルミル基に酸化し
た後、ウイテイツヒ試薬Ph5P=CHCH2CH2R
1を反応させ化合物α■を得る工程である。ウイテイツ
ヒ試薬は、反応系内で、Ph5kCH2CH2CH2R
X−(Xは塩素、臭素又はヨウ素を表わす。)に塩基を
処理することによシ生成される。
程1−4と同様の反応操作によシ、ホルミル基に酸化し
た後、ウイテイツヒ試薬Ph5P=CHCH2CH2R
1を反応させ化合物α■を得る工程である。ウイテイツ
ヒ試薬は、反応系内で、Ph5kCH2CH2CH2R
X−(Xは塩素、臭素又はヨウ素を表わす。)に塩基を
処理することによシ生成される。
用いられる塩基としては、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、カリウムt−ブトキシド、
n−メチルリチウム等が好ましい。
トリウム、水素化カリウム、カリウムt−ブトキシド、
n−メチルリチウム等が好ましい。
反応ハシメチルスルホキシド9、ジメチルホルムアミド
0、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、トルエン等の溶媒中、−100℃〜100℃、
好ましく −100℃〜30℃で行われる。
0、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、トルエン等の溶媒中、−100℃〜100℃、
好ましく −100℃〜30℃で行われる。
工程1−12は化合物α■)を酸性条件で処理し。
化合物(八すを得る工程である。反応は酢酸−水一テト
ラヒドロフランの混合溶媒中で、−10℃〜80℃、好
ましくは5℃〜60℃で行われる。
ラヒドロフランの混合溶媒中で、−10℃〜80℃、好
ましくは5℃〜60℃で行われる。
一般式CI) IICオイテ、A カーCH2CH2−
0−CH2−であシ、Bが−CミC−1R3が水素であ
る化合物は経路2に示す合成経路にて製造される。
0−CH2−であシ、Bが−CミC−1R3が水素であ
る化合物は経路2に示す合成経路にて製造される。
■ 照 IX豆
xxn xxmXXIV X
XV X)NXX’il X
)備 ■〔式中、THP、 Sia 、
R”、 R2、Acは前記定義と同じ。〕 経路2 工程2−1は化合物CM)に、ウィティッヒ試薬等を反
応せしめ、化合物α■〕を得る工程である。
xxn xxmXXIV X
XV X)NXX’il X
)備 ■〔式中、THP、 Sia 、
R”、 R2、Acは前記定義と同じ。〕 経路2 工程2−1は化合物CM)に、ウィティッヒ試薬等を反
応せしめ、化合物α■〕を得る工程である。
ウイテイツヒ試薬としては、メチルトリフェニルホスホ
ニウム プロミドに水素化ナトリウムあるいはカリウム
tart−ブトキシド9のような塩基を作用せしめるこ
とによシ得られるウィティツヒ試薬が好ましい。反応は
エチルエーテル、テトラヒト90フラン等のエーテル類
、又はジメチルスルホキシド中、通常O℃〜40℃で行
われる。工程2−2は化合物0GX)を選択的ハイドロ
ボレーションに付し、次いでアルカリ性条件下に酸化す
ることによって。
ニウム プロミドに水素化ナトリウムあるいはカリウム
tart−ブトキシド9のような塩基を作用せしめるこ
とによシ得られるウィティツヒ試薬が好ましい。反応は
エチルエーテル、テトラヒト90フラン等のエーテル類
、又はジメチルスルホキシド中、通常O℃〜40℃で行
われる。工程2−2は化合物0GX)を選択的ハイドロ
ボレーションに付し、次いでアルカリ性条件下に酸化す
ることによって。
化合物(XX)を得る工程である。選択的ハイド°ロポ
レーション剤としては立体的にかさ高い試薬が好ましく
、ジシアミルポランが特に好ましい。反応はテトラヒド
ロ7ラン、エチルエーテル等のエーテル類中で、通常−
30℃〜0℃で行われ、次いでアルカリ性条件下で酸化
する。酸化反応は特に好ましくは、6N−苛性ソーダ水
溶液と30%過酸化水素水が用いられO℃〜30℃で行
われる。工程2−3は化合物〔■〕から、工程1−2と
全く同様の反応操作で化合物〔真〕を得る工程である。
レーション剤としては立体的にかさ高い試薬が好ましく
、ジシアミルポランが特に好ましい。反応はテトラヒド
ロ7ラン、エチルエーテル等のエーテル類中で、通常−
30℃〜0℃で行われ、次いでアルカリ性条件下で酸化
する。酸化反応は特に好ましくは、6N−苛性ソーダ水
溶液と30%過酸化水素水が用いられO℃〜30℃で行
われる。工程2−3は化合物〔■〕から、工程1−2と
全く同様の反応操作で化合物〔真〕を得る工程である。
工程2−4から工程2−11は、工程1−3から工程1
−101でと同様の反応操作によって行われる。工程2
−12は化合物〔■〕に、塩基存在下、必要に応じて触
媒を存在させ、 XCH2R1(Xはハロゲン原子。R
1は前記定義と同じ。〕を反応せしめ化合物(XXX)
を得る工程である。塩基としては水素化す) IJウム
、カリウム tert−ブトキシド、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等が用いられる。反応ははンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素、あるいはテトラヒト90フ
ラン、エチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン
、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホル
ムアミド9、ジメチルスルホキシド中で、−50℃〜1
50℃、好ましくはO℃〜100℃で行われる。芳香族
炭化水素、エーテル類、ハロゲン化炭化水素等を反応溶
媒として用いる場合は、テトラプチルアンモニウムビサ
ルフエー) (Bu、N”H3O4”−)の如き層間移
動触媒の存在下で、水との2層反応として行うことがで
きる。
−101でと同様の反応操作によって行われる。工程2
−12は化合物〔■〕に、塩基存在下、必要に応じて触
媒を存在させ、 XCH2R1(Xはハロゲン原子。R
1は前記定義と同じ。〕を反応せしめ化合物(XXX)
を得る工程である。塩基としては水素化す) IJウム
、カリウム tert−ブトキシド、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等が用いられる。反応ははンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素、あるいはテトラヒト90フ
ラン、エチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン
、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホル
ムアミド9、ジメチルスルホキシド中で、−50℃〜1
50℃、好ましくはO℃〜100℃で行われる。芳香族
炭化水素、エーテル類、ハロゲン化炭化水素等を反応溶
媒として用いる場合は、テトラプチルアンモニウムビサ
ルフエー) (Bu、N”H3O4”−)の如き層間移
動触媒の存在下で、水との2層反応として行うことがで
きる。
工程2−13は、工程1−12と同様の反応操作で行わ
れる。
れる。
一般式CI)においてR1がC0OHである化合物は、
経路3に示す合成経路にて製造される。
経路3に示す合成経路にて製造される。
A −C00R5A −C00H
xxxn xxxmム又は水酸
化カリウムを含む水、メタノール、又はエタノールの単
独又は混合溶媒中で、−10’C〜100℃で行われる
か、あるいは、例えばリパーゼ等の酵素を用い、水又は
水を含む溶液中で一10℃〜60℃で行われる。生成し
た化合物〔豆■〕は必要に応じて、塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそれ自体
公知であシ、カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム。
化カリウムを含む水、メタノール、又はエタノールの単
独又は混合溶媒中で、−10’C〜100℃で行われる
か、あるいは、例えばリパーゼ等の酵素を用い、水又は
水を含む溶液中で一10℃〜60℃で行われる。生成し
た化合物〔豆■〕は必要に応じて、塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそれ自体
公知であシ、カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム。
水酸化ナトリウムなどの塩基化合物、あるいはアンモニ
ア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホ
リンと通常の方法で中和反応せしめることによシ行われ
る。
ア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホ
リンと通常の方法で中和反応せしめることによシ行われ
る。
一般式CI)において、R4が水素原子である化合物は
経路4に示す合成経路にて製造される。
経路4に示す合成経路にて製造される。
I XXXfl/
経路4
工程4−1は、水酸基の保護基の除去工程である。水酸
基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸、
p−)ルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン
交換樹脂を触媒とし、例えば水、テトラヒト107ラン
、ジオキサン等ヲ溶媒とし、−78℃〜80℃で行われ
る。
基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸、
p−)ルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン
交換樹脂を触媒とし、例えば水、テトラヒト107ラン
、ジオキサン等ヲ溶媒とし、−78℃〜80℃で行われ
る。
また保護基がトリ(炭素数1〜7)炭化水素−シリル基
の場合には、例えば酢酸、テトラ−n−ブチル−アンモ
ニウムフルオライド9、セシウムフルオライド等の存在
下、上記の如き溶媒中、−78℃〜80℃で行われる。
の場合には、例えば酢酸、テトラ−n−ブチル−アンモ
ニウムフルオライド9、セシウムフルオライド等の存在
下、上記の如き溶媒中、−78℃〜80℃で行われる。
tた保護基がアシル基の場合には、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化す) IJウム、水酸化カルシウムの水溶
液もしくは、水−アルコール混合溶液、あるいは炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリ
ウムメトキシド9、ナトリウムエトキシド等を含むメタ
ノール、エタノール等の溶液で行われる。
ウム、水酸化す) IJウム、水酸化カルシウムの水溶
液もしくは、水−アルコール混合溶液、あるいは炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリ
ウムメトキシド9、ナトリウムエトキシド等を含むメタ
ノール、エタノール等の溶液で行われる。
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これらに限定
されるものでれない。
されるものでれない。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(3571Mi。
1閣ol)を無水THF’ (51Lりに溶解し、これ
に室温でカリウムtert−ブトキシ) (11611
F、 lrr+m0l)の無水THF’(5m)溶液を
加える。次いでα、β−不飽和アルデヒド1 (190
119,0,511tn’LOl)の無水THE’(5
d)溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後
、飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルエーテルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、ジエン体2 (
171W、 90.5係)を無色油状物質として得た。
に室温でカリウムtert−ブトキシ) (11611
F、 lrr+m0l)の無水THF’(5m)溶液を
加える。次いでα、β−不飽和アルデヒド1 (190
119,0,511tn’LOl)の無水THE’(5
d)溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後
、飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルエーテルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、ジエン体2 (
171W、 90.5係)を無色油状物質として得た。
IR(neat): 2940,1638.1597c
m 。
m 。
NMRδ(CDC13) : 6.52 (ad 、J
=Ib −10Hz 、IH) 。
=Ib −10Hz 、IH) 。
5.63(bs、IH)、 5.00(m、2H)、
4.62(In、IH)。
4.62(In、IH)。
3.00(m、IH)、 0.90(s、9H) 、
0.05(s、5H)。
0.05(s、5H)。
胤θarz : 294(M” 84)、 277、2
37.85アルゴン雰囲気下、ジエン体2 (100■
、 0.266間攪拌した後、更にジシアミルボランー
THF’溶液(0,59M、 0.45ゴ)を加え、1
.5時間攪拌した。次いで6 N −NaOH水溶液(
0,27m)と30チ過酸化水素水(0,2d)を加え
、室温で1.5時間攪拌した後、反応液をエーテルで抽
出し、抽出液を飽和チオ硫酸す) IJウム水溶液及び
飽和食塩水にて洗浄した。
37.85アルゴン雰囲気下、ジエン体2 (100■
、 0.266間攪拌した後、更にジシアミルボランー
THF’溶液(0,59M、 0.45ゴ)を加え、1
.5時間攪拌した。次いで6 N −NaOH水溶液(
0,27m)と30チ過酸化水素水(0,2d)を加え
、室温で1.5時間攪拌した後、反応液をエーテルで抽
出し、抽出液を飽和チオ硫酸す) IJウム水溶液及び
飽和食塩水にて洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したホモア
リルアルコール3 (9711Ig、 92.6係)を
無色油状物質として得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したホモア
リルアルコール3 (9711Ig、 92.6係)を
無色油状物質として得た。
工R(neat) : 3400 、2925 、14
70 、1255 an−’NMRδ(CDC13)
: 5.43 (bs 、 IH) 、 4.60 (
m、 IH) 。
70 、1255 an−’NMRδ(CDC13)
: 5.43 (bs 、 IH) 、 4.60 (
m、 IH) 。
3.00(m、IB)、 0.92(e、9H)、 0
.05(a、6H)。
.05(a、6H)。
1i1ass % : 312 (M”−84) 、2
55.237゜アルゴン雰囲気下、ホモアリルアルコー
ル3(1,OF 、 2.57朋o1)を、ピリジン5
−に溶解し、氷冷下無水酢酸(0,32ぺ3.34+認
o1)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を飽和N
aHCO3水溶液に注入し、エチルエーテルで抽出した
。10幅硫酸鋼にてピリジンを除き、水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残漬をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エステ
ル体4 (1,042,9、92,5係)を無色油状物
質として得た。
55.237゜アルゴン雰囲気下、ホモアリルアルコー
ル3(1,OF 、 2.57朋o1)を、ピリジン5
−に溶解し、氷冷下無水酢酸(0,32ぺ3.34+認
o1)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を飽和N
aHCO3水溶液に注入し、エチルエーテルで抽出した
。10幅硫酸鋼にてピリジンを除き、水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残漬をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エステ
ル体4 (1,042,9、92,5係)を無色油状物
質として得た。
IR(neat) : 2935.1740.1240
cfn。
cfn。
アルゴン雰囲気下、酢酸エステル体4 (1,04g
。
。
2.38 rvnol ) ヲTHF’ 20 d K
溶解L、−105テテ) 5ブチルアンモニウムフル
オライド” (3,6d、 3.6 rmnol)を加
え、室温で2時間30分攪拌した。飽和NH4Clグネ
シウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、アルコール体5
(63211v、75.9%)を得た。
溶解L、−105テテ) 5ブチルアンモニウムフル
オライド” (3,6d、 3.6 rmnol)を加
え、室温で2時間30分攪拌した。飽和NH4Clグネ
シウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、アルコール体5
(63211v、75.9%)を得た。
工R(neat) : 3450.2950.1735
.1240cm 。
.1240cm 。
H
ミ
アルゴン雰囲気下、アルコール体5 (632■。
1.95朋o1)を、ジメチルスルホキシド91.6ゴ
と、トリエチルアミン3.1−の混合溶媒に溶かし、室
温下、SO3−ピリジン複合体(3,65g、 23
rWILOl) (DDMSO4,71E/溶液を加
え、10分間攪拌した。氷水に注ぎエチルエーテルで抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留
去後アルデヒド体6を得た。アルゴン雰囲気下、トリク
ロロメチルホスホン酸エチル(1,07,9,4,17
WJ@Ol> をエチルエーテル16.7m/、 TH
F’ IIA’の混合溶媒に溶かし、−100bに冷却
した。ここに、n−ブチルリチウム(2,71Lt4.
17聰at)を加え、40分攪拌後、先のアルデヒド体
6のエチルエーテル溶液を加えた。
と、トリエチルアミン3.1−の混合溶媒に溶かし、室
温下、SO3−ピリジン複合体(3,65g、 23
rWILOl) (DDMSO4,71E/溶液を加
え、10分間攪拌した。氷水に注ぎエチルエーテルで抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留
去後アルデヒド体6を得た。アルゴン雰囲気下、トリク
ロロメチルホスホン酸エチル(1,07,9,4,17
WJ@Ol> をエチルエーテル16.7m/、 TH
F’ IIA’の混合溶媒に溶かし、−100bに冷却
した。ここに、n−ブチルリチウム(2,71Lt4.
17聰at)を加え、40分攪拌後、先のアルデヒド体
6のエチルエーテル溶液を加えた。
徐々にO’Cまで昇温し、30分後、飽和NH,(J溶
液を加え、エチルエーテルで抽出し、水洗浄を行つた。
液を加え、エチルエーテルで抽出し、水洗浄を行つた。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し得られた残
!(7)に、メタノール5TIll、炭酸カリウム27
0■を加え、室温で25分間、攪拌した。
!(7)に、メタノール5TIll、炭酸カリウム27
0■を加え、室温で25分間、攪拌した。
反応液を、水にあけ、エチルエーテル抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ル体8(517■、76.4係)を得た。
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ル体8(517■、76.4係)を得た。
IR(neat):3400,2950,1620.1
440cm 。
440cm 。
NMRδ(CDC/3) : 5.68 (d、 IH
,J =9Hz) 、 5.29(m、 IH)。
,J =9Hz) 、 5.29(m、 IH)。
4.54(m、IH)。
ジクロル体8 (5171W、 1.49mm0l)を
、DMF”8dに溶解し、室温でイミダゾール(670
+1151.9.84 mm01>Itert−ブチル
・ジメチルシリルクロライド’(81011I9゜5,
37 rranol )を加え攪拌した。水に注入し、
トルエン抽出後、飽和NaHCO:i水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留
去後、得られた残渣管シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、シリルエーテル体9(534,1■、77
.8係)を得た。
、DMF”8dに溶解し、室温でイミダゾール(670
+1151.9.84 mm01>Itert−ブチル
・ジメチルシリルクロライド’(81011I9゜5,
37 rranol )を加え攪拌した。水に注入し、
トルエン抽出後、飽和NaHCO:i水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留
去後、得られた残渣管シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、シリルエーテル体9(534,1■、77
.8係)を得た。
IR(neat) : 2950.2850.1620
.1465.1260C1ll 。
.1465.1260C1ll 。
NMR(CDC/a) : 5.61 (d J= 9
.01B)、 5.65 (m、 IH) −4,50
(m、IH)、 3.11〜3.99(m、4H)。
.01B)、 5.65 (m、 IH) −4,50
(m、IH)、 3.11〜3.99(m、4H)。
0.90(a、9H)、 0.05(θ、6H)。
Mass ”/z : 403.319.301.22
7.155.8!IL 55゜アルゴン雰囲気下、シリ
ルエーテル体9(178mg、 0.39 mmol)
を、THF’9dに溶解し、−78°Cでn−ブチルリ
チウム(0,54ml、 0.85 mmol )を加
え、4時間30分攪拌後、シクロヘキサンカルボキサア
ルデヒド” (71,3AI、 0.59 rwnol
)のTHF’1.5d 溶液を加え、1時間攪拌した。
7.155.8!IL 55゜アルゴン雰囲気下、シリ
ルエーテル体9(178mg、 0.39 mmol)
を、THF’9dに溶解し、−78°Cでn−ブチルリ
チウム(0,54ml、 0.85 mmol )を加
え、4時間30分攪拌後、シクロヘキサンカルボキサア
ルデヒド” (71,3AI、 0.59 rwnol
)のTHF’1.5d 溶液を加え、1時間攪拌した。
飽和NH4Cl水溶液に注入し、エチルエーテルで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留
去後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、アルコール体10(172,5■、 88.
1係)を無色油状物質として得た。
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留
去後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、アルコール体10(172,5■、 88.
1係)を無色油状物質として得た。
IR(neat) : 3410.2925.2225
.1450.1255cm 。
.1450.1255cm 。
NMRδ(CDCl3 ) : 5.16 (m 、
IH) −4,62〜4.85 (m 、IH) −4
,04(m、2H)、 0.91(a、9B)、 0.
07(s、6B)。
IH) −4,62〜4.85 (m 、IH) −4
,04(m、2H)、 0.91(a、9B)、 0.
07(s、6B)。
Mass% : 445.427.361.343.2
51.159.85゜55゜ 参考例 8 参考例7と全く同様の操作によシ、以下の化合物11
(、55,1%)を合成した。
51.159.85゜55゜ 参考例 8 参考例7と全く同様の操作によシ、以下の化合物11
(、55,1%)を合成した。
工R(neat):3425,2925,2225,1
460,1255c+a 。
460,1255c+a 。
NMRδ(CDCl3 ) : 5.19 (m、 I
H) 、 4.63〜4.86 (m、 IH)。
H) 、 4.63〜4.86 (m、 IH)。
0.90(s、9H)、 0.05(s、6H)。
Mass 九: 496.439.373.223.1
31.85.55゜アルゴン雰囲気下、アルコール体1
0(172■。
31.85.55゜アルゴン雰囲気下、アルコール体1
0(172■。
Q、34 mmol )を、ジクロルメタン3 rxl
に溶解し、−18°でジヒドロピラフ (161pl
、 1.7 rmol)、 パラトルエンスルホン酸
の触媒量を加え50分間攪拌した。飽和NaHCO3水
溶液を加え、エチルエーテル抽出を行い飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得
られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付しトリエーテル体12 (186,7■、 93.0
係)を無色油状物質として得た。
に溶解し、−18°でジヒドロピラフ (161pl
、 1.7 rmol)、 パラトルエンスルホン酸
の触媒量を加え50分間攪拌した。飽和NaHCO3水
溶液を加え、エチルエーテル抽出を行い飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得
られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付しトリエーテル体12 (186,7■、 93.0
係)を無色油状物質として得た。
工R(neat) :2950.2890.2275.
1400.1260゜1210偲 。
1400.1260゜1210偲 。
NMRδ(CDCI!3) : 5.14(m、 IH
) 、 4.83 (m、 2H) 。
) 、 4.83 (m、 2H) 。
4.62(m、IH)、 0.90(e、9H) 、
0.06(s、6H)。
0.06(s、6H)。
参考例 10
参考例9と全(同様の操作によシ、以下の化合物(76
,6’$)を合成した。
,6’$)を合成した。
工R(neat) : 2950.2850.1455
.1260.1205cW@−’。
.1260.1205cW@−’。
MMRδ(CDCJ3 ) : 5.67 (m 、
IH) 、4 ss〜s、o3(m −2H) 。
IH) 、4 ss〜s、o3(m −2H) 。
0.90 (s 、 9H) 、 0.06 (a 、
6H)。
6H)。
アルノン雰囲気下、トリニーテル体12(186,7岬
。
。
Q、32rpanol)を、THF’ 5 dに溶解し
、水冷下で、テトラブチルアンモニウムフルオライド”
(0,38d。
、水冷下で、テトラブチルアンモニウムフルオライド”
(0,38d。
Q、38rvnol )を加え、室温で1時間30分攪
拌した。
拌した。
反応液にエチルエーテル、飽和塩化アンモニア水溶液を
加え、エチルエーテルで抽出した。飽和NaHCO3水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後得られた残it−、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アルコール体14(12
7,3■、 84.6チ)を無色油状物質として得た。
加え、エチルエーテルで抽出した。飽和NaHCO3水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後得られた残it−、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アルコール体14(12
7,3■、 84.6チ)を無色油状物質として得た。
工R(neat) : 3425.2925.2850
.2225.1450゜1200、1120 (cm
) NMRδ(CDCl3 ) : 5.30 (m 、
IH) 、4.60〜5.00 (m 、2H) 。
.2225.1450゜1200、1120 (cm
) NMRδ(CDCl3 ) : 5.30 (m 、
IH) 、4.60〜5.00 (m 、2H) 。
2.10〜2.80(m、 4B)。
M&88%: 370.286.217.91.85.
43゜参考例 ル 参考例11と全く同様の操作によυ以下の化合物(70
,5幅)を合成した。
43゜参考例 ル 参考例11と全く同様の操作によυ以下の化合物(70
,5幅)を合成した。
IR(neat) : 3425,2935,2875
,2430,1440.1200lILO NMRδ(CDCJs ) : 5.32 (m 、
IH) 、4.55〜5.10 (m −2H) 。
,2430,1440.1200lILO NMRδ(CDCJs ) : 5.32 (m 、
IH) 、4.55〜5.10 (m −2H) 。
0.95〜1.25 (m、 6H)。
Mass % : 382,353.298.283.
223−173.131.91 。
223−173.131.91 。
85.43゜
アルゴン雰囲気下、原料アルデヒド165701117
(1,5mmol )をトルエン10dに溶解し一78
℃に冷却した。ここに水素化ジイソブチルアルミニウム
1.02 td (1,76Mox溶液1.8wnol
)を滴下し30分間、さらに−20′cで30分間攪
拌した後、反応液を5チ水酸化カリウム水溶液にあけ、
エーテル抽出した。乾燥、濃縮して得られた粗アルコー
ル17をピリジン1mに溶かし、室温下無水酢酸204
Mq(2,Ommal )を加え、1夜攪拌した。その
後、反応溶媒を減圧留去して、目的の酢酸エステル18
630■(収率99係)を得た。
(1,5mmol )をトルエン10dに溶解し一78
℃に冷却した。ここに水素化ジイソブチルアルミニウム
1.02 td (1,76Mox溶液1.8wnol
)を滴下し30分間、さらに−20′cで30分間攪
拌した後、反応液を5チ水酸化カリウム水溶液にあけ、
エーテル抽出した。乾燥、濃縮して得られた粗アルコー
ル17をピリジン1mに溶かし、室温下無水酢酸204
Mq(2,Ommal )を加え、1夜攪拌した。その
後、反応溶媒を減圧留去して、目的の酢酸エステル18
630■(収率99係)を得た。
NMRδ(CD(J3) : 5.50(s 、 IH
)、 4.5〜4.7 (m、3Hλ2.02(a、
3H)、 0.90(s、9H)、 0.05(s、
6H)。
)、 4.5〜4.7 (m、3Hλ2.02(a、
3H)、 0.90(s、9H)、 0.05(s、
6H)。
アルノン雰囲気下、酢酸二ステル1863019(1,
5mmol)をテトラヒト90フラン(THF’) l
o ydに溶かし0℃でここにトリプチルアンモニウム
フルオライ)” IMOI THF’溶液2.251+
11?を加えた。4時間攪拌後、氷水にあけエーテルで
抽出し、乾燥、濃縮後。
5mmol)をテトラヒト90フラン(THF’) l
o ydに溶かし0℃でここにトリプチルアンモニウム
フルオライ)” IMOI THF’溶液2.251+
11?を加えた。4時間攪拌後、氷水にあけエーテルで
抽出し、乾燥、濃縮後。
カラムクロマトグラフィーで精製して目的のアルコール
l9438■(収率95%)を得た。
l9438■(収率95%)を得た。
NMRδCCDC13) : 5.55 (s 、 I
H) 、 4.5〜4.8 (m、 3H) 。
H) 、 4.5〜4.8 (m、 3H) 。
2.07(s、3H)。
IR(neat) : 3450.1730.1245
.1120 am−”。
.1120 am−”。
アルゴン雰囲気下、アルコール19217■(0,7r
mnol)をジメチルスルホキシド1−とトリエチルア
ミン2dの混合溶媒に溶かし、室温下ここに5o3−ピ
リジン複合体2.3411C14,7nvnol )
(7) DQO3g#溶液を加えた。30分間攪拌後氷
水にあけ、エーテルで抽出、乾燥、濃縮して粗アルデヒ
ド920を得た。
mnol)をジメチルスルホキシド1−とトリエチルア
ミン2dの混合溶媒に溶かし、室温下ここに5o3−ピ
リジン複合体2.3411C14,7nvnol )
(7) DQO3g#溶液を加えた。30分間攪拌後氷
水にあけ、エーテルで抽出、乾燥、濃縮して粗アルデヒ
ド920を得た。
アルゴン雰囲気下、トリクロロメチルホスホン酸エチル
383■(1,5唱01)をTHE’ 4ad、エーテ
ル6dの混合溶媒に溶かし一100℃に冷却した。ここ
にn−メチルリチウム0.97 d (1,55Mol
溶液l、5 mmol )を加え、30分後、前述のア
ルデヒド20のエーテル1m溶液を加えた。その後、徐
々に室温まで昇温し、1時間後反応液を氷水にあけエー
テル抽出した溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール2d
に溶解しここに5憾水酸化カリウム水溶液1I17を加
え、室温で30分間攪拌した。エーテル抽出し、乾燥、
濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製して、目的
のジクロル体22152wq(収率65%)を得た。
383■(1,5唱01)をTHE’ 4ad、エーテ
ル6dの混合溶媒に溶かし一100℃に冷却した。ここ
にn−メチルリチウム0.97 d (1,55Mol
溶液l、5 mmol )を加え、30分後、前述のア
ルデヒド20のエーテル1m溶液を加えた。その後、徐
々に室温まで昇温し、1時間後反応液を氷水にあけエー
テル抽出した溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール2d
に溶解しここに5憾水酸化カリウム水溶液1I17を加
え、室温で30分間攪拌した。エーテル抽出し、乾燥、
濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製して、目的
のジクロル体22152wq(収率65%)を得た。
NMRδ(CDC/ 3 ) : 5.72 (d 、
I H,J=9Hz ) 、 5.47 (s 、
IH)。
I H,J=9Hz ) 、 5.47 (s 、
IH)。
4.5〜4.7 (m、IH)、 4.10(a、2B
)。
)。
ジクロル体22150 ”i (0,45mol )と
、tert−ブチルジメチルシリルクロリド082■(
0,54□ol)と。
、tert−ブチルジメチルシリルクロリド082■(
0,54□ol)と。
イミダゾール68ilv(1,QmmOl)とを室温下
、ジメチル−ホルムアミド5111に溶解し1.5時間
攪拌した。この後、氷水にあけ、エーテルで抽出、乾燥
、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、シリ
ルエーテル23を得た。
、ジメチル−ホルムアミド5111に溶解し1.5時間
攪拌した。この後、氷水にあけ、エーテルで抽出、乾燥
、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、シリ
ルエーテル23を得た。
NMRδ(CDC73) : 5.74 (d、 IH
J = 9H2) 、 543 Ce、 IH)。
J = 9H2) 、 543 Ce、 IH)。
4.5〜4.7 (m、 IH)、 4.10(a 、
2H)、 0.93(a、9H)。
2H)、 0.93(a、9H)。
0.05(s、6H)。
アルゴン雰囲気下、シリルエーテル2318911p(
0,45rwnol )をTHF’ s−に溶かし、−
78℃に冷却した。ここにn−ブチルリチウム0.63
d (1,56Mo1溶液 Q、99 mmol )
を加え、3時間攪拌した。その後シクロヘキサンカルボ
キシアルデヒドを加え、さ−で精製して、目的のアルコ
ール体241211q(収率58チ)を得た。
0,45rwnol )をTHF’ s−に溶かし、−
78℃に冷却した。ここにn−ブチルリチウム0.63
d (1,56Mo1溶液 Q、99 mmol )
を加え、3時間攪拌した。その後シクロヘキサンカルボ
キシアルデヒドを加え、さ−で精製して、目的のアルコ
ール体241211q(収率58チ)を得た。
NMRδ(CD(J3) : 5.36(!1−IH)
、 4.5〜5.0 (m、IH)。
、 4.5〜5.0 (m、IH)。
4.05(s、2H)、 0.90(s、9H) 0.
05(s、6H)。
05(s、6H)。
工R(neat) : 3420.1450.1075
.835 an−’。
.835 an−’。
参考例 18
参考例17と同様の操作によシ次の化合物25(35係
)を合成した。
)を合成した。
NMRδ(CDCl2 ) : 5.38 (s 、
IH)、4.5〜4.9 (m、 IH) 。
IH)、4.5〜4.9 (m、 IH) 。
4.05(a、2H)、 0.90(a、9B)、 0
.05(s、6H)。
.05(s、6H)。
IR(neat) : 3400.2220.1455
.1075.1035cm−”。
.1075.1035cm−”。
アルコール体24115■トシヒビロピラン20〜とを
1oleの塩化メチレンに溶かし、 室温下ここにp−
トルエンスルホン酸1■を加え、1時間攪拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出
し、濃縮、カラムクロマトグラフィーで簡単に精製して
粗トリエーテル体26を得た。これを、THE’5−に
溶かし、室温で0.51(I Mol THF’溶液、
Q、5 rvnol )のテトラ−n−ジチルアンモニ
ウムフルオライドを加え、s時間攪拌した。この後、反
応液を氷水にあけ、エーテルで抽出し、乾燥、濃縮し、
カラムクロマトグラフィで精製して目的のアルコール2
783 M9(収率73チ)を得た。
1oleの塩化メチレンに溶かし、 室温下ここにp−
トルエンスルホン酸1■を加え、1時間攪拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出
し、濃縮、カラムクロマトグラフィーで簡単に精製して
粗トリエーテル体26を得た。これを、THE’5−に
溶かし、室温で0.51(I Mol THF’溶液、
Q、5 rvnol )のテトラ−n−ジチルアンモニ
ウムフルオライドを加え、s時間攪拌した。この後、反
応液を氷水にあけ、エーテルで抽出し、乾燥、濃縮し、
カラムクロマトグラフィで精製して目的のアルコール2
783 M9(収率73チ)を得た。
NMRδ(CDCJ3) : 5.57 (s 、IH
) 、4.6〜5.0 (m、2H) 。
) 、4.6〜5.0 (m、2H) 。
4.05(θ、2H)。
IR(neat) :343Q、(broad)、 1
450.1130,1020cfR。
450.1130,1020cfR。
アルゴン雰囲気下、アルコール体14 (1271N!
。
。
0゜’17mmol)をジクロルメタン3.5−に溶解
し、室温でtert−ブチルIブロモアセテート(1,
32d、 8.1rmol)と50 % NaOH1,
8Illを加え、激しく攪拌し。
し、室温でtert−ブチルIブロモアセテート(1,
32d、 8.1rmol)と50 % NaOH1,
8Illを加え、激しく攪拌し。
さらに、触媒量のテトラ−n−プチルアンモニウムビサ
ル7エイトを加え、24時間攪拌した。水を加え、エチ
ルエーテルで抽出し、水で洗浄を行い無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、エステル体28(
1581M!、 100嗟)を無色油状物質として得た
。
ル7エイトを加え、24時間攪拌した。水を加え、エチ
ルエーテルで抽出し、水で洗浄を行い無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、エステル体28(
1581M!、 100嗟)を無色油状物質として得た
。
工R(neat) : 3400.2925.2850
.1755.1445゜1365、1135 cm
。
.1755.1445゜1365、1135 cm
。
NMRδ(CDCA!3) : 5.28 (m、 I
H) 、 4.93 (m、 IH) 。
H) 、 4.93 (m、 IH) 。
4.68(m、IB)、 4.06(s、2H)、
1.50(s、9H)。
1.50(s、9H)。
実施例 2
実施例Vと全く同様の操作によシ以下の化合物(65,
7”q、 100憾)を合成した。
7”q、 100憾)を合成した。
工R(neat) : 3450.2940.2230
.1750.1450゜1365部 。
.1750.1450゜1365部 。
NMRδ(CDCA’s) : 5.30 (m、 I
H) −4,92(m−LH) −4,68(m、IH
)、 4.06(s、2H)、 1.50(s、9H)
。
H) −4,92(m−LH) −4,68(m、IH
)、 4.06(s、2H)、 1.50(s、9H)
。
アルゴン雰囲気下、テトラヒト90ピラニル工−テル体
28(1584,0,27m61)をTBF’ 0.4
mlに溶解し、60憾酢酸5dを加え、sobで2時
間30分攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和NaHCO
3水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。
28(1584,0,27m61)をTBF’ 0.4
mlに溶解し、60憾酢酸5dを加え、sobで2時
間30分攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和NaHCO
3水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジ
アルコール体30(91,7〜、 81.2係)を無色
油状物質として得た。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジ
アルコール体30(91,7〜、 81.2係)を無色
油状物質として得た。
IR(neat) : 3425.2950.2860
.1750.1450゜1370 、1140 CII
L。
.1750.1450゜1370 、1140 CII
L。
NMRδ(CDC13) : 5.34(m、 IB)
、 3.91 (s 、2)1) 。
、 3.91 (s 、2)1) 。
3.45〜3.75(m、4H)、 1.50(s、9
H)。
H)。
Massr!g:400,344,276.224,1
86,85.57゜実施例 4 実施例3と全く同様の操作によシ以下の化合物31 (
74,8係)を合成した。
86,85.57゜実施例 4 実施例3と全く同様の操作によシ以下の化合物31 (
74,8係)を合成した。
IR(neat) : 3350.2920 、287
0 、1745 、1365cm−1゜NMRδ(CD
C/3) : 5.30 (m 、 IB) 、 4.
35 (m 、 IH) 13.88(s、2H)、
3.45〜3.70(m、4H)。
0 、1745 、1365cm−1゜NMRδ(CD
C/3) : 5.30 (m 、 IB) 、 4.
35 (m 、 IH) 13.88(s、2H)、
3.45〜3.70(m、4H)。
1.50(s、9H)、 1.00〜1.23(m、6
H)。
H)。
Mass% :374.327.251.223.13
1.85.57゜ジアルコール体30(91,7■、
0,22 rranol )を、エタ/−12,5mJ
Kg解t、、室温テ、5 % KOH1,65dヲ加え
、1時間攪拌した。5N−塩酸で注意深<、中和しpH
3〜4に調整し、酢酸エチルで抽出した。
1.85.57゜ジアルコール体30(91,7■、
0,22 rranol )を、エタ/−12,5mJ
Kg解t、、室温テ、5 % KOH1,65dヲ加え
、1時間攪拌した。5N−塩酸で注意深<、中和しpH
3〜4に調整し、酢酸エチルで抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られ
た残渣を中性シリカゲルキャピラリーカラムに付し、カ
ルボン酸体32(31,8■、 40.1係)を、無色
油状物質として得た。
た残渣を中性シリカゲルキャピラリーカラムに付し、カ
ルボン酸体32(31,8■、 40.1係)を、無色
油状物質として得た。
IR(neat) : 3350.2925.2850
.2220.1710゜1410、1270鋼 。
.2220.1710゜1410、1270鋼 。
NMRδ(CDCl2) : 5.45 (m、 IB
) 、 4.13 (m、 2H) 。
) 、 4.13 (m、 2H) 。
4.08((1,J =7.2Hz 2H)、 3.6
5(m、2H)。
5(m、2H)。
3.19(m、 IH)。
Maar % : 344.261.235.131.
83.55゜実施例 6 実施例5と、全く同様の操作により以下の化合物33
(7,4■、 24.0憾)を合成した。
83.55゜実施例 6 実施例5と、全く同様の操作により以下の化合物33
(7,4■、 24.0憾)を合成した。
IR(neat) :3350.2910.2415.
1720.1115m−”。
1720.1115m−”。
NMRδ(CDC13) : 5.45 (m 、 I
H) −4,10〜4.45 (m 、 2H) 。
H) −4,10〜4.45 (m 、 2H) 。
4.08((L、J=7.3Hz、2H)、 3.64
(m、2E)C3,20(m、IH)、 1.10(m
、6H)。
(m、2E)C3,20(m、IH)、 1.10(m
、6H)。
Ma88、% : 355.281.207.149.
73.44゜アルコール2783T19CO,18mm
01)をDMSO0,5gトリエチルアミン0.8履l
の混合溶媒に溶かし、ここに503−ピリジン複合体6
05m9 (3,8meal)のDMSO2d溶液を加
えた。20分間攪拌後、氷水にあけエーテル抽出し、乾
燥、濃縮して粗アルデヒドあを得た。
73.44゜アルコール2783T19CO,18mm
01)をDMSO0,5gトリエチルアミン0.8履l
の混合溶媒に溶かし、ここに503−ピリジン複合体6
05m9 (3,8meal)のDMSO2d溶液を加
えた。20分間攪拌後、氷水にあけエーテル抽出し、乾
燥、濃縮して粗アルデヒドあを得た。
水素化ナトリウム21.6 ’II (0,54mmo
l )をDMSO2dに懸濁し50℃で30分間攪拌し
た0反応液を室温に冷却し、ここに3−エトキシカルボ
ニルプロビル、トリフエ二ルホスホニウムプロミト24
7”i (0,54rrmol )のDMSOzy溶液
を加えた。15分間攪拌した後、前述のアルデヒド9芒
を加え1時間攪拌した。氷水にあけエーテルで抽出し、
乾燥、濃縮、薄層クロマトグラフィーで精製して目的の
エステル3561■(収率61チ)を得た。
l )をDMSO2dに懸濁し50℃で30分間攪拌し
た0反応液を室温に冷却し、ここに3−エトキシカルボ
ニルプロビル、トリフエ二ルホスホニウムプロミト24
7”i (0,54rrmol )のDMSOzy溶液
を加えた。15分間攪拌した後、前述のアルデヒド9芒
を加え1時間攪拌した。氷水にあけエーテルで抽出し、
乾燥、濃縮、薄層クロマトグラフィーで精製して目的の
エステル3561■(収率61チ)を得た。
NMRδ(CDC13) : 5.90(a、IHJ=
12Hz)、 5.48(s、IH)。
12Hz)、 5.48(s、IH)。
5.3〜5−5 (m、IH)、 4.6〜5.1 (
m、2H)。
m、2H)。
4.08(q、2H,J=7Hz)、 1.26(t、
3H,J=7Hz)。
3H,J=7Hz)。
工R(neat) :1730.1135.1020.
735cm 。
735cm 。
実施例 8
実施例7と同様の操作により次の化合物36 (73チ
)を合成した。
)を合成した。
NMRδCCDC13) : 5.98 (d 、 I
H,J= 12Hz ) 、 5.45(s、 IH)
I5.1〜5.4(m、IH)、 4.5〜5.1(m
、2H)。
H,J= 12Hz ) 、 5.45(s、 IH)
I5.1〜5.4(m、IH)、 4.5〜5.1(m
、2H)。
4.08(q、2H,J =7Hz)。
IR(neat) : 2230.1735.1450
.10102O”。
.10102O”。
エステに3559”f(0,106mmol)を65係
酢酸水溶液に溶かし、50℃で1.5時間加熱攪拌した
。冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチ
ルで抽出、乾燥、濃縮し、薄層クロマトグラフィーにて
精製して目的のジオール37341MI(収率87L)
を得た。
酢酸水溶液に溶かし、50℃で1.5時間加熱攪拌した
。冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチ
ルで抽出、乾燥、濃縮し、薄層クロマトグラフィーにて
精製して目的のジオール37341MI(収率87L)
を得た。
NMRδ(CDCJt3) : 5.88 (d 、
IH,J= 12Hz ) 、 5.48(s−IH)
。
IH,J= 12Hz ) 、 5.48(s−IH)
。
5.1〜5.4(m、IH)、 4−05(qt2H9
J=7Hz)。
J=7Hz)。
1.23(t、3H,J=7Hz)。
IR(neat) : 3380.1730.1160
、1095 an−”。
、1095 an−”。
実施例9と同様の操作にょシ次の化合物38 (71チ
)を合成した。
)を合成した。
NMRδ(CD(13) : 5.86 ((1,IH
,J= 12Hz ) 。
,J= 12Hz ) 。
5.47(a、IH)、 5.1〜5.4(m、IH)
。
。
4.05(q、2H,J=7Hz)、 1.0〜1.
4(m、9H)。
4(m、9H)。
IR(neat) : 3350.1725.1445
.1025 an−’。
.1025 an−’。
ジオール3734′IIiをエタノール2dに溶かし。
ここに室温下5%、水酸化カリウム水溶液1mを加え、
1.5時間攪拌した。この後、1%塩酸で注意深く中和
し、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、中性シリカ
ゲルカラムクロマトダラフィーで精製してカルボン酸3
930■(収率971)を得た。
1.5時間攪拌した。この後、1%塩酸で注意深く中和
し、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、中性シリカ
ゲルカラムクロマトダラフィーで精製してカルボン酸3
930■(収率971)を得た。
NMRδ(CDCJ3) : 6.01 (d 、 I
H、J== 12Hz ) 。
H、J== 12Hz ) 。
5.60(s、IH)、 5.3〜5.5 (m、IH
)。
)。
4.0〜4.3 (m、 3H)。
IR(neat) : 3320.1705.1260
.1085 cm−”。
.1085 cm−”。
MS気: 358(M”)、 340.322゜実施例
12 実施例11と同様の操作にょシ次の化合物4゜(100
チ)を合成した。
12 実施例11と同様の操作にょシ次の化合物4゜(100
チ)を合成した。
NMRδ(CDC13) : 5.98(d、IH,J
=12Hz)。
=12Hz)。
5.57(a、IH)、 5.3〜5.5(m、IH)
。
。
1.0〜1.3(m、6H)。
IR(neat) : 3350.2240 、171
0.1090.1020 an 。
0.1090.1020 an 。
MS%:370(M”)、 352.334゜<we剤
製造) 実施例 13 エタノール5dに溶解した3−オキサ−13,14゜1
8.18,19,19−ヘキサデヒドロ−16,20−
ジメチル6(9α) −9(0)−メタノ−Δ −プロスタ〆ランジンエ、
51M!、カルボキシメチルセルロースカルシウム0.
2 g 、二酸トを加え10IIとし、均一になるまで
よく混合したのち常法により臼杵を用いて直接打錠して
1錠中に50μmの活性物質を含む錠剤100錠を得た
。
製造) 実施例 13 エタノール5dに溶解した3−オキサ−13,14゜1
8.18,19,19−ヘキサデヒドロ−16,20−
ジメチル6(9α) −9(0)−メタノ−Δ −プロスタ〆ランジンエ、
51M!、カルボキシメチルセルロースカルシウム0.
2 g 、二酸トを加え10IIとし、均一になるまで
よく混合したのち常法により臼杵を用いて直接打錠して
1錠中に50μmの活性物質を含む錠剤100錠を得た
。
実施例 14
3−オキサ−13,14,18,19,19−ヘキサデ
ヒト90−16.20−’)メfk−9(0)−メタ/
−A6(9a)−フoスタグランジンエ、および4,
5,13,14,18,18,19.19−オク/テt
=rロー 16.20−ジメチル−9(0)−メタ/−
J6(9cL)−プロスタダランジンエ、について、実
施例13と同様の操作によ91錠中に50μyの活性物
質を含む錠剤100錠を得た。
ヒト90−16.20−’)メfk−9(0)−メタ/
−A6(9a)−フoスタグランジンエ、および4,
5,13,14,18,18,19.19−オク/テt
=rロー 16.20−ジメチル−9(0)−メタ/−
J6(9cL)−プロスタダランジンエ、について、実
施例13と同様の操作によ91錠中に50μyの活性物
質を含む錠剤100錠を得た。
実施例 15
3−オキサ−13,14,18,18,19,19−ヘ
キサデヒドロ−16,20−ジメチル−9(0)−メタ
八Δ6(7)−プロスタダランジンエ、エチルエステル
のα−シクロデキストリン包接化合物70yq、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム0.2 F、二酸化ケ
イ素2011q、ステアリン酸マグネシウム0.2 f
Iおよび乾燥マンニットを加え10.5’とし均一にな
るまでよく混合した後、常法によシ直接打錠して1錠中
に50μgの活性物質を含む錠剤1ooIi!を得た。
キサデヒドロ−16,20−ジメチル−9(0)−メタ
八Δ6(7)−プロスタダランジンエ、エチルエステル
のα−シクロデキストリン包接化合物70yq、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム0.2 F、二酸化ケ
イ素2011q、ステアリン酸マグネシウム0.2 f
Iおよび乾燥マンニットを加え10.5’とし均一にな
るまでよく混合した後、常法によシ直接打錠して1錠中
に50μgの活性物質を含む錠剤1ooIi!を得た。
実施例 16
3−オキサ−13,14,18,18,19,19−へ
キサデヒドロ−16,20−ジメチル−9(O)−メタ
ルΔ6(7)−プロスタグランジンエ、のα−シシクデ
キストリ/包接化合物70■、ステアリン酸マグネシウ
ム0.23.9およびラクトースを加え、2.32とし
、均一になるまでよく混合したのち、常法により、3号
ゼラチンカプセル中に充填して1カプセル中に50μl
の活性物質を含むカプセル100個を得た。
キサデヒドロ−16,20−ジメチル−9(O)−メタ
ルΔ6(7)−プロスタグランジンエ、のα−シシクデ
キストリ/包接化合物70■、ステアリン酸マグネシウ
ム0.23.9およびラクトースを加え、2.32とし
、均一になるまでよく混合したのち、常法により、3号
ゼラチンカプセル中に充填して1カプセル中に50μl
の活性物質を含むカプセル100個を得た。
実施例 17
3−オキサ−13,14,18,18,19,19−へ
キサデヒドロー16 、20−ジメチル−9(0)−メ
タノ−Δ6(四−プロスタグランジンエ、のα−シクロ
デキストリン包接化合物14N9を蒸留水100−に溶
解し、溶液を常法によシ殺菌消毒し、5m容量のアンプ
ルに1TIll注入して、1アンプル中に10μIの活
性物質を含む注射剤100個を得た。
キサデヒドロー16 、20−ジメチル−9(0)−メ
タノ−Δ6(四−プロスタグランジンエ、のα−シクロ
デキストリン包接化合物14N9を蒸留水100−に溶
解し、溶液を常法によシ殺菌消毒し、5m容量のアンプ
ルに1TIll注入して、1アンプル中に10μIの活
性物質を含む注射剤100個を得た。
(生理活性)
実験例 1
一血小板凝集抑制作用一
(実験方法)
2週間以上薬物層のない健康成年男子(22〜34歳)
から早朝空腹時に採血した。3.8チクエン酸ナトリウ
ム水溶液を入れた注射筒を用いて50d採血し、直ちに
転倒攪拌したのち、200Gで15分間遠心分離した。
から早朝空腹時に採血した。3.8チクエン酸ナトリウ
ム水溶液を入れた注射筒を用いて50d採血し、直ちに
転倒攪拌したのち、200Gで15分間遠心分離した。
上清をPRP (血小板多血しよう)として分離し、残
渣を更に2000Gで15分間遠心分離し、上清ftp
pp(乏血小板血しよう)として分取し、実験に用いた
。PRP250Alをキュイツトに入れ、本発明化合物
の1チエタノール水溶液又は1%エタノール水溶液5μ
!を添加し、37℃1分間インキュベーション後、凝集
誘発剤(ADP )を添加し、凝集の過程をアブリボメ
ーター(Sienco社)により記録した。ADPの濃
度として各々の血小板に対し、最大凝集を与えるADP
の最小濃度(2〜10μM)を用いた。血小板凝集抑制
率は次式によって算出した。
渣を更に2000Gで15分間遠心分離し、上清ftp
pp(乏血小板血しよう)として分取し、実験に用いた
。PRP250Alをキュイツトに入れ、本発明化合物
の1チエタノール水溶液又は1%エタノール水溶液5μ
!を添加し、37℃1分間インキュベーション後、凝集
誘発剤(ADP )を添加し、凝集の過程をアブリボメ
ーター(Sienco社)により記録した。ADPの濃
度として各々の血小板に対し、最大凝集を与えるADP
の最小濃度(2〜10μM)を用いた。血小板凝集抑制
率は次式によって算出した。
抑制率=(A−B/A)x Zo。
A:溶媒添加時の最大凝集率(5俤エタノール水溶液)
B:本発明化合物添加時の最大凝集率
本発明化合物の血小板凝集抑制作用は、工C5゜値によ
って表1に示す通シである。
って表1に示す通シである。
表 1 ヒト血小板凝集抑制作用(inyitro)実
験例 2 一抗かいよう作用− (実験方法) Wigtar系雄性ラット(体重250〜280.9
)を18時間絶食後、エーテル麻酔下で開腹して幽門部
を結さつし絶食絶水下で4時間後に胃液を採取した。こ
の胃液を3000rpmで10分間遠心分離後、胃液量
、pHおよび酸度を測定した。酸度は自動滴定装置(東
亜電波工業)によシQ、l N NaOHでpH7,
0まで滴定し次式により算出した。
験例 2 一抗かいよう作用− (実験方法) Wigtar系雄性ラット(体重250〜280.9
)を18時間絶食後、エーテル麻酔下で開腹して幽門部
を結さつし絶食絶水下で4時間後に胃液を採取した。こ
の胃液を3000rpmで10分間遠心分離後、胃液量
、pHおよび酸度を測定した。酸度は自動滴定装置(東
亜電波工業)によシQ、l N NaOHでpH7,
0まで滴定し次式により算出した。
また胃酸分a抑制率は次式によって算出した。
A:コントロール群の胃酸分泌量
B:薬物群の胃酸分泌量
なお被検薬物は幽門結さつ直後に皮下に投与した。結果
を表2に示す。
を表2に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式〔I〕 ▲数式、化学式、表等があります▼−〔 I 〕 〔式中、R^1は−CO_2R^5基(基中、R^5は
水素原子、又は炭素数1〜12の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基、又は炭素数7〜12のアラルキル基、又は置
換されていないか少なくとも1個の炭素数1〜4のアル
キル基で置換されている炭素数4〜7のシクロアルキル
基又は置換もしくは非置換のフェニル基、又は1当量の
カチオンを表わす)、又は−CONR^6R^7基(基
中、R^6、R^7は同じでも異なつてもよいが、各々
水素原子、又は炭素数1〜10のアルキル基、又はR^
6とR^7はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
つて更にヘテロ原子を含有していてもよい5〜6員の置
換もしくは非置換の環を表わす)を表わし、Aは i)−CH=CH−CH_2CH_2− ii)−CH_2CH_2−O−CH_2−であり、B
は−C≡C−基を表わし、R^2は炭素数3〜10の直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又は置換されていないか
少なくとも1個の炭素数1〜4のアルキル基で置換され
ている炭素数4〜7のシクロアルキル基、又は炭素数3
〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数
3〜8の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は置換さ
れていてもよいフェニル基又はフェノキシ基で、あるい
は炭素数1〜6のアルコキシ基で、あるいは炭素数5〜
8のシクロアルキル基で置換されている炭素数1〜3の
置換アルキル基を表わし、R^3は水素原子、メチル基
又はビニル基を表わし、R^4は水素原子、又は炭素数
1〜7のアシル基、トリ(炭素数1〜7)炭化水素−シ
リル基、又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基を表わし、Aで表わされる置換基中の二重結
合はE又はZ、又はそれらの混合物であり、R^2で表
わされる置換基中の不斉中心はR−配置又はS−配置又
はそれらの混合物である。〕で表わされるプロスタサイ
クリン類。 2)式〔 I 〕において、R^1が−CO_2R^5基
(基中、R^5は水素原子、メチル基、エチル基、te
rt−ブチル基又は1当量のカチオンを表わす)で表わ
される特許請求の範囲第1項記載のプロスタサイクリン
類。 3)一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼−〔 I 〕 〔式中、R^1は−CO_2R^5基(基中、R^5は
水素原子、又は炭素数1〜12の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基、又は炭素数7〜12のアラルキル基、又は置
換されていないか少なくとも1個の炭素数1〜4のアル
キル基で置換されている炭素数4〜7のシクロアルキル
基又は置換もしくは非置換のフェニル基、又は1当量の
カチオンを表わす)、又は−CONR^6R^7基(基
中、R^6、R^7は同じでも異なつてもよいが、各々
水素原子、又は炭素数1〜10のアルキル基、又はR^
6とR^7はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
つて更にヘテロ原子を含有していてもよい5〜6員の置
換もしくは非置換の環を表わす)を表わし、Aは i)−CH=CH−CH_2CH_2− ii)−CH_2CH_2−O−CH_2−であり、B
は−C≡C−基を表わし、R^は炭素数3〜10の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基、又は置換されていないか少
なくとも1個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されて
いる炭素数4〜7のシクロアルキル基、又は炭素数3〜
12の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数3
〜8の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は置換され
ていてもよいフェニル基又はフェノキシ基で、あるいは
炭素数1〜6のアルコキシ基で、あるいは炭素数5〜8
のシクロアルキル基で置換されている炭素数1〜3の置
換アルキル基を表わし、R^3は水素原子、メチル基又
はビニル基を表わし、R^4は水素原子、又は炭素数1
〜7のアシル基、トリ(炭素数1〜7)炭化水素−シリ
ル基、又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基を表わし、Aで表わされる置換基中の二重結合
はE又はZ、又はそれらの混合物であり、R^2で表わ
される置換基中の不斉中心はR−配置又はS−配置又は
それらの混合物である。〕で表わされるプロスタサイク
リン類又はその酸の非毒性塩、あるいはこれらのシクロ
デキストリン包接化合物を有効成分とする循環改善作用
および抗潰瘍作用を有する薬剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60204538A JPH0680027B2 (ja) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
US07/060,870 US4839388A (en) | 1985-09-18 | 1986-09-18 | Prostacyclins and pharmaceuticals containing the same |
PCT/JP1986/000486 WO1987001696A1 (en) | 1985-09-18 | 1986-09-18 | Prostacyclins and drugs containing the same |
EP19860905432 EP0236510A4 (en) | 1985-09-18 | 1986-09-18 | PROSTACYCLINES AND MEDICINES CONTAINING THEM. |
CA000521844A CA1290331C (en) | 1985-09-18 | 1986-10-30 | Prostacyclins and pharmaceuticals containing the same |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60204538A JPH0680027B2 (ja) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
CA000521844A CA1290331C (en) | 1985-09-18 | 1986-10-30 | Prostacyclins and pharmaceuticals containing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6267045A true JPS6267045A (ja) | 1987-03-26 |
JPH0680027B2 JPH0680027B2 (ja) | 1994-10-12 |
Family
ID=25671142
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60204538A Expired - Lifetime JPH0680027B2 (ja) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4839388A (ja) |
EP (1) | EP0236510A4 (ja) |
JP (1) | JPH0680027B2 (ja) |
CA (1) | CA1290331C (ja) |
WO (1) | WO1987001696A1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
DE3909329A1 (de) * | 1989-03-17 | 1990-09-20 | Schering Ag | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
WO2005099680A2 (en) * | 2004-04-12 | 2005-10-27 | United Therapeutics, Inc. | Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60181041A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン誘導体 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
HU191110B (en) * | 1982-10-01 | 1987-01-28 | Farmitala Carlo Erba Spa,It | Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines |
JPS59137445A (ja) * | 1983-01-27 | 1984-08-07 | Teijin Ltd | プロスタサイクリン類及びその製法 |
ES8705382A1 (es) * | 1983-07-26 | 1987-05-01 | Sankyo Co | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de carbaciclina. |
DE3477776D1 (en) * | 1983-08-19 | 1989-05-24 | Sagami Chem Res | Bicycloû3.3.0¨octane derivative and preparation thereof |
EP0153822B1 (en) * | 1984-02-10 | 1990-05-23 | Sagami Chemical Research Center | Method for preparing cis-bicyclo(3.3.0)octylidene derivative |
JPS6144819A (ja) * | 1984-08-09 | 1986-03-04 | Sagami Chem Res Center | プロスタグランジンi2類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤 |
GB8429545D0 (en) * | 1984-11-22 | 1985-01-03 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
-
1985
- 1985-09-18 JP JP60204538A patent/JPH0680027B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-09-18 WO PCT/JP1986/000486 patent/WO1987001696A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1986-09-18 EP EP19860905432 patent/EP0236510A4/en not_active Withdrawn
- 1986-09-18 US US07/060,870 patent/US4839388A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-30 CA CA000521844A patent/CA1290331C/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60181041A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1987001696A1 (en) | 1987-03-26 |
US4839388A (en) | 1989-06-13 |
EP0236510A1 (en) | 1987-09-16 |
CA1290331C (en) | 1991-10-08 |
JPH0680027B2 (ja) | 1994-10-12 |
EP0236510A4 (en) | 1988-01-26 |
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