JPS6267045A - プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 新規なプロスタサイクリン類およびそれを血流改善、抗
血栓などの循環改善薬、又は抗潰瘍薬として使用する用
途に関するものである。

従来技術 プロスタサイクリン（以下田工２と記す、、）は天然生
理活性物質として知られ、次式により示される構造を有
し、 ソＯ化学名ｉ１　（５Ｚ、　１３Ｋ）　−（９ａ、ｌｌ
ａ、１５Ｓ）−６，９−ｃホキシー１１．１５−ジヒド
ロキシプロスタ−５，１３−ジエン酸である。ＰＧＩ２
は動脈壁中に存在し、強力な血小板凝集抑制作用および
末梢動脈平滑筋弛緩作用を有している〔ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ）　、　２６３．６６３（１９７６）　）。

かかる作用を示すに工２は血小板凝集の先進、さらには
血栓性傾向の増大によシ誘発される脳血栓、心筋梗塞、
急性狭心症の予防および治療に有用であシ、動脈硬化性
疾患の予防および治療に応用できるものと期待され、い
わゆる血流改善薬としての開発が期待される。

またＰＧＩ２を含むプロスタグランジン類には、胃粘膜
保護作用および胃粘膜血流増加作用が知られておシ〔８
３炎症セミナー「プロスタグランジン」予稿集５０ペー
ジ（日本炎症学会主催）〕、かかる作用を示すＰＧＩ２
は胃潰瘍に代表される消化管潰瘍の予防および治療に応
用できるものと期待される。

しかしながら、ＰＧＩ２は非常に不安定な物質であり、
このことは医薬品としての実用化に対し障害となってい
る。

かかる障害を解決すべりＰＧＩ２の６．９位炭素間の酸
素原子を炭素原子に置き換えた安定類縁体の研究が行わ
れてきた。０Ｐ−４１４８３（特開昭８−１３０５４３
）に代表される一般式（ＩＩＩ）で示されるカルバサイ
クリン系化合物（特開昭５４−１３０５４３）、化学式
（ＩＶ）で示される９（ｏ）−メタノ−Δ−ＰＧ１１〔
特開昭５６−３２４３６３はいずれも化学的に安定なＰ
ＣＩ２類縁化合物である。また９（０）−メタノプロス
タサイクリン（カルバサイクリン）の５位二重結合を６
（頒）位に移した９（０）−メタノ−Δ６（″）−ＰＧ
Ｉ、（イソカルバサイタリン、化学式（Ｖ））も化学的
に十分安定であシ、強力な生理活性を有するＰＧ工２類
縁化合物として報告されている〔特開昭５９−１３７４
４５　）。

［０Ｐ−４１４８３Ａ＝シクロ−し−ｔル〕ＨＯＨ 発明の目的および概要 本発明者らは、室温においてほとんど分解が起らない安
定で且つ優れた薬理的性質を有するプロスタサイクリン
類の提供を目的として幅広い研究を行なった結果、新規
なプロスタサイクリン類を創製し、該化合物が強力な血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、血管拡張作用および
抗潰瘍作用をもち、かつ毒性が低いことを見い出し、本
発明を完成するに至った。

すなわち本発明は式（１） 〔式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５基（基中、Ｒ５は水Ｘ原子
。

又は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、
又は炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置換されてい
ないか少なくとも１個の炭素数１〜４のアルキル基で置
換されている炭素数４〜７のシクロアルキル基又は＠換
もしくは非置換のフェニル基、又は１当量のカチオンを
表わす）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’基（基中、Ｒ６、Ｒ７
は同じでも異なってもよいが、各々水素原子、又は炭素
数１〜１０のアルキル基、又はＲ６とＲ７はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって更にペテロ原子を含
有していてもよい５〜６員の置換もしくは非置換の環を
表わす）を表わし、Ａは １）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ｉ）　　−（Ｈ
２ＣＨ２−０−ＣＨ２−であシ、ＢＦｉ−Ｑ＝＝Ｑ−基
を表わし、Ｒ２は炭素数３〜１０の直鎖もしくは分枝鎖
アルキル基、又は置換されていないか少なくとも１個の
炭素数１〜４のアルキル基で置換されている炭素数４〜
７のシクロアルキル基、又は炭素数３〜１２の直鎖もし
くは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数３〜８の直鎖もし
くは分枝鎖アルキニル基、又は置換されていてもよいフ
ェニル基又はフェノキシ基で、あるいは炭素数１〜６の
アルコキシ基で、あるいは炭素数５〜８のシクロアルキ
ル基で置換されている炭素数１〜３の置換アルキル基を
表わし、Ｒ３は水素原子、メチル基又はビニル基を表わ
し、Ｒ４は水素原子、又は炭素数１〜７のアシル基、ト
リ（炭素数１〜７）炭化水素−シリル基、又は水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わし、
Ａで表わされる置換基中の二重結合はＥ又は２、又はそ
れらの混合物であシ、Ｒ２で表わされる置換基中の不斉
中心はＲ−配置又はＳ−配置、又はそれらの混合物であ
る。〕で表わされるプロスタサイクリン類に関する。ま
たこれらプロスタサイクリン類又はその酸の非毒性塩あ
るいはこれらのシフロブキス）　ＩＪン包接化合物を有
効成分とする循環改善作用および抗潰瘍作用を有する薬
剤に関する。

Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５又は−ＣＯＮＲ’Ｒ７を表わし、こ
こでＲ５は水素原子、又は炭素数１〜１２の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル
基、又は＃換されていないか少なくとも１個の炭素数１
〜４のアルキル基で置換されている炭素数４〜７のシク
ロアルキル基、又は置換もしくは非置換のフェニル基、
又は１当量のカチオンである。炭素数１〜１２の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ＩＢＯ−プロピル、ｎ−ブチ氏θθ
Ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ｄメチル、１８０
−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル
、ｎ　−／ニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ＋＋
　）ＩＪデシル等を挙げることができる。

炭素数７〜１２のアラルキル基としては、例えば、イン
ジル、１−７エネチル、２−フェネチル、３−フェニル
ブチル、４−フェニルブチル、１−（２−ナフチル）エ
チル、２−（１−ナフチル）エチル等梯げることができ
る。

置換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜４のア
ルキル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキ
ル基としては、例えば、シクロブチル、１−プロピルシ
クロブチル、１−ブチルシクロブチル、２−メチルシク
ロブチル、２−プロピルシクロブチル、３−エチルシク
ロブチル、３−７’ロピルシクロメチル、２．３．４−
　トＩ７エチルシクロプチル、シクロペンチル、３−エ
チルシクロインチル、３−７’ロピルシクロインチル、
３−７’チルシクロはメチル、３−ｔａｒｔ−７’チル
シクロペンチル、２．２−：）メチルシクロペンチル、
（１−メｆルー３−プロピル）シクロ−メチル、（２−
メチル−４−プロピル）シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、３−エチルシクロヘキシル、３−１１１０−フロビ
ルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エ
チルシクロヘキシル、４−：ｌ／フロビルシクロヘキシ
ル４−　ｔａｒｔ−ブチルシクロヘキシル、２，２−ジ
メチルシクロヘキシル、２．６−ジメチルシクロヘキシ
ル。

＜ｚ、６−）メチル−４−プロピル）シクロヘキシル、
シクロヘプチル等を挙げることができる。置換もしくロ
キシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１
〜４のアルキル基、ノ・ロゲン原子で置換されていても
よい炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトリル基、カルボ
キシ基又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基等が
好ましい。ここでハロゲン原子としては、弗素、塩素又
は臭素等、特に弗素又は塩素が好ましい。炭素数２〜７
のアルコキシ基としては、例えばアセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、１θ０−プチリルオ
ギシ、ｎ−バレリルオキシ、１ｓｏ−バレリルオキシ、
カプロイルオキシ、エナンチルオキシ、又はベンゾイル
オキシ等を挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキ
ル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ
−７’ロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル。

ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好ましいもの
として挙げることができる。ノ・ロゲンで置換されてい
てもよい炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓ。

−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメトキシ、ジクロ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ等を好ましいものと
して挙げることができる。炭素数２〜７のアルコキシカ
ルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等を挙げることができる。

置換基の数としては、上記の如き置換基１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。−当量のカチオンとして
は、例えばＮα、Ｋ　などのアルカリ金属・カチオン、
Ｖ２Ｃα２＋、捧Ｍ、２＋、１／ＡＡ！３１などの２価
もしくは３価の金属カチオン、アンモニウムイオン、テ
トラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチ
オンなどを挙げることができる。

−Ｃ０ＮＲ’Ｒ７基のＲ６とＲ７は同じでも異なってい
てもよいが、各々水素原子、又は炭素数１〜１０のアル
キル基、又はＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって更にヘテロ原子を含有していてもよい
５〜６員の置換もしくは非置換の環を表わす。ここで炭
素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、１８０−プロピル、ｎ−ブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｔａｒｔ−プチル、ｎ−インチル、１
８０−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−７’シル等を挙げることができ
る。

また上記置換もしくは非置換の環における置換基として
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４
のアルキル基が好ましく、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｔｓｏ−７’ロピル、ｎ−ブチル、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を挙げる
ことができる。上記置換もしくは非置換の環は、上記置
換基を１〜３個好ましくは１個持つことができる。ｔた
ヘテロ原子としては窒素硫黄又は酸素原子を挙げること
ができる。上記環としては、例えば、１−ピロリジル、
チアゾリル、１−ピにリジル、モルホリル、ピはラジル
又は５．６−シヒドロフエナントリジル基などを挙げる
ことができる。

Ｒ１としては、Ｒ５が炭素数１〜１２の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基である一〇〇ＯＲ５基、特にカルボキシ
ル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基
が好ましい。

Ａは、 １）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−１）　　−ＣＨ
２Ｃ１（２−０−ＣＨ２−であシ、Ｂは−Ｃ＝Ｃ−基を
表わす。

Ｒ２は炭素数３〜１００直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
、又は置換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜
４のアルキル基で置換されている炭素数４〜７のシクロ
アルキル基、又は炭素数３〜１２の直鎖もしくは分枝鎖
アルケニル基、又は炭素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖
アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル基又
はフェノキシ基で、あるいは炭素数１〜６のアルコキシ
基で、あるいは炭素数５〜８のシクロアルキル基で置換
されている炭素数１〜３の置換アルキル基を表わす。

ここで炭素数３〜１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
としては、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、
１−メチルはメチル、２−メチルペンチル、１．２−９
メチルインチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシル、
２−メチルヘキシル、１．２−ジメチルヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等、
好ましくはｎ−ペンチル、１−メチルペンチル、２−メ
チルインチル、１．２−ジメチルペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を挙げ
ることができる。

置換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜４のア
ルキル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキ
ル基としては、シクロメチル、１−プロピルシクロブチ
ル、１−７’チルシクロブチル、１−インチルシクロブ
チル、２−メチルシクロブチル、２−プロピルシクロブ
チル、３−エチルシクロブチル、ａ−−プロピルシクロ
ブチル、２．３．４−　）リエチルシクロプチル、シク
ロはメチル、２−ペンチルシクロインチル、２．２−ジ
メチルシクロインチル、３−エチルシクロペンチル、３
−−ｆロピルシクローンチル、３−／／チルシクロペン
チル、３−ｔｅｒｔ−ブチルシクロインチル、（１−メ
チル−３−プロピル）シクロペンチル、（２−メチル−
３−７’ロピル）シクロペンチル、（２−メ？ルー４−
プロピル）シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ニチ
ルシクロヘキシル、３−１ｓｏ−フロビルシクロヘキシ
ル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキ
シル、４−７’ロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−
ブチルシクロヘキシル、２．６−）メチルシクロヘキシ
ル、２．２−：）メチルシクロヘキシル、（２，６−シ
メチルー４−プロピル）シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル等、好ましくはシクロはメチル、シクロヘキシル等を
挙げることができる。

炭素数３〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基とし
ては、例えばアリル、３−ブテニル、２−ブテニル、３
−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニル、４−メチル
−３−インテニル、２−ペンテニル、５−へキセニル、
４−へキセニル、３−メチル−４−へキセニル、５−メ
チル−２−一＼キセニル、ｚ、ｓ−ｙメチル−３−へキ
セニル、６−へフチニル、５−へブテニル、２−エチル
−５−ヘプテニル、２．６−シメチルー５−ヘプテニル
、７−オクテニル。

８−ノネニル、９−−Ｆ’セニル、　１０−ウンデセニ
ル、１１−１’７’セニル等、好ましくは３−インテニ
ル。

２．６−シメチルー５−へブテニル等を挙げることがで
きる。

炭素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基として
は、　プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２
−メチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、
４−−！ンチニル、３−．２ンチニル、１−エチル−３
−はンチニル、１−メチル−３−−Ｓ！ンチニル、２−
メチル−３−インチニル、１．２−ジメチル−３−イン
チニル、１．１−ジメチル−３−インチニル、２．２−
ジメチル−３−ペンチニル、３−へキシニル、１−＃−
ルー３−へキシニル、２−メチル−３−へキシニル、１
．２−ジメチル−３−へキシニル、１．１−ジメチル−
３−へキシニル、ｚ、ｚ−ジメチル−３−へキシニル、
４−へブチニル、５−オクチニル等、好ＩＬ＜ｔｉ、１
−メチル−３−にンチニル、ｌ−メチル−３−ヘキシニ
ル、２−メチル−３−へキシニル等ヲ挙げることができ
る。

置換されている炭素数１〜３の置換アルキル基のアルキ
ル基としては、直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよく
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル。

１８０−プロピルを挙げることができる。これらのアル
キル基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ、エト
キシ、　ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１８０−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−インドキシ、ｎ−ヘキ
ソキシなどの炭素数１〜６のアルコキシ基；シクロペン
チル、シクロヘキシル等の炭素数５〜８のシクロアルキ
ル基で置換されている。これらの置換基はさらにＲ５の
置換基として挙げた置換基によって置換されていてもよ
い。置換されてい名炭素数１〜３のアルキル基としては
、これらのうち１例えば弗素原子、塩素原子、メチル、
エチルもしくはトリフルオロメチル基で置換されていて
もよらフェノキシ基もしくはフェニル基によって置換さ
れた炭素数１〜２のアルキル基、又はプロポキシメチル
、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、ブトキ
シメチル、（２−エトキシ−１−メチル）エチル、シク
ロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シ
クロヘキシルエチル等が好ましい。

Ｒ２としては、特に　ｎ−はメチル、２−メチルペンチ
ル、Ｘ、１−ジメチルインチル、１−メチルヘキシｋ、
２−）’ｆチルキシル、Ｚ、Ｓ−ジメチル−５−ヘプテ
ニル、１−メチル−３−−！ンチニル、１−メチル−３
−ヘキシニル、２−メチル−３−ヘキシニル、（２−エ
トキシ−１−メチル）エチル、シクロはメチル、シクロ
ヘキシル、２−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキ
シルエチル、フェネチルが［Ｌい。

Ｒ３としては水素原子、メチル又はビニル基が挙げられ
る。

Ｒ４は水素原子、又は炭素数１〜７のアシル基、トリ（
炭素数１〜７）炭化水素−シリル基、又は水酸基の酸素
原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。ここ
で炭素数１〜７のアシル基としては、例えばアセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、１θ０−ブチリル、ｎ−
バレリル、１ｓｏ−バレリル、カプロイル、エナンチル
、ベンゾイル等、好ましくはアセチル、又はベンゾイル
等が挙げられる。

トリ（炭素数１〜７）炭化水素−シリル基としては１例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基の如きトリ（炭素数１〜４）ア
ルキルシリル、ｔａｒｔ−ブチルジフェニルシリル基の
如きジフェニルアルキルシリル、トリインジルシリル基
又はジメチル（２，４，６−）り−ｔａｒｔ−ブチルフ
ェノキシ）シリル基等を好ましいものとして挙げること
ができる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、
２−メトキシプロピル、２−エト中シー２−プロピル、
（２−メトキシエトキシ）メチル、インジルオキシメチ
ル、２−テトラヒト１０ピラニル、２−テトラヒト９０
７ラニル、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）
基又は６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシ
クロ（３，１，０）へキス−４−イル基を挙げることが
できる。

これらのうち、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラ
ヒドロフラニル％１−エトキシエチル、２−メトキシ−
２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、４−
（４−メトキシテトラヒドロピラニル）、６．Ｓ−：）
メチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ（３，１，０
）へキス−４−イル基が好ましい。

Ｒ４としては、これらのうち水素原子、ｔａｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ｔａｒｔ　−ブチルジフェニルシ
リル基、２−テトラヒト９０ピラニル基、アセチル基、
４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基。

６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシクロ（
３，１，０）へキス−４−イル基、ジメチル（２，４，
６−トリーｔθｒｔ−ブチルフェノキシ、）シリル基が
特に好ましい。

本発明によシ提供されるプロスタサイクリン類の具体例
を以下に挙げる。

（１１４，５，１３，１４−テ）ラーＦ’ヒＫｏ−９（
０）−メタノ−ｊ６（９ａ）−プロスタグランジンエ、 ［２＋　　４．５，１３．１４ｊ１８，１８，１９．１
９−オクタデヒドロ−１６−メチル−９（Ｏ）−メタノ
−Δ６（９（り一プロスタグランジンエ□（３１４，５
，１３，１も１８．１８，１９．１９−オクタデヒドロ
−１６，２０−ジメチル−９（０）−メタノ−Δ６（９
ａ）−プロスタグランジンエ。

（４１４，５，１３，１４，１８，１８，１９，１９−
オフタデヒト９０−１フ、２０−ジメチル−９（０）−
メタノ−Δ６（９（り一プロスタグランジンエ１ （５）　　４，５，１３．１４−テトラゾヒビロー１６
．１７．１８，１９．２０−−？メタノルー１５−シク
ロインチルー９（Ｏ）−メタノ−Δ６（９（１）−プロ
スタグランジンエ、 （６１４，５，１３，１４−テトラゾヒト９０−１６，
１７，１８，１９．２０−−？フタノル−１５−シクロ
ヘキシル−９（０）−メタノ−，６（９ｄ）−プロスタ
ダランジンエ。

（力　３−オキサ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１
７，１８，１９，２０−インタツルー１５−シクロベン
チルー９　（０）−メタノ−Δ６（四−プロスタグラン
ジンエ１ （８）３−オキサ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１
７，１８，１９，２０−インタツルー１５−シクロヘキ
シル−９（０）−メタノ−Δ６（７）−プロスタグラン
ジンエ。

（９）３−オキサ−１３，１４，１８，１８，１９，１
９−ヘキサデヒドロ−１６−メチル−９（０）−メタノ
−Δ５（ｓａ）−プロスタグランジンエ、 αＩ　３−オキサ−１３，１４，１８，１８，１９，１
９−ヘキサデヒドロ−１６，２０−ジメチル−９（０）
−メタノ−Δ６（ｇａ）−プロスタグランジンエ。

Ｇ１）３−オキサ−１３，１４，１８，１８，１９，１
９−へキサデヒドロ−１７，２０−））ｆｋ−９（０）
−メタ／　−ｊ６（”）−フｏｘｌグランジンエ１ （１’ｌｌ　（１）〜ａυのメチルエステルαＪ（１）
〜Ｑｌ）のエチルエステル α４）　　（１１〜０υのｔｅｒｔ　−メチルエステル
Ｃ１５１Ｇ２１の１１−　ｔａｒｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル（１６１Ｇ３の１１−　ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル（１？）　　（１４）の１１−
　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（Ｉｓ　　
ａｓの１５−　ｔａｒｔ−メチルジメチルシリルエーテ
ル（Ｉ９　　αｅの１５−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル（イ）αηの１５−　ｔａｒｔ　−７’
チルジメチルシリルエーテルＱυ　Ｇ５の１１−（テト
ラヒドロ−２−ピラニル）エーテルの　αＪの１１−　
（テトラヒビロー２−ピラニル）エーテル（ハ）αりの
１１−（テトラヒビロー２−ピラニル）エーテル１２４
）　　０１の１５−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エ
ーテル（ハ）（社）＋７）　１５−　（、テトラヒドロ
−２−ピラニル）エーテル翰　（至）０１５−（７−）
ジヒドロ−２−ピラニル）エーテル＠（１）〜αυのカ
ルボン酸のナトリウム塩、アンモニタム塩、カリウム塩
。

（薬剤） 本発明化合物を血流改善薬、抗血栓薬、抗圧薬および抗
潰瘍薬として臨床に応用するに際し、有効な投与方法は
経口あるいは非経口投与であシ、１目量０．１μｍ〜１
００■を、好ましくは１μｍ〜１■を１日１回又は数回
投与することが望ましい。

しかし正確な投与量は患者の年齢、体重、症状、投与経
路および投与回数による。

経口投与のための固形製剤としては錠剤、火剤。

散剤および顆粒剤が含まれる。このような固形製剤にお
いては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも
ひとつの不活性な希釈剤、例えば半消化性デンプン、バ
レイショデンプン、アルギン酸、マンニットあるいは乳
糖と混合される。

製剤は常法に従って希釈剤以外の添加剤１例えばステア
リン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有してもよい。

経口投与のための液体製剤は薬剤的に受容される乳濁剤
、溶液剤、懸濁剤、あるいはエリキシル剤を含み、一般
的に用いられる不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば浸
潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防
腐剤を含む。またその外に経口投与剤として、ひとつ又
はそれ以上の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又は
含まないゼラチンのような吸収される物質のカプセルも
包含される。

直腸内投与のための固形剤としては、ひとつ又はそれ以
上の活性物質を含む少なくとも一つの不活性な基剤、例
えばカカオ脂、マクロゴールド、ウイチェプゾールから
成シそれ自体は公知の方法で処理される坐剤が含まれる
。更に外用塗布剤としての軟コウ剤等が挙げられる。

非経口投与のための製品は、無菌の水性あるいは非水性
溶液剤又は乳濁剤を含有する。非水性の溶剤又は懸濁剤
としてはプロピレンダリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのよ
うな注射しつる有機とができる。それらは例えばバクテ
リア保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配合あるい
は照射によって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製
造し、使用直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
ことができる。

（合成法） 一般式（１）で示される本発明化合物は、例えば〔第４
５同右機合成シンポジウム（有機合成化学協会主催）講
演要旨集５１−５４−！−ジ〕にその合成法とともに記
載されておシ既に公知な化合物（■）を出発物質として
、以下に示すルートにより製造することができる。

〔式中、Ｓ１４はｔ−ブチルジメチルシリル基、ＴＨＰ
はテトラヒト°ロー２−ピラニル基を表わす。〕一般式
ＣＩ）において、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−で
あシ、Ｂか−ＣミＣ−，Ｒ３が水素である化合物は、経
路１に示す合成経路にて製造される。

■　　　　　　　　■　　　　　　　■ＩＸ　　　　　
　　　　Ｘ　　　　　　　　　ＸＩＸ［Ｉ　　　　　　
　　　Ｘｌ１ｌＸＩＶＸＶ　　　　　　　　ＸＭ　　　
　　　　　ＸＭ［ｒ屈 〔式中、ＴＨＰ　、　Ｓｌさ　Ｒ１、Ｒ２は前記定義と
同じ。

Ａｃはアセチル基を表わす。〕 経路１ 工程１−１は化合物（Ｍ）を、水素化ホウ素ナトリウム
、ジイソプチルアルミナムハイドライド等で還元するこ
とによシ、容易に達成される。反応はメタノール、エタ
ノール等のアルコール中、又はトルエン中で、−７８℃
〜ｏ℃で行われる。

工程１−２は化合物（■）を、アセチルクロリド又は無
水酢酸でアセチル化する工程である。反応はピリジン中
、又はトリエチルアミン存在下ジクロルメタン中で１反
応源度は一７０’Ｃ〜５０’Ｃで、好ましくは一り０℃
〜３０’Ｃで行われる。

工程１−３は化合物（４）を、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム　フルオライド９又はセシウム　フルオライド
等の弗素化合物で脱シリル化する工程である。反応は通
常テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類
中でＯ℃〜３０℃で行われる。

工程１−４は化合物（ＩＸ）を酸化して、化合物α）に
する工程である。酸化反応に際しては、トリエチルアミ
ン−三酸化イオウ・ピリジ／複合体−ジメチルスルホキ
シドの系を用いる酸化法が特に好ましく用いられる。反
応温度は通常１０℃〜４０℃で、用いられる酸化剤の量
は２〜１００倍モルと過剰に用いるのが好ましい。

工程１−５は化合物〔Ｘ〕に、塩基処理した（　Ｅｔａ
）　２Ｐ　ＣＣ１、を反応せしめ、化合物（Ｘ）を得る
工程である。塩基としてはｎ−ブチルリチウムが特に好
ましい。反応はテトラヒドロフラン、エチ／ｌ／　ｘ　
−ｆル又ハチトラヒト９０フラン−エチルエーテル混合
溶媒中で行われ、反応温度は一１００℃〜５０℃、特に
好ましいのは、−１００℃で反応を開始し、徐々に室温
まで昇温することである。

工程１−６は化合物（Ｘ［）を、　メタノール、エタノ
ールのようなアルコール中、炭酸カリウムで処理するこ
とにより脱アセチル化する工程である。

反応温度は一７０℃〜５０℃、好ましくは一２０℃〜３
０℃で行われる。

工程１−７は化合物−）を、ジメチルホルムアミビ中イ
ミダゾール存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
で処理し、化合物（Ｘｌｌｌ）を得る工程である０反応
は一５０℃〜５０℃で、好ましくはＯ℃〜３０℃で行わ
れる。

工程１−８は化合物（ＸＩ［Ｉ）を、塩基で処理した後
、アルデヒ）”Ｒ２ＣＨＯを反応させ、（ＸＩＶ）を得
る工程である。塩基としては、ｎ−ブチルリチウムが特
に好ましく１反応はエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類中、−１００℃〜５０℃、好ましくは一７８
℃〜３０℃で行われる。

工程１−９は化合物α■）に、酸触媒存在下、ジヒドロ
ピランを反応させ、化合物（ＸＶ）を得る工程である。

酸触媒としてはｐ−）ルエンスルホン酸、オキシ塩化リ
ン等が用いられ、反応はジクロルメタン中、−７０℃〜
５０℃、好ましくＶｉ−２０℃〜３０℃で行われる。

工程１−１０は、工程１−３と同様の反応操作によシ、
化合物（ＸＶ）を脱シリル化する工程である。

工程１−１１は化合物α■のヒト９０キシメチル基を工
程１−４と同様の反応操作によシ、ホルミル基に酸化し
た後、ウイテイツヒ試薬Ｐｈ５Ｐ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｒ
１を反応させ化合物α■を得る工程である。ウイテイツ
ヒ試薬は、反応系内で、Ｐｈ５ｋＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ
Ｘ−（Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表わす。）に塩基を
処理することによシ生成される。

用いられる塩基としては、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、
ｎ−メチルリチウム等が好ましい。

反応ハシメチルスルホキシド９、ジメチルホルムアミド
０、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、トルエン等の溶媒中、−１００℃〜１００℃、
好ましく　−１００℃〜３０℃で行われる。

工程１−１２は化合物α■）を酸性条件で処理し。

化合物（八すを得る工程である。反応は酢酸−水一テト
ラヒドロフランの混合溶媒中で、−１０℃〜８０℃、好
ましくは５℃〜６０℃で行われる。

一般式ＣＩ）　ＩＩＣオイテ、Ａ　カーＣＨ２ＣＨ２−
０−ＣＨ２−であシ、Ｂが−ＣミＣ−１Ｒ３が水素であ
る化合物は経路２に示す合成経路にて製造される。

■　　　　　　　照　　　　　　　ＩＸ豆　　　　　　
ｘｘｎ　　　　　　　ｘｘｍＸＸＩＶ　　　　　　　Ｘ
ＸＶ　　　　　　　Ｘ）ＮＸＸ’ｉｌ　　　　　　　Ｘ
）備　　　　　　　■〔式中、ＴＨＰ、　Ｓｉａ　、　
Ｒ”、　Ｒ２、Ａｃは前記定義と同じ。〕 経路２ 工程２−１は化合物ＣＭ）に、ウィティッヒ試薬等を反
応せしめ、化合物α■〕を得る工程である。

ウイテイツヒ試薬としては、メチルトリフェニルホスホ
ニウム　プロミドに水素化ナトリウムあるいはカリウム
ｔａｒｔ−ブトキシド９のような塩基を作用せしめるこ
とによシ得られるウィティツヒ試薬が好ましい。反応は
エチルエーテル、テトラヒト９０フラン等のエーテル類
、又はジメチルスルホキシド中、通常Ｏ℃〜４０℃で行
われる。工程２−２は化合物０ＧＸ）を選択的ハイドロ
ボレーションに付し、次いでアルカリ性条件下に酸化す
ることによって。

化合物（ＸＸ）を得る工程である。選択的ハイド°ロポ
レーション剤としては立体的にかさ高い試薬が好ましく
、ジシアミルポランが特に好ましい。反応はテトラヒド
ロ７ラン、エチルエーテル等のエーテル類中で、通常−
３０℃〜０℃で行われ、次いでアルカリ性条件下で酸化
する。酸化反応は特に好ましくは、６Ｎ−苛性ソーダ水
溶液と３０％過酸化水素水が用いられＯ℃〜３０℃で行
われる。工程２−３は化合物〔■〕から、工程１−２と
全く同様の反応操作で化合物〔真〕を得る工程である。

工程２−４から工程２−１１は、工程１−３から工程１
−１０１でと同様の反応操作によって行われる。工程２
−１２は化合物〔■〕に、塩基存在下、必要に応じて触
媒を存在させ、　ＸＣＨ２Ｒ１（Ｘはハロゲン原子。Ｒ
１は前記定義と同じ。〕を反応せしめ化合物（ＸＸＸ）
を得る工程である。塩基としては水素化す）　ＩＪウム
、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等が用いられる。反応ははンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素、あるいはテトラヒト９０フ
ラン、エチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン
、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホル
ムアミド９、ジメチルスルホキシド中で、−５０℃〜１
５０℃、好ましくはＯ℃〜１００℃で行われる。芳香族
炭化水素、エーテル類、ハロゲン化炭化水素等を反応溶
媒として用いる場合は、テトラプチルアンモニウムビサ
ルフエー）　（Ｂｕ、Ｎ”Ｈ３Ｏ４”−）の如き層間移
動触媒の存在下で、水との２層反応として行うことがで
きる。

工程２−１３は、工程１−１２と同様の反応操作で行わ
れる。

一般式ＣＩ）においてＲ１がＣ０ＯＨである化合物は、
経路３に示す合成経路にて製造される。

Ａ　−Ｃ００Ｒ５Ａ　−Ｃ００Ｈ ｘｘｘｎ　　　　　　　　　　　　ｘｘｘｍム又は水酸
化カリウムを含む水、メタノール、又はエタノールの単
独又は混合溶媒中で、−１０’Ｃ〜１００℃で行われる
か、あるいは、例えばリパーゼ等の酵素を用い、水又は
水を含む溶液中で一１０℃〜６０℃で行われる。生成し
た化合物〔豆■〕は必要に応じて、塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそれ自体
公知であシ、カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム。

水酸化ナトリウムなどの塩基化合物、あるいはアンモニ
ア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホ
リンと通常の方法で中和反応せしめることによシ行われ
る。

一般式ＣＩ）において、Ｒ４が水素原子である化合物は
経路４に示す合成経路にて製造される。

Ｉ　　　　　　　　　　ＸＸＸｆｌ／ 経路４ 工程４−１は、水酸基の保護基の除去工程である。水酸
基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン
交換樹脂を触媒とし、例えば水、テトラヒト１０７ラン
、ジオキサン等ヲ溶媒とし、−７８℃〜８０℃で行われ
る。

また保護基がトリ（炭素数１〜７）炭化水素−シリル基
の場合には、例えば酢酸、テトラ−ｎ−ブチル−アンモ
ニウムフルオライド９、セシウムフルオライド等の存在
下、上記の如き溶媒中、−７８℃〜８０℃で行われる。

　ｔた保護基がアシル基の場合には、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カルシウムの水溶
液もしくは、水−アルコール混合溶液、あるいは炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリ
ウムメトキシド９、ナトリウムエトキシド等を含むメタ
ノール、エタノール等の溶液で行われる。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これらに限定
されるものでれない。

臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３５７１Ｍｉ。

１閣ｏｌ）を無水ＴＨＦ’　（５１Ｌりに溶解し、これ
に室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ）　（１１６１１
Ｆ、　ｌｒｒ＋ｍ０ｌ）の無水ＴＨＦ’（５ｍ）溶液を
加える。次いでα、β−不飽和アルデヒド１　（１９０
１１９，０，５１１ｔｎ’ＬＯｌ）の無水ＴＨＥ’（５
ｄ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後
、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、エチルエーテルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、ジエン体２　（
１７１Ｗ、　９０．５係）を無色油状物質として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　２９４０，１６３８．１５９７ｃ
ｍ　　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　６．５２　（ａｄ　、Ｊ
　＝Ｉｂ　−１０Ｈｚ　、ＩＨ）　。

５．６３（ｂｓ、ＩＨ）、　５．００（ｍ、２Ｈ）、　
４．６２（Ｉｎ、ＩＨ）。

３．００（ｍ、ＩＨ）、　０．９０（ｓ、９Ｈ）　、　
０．０５（ｓ、５Ｈ）。

胤θａｒｚ　：　２９４（Ｍ”　８４）、　２７７、２
３７．８５アルゴン雰囲気下、ジエン体２　（１００■
、　０．２６６間攪拌した後、更にジシアミルボランー
ＴＨＦ’溶液（０，５９Ｍ、　０．４５ゴ）を加え、１
．５時間攪拌した。次いで６　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液（
０，２７ｍ）と３０チ過酸化水素水（０，２ｄ）を加え
、室温で１．５時間攪拌した後、反応液をエーテルで抽
出し、抽出液を飽和チオ硫酸す）　ＩＪウム水溶液及び
飽和食塩水にて洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したホモア
リルアルコール３　（９７１１Ｉｇ、　９２．６係）を
無色油状物質として得た。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　３４００　、２９２５　、１４
７０　、１２５５　ａｎ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　
：　５．４３　（ｂｓ　、　ＩＨ）　、　４．６０　（
ｍ、　ＩＨ）　。

３．００（ｍ、ＩＢ）、　０．９２（ｅ、９Ｈ）、　０
．０５（ａ、６Ｈ）。

１ｉ１ａｓｓ　％　：　３１２　（Ｍ”−８４）　、２
５５．２３７゜アルゴン雰囲気下、ホモアリルアルコー
ル３（１，ＯＦ　、　２．５７朋ｏ１）を、ピリジン５
−に溶解し、氷冷下無水酢酸（０，３２ぺ３．３４＋認
ｏ１）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液に注入し、エチルエーテルで抽出した
。１０幅硫酸鋼にてピリジンを除き、水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残漬をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エステ
ル体４　（１，０４２，９、９２，５係）を無色油状物
質として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　２９３５．１７４０．１２４０
ｃｆｎ。

アルゴン雰囲気下、酢酸エステル体４　　（１，０４ｇ
。

２．３８　ｒｖｎｏｌ　）　ヲＴＨＦ’　２０　ｄ　Ｋ
　溶解Ｌ、−１０５テテ）　５ブチルアンモニウムフル
オライド”　（３，６ｄ、　３．６　ｒｍｎｏｌ）を加
え、室温で２時間３０分攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌグネ
シウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、アルコール体５　
（６３２１１ｖ、７５．９％）を得た。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　３４５０．２９５０．１７３５
．１２４０ｃｍ　　。

Ｈ ミ アルゴン雰囲気下、アルコール体５　（６３２■。

１．９５朋ｏ１）を、ジメチルスルホキシド９１．６ゴ
と、トリエチルアミン３．１−の混合溶媒に溶かし、室
温下、ＳＯ３−ピリジン複合体（３，６５ｇ、　　２３
　ｒＷＩＬＯｌ）　（ＤＤＭＳＯ４，７１Ｅ／溶液を加
え、１０分間攪拌した。氷水に注ぎエチルエーテルで抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留
去後アルデヒド体６を得た。アルゴン雰囲気下、トリク
ロロメチルホスホン酸エチル（１，０７，９，４，１７
ＷＪ＠Ｏｌ＞　をエチルエーテル１６．７ｍ／、　ＴＨ
Ｆ’　ＩＩＡ’の混合溶媒に溶かし、−１００ｂに冷却
した。ここに、ｎ−ブチルリチウム（２，７１Ｌｔ４．
１７聰ａｔ）を加え、４０分攪拌後、先のアルデヒド体
６のエチルエーテル溶液を加えた。

徐々にＯ’Ｃまで昇温し、３０分後、飽和ＮＨ，（Ｊ溶
液を加え、エチルエーテルで抽出し、水洗浄を行つた。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し得られた残
！（７）に、メタノール５ＴＩｌｌ、炭酸カリウム２７
０■を加え、室温で２５分間、攪拌した。

反応液を、水にあけ、エチルエーテル抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ル体８（５１７■、７６．４係）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９５０，１６２０．１
４４０ｃｍ　　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／３）　：　５．６８　（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ　＝９Ｈｚ）　、　５．２９（ｍ、　ＩＨ）。

４．５４（ｍ、ＩＨ）。

ジクロル体８　（５１７１Ｗ、　１．４９ｍｍ０ｌ）を
、ＤＭＦ”８ｄに溶解し、室温でイミダゾール（６７０
＋１１５１．９．８４　ｍｍ０１＞Ｉｔｅｒｔ−ブチル
・ジメチルシリルクロライド’（８１０１１Ｉ９゜５，
３７　ｒｒａｎｏｌ　）を加え攪拌した。水に注入し、
トルエン抽出後、飽和ＮａＨＣＯ：ｉ水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留
去後、得られた残渣管シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、シリルエーテル体９（５３４，１■、７７
．８係）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　２９５０．２８５０．１６２０
．１４６５．１２６０Ｃ１ｌｌ　　。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／ａ）　：　５．６１　（ｄ　Ｊ＝　９
．０１Ｂ）、　５．６５　（ｍ、　ＩＨ）　−４，５０
（ｍ、ＩＨ）、　３．１１〜３．９９（ｍ、４Ｈ）。

０．９０（ａ、９Ｈ）、　　０．０５（θ、６Ｈ）。

Ｍａｓｓ　”／ｚ　：　４０３．３１９．３０１．２２
７．１５５．８！ＩＬ　５５゜アルゴン雰囲気下、シリ
ルエーテル体９（１７８ｍｇ、　０．３９　ｍｍｏｌ）
を、ＴＨＦ’９ｄに溶解し、−７８°Ｃでｎ−ブチルリ
チウム（０，５４ｍｌ、　０．８５　ｍｍｏｌ　）を加
え、４時間３０分攪拌後、シクロヘキサンカルボキサア
ルデヒド”　（７１，３ＡＩ、　０．５９　ｒｗｎｏｌ
）のＴＨＦ’１．５ｄ　溶液を加え、１時間攪拌した。

飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、エチルエーテルで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留
去後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、アルコール体１０（１７２，５■、　８８．
１係）を無色油状物質として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３４１０．２９２５．２２２５
．１４５０．１２５５ｃｍ　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３　）　：　５．１６　（ｍ　、　
ＩＨ）　−４，６２〜４．８５　（ｍ　、ＩＨ）　−４
，０４（ｍ、２Ｈ）、　０．９１（ａ、９Ｂ）、　０．
０７（ｓ、６Ｂ）。

Ｍａｓｓ％　：　４４５．４２７．３６１．３４３．２
５１．１５９．８５゜５５゜ 参考例　８ 参考例７と全く同様の操作によシ、以下の化合物１１　
（、５５，１％）を合成した。

工Ｒ（ｎｅａｔ）：３４２５，２９２５，２２２５，１
４６０，１２５５ｃ＋ａ　　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３　）　：　５．１９　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　、　　４．６３〜４．８６　（ｍ、　ＩＨ）。

０．９０（ｓ、９Ｈ）、　　０．０５（ｓ、６Ｈ）。

Ｍａｓｓ　九：　４９６．４３９．３７３．２２３．１
３１．８５．５５゜アルゴン雰囲気下、アルコール体１
０（１７２■。

Ｑ、３４　ｍｍｏｌ　）を、ジクロルメタン３　ｒｘｌ
に溶解し、−１８°でジヒドロピラフ　（１６１ｐｌ　
、　１．７　ｒｍｏｌ）、　　パラトルエンスルホン酸
の触媒量を加え５０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液を加え、エチルエーテル抽出を行い飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得
られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付しトリエーテル体１２　（１８６，７■、　９３．０
係）を無色油状物質として得た。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：２９５０．２８９０．２２７５．
１４００．１２６０゜１２１０偲　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ！３）　：　５．１４（ｍ、　ＩＨ
）　、　４．８３　（ｍ、　２Ｈ）　。

４．６２（ｍ、ＩＨ）、　０．９０（ｅ、９Ｈ）　、　
０．０６（ｓ、６Ｈ）。

参考例　１０ 参考例９と全（同様の操作によシ、以下の化合物（７６
，６’＄）を合成した。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　２９５０．２８５０．１４５５
．１２６０．１２０５ｃＷ＠−’。

ＭＭＲδ（ＣＤＣＪ３　）　：　５．６７　（ｍ　、　
ＩＨ）　、４　ｓｓ〜ｓ、ｏ３（ｍ　−２Ｈ）　。

０．９０　（ｓ　、　９Ｈ）　、　０．０６　（ａ　、
　６Ｈ）。

アルノン雰囲気下、トリニーテル体１２（１８６，７岬
。

Ｑ、３２ｒｐａｎｏｌ）を、ＴＨＦ’　５　ｄに溶解し
、水冷下で、テトラブチルアンモニウムフルオライド”
　（０，３８ｄ。

Ｑ、３８ｒｖｎｏｌ　）を加え、室温で１時間３０分攪
拌した。

反応液にエチルエーテル、飽和塩化アンモニア水溶液を
加え、エチルエーテルで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後得られた残ｉｔ−、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アルコール体１４（１２
７，３■、　８４．６チ）を無色油状物質として得た。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　３４２５．２９２５．２８５０
．２２２５．１４５０゜１２００、１１２０　（ｃｍ　
　） ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３　）　：　５．３０　（ｍ　、　
ＩＨ）　、４．６０〜５．００　（ｍ　、２Ｈ）　。

２．１０〜２．８０（ｍ、　４Ｂ）。

Ｍ＆８８％：　３７０．２８６．２１７．９１．８５．
４３゜参考例　ル 参考例１１と全く同様の操作によυ以下の化合物（７０
，５幅）を合成した。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３４２５，２９３５，２８７５
，２４３０，１４４０．１２００ｌＩＬＯ ＮＭＲδ（ＣＤＣＪｓ　）　：　５．３２　（ｍ　、　
ＩＨ）　、４．５５〜５．１０　（ｍ　−２Ｈ）　。

０．９５〜１．２５　（ｍ、　６Ｈ）。

Ｍａｓｓ　％　：　３８２，３５３．２９８．２８３．
２２３−１７３．１３１．９１　。

８５．４３゜ アルゴン雰囲気下、原料アルデヒド１６５７０１１１７
（１，５ｍｍｏｌ　）をトルエン１０ｄに溶解し一７８
℃に冷却した。ここに水素化ジイソブチルアルミニウム
１．０２　ｔｄ　（１，７６Ｍｏｘ溶液１．８ｗｎｏｌ
　）を滴下し３０分間、さらに−２０′ｃで３０分間攪
拌した後、反応液を５チ水酸化カリウム水溶液にあけ、
エーテル抽出した。乾燥、濃縮して得られた粗アルコー
ル１７をピリジン１ｍに溶かし、室温下無水酢酸２０４
Ｍｑ（２，Ｏｍｍａｌ　）を加え、１夜攪拌した。その
後、反応溶媒を減圧留去して、目的の酢酸エステル１８
６３０■（収率９９係）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ３）　：　５．５０（ｓ　、　ＩＨ
）、　　４．５〜４．７　（ｍ、３Ｈλ２．０２（ａ、
３Ｈ）、　　０．９０（ｓ、９Ｈ）、　０．０５（ｓ、
６Ｈ）。

アルノン雰囲気下、酢酸二ステル１８６３０１９（１，
５ｍｍｏｌ）をテトラヒト９０フラン（ＴＨＦ’）　ｌ
ｏ　ｙｄに溶かし０℃でここにトリプチルアンモニウム
フルオライ）”　ＩＭＯＩ　ＴＨＦ’溶液２．２５１＋
１１？を加えた。４時間攪拌後、氷水にあけエーテルで
抽出し、乾燥、濃縮後。

カラムクロマトグラフィーで精製して目的のアルコール
ｌ９４３８■（収率９５％）を得た。

ＮＭＲδＣＣＤＣ１３）　：　５．５５　（ｓ　、　Ｉ
Ｈ）　、　４．５〜４．８　（ｍ、　３Ｈ）　。

２．０７（ｓ、３Ｈ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３４５０．１７３０．１２４５
．１１２０　ａｍ−”。

アルゴン雰囲気下、アルコール１９２１７■（０，７ｒ
ｍｎｏｌ）をジメチルスルホキシド１−とトリエチルア
ミン２ｄの混合溶媒に溶かし、室温下ここに５ｏ３−ピ
リジン複合体２．３４１１Ｃ１４，７ｎｖｎｏｌ　）　
（７）　ＤＱＯ３ｇ＃溶液を加えた。３０分間攪拌後氷
水にあけ、エーテルで抽出、乾燥、濃縮して粗アルデヒ
ド９２０を得た。

アルゴン雰囲気下、トリクロロメチルホスホン酸エチル
３８３■（１，５唱０１）をＴＨＥ’　４ａｄ、エーテ
ル６ｄの混合溶媒に溶かし一１００℃に冷却した。ここ
にｎ−メチルリチウム０．９７　ｄ　（１，５５Ｍｏｌ
溶液ｌ、５　ｍｍｏｌ　）を加え、３０分後、前述のア
ルデヒド２０のエーテル１ｍ溶液を加えた。その後、徐
々に室温まで昇温し、１時間後反応液を氷水にあけエー
テル抽出した溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール２ｄ
に溶解しここに５憾水酸化カリウム水溶液１Ｉ１７を加
え、室温で３０分間攪拌した。エーテル抽出し、乾燥、
濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製して、目的
のジクロル体２２１５２ｗｑ（収率６５％）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／　３　）　：　５．７２　（ｄ　、
　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ　）　、　５．４７　（ｓ　、　
ＩＨ）。

４．５〜４．７　（ｍ、ＩＨ）、　４．１０（ａ、２Ｂ
）。

ジクロル体２２１５０　”ｉ　（０，４５ｍｏｌ　）と
、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０８２■（
０，５４□ｏｌ）と。

イミダゾール６８ｉｌｖ（１，ＱｍｍＯｌ）とを室温下
、ジメチル−ホルムアミド５１１１に溶解し１．５時間
攪拌した。この後、氷水にあけ、エーテルで抽出、乾燥
、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、シリ
ルエーテル２３を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ７３）　：　５．７４　（ｄ、　ＩＨ
Ｊ　＝　９Ｈ２）　、　５４３　Ｃｅ、　ＩＨ）。

４．５〜４．７　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１０（ａ　、
２Ｈ）、　０．９３（ａ、９Ｈ）。

０．０５（ｓ、６Ｈ）。

アルゴン雰囲気下、シリルエーテル２３１８９１１ｐ（
０，４５ｒｗｎｏｌ　）をＴＨＦ’　ｓ−に溶かし、−
７８℃に冷却した。ここにｎ−ブチルリチウム０．６３
　ｄ　（１，５６Ｍｏ１溶液　Ｑ、９９　ｍｍｏｌ　）
を加え、３時間攪拌した。その後シクロヘキサンカルボ
キシアルデヒドを加え、さ−で精製して、目的のアルコ
ール体２４１２１１ｑ（収率５８チ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ３）　：　５．３６（！１−ＩＨ）
、　４．５〜５．０　（ｍ、ＩＨ）。

４．０５（ｓ、２Ｈ）、　０．９０（ｓ、９Ｈ）　０．
０５（ｓ、６Ｈ）。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　３４２０．１４５０．１０７５
．８３５　ａｎ−’。

参考例　１８ 参考例１７と同様の操作によシ次の化合物２５（３５係
）を合成した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２　）　：　５．３８　（ｓ　、　
ＩＨ）、４．５〜４．９　（ｍ、　ＩＨ）　。

４．０５（ａ、２Ｈ）、　０．９０（ａ、９Ｂ）、　０
．０５（ｓ、６Ｈ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３４００．２２２０．１４５５
．１０７５．１０３５ｃｍ−”。

アルコール体２４１１５■トシヒビロピラン２０〜とを
１ｏｌｅの塩化メチレンに溶かし、　室温下ここにｐ−
トルエンスルホン酸１■を加え、１時間攪拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出
し、濃縮、カラムクロマトグラフィーで簡単に精製して
粗トリエーテル体２６を得た。これを、ＴＨＥ’５−に
溶かし、室温で０．５１（Ｉ　Ｍｏｌ　ＴＨＦ’溶液、
Ｑ、５　ｒｖｎｏｌ　）のテトラ−ｎ−ジチルアンモニ
ウムフルオライドを加え、ｓ時間攪拌した。この後、反
応液を氷水にあけ、エーテルで抽出し、乾燥、濃縮し、
カラムクロマトグラフィで精製して目的のアルコール２
７８３　Ｍ９（収率７３チ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ３）　：　５．５７　（ｓ　、ＩＨ
）　、４．６〜５．０　（ｍ、２Ｈ）　。

４．０５（θ、２Ｈ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：３４３Ｑ、（ｂｒｏａｄ）、　１
４５０．１１３０，１０２０ｃｆＲ。

アルゴン雰囲気下、アルコール体１４　（１２７１Ｎ！
。

０゜’１７ｍｍｏｌ）をジクロルメタン３．５−に溶解
し、室温でｔｅｒｔ−ブチルＩブロモアセテート（１，
３２ｄ、　８．１ｒｍｏｌ）と５０　％　ＮａＯＨ１，
８Ｉｌｌを加え、激しく攪拌し。

さらに、触媒量のテトラ−ｎ−プチルアンモニウムビサ
ル７エイトを加え、２４時間攪拌した。水を加え、エチ
ルエーテルで抽出し、水で洗浄を行い無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、エステル体２８（
１５８１Ｍ！、　１００嗟）を無色油状物質として得た
。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　３４００．２９２５．２８５０
．１７５５．１４４５゜１３６５、１１３５　ｃｍ　　
。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＡ！３）　：　５．２８　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　、　４．９３　（ｍ、　ＩＨ）　。

４．６８（ｍ、ＩＢ）、　４．０６（ｓ、２Ｈ）、　　
１．５０（ｓ、９Ｈ）。

実施例　２ 実施例Ｖと全く同様の操作によシ以下の化合物（６５，
７”ｑ、　１００憾）を合成した。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　３４５０．２９４０．２２３０
．１７５０．１４５０゜１３６５部　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＡ’ｓ）　：　５．３０　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　−４，９２（ｍ−ＬＨ）　−４，６８（ｍ、ＩＨ
）、　４．０６（ｓ、２Ｈ）、　１．５０（ｓ、９Ｈ）
。

アルゴン雰囲気下、テトラヒト９０ピラニル工−テル体
２８（１５８４，０，２７ｍ６１）をＴＢＦ’　０．４
　ｍｌに溶解し、６０憾酢酸５ｄを加え、ｓｏｂで２時
間３０分攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジ
アルコール体３０（９１，７〜、　８１．２係）を無色
油状物質として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３４２５．２９５０．２８６０
．１７５０．１４５０゜１３７０　、１１４０　ＣＩＩ
Ｌ。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　５．３４（ｍ、　ＩＢ）
　、　３．９１　（ｓ　、２）１）　。

３．４５〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、　１．５０（ｓ、９
Ｈ）。

Ｍａｓｓｒ！ｇ：４００，３４４，２７６．２２４，１
８６，８５．５７゜実施例　４ 実施例３と全く同様の操作によシ以下の化合物３１　（
７４，８係）を合成した。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３３５０．２９２０　、２８７
０　、１７４５　、１３６５ｃｍ−１゜ＮＭＲδ（ＣＤ
Ｃ／３）　：　５．３０　（ｍ　、　ＩＢ）　、　４．
３５　（ｍ　、　ＩＨ）　１３．８８（ｓ、２Ｈ）、　
　３．４５〜３．７０（ｍ、４Ｈ）。

１．５０（ｓ、９Ｈ）、　１．００〜１．２３（ｍ、６
Ｈ）。

Ｍａｓｓ％　：３７４．３２７．２５１．２２３．１３
１．８５．５７゜ジアルコール体３０（９１，７■、　
０，２２　ｒｒａｎｏｌ　）を、エタ／−１２，５ｍＪ
Ｋｇ解ｔ、、室温テ、５　％　ＫＯＨ１，６５ｄヲ加え
、１時間攪拌した。５Ｎ−塩酸で注意深＜、中和しｐＨ
３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られ
た残渣を中性シリカゲルキャピラリーカラムに付し、カ
ルボン酸体３２（３１，８■、　４０．１係）を、無色
油状物質として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３３５０．２９２５．２８５０
．２２２０．１７１０゜１４１０、１２７０鋼　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　：　５．４５　（ｍ、　ＩＢ
）　、　４．１３　（ｍ、　２Ｈ）　。

４．０８（（１，Ｊ　＝７．２Ｈｚ　２Ｈ）、　３．６
５（ｍ、２Ｈ）。

３．１９（ｍ、　ＩＨ）。

Ｍａａｒ　％　：　３４４．２６１．２３５．１３１．
８３．５５゜実施例　６ 実施例５と、全く同様の操作により以下の化合物３３　
（７，４■、　２４．０憾）を合成した。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：３３５０．２９１０．２４１５．
１７２０．１１１５ｍ−”。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　５．４５　（ｍ　、　Ｉ
Ｈ）　−４，１０〜４．４５　（ｍ　、　２Ｈ）　。

４．０８（（Ｌ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、　３．６４
（ｍ、２Ｅ）Ｃ３，２０（ｍ、ＩＨ）、　１．１０（ｍ
、６Ｈ）。

Ｍａ８８、％　：　３５５．２８１．２０７．１４９．
７３．４４゜アルコール２７８３Ｔ１９ＣＯ，１８ｍｍ
０１）をＤＭＳＯ０，５ｇトリエチルアミン０．８履ｌ
の混合溶媒に溶かし、ここに５０３−ピリジン複合体６
０５ｍ９　（３，８ｍｅａｌ）のＤＭＳＯ２ｄ溶液を加
えた。２０分間攪拌後、氷水にあけエーテル抽出し、乾
燥、濃縮して粗アルデヒドあを得た。

水素化ナトリウム２１．６　’ＩＩ　（０，５４ｍｍｏ
ｌ　）をＤＭＳＯ２ｄに懸濁し５０℃で３０分間攪拌し
た０反応液を室温に冷却し、ここに３−エトキシカルボ
ニルプロビル、トリフエ二ルホスホニウムプロミト２４
７”ｉ　（０，５４ｒｒｍｏｌ　）のＤＭＳＯｚｙ溶液
を加えた。１５分間攪拌した後、前述のアルデヒド９芒
を加え１時間攪拌した。氷水にあけエーテルで抽出し、
乾燥、濃縮、薄層クロマトグラフィーで精製して目的の
エステル３５６１■（収率６１チ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　５．９０（ａ、ＩＨＪ＝
１２Ｈｚ）、　５．４８（ｓ、ＩＨ）。

５．３〜５−５　（ｍ、ＩＨ）、　４．６〜５．１　（
ｍ、２Ｈ）。

４．０８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２６（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：１７３０．１１３５．１０２０．
７３５ｃｍ　　。

実施例　８ 実施例７と同様の操作により次の化合物３６　（７３チ
）を合成した。

ＮＭＲδＣＣＤＣ１３）　：　５．９８　（ｄ　、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝　１２Ｈｚ　）　、　５．４５（ｓ、　ＩＨ）
Ｉ５．１〜５．４（ｍ、ＩＨ）、　４．５〜５．１（ｍ
、２Ｈ）。

４．０８（ｑ、２Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　２２３０．１７３５．１４５０
．１０１０２Ｏ”。

エステに３５５９”ｆ（０，１０６ｍｍｏｌ）を６５係
酢酸水溶液に溶かし、５０℃で１．５時間加熱攪拌した
。冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチ
ルで抽出、乾燥、濃縮し、薄層クロマトグラフィーにて
精製して目的のジオール３７３４１ＭＩ（収率８７Ｌ）
を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＪｔ３）　：　５．８８　（ｄ　、　
ＩＨ，Ｊ＝　１２Ｈｚ　）　、　５．４８（ｓ−ＩＨ）
　。

５．１〜５．４（ｍ、ＩＨ）、　４−０５（ｑｔ２Ｈ９
Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．２３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３３８０．１７３０．１１６０
　、１０９５　ａｎ−”。

実施例９と同様の操作にょシ次の化合物３８　（７１チ
）を合成した。

ＮＭＲδ（ＣＤ（１３）　：　５．８６　（（１，ＩＨ
，Ｊ＝　１２Ｈｚ　）　。

５．４７（ａ、ＩＨ）、　５．１〜５．４（ｍ、ＩＨ）
。

４．０５（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．０〜１．
４（ｍ、９Ｈ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３３５０．１７２５．１４４５
．１０２５　ａｎ−’。

ジオール３７３４′ＩＩｉをエタノール２ｄに溶かし。

ここに室温下５％、水酸化カリウム水溶液１ｍを加え、
１．５時間攪拌した。この後、１％塩酸で注意深く中和
し、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、中性シリカ
ゲルカラムクロマトダラフィーで精製してカルボン酸３
９３０■（収率９７１）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ３）　：　６．０１　（ｄ　、　Ｉ
Ｈ、Ｊ＝＝　１２Ｈｚ　）　。

５．６０（ｓ、ＩＨ）、　５．３〜５．５　（ｍ、ＩＨ
）。

４．０〜４．３　（ｍ、　３Ｈ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３３２０．１７０５．１２６０
．１０８５　ｃｍ−”。

ＭＳ気：　３５８（Ｍ”）、　３４０．３２２゜実施例
　１２ 実施例１１と同様の操作にょシ次の化合物４゜（１００
チ）を合成した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　５．９８（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝１２Ｈｚ）。

５．５７（ａ、ＩＨ）、　５．３〜５．５（ｍ、ＩＨ）
。

１．０〜１．３（ｍ、６Ｈ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３３５０．２２４０　、１７１
０．１０９０．１０２０　ａｎ　　。

ＭＳ％：３７０（Ｍ”）、　３５２．３３４゜＜ｗｅ剤
製造） 実施例　１３ エタノール５ｄに溶解した３−オキサ−１３，１４゜１
８．１８，１９，１９−ヘキサデヒドロ−１６，２０−
ジメチル６（９α） −９（０）−メタノ−Δ　　−プロスタ〆ランジンエ、
５１Ｍ！、カルボキシメチルセルロースカルシウム０．
２　ｇ　、二酸トを加え１０ＩＩとし、均一になるまで
よく混合したのち常法により臼杵を用いて直接打錠して
１錠中に５０μｍの活性物質を含む錠剤１００錠を得た
。

実施例　１４ ３−オキサ−１３，１４，１８，１９，１９−ヘキサデ
ヒト９０−１６．２０−’）メｆｋ−９（０）−メタ／
　−Ａ６（９ａ）−フｏスタグランジンエ、および４，
５，１３，１４，１８，１８，１９．１９−オク／テｔ
＝ｒロー　１６．２０−ジメチル−９（０）−メタ／−
Ｊ６（９ｃＬ）−プロスタダランジンエ、について、実
施例１３と同様の操作によ９１錠中に５０μｙの活性物
質を含む錠剤１００錠を得た。

実施例　１５ ３−オキサ−１３，１４，１８，１８，１９，１９−ヘ
キサデヒドロ−１６，２０−ジメチル−９（０）−メタ
八Δ６（７）−プロスタダランジンエ、エチルエステル
のα−シクロデキストリン包接化合物７０ｙｑ、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム０．２　Ｆ、二酸化ケ
イ素２０１１ｑ、ステアリン酸マグネシウム０．２　ｆ
Ｉおよび乾燥マンニットを加え１０．５’とし均一にな
るまでよく混合した後、常法によシ直接打錠して１錠中
に５０μｇの活性物質を含む錠剤１ｏｏＩｉ！を得た。

実施例　１６ ３−オキサ−１３，１４，１８，１８，１９，１９−へ
キサデヒドロ−１６，２０−ジメチル−９（Ｏ）−メタ
ルΔ６（７）−プロスタグランジンエ、のα−シシクデ
キストリ／包接化合物７０■、ステアリン酸マグネシウ
ム０．２３．９およびラクトースを加え、２．３２とし
、均一になるまでよく混合したのち、常法により、３号
ゼラチンカプセル中に充填して１カプセル中に５０μｌ
の活性物質を含むカプセル１００個を得た。

実施例　１７ ３−オキサ−１３，１４，１８，１８，１９，１９−へ
キサデヒドロー１６　、２０−ジメチル−９（０）−メ
タノ−Δ６（四−プロスタグランジンエ、のα−シクロ
デキストリン包接化合物１４Ｎ９を蒸留水１００−に溶
解し、溶液を常法によシ殺菌消毒し、５ｍ容量のアンプ
ルに１ＴＩｌｌ注入して、１アンプル中に１０μＩの活
性物質を含む注射剤１００個を得た。

（生理活性） 実験例　１ 一血小板凝集抑制作用一 （実験方法） ２週間以上薬物層のない健康成年男子（２２〜３４歳）
から早朝空腹時に採血した。３．８チクエン酸ナトリウ
ム水溶液を入れた注射筒を用いて５０ｄ採血し、直ちに
転倒攪拌したのち、２００Ｇで１５分間遠心分離した。

上清をＰＲＰ　（血小板多血しよう）として分離し、残
渣を更に２０００Ｇで１５分間遠心分離し、上清ｆｔｐ
ｐｐ（乏血小板血しよう）として分取し、実験に用いた
。ＰＲＰ２５０Ａｌをキュイツトに入れ、本発明化合物
の１チエタノール水溶液又は１％エタノール水溶液５μ
！を添加し、３７℃１分間インキュベーション後、凝集
誘発剤（ＡＤＰ　）を添加し、凝集の過程をアブリボメ
ーター（Ｓｉｅｎｃｏ社）により記録した。ＡＤＰの濃
度として各々の血小板に対し、最大凝集を与えるＡＤＰ
の最小濃度（２〜１０μＭ）を用いた。血小板凝集抑制
率は次式によって算出した。

抑制率＝（Ａ−Ｂ／Ａ）ｘ　Ｚｏ。

Ａ：溶媒添加時の最大凝集率（５俤エタノール水溶液） Ｂ：本発明化合物添加時の最大凝集率 本発明化合物の血小板凝集抑制作用は、工Ｃ５゜値によ
って表１に示す通シである。

表　１　ヒト血小板凝集抑制作用（ｉｎｙｉｔｒｏ）実
験例　２ 一抗かいよう作用− （実験方法） Ｗｉｇｔａｒ系雄性ラット（体重２５０〜２８０．９　
）を１８時間絶食後、エーテル麻酔下で開腹して幽門部
を結さつし絶食絶水下で４時間後に胃液を採取した。こ
の胃液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離後、胃液量
、ｐＨおよび酸度を測定した。酸度は自動滴定装置（東
亜電波工業）によシＱ、ｌ　Ｎ　　ＮａＯＨでｐＨ７，
０まで滴定し次式により算出した。

また胃酸分ａ抑制率は次式によって算出した。

Ａ：コントロール群の胃酸分泌量 Ｂ：薬物群の胃酸分泌量 なお被検薬物は幽門結さつ直後に皮下に投与した。結果
を表２に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔Ｉ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼−〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は−ＣＯ＿２Ｒ＾５基（基中、Ｒ＾５は
   水素原子、又は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置
   換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜４のアル
   キル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
   基又は置換もしくは非置換のフェニル基、又は１当量の
   カチオンを表わす）、又は−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７基（基
   中、Ｒ＾６、Ｒ＾７は同じでも異なつてもよいが、各々
   水素原子、又は炭素数１〜１０のアルキル基、又はＲ＾
   ６とＲ＾７はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つて更にヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員の置
   換もしくは非置換の環を表わす）を表わし、Ａは ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２− ｉｉ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−であり、Ｂ
   は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｒ＾２は炭素数３〜１０の直
   鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又は置換されていないか
   少なくとも１個の炭素数１〜４のアルキル基で置換され
   ている炭素数４〜７のシクロアルキル基、又は炭素数３
   〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数
   ３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は置換さ
   れていてもよいフェニル基又はフェノキシ基で、あるい
   は炭素数１〜６のアルコキシ基で、あるいは炭素数５〜
   ８のシクロアルキル基で置換されている炭素数１〜３の
   置換アルキル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、メチル基
   又はビニル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、又は炭素数
   １〜７のアシル基、トリ（炭素数１〜７）炭化水素−シ
   リル基、又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
   形成する基を表わし、Ａで表わされる置換基中の二重結
   合はＥ又はＺ、又はそれらの混合物であり、Ｒ＾２で表
   わされる置換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−配置又
   はそれらの混合物である。〕で表わされるプロスタサイ
   クリン類。 ２）式〔 I 〕において、Ｒ＾１が−ＣＯ＿２Ｒ＾５基
   （基中、Ｒ＾５は水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅ
   ｒｔ−ブチル基又は１当量のカチオンを表わす）で表わ
   される特許請求の範囲第１項記載のプロスタサイクリン
   類。 ３）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼−〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は−ＣＯ＿２Ｒ＾５基（基中、Ｒ＾５は
   水素原子、又は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置
   換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜４のアル
   キル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
   基又は置換もしくは非置換のフェニル基、又は１当量の
   カチオンを表わす）、又は−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７基（基
   中、Ｒ＾６、Ｒ＾７は同じでも異なつてもよいが、各々
   水素原子、又は炭素数１〜１０のアルキル基、又はＲ＾
   ６とＲ＾７はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つて更にヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員の置
   換もしくは非置換の環を表わす）を表わし、Ａは ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２− ｉｉ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−であり、Ｂ
   は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｒ＾は炭素数３〜１０の直鎖
   もしくは分枝鎖アルキル基、又は置換されていないか少
   なくとも１個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されて
   いる炭素数４〜７のシクロアルキル基、又は炭素数３〜
   １２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数３
   〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は置換され
   ていてもよいフェニル基又はフェノキシ基で、あるいは
   炭素数１〜６のアルコキシ基で、あるいは炭素数５〜８
   のシクロアルキル基で置換されている炭素数１〜３の置
   換アルキル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、メチル基又
   はビニル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、又は炭素数１
   〜７のアシル基、トリ（炭素数１〜７）炭化水素−シリ
   ル基、又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
   成する基を表わし、Ａで表わされる置換基中の二重結合
   はＥ又はＺ、又はそれらの混合物であり、Ｒ＾２で表わ
   される置換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−配置又は
   それらの混合物である。〕で表わされるプロスタサイク
   リン類又はその酸の非毒性塩、あるいはこれらのシクロ
   デキストリン包接化合物を有効成分とする循環改善作用
   および抗潰瘍作用を有する薬剤。