JPS625980A - Thiazolidine derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I [R<1> is H, alkyl, aralkyl, etc.; R<2>, R<6> and R<7> are H or alkyl; R<3> is H or OH-protecting group; R<4> is R<1>, aryl, etc.; R<5> is H, alkyl or alkoxy; R<8> and R<9> are H or alkyl; Ar is aromatic group or heteroaromatic group; W is CH2, carbonyl, CH-OR<3>' (R<3>' is R<3>), etc.; U is single bond, CH2 or together with W form double bond; Y and Z are O or NH; when W is CH2, Z may be S] and its salt. EXAMPLE:5-[4-(6-Acetoxy-5, 7, 8-trimethyl-2-octylchroman-2-ylmetho xy)benz yl]thiazolidine-2,4-dione. USE:Medicine for circulatory organs. It improves the metabolism of lipid in blood and inhibits the action of aldose reductase. PREPARATION:For example, the compound of formula I wherein W is CH2 or carbonyl and Z is NH can be produced by reacting the compound of formula II (R<8>' is H or alkyl; A is CH, carboxy, etc.) with thiourea.

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 従来、チアゾリジン誘導体が血中脂質、血糖・低下作用
を有することは、特開昭５５−２２６３６　　号公報お
よびＣｈｅｍ、ｐｈａｒｍ、１３ｕ１１．３０　、３５
８０　（１９８２において公知である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Purpose of the Invention It has been known that thiazolidine derivatives have blood lipid and blood sugar lowering effects as disclosed in Japanese Patent Application Laid-open No. 55-22636 and Chem, pharm, 13u11.30, 35.
80 (known in 1982).

本発明者らは、循環器官用薬の開発を目的としてチアゾ
リジン誘導体について鋭意研究を行ない、後記一般式（
１）を有する新規化合物が血中脂質代謝改善作用並びに
アルドース還元酵素阻讐作用を有し、かつ極めて低毒性
であることを見出して本発明を完成するに至った。The present inventors have conducted intensive research on thiazolidine derivatives for the purpose of developing circulatory organ drugs, and have obtained the following general formula (
The inventors have completed the present invention by discovering that a new compound having 1) has an action for improving blood lipid metabolism and an action for inhibiting aldose reductase, and has extremely low toxicity.

発明の構成 本発明の新規なチアゾリジン誘導体は、一般式 で表わさ孔る化合物およびその薬理上許容される塩を含
むものである。Structure of the Invention The novel thiazolidine derivative of the present invention includes a compound represented by the general formula and a pharmacologically acceptable salt thereof.

上記式（Ｉ）中、Ｒ＋は水素原子１アルキル基、置換基
を有していてもよいアラルキル基”！、＊は置換基を有
していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ２は水素原
子またはアルキル基を示し、　Ｈ３および後述するＲ５
／は同一または異なって水素原子または水酸基の保護基
を示し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基
またはアルコキシ基を示しＲ５は水素原子、アルキル基
またはアルコキシ基を示し、Ｒ６およびＲ７は同一また
は異なって水素原子またはアルキル基を示し　Ｈ８およ
びＲ９は同一または異なって水素原子または置換基を有
していてもよいアルキル基を示し、Ａｒ１２置換基を有
していてもよい二価の芳香環基″！たは置換基を有して
いてもよい二価の複素芳香環基を示し、Ｗはメチレン基
、カルボニル基５式、Ｃ！Ｈ−（ＩＲ３’基（式中、Ｒ
３’　＆２前述したものと同意義を示す。）。In the above formula (I), R+ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group that may have a substituent!, * represents a cycloalkyl group that may have a substituent, and R2 represents a hydrogen atom. or represents an alkyl group, H3 and R5 described below
/ are the same or different and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group protecting group, R4 is a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group that may have a substituent, a cycloalkyl group that may have a substituent, a substituted represents an aryl group or an alkoxy group which may have a group, R5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group, R6 and R7 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group, H8 and R9 are the same or different represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent, and Ar12 represents a divalent aromatic ring group which may have a substituent or a divalent aromatic ring group which may have a substituent. Represents a heteroaromatic ring group, W is a methylene group, a carbonyl group, C!H-(IR3' group (in the formula, R
3'&2 Indicates the same meaning as above. ).

式＞Ｎ−ｏ■基（式中、■は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい
アラルキル基を示す。９または式＞Ｎ−ｏＲ３ｑ基（式
中、Ｈ３／ａは前述したＢ”／における水酸基を示す。Formula>N-o■ group (wherein, ■ represents a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, or an aralkyl group that may have a substituent. 9 or Formula>N-oR3q group (In the formula, H3/a represents the hydroxyl group in B''/ described above.

）を示すかあるいは後述するＵと共に二重結合を形成し
てもよく、Ｕは単結合またはメチレン基を示すかあるい
はＷと共に二重結合を形成するか、Ｗがカルボニル基。) or may form a double bond together with U described below, U represents a single bond or a methylene group, or may form a double bond together with W, or W is a carbonyl group.

式’）−Ｎ−ｏｖ基若しくは式＞Ｎ−ＯＲ３／ａ基（式
中、Ｖ、Ｒ３’ａは前述したものと同意義を示す。）を
示すときにはＲ１と共に二重結合を形成してもよ（、ｎ
は１乃至１０の整数を示し、Ｙは酸素原子またはイミノ
基を示し、Ｚは酸素原子またはイミノ基を示すかあるい
はＷがメチレン基である場合には硫黄原子を示してもよ
い。When representing the formula')-N-ov group or the formula>N-OR3/a group (in the formula, V and R3'a have the same meanings as described above), a double bond may be formed with R1. Yo(,n
represents an integer from 1 to 10, Y represents an oxygen atom or an imino group, and Z represents an oxygen atom or an imino group, or may represent a sulfur atom when W is a methylene group.

前記一般式（１）において、Ｒ＋は水素原子、直鎖状ま
たは分枝鎖状の炭素数１乃至２５のアルキル基、置換基
を有してもよい炭素数７乃至１０のアラルキル基、また
は置換基を有してもよい炭素数５乃至８のシクロアルキ
ル基を示し、　Ｒ２は水素原子または直鎖状若しくは分
枝鎖状の炭素数１乃至１２のアルキル基を示し、Ｒ３は
水素原子、置換基としてカルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、モノ若シくはジアルキ
ル置換カルバモイル基、５若しくは６員環状アミノカル
ボニル基、水酸基、低級アルコキシ基または脂肪族若し
くは芳香族アシルオキシ基を有していてもよい直鎖状若
しくは分枝鎖状の炭素数１乃至１０のアルキル基、ある
いは不飽和結合を有してもよく、また、置換基を有して
もよい炭素数１乃至２３の脂肪族アシル基、脂環式アシ
ル基、置換基を有していてもよい芳香族アシル基、複素
環アシル基、置換基を有していてもよい芳香脂肪族アシ
ル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカル
ボニル基またはアルキル基、アラルキル基若しくはアリ
ール基で置換されていてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ６′は水素原子または前記Ｒ３における尚該アシル基
を示し、　Ｒ４は水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状の
炭素数１乃至２０のアルキル基、置換基を有してもよい
炭素数７乃至１０のアラルキル基、置換基を有してもよ
い炭素数５乃至８のシクロアルキル基、置換基を有して
いてもよいアリール基または直鎖状若しくは分枝鎖状の
炭素数１乃至１２のアルコキシ基を示し、　　Ｒ５は水
素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至２０の
アルキル基または直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃
至１２のアルコキシ基を示し、　Ｒ６およびＲ７は同一
または異なって、水素原子または直鎖状若しくは分枝鎖
状の炭素数１乃至４飼のアルキル基を示し、Ｒ８および
Ｒ９は同一または異なって水素原子または前述したＲ３
　と同意義を有する置換されていてもよい炭素数１乃至
１０のアルキル基を示し＋Ａｒは置換基を有してもよい
二価の芳香環基または置換基を有してもよい二価の複素
芳香環基を示し、Ｗはメチレン基、カルボニル基１式）
＝ｃｎ−ｏＲｓ’基（式中、Ｒ３’＆２前述シタもノド
同意義を示す。〕、式＞＝Ｎ−ＯＶ基（式中、■は水素
原子１前述したＲ３におけるものと同意義を有する置換
基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数
１乃至１０のアルキル基または置換基を有していてもよ
い炭素数７乃至１１のアラルキル基を示す。）または式
＞＝Ｎ　−０−Ｒｓｑは、前述しｆｃＲ”’における水
素原子を除く同意義を有する基を示す。）を示すかある
いは後述するＵと共に二重結合を形成してもよ＜ｔ　Ｕ
は単結合またはメチレン基を示すかあるいはＷと共に二
重結合を形成するか、さらにＷがカルボニル基１式〉矧
−〇ｖ　基若しくは式＞＝Ｎ　−ｏＲｓｑ基を示すとき
にはＲ１と共に二重結合を形成してもよ＜ｔ　ｎは１乃
至１０の整数を示し、Ｙは酸素原子またはイミノ基を示
し、２は酸素原子またはイミノ基を示すかあるいはＷが
メチレン基である場合には硫黄原子を示してもよい。In the general formula (1), R+ is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 25 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a substituted represents a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms which may have a group, R2 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom, a substituted It has a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl-substituted carbamoyl group, a 5- or 6-membered cyclic aminocarbonyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or an aliphatic or aromatic acyloxy group as a group. A linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aliphatic acyl group having 1 to 23 carbon atoms, which may have an unsaturated bond or a substituent. group, alicyclic acyl group, aromatic acyl group which may have a substituent, heterocyclic acyl group, aromatic aliphatic acyl group which may have a substituent, alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group or a carbamoyl group optionally substituted with an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group,
R6' represents a hydrogen atom or the acyl group in R3, and R4 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and a 7-carbon group which may have a substituent. to 10 aralkyl groups, optionally substituted cycloalkyl groups having 5 to 8 carbon atoms, optionally substituted aryl groups, or linear or branched carbon atoms 1 to 12 R5 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a linear or branched alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, R6 and R7 are the same or different and represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R8 and R9 are the same or different and represent a hydrogen atom or the above-mentioned R3
represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and +Ar represents a divalent aromatic ring group which may have a substituent or a divalent heterocyclic group which may have a substituent. Indicates an aromatic ring group, W is a methylene group, a carbonyl group (1 type)
=cn-oRs' group (in the formula, R3'&2 has the same meaning as above), formula>=N-OV group (in the formula, ■ has the same meaning as the hydrogen atom 1 in R3 above) represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent or an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms which may have a substituent) or the formula >=N −0-Rsq represents a group having the same meaning except for the hydrogen atom in fcR"' as described above), or may form a double bond with U as described below. <t U
represents a single bond or a methylene group, or forms a double bond together with W, or furthermore, when W represents a carbonyl group or a formula>=N-oRsq group, a double bond is formed together with R1. may be formed<t n represents an integer from 1 to 10, Y represents an oxygen atom or an imino group, 2 represents an oxygen atom or an imino group, or a sulfur atom when W is a methylene group. may be shown.

但し、式（Ｉ）中、Ｒ２が水素原子または低級アルキル
基を示し、Ｒ３が水素原子、脂肪族低級アシル基１脂環
式アシル基、置換基を有していてもよい芳香族アシル基
、複素環アシル基、置換基を有していてもよい芳香脂肪
族アシル基、低級アルコキシカルボニル基またはアラル
キルオキシカルボニル基を示し、Ｒ５が水素原子、低級
アルキル基、または低級アルコキシ基を示し１Ｒ６，Ｒ
７，Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ａｒがｐ−フェ
ニレン基を示し、Ｗがメチレン基、カルボニル基、また
は式ゝＣＨ−ＯＲ３’基（式中。However, in formula (I), R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 represents a hydrogen atom, an aliphatic lower acyl group, an alicyclic acyl group, an aromatic acyl group which may have a substituent, Represents a heterocyclic acyl group, an aromatic aliphatic acyl group which may have a substituent, a lower alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group, and R5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group 1R6,R
7, R8 and R9 represent a hydrogen atom, Ar represents a p-phenylene group, and W represents a methylene group, a carbonyl group, or a CH-OR3' group (in the formula).

Ｒ３／は前述したものと同意義を示す。９で表わされる
基を示し、Ｕがメチレン基を示し１ｎが１乃至３の整数
を示し、Ｙが酸素原子またはイミノ基を示し、２が酸素
原子、硫黄原子またはイミノ基を示す場合に卦いては。R3/ has the same meaning as described above. 9, U represents a methylene group, 1n represents an integer of 1 to 3, Y represents an oxygen atom or an imino group, and 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, or an imino group; teeth.

（１１Ｒｊ　　が水素原子−１：たは低級アルキルを示
すとき、Ｒ４は直鎖状または分枝鎖状の炭素数６乃至２
０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７乃至１
０のアラルキル基、置換基を有してもよい、炭素数５乃
至８のシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリー
ル基、または直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数６乃至１
２のアルコキシ基を示し、 ＋２）　　Ｒ４が水素原子、低級アルキル基、または低
級アルコキシ基を示すとき、Ｒ１は直鎖状若しくは分枝
鎖状の炭素数６乃至２５のアルキル基、置換基を有して
もよい炭素数７乃至１０のアラルキル基、または置換基
を有してもよい炭素数５乃至８のシクロアルキル基を示
す。(When 11Rj represents -1 hydrogen atom or lower alkyl, R4 is a linear or branched chain having 6 to 2 carbon atoms.
0 alkyl group, carbon number 7 to 1 which may have a substituent
0 aralkyl group, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 1 carbon atoms which may have a substituent, or a linear or branched chain having 6 to 1 carbon atoms.
+2) When R4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group, R1 represents a linear or branched alkyl group having 6 to 25 carbon atoms, or a substituent. represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may be substituted, or a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms which may have a substituent.

また、式（１）中、Ｒ１およびＲ２が同一または異なっ
て水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４およびＲ
５が同一または異なって水素原子。Further, in formula (1), R1 and R2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R4 and R
5 are the same or different hydrogen atoms.

低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し。Indicates a lower alkyl group or lower alkoxy group.

Ｒ６およびＲ７が水素原子を示し、Ａｒがｐ−フェニレ
ン基ヲ示し、Ｗがメチレン基、カルボニル基まｆｃ、は
式−０Ｈ−ＯＲ３’（式中、Ｒ３’＆）水−Ｘ原子ｔｆ
Ｃはアシル基を示す。〕で表わされる基を示し、Ｕがメ
チレン基を示しｈｎが１乃至３の整数を示し、Ｙが酸素
原子またはイミノ基を示し、Ｚが酸素原子、硫黄原子ま
たはイミノ基を示す場合においては　Ｒ３，Ｒ８および
Ｒ９の少々くとも１個が置換されていてもよいアルキル
基を示すものとする。R6 and R7 represent a hydrogen atom, Ar represents a p-phenylene group, W represents a methylene group, a carbonyl group, or fc is a formula -0H-OR3' (in the formula, R3'&) water-X atom tf
C represents an acyl group. ], U represents a methylene group, hn represents an integer of 1 to 3, Y represents an oxygen atom or an imino group, and Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or an imino group, then R3 , R8 and R9 represent an optionally substituted alkyl group.

前記一般式（１）において、 Ｒ１がアルキル基を示す場合、　Ｒ１としてメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルイソブチル、ペ
ンチル、インペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチ
ル、１−エチルフロビル、ヘキシル、イソヘキシル、ネ
オヘキシル。In the general formula (1), when R1 represents an alkyl group, R1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butylisobutyl, pentyl, impentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylfurobyl, hexyl, isohexyl, neohexyl.

１−メチルペンチル１３−’チルペンチル、１１１−ジ
メチルブチル、１，３−ジメチルブチル。1-Methylpentyl 13-'tylpentyl, 111-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl.

２−ｘチルフチル、　　１−）−ｊ−ルー１−エチルフ
ロビル、ヘプチル。１−メチルヘキシル、１−プロピル
ブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メ
ｆルヘフチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチル
ヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７
−シメチルオクチル、７，７−シメチルオクチル、ウン
デシル、４゜８−ジメチルノニル、ドデシル、）！Ｊ７
’シル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７．１１−
１リメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８．１２−ト
リメチルトリデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノ
ナデシル、エイコシル、　３．７．　Ｉ　Ｌ　ｌ　５−
テトラメチルヘキサデシル、トコシルまたはベンタコシ
ルなどのような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至
２５のものがあげられ；Ｒ１が、置換されていてもよい
アラルキル基を示す場合、ＲＴとしてベンジル、フェネ
チル、３−フェニルフロビル、マたは４−フェニルブチ
ルなど炭素数７乃至１０のものがあげられ、そのベンセ
ン環の置換基としては、メチル、エチル。2-x tylphthyl, 1-)-j-ru-1-ethylfurovir, heptyl. 1-Methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-mefylhephthyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, decyl, 1-methylnonyl, 3,7
-dimethyloctyl, 7,7-dimethyloctyl, undecyl, 4°8-dimethylnonyl, dodecyl, )! J7
'Syl, Tetradecyl, Pentadecyl, 3,7.11-
1-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8.12-trimethyltridecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, 3.7. I L l 5-
Examples include linear or branched carbon atoms having 1 to 25 carbon atoms such as tetramethylhexadecyl, tocosyl or bentacosyl; when R1 represents an optionally substituted aralkyl group, RT is benzyl; , phenethyl, 3-phenylfurobyl, or 4-phenylbutyl, which have 7 to 10 carbon atoms, and examples of substituents on the benzene ring include methyl and ethyl.

プロピルなどの低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、
プロポキシなどの低級アルコキシ基。Lower alkyl groups such as propyl, methoxy, ethoxy,
Lower alkoxy groups such as propoxy.

またはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子
があげられ；Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキ
ル基を示す場合、シクロアルキル基トしてシクロペンチ
ル、シクロヘキシル。Alternatively, examples include halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine; when R1 represents an optionally substituted cycloalkyl group, the cycloalkyl group is cyclopentyl, cyclohexyl;

シクロヘプチル、またはシクロオクチル基などの炭素数
５乃至８のものがあげられ、その置換基としてはメチル
、エチル、プロピルなどの低級アルキル基があげられる
。Examples include those having 5 to 8 carbon atoms such as cycloheptyl and cyclooctyl groups, and examples of substituents thereof include lower alkyl groups such as methyl, ethyl, and propyl.

Ｒ２がアルキル基を示す場合、　Ｒ２としてメチル、エ
チル、フロビル、イングロビル、ブチルイソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチル。When R2 represents an alkyl group, R2 is methyl, ethyl, furovil, inglovir, butylisobutyl, pentyl, hexyl, octyl.

ドデシルなど炭素数１乃至１２のものがあげられる。Examples include those having 1 to 12 carbon atoms such as dodecyl.

Ｒ３および後述するＲ８．　Ｒ９およびＶが置換基を有
していてもよいアルキル基を示す場合、Ｒ３Ｒ８，Ｒ９
および■として同一または異なってメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、　　ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブ
チル、１−工ｆ　シクロビル、ヘキシル、イソヘキシル
、ネオヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデ
シルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至１
０のアルキル基または式Ｒ１０−（Ａｌｋ）（（式中、
Ａｌｋはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、 基のよう な直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至１゜のアルキ
レン基を示し、Ｒ１０はカルボキシ基。R3 and R8 described below. When R9 and V represent an alkyl group which may have a substituent, R3R8, R9
and ■ Same or different as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, te
rt-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-cyclovir, hexyl, isohexyl, neohexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl, straight chain or branched chain having 1 to 1 carbon atoms
0 alkyl group or formula R10-(Alk) ((wherein,
Alk is a linear or branched alkylene group having 1 to 1° of carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, and the like. and R10 is a carboxy group.

メトキシカルボニル、エトキシカルホニル。Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl.

ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルまたはメトキシエトキシ
カルボニルのような低級アルコキシ基で置換さｎていて
もよい炭素数２乃至５のアルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル
バモイ、ル、Ｎ。an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms optionally substituted with a lower alkoxy group such as tart-butoxycarbonyl or methoxyethoxycarbonyl, a carbamoyl group, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoy, N;

Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ、Ｎ−ジエチルカル
バモイルのようなモノ若しくはジアルキル置換カルバモ
イル基、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカル
ボニル、モルホリノカルボニルまたは４−メチル−１−
ピペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−
アセチル−１−ピペラジニルのような置換基を有してい
てもよい５若しくは６員環状アミノカルボニル基、水酸
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、ブトキシ、インプロキシマタはペンチルオキシのよう
な直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至５のアルコキ
シ基アセトキシ、フロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
、インブチリルオキシまたはピバロイルオキシのような
炭素数２乃至５の脂肪族アシルオキシ基、またはベンゾ
イルオキシ、ｐ−トルオイルオキシ、０−アニンイルオ
キシ、３−フルオロベンゾイルオキシ、４−クロワイン
ソイルオキシ。４−アミノベンゾイルオキシまたは４−
ジメチルアミノベンゾイルオキシのような芳香族アシル
オキシ基を示す。）があげられる。Mono- or dialkyl-substituted carbamoyl groups such as N-dimethylcarbamoyl or N,N-diethylcarbamoyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or 4-methyl-1-
Piperazinyl, 4-phenyl-1-piperazinyl, 4-
5- or 6-membered cyclic aminocarbonyl group optionally having a substituent such as acetyl-1-piperazinyl, hydroxyl group, methoxy, ethoxy, propoxy, impropoxy, butoxy, improximata is a straight chain such as pentyloxy C2-C5 aliphatic acyloxy group such as acetoxy, flopionyloxy, butyryloxy, imbutyryloxy or pivaloyloxy, or benzoyloxy, p- toluoyloxy, 0-aninyloxy, 3-fluorobenzoyloxy, 4-crowainzoyloxy. 4-aminobenzoyloxy or 4-
Indicates an aromatic acyloxy group such as dimethylaminobenzoyloxy. ) can be given.

Ｒ３がアシル基を示す場合、Ｒ３としてホルミル、アセ
チル、グロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、
クロトノイル、オクタノイル、デカノイル、トリデカノ
イル、ペンタデカノイル、トリデカノイル、ヘキブテカ
ノイル、オフタデカノイル、ノナデカノイル、２，６．
１０．　＋　４−テトラメチルノナデカノイル、エイコ
サノイル、３−カルボキシフロパフイル。４−カルボキ
シブタノイル、５−カルボキシペンタノイル、１−カル
ポキシヘプタノイＡ／、３−１）−’ｉミージカルボニ
ルプロパノイル３フエノキシカルボニルプロパノイル、
３−（４−メチルフェノキシカルボニル〕グロパノイル
、３−（４−メトキシフェノキシカルボニル）プロパノ
イル、３−（３−フルオロフェノキシカルボニル）７０
パノイ／ｌ／、　Ｃｉ８−３−カルボキシペンタノイル
、、　ｔｒａｎｓ　−３−カルボキシペンタノイルのよ
うな不飽和結合を有してもよい炭素数１乃至２３個の脂
肪族アシル−基（該アシル基はカルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基または置換されていてもよいアリー
ルオキシカルボニル基で置換されてもよい。）、シクロ
ペンクンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シク
ロへブタンカルボニルのよウナ脂環式アシル基、ベンゾ
イル、１）−）ルオイル、４−ニトロベンゾイル、３−
フルオロペンソイル、２−クロロベンゾイル、４−アミ
ノベンゾイル、３−ジメチルアミノベンゾイル、２−メ
トキシベンゾイル、３．４−ジクロロヘンソイル、３．
５−シーｔ−７”チル−４−ヒドロキシベンゾイル、１
−ナフトイルのような芳香族アシル基、２−フロイル、
３−テノイル、３−ピリジンカルボニル、４−ピリジン
カルボニルのような複素環アシル基、フェニルアセチル
、４−クロロフェニルアセチル、３−フェニルプロピオ
ニル。When R3 represents an acyl group, R3 is formyl, acetyl, glopionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, methacryloyl,
Crotonoyl, octanoyl, decanoyl, tridecanoyl, pentadecanoyl, tridecanoyl, hekibutecanoyl, oftadecanoyl, nonadecanoyl, 2,6.
10. + 4-tetramethylnonadecanoyl, eicosanoyl, 3-carboxyfuropafil. 4-carboxybutanoyl, 5-carboxypentanoyl, 1-carpoxyheptanoyl A/, 3-1)-'i dicarbonylpropanoyl 3-phenoxycarbonylpropanoyl,
3-(4-methylphenoxycarbonyl)gropanoyl, 3-(4-methoxyphenoxycarbonyl)propanoyl, 3-(3-fluorophenoxycarbonyl) 70
Panoy/l/, Ci8-3-carboxypentanoyl, trans-3-carboxypentanoyl, an aliphatic acyl group having 1 to 23 carbon atoms which may have an unsaturated bond (the acyl group is may be substituted with a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or an optionally substituted aryloxycarbonyl group), alicyclic acyl groups such as cyclopenkune carbonyl, cyclohexane carbonyl, and cyclohebutane carbonyl, benzoyl, 1)-) Luoyl, 4-nitrobenzoyl, 3-
Fluoropensoyl, 2-chlorobenzoyl, 4-aminobenzoyl, 3-dimethylaminobenzoyl, 2-methoxybenzoyl, 3.4-dichlorohenzoyl, 3.
5-sheet t-7” thyl-4-hydroxybenzoyl, 1
- aromatic acyl groups such as naphthoyl, 2-furoyl,
Heterocyclic acyl groups such as 3-thenoyl, 3-pyridinecarbonyl, 4-pyridinecarbonyl, phenylacetyl, 4-chlorophenylacetyl, 3-phenylpropionyl.

シンナモイルのような置換基を有してもよく。It may also have a substituent such as cinnamoyl.

また不飽和結合を有してもよい芳香脂肪族アシル基、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルのような低級アルコキシ若しくはアラルキ
ルオキシカルボニル基または、カルバモイル、Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイ
ル。Also, aromatic aliphatic acyl groups which may have unsaturated bonds, lower alkoxy or aralkyloxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carbamoyl, N, N-
Dimethylcarbamoyl, N,N-diphenylcarbamoyl.

Ｎ−ペンシル−Ｎ−プロピルカルバモイルのような置換
若しくは非置換カルバモイル基などがあげられる。Examples include substituted or unsubstituted carbamoyl groups such as N-pencyl-N-propylcarbamoyl.

Ｒ３／がアシル基を示す場合、Ｒｂ２としてはアセチル
、グロビオニル、ブチリル、インブチリルのような炭素
数２乃至４個の脂肪族アシル基まタハヘンソイル、ｐ−
トルオイル、４−ニトロベンゾイルのような芳香族アシ
ル基があげられるが、Ｒｂ２としてはメタンスルホニル
、ベンゼンスルホニル、　ｐ−）ルエンスルホニルのヨ
ウナスルホニル基を示してもよい。When R3/ represents an acyl group, Rb2 is an aliphatic acyl group having 2 to 4 carbon atoms such as acetyl, globionyl, butyryl, imbutyryl, tahhensoyl, p-
Examples include aromatic acyl groups such as toluoyl and 4-nitrobenzoyl, and Rb2 may also include methanesulfonyl, benzenesulfonyl, and p-)luenesulfonyl groups.

Ｒ４がアルキル基を示す場合Ｒ４としてメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル。When R4 represents an alkyl group, R4 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl.

イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ネ
オペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル。Isobutyl, t-butyl, pentyl, inpentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl.

１．１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル。1.1-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl.

ヘプチル、１，１−ジエチルグロビル、オクチル。Heptyl, 1,1-diethylglobil, octyl.

１−メｆルヘフチル、２−エチルヘキシル、１゜１、３
．３−テトラメチルブチル、ノニル、デシル。1-methylhephthyl, 2-ethylhexyl, 1゜1,3
．． 3-tetramethylbutyl, nonyl, decyl.

３．７−シメチルオクチル、ウンデシル、ドデシル、ペ
ンタデシルまたはエイコシルなどのような直鎖状若しく
は分枝鎖状の炭素数１乃至２゜のものがあげられる。Examples include linear or branched carbon atoms having 1 to 2 degrees, such as 3.7-dimethyloctyl, undecyl, dodecyl, pentadecyl or eicosyl.

Ｒ４が置換基を有していてもよい、炭素数７乃至１０の
アラルキル基を示す場合、Ｈ４としてベンジル、１−フ
ェニルエチル＋　　１−メｆルー１−フェニルエチル、
１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチル、２−
フェニルエチル。When R4 represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent, H4 is benzyl, 1-phenylethyl+1-phenylethyl,
1-Methyl-1-(4-methylphenyl)ethyl, 2-
Phenylethyl.

２−（３−メトキシフェニル）　−１，１−ジメチルエ
チル、３−（２−クロロフェニル）プロピル、または４
−フェニルブチルなどがあげられる。2-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethyl, 3-(2-chlorophenyl)propyl, or 4
-Phenylbutyl, etc.

Ｒ４が置換基を有していてもよい炭素数５乃至８のシク
ロアルキル基を示す場合、Ｒ４としてシクロペンチル、
シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、２−メチ
ルシクロへキシル。When R4 represents a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms which may have a substituent, R4 is cyclopentyl,
Cyclohexyl, 1-methylcyclohexyl, 2-methylcyclohexyl.

１−エチルシクロヘキシル、１−プロピルシクロヘキシ
ル、１−インブチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、
１−メチルシクロヘプチル。1-ethylcyclohexyl, 1-propylcyclohexyl, 1-inbutylcyclohexyl, cycloheptyl,
1-Methylcycloheptyl.

またはシクロオクチルなどがあげられる。Or cyclooctyl etc.

Ｒ４が置換基を有してもよいアリール基を示す場合、Ｒ
４としてフェニル、４−メチルフェニル、３−メ）キシ
フェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジメチルフェ
ニルなどがあげられる。When R4 represents an aryl group which may have a substituent, R
Examples of 4 include phenyl, 4-methylphenyl, 3-meth)xyphenyl, 2-chlorophenyl, and 2,4-dimethylphenyl.

Ｒ４がアルコキシ基を示す場合、　Ｒ４としてメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
オクチルオキシ、またはドデシルオキシなどのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至１２のものがあげ
られる。When R4 represents an alkoxy group, R4 is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
Examples include linear or branched carbon atoms having 1 to 12 carbon atoms, such as octyloxy or dodecyloxy.

Ｒ５がアルキル基を示す場合、Ｒ５としてメチル、エチ
ル、フロビル、インプロピル、ブチル、インブチル、ヘ
ンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
、デシル、ドデシル、ペンタデシル、エイコシルなどの
ような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至２ｏのも
のがあげられる。When R5 represents an alkyl group, R5 is a linear or branched group such as methyl, ethyl, furoyl, inpropyl, butyl, inbutyl, hentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, dodecyl, pentadecyl, eicosyl, etc. Examples include chain-like carbon atoms having 1 to 2 o carbon atoms.

Ｒ５がアルコキシ基を示す場合、　Ｂ５としてメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、
オクチルオキシｈまたはドデシルオキシなどがあげられ
る。また、隣接するＲ４およびＲ５は一緒になって形成
するメチレンジオキシあるいはエチレンジオキシのよう
な低級アルキレンジオキシ基を示してもよく；さらにＲ
４およびＲ５は一緒に々つて、置換基を有してもよい式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ！Ｈ＝ＣＨ−を示し、隣接するベンゼ
ン環と共にナフタリン環を形成してもよく該置換基とし
てはメチル、エチル、イソプロピルなどのような低級ア
ルキル基、メトキシ、エトキシなどのような低級アルコ
キシ基があげられる。When R5 represents an alkoxy group, B5 is methoxy, ethoxy, propoxy, impropoxy, butoxy,
Examples include octyloxy or dodecyloxy. Furthermore, adjacent R4 and R5 may represent a lower alkylenedioxy group such as methylenedioxy or ethylenedioxy formed together;
4 and R5 together represent the formula -CH=CH-C! which may have substituents. H = CH-, which may form a naphthalene ring together with the adjacent benzene ring. Examples of the substituent include lower alkyl groups such as methyl, ethyl, isopropyl, etc., and lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, etc. It will be done.

Ｒ６およびＲ７がアルキル基を示す場合、　Ｒ６および
Ｒンとして同一または異々ってメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、インブチル、ペンチル、イ
ンペンチルなどのような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素
数１乃至５のものがあげられる。When R6 and R7 represent an alkyl group, R6 and R7 may be the same or different and represent a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, inbutyl, pentyl, impentyl, etc. Examples include those having 1 to 5 carbon atoms.

Ａｒが置換基を有してもよい二価の芳香環基を示すｓ合
ｈ　Ａｒ　　はｐ−フェニレン基、ｏ　−−ｙエニレン
基またはｍ−フェニレン基で、１）ｉ。Ar represents a divalent aromatic ring group which may have a substituent; Ar is a p-phenylene group, an o--y enylene group, or a m-phenylene group, and 1)i.

その場合Ａｒの置換基Ｒ＋１　　はメチル、エチル。In that case, substituent R+1 of Ar is methyl or ethyl.

フロビル、イソプロピル、ブチル、またはペンチルのよ
うな低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、インプロポ
キシ、ｔ−ブトキシ、またはペンチルオキシのような低
級アルコキシ基であり得る。It can be a lower alkyl group such as furovyl, isopropyl, butyl, or pentyl, a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy, impropoxy, t-butoxy, or pentyloxy.

Ａｒが置換基を有してもよい二価の複素芳香環基を示す
場合、Ａｒはピリジン環、フラン環、チオフェン環、ま
たはピロール環であり得、その結合位置は、式 の型式で示すとき、 （上記式中、Ｑは酸素原子、 硫黄原子、またはイミノ基を示す。） で示すことができ、その場合Ａｒの置換基Ｒ１１としで
は、メチル、エチル、インプロピル、ナフチル、または
ペンチルのような低級アルキル基、メトキシ、エトキシ
、インプロポキシ、ｔ−ブトキシ、またはペンチルオキ
シのような低級アルコキシ基があげられる。When Ar represents a divalent heteroaromatic ring group which may have a substituent, Ar may be a pyridine ring, a furan ring, a thiophene ring, or a pyrrole ring, and the bonding position thereof is as shown in the form of the formula. (In the above formula, Q represents an oxygen atom, a sulfur atom, or an imino group.) In this case, the substituent R11 of Ar may be methyl, ethyl, impropyl, naphthyl, or pentyl. Examples include lower alkyl groups such as methoxy, ethoxy, impropoxy, t-butoxy, and lower alkoxy groups such as pentyloxy.

Ｗとしては、メチレン基；カルボニル基；式〕ＣＨ−Ｏ
Ｒ３′基（式中、Ｒ６′は前述したものと同意義を示す
。）；式＞ＮＯｖ基〔式中、■は水素原子、前述したＲ
３と同意義を有する置換基を有していてもよい直鎖状若
しくは分枝鎖状め炭素数１乃至１０のアルキル基または
ベンジル、４メチルベンジル、３−メトキシベンジル、
１−クロロベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニ
ルエチル、３−（２−１０ロフエニル〕プロピルまたは
４−フェニルブチル、１−す７チルメチル、２−ナフチ
ルメチルのような置換基を有していてもよい炭素数７乃
至１１のアラルキル基を示す。〕または式＞Ｎ−（）Ｒ
？ｉ’、基（式中、Ｒ八は前述したものと同意義を示す
。〕があげられるが、後述するＵと共に二重結合を形成
してもよい。W is a methylene group; a carbonyl group; the formula: CH-O
R3' group (in the formula, R6' has the same meaning as above); formula>NOv group [in the formula, ■ is a hydrogen atom, the above-mentioned R
A linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, which may have a substituent having the same meaning as 3, or benzyl, 4-methylbenzyl, 3-methoxybenzyl,
It has a substituent such as 1-chlorobenzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-(2-10lophenyl)propyl or 4-phenylbutyl, 1-su7thylmethyl, 2-naphthylmethyl. ] or the formula>N-()R
? i', a group (in the formula, R8 has the same meaning as defined above); however, it may form a double bond together with U, which will be described later.

Ｕは通常メチレン基を示すが、Ｗと共に二重結合を示し
てもよい。Ｕは、さらに、Ｗがカルボニル基１式＞Ｎ　
−ＯＶ基（式中、■は前述したものと同意義を示す。）
若しくは式’）＝Ｎ−ｏＲｓ／ａ基（式中、　Ｒ３／ａ
は前述したものと同意義を示す。U usually represents a methylene group, but may represent a double bond together with W. U furthermore, W is a carbonyl group 1 formula>N
-OV group (in the formula, ■ indicates the same meaning as described above)
or formula')=N-oRs/a group (wherein, R3/a
has the same meaning as above.

を示すときには、Ｒ＋と共に二重結合を示してもよい。When it represents, a double bond may be represented together with R+.

Ｕは、さらに、単結合を示すこともできる。U can also represent a single bond.

Ｙは酸素原子またはイミノ基を示す。Y represents an oxygen atom or an imino group.

Ｚは酸素原子またはイミノ基を示すが、Ｗがメチレン基
のときには、硫黄原子を示すこともできる。Z represents an oxygen atom or an imino group, but when W is a methylene group, it can also represent a sulfur atom.

本発明の前記一般式（１）で表わされる目的化合物は、
常法に従って薬理上許容し得る無毒性塩とすることがで
きるが、そのような塩として例えばナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属の塩あるいはカルシウムのよう
なアルカリ土類金属の塩などをあげることができる。The target compound of the present invention represented by the general formula (1) is:
Pharmaceutically acceptable non-toxic salts can be prepared according to conventional methods; examples of such salts include salts of alkali metals such as sodium and potassium, and salts of alkaline earth metals such as calcium. can.

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる目的化合物は、
常法に従って薬理上許容し得る無毒性塩とすることがで
きるが、そのような塩として例えばナトリウム、カリウ
ムのよう表アルカリ金属の塩あるいはカルシウムのよう
なアルカリ土類金属の塩などをあげることができる。The target compound represented by the general formula (I) of the present invention is:
Pharmaceutically acceptable non-toxic salts can be prepared according to conventional methods; examples of such salts include salts of alkali metals such as sodium and potassium, and salts of alkaline earth metals such as calcium. can.

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる目的化合物が塩
基性の基を所有するときには、前述のような無責性の塩
とすることができ、たとえば。When the target compound represented by the general formula (I) of the present invention has a basic group, it can be made into a free salt as described above, for example.

塩酸塩、硫酸塩１硝酸塩、リン酸塩のような無機酸塩；
酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩。Inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate;
Acetate, Succinate, Maleate.

フマール酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩メタンスルホン酸
塩のような有機酸塩をあげることができる。Mention may be made of organic acid salts such as fumarate, malate, glutamate, aspartate, paratoluenesulfonate and methanesulfonate.

さらに１本発明の化合物（１）において、好適な化合物
としては、Ｒ＋が水素原子または直鎖状若しくは分枝鎖
状の炭素数１乃至２０のアルキル基、さらに直鎖状若し
くは分枝鎖状の炭素数１乃至１２のアルキル基であり、
特に直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至９のアルキ
ル基であるが１前述した１０頁（２）項記載の化合物で
ある場合においては、Ｈｌが直鎖状若しくは分枝鎖状の
炭素数６乃至２０のアルキル基、さらに直鎖状若しくは
分枝鎖状の炭素数６乃至１２のアルキル基であり、特に
直鎖状の炭素数７乃至９のアルキル基であり；Ｒ２が水
素原子または低級アルキル基、さらに水素原子またはメ
チル若しくはインプロピル基であり、特にメチル基であ
り、Ｈ３が水素原子、置換されていてもよい直鎖状若し
くは分枝鎖状の炭素数１乃至５のアルキル基〔゛アルキ
ル基の置換分としてはカルボキシ基、直鎖状若しくは分
枝鎖状の炭素数１乃至５のアルコキシカルボニル基（ア
ルコキシカルボニル基のアルキル基部分は水酸基または
直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至５のアルコキシ
基で置換されていてもよい）、水酸基、直鎖状若しくは
分枝鎖状の炭素数１乃至５のアルコキシ基、炭素数１乃
至４個の脂肪族アシルオキシ基または炭素数１乃至５の
アルキル若しくは炭素数１乃至５のアルコキシで置換さ
れていてもよいベンゾイルオキシを示す。〕、炭素数１
乃至４の脂肪族アシル基または芳香族アシル基である。Furthermore, in the compound (1) of the present invention, preferred compounds include R+ being a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms,
In particular, Hl is a linear or branched alkyl group having 1 to 9 carbon atoms. an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms, and furthermore a linear or branched alkyl group having 6 to 12 carbon atoms, especially a linear alkyl group having 7 to 9 carbon atoms; R2 is a hydrogen atom; or a lower alkyl group, further a hydrogen atom, or a methyl or inpropyl group, especially a methyl group, where H3 is a hydrogen atom, or an optionally substituted linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Group [゛The substituent of the alkyl group is a carboxy group, a linear or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms (the alkyl group of the alkoxycarbonyl group is a hydroxyl group or a linear or branched chain ), a hydroxyl group, a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an aliphatic acyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or Indicates benzoyloxy which may be substituted with alkyl having 1 to 5 carbon atoms or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms. ], carbon number 1
to 4 aliphatic acyl groups or aromatic acyl groups.

さらに好適には水素原子、置換分としてカルボキシ基、
炭素数１乃至５のアルコキシカルボニル基、水酸基若し
くは炭素数１乃至５のアルコキシ基を有する炭素数１乃
至５のアルコキシ基を有する炭素数１乃至５のアルキル
基、アセチル基またはベンゾイル基であり、特に好適に
は水素原子、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル
、３−カルボキシフロビル、エトキシカルボニルメチル
、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、ペントキシカルボニ
ルメチル若しくは式 基のような置換分としてカルボ キシ若しくハ炭素数１乃至５のアルコキシカルボニルを
有する炭素数１乃至３のアルキル基であり；Ｒ５／は水
素原子、アセチル基またはベンゾイル基でちり、特に好
適には水素原子であり。More preferably, a hydrogen atom, a carboxy group as a substituent,
An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an acetyl group, or a benzoyl group having an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyl group, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. Preferably, hydrogen atom, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxyfurovir, ethoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonylmethyl, pentoxycarbonylmethyl, or as a substituent such as a carboxy or ha carbon number 1 It is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and having 5 to 5 alkoxycarbonyl; R5/ is a hydrogen atom, an acetyl group or a benzoyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.

Ｒ４が直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至１２のア
ルキル基であり、さらに好適には、直鎖状若しくは分枝
鎖状の炭素数１乃至９のアルキル基であり、特にメチル
、インプロピル１ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、１，１−
ジメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル若しくは１
．１．３．３−テトラメチルブチル基であるが、前述し
た９頁（１）項記載の化合物である場合においては、Ｈ
４が直鎖状若、シくは分枝鎖状の炭素数６乃至１２のア
ルキル基であり１さらに好適には分枝鎖状の炭素数６乃
至１２のアルキル基であり、特に１．１−ジメチルブチ
ル、１，１−ジエチルフロビル若しくは１．１．３．３
−テトラメチルブチル、基であり；Ｒ５が水素原子、低
級アルキル基、さらに水素原子、メチル基であり、特に
メチル基であり；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子で
あり、　Ｒ８およびＲ９の好適乃至特に好適な置換基は
水素原子またはＲ６と同意義を有する置換アルキル基で
あり；Ａｒがｐ−フェニレンｉ、ｏ−７エ二しン基１ｍ
−フェニレン基、マたは式 の型式で示されるときであり。R4 is a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 9 carbon atoms, especially methyl, Impropyl 1t-butyl, t-pentyl, 1,1-
dimethylbutyl, 1,1-diethylpropyl or 1
．． 1.3.3-Tetramethylbutyl group, but in the case of the compound described in item (1) on page 9 mentioned above, H
4 is a linear or branched alkyl group having 6 to 12 carbon atoms, 1 is more preferably a branched alkyl group having 6 to 12 carbon atoms, especially 1.1 -dimethylbutyl, 1,1-diethylfurovir or 1.1.3.3
-tetramethylbutyl, a group; R5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydrogen atom, a methyl group, especially a methyl group; R6 and R7 are each a hydrogen atom, R8 and R9 are preferably or particularly A preferred substituent is a hydrogen atom or a substituted alkyl group having the same meaning as R6;
-phenylene group, when expressed in the form of a matrix or a formula.

さらにｐ−フェニレン基、ｍ−フェニレン基、または式 ％式％ のときであり、特に ｐ−フェニレン基であり；Ｒ１＋は低級アルキル基、特
にメチル基であり；Ｗがメチレン基、カルボニル基、式 ％式％ 、式１０Ｈ−０−（１！ＱＣ！Ｈ３、 式’）−Ｎ−ｏＨＬ式＞Ｎ刊０００Ｈ３、式〉ロＮ−０
−０Ｈ３式 ％式％ 、式＞Ｎ−（）Ｃ！Ｈ２Ｃ！ＯＯＨ 式＞””Ｎ−（）−０Ｈ２０００ＣＨ５、式〉＝Ｎ刊−
ｃａ２ｃｏｏｃ２ｕ５ 式＞＝Ｎ−０−Ｃ！Ｈ２−ｃｏｏｃｎ　、。Ｈ３式〉＝
Ｎ→−０Ｈ２−ｃｏｏ（ｃｕ２．）３ｃｕ３式 ％式％ 式〉二Ｎ−〇−ｃａ２−００００（ＯＨ３月であり、さ
らに、メチレン基、カルボニル基、式〉とＮ−（ＤＨ。Furthermore, it is a p-phenylene group, a m-phenylene group, or a p-phenylene group, especially a p-phenylene group; R1+ is a lower alkyl group, especially a methyl group; W is a methylene group, a carbonyl group, or a % formula%, formula 10H-0-(1!QC!H3, formula')-N-oHL formula>N publication 000H3, formula>roN-0
-0H3 formula% formula%, formula>N-()C! H2C! OOH formula>””N-()-0H2000CH5, formula>=N edition-
ca2cooc2u5 formula>=N-0-C! H2-coocn,. H3 formula =
N→-0H2-coo(cu2.)3cu3Formula%Formula%Formula〉2N-〇-ca2-0000(OH3month), and furthermore, a methylene group, a carbonyl group, a methylene group, a carbonyl group, and N-(DH.

＞＝Ｎ−０−ｃＨ２ｃｏＯＨまたは式％Ｎ−ｏ　ｃｏｃ
Ｈ５であり、特に、メチレン基、カルボニル基または式
＞Ｎ−ＯＨでアリ、さらに特に、メチレン基であり；Ｕ
がメチレン基若しくはＲ１とともに二重結合であり、特
にメチレン基であり；ｎが１，２あるいは３．さらに１
あるいは２．特に１であり、；Ｙが酸素原子であり；２
が酸素原子あるいはイミノ基、特に酸素原子である化合
物をあげることができる。>=N-0-cH2coOH or formula %N-o coc
H5, especially a methylene group, a carbonyl group or a formula >N-OH, more particularly a methylene group;
is a methylene group or a double bond together with R1, in particular a methylene group; n is 1, 2 or 3. 1 more
Or 2. In particular, 1; Y is an oxygen atom; 2
Mention may be made of compounds in which is an oxygen atom or an imino group, especially an oxygen atom.

本発明のチアゾリジン誘導体（Ｉ）の具体例としてはた
とえば１以下に示すような構造式を有する化合物（第−
表）があげられる。Specific examples of the thiazolidine derivative (I) of the present invention include compounds having the structural formula shown below (1-
table).

なお、以下の表において、　Ｍｅ−はメチル置換を示す
。In addition, in the table below, Me- indicates methyl substitution.

また、 以下に示すような構造式を有する化合 物（第二衣）があげられる。Also, Compounds with the structural formula shown below Something (second garment) is given.

また、 以下に示すような構造式を有する化合 物（第三衣）があげられる。Also, Compounds with the structural formula shown below Things (the third garment) are given.

さらに、以下に示すよう々構造式を有する化合物（第四
衣〜第十二表）があげられる。Furthermore, compounds having the structural formulas shown below (Tables 4 to 12) are included.

々お、以下の表において、 ＴＭＢは１．１，３．３−テトラメチルブチル基、５．
５−　ｄＭＨは５．５−ツメチルヘキシル基、３．３−
　ｄＭＢは３，３−ジメチルブチル基、３．７−　ｄＭ
ｏは３．７−ツメチルオクチル基、７．７−　ｄＭｏ　
＋！　７．７−シメチルオクチル基を示す。In the table below, TMB is 1.1,3.3-tetramethylbutyl group, 5.
5-dMH is 5.5-trimethylhexyl group, 3.3-
dMB is 3,3-dimethylbutyl group, 3.7-dM
o is 3.7-trimethyloctyl group, 7.7-dMo
+! 7. Indicates a 7-dimethyloctyl group.

本発明のチアゾリジン誘導体（１）は、たとえば次のよ
うにして製造することができる。すなわち、式（１）中
、Ｗがメチレン基またはカルボニル基であシ、Ｚがイミ
ノ基である化合物（１）は、一般式（］） で表わされる化合物とチオ尿素を反応させることによっ
て得られる。The thiazolidine derivative (1) of the present invention can be produced, for example, as follows. That is, the compound (1) in which W is a methylene group or a carbonyl group and Z is an imino group in the formula (1) can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (]) with thiourea. .

上記式中、 Ｂ１．　Ｂ２．　Ｒ５，Ｂ４．　Ｂ５．　Ｒ６，Ｂ７゜
Ａｒ。ｎおよびＹは前述したものと同童義を示し、Ｒ８
は水素原子またはアルキル基を示し、Ｗ１はメチレン基
若しくはカレボニル基を示し、Ａはシアノ基、カルボキ
シ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、プロポキシカルボニル　イソフロボキシカルボニル、
ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基、
カルバモイル基または式−０００Ｍ基（式中、Ｍは例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウムアルミニウムのよ
うな金属原子またはアンモニウム等の等価の陽イオンを
示す。）を表わし、Ｘは例えば塩素、臭累、沃素のよう
なハロゲン原子を表わす。なお、化合物（１）には下記
で示されるように、互変異性体が考えられるが、便宜上
これらを単に式（鳳）として表わす。In the above formula, B1. B2. R5, B4. B5. R6, B7°Ar. n and Y have the same meaning as mentioned above, and R8
represents a hydrogen atom or an alkyl group, W1 represents a methylene group or a calebonyl group, and A represents a cyano group, a carboxy group, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isofurboxycarbonyl,
an alkoxycarbonyl group such as butoxycarbonyl,
represents a carbamoyl group or a -000M group (wherein M represents a metal atom such as sodium, potassium, calcium aluminum or an equivalent cation such as ammonium); represents a halogen atom such as In addition, as shown below, compound (1) may have tautomers, but for convenience, these are simply expressed as the formula (Otori).

ＹｆＪ″−酸累原子のとき、 Ｙがイミノ基であるとき、 化合物（［ｌ）とチオ尿素との反応は通常溶媒中で行な
われる。該溶媒としては、たとえはメタノール、エタノ
ール、グロパノール、ブタノール、エチレングリコール
モノメチルエーテルなどのアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、ジメ
チルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド
などがあげられる。化合物（ｎ）とチオ尿素との使用モ
ル比は特に限定されないが、化合物０）に対して等モル
よシやや過剰のチオ尿素を使用するのがよい。好ましく
は化合物０）１モルに対し、１〜２モルである。反応温
度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒な
どにより異なるが、通常反応は溶媒の沸点もしくは８０
乃至１５０℃で、１時間乃至約２０時間行なわれる。When YfJ''-acid cumulative atom, when Y is an imino group, the reaction between the compound ([l) and thiourea is usually carried out in a solvent. Examples of the solvent include methanol, ethanol, glopanol, butanol. , alcohols such as ethylene glycol monomethyl ether, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, acetone, dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethylformamide, etc.The molar ratio of compound (n) and thiourea used is not particularly limited, but It is preferable to use equimolar or slightly excess thiourea with respect to compound 0).Preferably, the amount is 1 to 2 mol per 1 mol of compound 0).Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time may vary. The reaction usually takes place at the boiling point of the solvent or at 80
It is carried out at a temperature of 150° C. to 150° C. for 1 hour to about 20 hours.

式（＋）中、Ｗがメチレン基およびカルボニル基であり
、Ｙと２が共に酸累原子である本発明の化合物（ＩＴ）
は、化合物（１）を、単離もしくは単離することなく、
加水分解することによって製造することができる。A compound of the present invention (IT) in which W is a methylene group and a carbonyl group, and Y and 2 are both acid atoms;
isolates or does not isolate compound (1),
It can be produced by hydrolysis.

化合物（ＩＴ）には下記で示されるように、互変異性体
が考えられるが、便宜上これらを単に式（ｆｆ）として
表わす。Compound (IT) may have tautomers as shown below, but for convenience, these are simply expressed as formula (ff).

加水分解工程は化合物（璽）を適当な溶媒中（たとえは
スルホラン、メタノール、エタノール、エチレングリコ
ールモノメチルエーテルなど）、水、酢酸のような有機
酸、あるいは硫酸、塩酸のような鉱酸の存在下加熱する
ことによシ行なわれる。酸の添加量は、通常化合物（１
）１モルに対し、０．１〜１０モル、好ましくは０２〜
３モル、水あるいは水性溶媒の添加量は、化合物（１）
に対し通常大過剰である。反応温度は通常、５０乃至１
００℃であり、　加熱時間は通常数時間乃至約２０時間
である。なお、この加水分解工程を経たのちは、化合物
（ＩＴ）中のＲ３は通常水素原子を示す（Ｒ５が氷菓原
子である（ＩＴ）を特に（ＩＶＨ）で示す。〕が、反応
条件をえらぷことによシ、アシル基を残すこともできる
。The hydrolysis process involves separating the compound (seal) in a suitable solvent (for example, sulfolane, methanol, ethanol, ethylene glycol monomethyl ether, etc.) in the presence of water, an organic acid such as acetic acid, or a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid. This is done by heating. The amount of acid added is usually the compound (1
) 0.1 to 10 mol, preferably 0.2 to 10 mol per 1 mol
3 mol, the amount of water or aqueous solvent added is compound (1)
It is usually in large excess. The reaction temperature is usually 50 to 1
00°C, and the heating time is usually several hours to about 20 hours. After this hydrolysis step, R3 in the compound (IT) usually represents a hydrogen atom ((IT) in which R5 is a frozen candy atom is particularly represented by (IVH)), but the reaction conditions may be selected. In particular, acyl groups can also remain.

該工程において得られたチアゾリジン誘導体（ＩＶ）は
、常法により、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ
金属；カルシウムのようなアルカリ土類金属；もしくは
アルミニウムのような三価の金属で例示される種々の金
属；好適にはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属；カルシウムのようなアルカリ土類金属；さらに好適
には、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属との
塩を形成することができる。The thiazolidine derivative (IV) obtained in this step can be treated with various compounds exemplified by alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium; or trivalent metals such as aluminum, by a conventional method. Salts can be formed with metals; preferably alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium; more preferably salts with alkali metals such as sodium and potassium.

またフェノール性水酸基を有するチアゾリジン誘導体に
おいては、例えば、ナトリウム、カリウムのような一価
の金属に対しては、モノ塩もしくはジ塩を、必要に応じ
て形成せしめることができる。Furthermore, in the case of thiazolidine derivatives having a phenolic hydroxyl group, monosalts or di-salts can be formed as necessary, for example, with respect to monovalent metals such as sodium and potassium.

該工程において得られたチアゾリジン誘導体（ｆｆ）が
塩基性の基を有するときには、所望によシ塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸塩類：酢酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、
グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、パラトルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩類に導
くことができる。When the thiazolidine derivative (ff) obtained in this step has a basic group, it may optionally contain inorganic acid salts such as sulfate, sulfate, nitrate, and phosphate: acetate, succinate, maleic acid salt. acid salts, fumarates, malates,
It can lead to organic acid salts such as glutamate, aspartate, paratoluenesulfonate, methanesulfonate.

また（ＩＶＨ）は、酸ハロゲン化物、酸無水物のような
アシル化剤、または芳香族カルボン酸、脂肪族カルボン
酸のような有機酸と、塩酸、硫酸のような鉱酸、パラト
ルエンスルホン酸のような有機酸からなる脱水剤または
脱水触媒を用いることによって、目的とするエステル類
に変換することができる。反応は通常溶媒中で行なわれ
る。使用される溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トル
エンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキ
サン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ジクロロメ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ア
セトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド
類、ピリジン、トリエチルアミンのような有様塩基類、
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホ
ランのようなスルホン類、水などがあげられる。化合物
（ｆｆＨ）とアシル化剤の割合は特に限定はないが、化
合物（ＩＶＨ）に対して等モルよりやや過剰のアシル化
剤を使用するのがよい。好ましくは化合物（＋ｙＨ）　
１モルに対し、アシル化剤１〜１０モルである。反応温
度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒の
種類によって異なるが、通常０℃乃至１００℃で、数分
乃至約２０時間である。(IVH) also includes acylating agents such as acid halides and acid anhydrides, or organic acids such as aromatic carboxylic acids and aliphatic carboxylic acids, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and p-toluenesulfonic acid. The desired esters can be converted by using a dehydrating agent or a dehydrating catalyst consisting of an organic acid such as. The reaction is usually carried out in a solvent. Solvents used include ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and heptane, and halogens such as dichloromethane and chloroform. carbonated hydrocarbons, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and various bases such as pyridine and triethylamine;
Examples include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfones such as sulfolane, and water. Although the ratio of the compound (ffH) to the acylating agent is not particularly limited, it is preferable to use the acylating agent in a slightly excess equimolar amount to the compound (IVH). Preferably the compound (+yH)
The amount of the acylating agent is 1 to 10 moles per mole. Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but are usually at 0°C to 100°C and for several minutes to about 20 hours.

式（１）中、Ｗがヒドロキシメチレン基であシ、２がイ
ミノ基である化合物（Ｖｌ）は、一般式（Ｖ）で表わさ
れる化合物と水素化ホウ素す）　ＩＪウム、Ｋ−セレク
トライドのような還元剤、特に水素化ホウ素ナトリウム
を反応させることによって得られる。In the formula (1), the compound (Vl) in which W is a hydroxymethylene group and 2 is an imino group is a compound represented by the general formula (V) and a borohydride. It is obtained by reacting a reducing agent such as sodium borohydride, especially sodium borohydride.

上記式中、Ｂ１．几２．　Ｒ３，Ｒ４，ＢＳ。In the above formula, B1.几2. R3, R4, BS.

Ｒ６，Ｒ７，Ｂ８二 Ａｒ、　ｎおよびＹは前述したものと同意義を示す。R6, R7, B82 Ar, n and Y have the same meanings as described above.

なお、化合物（Ｖｌ）には下記で示されるように、互変
異性体が考えられるが、便宜上これらを単に式（ＶＴ）
として表わす。Note that compound (Vl) may have tautomers as shown below, but for convenience, these are simply expressed as formula (VT).
Expressed as

Ｙが酸累原子のとき Ｙがイ ミノ基であるとき、 化合物（Ｖ）と水素化ホウ素ナトリウムとの反応は通常
溶媒中で行なわれる。該溶媒としてはたとえばメタノー
ル、エタノール、プロパツール、ブタノール、エチレン
グリコールモノメチルエーテルなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが
あげられる。化合物（Ｖ）と水素化ホウ素ナトリウムと
の使用モル比は特に限定されないが、化合物（Ｖ）に対
して過剰の水素化ホウ紫ナトリウムを使用するのがよい
。好ましくは化合物（ｖ）１モルに対し１〜２０モルで
ある。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる
原料、溶媒などにより異なるが、通常反応は０乃至１０
０℃で１時間乃至約２０時間行なわれる。When Y is an acid atom and Y is an imino group, the reaction between compound (V) and sodium borohydride is usually carried out in a solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propatool, butanol, and ethylene glycol monomethyl ether, and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. Although the molar ratio of compound (V) and sodium borohydride used is not particularly limited, it is preferable to use an excess of purple sodium borohydride relative to compound (V). Preferably, the amount is 1 to 20 mol per 1 mol of compound (v). Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, but usually the reaction time is 0 to 10
This is carried out at 0° C. for 1 hour to about 20 hours.

式（１）　中、Ｗがヒドロキシメチレン基であシ、Ｙと
Ｚが共に酸素原子である化合物（■）は、般式（■）で
表わされる化合物と水素化ホウ素ナトリウム　Ｋ−セレ
クトライドのような還元剤、特に水素化ホウ累ナトリウ
ムを反応させることによって得られる。In formula (1), a compound (■) in which W is a hydroxymethylene group and Y and Z are both oxygen atoms is a compound represented by the general formula (■) and sodium borohydride, such as K-selectride. It is obtained by reacting with a reducing agent, especially sodium borohydride.

上記式中、Ｂ１．　Ｂ２．　Ｒ３，Ｂ４．　ＢＳ、　Ｂ
６．　Ｂ７．　Ｂ８’。In the above formula, B1. B2. R3, B4. B.S., B.S.
6. B7. B8'.

Ａｒ、およびｎは前述したものと同意義を示す。Ar and n have the same meanings as described above.

なお、化合物（■）には下記で示されるように、互変異
性体が考えられるが、便宜上これらを単に式（■）とし
て表わす。Note that although compound (■) may have tautomers as shown below, these are simply expressed as formula (■) for convenience.

化合物（■）と水素化ホウ素ナトリウムとの反応は通常
溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、たとえばメタノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、エチレ
ングリコールモノメチルエーテルなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類など
があげられる。化合物（■）と水素化ホウ累ナトリウム
との使用モル比は特に限定されないが、化合物（■）に
対して過剰の水素化ホウ累ナトリウムを使用するのがよ
い。好ましくは化合物（■）１モルに対し１〜２０モル
である。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられ
る原料、溶媒などによシ異なるが、通常反応は０乃至１
００℃で１時間乃至約２０時間である。The reaction between compound (■) and sodium borohydride is usually carried out in a solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propatool, butanol, and ethylene glycol monomethyl ether;
Examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. Although the molar ratio of compound (■) and sodium borohydride used is not particularly limited, it is preferable to use an excess of sodium borohydride relative to compound (■). Preferably, the amount is 1 to 20 mol per 1 mol of compound (■). Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, but usually the reaction time is 0 to 1.
00° C. for 1 hour to about 20 hours.

また化合物（ＶＴ）は酸ハロゲン化物あるいは酸無水物
のようなアシル化剤と反応させることによって、目的と
するアシル化物（ＩＫ）に変換することができる。Further, the compound (VT) can be converted into the desired acylated compound (IK) by reacting with an acylating agent such as an acid halide or an acid anhydride.

上記式中、Ｂ１．　Ｒ２，Ｂ３．　Ｂ４．　Ｒ５，Ｒ６
，Ｂ７．　Ｒ，８’。In the above formula, B1. R2, B3. B4. R5, R6
,B7. R, 8'.

Ａｒ、　ｎおよびＹは前述したものと同意義を示し、Ｒ
ｔ′は前述したＲ３′の定義から水素原子を除外したも
のを示す。なお、化合物（■）には下記で示されるよう
に、互変異性体が考えられるが、便宜上、これらを単に
式（ＩＸ）として表わす。Ar, n and Y have the same meanings as described above, and R
t' indicates the definition of R3' mentioned above excluding the hydrogen atom. Note that, although compound (■) may have tautomers as shown below, for convenience, these are simply expressed as formula (IX).

Ｙが酸素原子のとき Ｙがイミノ基のとき 反応は通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒として
は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ンのような脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ピリジン、トリ
エチルアミンのような有機塩基類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランのよ
うなスルホン類などがあげられる。When Y is an oxygen atom and Y is an imino group, the reaction is usually carried out in a solvent. Solvents used include ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and heptane, dichloromethane and chloroform. Examples include halogenated hydrocarbons such as pyridine, organic bases such as triethylamine, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and sulfones such as sulfolane.

化合物（Ｍｌ）とアシル化剤の割合は特に限定はないが
、化合物（ＶＴ）に対して等モルよシやや過剰のアクル
化剤を使用するのがよい。好ましくは化合物（■）１モ
ルに対し、アシル化剤１〜１０モルである。反応温度、
反応時間などの反応条件レマ用いられる原料、溶媒の種
類によって異なるが、通常０乃至１００’（：で、数分
乃至約２０時間である。The ratio of the compound (Ml) to the acylating agent is not particularly limited, but it is preferable to use the acrylating agent in an equimolar or slightly excess amount relative to the compound (VT). Preferably, the amount of the acylating agent is 1 to 10 mol per 1 mol of compound (■). reaction temperature,
Reaction conditions such as reaction time vary depending on the raw materials used and the type of solvent, but are usually 0 to 100 minutes to about 20 hours.

また化合物（■）は、酸ハロゲン化物または酸無水物の
ようなアシル化剤と反応させることによって、目的とす
るアシル化物（Ｘ）に変換することができる。Moreover, the compound (■) can be converted into the desired acylated compound (X) by reacting with an acylating agent such as an acid halide or an acid anhydride.

上記式中、Ｂ１．　Ｒ２，Ｒ５，Ｒ％’、　Ｈ，４，Ｒ
５，Ｂ６．　Ｂ７゜Ｒ８，Ａｒ、およびｎは前述したも
のと同意義を示す。なゼ化合物（Ｘ）には下記で示され
るように、互変異性体が考えられるが、便宜上これらを
単に式（Ｘ）として表わす。In the above formula, B1. R2,R5,R%', H,4,R
5, B6. B7°R8, Ar, and n have the same meanings as described above. The compound (X) may have tautomers as shown below, but for convenience, these are simply expressed as formula (X).

反応は通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒として
は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ンのような脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ピリジン、トリ
エチルアミンのような有機塩基類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランのよ
うなスルホン類などがあげられろ。化合物（■）とアシ
ル化剤の割合は特に限定はないが、化合物（■）に対し
て等モルよシやや過剰のアシル化剤を使用するのがよい
。好ましくは化合物（■）１モルに対し、アシル化剤１
〜１０モルである。反応温度、反応時間などの反応条件
は用いられる原料、溶媒の種類によって異なるが、通常
０乃至１００℃で、数分乃至約２０時間である。The reaction is usually carried out in a solvent. Solvents used include ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and heptane, dichloromethane and chloroform. Examples include halogenated hydrocarbons such as pyridine, organic bases such as triethylamine, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and sulfones such as sulfolane. The ratio of the compound (■) to the acylating agent is not particularly limited, but it is preferable to use the acylating agent in an equimolar or slightly excess amount relative to the compound (■). Preferably, 1 mol of compound (■) contains 1 acylating agent.
~10 moles. Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but are usually at 0 to 100°C and for several minutes to about 20 hours.

式（１）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合を形成し、２
がイミノ基である化合物０］）は一般式（Ｖｌ）あるい
は（ＩＫ）で表わされる化合物より、それぞれ、水ある
いはｕ％’ｏＨ（式中、　％／は前述したものと同意義
を示す。）を脱離させることによって得られる。In formula (1), W and U form a carbon-carbon double bond, and 2
is an imino group, the compounds represented by the general formula (Vl) or (IK) are water or u%'oH (in the formula, %/ has the same meaning as above), respectively. Obtained by eliminating .

上記式中、Ｂ１．　Ｂ２．　Ｂ３．　Ｂ３．’、　Ｂ４
．　ＢＳ、　Ｂ６゜Ｒ７，Ｒ”、　Ａｒ、　　ｎおよび
Ｙは　前述したものと同意義を示す。なお、化合物（Ｘ
Ｉ）には下記で示されるように、互変異性体が考えられ
るが、便宜上これらを単に式（ＸＩ）として表わす。In the above formula, B1. B2. B3. B3. ', B4
．． BS, B6゜R7,R", Ar, n and Y have the same meanings as described above. In addition, the compound (X
I) may have tautomers as shown below, but for convenience, these are simply expressed as formula (XI).

Ｙが酸累原子のとき Ｙがイミノ基であるとき、 化合物（Ｖｌ）あるいは（ＩＸ）よシ、それぞれ、水あ
るいは　Ｒ％’ＯＨを脱離させる反応は酸触媒の存在下
、もしくは　非存在下において、通常溶媒中で行われる
が、酸触媒を特に使用することなく、酸性溶媒中で反応
を行なってもよい。該触媒としては、塩酸、硫酸のよう
な無機酸類、酢酸、パラトルエンスルホン酸のような有
機酸類があげられる。該溶媒としては、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーチル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、
ヘキサン　シクロヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭
化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムのよウナハロ
ゲン化炭化氷菓類、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドのようなアミド類、水、および上記溶媒の混合溶
媒などがあげられる。When Y is an acid cumulative atom and Y is an imino group, the reaction for eliminating water or R%'OH in compounds (Vl) or (IX), respectively, can be carried out in the presence or absence of an acid catalyst. Although the reaction is usually carried out in a solvent, the reaction may be carried out in an acidic solvent without particularly using an acid catalyst. Examples of the catalyst include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and para-toluenesulfonic acid. Examples of the solvent include ethers, ethyls such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene,
Hexane Aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane and heptane, dichloromethane, halogenated carbonized ice creams such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, water, and the above solvents. Examples include mixed solvents.

上記該酸性溶媒としては、酢酸のような有機酸があげら
れる。化合物（Ｖｌ）あるいは（ＩＸ）と該触媒とめ割
合は、特に限定はないが、化合物（Ｖｌ）あるいは（Ｉ
Ｋ）に対して０．１モル％乃至１ｏｏ　モル％であシ、
好ましくは１乃至１０モル％テする。Examples of the acidic solvent include organic acids such as acetic acid. The proportion of compound (Vl) or (IX) and the catalyst is not particularly limited;
K) 0.1 mol% to 10 mol%,
Preferably it is 1 to 10 mol%.

反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、
溶媒の種類などによって異なるが、通常０乃至１００℃
で、数分乃至約２０時間である。Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time depend on the raw materials used,
It varies depending on the type of solvent, but usually 0 to 100℃
The duration ranges from several minutes to about 20 hours.

式（１）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合を形成し、Ｙ
とＺが共に酸素原子である化合物（■）は一般式（■）
あるいは（Ｘ）で表わされる化合物よシ、それぞれ、水
あるいは　ｇ％’ｏｎ　（式中、ｎ　３．／は前述した
ものと同意義を示す。）を脱離させることによって得ら
れる。In formula (1), W and U form a carbon-carbon double bond, and Y
The compound (■) in which and Z are both oxygen atoms has the general formula (■)
Alternatively, the compound represented by (X) can be obtained by eliminating water or g%'on (in the formula, n3./ has the same meaning as described above), respectively.

上記式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ〜’、　Ｂ４．　Ｂ
５．　Ｒ６゜Ｒ’、　Ｒ”、　Ａｒ、およびｎは前述し
たものと同意義を示す。なお、化合物（Ｘｌｌ）には下
記で示されるように、互変異性体が考えられるが、便宜
上これらを単に式（■）として表わす。In the above formula, R', R2, R3, R~', B4. B
5. R6゜R', R'', Ar, and n have the same meanings as described above.Compound (Xll) may have tautomers as shown below, but for convenience, these are simply referred to as Expressed as the formula (■).

化合物（■）あるいは（Ｘ）よシ、それぞれ、水あるい
は　Ｒ−′○Ｈを脱離する反応は酸触媒の存在下、もし
くは　非存在下において、通常溶媒中で行われるが、酸
触媒を特に使用することなく、酸性溶媒中で反応を行な
ってもよい。該触媒としては、塩酸、硫酸のような無機
酸類、酢酸、パラトルエンスルホン酸のような有機酸類
があげられる。該溶媒としては、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンのヨウナ芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケ
トン類、水　および、上記溶媒の混合溶媒などがあげら
れる。For compound (■) or (X), the reaction to eliminate water or R-'○H, respectively, is usually carried out in a solvent in the presence or absence of an acid catalyst. The reaction may be carried out in an acidic solvent without using it. Examples of the catalyst include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and para-toluenesulfonic acid. Examples of the solvent include ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, benzene,
Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and heptane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, water, and the above. Examples include mixed solvents of solvents.

上記該酸性溶媒としては、酢酸のような有機酸があげら
れる。化合物（■）あるいは（Ｘ）と該触媒とめ割合は
、特に限定はないが、化合物（■）あるいは（Ｘ）に対
して、０１モル％乃至１００モル％であシ、好ましくは
１乃至１０モル％でアル。Examples of the acidic solvent include organic acids such as acetic acid. The proportion of compound (■) or (X) and the catalyst is not particularly limited, but is 01 mol% to 100 mol%, preferably 1 to 10 mol%, relative to compound (■) or (X). Al in %.

反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、
溶媒の種類などによって異なるが、通常０乃至１００℃
で、数分乃至約２０時間である。Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time depend on the raw materials used,
It varies depending on the type of solvent, but usually 0 to 100℃
The duration ranges from several minutes to about 20 hours.

式（１）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合を形成し、Ｚ
が酸素原子である化合物（Ｘｌｌ）はＺがイミノ基であ
る化合物（ＸＩ）を加水分解することによっても製造す
ることができる。In formula (1), W and U form a carbon-carbon double bond, and Z
A compound (Xll) in which Z is an oxygen atom can also be produced by hydrolyzing a compound (XI) in which Z is an imino group.

上記式中、Ｂ、１．　Ｂ２．几３．　Ｂ４．　Ｒ５，Ｂ
６．　Ｂ７．　Ｂ８’。In the above formula, B, 1. B2. 3. B4. R5,B
6. B7. B8'.

Ａｒ、　ｎおよびＹは前述したものと同意義を示す。Ar, n and Y have the same meanings as described above.

加水分解工程は化合物（ＸＩ）を適当な溶媒中（たとえ
ばスルホラン、メタノール、エタノール、エチレングリ
コールモノメチルエーテルなど）、水、酢酸のような有
機酸、あるいは硫酸、塩酸のような鉱酸の存在下加熱す
ることにより行なわれる。酸の添加量は、通常化合物（
刀）１モルに対し、０１〜１０モル、好ましくは０２〜
３モル、水あるいは水性溶媒の添加量は、化合物（ＸＩ
）に対し通常大過剰である。反応温度は通常、５０乃至
１００℃であシ、加熱時間は通常数時間乃至約２０時間
である。なお、この加水分解工程を経たのちは、化合物
（Ｘ［ｌ）中のＲ３は通常水素原子を示す［Ｒ３が氷菓
原子である（■）を特に式（ＸＩＩＨ）で示す。〕が、
反応条件をえらぷことによシ、アシル基を残すこともで
きる。The hydrolysis step involves heating compound (XI) in a suitable solvent (for example, sulfolane, methanol, ethanol, ethylene glycol monomethyl ether, etc.) in the presence of water, an organic acid such as acetic acid, or a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid. It is done by doing. The amount of acid added is usually determined by the amount of the compound (
sword) 01 to 10 mol, preferably 02 to 10 mol per 1 mol
3 mol, the amount of water or aqueous solvent added is
) is usually in large excess. The reaction temperature is usually 50 to 100°C, and the heating time is usually several hours to about 20 hours. After this hydrolysis step, R3 in the compound (X[l) usually represents a hydrogen atom [(■) in which R3 is a frozen confectionery atom is particularly represented by the formula (XIIH). 〕but,
By selecting reaction conditions, it is also possible to leave an acyl group.

式（１）中、Ｗがメチレン基であシ、ＹとＺが共に酸素
原子である化合物〔■、（ｗｌ−ｃＩ］２）〕は、式（
１）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合を形成し、ＹとＺ
が共に酸素原子である化合物（■）を水素添加すること
によって製造することができる。式中、Ｒ’、　Ｒ２，
Ｒ６，Ｒ’、　Ｒ”’、几６．Ｂ７゜Ｒ♂、Ａｒ、およ
びｎは前述と同意義を示す。In the formula (1), the compound [■, (wl-cI]2)] in which W is a methylene group and Y and Z are both oxygen atoms is represented by the formula (
1) Inside, W and U form a carbon-carbon double bond, and Y and Z
It can be produced by hydrogenating a compound (■) in which both are oxygen atoms. In the formula, R', R2,
R6, R', R"', 几6.B7°R♂, Ar, and n have the same meanings as above.

水素添加反応としては接触還元法が用いられる。接触還
元に用いられる触媒はパラジウム炭素、ラネーニッケル
、酸化白金などがあげられるが、好ましくは、パラジウ
ム−炭素である。A catalytic reduction method is used for the hydrogenation reaction. Examples of the catalyst used in the catalytic reduction include palladium on carbon, Raney nickel, and platinum oxide, but palladium-carbon is preferable.

水素圧は１気圧乃至１００気圧であるが、１気圧乃至６
気圧が好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような
芳香族炭化氷菓類、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類、酢酸のような有機酸、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのよ５なアミド類、水およびこれら
のものの混合物があげられる。反応温度、反応時間は用
いられる原料、溶媒によって異なるが、通常室温乃至５
０℃で数分乃至約２０時間である。Hydrogen pressure is 1 atm to 100 atm, but 1 atm to 6 atm
Atmospheric pressure is preferred. Examples of solvents include alcohols such as methanol and ethanol, aromatic carbonized ice confections such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, organic acids such as acetic acid, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. , water and mixtures of these. The reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, but are usually room temperature to 5
The time is from several minutes to about 20 hours at 0°C.

式（１）中、Ｗがカルボニル基を示し、ＵがＲ１ととも
に二重結合を示し、ＹとＺがともに酸素原子である化合
物（ＸＶ）は、一般式（ｘｉ）で表わされる化合物とチ
オ尿紫から得られる一般式（ＸＩＶ）で表わされる化合
物を経由して製造される。In formula (1), compound (XV) in which W represents a carbonyl group, U represents a double bond together with R1, and Y and Z are both oxygen atoms is a compound represented by general formula (xi) and thiourine. It is produced via a compound represented by the general formula (XIV) obtained from Violet.

式（ｘｉ）　、　　（Ｘｆｆ）、あるいは（ｘｖ）中、
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８’、　
Ａ、　Ａｒ、　ｎ、　Ｘ。In formula (xi), (Xff), or (xv),
R2, R3, R', R", R6, R7, R8',
A, Ar, n, X.

Ｙ、および　Ｚは前述したものと同意義を示し、Ｌは一
〇Ｒ３（Ｒ３は前述したものと同意義を示す。）、若し
くは、Ｕと共に二重結合を示し、Ｕは、Ｌが一〇Ｒ６（
Ｒ’は前述したものと同意義を示す。）の場合には、メ
チレン基を示す。式（ｘｒｖ）および式（ＸＶ）で表わ
されるチアゾリジン誘導体には、先に、式（」）および
式（ｆｆ）で示したような互変異性体が考えられるが、
便宜上、該異性体をもそれぞれ、式（Ｘ■）および　式
（ＸＶ）　　として表わす。Y and Z have the same meanings as above, L represents 10R3 (R3 has the same meaning as above), or a double bond together with U, and U represents L10 R6(
R' has the same meaning as described above. ) indicates a methylene group. The thiazolidine derivatives represented by the formula (xrv) and the formula (XV) may have tautomers as shown in the formula ('') and the formula (ff),
For convenience, the isomers are also represented as formula (X■) and formula (XV), respectively.

化合物（ｘｍ）から（Ｘ■）、ついで（ｘｖ）を得る反
応の条件等は化合物（１１）から０）ついで（ＩＶ）を
得る反応の条件等と同様である。The conditions for the reaction to obtain (X■) and then (xv) from compound (xm) are the same as those for the reaction to obtain 0) and then (IV) from compound (11).

式（１）中、Ｗが式）＝Ｎ−ＯＶ（式中、■は前述した
ものと同意義を示す。）であり、２がイミノ基である化
合物（ＸＶＩ）は、Ｗがカルボニル基を示す一般式（Ｖ
′）で表わされる化合物に、一般式Ｈ２Ｎ−０Ｖ　（当
該化合物は塩酸、硫酸のような鉱酸の塩であってもよく
、■は前述したものと同意義を示す。）を有する化合物
を反応させることによって得られる。上記（ｖ′）およ
び（Ｘ■）式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ６，Ｒ’、　Ｒ”、
　Ｒ６，Ｒ７，Ｒ”’、　Ａｒ　。In formula (1), W is the formula)=N-OV (in the formula, ■ has the same meaning as described above), and the compound (XVI) in which 2 is an imino group is a compound (XVI) in which W is a carbonyl group. The general formula (V
') is reacted with a compound having the general formula H2N-0V (the compound may be a salt of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and ■ indicates the same meaning as described above). obtained by letting In the above formulas (v') and (X■), R', R2, R6, R', R'',
R6, R7, R"', Ar.

ｎ　、ｕ、ｖおよびＹは前述したものと同意義を示す。n, u, v and Y have the same meanings as described above.

なお化合物（Ｘ■）には、たとえば下記で示されるよう
に互変異性体が考えられるが、便宜上、これらを単に、
式（Ｘ■）として表わす。Compound (X■) may have tautomers as shown below, but for convenience, these are simply expressed as
It is expressed as the formula (X■).

Ｙが酸素原子のとき、 Ｙがイミノ基であるとき、 化合物（φと化合物：　ＨＮＯＶ　Ｃ当該化合物は前述
した塩であってよく、Ｖは前述したものと同意義を示す
。）との反応は、通常、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属水酸化物または炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩で示
される脱酸剤の存在下もしくは非存在下に化合物：　Ｈ
２Ｎ０Ｖ　（当該化合物は前述した塩であってよく、Ｖ
は前述したものと同意義を示す。）で表わされるヒドロ
キシルアミン誘導体類 を作用せしめることによって達成される。When Y is an oxygen atom, when Y is an imino group, the reaction between φ and the compound: HNOV C The compound may be the salt described above, and V has the same meaning as described above. (usually hydroxide) compounds in the presence or absence of deoxidizing agents, such as alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate: H
2N0V (the compound may be a salt as described above, V
has the same meaning as above. ) is achieved by the action of hydroxylamine derivatives represented by:

化合物（Ｖ′〕と式Ｈ２Ｎ０Ｖを有する化合物との反応
は、通常、溶媒中で行なわれる。該溶媒とシテハ、たと
えば、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノ
ール、エチレングリコ−／ｌ／モノメチルエーテルなど
のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンナトのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのよりなアミド類、ジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類、スルホランのようなス
ルホン類、トリエチルアミン、ピリジンなどのような有
機塩基類または水、あるいはこれらの混合溶媒があげら
れる。The reaction between the compound (V') and the compound having the formula H2N0V is usually carried out in a solvent. alcohols such as tetrahydrofuran, ethers such as dioxannatate, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfones such as sulfolane, organic bases such as triethylamine, pyridine, etc. or water, or a mixed solvent thereof.

化合物（ｖ′）と式ＨＮＯＶで示されるヒドロキシルア
ミノ誘導体類との反応において、その使用モル比は、特
に限定されないが、化合物（Ｖｏ）に対して式Ｈ２Ｎ０
？を有する化合物は等モルより大過剰でよく、好ましく
は化合物（ｙ／　）　１モルに対して、式Ｈ２Ｎ０Ｖを
有する化合物は１乃至５０モルである。式Ｈ２Ｎ０Ｖを
有する化合物がヒドロキシルアミン誘導体類の無機酸塩
類を示すとき、反応に際しては、脱酸剤を使用してもよ
く、その使用モル比は、概無機酸塩類に対して脱酸剤は
等モル以下でよい。In the reaction between the compound (v') and the hydroxylamino derivatives represented by the formula HNOV, the molar ratio used is not particularly limited;
? The compound having the formula H2N0V may be used in a large equimolar excess, preferably 1 to 50 moles of the compound having the formula H2N0V per 1 mole of the compound (y/ ). When the compound having the formula H2N0V represents an inorganic acid salt of a hydroxylamine derivative, a deoxidizing agent may be used in the reaction, and the molar ratio of the deoxidizing agent to the inorganic acid salt is approximately equal. It may be less than a mole.

反応温度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料
、溶媒などにより異なるが、通常、０乃至１００℃で、
数分乃至約１０日である。Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, but are usually 0 to 100°C.
It takes a few minutes to about 10 days.

特に式（１）中、Ｗが式）−Ｎ−ＯＶＣ式中、Ｖ−は前
述したものと同意義を示す。）であり、ＹおよびＺが共
に酸素原子である化合物（Ｘ■）は、Ｗがカルボニル基
を 示す一般式（■′）で表わされる化合物に、一般式Ｈ２
Ｎ−（）Ｖ　（当該化合物は塩酸、硫酸のような鉱酸の
塩であってもよく、■は前述したものと同意義を示す。In particular, in formula (1), W is the formula) -N-OVC, and V- has the same meaning as described above. ), and the compound (X■) in which both Y and Z are oxygen atoms is a compound represented by the general formula (■') in which W represents a carbonyl group, and the compound (X■) in which Y and Z are both oxygen atoms,
N-()V (The compound may be a salt of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and (■) has the same meaning as described above.

）を有する化合物を反応させることによって得られる。) can be obtained by reacting a compound having

上記（■）および（Ｘ■）式中、Ｒ’　、　Ｒ２，Ｒ３
，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ”’、　Ａｒ　。In the above formulas (■) and (X■), R', R2, R3
, R4, R5, R6, R7, R"', Ar.

ｎ　、　Ｔ、ｌおよびＶは前述したものと同意義を示す
。n, T, l and V have the same meanings as described above.

なお化合物（Ｘ■）には、たとえば下記で示されるよう
に互変異性体が考えられるが、便宜上、これらを単に、
式（Ｘ■）として表わす。Compound (X■) may have tautomers as shown below, but for convenience, these are simply expressed as
It is expressed as the formula (X■).

化合物（■′）と式Ｈ２Ｎ０Ｖを有する化合物（当該化
合物は前述した塩であってよく、Ｖｏは前述したものと
同意義を示す。）との反応は、通常、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物または
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩で示される脱酸剤の存在下もしくは非存在下に式Ｈ
２ＮＯＶ−を有する化合物（当該化合物は前述した塩で
あってよく、Ｖは前述したものと同意義を示す。）で表
わされるヒドロキシルアミン誘導体類を作用せしめるこ
とによっ て達成される。The reaction between the compound (■') and the compound having the formula H2N0V (the compound may be a salt as described above, and Vo has the same meaning as described above) is usually carried out using sodium hydroxide or potassium hydroxide. Formula H in the presence or absence of a deoxidizer represented by an alkali metal hydroxide such as or an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate.
This is achieved by acting on a hydroxylamine derivative represented by a compound having 2NOV- (the compound may be a salt as described above, and V has the same meaning as described above).

化合物（■″）と式Ｈ２Ｎ０Ｖを有する化合物との反応
は、通常、溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、たと
えば、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノ
ール、エチレンクリコルモノメチルエーテルなどのよう
なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類、スルホランのようなスルホン
類、トリエチルアミンピリジンなどのような有機塩基類
または水、あるいはこれらの混合溶媒があげられる。The reaction between the compound (■'') and the compound having the formula H2N0V is usually carried out in a solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propatool, butanol, ethylene glycol monomethyl ether, etc. ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfones such as sulfolane, organic bases such as triethylamine pyridine, etc., or water; Alternatively, a mixed solvent thereof may be used.

化合物（■勺と式ＨＮｏｖ’ｆ：有する化合物で示され
るヒドロキシルアミン誘導体類との反応において、その
使用モル比は、特に限定されないが、化合物（■Ｉ）に
対して式Ｈ２Ｎ０Ｖヲ有する化合物は等モルより大過剰
でよく、好ましくは化合物（■′）１モルに対して、式
Ｈ２Ｎ０ｖを有する化合物は１乃至５０モルである。式
Ｈ２Ｎ０Ｖを有する化合物がヒドロキシルアミン誘導体
類の無機酸塩類を示すとき、反応に際しては、脱酸剤を
使用してもよく、その使用モル比は、化合物（■′）に
対して脱酸剤は等モル以下でよい。反応温度、反応時間
などの反応条件は、用いられる原料、溶媒などにより異
なるが、通常、０乃至１００℃で、数分乃至約１０日で
ある。In the reaction between the compound (■) and the hydroxylamine derivatives represented by the compound having the formula HNov'f:, the molar ratio used is not particularly limited, but the molar ratio of the compound (■I) to the compound having the formula H2N0V is equivalent. The amount of the compound having the formula H2N0v may be in a large excess of 1 mole, preferably 1 to 50 moles per 1 mole of the compound (■').When the compound having the formula H2N0V represents an inorganic acid salt of a hydroxylamine derivative. In the reaction, a deoxidizing agent may be used, and the molar ratio of the deoxidizing agent to the compound (■') may be equal to or less than the same mole.The reaction conditions such as reaction temperature and reaction time are as follows: Although it varies depending on the raw materials, solvent, etc. used, it is usually at 0 to 100°C for several minutes to about 10 days.

式（Ｉ）中、Ｗが式＞＝Ｎ−０−ＲａＣ式中、Ｒａは前
述したものと同意義を示す。）であり、Ｚがイミノ基で
ある化合物（ＸＸ）は、前述の一般式（Ｘ■）において
、■が水素原子である化合物（Ｘ■）に、酸ハロゲン化
物または酸無水物のよりなアシル化剤を反応させること
によって得られる。In formula (I), W is the formula>=N-0-RaC, and Ra has the same meaning as described above. ), and the compound (XX) in which Z is an imino group is a compound (XX) in the general formula (X) described above, in which It is obtained by reacting with a curing agent.

上記（ＸＶｌ［）または（ＸＸ）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３，Ｒ３，’。In the above formula (XVl[) or (XX), R1, R2, R
3,R3,'.

４　　　５　　　６　　　７　　　　Ｂ’Ｒ，Ｒ，Ｒ，
Ｒ，Ｒ，Ａｒ　、Ｕ、ｎおよびＹは前述したものと同意
義を示す。なお化合物（ＸＸ）には、たとえば、下記で
示されるように互変異性が考えられるが、便宜上、これ
らを単に、式（ＸＸ）として表わす。4 5 6 7 B'R,R,R,
R, R, Ar, U, n and Y have the same meanings as described above. Although compound (XX) may have tautomerism as shown below, for convenience, these are simply expressed as formula (XX).

Ｙが酸累原子のとき、 Ｙがイミノ基であるとき、 化合物（Ｘ■〕と該アシル化剤との反応は、通常、溶媒
中で行なわれる。使用される溶媒としては、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのよウナエーテル類、
ベンゼン、トルエン　キシレンのような芳香族炭化水素
類、ヘキサン　シクロヘキサン　へブタンのような脂肪
族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムノような
ハロゲン化炭化水素類、ピリジン、トリエチルアミンの
ような有機塩基類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、スルホランのようなスルホン類
および水、あるいはこれらの混合溶媒があげられる。化
合物（Ｘ■）とアシル化剤との割合は、特に限定はない
が、化合物（Ｘ■）に対して等モルより過剰のアシル化
剤を用いるのが良く、好ましくは、化合物（Ｘ■）１モ
ルに対し、アシル化剤１乃至１０モルである。反応温度
、反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒の種
類などによって異なるが、通常、０°乃至１００℃で、
数分乃至約２０時間である。When Y is an acidic atom, when Y is an imino group, the reaction between the compound (X) and the acylating agent is usually carried out in a solvent. Examples of the solvent used include ether,
Unaethers such as tetrahydrofuran and dioxane,
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, hebutane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, organic bases such as pyridine and triethylamine, dimethylformamide , amides such as dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, sulfones such as sulfolane, and water, or a mixed solvent thereof. The ratio of the compound (X■) and the acylating agent is not particularly limited, but it is preferable to use an equimolar excess of the acylating agent to the compound (X■). The amount is 1 to 10 moles per 1 mole of the acylating agent. Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and type of solvent used, but are usually 0° to 100°C.
The duration ranges from several minutes to about 20 hours.

特に式（１）中、Ｗが式）−Ｎ−０−Ｒａ（式中、Ｒａ
は前述したものと同意義を示す。）であり、Ｙと２が共
に酸素原子である化合物（Ｘ恥は、前述の一般式（Ｘ■
〕において、特にＶが水素原子である化合物い■）に、
酸ノ・ロゲン化物または酸無水物のようなアシル化剤を
反応させることによって得られる。In particular, in formula (1), W is the formula)-N-0-Ra (in the formula, Ra
has the same meaning as above. ), and a compound in which both Y and 2 are oxygen atoms (X is a compound of the general formula (X
], especially for compounds where V is a hydrogen atom (■),
It is obtained by reacting an acylating agent such as an acid chloride or an acid anhydride.

上記（ＸＸ）および（ＸＸＩ）式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ。In the above formulas (XX) and (XXI), R, R, R.

Ｒ”　ｒ　Ｒ’　＋　Ｒ５ｒ　Ｒ６ｒ　Ｒ７ＨＲ８′＋
　ＡｒＨ’ＣＩおよびｎは前述したものと同意義を示す
。なお化合物（ＸＸ［）には、たとえば、下記で示され
るように互変異性体が考えられるが、便宜上、これらを
単に、式（ＸＵとして表わす。R" r R' + R5r R6r R7HR8'+
ArH'CI and n have the same meanings as described above. Note that the compound (XX[) may have tautomers as shown below, for example, but for convenience, these are simply expressed as the formula (XU).

化合物（Ｘ［）と該アシル化剤との反応は、通常、溶媒
中で行なわれる。使用される溶媒としては、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ベンゼン　トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、ヘキサン　シクロヘキサン　へブタンのような脂肪
族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムのような
ハロゲン化炭化水素類、ピリジン　トリエチルアミンの
ような有機塩基類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
よう々スルホキシド類、スルホランのようなスルホン類
および水、あるいはこれらの混合溶媒があげられる。化
合物（ＸＩＸ）とアシル化剤との割合は、特に限定ばな
いが、化合物（ＸＩＸ）に対して等モルより過剰のアシ
ル化剤を用いるのが良く、好ましくは、化合物（Ｘ■）
　’１モルに対し、アシル化剤１乃至１０モルである。The reaction between compound (X[) and the acylating agent is usually carried out in a solvent. Solvents used include ether,
Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane,
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and hebutane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, organic bases such as pyridine and triethylamine, dimethylformamide, Examples include amides such as dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, sulfones such as sulfolane, and water, or a mixed solvent thereof. The ratio of compound (XIX) and acylating agent is not particularly limited, but it is preferable to use an equimolar excess of the acylating agent to compound (XIX), preferably compound (X)
1 to 10 moles of the acylating agent per mole.

反応温度、反応時間々どの反応条件は用いられる原料、
溶媒の種類などによって異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃で、数分乃至約２０時−コである。Reaction temperature, reaction time, reaction conditions, raw materials used,
Although it varies depending on the type of solvent, it is usually between 0°C and 10°C.
at 0° C. for several minutes to about 20 hours.

式（Ｉ）中、Ｗがメチレン基またはカルボニル基であり
、Ｕがメチレン基であり、Ｒ，ＲおよびＲ９の少なくと
も１個が置換されていてもよいアルキル基、特に前述し
た置換アルキル基であり、Ｙと２がともに酸素原子であ
る化合物は、以下に示す３段階の工程で製造することが
できる。In formula (I), W is a methylene group or a carbonyl group, U is a methylene group, and at least one of R, R and R9 is an optionally substituted alkyl group, especially the above-mentioned substituted alkyl group. , Y and 2 are both oxygen atoms, which can be produced by the following three-step process.

第１段目の工程は、Ｒ，ＲおよびＲの少々くとも１個が
前述したアルコキシカルボニル基若しくはアシルオキシ
基で置換されていてもよいアルキル基である化合物を製
造する工程である。The first step is a step of producing a compound in which at least one of R, R, and R is an alkyl group optionally substituted with the alkoxycarbonyl group or acyloxy group described above.

本工程の反応は、Ｒ，ＲおよびＲがともに水素原子であ
る化合物（■Ｈ） （式中、Ｒｈ　Ｒｈ　Ｒｒ　Ｒｈ　Ｒｚ　Ｒｈ　Ａｒ　
ｒ　Ｗ　１およびｎは前述したものと同意義を示す。）
を好ましくは塩基の存在下でアルキルハライド〔該アル
キル基は、前述したアルコキシ基若しくはアシルオキシ
基で置換されていてもよく、ハライドは好適にはプロミ
ドである。〕と反応させることによって達成される。反
応終了後、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィ
＝または分取用薄層クロマトグラフィーによって、生成
物の分離を行々い、所望の化合物を得るととができる。The reaction of this step is performed on a compound (■H) in which R, R and R are all hydrogen atoms (wherein, Rh Rh Rr Rh Rz Rh Ar
r W 1 and n have the same meanings as described above. )
preferably in the presence of a base, [the alkyl group may be substituted with the alkoxy group or acyloxy group described above, and the halide is preferably a bromide]. ] is achieved by reacting with After completion of the reaction, the desired compound can be obtained by separating the product by conventional methods such as column chromatography or preparative thin layer chromatography.

本工程の反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、たとえばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メチレンクロリ
ド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、　ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアル
コール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類、スルホランのようなスルホン類、ピリジン、トリ
エチルアミンなどの有機塩基、水およびこれらの溶剤の
混合溶剤があげられる。The reaction in this step is usually carried out in a solvent. Examples of the solvent include ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and halogens such as methylene chloride and chloroform. hydrocarbons, alcohols such as methanol, ethanol, and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfones such as sulfolane, Examples include organic bases such as pyridine and triethylamine, water, and mixed solvents of these solvents.

使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素す）　ＩＪウム、炭酸水素カリウム々どの
アルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化ア
ルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ブ
チルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リ
チウム化合物、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムジシクロヘキシルアミドなどのリチウムジアルキルア
ミド、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基があ
げられるが、好適には炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩である。Bases used include alkali metal carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc., alkali hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, etc. metal or alkaline earth metal, alkali metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium te
Preferred examples include alkali metal alkoxides such as rt-butoxide, organic lithium compounds such as butyllithium and tert-butyllithium, lithium dialkylamides such as lithium diisopropylamide and lithium dicyclohexylamide, and organic bases such as pyridine and triethylamine. It is an alkali metal carbonate such as potassium carbonate.

原料化合物（■゛）とアルキル・・ライドの割合は原料
化合物１モルに対し、アルキルノ１ライド１〜１０モル
であり、原料化合物と塩基の割合は原料化合物１モルに
対し、塩基１〜１０モルである。反応温度、反応時間な
どの反応条件は用いられる原料、アルキルノ・ライド、
溶媒の種類によって異なるが、通常−１０乃至１００℃
で、数分乃至数日である。The ratio of the raw material compound (■゛) and the alkyl...ride is 1 to 10 moles per mole of the raw material compound, and the ratio of the raw material compound to the base is 1 to 10 moles of the base per 1 mole of the raw material compound. It is. Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time depend on the raw materials used, alkylnoride,
It varies depending on the type of solvent, but usually -10 to 100℃
It takes from a few minutes to a few days.

なお、本工程の反応において、６位のフェノール性水酸
基をアシル基などの保護基で保証した化合物を用いるこ
とによって、Ｒおよび／またはＲにアルキル基を導入し
、反応生成物より常法に従って保護基を除去し、目的の
化合物を得ることができる。In addition, in the reaction of this step, an alkyl group is introduced into R and/or R by using a compound whose 6-position phenolic hydroxyl group is secured with a protecting group such as an acyl group, and the reaction product is protected according to a conventional method. The desired compound can be obtained by removing the group.

第２段目の工程は、所望により行なわれる反応であり、
Ｒ，Ｒおよび只　の少なくとも１個が前述したカルボキ
シ基若しくは水酸基で置換されているアルキル基である
化合物を製造する工程である。The second stage step is a reaction carried out as desired,
This is a process for producing a compound in which at least one of R, R, and R is an alkyl group substituted with the aforementioned carboxy group or hydroxyl group.

本工程の反応は、館１段目の工程で得られたＲ３　、　
Ｒ８およびＲ９の少なくとも１個が対応するアルコキシ
カルボニル基若しくはアシルオキシ基で置換されている
アルキル基である化合物を、たとえば酸性若しくは塩基
性加水分解反応または酸性オレフィン脱離反応、好まし
くは酸性加水分解反応または酸性オレフィン脱離反応に
付することによって達成される。In the reaction of this step, R3 obtained in the first stage step,
A compound in which at least one of R8 and R9 is an alkyl group substituted with a corresponding alkoxycarbonyl group or an acyloxy group is subjected to, for example, an acidic or basic hydrolysis reaction or an acidic olefin elimination reaction, preferably an acidic hydrolysis reaction or This is achieved by subjecting it to an acidic olefin elimination reaction.

酸性加水分解反応の反応条件は、常法、たとえば特開昭
５８−１５８３７５号明細書に示した６位フェノール性
水酸基のエステルまたはチアゾリン環２位のイミノ基の
加水分解反応条件と同様である。The reaction conditions for the acidic hydrolysis reaction are the same as those for the hydrolysis of the ester of the phenolic hydroxyl group at the 6-position or the imino group at the 2-position of the thiazoline ring, as described in JP-A-58-158375.

塩基性加水分解反応の反応条件は、常法、たとえば前記
公開明細書に示したα−ノ・ロゲノカルボン酸類に関す
る加水分解および加溶媒分解反応条件と同様である。The reaction conditions for the basic hydrolysis reaction are the same as the conventional method, for example, the hydrolysis and solvolysis reaction conditions for α-logenocarboxylic acids shown in the above-mentioned published specification.

酸性オレフィン脱離反応は、好ましくはアルコキシカル
ボニル基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合
に行なわれるものであるが、無様若しくは有機の醒の存
在下で達成される０本工程の反応は、常法に従って無水
条件下で有機溶剤中で行なわれる。使用される溶剤とし
ては前記第１段目の工程であげたものと同様であるが、
好適にはジオキサンのようなエーテル類である。The acidic olefin elimination reaction is preferably carried out when the alkoxycarbonyl group is a tert-butoxycarbonyl group. in an organic solvent under anhydrous conditions. The solvent used is the same as that mentioned in the first step, but
Ethers such as dioxane are preferred.

使用される酸としては、塩化水素酸、硫酸、リン酸など
の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸、メタン
スルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などのスルホン酸
があげられるが、好適には塩化水素酸のよう々鉱酸であ
る。反応温度、反応時間などの反応条件は、通常０乃至
１００℃で数分乃至２４時間である。Examples of acids used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-)luenesulfonic acid. Hydrochloric acid is a mineral acid. Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time are usually 0 to 100°C and several minutes to 24 hours.

第３段目の工程は、所望により行なわれる反応であり、
Ｒ，ＲおよびＲの少なくとも１個が前述したアルコキシ
カルボニル基若しくはアシルオキシ基で置換されている
アルキル基である化合物を製造する工程である。The third step is a reaction that is carried out as desired,
This is a process for producing a compound in which at least one of R, R, and R is an alkyl group substituted with the alkoxycarbonyl group or acyloxy group described above.

本工程の反応は、第２段目の工程で得られたＲ３．Ｒ８
およびＲ９の少なくとも１個が対応するカルボキシ基若
しくは水酸基で置換されているアルキル基である化合物
を、通常のエステル化反応の条件に従って処理すること
によって達成される。In the reaction of this step, R3. R8
This is achieved by treating a compound in which at least one of R9's is an alkyl group substituted with a corresponding carboxyl group or hydroxyl group according to ordinary esterification reaction conditions.

式（Ｉ）中、Ｗがメチレン基まだはカルボニル基であり
、Ｕがメチレン基であり、ＲおよびＲ８が水素原子であ
り、Ｒ９が前述した置換されていてもよいアルキル基で
あり、Ｙと２がともに酸素原子である化合物は、前述し
た化合物（ＩＶＨ）の選択的アルキル化反応によって得
ることができる。本反応の反応条件は前述したアルキル
化反応において、原料化合物とアルキルハライドの割合
は原料化合物１モルに対し、アルキルノ・ライド１〜５
モル、好ましくは１〜３モルであり、反応温度および反
応時間は０乃至１００℃で、３０分乃至３時間である。In formula (I), W is a methylene group or a carbonyl group, U is a methylene group, R and R8 are hydrogen atoms, R9 is the above-mentioned optionally substituted alkyl group, and Y and A compound in which both 2 are oxygen atoms can be obtained by selective alkylation of the aforementioned compound (IVH). The reaction conditions for this reaction are the above-mentioned alkylation reaction, and the ratio of the raw material compound to the alkyl halide is 1 to 5 alkyl halide to 1 mole of the raw material compound.
mol, preferably 1 to 3 mol, and the reaction temperature and reaction time are 0 to 100°C and 30 minutes to 3 hours.

式（１）中、Ｗがメチレン基またはカルボニル基であり
、Ｕがメチレン基であり、ＹとＺがともに酸素原子であ
って、（ａ）　Ｒが水素原子であり、Ｒ３およびＲが前
述した置換されていてもよいアルキル基（ジアルキル置
換体）であるか、あるいは（ｂ）　Ｒ、ＲおよびＲが置
換されていてもよいアルキル基（トリアルキル置換体）
である化合物は、前述した化合物（■Ｈ）の選択的アル
キル化反応によって得ることができる。本反応の反応条
件は、前述したアルキル化反応において、原料化合物と
アルキルハライドの割合は原料化合物１モルに対し、ア
ルキルノ・ライド３〜６モルであり、反応温度および反
応時間は１５乃至４０℃で、５時間乃至２日間である。In formula (1), W is a methylene group or a carbonyl group, U is a methylene group, Y and Z are both oxygen atoms, (a) R is a hydrogen atom, and R3 and R are the above-mentioned It is an optionally substituted alkyl group (dialkyl substituent), or (b) R, R and R are optionally substituted alkyl groups (trialkyl substituent)
The compound can be obtained by selective alkylation reaction of the above-mentioned compound (■H). The reaction conditions for this reaction are as in the above-mentioned alkylation reaction, the ratio of the raw material compound to the alkyl halide is 3 to 6 moles per 1 mole of the raw material compound, and the reaction temperature and reaction time are 15 to 40°C. , 5 hours to 2 days.

反応生成物はさらに、クロマトグラフィーなどの分離法
を用いて精製することができる。The reaction product can be further purified using separation methods such as chromatography.

式（１）中、Ｗがメチレン基またはカルボニル基であり
、Ｕがメチレン基であり、ＲおよびＲ９が水素原子であ
り、ＲがＲｂ〔式中、Ｒｂは只の定義より水素原子およ
びアシル基を除き、かつ、置換されていてもよいアルキ
ル基の置換基が前述したものと同意義を有するアルコキ
シカルボニル基若しくはアシルオキシ基を示す。〕であ
り、ＹとＺがともに酸素原子である化合物（ＩＶ　）は
、以下に示すように、ハロゲノカルボン酸誘導体（［）
とチオ尿素を反応させ、ついで加水分解反応に付するこ
とによって得られる。In formula (1), W is a methylene group or a carbonyl group, U is a methylene group, R and R9 are hydrogen atoms, and R is Rb [wherein, Rb is a hydrogen atom and an acyl group by simple definition] , and the substituent of the alkyl group which may be substituted is an alkoxycarbonyl group or an acyloxy group having the same meaning as described above. ], and the compound (IV) in which both Y and Z are oxygen atoms is a halogenocarboxylic acid derivative ([), as shown below.
It is obtained by reacting thiourea with thiourea and then subjecting it to a hydrolysis reaction.

上記式中、Ｒ、Ｒ、Ｒｂ、　Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ。In the above formula, R, R, Rb, R, R, R, R.

Ａｒ　、　Ｗｌ、　ｎ　、　ＡおよびＸは前述したもの
と同意義を示す。Ar, Wl, n, A and X have the same meanings as described above.

本工程の反応は、前述した化合物（ｎ）とチオ尿素との
反応、ついで得られた２−イミノ化合物（Ｉ）の加水分
解反応と同様に実施されるが、該イミノ基の加水分解反
応において使用される溶媒がアルコール類である場合に
は、置換基Ｒコ１がエステル残基を有するとき、該溶媒
アルコールとエステル交換を起してもよく、たとえば２
−メトキシエタノールを用いる場合、目的化合物（ＩＶ
ａ）のＲｂは２−メトキシエトキシカルボニルアルキル
基を示してもよい。The reaction in this step is carried out in the same manner as the reaction of the compound (n) and thiourea described above, and then the hydrolysis reaction of the obtained 2-imino compound (I), but in the hydrolysis reaction of the imino group. When the solvent used is an alcohol, when the substituent Rco1 has an ester residue, transesterification may occur with the solvent alcohol, for example, 2
- When using methoxyethanol, the target compound (IV
Rb in a) may represent a 2-methoxyethoxycarbonylalkyl group.

化合物（ＩＶ　）は、前述した第２段目の工程により、
置換基Ｒｂ　　がカルボキシ基若しくは水酸基で置換さ
れているアルキル基である化合物に導くことができる。Compound (IV) is obtained by the second step described above.
This can lead to a compound in which the substituent Rb is an alkyl group substituted with a carboxy group or a hydroxyl group.

本製法における原料化合物（「）は、たとえば後述する
叩の化合物（■）（Ｗ’　′；ｃ　Ｈ２）あるいはＤ法
の化合物（［）　（Ｗ　：　＞＝０）に対応する化合物
であるが、以下に示すアルキル化反応に従って、化合物
（３）あるいは（１２）を製造し、以下、Ａ法あるいは
Ｄ法に従って得ることができる。The raw material compound (') in this production method is, for example, a compound corresponding to the beaten compound (■) (W''; c H2) described later or the compound ([) (W: >=0) of method D. Compound (3) or (12) can be produced according to the alkylation reaction shown below, and then obtained according to Method A or Method D.

すなわち、６−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェノキ
シアルキル）クロマンで代表されるクロマン類（３Ｈ）
または（２Ｈ）に対し、前述したＡ−２工程における２
−メトキシメチルハライドのような、置換されていても
よいアルキルハライドとして、アルコキシカルボニルメ
チルハライドのよう々、置換されていてもよいアルキル
ハライドを反応せしめることによって、本発明における
出発物質（３′）または（１２’）の製造が達成される
。That is, chromans (3H) represented by 6-hydroxy-2-(4-nitrophenoxyalkyl)chroman
or (2H), 2 in the above-mentioned step A-2
- The starting material (3') in the present invention or The production of (12') is achieved.

上記式中、Ｒ、Ｒ、Ｒｂ、　Ｒ、Ｒ、Ａｒ　、　ｗ１’
。In the above formula, R, R, Rb, R, R, Ar, w1'
.

ｎおよびＸは前述したものと同意義を示す。n and X have the same meanings as described above.

本工程の反応は前述したアルキル化反応の反応条件と同
様である。The reaction in this step is similar to the reaction conditions of the alkylation reaction described above.

式（Ｉ）中、Ｗがヒドロキシメチレン基でアリ、ＹとＺ
がともに酸素原子であり、Ｒ，ＲおよびＲ９の少なくと
も１個が置換されていてもよイアルキル基である化合物
は、上述のアルキル化反応によって得られたＷがカルボ
ニル基である化合物を還元することによって得ることが
できる。その反応条件は前述した化合物（■）の還元に
よる化合物（■）の製造と同様である。In formula (I), W is a hydroxymethylene group, Y and Z
are both oxygen atoms, and at least one of R, R and R9 is an optionally substituted alkyl group, the compound in which W obtained by the above alkylation reaction is a carbonyl group can be reduced. can be obtained by The reaction conditions are the same as those for producing compound (■) by reduction of compound (■) described above.

式（１）中、Ｗが＞＝Ｎ−（）Ｖ基であり、Ｙおよび２
がともに酸素原子であり、Ｒ３，Ｒ”およびＲ９の少な
くとも１個が置換されていてもよいアルキル基である化
合物は、上述のアルキル化反応によって得られたＷがカ
ルボニル基である化合物を式Ｈ２Ｎ−（）Ｖ　Ｃ式中、
■は前述したものと同意義を示す。）を有するヒドロキ
シルアミン誘導体と反応させることによって得ることが
できるその反応条件は前述した化合物（■）とＨＮ−０
Ｖとの反応と同様である。In formula (1), W is >=N-()V group, Y and 2
are both oxygen atoms, and at least one of R3, R'' and R9 is an optionally substituted alkyl group, the compound in which W obtained by the above alkylation reaction is a carbonyl group has the formula H2N -()VC In the formula,
■ indicates the same meaning as above. ) can be obtained by reacting with a hydroxylamine derivative having the above-mentioned compound (■) and HN-0.
The reaction is similar to that with V.

式（１）中、Ｗが〉＝ＮｏＲ：　’基であり、Ｙおよび
Ｚがともに酸素原子であり、Ｒ３，Ｒ”およびＲ９の少
なくとも１個が置換されていてもよいアルキル基である
化合物は、上述のオキシム化反応によって得られだＷが
＞＝Ｎ−ＯＨ基である化合物を常法に従ってアシル什す
ると７１−Ｖ士って怨スととができる。その反応条件は
、前述した化合物（Ｘ■）のアシル化による化合物（Ｘ
Ｘ）の製造と同様である。In the formula (1), a compound in which W is a >=NoR:' group, Y and Z are both oxygen atoms, and at least one of R3, R'' and R9 is an optionally substituted alkyl group is When the compound obtained by the above-mentioned oximation reaction and in which W is >=N-OH group is acylated according to a conventional method, a compound called 71-V can be obtained.The reaction conditions are as follows. Compound (X) by acylation of
The process is similar to the production of X).

式（１）中、Ｗが；ＣＨ−ＯＲａ　　基であり、Ｙおよ
び２がともに酸素原子であり、Ｒ，Ｔ（およびＲ９の少
々くとも１個が置換されていてもよいアルキル基である
化合物は、上述の還元反応によって得られたＷがヒドロ
キシメチレン基である化合物を常法に従ってアシル化す
ることによって得ることができる。その反応条件は、前
述した化合物（■）のアシル化による化合物（Ｘ）の製
造と同様である。A compound in which W is a CH-ORa group, Y and 2 are both oxygen atoms, and R, T (and at least one of R9 is an optionally substituted alkyl group) in formula (1); can be obtained by acylating the compound in which W is a hydroxymethylene group obtained by the above-mentioned reduction reaction according to a conventional method.The reaction conditions are as follows: ).

弐〇）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合を形成し、Ｙお
よびＺがともに酸素原子であり、Ｒ１Ｒ８およびＲ９の
少なくとも１個が置換されていてもよいアルキル基であ
る化合物は、上述の反応によって得られたＷがヒドロキ
シメチレン基あるいは、’ＣＨ−ＯＲ：　　基である化
合物よりそれぞれ水あるいはＲ３０Ｈを脱離することに
よって得ることができる。その反応条件は前述した化合
物ＯＴＤの脱水反応あるいは化合物（Ｘ）の　３１０Ｈ
脱離反応による化合物（■）の製造と同様である。In 20), a compound in which W and U form a carbon-carbon double bond, Y and Z are both oxygen atoms, and at least one of R1R8 and R9 is an optionally substituted alkyl group, It can be obtained by eliminating water or R30H, respectively, from the compound in which W obtained by the above reaction is a hydroxymethylene group or a 'CH-OR: group. The reaction conditions are the aforementioned dehydration reaction of compound OTD or the 310H reaction of compound (X).
This is similar to the production of compound (■) by elimination reaction.

本工程の反応によって得られたＷとＵで炭素・炭素二重
結合を形成している化合物を水素添加することによって
Ｗがメチレン基である対応する化合物ヲ得ることができ
る。その反応条件は前述した化合物（イ）の水素添加に
よる化合物■の製造と同様である。By hydrogenating the compound obtained by the reaction in this step in which W and U form a carbon-carbon double bond, a corresponding compound in which W is a methylene group can be obtained. The reaction conditions are the same as those for producing compound (i) by hydrogenating compound (a) described above.

式（１）中、Ｗがカルボニル基を示し、ＵがＲとともに
二重結合を示し、ＹとＺがともに酸素原子であり、Ｒお
よびＲが水素原子でありＲがＲｂ　　でのり、ＹとＺが
ともに酸素原子である化合物（ＸＶ　）は、ハロゲノカ
ルボン醒誘４体（ＸＩ　）とチオ尿素を反応させ、つい
で反応生成物を加水分解することによって得られる。本
工程の原料化合物（ＸＩ　）は、後述するＨ法に準じて
製造することができ、目的化合物（ＸＶ　）　’＆製造
する反応条件は前述した化合物（ＸＩ）のチオ尿素との
反応、ついで加水分解による化合物（ＸＶ）の製造と同
様である。In formula (1), W represents a carbonyl group, U represents a double bond together with R, Y and Z are both oxygen atoms, R and R are hydrogen atoms, R is bonded to Rb, and Y and Z The compound (XV) in which both are oxygen atoms can be obtained by reacting the halogenocarbon derivative (XI) with thiourea and then hydrolyzing the reaction product. The raw material compound (XI) in this step can be produced according to method H described below, and the reaction conditions for producing the target compound (XV)' are the reaction of the compound (XI) with thiourea described above, followed by hydration. The process is similar to the production of compound (XV) by decomposition.

式（１）中、Ｗがカルボニル基を示し、Ｕ　７）ｓ　Ｒ
とともに二重結合を示し、Ｙおよび２がともに酸素原子
であり、Ｒ，ＲおよびＲの少なくとも１個が置換されて
いてもよいアルキル基である化合物は、Ｒ，ＲおよびＲ
がともに水素原子である化合物（ｘｖ’　） （式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ａｒおよびｎは前述した
ものと同意義を示す。） を塩基の存在下でアルキルハライドと反応させることに
よって達成される。その反応条件は、前述した化合物（
ＸＶ靜のアルキル化反応の場合と同様である。In formula (1), W represents a carbonyl group, and U7)s R
and a double bond, Y and 2 are both oxygen atoms, and at least one of R, R and R is an optionally substituted alkyl group, R, R and R
A compound (xv') in which both are hydrogen atoms (wherein R, R, R, R, R, Ar and n have the same meanings as above) is reacted with an alkyl halide in the presence of a base. This is achieved by The reaction conditions were as follows:
The same is true for the alkylation reaction of XV.

式（１）中、Ｗが）−Ｎ−ＯＶ基または）＝Ｎ　−ＯＲ
基であり、ＵがＲとともに二重結合を示し、Ｙおよび２
がともに酸素原子であり、Ｒ，ＲおよびＲの少なくとも
１個が置換されたアルキル基である化合物は、上記の反
応によって得られたＷがカルボニル基である化合物より
、前述したオキシム化反応およびそのアシル化反応によ
って得ることができる。In formula (1), W is )-N-OV group or )=N-OR
is a group in which U represents a double bond together with R, Y and 2
are both oxygen atoms, and at least one of R, R, and R is a substituted alkyl group. Compounds in which W obtained by the above reaction is a carbonyl group are more suitable for the above-mentioned oximation reaction and its It can be obtained by acylation reaction.

上記の各反応によって得られたＲ、ＲおよびＲ９の少な
くとも１個がカルボキシ基若しくはアルコキシカルボニ
ル基で置換されたアルキル基を有する化合物またはその
反応性誘導体を用いて、常法に従ってアミド化反応を行
なうことによって、置換基Ｒ，Ｉ（および只　の少なく
とも１個が対応する置換若しくは非置換のカルバモイル
基で置換されたアルキル基である化合物を得ることがで
きる。An amidation reaction is carried out according to a conventional method using a compound or a reactive derivative thereof in which at least one of R, R and R9 obtained by each of the above reactions has an alkyl group substituted with a carboxy group or an alkoxycarbonyl group. By doing this, it is possible to obtain a compound in which at least one of the substituents R, I (and R) is an alkyl group substituted with a corresponding substituted or unsubstituted carbamoyl group.

式＜１）甲、Ｗが式）＝Ｎ−０■（式中、■は前述した
ものと同意義を示す。）あるいは式＞Ｎ−ＯＲ３（式中
、　ｓ＋は前述したものと同意義を示す。）であるいわ
ゆるオキシム型、オキシムエーテル型、ならびにオキシ
ムエステル型に属する化合物は、アンチ型であってもシ
ン型 であってもよく、いずれの異性体も本発明の化合物に包
含される。Formula <1) A and W are formulas) = N-0■ (In the formula, ■ indicates the same meaning as above.) or Formula>N-OR3 (In the formula, s+ has the same meaning as above.) Compounds belonging to the so-called oxime type, oxime ether type, and oxime ester type, which are shown below, may be anti-type or syn-type, and any isomer is included in the compounds of the present invention.

該オキシム型に属する化合物もまた、 常法に従った塩とすることができ、その塩が陽イオンと
の塩である場合は陽イオンとして、ナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属イオン　カルシウムのようなア
ルカリ土類金属イオン　アルミニウムのような三価の金
属イオンなどがあげられる。Compounds belonging to the oxime type can also be made into salts according to conventional methods, and when the salt is a salt with a cation, the cation can be an alkali metal ion such as sodium or potassium, or an alkali metal ion such as calcium. Alkaline earth metal ions include trivalent metal ions such as aluminum.

前記一般式（１）において、Ｗがメチレン基、カルボニ
ル基、式＞＝Ｎ−ＯＶ基（式中、■は前述と同意義を示
す。）式〉−Ｎ−〇−Ｒ３″基（式中、Ｒ３′は前述と
同意義を示す。）まだはＷがＵと共に炭素・炭素二重結
合を形成するとき、式（Ｉ）によって示されるチアゾリ
ジン誘導体においてクロマン環の２位およびチアゾリジ
ン環の５位の炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、
それらに基づく各異性体もまた本発明の化合物に包含さ
れる。In the general formula (1), W is a methylene group, a carbonyl group, a formula >=N-OV group (in the formula, , R3' has the same meaning as above.) When W forms a carbon-carbon double bond with U, the 2-position of the chroman ring and the 5-position of the thiazolidine ring in the thiazolidine derivative represented by formula (I) Each carbon atom is an asymmetric carbon atom,
Each isomer based thereon is also included in the compounds of the present invention.

また、式（１）中、Ｗが式　；ＣＨ−ＯＲ”［Ｒ３″ハ
前述したものと同意義を示す。〕を示すとき、式（１）
によって示されるチアゾリジン誘導体において、クロマ
ン環の２位、４位およびチアゾリジン環の５位の炭素原
子はそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに基づく各異
性体もまだ本発明の化合物に包含される。Further, in formula (1), W is the formula ;CH-OR"[R3" has the same meaning as described above. ], formula (1)
In the thiazolidine derivative represented by, the carbon atoms at the 2nd and 4th positions of the chroman ring and the 5th position of the thiazolidine ring are each asymmetric carbon atoms, and isomers based thereon are also included in the compounds of the present invention.

また、式（Ｉ）中、Ｗがカルボニル基、式−Ｎ−（）ｖ
基若しくは式−Ｎ−０−Ｒ：’基（式中およびＲ：°は
前述と同意義を示す。）を示し、ＵがＲ１と共に二重結
合を示すチアゾリジン誘導体において、チアゾリジン５
位の炭素原子は不斉炭素原子であり、それに基づく異性
体もまた本発明の化合物に包含される。Further, in formula (I), W is a carbonyl group, formula -N-()v
group or formula -N-0-R:' group (in the formula and R:° have the same meanings as above), and in the thiazolidine derivative in which U represents a double bond together with R1, thiazolidine 5
The carbon atom at the position is an asymmetric carbon atom, and isomers based thereon are also included in the compounds of the present invention.

以上の反応によって得られたチアゾリジン誘導体（１）
は公知の分離、精製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶
媒抽出、晶出再結晶、転溶、クロマトグラフィー　さら
に光学分割法などによって単離精製することが可能であ
る。Thiazolidine derivative (1) obtained by the above reaction
can be isolated and purified by known separation and purification methods such as concentration, vacuum concentration, solvent extraction, crystallization recrystallization, dissolution, chromatography, and optical resolution methods.

本発明の前記一般式（Ｄで表わされる目的化合物を製造
する際の原料化合物であるα−ハロゲノカルボン酸誘導
体類（［）は、例えば以下の方法によって製造すること
ができる。The α-halogenocarboxylic acid derivatives ([), which are raw material compounds for producing the target compound represented by the general formula (D) of the present invention, can be produced, for example, by the following method.

Ａ法 Ａ法はすでに本発明者らによって、特願昭５８−１５８
３７５号（前号１と略す）に詳述された方法と同等のも
のであり、一般式（「）ニおいてＷがメチレン基である
化合物を製造するのに有利に使用される。一般式（Ｉｔ
）において、ｗｌがメチレン基である化合物を（ＩＩ）
　（ｗ　、。Ｈ）で示す。Method A Method A has already been proposed by the present inventors in a patent application filed in 1982-158.
It is equivalent to the method detailed in No. 375 (abbreviated as No. 1), and is advantageously used to produce compounds of the general formula ('') where W is a methylene group. (It
), the compound in which wl is a methylene group is expressed as (II)
Indicated by (w, .H).

上記式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７
，Ｒ８′。In the above formula, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7
, R8'.

Ａｒ　、　ｎ　、　ＸおよびＡは前記したものと同意義
を示し、Ｒは水酸基の保護基を示し、ｍは〇乃至９の整
数を示す。Ar, n, X and A have the same meanings as defined above, R represents a hydroxyl protecting group, and m represents an integer of 0 to 9.

Ａ−１ Ａ−１工程は還元工程であり、前号１に示したものと本
質的に同等である。A-1 The A-1 step is a reduction step and is essentially the same as that shown in the previous issue 1.

Ａ−２ Ａ−２工程もまた前号１に示したものと本質的に同等で
ある。Ａ−１工程で得られたクロマンアルコール類（２
）は、Ａｒ（’Ａｒは前述したものと同意義を示す。）
にニトロ基を有するクロマン類（３）に導かれる。該反
応に先立ちフェノール性水酸基を保議することが好まし
く、水酸基の保護基Ｒ１２としては、たとえば、メトキ
シメチル、２−テトラヒドロピラニル、メトキシカルボ
ニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルなど
のような置換されていてもよいアルキル基が好ましい。A-2 The A-2 step is also essentially the same as that shown in No. 1 above. Chroman alcohols obtained in step A-1 (2
) is Ar ('Ar indicates the same meaning as above.)
This leads to chromans (3) having a nitro group. It is preferable to protect the phenolic hydroxyl group prior to the reaction, and examples of the hydroxyl protecting group R12 include substituted hydroxyl groups such as methoxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, methoxycarbonylmethyl, and tert-butoxycarbonylmethyl. An optional alkyl group is preferred.

保護されたフエノール性水酸基を有するクロマンアルコ
ール類は、単離することもできるが、単離することなく
、弐Ｘ　（Ａｒ　、）　Ｎ　Ｏ２を有する化合物（該化
合物中、ＡｒおよびＸは前述と同意義を表わす。）と反
応させ、Ａｒにニトロ基を有するクロマン類（３）に導
かれる。Chroman alcohols having a protected phenolic hydroxyl group can be isolated, but without isolation, a compound having 2X (Ar,)NO2 (in which Ar and X are the same as above) ) to lead to chromans (3) having a nitro group on Ar.

Ａ−３工程もまた前号１に示されたものと本質的に同等
である。Ａ−２で得られたニトロ体（３）は、対応する
アミン体（４）に還元される。該還元反応に際して、該
ニトロ体（３）のフェノール性水酸基の保護基Ｒはその
ままでもよいが、脱保護してもよく、さらに他の基、た
とえばアセチル基、ベンゾイル基のようなアシル基に変
えてもよく、アシル基に変えることが好ましい。Step A-3 is also essentially equivalent to that shown in No. 1 above. The nitro compound (3) obtained in A-2 is reduced to the corresponding amine compound (4). In the reduction reaction, the protecting group R for the phenolic hydroxyl group of the nitro compound (3) may be left as is, or may be deprotected, or may be changed to another group, for example, an acyl group such as an acetyl group or a benzoyl group. It is preferable to change it to an acyl group.

化合物（３）の脱保護をおこなう場合、脱保護工程は（
３）を低濃度の酸の存在下に加水分解することによって
達成される。化合物（３）の保護基をアシル基などに変
える場合、該アシル化は上記加水分解によって脱保護さ
れた化合物をさらにアセチルクロリド、ベンゾイルクロ
リドのような酸ハライド類、無水酢酸のような酸無水物
類で示されるアシル化剤で処理することによって達成さ
れる。ニトロ体（３）からアミノ体（４）への還元反応
としては、接触還元あるいは亜鉛、鉄などの金属と酸（
たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいは酢酸などの
有機酸）による還元があげられるが、好ましくは接触還
元があげられる。When deprotecting compound (3), the deprotection step is (
3) by hydrolyzing it in the presence of a low concentration of acid. When the protecting group of compound (3) is changed to an acyl group, etc., the acylation is performed by converting the deprotected compound by the above hydrolysis to an acid halide such as acetyl chloride or benzoyl chloride, or an acid anhydride such as acetic anhydride. This is achieved by treatment with an acylating agent shown in the following. The reduction reaction from the nitro form (3) to the amino form (4) can be carried out by catalytic reduction or by combining metals such as zinc and iron with acids (
Examples include reduction using mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, or organic acids such as acetic acid, and preferably catalytic reduction.

Ａ−４ Ａ−４工程もまた、前号１に示したものと本質的に同等
である。A-4 The A-4 process is also essentially equivalent to that shown in the previous issue 1.

Ａ−４工程において、Ａｒ　（Ａｒは前述と同意義を示
す。）にアミノ基を有するクロマン類（４）をジアゾ化
し、ついでメイルパイン　了り−レイション（Ｍｅｓｒ
ｗｅｉｎ　Ａｒｙｌａｔｉｏｎ）をおこなうことによっ
て、本発明における目的化合物（１）の原料である、α
−ハロゲノカルボン酸誘導体類（「）（Ｗ：。Ｈ）の製
造が達成される。該反応は塩酸、臭化水素酸などの存在
下、亜硝酸ソーダなどの亜硝酸塩類で、ジアゾ化し、つ
いで、アクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチ
ルのようなアクリル酸エステル類、クロトン酸エチル、
メタクリル段エチル、アクリロニトリル、メタクリロニ
トリル、アクリル酸アミド、メタクリル酸アミドなどの
一般式ＲＲＣ＝ＣＲＡ　（式中、Ｒ１Ｒ７、Ｒ８’およ
びＡは前記したものと同意義を示す。）で示されるアク
リル酸誘導体、もしくはアクリル酸同族体、（ここにお
いて、Ｒ８いはＲは好ましくは水素原子；Ｒ８２は好ま
しくは水素原子またはメチル基、特に水素原子を示す。In step A-4, the chromans (4) having an amino group on Ar (Ar has the same meaning as above) are diazotized, and then mailpine ration (Mesr.
α, which is the raw material for the target compound (1) in the present invention, is
- The production of halogenocarboxylic acid derivatives (') (W:.H) is achieved. The reaction is carried out by diazotization with nitrites such as sodium nitrite in the presence of hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc. , acrylic acid, acrylic acid esters such as methyl acrylate, ethyl acrylate, ethyl crotonate,
Acrylic acid represented by the general formula RRC=CRA (wherein R1R7, R8' and A have the same meanings as above) such as methacrylic ethyl, acrylonitrile, methacrylonitrile, acrylic acid amide, methacrylic acid amide, etc. derivatives or acrylic acid analogues (wherein R8 or R is preferably a hydrogen atom; R82 preferably represents a hydrogen atom or a methyl group, especially a hydrogen atom).

の存在下に、触媒量の塩化第一銅、酸化第一銅などの第
一銅塩類を作用せしめることによって開始する。アクリ
ル酸誘導体としてはアクリル酸エステル類が好ましく、
第一銅塩類としては酸化落−銅が好ましい。該反応の溶
媒としてはメタノール、エタノールのようなアルコール
類アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、水
、およびこれらの混合物があげられる。The reaction is initiated by the action of a catalytic amount of cuprous salts such as cuprous chloride, cuprous oxide, etc. As the acrylic acid derivative, acrylic esters are preferred;
As the cuprous salts, oxidized copper is preferred. Examples of solvents for the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, water, and mixtures thereof.

アミン体（４）とアクリル酸誘導体類の割合は、化合物
（４）１モルに対して、アクリル酸誘導体類１〜１５モ
ル、好ましくは５〜１０モルである。化合物（４）と第
一銅塩類との割合は化合物（４）１モルに対し、第一銅
塩類０．０１〜１モルであり、好ましくは００３〜０３
モルである。反応温度、反応時間は、用いられる原料、
溶媒などにより異なるが、通常、室温乃至１００℃で約
１０分乃至約２０時間、好丑しくけ４０乃至６０℃で３
０分乃至２時間である。The ratio of amine body (4) to acrylic acid derivatives is 1 to 15 mol, preferably 5 to 10 mol, per 1 mol of compound (4). The ratio of the compound (4) and the cuprous salt is 0.01 to 1 mol, preferably 0.03 to 0.03 mol, of the cuprous salt per 1 mol of the compound (4).
It is a mole. The reaction temperature and reaction time depend on the raw materials used,
Although it varies depending on the solvent, it is usually heated at room temperature to 100°C for about 10 minutes to about 20 hours, preferably at 40 to 60°C for 3 hours.
The duration ranges from 0 minutes to 2 hours.

Ｂ法 Ｂ法もまた、一般式（［１）においてＷがメチレン基で
ある化合物を合成するのに有利に使用される。Method B Method B is also advantageously used to synthesize a compound in which W is a methylene group in the general formula ([1)].

クロマンアルコール類（２）において、％　Ｉｃ　ｎ　
カ２である化合物は、例えばジャ−ナル・オブ・アメリ
カン・オイル・ケミスツ・ソサイアテイ５１巻、２００
頁（１９７４）〔Ｌ、Ｊ、Ａｍ”？ｉｌＣｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、。In chroman alcohols (2), % Ic n
Compounds that are carbon dioxide are described, for example, in the Journal of the American Oil Chemistry Society, Vol. 51, 200.
Page (1974) [L, J, Am"?ilChem, So
c.

５１．２００（１９７４））に記載された方法で、ハイ
ドロキノン類（５）より多段階を経て製造することがで
きるが、特開昭５８−２０１７７５号に示された方法に
準じて、１段階で製造することも可能である。上記反応
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，およびＲは前述したも
のと同意義を示す。以後Ａ２工程以下の方法に準じた、
数段階に渡る方法を用いることによって、α−ハロゲノ
カルボン酸誘導体類”）（Ｗ：ＣＨ）の合成が達成され
る。51.200 (1974)), it can be produced from hydroquinone (5) in multiple steps, but it can be produced in one step according to the method shown in JP-A-58-201775. It is also possible to manufacture. In the above reaction formula, R1, R2, R3, R4, and R have the same meanings as described above. From then on, follow the method below in step A2,
By using a multi-step method, the synthesis of α-halogenocarboxylic acid derivatives (W:CH) is achieved.

Ｃ法 Ｃ法もまた、一般式（［）においてＷおよびＵがメチレ
ン基である化合物を合成するのに有利に使用される。Method C Method C is also advantageously used to synthesize compounds of the general formula ([) in which W and U are methylene groups.

拳法はジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー　
１８巻、９３４頁（１９７５）［Ｊ、Ｍｅｄ。Kenpo Journal of Medicinal Chemistry
18, p. 934 (1975) [J, Med.

Ｃｈｅｍ、、１８，９３４’（１９７５）〕に記載され
た方法に準じたものであり、クロマン壌２位にＲ１″（
Ｒ１は、前述したＲ　の定義から水素原子を除外したも
のを示す〕を導入するのに、有利に用いることができる
。Chem, 18, 934' (1975)], and R1'' (
[R1 represents the hydrogen atom excluded from the above-mentioned definition of R]] can be advantageously used.

上記式中、Ｒ１’、　Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５，およびＲ１２
は前述したものと同意義を示し、Ｂ１はカルボン酸の保
護基たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ラルキル基、置換されていてもよいフェニル基を、好ま
しくは低級アルキル基を示すが、特に保護を必要とせぬ
場合は水素原子を示してもよい。In the above formula, R1', R2, R4, R5, and R12
has the same meaning as described above, and B1 represents a protecting group for carboxylic acid, such as an alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl group, or an optionally substituted phenyl group, preferably a lower alkyl group, but especially a A hydrogen atom may be shown if not required.

Ｃ−１乃至Ｃ−４ Ｃ−１工程乃至ｃ−４工程は上記文献に記載された方法
と本質的に同等である。C-1 to C-4 Steps C-1 to C-4 are essentially the same as the method described in the above document.

Ｃ−５ Ｃ−５工程は必要に応じてなされる、ンエノル性水酸基
を保護する工程であるが、Ｃ−６エ程に先立ちフェノー
ル性水酸基を保護することが好ましい。水酸基を保護す
る場合その保護基Ｒ１０としては、通常のフェノール性
水酸基の保護基たとえば、メトキシメチル、２−テトラ
ヒドロピラニルなどのようなアルコキシアルキル基もし
くは置換していてもよいベンジル基がまた、アセチル、
ベンゾイルのようなアシル基があげられるが、アルコキ
シアルキル基が好ましい。保護基を導入する反応は、通
常、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシ
ウムのような水素化アルカリもしくはアルカリ土類金属
、また、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサ
イド、カリウムターシャリ−ブトキサイドのようなアル
カリ金属のアルコラドなどの塩基の存在下、クロロメチ
ルメチルエテルのようなアルコキシアルキル化剤、もし
くはベンジルハライドのようなアルキル吐剤ヲ用いるこ
とによって達成される。該反応において、溶媒としては
、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化氷菓類、ヘキサン、ヘプタンの
ような脂肪族炭化水系類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類、スルホランのようなスル
ホン類などがあげられる。C-5 The C-5 step is a step of protecting the phenolic hydroxyl group, which is performed as necessary, but it is preferable to protect the phenolic hydroxyl group prior to the C-6 step. In the case of protecting a hydroxyl group, the protecting group R10 may be a common protecting group for a phenolic hydroxyl group, such as an alkoxyalkyl group such as methoxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, or an optionally substituted benzyl group. ,
Examples include acyl groups such as benzoyl, and alkoxyalkyl groups are preferred. Reactions to introduce protecting groups are usually carried out using alkali or alkaline earth metal hydrides, such as sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, or sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide. This is accomplished by using an alkoxy alkylating agent such as chloromethyl methyl ether or an alkyl emetic such as benzyl halide in the presence of a base such as an alkali metal alkolade. In this reaction, examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, aromatic carbonized ice creams such as benzene, toluene, and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, dimethylformamide, Examples include amides such as dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and sulfones such as sulfolane.

化合物（９）と該アルキル化剤との割合は、特に限定し
ないが、（９）に対しでや５過剰の該アルキル化剤を用
いるのが有利である。好ましくは化合物（９）１モルに
対して、該アルキル化剤は１乃至２モルである。反応温
度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、溶媒
などにより異なるが、通常反応は０乃至５０℃、好適に
は１０乃至２５℃で、数分乃至数時間性なわれる。この
ようにして保護されたクロマンカルボン酸誘導体類は、
単離することもできるが、単離することなく、Ｃ−５工
程においてクロマン現２位のアルキル化反応に使用する
ことができる。The ratio of compound (9) to the alkylating agent is not particularly limited, but it is advantageous to use the alkylating agent in an excess of at least 5 to (9). Preferably, the amount of the alkylating agent is 1 to 2 mol per 1 mol of compound (9). Although reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, the reaction is usually carried out at 0 to 50°C, preferably 10 to 25°C, for several minutes to several hours. Chromancarboxylic acid derivatives protected in this way are
Although it can be isolated, it can be used in the alkylation reaction of the 2-position of the chroman in the C-5 step without being isolated.

Ｃ−６ Ｃ−５工程は、所望に応じて、クロマン環６位に保護さ
れた水酸基、同項２位にＲ１１を有するクロマンカルボ
ン酸誘導体類ａυを製造する工程で、クロマン環６位に
保護された水酸基を有するクロマンカルボン酸ａ０を不
活性溶媒中、塩基と処理し、反応液中にカルバニオンを
発生させた後、一般式　Ｒ”−Ｘ （式中、Ｒ１１は前述したものと同意義を示しＸは塩素
、臭素、沃素のようなハロゲン原子ヌハメタンスルホニ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシのようなスル
ホニルオキシ基を示す。）を有する化合物を反応させる
ことによって達成される。使用される塩基としては、例
えば、メチルリチウム　ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチ
ルリチウム、フェニルリチウムのような有機リチウム化
合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシク
ロへキシルアミド、リチウムイソプロピル　シクロヘキ
シルアミドなどのようなリチウムジアルキルアミド類；
または、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどのような水素化アルカリ金属類をあげること
ができるが、好適には有機リチウム化合物、またはリチ
ウムジアルキルアミド類である。C-6 The C-5 step is a step for producing chroman carboxylic acid derivatives aυ having a protected hydroxyl group at the 6-position of the chroman ring and R11 at the 2-position of the same term, as desired. After treating the chromancarboxylic acid a0 having a hydroxyl group with a base in an inert solvent to generate a carbanion in the reaction solution, the general formula R''-X (wherein, R11 has the same meaning as above) By reacting a compound having a halogen atom such as chlorine, bromine, or iodine (X represents a sulfonyloxy group such as nuhamethanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-)luenesulfonyloxy). The bases used include, for example, organolithium compounds such as methyllithium n-butyllithium, t-butyllithium, phenyllithium; lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium isopropyl cyclohexylamide, etc. lithium dialkylamides such as;
Alternatively, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, etc. can be mentioned, but organic lithium compounds or lithium dialkylamides are preferable.

使用される不活性溶剤としては反応に関与しなければ特
に限定されないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類をあげることがで
きる。The inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples include ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane.

反応温度は前段のアニオンの発生では、−７８℃乃至室
温であり、後段のアニオンとＲ１３−Ｘ’との反応では
、０℃乃至６０℃であり、反応に要する時間は前段では
３０分間乃至２時間であり、後段では１時間乃至２４時
間である。The reaction temperature is -78°C to room temperature in the first stage of anion generation, and 0°C to 60°C in the second stage of the reaction between the anion and R13-X', and the time required for the reaction is 30 minutes to 20 minutes in the first stage. time, and in the latter part it is 1 hour to 24 hours.

以後、Ａ−１工程以下の方法に準じた方法を逐次用いる
ことによってα−ハロゲンカルボン酸誘導体類（［１）
（Ｗ：ＣＨ２）の製造が達成される。Thereafter, α-halogencarboxylic acid derivatives ([1)
The production of (W:CH2) is achieved.

なお、所望に応じて、Ｒ１が水素原子であるクロマンカ
ルボン酸＝ａＣＯを用い、６エ程を経由することなく、
直接にＡ−１工程に準じた反応並びに以降の各反応を実
施することにより、Ｒ１が水素原子であるα−ハロゲノ
カルボン酸誘導体類（ＩＩ）（Ｗ：ＣＨ２）の製造が達
成される。Note that, if desired, using chromancarboxylic acid = aCO in which R1 is a hydrogen atom, without going through the 6 steps,
By directly carrying out the reaction according to Step A-1 and each subsequent reaction, the production of α-halogenocarboxylic acid derivatives (II) (W:CH2) in which R1 is a hydrogen atom is achieved.

Ｄ法 り法はすでに本発明者らによって、特願昭５９−１５６
９０７号（前号２と略す）に詳述された方法と同等のも
のであり、一般式（［１）において、Ｗがカルボニル基
である化合物Ｃ（［）（ｗ、　＞。）と表す。〕を製造
するのに有利に使用される。The D method has already been proposed by the present inventors in a patent application filed in 1982-156.
This method is equivalent to the method detailed in No. 907 (abbreviated as No. 2), and is expressed as a compound C ([) (w, >.) in which W is a carbonyl group in the general formula ([1)]. ) is advantageously used in the production of

上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８′、Ａ
ｒ、ｎ、ＸおよびＡは前述したものと同意義を示す。In the above formula, R1, R2, R5, R4, R5, R8', A
r, n, X and A have the same meanings as described above.

Ｄ−１およびＤ−２ Ｄ−１、およびＤ−２工程は前号２に示したものと本質
的に同等である。D-1 and D-2 The D-1 and D-2 steps are essentially the same as those shown in the previous item 2.

Ｄ−３ Ｄ−３工程は、前述したＡ−４工程に相当するものであ
り、Ａ−４工程と同様にして達成される。D-3 The D-3 process corresponds to the above-mentioned A-4 process, and is achieved in the same manner as the A-4 process.

Ｅ法 Ｅ法は一般式（ＩＩ）においてＷがカルボニル基であり
、かつクロマン環の２位に置換基Ｒ１Ｉ（Ｒ１′は前述
と同意義を示す。）を有する化合物を製造するのに有利
に使用される。Method E Method E is advantageous for producing a compound in which W is a carbonyl group in the general formula (II) and has a substituent R1I (R1' has the same meaning as above) at the 2-position of the chroman ring. used.

本性は、先のＣ−３工程で得られたクロモンカルボン酸
類（８）を、ｃ−４工程において使用した条件よりも緩
和な条件で、２位と３位の炭素原子が形成する二重結合
のみを還元（Ｅ−１）する工程；ならびにに−２乃至Ｅ
−７の各工程；によって構成される。式中、Ｒ”、　Ｒ
２，Ｒ４゜Ｒ，Ｒ，ＡｒおよびＢ、は前述と同意義を示
し、Ｂ２は保護されたカルボニル基を示す。以下各工程
について詳述する。The true nature of the chromone carboxylic acids (8) obtained in the previous step C-3 is that the double bond formed by the carbon atoms at the 2- and 3-positions is (E-1); and -2 to E
-7 steps; In the formula, R", R
2,R4°R, R, Ar and B have the same meanings as above, and B2 represents a protected carbonyl group. Each step will be explained in detail below.

Ｅ−１ Ｅ−１工程はクロモンカルボン酸類（８１より４−オキ
ソクロマンカルボン酸類（１４１を得る工程である。還
元方法としては、接触還元が用いられる。接触還元に用
いられる触媒はパラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、酸
化白金などがあげられるが、好ましくは、パラジウム−
炭素である。水素圧は１気圧乃至１００気圧であるが、
１気圧乃至６気圧が好ましい。溶媒としては、メタノー
ル、エタノールのよウナアルコール類、ベンゼン　トル
エンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、
のようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類、酢酸のような有機酸類
、水およびこれらのものの混合物があげられるが、アミ
ド類が好ま１〜い。反応温度、反応時間など例゛反応条
件は用いられる原料、溶媒によって異なるが、通常室温
乃至５０℃、好ましくは室温乃至４０℃で、数分乃至数
日、好壕しくは、約３０分乃至約２０時間である。E-1 The E-1 step is a step of obtaining 4-oxochromancarboxylic acids (141) from chromonecarboxylic acids (81. Catalytic reduction is used as the reduction method. The catalyst used for the catalytic reduction is palladium-carbon, Examples include Raney nickel and platinum oxide, but palladium oxide is preferable.
It is carbon. Hydrogen pressure is 1 atm to 100 atm,
1 atm to 6 atm is preferred. Solvents include alcohols such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran,
Examples include ethers such as dimethylformamide, amides such as dimethylacetamide, organic acids such as acetic acid, water, and mixtures of these, but amides are preferred. Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, but are usually room temperature to 50°C, preferably room temperature to 40°C, for several minutes to several days, preferably about 30 minutes to about It is 20 hours.

Ｅ−２ Ｅ−２工程は４−オキソクロマンカルボン酸類ａ乃のカ
ルボニル基を、所望により、保護する工程であるが、Ｅ
−４工程による、クロマン環２位のアルキル化反応に先
立ち該保護を行なうことが望ましい。保護基としては通
常のカルボニル基の保護基であれば特に限定はなく、該
オキソ化合物を、たとえば、エノールエーテル類、ある
いはエノールエステル類のような保護されたエノール類
に変換してもよいが、環状もしくは非環状のケトンアセ
ター ル類、もしくはケトンジチオアセタール類に変換しても
よく、ケトンジチオアセタール迎への変換が好ましい。E-2 Step E-2 is a step of protecting the carbonyl group of 4-oxochromancarboxylic acids a, if desired.
It is desirable to carry out this protection prior to the alkylation reaction at the 2-position of the chroman ring in step -4. The protecting group is not particularly limited as long as it is a normal carbonyl group protecting group, and the oxo compound may be converted into protected enols such as enol ethers or enol esters, but It may be converted into cyclic or acyclic ketone acetals or ketone dithioacetals, and conversion into ketone dithioacetals is preferred.

保護されたカルボニル基に有スルクロマンカルボン酸類
（Ｉω〔式中、Ｒ，Ｒ。Sulchromancarboxylic acids (Iω [wherein R, R.

Ｒ１およびＢ　は前述と同意義を示し、Ｂ２は式−Ｅ　
−Ｅ−Ｅ−を示し、Ｂ６は酸素原子もしくは硫黄原子、
好ましくは硫黄原子を示し、Ｂ４はたとえば式−（ｃＨ
）　−、式−（ＣＨ）　−、式−（ＣＨ２）４もしくは
式−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ｃｉｓ）、好ましく
は式−（ＣＨ）−もしくは式−（ＣＨ２）３−特に式（
ＣＨ２）　ｓ−を示す。〕の製造は、通常、４−オキソ
クロマンカルボン１５Ｑ４１と、エチレングリコール、
１，３−プロパンジオール、１，２−エタンジチオール
、１．３−プロパンジチオールあるいはｃｉｓ−２−ブ
テン−１、４−ジオールのようなＨ−Ｂ３−Ｂ、−Ｂ、
、−Ｈ（式中、Ｂ、、ＢＡは前述と同意義を示す。）で
表わされる化合物、好ましくは１゜３−プロパンジチオ
ール　とを触媒の存在下もしくは非存在下に脱水反応さ
せることによって達成される。該触媒としては三フフ化
ホウ素、そのエテル酸塩、その酢酸錯塩、塩化アルミニ
ウムのようなルイス酸類；もしくは塩酸、硫酸のような
無機酸類；酢酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、
パラトルエンスルホン酸、またはメタンスルホン酸のよ
うな有機酸類があげられるが、ルイス酸が好ましく、特
に三フッ化ホウ素の酢酸錯塩が好ましい。溶媒は使用し
なくても良いが、溶媒を使用する場合には、該溶媒とし
てベンゼン　キシレンのような芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素
類を、好ましくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類をあげることができる。化合物ＯａとＨ−Ｂ３−
Ｂ４−Ｂ３−Ｈトノ割合は特に限定はないが、化合物α
荀に対して等モルよりやや過剰のＨ−Ｂ６−　Ｂ４−Ｂ
３−Ｈを使用するのがよい。好ましくは化合物Ｈ１モル
に対して、式Ｈ−Ｂ　３−　Ｂ　４−Ｂ　３−　Ｈを有
する化合物１乃至２モルである。化合物θ乃と触媒との
割合は特に限定はないが、化合物０４１モルに対して、
触媒１乃至４モルである。反応温度′、反応時間などの
反応条件は用いられる原料、溶媒の種類によって異なる
が、通常０℃〜１００℃好ましくは１０°乃至４０℃で
、数分乃至数日、好ましくは１時間乃至３０時間である
。R1 and B have the same meanings as above, and B2 has the formula -E
-E-E-, B6 is an oxygen atom or a sulfur atom,
Preferably it represents a sulfur atom, and B4 is, for example, represented by the formula -(cH
) -, formula -(CH) -, formula -(CH2)4 or formula -CH-CH=CH-CH2-(cis), preferably formula -(CH)- or formula -(CH2)3-, especially formula (
CH2) indicates s-. ] is usually produced by combining 4-oxochromancarvone 15Q41, ethylene glycol,
H-B3-B, -B, such as 1,3-propanediol, 1,2-ethanedithiol, 1,3-propanedithiol or cis-2-butene-1,4-diol;
, -H (wherein B, , BA have the same meanings as above), preferably 1゜3-propanedithiol, in the presence or absence of a catalyst. be done. Examples of the catalyst include boron trifluoride, its etherate salt, its acetate complex salt, Lewis acids such as aluminum chloride; or inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
Examples include organic acids such as para-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, but Lewis acids are preferred, and acetic acid complex salts of boron trifluoride are particularly preferred. It is not necessary to use a solvent, but when a solvent is used, it is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene or xylene, or a halogenated hydrocarbon such as chloroform or dichloromethane. Examples include halogenated hydrocarbons. Compound Oa and H-B3-
The B4-B3-H ratio is not particularly limited, but the compound α
Slightly more than equimolar excess of H-B6-B4-B to
It is better to use 3-H. Preferably, the amount of the compound having the formula H-B 3- B 4-B 3- H is 1 to 2 mol per 1 mol of the compound H. The ratio of compound θ and catalyst is not particularly limited, but for 1 mole of compound 04,
1 to 4 moles of catalyst. Reaction conditions such as reaction temperature' and reaction time vary depending on the raw materials and type of solvent used, but are usually 0°C to 100°C, preferably 10° to 40°C, for several minutes to several days, preferably for 1 hour to 30 hours. It is.

Ｅ−３ Ｅ−３工程は、クロマン環４位に、保護されたカルボニ
ル基を有するクロマンカルボン酸類（１５１の同項６位
のフェノール性水酸基を、必要に応じて保護する工程で
ある。Ｅ−４工程によるクロマン環２位のアルキル化反
応に先立ち該保護を行なうことが好ましい。水酸基の保
護基Ｒ１２としては、通常のフェノール性水酸基の保護
基、たとえば、メトキシメチル、２−テトラヒドロピラ
ニル、メトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチルなどのような置換されていてもよいアルキル
基もしくは置換していてもよいベンジル基が、また、ア
セチル、ベンジルのようなアシル基があげられるが、ア
ルコキシアルキル基あるいははアルコキシカルボニルア
ルキル基が好ましい。E-3 The E-3 step is a step in which the phenolic hydroxyl group at the 6th position of the same term of chromancarboxylic acids (151) having a protected carbonyl group at the 4th position of the chroman ring is protected as necessary.E- It is preferable to carry out the protection prior to the alkylation reaction at the 2-position of the chroman ring in Step 4.As the hydroxyl group-protecting group R12, a conventional phenolic hydroxyl-protecting group such as methoxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, methoxy Examples include optionally substituted alkyl groups such as carbonylmethyl and t-butoxycarbonylmethyl, and optionally substituted benzyl groups, and acyl groups such as acetyl and benzyl, but alkoxyalkyl groups or is preferably an alkoxycarbonylalkyl group.

保護基を導入する反応は、通常、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムのような水素化アルカ
リもしくはアルカリ土類金属、また、ナトリウムメトキ
サイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムターシャリ
−ブトキサイドのようなアルカリ金属のアルコラードな
どの塩基額の存在下−クロワメチルメチルエーテル、ブ
ロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸ｔ−ブトキシのようなアル
キル化剤、もしくはベ ンジルハライドのようなアルキル化剤を用いることによ
って達成される。該反応において、溶媒としては、たと
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、へキサン、へプタンのような脂
肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素印、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類、スルホランのようなスルホン
類があげられる。イと合物０９と該アルキル化剤との割
合は、特に限定しないが、（Ｉ５）に対して等モルより
や＼過剰の該アルキル化剤を用いるのがよく、好ましく
は（１勺１モルに対して、該アルキル化剤は１乃至２モ
ルである。反応温度、反応時間などの反応条件は、用い
られる原料、溶媒などにより異なるが、通常反応は０乃
至５０℃で、数分乃至数時間性なわれる。このようにし
て保護されたクロマンカルボン酸類（Ｉ６）は単離する
こともできるが単離することｆｌくＥ−４工程で使用す
ることもできる。Reactions to introduce protecting groups are usually carried out using alkali or alkaline earth metal hydrides, such as sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, or sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide. This is achieved by using an alkylating agent such as chloromethyl methyl ether, methyl bromoacetate, t-butoxy bromoacetate, or benzyl halide in the presence of a base such as an alkali metal alcoholade. . In this reaction, examples of solvents include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and dimethyl ether. Examples include amides such as formamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, and sulfones such as sulfolane. The ratio of I, compound 09, and the alkylating agent is not particularly limited, but it is preferable to use the alkylating agent in an equimolar or excess amount relative to (I5), preferably The amount of the alkylating agent is 1 to 2 mol.Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, but the reaction is usually carried out at 0 to 50°C for several minutes to several minutes. The chromancarboxylic acids (I6) thus protected can be isolated or used in step E-4 without being isolated.

Ｅ−４ Ｅ−４工程は、所望に応じて、クロマン壌６位に保護さ
れた水酸、基、同項４位に保護されたカルボニル基、同
項２位にＲを有するクロマンカルホン酸類α力を製造す
る工程で、クロマン壌６位に保護された水酸基、同項４
位に保護さレタカルボニル基を有するクロマンカルボン
酸類（１０を不活性溶媒中、塩基と処理し、反応液中に
カルバニオンを発生させた後、一般式Ｒ−Ｘ（式中、Ｒ
１′は前述したものと同意義を示し、Ｘ　は塩累、臭累
、沃素のようなハロゲン原子又ハメタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのよウナスルホニル
オキシ基を示す。）を有する化合物を反応させることに
よって達成される。使用される塩基としては、例えば、
メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチ
ウム、フェニルリチウムのような有機リチウム化合物；
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキ
ゞゾルアミド、リチウムイソプロピル　シクロヘキシル
アミドなどのようなリチウムジアルキルアミド類；マタ
は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどのような氷菓化アルカリ金属類ヲあげることがで
きるが、好適には有機リチウム化合物、まだはリチウム
ジアルキルアミド類である。E-4 Step E-4 is a chromancarphonic acid having a hydroxyl group protected at the 6-position of the chromanyl group, a carbonyl group protected at the 4-position of the same term, and R at the 2-position of the same term, as desired. In the process of producing α-power, the hydroxyl group protected at the 6-position of chromanyl,
After treating chromancarboxylic acids (10) having a protected retacarbonyl group with a base in an inert solvent to generate a carbanion in the reaction solution, the general formula R-X (in the formula, R
1' has the same meaning as above, and X is a salt, an odor, a halogen atom such as iodine, or a unasulfonyloxy group such as hamethanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy. shows. ) is achieved by reacting a compound having the following. Examples of bases used include:
Organolithium compounds such as methyllithium, n-butyllithium, t-butyllithium, phenyllithium;
Lithium dialkylamides such as lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium isopropyl cyclohexylamide, etc.; mata can also include frozen alkali metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, etc. However, organolithium compounds, still lithium dialkylamides, are preferred.

使用される不活性溶媒としては反応に関与しなければ特
に限定されないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフ
ラン　ジオキサンのようなエーテル類をあげることがで
きる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction, but examples include ethers and ethers such as tetrahydrofuran dioxane.

反応温度は前段のアニオンの発生では、−７８℃乃至室
温であり、後段のアニオンとＲ１’−Ｘ′との反応では
、０℃乃至６０℃であり、反応に要する時間は前段では
３０分間乃至２時間であり、後段では１時間乃至２４時
間である。The reaction temperature is -78°C to room temperature in the first stage of anion generation, and 0°C to 60°C in the second stage of the reaction between the anion and R1'-X', and the time required for the reaction is 30 minutes to room temperature in the first stage. 2 hours, and 1 to 24 hours in the latter stage.

なお、所望に応じて、Ｒが水素原子であるクロマンカル
ボン酸類αｅを用い、Ｅ−４工程を経由することなく、
直接にＥ−５工程に準じた還元反応並びに以降に示した
各反応を実施することにより、Ｒか水素原子であるα−
ハロゲノカルボン酸誘導体類（ＩＩ）（ｗ　：＞。）を
製造することができる。Note that, if desired, using chromancarboxylic acids αe in which R is a hydrogen atom, without going through step E-4,
By directly carrying out the reduction reaction according to Step E-5 and each reaction shown below, R is a hydrogen atom, α-
Halogenocarboxylic acid derivatives (II) (w:>.) can be produced.

Ｅ−５ Ｅ−５工程は、クロマン−２−カル宝ン酸類ｔ１７）を
、Ａ−１工程に準じて、対応するアルコル類（Ｉ８に還
元する工程であり、還元剤としてはたとえばリチウム　
アルミナム　ハイドライド、ビトライド（ソデイウム　
ビス〔２−メトキシエトキシ〕アルミナム　ノ・イドラ
イド）などのようなハイドライド類が使用される。還元
反応で使用される溶媒としては、たとえば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメ
チルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレンのよウナ芳香７に炭化水素類、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、
エチルシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、など
があげられる。E-5 Step E-5 is a step of reducing chroman-2-carboxylic acids t17) to the corresponding alcohols (I8) according to Step A-1, and the reducing agent is, for example, lithium.
Aluminum hydride, vitride (sodium
Hydrides such as bis[2-methoxyethoxy]aluminium hydride) are used. Examples of the solvent used in the reduction reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and ethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin,
Examples include aliphatic hydrocarbons such as ethylcyclohexane.

化合物りと還元剤の割合は特に限定はないが、化合物り
に対してやや過剰の還元剤を使用するのが良い。好まし
くは、化合物り１モルに対して、１〜２モルである。反
応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶
媒などによって異なるが、通常−５０°乃至１２０℃で
約１０分乃至約２０時間反応を行なう。Although there is no particular limitation on the ratio of the compound and reducing agent, it is preferable to use a slight excess of the reducing agent relative to the compound. Preferably, the amount is 1 to 2 mol per 1 mol of the compound. Although reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, the reaction is usually carried out at -50° to 120°C for about 10 minutes to about 20 hours.

Ｅ−６ Ｅ−６エ程はＥ−５工程で得られたアルコル類００に式
（Ａｒ）−ＮＯ２基（式中、Ａｒは前述の定義と同じで
ある。）を導入する工程である。該工程は化合物０８）
に、通常、塩基たとえば、水素化ナトリウム、水素化カ
ルシウムのような水素化アルカリもしくはアルカリ土類
金属、また、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウムターシャリ−ブトキサイドのような
アルカリ金属のアルコラード、好適には水素化ナトリウ
ム、もしくはナトリウムエトキサイドを反応させて、化
合物α３）を対応するアルコキサイドとし、これに弐Ｘ
　　（Ａ　ｒ　）　ＮＯ２を有する化合物（式中、Ｘ　
、　Ａｒは前述したものと同意義を示す。）を反応させ
ることによって達成される。該反応において、溶媒とし
ては、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランのよう
なスルホン類があげられるが、アミド類が好適に使用さ
れる。化合物α杓と塩基との割合は特に限定はないが、
化合物０のに対して、やや過剰の塩基を使用するのが良
く、好ましくけ化合物（Ｌね１モルに対して塩基１乃至
２モルである。化合物０（至）と式Ｘ　　（Ａ　ｒ　）
　ＮＯ２を有する化合物（式中、ＸとＡｒは前述と同意
義を示す。）との割合は特に限定はないが、 化合物替に対して過剰の式Ｘ−（Ａｒ）−ＮＯ２を有す
る化合物を用いるのがよく、好ましくは０の１モルに対
して、１乃至１０モルである。反応温度、反応時間など
の反応条件は、用いられる原料、溶媒などによって異な
るが、通常３０℃乃至１００℃で数分乃至数時間である
。E-6 Step E-6 is a step of introducing a formula (Ar)-NO2 group (wherein Ar is the same as defined above) into the alcohol 00 obtained in Step E-5. This step involves compound 08)
Usually, bases such as alkali or alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, calcium hydride, and alkali metal alcoholides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, are preferred. is reacted with sodium hydride or sodium ethoxide to convert compound α3) into the corresponding alkoxide, and to this
(A r ) A compound having NO2 (wherein, X
, Ar have the same meaning as described above. ) is achieved by reacting. In this reaction, examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, dimethylformamide, Examples include amides such as dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and sulfones such as sulfolane, among which amides are preferably used. There is no particular limitation on the ratio of compound α and base, but
It is better to use a slight excess of base with respect to compound 0, preferably 1 to 2 mol of base per 1 mol of compound (L).
The ratio of the compound having NO2 (in the formula, X and Ar have the same meanings as above) is not particularly limited, but an excess of the compound having the formula The amount is preferably 1 to 10 moles per 1 mole of 0. Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, but are usually 30°C to 100°C and several minutes to several hours.

本工程で得られた、クロマン環４位に保護されたカルボ
ニル基を有するニトロ化合物α口は、Ａ法に準じて、還
元反応、メイルパイン　アリレイジョン　ヲ経て、α−
ハロゲノカルボン酸誘導体類さらに目的化合物（Ｉ）へ
と段階的に変換されるが、該クロマン環４位に間する脱
保護反応は上記いずれの段階で実施してもよく、例えば
好ましい方法の一つとして、Ｅ−７に示す工程をあげる
ことができる。The nitro compound α obtained in this step, which has a protected carbonyl group at the 4-position of the chroman ring, is subjected to a reduction reaction and male pine aryleation according to method A.
Although the halogenocarboxylic acid derivatives are further converted into the target compound (I) in a stepwise manner, the deprotection reaction at the 4-position of the chroman ring may be carried out at any of the above steps; for example, one of the preferred methods is As an example, the process shown in E-7 can be mentioned.

Ｅ−７ Ｅ−７エ程は、所望に応じて、クロマン環６位に保護さ
れた水酸基、４位に保護されたカルボニル基を有するニ
トロ体ａ旬の脱保護を行なう工程である。本工程におい
ては、通常４位の脱保膵反応が実施されるが、や＼過激
な反応条件を設定することにより、同６位の脱保護を、
同時に達成することが可能である。E-7 Step E-7 is a step of deprotecting a nitro atom having a protected hydroxyl group at the 6-position of the chroman ring and a protected carbonyl group at the 4-position, as desired. In this step, the pancreatic reaction to deprotect the 4th position is usually carried out, but by setting somewhat extreme reaction conditions, the deprotection of the 6th position can be carried out.
It is possible to achieve this simultaneously.

脱保護剤としては、特に限定はないが、通常の脱保護剤
、たとえば塩酸、硫酸のようなプロトン酸；三フッ化ホ
ウ累、そのエーテル加塩、その酢酸酸塩、塩化アルミニ
ウムのようなルイス酸；特にＢ３が硫黄卯子の場合、重
金属塩類、重金属酸化物または重金属過酸化物；または
これらの２者もしくは３者の混合物があげられ、重金属
イ第４としては銀、カドミウム、二価の水銀、二価の銅
、三価のタリウムがあげられ、重金属イオンの対イオン
としては、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲンイオン
、硝酸イオン、過塩素酸イオンのような過酸化物イオン
があげられ、その他ヨウ紫、スルフリルクロリドのよう
なスルフリルハライド９、Ｎ−クロロサクシンイミド、
Ｎ−プロモサクシンイミドのようなＮ−ハロイミド類が
あげられるが、好適には塩化第二水銀、あるいは酸化水
銀、あるいはそれらの混合物、特にその混合物である。There are no particular limitations on the deprotecting agent, but conventional deprotecting agents include protic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; Lewis acids such as boron trifluoride, its ether salt, its acetate, and aluminum chloride. In particular, when B3 is sulfur, heavy metal salts, heavy metal oxides, or heavy metal peroxides; or a mixture of two or three of these are mentioned, and the fourth heavy metal is silver, cadmium, divalent mercury. , divalent copper, and trivalent thallium. Counter ions to heavy metal ions include halogen ions such as chlorine, bromine, and iodine, and peroxide ions such as nitrate ions and perchlorate ions. , other sulfuryl halides such as sulfuryl chloride, N-chlorosuccinimide,
Examples include N-halimides such as N-promosuccinimide, preferably mercuric chloride, mercury oxide, or mixtures thereof, especially mixtures thereof.

使用される溶媒としては、メタノール、エタノール　プ
ロパツール　イソプロパツールのようなアルコル類、ア
セトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、クロロ
ホルム、ジクロロメタン　ジクロロエタンのようなハロ
ゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、酢酸のような有機酸類、アセトニ）
　ＩＪルのようなニトリル類、および水、およびこれら
の混合溶媒をあげることができる。Solvents used include alcohols such as methanol, ethanol propatool and isopropanol, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. organic acids such as acetic acid, acetonate)
Examples include nitriles such as IJL, water, and mixed solvents thereof.

化合物員と脱保護剤との割合は特に限定はなく、通常α
９１モルに対して脱保題剤１乃至１０モル、好適には１
乃至４モルである。反応温度、反応時間などの反応灸件
は、用いられる原料および溶ｎなどによって異なるが、
通常室温乃至１００℃、好適には４０乃至８０℃で、数
分乃至数時間、好適には０５乃至４時間である。The ratio of compound members and deprotecting agent is not particularly limited, and is usually α
1 to 10 mol, preferably 1 mol of the deflating agent per 91 mol
4 moles. Reaction moxibustion conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solubility used, but
Usually at room temperature to 100°C, preferably 40 to 80°C, for several minutes to several hours, preferably 0.5 to 4 hours.

以後、Ｄ−２工程以下の方法に準じた方法を逐次用いる
ことによってα−ハロゲノカルボン酸誘導体類（ｌｌ）
（ｗ：）−６）の製造が達成される。Thereafter, α-halogenocarboxylic acid derivatives (ll) are obtained by sequentially using a method similar to the method from step D-2 onwards.
The production of (w:)-6) is achieved.

Ｆ法 Ｆ法は、一般式（ＩＩ）においてＷがメチレン基である
化合物を、Ｄ法に関する記載で述べた、クロマン環４位
がカルボニル基である化合物ａ’ａ　カら製造するのに
、有利に使用される。Method F Method F is advantageous for producing a compound in the general formula (II) in which W is a methylene group from a compound a'a in which the 4-position of the chroman ring is a carbonyl group, as described in the description of Method D. used for.

式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ”、　Ｒ４，Ｒ５，Ａｒ
　、　ｎおよび（Ｉｔ）（ｗ、。Ｈ）は前述したものと
同意義を示す。In the formula, R', R2, R3, R'', R4, R5, Ar
, n and (It) (w, .H) have the same meanings as described above.

Ｆ−１ Ｆ−１工程は、ニトロ基を有する４−オキソクロマン化
合物ミノを、対応する４−ヒドロキシ化合物Ｑυに還元
する工程である。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリ
ウム、Ｋ−セレクトライドのような還元剤があげられ、
特に水素化ホウ素ナトリウムが好適である。F-1 The F-1 step is a step of reducing the 4-oxochroman compound Mino having a nitro group to the corresponding 4-hydroxy compound Qυ. Examples of the reducing agent include reducing agents such as sodium borohydride and K-selectride;
Particularly suitable is sodium borohydride.

化合物Ｑ３と水素化ホウ素ナトリウムとの反応は通常溶
媒中で行なわれる。該溶媒としては、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパツル、ブタノール、エチレング
リコールモノメチルエーテルなどのアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などがあ
げられる。化合物α２と水素化ホウ素ナトリウムとの使
用モル比は特に限定されないが、化合物α２に対して過
剰の水素化ホウ素ナトリウムを使用するのがよい。好ま
しくは化合物嘘１モルに対し１〜２０モルである。反応
温度、反応時間などの反応条件は用いられる壓旧、溶媒
などにより異なるが、通常反応は０℃乃至１００℃で１
時間乃至約２０時間である。The reaction between compound Q3 and sodium borohydride is usually carried out in a solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propazol, butanol, and ethylene glycol monomethyl ether, and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. Although the molar ratio of compound α2 and sodium borohydride used is not particularly limited, it is preferable to use an excess of sodium borohydride relative to compound α2. Preferably, the amount is 1 to 20 mol per 1 mol of the compound. Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the age and solvent used, but the reaction is usually carried out at 0°C to 100°C for 1
hours to about 20 hours.

Ｆ−２ Ｆ−２工程は、所望に応じて、該ヒドロキシ体０υをア
シル化する工程である。化合物りは酸ハロゲン化物ある
いは酸無水物のよりなアシル化剤と反応させることによ
って、目的とするアシル化物蛤に変換することができる
。F-2 The F-2 step is a step of acylating the hydroxy body 0υ, if desired. The compound can be converted into the desired acylated compound by reacting with an acylating agent such as an acid halide or an acid anhydride.

反応は通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒として
は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ンのよウナ脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ピリジントリエ
チルアミンのよ、うな有機塩基類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランのよ
うなスルホン類などがあげられる。The reaction is usually carried out in a solvent. Solvents used include ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and heptane, dichloromethane and chloroform. Examples include halogenated hydrocarbons such as pyridine triethylamine, organic bases such as pyridine triethylamine, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and sulfones such as sulfolane.

化合物（２１１とアシル化剤の割合は特に限定はないが
、化合物（２１１に対して等モルよりやや過剰のアシル
化剤を使用するのがよい。好ましくは化合物ｔ２Ｄ　１
モルに対し、アシル化剤１〜１０モルである。反応温度
、反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒の種
類によって異なるが、通常０乃至１００℃で、数分乃至
約２０時間である。Although there is no particular limitation on the ratio of the compound (211) and the acylating agent, it is preferable to use the acylating agent in an equimolar excess to the compound (211).Preferably, the compound (t2D 1
1 to 10 moles of acylating agent per mole. Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but are usually at 0 to 100°C and for several minutes to about 20 hours.

Ｆ−３ Ｆ−３工程は、ニトロ基を有する４−ヒドロキシクロマ
ン化合物Ｑυから水を脱離させることによって２Ｈ−ク
ロメン類０りを製造する工程である。F-3 The F-3 step is a step for producing 2H-chromenes by eliminating water from the 4-hydroxychroman compound Qυ having a nitro group.

該脱離反応は、脱水剤もしくは脱水触媒の存在下もしく
は非存在下に達成される。脱水剤もしくは脱水触媒とし
て、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸類、酢酸
、コノ・り酸、マレイン酸のような有機酸類、パラトル
エンスルホン酸　ナフタレンスルホン酸−メタンスルホ
ン酸のようなスルホン酸類、塩化アンモニウム、塩化カ
ルシウムなどの無機塩類、五酸化燐、ポリ燐酸、シリカ
ゲル、アルミナ等があげられるが、酢酸などの有機酸類
、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸類が好適で
ある。The elimination reaction is accomplished in the presence or absence of a dehydrating agent or catalyst. As a dehydrating agent or dehydrating catalyst, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, cono-phosphoric acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid-methanesulfonic acid, etc. Examples include sulfonic acids, inorganic salts such as ammonium chloride and calcium chloride, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, silica gel, alumina, etc., but organic acids such as acetic acid and sulfonic acids such as para-toluenesulfonic acid are preferred.

該脱離反応に際して、溶媒は使用しなくてもよいが、溶
媒を使用する場合は、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツールのようなアルコル類、アセトン、メチル　エ
チル　ケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼント
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン
、シクロヘキサン　へブタンのような脂肪族炭化水素類
、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類、ピリジ
ン　トリエチルアミンのような有機塩基類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホ
ランのようなスルホン類、水などがあげられ、好適には
ベンゼンのような芳香族炭化水素類もしくは酢酸のよう
な有機Ｍ類があげられる。脱水剤、もしくは脱水触媒を
使用する場合は、化合物（２１）と脱水剤、もしくは脱
水触媒との割合は、特に限定はないが、通常化合物（２
１１１モルに対して該脱水剤もしくは脱水触媒は０．０
１乃至１０モル、好適には、０．１乃至３モルである。In the elimination reaction, it is not necessary to use a solvent, but if a solvent is used, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, ether, and tetrahydrofuran are used. , ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, hebutane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, acetic acid, propion. organic acids such as acids, organic bases such as pyridine triethylamine, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide,
Examples include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfones such as sulfolane, and water, preferably aromatic hydrocarbons such as benzene or organic M such as acetic acid. When using a dehydrating agent or a dehydrating catalyst, the ratio of compound (21) to the dehydrating agent or dehydrating catalyst is not particularly limited, but usually the ratio of compound (21) to the dehydrating agent or dehydrating catalyst is not limited.
The dehydrating agent or dehydrating catalyst is 0.0 per 111 moles.
The amount is 1 to 10 mol, preferably 0.1 to 3 mol.

反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、
溶媒の種類によって異なるが、通常０乃至１００℃で、
数分乃至約２０時間である。Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time depend on the raw materials used,
It varies depending on the type of solvent, but usually at 0 to 100°C,
The duration ranges from several minutes to about 20 hours.

Ｆ−４ Ｆ−４工程は、ニトロ基を有する４−アシルオキシクロ
マン化合物１２３）から、化合物Ｒ”０Ｈ（Ｒ５＋は前
述と同意義を示す。）を脱離させることによって、２Ｈ
−クロメン類■２を製造する工程である。F-4 In the F-4 step, 2H is removed from the 4-acyloxychroman compound 123) having a nitro group by eliminating compound R''0H (R5+ has the same meaning as above).
- This is a process for producing chromenes (2).

該脱離反応は脱酸剤もしくは脱酸触媒の存在下もしくは
非存在下に達成される。脱酸剤、もしくは脱水触媒とし
て、塩酸、硫酸、硝酸、すン酸のような無機酸類、酢酸
、コハク酸、マレイン酸のような有機酸類、パラトルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン
酸のようなスルホン酸類、塩化アンモニウム、塩化カル
シウムのような無機塩類、ピリジン、トリエチルアミン
、のような有機塩基類、シリカゲル、アルミナ等があげ
られるが、好適には酢酸などの有機酸類、パラトルエン
スルホン酸なとのスルホン酸類があげられる。The elimination reaction is accomplished in the presence or absence of a deoxidizing agent or catalyst. As a deoxidizing agent or dehydration catalyst, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and sulfuric acid, organic acids such as acetic acid, succinic acid, and maleic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. Examples include sulfonic acids such as ammonium chloride, inorganic salts such as calcium chloride, organic bases such as pyridine and triethylamine, silica gel, alumina, etc., but preferably organic acids such as acetic acid, para-toluenesulfonic acid, etc. and sulfonic acids.

該脱酸反応に際して、溶媒は使用しなくてもよいが、溶
媒を使用する場合には、メタノール、エタノール、イソ
プロパツールのようなアルコル類、アセトン　メチル　
エチル　ケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒ
ドロフラン　ジオキサ′７−のようなエーテル類、ベン
ゼントルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘ
キサン、シクロヘキサン　へブタンのような脂肪族炭化
水素類、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素顛、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類、
ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、
スルホランのようなスルホン類、水などがあげられ、好
適にはベンゼンのような芳香族炭化水素類、もしくは酢
酸のような有機酸類があげられる。It is not necessary to use a solvent during the deacidification reaction, but if a solvent is used, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl
Ketones such as ethyl ketone, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, dioxa'7-, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and hebutane, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, organic acids such as acetic acid and propionic acid,
Organic bases such as pyridine and triethylamine, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide,
Examples include sulfones such as sulfolane, water, etc., and preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, or organic acids such as acetic acid.

脱酸剤もしくは脱酸触媒を使用する場合は、化合物ｔ２
３１と脱酸剤もしくは脱酸触媒との割合は、特に限定は
ないが、通常、化合物Ｑ３）１モルに対して、該脱酸剤
もしくは脱酸触媒は０．０１モル乃至１０モル、好適に
は、０．１乃至３モルである。When using a deoxidizing agent or deoxidizing catalyst, compound t2
The ratio of 31 to the deoxidizing agent or deoxidizing catalyst is not particularly limited, but usually the deoxidizing agent or deoxidizing catalyst is 0.01 mol to 10 mol, preferably 0.01 mol to 10 mol, per 1 mol of compound Q3). is 0.1 to 3 mol.

反応温度、反応時間などの反応榮件は用いられる原料、
溶媒の種類などによって異なるが、通常、０乃至１２０
℃、好適には４０°乃至１００℃で、数分乃至数日、好
適には、１０分乃至１０時間である。Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time depend on the raw materials used,
Although it varies depending on the type of solvent, it is usually 0 to 120
℃, preferably 40° to 100° C., for a few minutes to several days, preferably 10 minutes to 10 hours.

Ｆ−５ Ｆ−５工程は、ニトロ基を有する２Ｈ−クロメン類ｃ２
２のニトロ基を還元し、かつ炭素・炭素二重結合を同時
に還元することによりアミン基を有するクロマン類（４
）を製造する工程である。F-5 In the F-5 step, 2H-chromenes having a nitro group c2
By reducing the nitro group of 2 and the carbon-carbon double bond at the same time, chromans having an amine group (4
).

該還元反応には接触還元法が好適に使用される。接触還
元に用いられる触媒はパラジウム−炭素、ラネーニッケ
ル、酸化白金などがあげられるが、好ましくは、パラジ
ウム−炭素である。A catalytic reduction method is preferably used for the reduction reaction. Examples of the catalyst used in the catalytic reduction include palladium-carbon, Raney nickel, and platinum oxide, but palladium-carbon is preferable.

水素圧は１気圧乃至１００気圧であるが、１気圧乃至６
気圧が好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような
芳香族炭化水素、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、酢酸のような有機酸、水およびこれらのものの混合
物があげられる。反応温度、反応時間は用いられる原料
、溶媒によって異なるが、通常室温乃至５０℃で数分乃
至約２０時間である。Hydrogen pressure is 1 atm to 100 atm, but 1 atm to 6 atm
Atmospheric pressure is preferred. Examples of the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, organic acids such as acetic acid, water, and mixtures thereof. The reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, but are usually at room temperature to 50°C for several minutes to about 20 hours.

以後、Ａ−４工程によって、α−ハロゲノカルボン酸誘
導体類（Ｉ）（ｗ：。Ｈ）の製造が達成される。Thereafter, through step A-4, the production of α-halogenocarboxylic acid derivatives (I) (w:.H) is achieved.

なお、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｆ−４、Ｆ−５，Ａ−
４および／もしくは、目的とするチアゾリジン誘導体を
製造する最終工程は順次、所望に応じて中間体ｅ２Ｄ　
、　（２２、ｃ！３１．　（４）オヨび／あるいは（Ｉ
Ｉ）。１：。Ｈ２）を単離することな〈実施し得る。In addition, F-1, F-2, F-3, F-4, F-5, A-
4 and/or the final steps to produce the desired thiazolidine derivatives, if desired, the intermediate e2D
, (22, c!31. (4) Oyobi/or (I
I). 1:. H2) can be carried out without isolating it.

また、なお、たとえばＦ法で示しだ工程は、示された順
序に限定されることはない。すなわち、たとえば、クロ
マン環４位がカルボニル基である化合物（１つの有する
ニトロ基を最初に還元し、次いで、４位カルボニル基の
還元を行ないさら）に脱水して２Ｈ−クロメン誘導体と
し、次いで二重結合の還元を行ないアミン化合物（４）
とすることなどはＦ法と同等である。Further, the steps shown in, for example, method F are not limited to the order shown. That is, for example, a compound in which the 4-position of the chromane ring is a carbonyl group (one nitro group is first reduced, then the carbonyl group at the 4-position is further reduced) is dehydrated to form a 2H-chromene derivative, and then a 2H-chromene derivative is obtained. Amine compound (4) by reducing heavy bonds
This is equivalent to the F method.

Ｇ法 Ｇ法は、Ｆ法と類似的で、一般式（「）においてＷがメ
チレン基である化合物を、クロマン環４位がカルボニル
基である化合物から、製造するのに使用することができ
る。すなわち、Ｄ法、Ｅ法、およびＡ法で述べたクロマ
ン環６位の水酸基の保護基の脱保護反応、同、水酸基の
アシル化反応により製造された、Ｂ２が式−８−（ＣＨ
２）ｐ基、（式中ｐは２，３．４を示す。）を示す化合
物（財）あるいは（２６）をラネーニッケルなどのニラ
ケル触媒により、接触還元するとクロマン環４位がメチ
レン基である化合物（２５１あるいはＩ２ηを、それぞ
れ得ることができる。本反応の水素圧は１気圧乃至１０
０気圧であるが、１気圧乃至６気圧が好ましい。溶媒と
しては、メタノール、エタノールのようなアルコール類
、ベンゼン　トルエンのような芳香族炭化水素類、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類、酢酸のような有機
散、水およびこれらのものの混合物があげられる。反応
温度、反応時間は用いられる原料、溶媒によって異なる
が、通常室温乃至５０℃で数分乃至約２０時間である。Method G Method G is similar to Method F, and can be used to produce a compound in which W is a methylene group in the general formula ('') from a compound in which the 4-position of the chroman ring is a carbonyl group. That is, B2 produced by the deprotection reaction of the protecting group of the hydroxyl group at the 6-position of the chroman ring and the acylation reaction of the hydroxyl group described in Methods D, E, and A is of the formula -8-(CH
2) When a compound (goods) showing a p group (in the formula, p represents 2, 3.4) or (26) is catalytically reduced with a Nirakel catalyst such as Raney nickel, a compound in which the 4-position of the chroman ring is a methylene group is obtained. (251 or I2η can be obtained, respectively.The hydrogen pressure in this reaction is 1 atm to 10
The pressure is preferably 0 atm, but preferably 1 to 6 atm. Examples of the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, organic powders such as acetic acid, water, and mixtures of these. The reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials and solvent used, but are usually at room temperature to 50°C for several minutes to about 20 hours.

Ｈ法 Ｈ法は、式（１）で表わされる目的化合物のうち、Ｗが
カルボニル基を示し、Ｕがメヂレン基若しくはＲと共に
二重結合を示す、前述した化合物（ＸＶ）の前駆体、す
なわち、クロマン環２位がＬ（Ｌは前述したものと同意
義を示す。）であるα−ハロゲノカルボン酸誘導体ｎ　
（Ｘｌｌ）　全製造するのに使用することができる。Method H Method H is a precursor of the aforementioned compound (XV), in which W represents a carbonyl group and U represents a medylene group or a double bond together with R, of the target compound represented by formula (1), that is, α-halogenocarboxylic acid derivative n whose chroman ring 2-position is L (L has the same meaning as above)
(Xll) can be used to produce all.

式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜（Ａ・Ａ
ｒｎ、ＵおよびＸは前述したものと同意義を示す。In the formula, R2, R3, R4, R5, R6, R7゜(A・A
rn, U and X have the same meanings as described above.

Ｈ−１ Ｈ−１工程はＣ−２工程と同等であり、通常、Ｌは基−
ＯＲを示し、Ｕはメチレン基を示すが、必要に応じて、
Ｌ（！：Ｕで二重結合を形成させることができる。化合
物（ハ）は化合物（６）に式０２Ｎ−（Ａｒ）−ｏ−（
ＣＨ２）ｎ−ＣＯＸを有する化合物（式中、Ａｒ　、　
ｎおよびＸは前述したものと同意義を示す。）を反応せ
しめ、次いでナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブト
キシドのような有機塩基で処理することによって与えら
れる。H-1 The H-1 step is equivalent to the C-2 step, and usually L is a group -
OR and U represents a methylene group, but if necessary,
L(!: A double bond can be formed with U. Compound (c) has the formula 02N-(Ar)-o-(
CH2) n-COX compound (wherein Ar,
n and X have the same meanings as described above. ) and then treatment with an organic base such as sodium ethoxide, potassium t-butoxide.

Ｈ−２ Ｈ−２工程はＡ−３工程と同等であり、ＬとＵとの関連
はＨ−１の記載と同じである。H-2 The H-2 step is equivalent to the A-3 step, and the relationship between L and U is the same as described for H-1.

Ｈ−３ Ｈ−３工程はＡ＝４工程と同等であり、ＬとＵとの関連
はＨ−１の記載と同じである。H-3 The H-3 step is equivalent to the A=4 step, and the relationship between L and U is the same as described for H-1.

原料化合物、すなわちα−ハロゲノカルボン酸＠（Ｉ）
の、Ａ法乃至Ｈ法による製造方法のうち好ましいものは
、Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨ法であり、さらには
、Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、、ＦおよびＨ法である。Ｄ法、Ｆ法
、Ａ法を組合せて用いることはさらに好ましい。Raw material compound, i.e. α-halogenocarboxylic acid @(I)
Of the methods A to H, preferred are methods A, B, C, D, E, F and H, and methods A, C, D, E, F and H are preferred. be. It is more preferable to use method D, method F, and method A in combination.

式（［［）によって示されるα−ハロゲノカルボン酸類
においてクロマン環２位および置換基Ａのα位の炭素原
子はそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに基づく各異
性体もまた化合物（ＩＩ）に包含される。In the α-halogenocarboxylic acids represented by the formula ([[), the carbon atoms at the 2-position of the chroman ring and the α-position of the substituent A are each asymmetric carbon atoms, and each isomer based on them is also a compound (II). Included.

なお、このようにして得られるα−ハロゲノカルボン酸
誘導＃’１５　（Ｉｔ）もまた、血中過酸化脂質低下作
用を有するのみならず、血中トリグリセライドおよびコ
レステロール低下作用を有することが認められ、従って
高脂血症治療剤として有用である。In addition, α-halogenocarboxylic acid derivative #'15 (It) obtained in this way is also recognized to have not only a blood peroxide lipid lowering effect but also a blood triglyceride and cholesterol lowering effect, Therefore, it is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia.

かくして得られたクロマン環を有するα−ハロゲノカル
ボン酸誘導体類（［［）は所望に応じて相互に各種の加
水分解成績体、エステル交換成績体へ、あるいは、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、アルミニウムなどの金
属塩類へ　あるいは逆に、金属塩類から、あるいは遊離
のフェノール類および／または遊離のカルボン酸類から
エステル体、アミド体などへ変換することができる。The thus obtained α-halogenocarboxylic acid derivatives ([[) having a chroman ring can be converted into various hydrolysis products, transesterification products, or into sodium, potassium, calcium, aluminum, etc., as desired. To metal salts or conversely, metal salts or free phenols and/or free carboxylic acids can be converted to esters, amides, etc.

とりわけ、α−ハロゲノカルボン酸誘導体類（ＩＩ）を
所望の、各種の加水分解成績体に導く場合、該成績体の
製造は例えば以下のごとく達成される。In particular, when α-halogenocarboxylic acid derivatives (II) are introduced into various desired hydrolyzed products, the production of the products can be accomplished, for example, as follows.

Ｒ６が水素原子で乏・す、Ａがカルボキシ基である化合
物は、Ｒか例えばアシル基、Ａがアルコキシカルボニル
基である化合物（［）を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化す）　ＩＪウム
、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属などの無
機塩基、あるいはナトリウムメトキサイド、ナトリウム
エトキサイド、カリウムターシャリーブトキザイドのよ
うなアルカリ金属のアルコラードなどの塩基の存在下、
加水分解反応を行なうことによって得ることができる。Compounds in which R6 is a hydrogen atom and A is a carboxyl group include compounds in which R is an acyl group and A is an alkoxycarbonyl group ([), an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, In the presence of an inorganic base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or an alkali metal alcoholade such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide,
It can be obtained by carrying out a hydrolysis reaction.

溶媒としては、たとえばメタノール、エタノールのよう
な低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、水およびこれらの混合溶剤があげ
られる。該化合物（ＩＩ）と該無機塩基、あるいは該塩
基との割合は、該化合物（Ｉｔ）　１モルに対して、１
乃至５、好ましくは２乃至３である。Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, water, and mixed solvents thereof. The ratio of the compound (II) and the inorganic base or the base is 1 to 1 mole of the compound (It).
5 to 5, preferably 2 to 3.

反応温度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料
、塩基、溶媒などにより異なるが、通常反応温度は−１
０乃至３０℃、好ましくは０乃至１０℃、反応時間は数
分乃至数十時間である。Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials, base, solvent, etc. used, but the reaction temperature is usually -1
The temperature is 0 to 30°C, preferably 0 to 10°C, and the reaction time is several minutes to several tens of hours.

Ｒ３が水素原子であり、Ａがアルコキシカルボニル基で
ある化合物は、Ｒか例えばアシル基、Ａがアルコキシカ
ルボニル基である化合物（ｆｆ）をナトリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイド、カリウムターシャリ−
ブトキサイドのようなアルカリ金属のアルコラードなど
の塩基の存在下、加溶媒分解反応を行なうことによって
得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、インプロパツール、ｔ−ブチルア
ルコールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの混合溶剤
をあげることができる。特に原料の基Ａに示すアルコキ
シカルボニル基を、そのまま保有することが所望される
場合には、該アルコキシ基に対応するアルカリ金属のア
ルコラードを選択することおよび溶媒として、該アルコ
キシ基に対応するアルコールを選択することが望ましい
。さらに、所望により任意のアルカリ金属のアルコラー
ドおよび溶媒としてのアルコール類を選択することによ
り、原料中のアルコキシカルボニル基ヲ、所望のアルコ
キシカルボニル基に交換することができる。該原料化合
物（［１）と該塩基との割合は、該化合物（■）１モル
に対して、１乃至３、好ましくは１乃至２である。反応
温度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、塩
基、溶媒などにより異なるが、通常反応温度は−１０乃
至３０℃、好ましくは０乃至１０℃、反応時間は数分乃
至数十時間である。In the compound where R3 is a hydrogen atom and A is an alkoxycarbonyl group, R is an acyl group, and the compound (ff) where A is an alkoxycarbonyl group is combined with sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert.
It can be obtained by carrying out a solvolysis reaction in the presence of a base such as an alkali metal alcoholade such as butoxide. Examples of solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propatool, inpropatol, t-butyl alcohol, tetrahydrofuran,
Examples include ethers such as dioxane and mixed solvents thereof. In particular, when it is desired to retain the alkoxycarbonyl group shown in Group A of the raw material as it is, it is necessary to select an alkali metal alcoholade corresponding to the alkoxy group and to use an alcohol corresponding to the alkoxy group as a solvent. It is desirable to select. Furthermore, the alkoxycarbonyl group in the raw material can be replaced with a desired alkoxycarbonyl group by selecting an alkali metal alcoholade and an alcohol as a solvent, if desired. The ratio of the raw material compound ([1) to the base is 1 to 3, preferably 1 to 2, per 1 mole of the compound (■). Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials, base, solvent, etc. used, but the reaction temperature is usually -10 to 30°C, preferably 0 to 10°C, and the reaction time is several minutes to several tens of hours. be.

Ｒ３がアシル基であり、Ａがカルボキシ基である化合物
は、Ｒか例えばアシル基、Ａがアルコキシカルボニル基
である化合物（Ｉｆ）を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属などの無機塩
基、あるいはナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウムターシャリ−ブトキサイドのような
アルカリ金属のアルコラードなどの塩基の存在下、加水
分解反応を行なうことによって得ることができる。溶媒
としては、たとえば、メタノール、エタノールのような
低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、水およびこれらの混合溶剤があげら
れる。該化合物（［［）と該無機塩基、あるいは該塩基
との割合は、該化合物（■）１モルに対して、１乃至５
、好ましくは１乃至２である。For compounds where R3 is an acyl group and A is a carboxyl group, compounds (If) where R is an acyl group and A is an alkoxycarbonyl group can be treated with an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, hydroxylated. The hydrolysis reaction is carried out in the presence of an inorganic base such as an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, or a base such as an alkali metal alcoholade such as sodium methoxide, sodium ethoxide, or potassium tert-butoxide. You can get it by doing this. Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, water, and mixed solvents thereof. The ratio of the compound ([[) and the inorganic base or the base is 1 to 5 to 1 mole of the compound (■).
, preferably 1 to 2.

反応温度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料
、塩基、溶媒などにより異なるが、通常反応温度は−１
０乃至３０℃、好ましくは０乃至１０℃、反応時間は数
分乃至約十時間である。Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the raw materials, base, solvent, etc. used, but the reaction temperature is usually -1
The temperature is 0 to 30°C, preferably 0 to 10°C, and the reaction time is from several minutes to about 10 hours.

上記の薬理活性を示す式（Ｉｔ）で表わされる好適な化
合物として、下記の構造式を有する、第十三表に示すよ
うな化合物をあげることができる。Suitable compounds represented by formula (It) exhibiting the above-mentioned pharmacological activity include compounds shown in Table 13 having the following structural formula.

式中、３．７−　ＣＩＭＯ＆！　３．７−ツメチルオク
チル基、ＴＭＢ　ｆ！　１，１，３．３−テトラメチル
ブチル基？示す。In the formula, 3.7-CIMO&! 3.7-trimethyloctyl group, TMB f! 1,1,3.3-tetramethylbutyl group? show.

また、以下に示すような構造式を有する第十四表に示す
ような化合物があげられる。Further, compounds shown in Table 14 having the structural formulas shown below can be mentioned.

発明の効果 前記一般式（１）で表わされる不発明の目的化合物：′
！、リノール酸、リノール酸エチルのような不飽和脂肪
酸およびそのエステル類に対し、高い酸化防止作用を有
することから、生体内において不飽和脂肪酸の構成率の
高いリン脂質の酸化を防止し得ることが予想され；　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ。Effect of the invention Uninvented object compound represented by the above general formula (1):'
! , linoleic acid, ethyl linoleate, and other unsaturated fatty acids and their esters, it is possible to prevent the oxidation of phospholipids, which have a high proportion of unsaturated fatty acids, in vivo. expected; B
iochem.

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｓｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、９５．７３４
−７３７（１９８０）に示されるラット肝ミクロソーム
脂質の過酸化抑制試験において、強力な過酸化脂質低下
作用を有するのみならず、アロキサンで誘発せしめた実
験的高脂血症マウスの試験において、血中過酸化脂質、
トリグリセライドおよびコレステロールを低下せしめ、
さらに、遺伝的高血糖症ＫＫマウスの試験において、血
糖低下作用を有し、また、ウシの水晶体を用いたアルド
ース還元酵素活性測定の試験において、酵素阻害作用を
表わすなどのきわめて浸れた薬理効果を示し、毒性に関
して（丁実験動物たとえばラットに対し、食欲減退作用
１体重増加抑制作用、とりわけ。Biophys, Rss, Commun, 95.734
-737 (1980), it not only had a strong lipid peroxide-lowering effect, but also had a strong effect on blood peroxidation in mice with experimental hyperlipidemia induced by alloxan. lipid peroxide,
Lowers triglycerides and cholesterol,
Furthermore, in a test on genetically hyperglycemic KK mice, it had a hypoglycemic effect, and in a test using bovine lenses to measure aldose reductase activity, it showed an extremely strong pharmacological effect, such as an enzyme inhibitory effect. In terms of toxicity (in experimental animals such as rats), it has an appetite-reducing effect and a weight gain suppressing effect, among others.

肝腫大作用がきわめて低い化合物である。This compound has extremely low hepatomegaly effect.

以上の試験の結果から本発明のチアゾリジン誘導体（１
）は人の高脂血症、糖尿病およびそれらの合併症５例え
ば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害などの治療に有用
であることが期待される。投与方法は、た七えば錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられ
るほか注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、層剤などとし
て、非経口的に投与することができ、眼粘膜投与として
は点眼剤、眼軟膏剤が好ましい。From the results of the above tests, the thiazolidine derivative (1
) is expected to be useful in the treatment of human hyperlipidemia, diabetes, and their complications, such as diabetic cataracts and diabetic neuropathy. The administration method includes tablets,
In addition to being used orally as capsules, powders, and granules, it can also be administered parenterally as injections (intravenously, subcutaneously, intramuscularly), layered agents, etc. For ocular mucosal administration, it can be administered as eye drops, Eye ointments are preferred.

その投与量は症状、年令などによって異なるが、例えば
高脂血症および／または糖尿病およびそれらの合併症の
治療剤として用いる場合は成人につき通常１日５０Ｉｎ
ｙ〜５２を経口的丑たは非経口的に１投与することがで
きる。The dosage varies depending on symptoms, age, etc., but for example, when used as a therapeutic agent for hyperlipidemia and/or diabetes and their complications, it is usually 50 In per day per adult.
Y-52 can be administered orally or parenterally.

以下に実施例および参考例をあげて本発明をさらに具体
的に説明する。EXAMPLES The present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples below.

実施例 ５−〔（６−アセトキシ５．７゜トリ メチルオクチルクロマン２−イルメト キシ）ベンジルコチアゾリジン−２４−ジオン エチル　３−［４−（６−アセトキシ−５，７。Example 5-[(6-acetoxy5.7゜tri Methyloctylchroman 2-ylmeth xy)benzylchothiazolidine-24-dione Ethyl 3-[4-(6-acetoxy-5,7.

８　−　）　ＩＪ　メｆルー２ーオクチルクロマンー２
ーイルメトキシ）フェニルクー２−クロロプロピオネー
ト２．１ｇ，　　チオ尿素０．３５ｇ，スルホラン２５
ｍｌの混合物を窒素雰囲気下，　　１２０−１３０℃で
７時間加熱する。反応混合物にベンゼンを加えて溶かし
、ベンゼン溶液を水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：ベンゼン：酢酸エチル＝
１０：１）に付し、目的化合物（淡黄色泡状固体）を得
た。8-) IJ mef-2-octylchroman-2
-ylmethoxy)phenylcou 2-chloropropionate 2.1g, thiourea 0.35g, sulfolane 25
ml of the mixture is heated at 120-130° C. for 7 hours under nitrogen atmosphere. Benzene is added to the reaction mixture and dissolved, and the benzene solution is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate =
10:1) to obtain the target compound (pale yellow foamy solid).

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０５５（展
開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４＝１）。Rf value of silica gel thin layer chromatography: 055 (developing solvent; benzene:ethyl acetate=4=1).

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０、７　
−　１．０　（３Ｈ，ｍ）　。NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0, 7
- 1.0 (3H, m).

１、１−　２．０　（１６Ｈ，ｍ）。1, 1-2.0 (16H, m).

１。９７　（３Ｈ，Ｓ）。1.97 (3H, S).

２、０３　（３Ｈ，ｓ）。2,03 (3H,s).

２、０８（３Ｈ′，Ｓ）。2, 08 (3H', S).

２、３１　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 31 (3H, S).

２、６０　（２Ｈ，　ｂｒ．ｔ　、　Ｊ：６Ｈｚ）　。2, 60 (2H, br.t, J: 6Hz).

３、０３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１０および１５Ｈｚ）。3,03 (IH, dd, J=10 and 15 Hz).

３、４．４　（１Ｈ，ａｄ，　Ｊ＝　３および１５，Ｈ
ｚ）１３、９２　（　２Ｈ，　ｓ．、）、　。3, 4.4 (1H, ad, J= 3 and 15, H
z) 13,92 (2H, s.,), .

４：４５　（１Ｈ，ｄｄ　、　Ｊ＝３および１０Ｈ７）
。4:45 (1H, dd, J=3 and 10H7)
.

６、８５．（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。6,85. (2H, d, J=9Hz).

７、１３　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 13 (2H, d, J = 9Hz).

８、０−８．９　（ＩＨ，ｂｒ．重水添加で消失）。8, 0-8.9 (IH, br. Disappeared by addition of heavy water).

実施例 ５−〔４−（６−（アセトキシ−５，７。トリメチル−
オクチルクロマン２−イルメトシ・ン）ペン・ジル］−
２−イミノチアゾリジン−４−オン 実施例 １におけるシリカゲルカラムクロマ トゲラフイーにおいて、該チアゾリジン−２゜４−ジオ
ンの次に溶出する部分（溶離液；ベンゼン：テトラヒド
ロフラン−４＝１）から、目的化合物（白色粉末）を得
た。Example 5-[4-(6-(acetoxy-5,7.trimethyl-
octylchroman-2-ylmethoxyn)pen-zil]-
2-Iminothiazolidin-4-one In the silica gel column chromatography in Example 1, the target compound ( A white powder) was obtained.

軟化点：　８５７：９０６Ｃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．８７
（３Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ’）　。Softening point: 857:906C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.87
(3H, br, t, J=4.5Hz').

１、０７−２．［１’（、ｊｌむＨ：、、Ｉｎ、）　’
ｔ１．９７（３Ｈ，Ｓ）、。1, 07-2. [1'(,jlmH:,,In,)'
t1.97 (3H, S).

２．０２（３Ｈ，Ｓ）　。2.02 (3H, S).

２、”０８　（３Ｈ，、Ｓ　）　。2,”08　(3H,,S　)　.

２．３０（３Ｈ，Ｓ）。2.30 (3H, S).

２．４−２．ｙ（２ｎ、ｍ）　。2.4-2. y(2n, m).

２．８８（ＩＨ，ｄｄ’、Ｊ：１０および１５Ｈｚ）。2.88 (IH, dd', J: 10 and 15 Hz).

３．５０（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝　３および１５Ｈｚ）。3.50 (IH, da, J = 3 and 15 Hz).

３．９　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）　。3.9 (2H, br, s).

＋４１（ＩＨ，ｄｄ、、ｙ＝　３および１０Ｈ２）。+41 (IH, dd, y=3 and 10H2).

６．０−７．８　（２Ｈ、ｂｒ、　、重水添加で消失）
。6.0-7.8 (2H, br, , disappeared by adding heavy water)
.

６．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）　。6.83 (2H, d, J=9H2).

７．１０　（２’Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝＝９Ｈ２）。7.10 (2'H, d, J==9H2).

実施例３ ５−〔４−（６−ヒドロキシ５、７．８トリメチル−２
−オクチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チ
アゾリジン−２，４−ジオン エチル　３−４：４−’（６−アセトキシ−５，７゜８
−トリメチル−２−オクチルクロマン−２イルメトキシ
）フェニル〕−２−クロロプロピオネート２．１ｇ、チ
オ尿素０３５ｇ、スルホラン２５ｍ１．の混合物を窒素
雰囲気下、１２０−１３０°Ｃで７時間加熱する。その
後、反応混合物に２Ｎ塩酸３６ｍ１．ｘｆレンクリコー
ルモノメチルエーテル５ＴＬｌの混合物を加え、８５−
９０°Ｃで５時間さらに加熱する。反応混合物を水にあ
け、ベンゼンで抽出し、抽出液を水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン
：酢酸エチル−１０：１）に付し、目的化合物（淡黄色
泡状固体）を得た。Example 3 5-[4-(6-hydroxy 5,7.8 trimethyl-2
-octylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dioneethyl 3-4:4-'(6-acetoxy-5,7゜8
-trimethyl-2-octylchroman-2ylmethoxy)phenyl]-2-chloropropionate 2.1 g, thiourea 035 g, sulfolane 25 ml. The mixture is heated at 120-130° C. for 7 hours under nitrogen atmosphere. Thereafter, 36 ml of 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture. Add a mixture of 5 TLl of xf len glycol monomethyl ether and add 85-
Heat further at 90°C for 5 hours. The reaction mixture is poured into water, extracted with benzene, and the extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene:ethyl acetate-10:1) to obtain the target compound (pale yellow foamy solid).

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０．４３（
ティリング）（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−４：
１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７−
１．０　（３Ｈ、ｍ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography 0.43 (
Tilling) (developing solvent; benzene: ethyl acetate-4:
1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.7-
1.0 (3H, m).

１．１−２．１　（１６Ｈ，ｍ）　。1.1-2.1 (16H, m).

２．１０（６Ｈ，Ｓ）。2.10 (6H, S).

２．１５（３Ｈ，Ｓ）。2.15 (3H, S).

２．６１　（２Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ ３．０５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ３．４２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ３″９２（２Ｈ２Ｓ）。2.61 (2H,br,t,J 3.05 (IH, dd, J 3.42 (IH, dd, J 3″92 (2H2S).

４．２２（ＩＨ，Ｓ、重水添加で消失）。4.22 (IH, S, disappeared by addition of heavy water).

４．４７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３および１０Ｈｚ）ｙ６．
８５（２Ｈ，ｄ、−Ｊ＝９Ｈｚ）　。4.47 (IH, dd, J=3 and 10Hz) y6.
85 (2H, d, -J=9Hz).

７．１３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。7.13 (2H, d, J=9Hz).

８．３３（ＩＨ，ｂｒ、Ｓ　、重水添加で消失）。8.33 (IH, br, S, disappeared by addition of heavy water).

６Ｈ２）１ １０および１５Ｈｚ）、。6H2)1 10 and 15Hz).

３および１５１’ｌｚ）＋ 実施例４ ５−［４−（６−アセトキシ−２−メチル−７−（１゜
１゜３゜３−テトラメチルブチル）クロマノー２−イル
メトキシ〕ベンジル〕チアソリジン−２，４−ジオン 実施例１に準じてエチル　３−［：４−（６アセトキシ
ー２−メチル−７−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）クロマン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−２−
クロロプロピオネートＴＯ，９，チオ尿素１．２ｇ、ス
ルホラン９　ｒｎｌから製造された目的物は、次の物性
を有する。3 and 151'lz) + Example 4 5-[4-(6-acetoxy-2-methyl-7-(1゜1゜3゜3-tetramethylbutyl)chromano-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione Ethyl 3-[:4-(6acetoxy2-methyl-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]phenyl]-2- according to Example 1
The target product prepared from chloropropionate TO, 9, thiourea 1.2 g, and sulfolane 9 rnl has the following physical properties.

軟ゴヒ点＝７５〜８０℃（淡黄色ガラス状固体）ＮＭＲ
スペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７９（９Ｈ
，Ｓ）。Soft Gohi point = 75-80°C (pale yellow glassy solid) NMR
Spectrum (δppm, CDCl3): 0.79 (9H
,S).

１、’３６　（６Ｈ，Ｓ）　。1, '36 (6H, S).

１．４５　（３Ｈ，８）　。1.45 (3H, 8).

１．６６−２．２８（２Ｈ，ｎｄ）　。1.66-2.28 (2H, nd).

１．８０　（２Ｈ，８）　。1.80 (2H, 8).

２．２９　（３Ｈ，、８）　。2.29 (3H,,8).

２．７３　　（２Ｈ、ｂｒ、ｔ　　、　　　Ｊ＝６０ｚ
）　。2.73 (2H, br, t, J=60z
).

３．２８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：９および１４Ｈｚ）＋３．
４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：４および１４Ｈ２）。3.28 (IH, dd, J: 9 and 14Hz) +3.
45 (IH, dd, J:4 and 14H2).

３．９３（２Ｈ，ＡＢ型、　Ｊ＝＝９■ｚ）　。3.93 (2H, AB type, J==9■z).

４．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および９１１ｚ）。4.49 (IH, dd, J=4 and 911z).

６．７５（ＩＨ，Ｓ）。6.75 (IH, S).

６．８６（ＩＨ，Ｓ）。6.86 (IH, S).

６．９０　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ）。6.90 (2H, d, J=9Hz).

７．１３　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。7.13 (2H, d, J=9Hz).

８．１−８．７　（１Ｈ、ｂｒ、、重水添加で消失）。8.1-8.7 (1H, br, disappeared by addition of heavy water).

実施例５ ５−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル７−（１゜１
、３．３−テトラメチルブチル）クロマン−２−イルメ
トキシ〕ベンジル〕−２−イミノチアゾリジン−４−オ
ン 実施例２に準じてエチル　３−［４＝−（６−アセトキ
シ−２−メチル−７−（１，１，３，３−テトラメチル
ブチル）クロマン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−２
−クロロプロピオネート７０ｇ、チオ尿素１２ｇ、スル
ホラン９　ｒｎｌから製造された目的物は、次の物性を
有する。Example 5 5-[4-[6-acetoxy-2-methyl 7-(1°1
, 3.3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]benzyl]-2-iminothiazolidin-4-one Ethyl 3-[4=-(6-acetoxy-2-methyl-7- (1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]phenyl]-2
- The target product prepared from 70 g of chloropropionate, 12 g of thiourea, and 9 rnl of sulfolane has the following physical properties.

融点：　１２０−１２８°Ｃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：０．７８
（９Ｈ，Ｓ）。Melting point: 120-128°C NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 0.78
(9H, S).

１．３５　（６Ｈ，Ｓ）　。1.35 (6H, S).

１．４１　（３Ｈ，Ｓ）。1.41 (3H, S).

１．８２（２Ｈ，Ｓ）。1.82 (2H, S).

１．９０−２．１７　（２Ｈ，ｎｄ）　。1.90-2.17 (2H, nd).

２．２６（３Ｈ，Ｓ）。2.26 (3H, S).

２．７７　（２Ｈ；、ｂｒ、　ｔ　、　　Ｊ　＝　６．
５＋１ｚ）　。2.77 (2H;, br, t, J = 6.
5+1z).

２．７３−３．１０　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。2.73-3.10 (IH, nd).

３．４１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および１４Ｈｚ）。3.41 (IH, dd, J=4 and 14Hz).

４．００（２Ｈ，Ｓ）。4.00 (2H, S).

４．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝４および１０ｔ（ｚ）＋
６．７５（ＩＨ，Ｓ）。4.49 (IH, dd, J==4 and 10t(z)+
6.75 (IH, S).

６．７８（ＩＨ，Ｓ）。6.78 (IH, S).

６．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９［（ｚ）。6.92 (2H, d, J=9 [(z).

７．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９［１ｚ）。7.22 (2H, d, J=9[1z).

７．４−８．６　（２Ｈ、ｂｒ、　、重水添加で消失）
。7.4-8.6 (2H, br, , disappeared by addition of heavy water)
.

実施例６ ５−〔４−〔６−ヒドロキシ−２−メチル−７−（１、
１、３、３−テトラメチルブチル）クロマノー２−イル
メトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２、４−ジオン 実施例３に準じてエチル３−〔４−〔６−アセトキシ−
２−メチル−７−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）クロマン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−２−ク
ロロプロピオネ−）７ｇ、チオ尿素１．２，９．スルホ
ラン９ＴＬｌ、２Ｎ塩酸１３　ｍｌ　、およびエチレン
グリコールモノメチルエーテル２０ｒｎｌから製造され
た目的物は、次の物性を有する。Example 6 5-[4-[6-hydroxy-2-methyl-7-(1,
1,3,3-tetramethylbutyl)chromanol2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione Ethyl 3-[4-[6-acetoxy-
2-methyl-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy[phenyl]-2-chloropropione) 7 g, thiourea 1.2,9. The target product prepared from 9 TL of sulfolane, 13 ml of 2N hydrochloric acid, and 20 rnl of ethylene glycol monomethyl ether has the following physical properties.

軟化点＝８０〜８５℃（淡黄色ガラス状）ＮＭＲスペク
トル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７８（９Ｈ，Ｓ）
　。Softening point = 80-85°C (light yellow glassy) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.78 (9H,S)
.

１．４１　（９Ｈ，Ｓ）　。1.41 (9H, S).

１．６０−２．３０　（２Ｈ、ｎｄ　）　。1.60-2.30 (2H, nd).

１．９１　（２Ｈ，５）１ ２．６７　（２Ｈ、ｂｒ、　ｔ　、　Ｊ　＝　６．５Ｈ
ｚ）　。1.91 (2H,5)1 2.67 (2H, br, t, J = 6.5H
z).

３．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−＝１０および１４ＦＩｚＬ
３．４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：　４および１４Ｈｚ）。3.07 (IH, dd, J-=10 and 14FIzL
3.45 (IH, dd, J: 4 and 14 Hz).

３．９３　（２Ｈ、ＡＢ型、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　。3.93 (2H, AB type, J = 9Hz).

４．４５（ＩＨ，Ｓ、重水添加で消失）。4.45 (IH, S, disappeared by addition of heavy water).

４．４９（１Ｈ，ｄｄ、、ｒ＝　４およびｔｏＨｚ）。4.49 (1H, dd, , r=4 and toHz).

６．３４（ＩＨ，Ｓ）。6.34 (IH, S).

６．７７（ＩＨ，８）。6.77 (IH, 8).

６．８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.88 (2H, d, J=9Hz).

７．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。7.17 (2H, d, J=9Hz).

８．４（ｉＨ，ｂｒ、ｓ　、重水添加テ消失）。8.4 (iH, br, s, disappearance of heavy water addition).

実施例７ ５−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチルー４−オキソ
−７−（１。１。３。３−テトラメチルブチル）クロマ
ン２−イルメトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２、４
−ジオン 実施例１に準じて、エチル　３−［：４−（６−アセト
キシ−２−メチル−４−オキソ−７−（　１，　１，　
３．　３−テトラメチルブチル）クロマン−２−イルメ
トキシ〕フェニル〕−２−クロロプロピオネ−）７．３
ｇ，チオ尿素１．３ｇ，スルホラン８ｍｌから製造され
た目的物は、次の物性を有する。Example 7 5-[4-[6-acetoxy-2-methyl-4-oxo-7-(1.1.3.3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4
-dione According to Example 1, ethyl 3-[:4-(6-acetoxy-2-methyl-4-oxo-7-( 1, 1,
3. 3-Tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy[phenyl]-2-chloropropione-)7.3
g, 1.3 g of thiourea, and 8 ml of sulfolane, the target product has the following physical properties.

軟化点：８０−８８℃（淡黄色粉末） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０、７８
（９Ｈ，Ｓ）。Softening point: 80-88°C (pale yellow powder) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0, 78
(9H, S).

１、３７（６Ｈ，８）　。1, 37 (6H, 8).

１．５３　（３）１．　Ｓ）　。1.53 (3) 1. S).

１．８３（２Ｈ，Ｓ）。1.83 (2H, S).

２．３０（３Ｈ，Ｓ）。2.30 (3H, S).

２．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７ＦＪｚ）　。2.70 (IH, d, J=17FJz).

２．８−３．２　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。2.8-3.2 (IH, nd).

３．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。3.10 (IH, d, J=17Hz).

３．４５　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ：４および１５Ｈｚ）
。3.45 (IH, dd, J: 4 and 15Hz)
.

４００および４．１２（２Ｈ，ＡＢ型、　Ｊ　＝　９Ｈ
ｚ）　。400 and 4.12 (2H, AB type, J = 9H
z).

４．４８（１）（、ｄｄ、Ｊ：４および９１１１ｚ）。4.48(1) (, dd, J:4 and 9111z).

６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。6.85 (2H, d, J=9Hz).

−ｒＯ２（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　ｔ ７．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ：＝９Ｈｚ）。-rO2(IH,s)t 7.17 (2H, d, J:=9Hz).

ｙ、５１　（ＩＨ，Ｓ）　。y, 51 (IH, S).

８．３−９．０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、　、重水添加で消失
）。8.3-9.0 (IH, br, , disappeared by addition of heavy water).

実施例８ ５−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−４−オキソ
−７−（１、１、３、３−テトラメチルブチル）クロマ
ン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕−２−イノチアゾリ
ジン−４−オン 実施例２に準じて、 エチル３−〔４−〔６− アセトキシ−２−メチル−４−オキソ−７−（１、１，
３，３−テトラメチルブチル）クロマン−２イルメトキ
シ〕フェニル〕−２−クロロプロピオネート７．３ｇ，
チオ尿素１．３ｇ、スルホラン８ｍｌから製造された目
的物は、次の物性を有する。Example 8 5-[4-[6-acetoxy-2-methyl-4-oxo-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]benzyl]-2-inothiazolidine- 4-one According to Example 2, ethyl 3-[4-[6-acetoxy-2-methyl-4-oxo-7-(1,1,
7.3 g of 3,3-tetramethylbutyl)chroman-2ylmethoxy]phenyl]-2-chloropropionate,
The target product produced from 1.3 g of thiourea and 8 ml of sulfolane has the following physical properties.

融点：　１２５−１３０°Ｃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：０．７７
（９Ｈ，Ｓ）。Melting point: 125-130°C NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 0.77
(9H, S).

１．３９（６Ｈ，Ｓ）。1.39 (6H, S).

１．５３（３Ｈ，Ｓ）。1.53 (3H, S).

１．８９（２Ｈ，Ｓ）。1.89 (2H, S).

２．３４　（３Ｈ，Ｓ　）　。2.34 (3H, S).

２．６−３．０　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。2.6-3.0 (IH, nd).

２．７５　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝　１６Ｈｚ）　。2.75 (IH, d, J = 16Hz).

３．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。3.13 (IH, d, J=16Hz).

３．４０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝４および４．１７（２Ｈ
，Ｓ）。3.40 (IH, dd, J==4 and 4.17 (2H
,S).

４．４８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および ６Ｊ７　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９［１ｚ）　＋７．０１　
（ＩＨ，Ｓ）　。4.48 (IH, dd, J=4 and 6J7 (2H, d, J=9[1z) +7.01
(IH, S).

１４Ｈｚ）。14Hz).

ＬＯＨ２）　。LOH2).

７．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ ９Ｈｚ）　。7.20 (2H, d, J 9Hz).

７゜４６（ＩＨ，Ｓ）。7°46 (IH, S).

７．８−８．７　（２Ｈ、ｂｒ、　、重水添加で消失）
。7.8-8.7 (2H, br, , disappeared by addition of heavy water)
.

実施例９ ５−〔４−〔６−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ
−７−（１゜１゜３．３−テトラメチルブチル）クロマ
ン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２、
４−ジオン ５−（４−［６−アセトキシ−２−メチル−４−オキソ
−７−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）クロマ
ン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕＝２−イミノチアゾ
リジン−４−オン５．２，９．２Ｎ塩酸１６ｍ１　、　
ｘ−ＩＦ−レンクリコールモノメチルエーテル２５ｍ１
の混合物を、窒素雰囲気下、８５〜９０°Ｃで６時間加
熱する。反応混合物を水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽
出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル−４：１）
に付し、目的化合物（淡黄色泡状固体）を得た。Example 9 5-[4-[6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-7-(1°1°3.3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidine-2,
4-dione 5-(4-[6-acetoxy-2-methyl-4-oxo-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]benzyl]=2-iminothiazolidine- 4-one 5.2, 9.2N hydrochloric acid 16ml,
x-IF-lene glycol monomethyl ether 25ml
The mixture is heated at 85-90° C. for 6 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture is poured into water, extracted with benzene, and the extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene:ethyl acetate-4:1).
The target compound (pale yellow foamy solid) was obtained.

軟化点：　１００−１０５°Ｃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７７
（９）（、Ｓ）。Softening point: 100-105°C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.77
(9)(,S).

１．４３（６Ｈ，Ｓ）。1.43 (6H, S).

１．５２（３Ｈ，８）。1.52 (3H, 8).

２．００（２Ｈ，５）ｔ ２．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。2.00 (2H, 5)t 2.70 (IH, d, J=17Hz).

２．８−３．２　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。2.8-3.2 (IH, nd).

３．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。3.12 (IH, d, J=17Hz).

３．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝４および１５Ｈｚ）、。3.43 (IH, dd, J = 4 and 15Hz),.

４、ＯＯおよび４．１０（２Ｈ，ＡＢ型、　Ｊ　＝　９
Ｈｚ）、　。4, OO and 4.10 (2H, AB type, J = 9
Hz), .

４．４９（ＩＨ，’ｄｄ、Ｊ＝＝４および５ｎｚ）。4.49 (IH,'dd, J==4 and 5nz).

６．１（１Ｈ，ｂｒ、ｓ　、重水添加で消失）。6.1 (1H, br, s, disappears with addition of heavy water).

６．８５　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝９［１ｚ）　＋６．９
３（ＩＨ，Ｓ）。6.85 (2H, d, J = 9[1z) +6.9
3 (IH, S).

７．１５”（２Ｈ，’ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。7.15” (2H,’d, J=9Hz).

７．３０　（１，Ｈ，Ｓ）　。7.30 (1, H, S).

８．２−９．３　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、　、重水添加で消失
）。8.2-9.3 (IH, br, , disappeared by addition of heavy water).

実施例　１０ ５−［４−［２−（３，，７−ジメチルオクチル）−６
−ヒドロキシ−５、７、８−トリメチル−４−オキソク
ロマン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−
２、４−ジオン 実施例３に準じて、エチル　３−［４−［：６アセトキ
シー２　−　（　３．　７−；ジメチルオクチル）５、
　７．　８−）リフチル−４−オキンクロマン２ーイル
メトキシ〕フエニル〕−２−クロロフロピオネ−ｚ．ｉ
，ｐ，　チオ尿素０２ｇ，スルホラン１、５ｍｌ，　　
２Ｎ塩酸５ｍｌ，およびエチレングリコールモノメチル
エーテル１ｏｍｌから目的化合物を得た。Example 10 5-[4-[2-(3,,7-dimethyloctyl)-6
-Hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidine-
2,4-dione According to Example 3, ethyl 3-[4-[:6acetoxy2-(3.7-;dimethyloctyl)5,
7. 8-) riftyl-4-okynechroman-2-ylmethoxy]phenyl]-2-chlorofuropione-z. i
, p, Thiourea 02g, Sulfolane 1, 5ml,
The target compound was obtained from 5 ml of 2N hydrochloric acid and 1 oml of ethylene glycol monomethyl ether.

軟化点；　４１−４５℃（淡黄色粉末）ＮＭＲヌベクト
ル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０、８５（９Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）　。Softening point; 41-45°C (pale yellow powder) NMR Nuvector (δppm, CDCl3): 0, 85 (9H, d, J
=7Hz).

１、０−２．０（１２ｕ，ｍ）−。1,0-2.0(12u,m)-.

２、１３（３Ｈ，Ｓ）。2, 13 (3H, S).

２、２２　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 22 (3H, S).

２、５５　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 55 (3H, S).

２、６５−３．２　（３　Ｈ　、　ｍ）　。2, 65-3.2 (3H, m).

３、４３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ　＝４および１４Ｈｚ）。3, 43 (IH, dd, J = 4 and 14 Hz).

４、０５（２Ｈ，Ｓ）。4, 05 (2H, S).

４、３５−５．３　（　Ｉ　Ｈ　、　ｂｒ．、重水添加
で消失）。4, 35-5.3 (IH, br., disappeared by addition of heavy water).

４、４６（ＩＨ，ｄａ，Ｊ−４および１０Ｈｚ）。4, 46 (IH, da, J-4 and 10Hz).

６、８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 83 (2H, d, J = 9Hz).

７、１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 15 (2H, d, J = 9Hz).

８、０−９．５　（　Ｉ　Ｈ　、　ｂｒ．　、重水添加
で消失）。8, 0-9.5 (IH, br., disappeared by addition of heavy water).

実施例　１１ ５−〔２−（６−ヒドロキシ−２．５，７．８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキ・シ）ピリジン−５−
イルメチル〕チアゾリジン−２、４−ジオン 実施例３に準じて、エチル　３−（２−（６アセトキシ
ー２，５，γ，８ーテトラメチルクロマンー２−イルメ
トキシ）ピリジン−５−イル〕２ークロロプロピオネー
ト３．８ｇ，チオ尿素０、７７、９，スルホラン５．０
　ｄ　、エチレングリコールモノメチルエーテル４．　
５　ｍｌ　、濃塩酸ｉ．　ｓ　ｍｌＪおよび水４、５　
ｍｌから目的物を得た。Example 11 5-[2-(6-hydroxy-2.5,7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy-cy)pyridine-5-
ylmethyl]thiazolidine-2,4-dione According to Example 3, ethyl 3-(2-(6acetoxy2,5,γ,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)pyridin-5-yl]2-chloro Propionate 3.8g, Thiourea 0, 77, 9, Sulfolane 5.0
d, ethylene glycol monomethyl ether 4.
5 ml concentrated hydrochloric acid i. s mlJ and water 4,5
The target product was obtained from ml.

軟化点：８７−９４℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、３８
　（３Ｈ，　Ｓ）　。Softening point: 87-94°C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 38
(3H, S).

１、７−２．３（２Ｈ，ｍ）。1, 7-2.3 (2H, m).

２、０６（３Ｈ，８）。2, 06 (3H, 8).

２、０９（３Ｈ，Ｓ）。2, 09 (3H, S).

２、１４（３Ｈ，Ｓ）。2, 14 (3H, S).

２、６３　（　２Ｈ　、　ｂｒ．　ｔ　、　Ｊ　＝　６
Ｈｚ）　。2, 63 (2H, br. t, J = 6
Hz).

３、１０（ＩＨ，ａｄ，Ｊ＝１５および７．５Ｈｚ）　
。3, 10 (IH, ad, J=15 and 7.5Hz)
.

３３３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１ｓおよび４．５Ｈｚ）　。333 (IH, dd, J=1s and 4.5Hz).

４−５（１）Ｉ，ｂｒ．　、重水添加で消失する）４、
３２（３Ｈ，Ｓ）。4-5(1)I, br. , disappears with addition of heavy water)4.
32 (3H, S).

４″４ｙ（ＩＨ，ｄｄ，、ｒ＝ｒ．ｓおよび４．５Ｈｚ
）　。4″4y (IH, dd,, r=r.s and 4.5Hz
).

６、７５（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝＝９Ｈｚ）　。6, 75 (IH, d, J==9Hz).

７。ｕ＋（１ｎ，ｄｄ，、ｒ＝ｓおよび３Ｈｚ）　。7. u+(1n, dd,, r=s and 3Hz).

８、０２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）。8,02 (IH, d, J=3Hz).

実施例１２ ５−〔３−（７−ｔーブチル−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−オキンクロマン−２−イルメトキシ）−４−
メチルベンジル〕チアゾリジン−２、４−ジオン 実施例３に準じて、エチル３−〔３−（６アセトキシ−
７　−　ｔ　−　７”チル−２−メチル４−オキソクロ
マン−２−イルメトキシ）−一メチルフェニル〕−２−
クロロプロピオネ−）、２．４ｇ，チオ尿素０７ｇ，ス
ルホラン５ｍｌ，２塩酸１　０　ｒｎｌ　、およびエチ
レングリコールモノメシルエーテル１ｓ　ｍｌから目的
化合物を得た。Example 12 5-[3-(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-4-okynechroman-2-ylmethoxy)-4-
methylbenzyl]thiazolidine-2,4-dione According to Example 3, ethyl 3-[3-(6acetoxy-
7-t-7”thyl-2-methyl4-oxochroman-2-ylmethoxy)-monomethylphenyl]-2-
The target compound was obtained from 2.4 g of chloropropione), 07 g of thiourea, 5 ml of sulfolane, 10 rnl of dihydrochloric acid, and 1 s ml of ethylene glycol monomesyl ether.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるＲｆ値＝０．
４４（展開溶剤；ベンゼン：酢酸工ｉル＝　１　：　１
　’．） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、’４
０　（９Ｈ，　Ｓ）　。Rf value by silica gel thin layer chromatography = 0.
44 (developing solvent; benzene:acetate=1:1
'． ) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1,'4
0 (9H, S).

１、５７　（３Ｈ，　Ｓ）　。1, 57 (3H, S).

２、１４（３Ｈ，Ｓ）１ ２、７７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）　。2, 14 (3H, S) 1 2, 77 (IH, d, J = 16Hz).

３、０１　（ＩＨ，ｄｄ，、Ｊ：１０および１４Ｈｚ）
＋３、０７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）　。3,01 (IH, dd,, J: 10 and 14Hz)
+3,07 (IH, d, J=16Hz).

３、４４（Ｉｎ，ｄｄ，、ｒ＝４および１４Ｈｚ）。3,44 (In, dd,, r = 4 and 14 Hz).

３、９９および４．１３（２Ｈ，ＡＢ型。Ｊ＝１０Ｈｚ
）。3, 99 and 4.13 (2H, AB type. J = 10Hz
).

４、５０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ：４および１０Ｈｚ）。4, 50 (IH, dd, J: 4 and 10 Hz).

５、８４　（　Ｉ　Ｈ　、　ｔｂｒ．５，７重水添加で
消失７・）。5,84 (I H, tbr. 5,7 disappeared by addition of heavy water 7.).

６．６−６．８５（２Ｈ，ｎｄ）。6.6-6.85 (2H, nd).

６．９１　（１Ｈ，Ｓ）　。6.91 (1H, S).

７．０８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　７．５Ｈｚ）　
。7.08 (IH, d, J = 7.5Hz)
.

７．３１　（ｊＨ，Ｓ）。7.31 (jH,S).

８．３−９．０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、　、重水添加で消失
）実施例１３ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−５，７、８−トリメチル
クロモン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン
−２、４−ジオン 実施例３に準じて、エチル　３−（４−（６−アセトキ
シ−２−ヒドロキシ−５，乙８−トリメチル〜４−オキ
ソクロマン−２−イルメトキシ）フェニルジ−２−クロ
ロプロピオネート２．２ｇ、　チオ尿素０．８Ｌスルホ
ラン４５ｇ、エチレングリコールモノメチルエーテルｙ
　ｏ　ｒｎｌ、水８ｍｌ。8.3-9.0 (I H, br, , disappeared by addition of heavy water) Example 13 5-[4-(6-hydroxy-5,7,8-trimethylchromon-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2 , 4-dione According to Example 3, ethyl 3-(4-(6-acetoxy-2-hydroxy-5,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)phenyldi-2-chloropropionate 2 .2g, thiourea 0.8L sulfolane 45g, ethylene glycol monomethyl ether y
o rnl, 8 ml of water.

３５％塩酸４　ｍｌより目的化合物を得た。The target compound was obtained from 4 ml of 35% hydrochloric acid.

融点；　２４９−２５２℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
２．２５　（６Ｈ，Ｓ）　。Melting point: 249-252°C NMR spectrum (δppm, DMSO-d6):
2.25 (6H,S).

２゜６３（３Ｈ，８）。2°63 (3H, 8).

１１開昭６２ ２．７−３．８　（２Ｈ、ｎｄ　）　。11 Kaisho 62 2.7-3.8 (2H, nd).

４．８８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および９Ｈｚ）　＋５．
１１　（２Ｈ，Ｓ）。4.88 (IH, dd, J=4 and 9Hz) +5.
11 (2H, S).

６．２８（ＩＨ，ｓ）。6.28 (IH, s).

７．０５　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　。7.05 (2H, d, J = 9Hz).

７．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ）　。7.24 (2H, d, J==9Hz).

８．３−８．７　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、　Ｓ　、重水添加に
より消失）。8.3-8.7 (IH, br, S, disappeared by addition of heavy water).

実施例　１４ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２、５．７、８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−５−
メチルチアゾリジン−２、４−ジオン 実施例３に準じて、エチル　３−（−４−（６アセトキ
シー２．５．７．８−テトラメチルクロマン−２−イル
メトキシ）フェニルツー２−クロロ−２−メチルプロピ
オネート１．１７，９．　　チオ尿素０．６３ｊｉ、　
　スルホラン３ｇ、エチレングリコールモノメチルエー
テル１０ｍ１．水３ｍｌ、３５％塩酸２　ｍｌから製造
された目的化合物は次の物性を有する。Example 14 5-[4-(6-hydroxy-2,5.7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-5-
Methylthiazolidine-2,4-dione Ethyl 3-(-4-(6acetoxy2.5.7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl2-chloro-2-methyl Propionate 1.17,9. Thiourea 0.63ji,
3 g of sulfolane, 10 ml of ethylene glycol monomethyl ether. The target compound prepared from 3 ml of water and 2 ml of 35% hydrochloric acid has the following physical properties.

軟化点：６９−７２℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ａｖｃｐ３）：Ｌ４０（
３Ｈ，Ｓ）　？ １．７２　（３Ｈ，Ｓ）　。Softening point: 69-72°C NMR spectrum (δppm, avcp3): L40(
3H,S)? 1.72 (3H,S).

１．６−２．３　（２Ｈ、ｎｄ　）　。1.6-2.3 (2H, nd).

２．１０（６ｎ、ｓ）。2.10 (6n, s).

２．１６（３Ｈ，Ｓ）。2.16 (3H, S).

２．６２（２Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。2.62 (2H, br, t, J=7Hz).

２．９４（１Ｈ，ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ）。2.94 (1H, d, J-14Hz).

３．２４　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　。3.24 (IH, d, J=14Hz).

３８４および３．９７　（２Ｈ、ＡＢ型、　Ｊ　＝　９
Ｈｚ）　＋４．４０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　、重水添加によ
り消失）。384 and 3.97 (2H, AB type, J = 9
Hz) +4.40 (IH, br, s, disappeared by addition of heavy water).

６．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。6.84 (2H, d, J=9Hz).

７．１３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）。7.13 (2H, d, J=911z).

８．４−８．９　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、ｓ　、重水添加によ
り消失）。8.4-8.9 (I H, br, s, disappeared by addition of heavy water).

実施例　１５ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｂ＞−ヒドロキシ
イミノ−２．５、７、８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕−チプゾリジン−２、４−ジ
オン 前記のＤ法、ついで実施例１と同様な方法で製造された
５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕チアゾリジンー２，４−ジオン５１１　ｙ塩酸ヒ
ドロキシルアミン３Ｉ、メタノール５０ｇおよびピリジ
ン３ｇの混合物を室温下、１週間攪拌した。反応混合物
に酢酸エチルおよび炭酸カリウム水溶液を加え、有機層
を分液し無水硫酸ソーダ上にて乾燥した。溶媒を留去し
残渣をシリカゲルカラ″ムクロマトグラフィー（溶離液
；ヘキサン：酢酸エチル＝１　：’　１　）　Ｋ付し目
的化合物を得た。Example 15 5-[4-(6-hydroxy-4-(B>-hydroxyimino-2.5,7,8-tetramethylchroman-2-
ylmethoxy)benzyl]-tipzolidine-2,4-dione 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl- 4-Oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione 511y A mixture of hydroxylamine hydrochloride 3I, 50 g of methanol, and 3 g of pyridine was stirred at room temperature for one week. Ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane:ethyl acetate=1:'1) to obtain the target compound.

軟化点：８４−１００’Ｃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１．４２
（３Ｈ，Ｓ）。Softening point: 84-100'C NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1.42
(3H, S).

２．０９（３Ｈ，８）。2.09 (3H, 8).

２．１８（３Ｈ，Ｓ）。2.18 (3H, S).

２．４８（３Ｈ，５）１ ３．０３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９およびｆ４ｆＩｚ）。2.48(3H,5)1 3.03 (IH, dd, J=9 and f4fIz).

３．０７（２Ｈ，Ｓ）’。3.07(2H,S)'.

３．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝−４および１４Ｈｚ）。3.43 (IH, dd, J=-4 and 14Hz).

４．０５（２Ｈ，Ｓ）。4.05 (2H, S).

ｔ７２（Ｉｎ、ｄｄ、、ｒ　＝４および５ｎｚ）＋６．
９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。t72 (In, dd, , r = 4 and 5 nz) + 6.
92 (2H, d, J=9Hz).

７．２１　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　。7.21 (2H, d, J = 9Hz).

９．７−１０．５（ＩＨ，ｂｒ、Ｓ、重水添加により消
失）。9.7-10.5 (IH, br, S, disappeared by addition of heavy water).

実施例　１６ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２、５、７、８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２、４−ジオ
ン ５−（４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，乙８ーテトラメチルクロマン−２−イ
ルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジンー２．４ージオン
６２ｍ９を１４０±５°Ｃの油浴にて５時間加熱した。Example 16 5-[4-(6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-
ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione 5-(4-(6-hydroxy-4-(Z)-hydroxyimino-2,5,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2. 62 m9 of 4-dione was heated in an oil bath at 140±5°C for 5 hours.

反応混合物を液体クロマトグラフィーに付し目的物（実
施例１５の化合物）の生成を確認した。The reaction mixture was subjected to liquid chromatography to confirm the production of the target product (compound of Example 15).

実施例　１７ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−２、５，７、８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン 実施例１５におけるカラムクロマトグラフィーにおいて
実施例１５０目的化合物の後に溶離された分画から目的
化合物を得た。Example 17 5-[4-(6-hydroxy-4-(Z)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-
ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione The target compound was obtained from the fraction eluted after the target compound of Example 150 in the column chromatography in Example 15.

軟化点：　１００−１０５℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１、４６
　（３Ｈ，　Ｓ）　。Softening point: 100-105°C NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1,46
(3H, S).

２、０４　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 04 (3H, S).

２、１８　（６Ｈ，　８）　。2, 18 (6H, 8).

２５８（’ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）　。258 ('IH, d, J = 13Hz).

２、８７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）　＋’３、１０（
ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝９および１４Ｈｚ）。2,87(IH,d,J=13Hz) +'3,10(
IH, dd, J = 9 and 14 Hz).

３、４３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４および１４日ｚ）。3,43 (IH, dd, J = 4 and 14 days z).

４、０１　（２Ｈ，　Ｓ）　。4, 01 (2H, S).

４、７４（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ：４および９Ｈｚ）。4, 74 (IH, dd, J: 4 and 9 Hz).

６、９２　（　２Ｈ　、　ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　
。6, 92 (2H, d, J = 9Hz)
.

７、２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９１Ｔｚ）　。7, 22 (2H, d, J = 91Tz).

９、４−１　０．６　（　Ｉ　Ｈ　、　ｂｒ．ｓ　、重
水添加により消失）。9,4-1 0.6 (IH, br.s, disappeared by addition of heavy water).

実施例　１８ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−２、５、７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２、４−ジオ
ン ５−（４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２．　５，　７．　８−テトラメチルクロマン
−２−イルメトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２，４
−ジオン２７■を１４０±５℃の油浴にて５時間加熱し
た。反応混合物を液体クロマトグラフィーに付し目的物
（実施例１７の化合物）の生成を確認した。Example 18 5-[4-(6-hydroxy-4-(z)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-
ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione 5-(4-(6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2.5,7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzylcothiazolidine- 2,4
-Dione 27μ was heated in an oil bath at 140±5°C for 5 hours. The reaction mixture was subjected to liquid chromatography to confirm the production of the target product (compound of Example 17).

実施例　１９ ５−〔４−（６−アセトキシ−４−（Ｅ）−アセトキシ
イミノ−２．５，７．８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２、４−ジオ
ン ５−（４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｂ）−ヒドロキシ
イミノ−２．　５，　７．　８−テトラメチルクロマン
−２−イルメトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２，４
−ジオン１ｇ，無水酢酸１．３ｇおよびピリジン１０ｍ
ｌｌの混合物を室温下８日間放置しさらに６０〜８０°
Ｃで８時間加熱した。反応混合物中に炭酸カリウム水溶
液及び酢酸エチルを加え、有機層を分液し無水硫酸ソー
ダで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝
４＝１）に付し、目的化合物を得た。Example 19 5-[4-(6-acetoxy-4-(E)-acetoxyimino-2.5,7.8-tetramethylchroman-2-
ylmethoxy)benzylcothiazolidine-2,4-dione 5-(4-(6-hydroxy-4-(B)-hydroxyimino-2.5,7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzylcothiazolidine- 2,4
-1 g of dione, 1.3 g of acetic anhydride and 10 m of pyridine
The mixture was left at room temperature for 8 days and further heated at 60-80°
The mixture was heated at C for 8 hours. An aqueous potassium carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate =
4=1) to obtain the target compound.

軟化点：９３−９７℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ａＤｃｎ３）：１、４８
（３Ｈ，Ｓ）。Softening point: 93-97°C NMR spectrum (δppm, aDcn3): 1, 48
(3H, S).

２、０７（３Ｈ，８）。2, 07 (3H, 8).

ｚ．１ｏ（３Ｈ，ｓ）。z. 1o(3H,s).

２、２２（３Ｈ．Ｓ）１ ２、３３（３Ｈ，８）。2, 22 (3H.S) 1 2, 33 (3H, 8).

２、４２（３Ｈ，Ｓ）。2, 42 (3H, S).

３、００（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。3,00 (IH, d, J=17Hz).

３、２６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。3, 26 (IH, d, J = 17 Hz).

３、０−３．３（ＩＨ，ｎｄ）　。3, 0-3.3 (IH, nd).

３、４１　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ）ｔ３
、９１および４．０６（２Ｈ，ＡＢ型，　Ｊ　＝　９Ｈ
ｚ）４．４７（ＩＨ，ｄｄ、、ｒ：＝４および６．８４
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。3, 41 (IH, dd, J=4 and 14Hz) t3
, 91 and 4.06 (2H, AB type, J = 9H
z) 4.47 (IH, dd, , r:=4 and 6.84
(2H, d, J=9Hz).

７．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。7.14 (2H, d, J=9Hz).

実施例　２０ ５−〔４−（６−ベンゾイルオキシ−４−（Ｂ）−ベン
ゾイルオキシイミノ−２，５、７、８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−
２、４−ジオン ５−（４−（６−ヒドロキシ−４−ＣＢ）−ヒドロキシ
イミノ−２．　５，　７．　８−テトラメチルクロマン
−２−イルメトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２，４
−ジオン１ｇ，臭化ベンゾイル１７ｇ。Example 20 5-[4-(6-benzoyloxy-4-(B)-benzoyloxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-
2,4-dione 5-(4-(6-hydroxy-4-CB)-hydroxyimino-2.5,7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzylchothiazolidine-2,4
-1 g of dione, 17 g of benzoyl bromide.

ピリジン１０ｍ／＋およびジメチルホルムアミド５　ｒ
ｎｌの混合物を室温下６日間放置しさらに６０〜８０℃
で８時間加熱した。反応混合物中に炭酸カリウム水浴液
および酢酸エチルを加え、有機層を分液し無水硫酸ソー
ダで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル−
４＝３）に付し目的化合物を得た。Pyridine 10m/+ and dimethylformamide 5r
The mixture of nl was left at room temperature for 6 days and further heated to 60-80°C.
It was heated for 8 hours. Potassium carbonate water bath solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane:ethyl acetate).
4=3) to obtain the target compound.

軟化点：　１０１−１０７℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、５５
（３Ｈ，８）。Softening point: 101-107°C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1,55
(3H, 8).

２、１４（６１（、Ｓ）。2, 14 (61(,S).

２、５８（３Ｈ，Ｓ）！ ２、８−３．７　（　４Ｈ　、　ｎｄ　）　。2,58 (3H,S)! 2, 8-3.7 (4H, nd).

３、９８および４．１２（２Ｈ，ＡＢ型，　Ｊ　＝　９
１’ｌｚ）　。3, 98 and 4.12 (2H, AB type, J = 9
1'lz).

ｔ４ｓ（ＩＩ（、ｄｄ，Ｊ＝４および９’ｌ’ｌｚ）　
。t4s(II(, dd, J=4 and 9'l'lz)
.

６、８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 84 (2H, d, J = 9Hz).

７、１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ＦＩｚ）。7, 14 (2H, d, J=9FIz).

７、３−７．８　（　６Ｈ　、　ｍ）　。7, 3-7.8 (6H, m).

７、９−８．５　（４Ｈ，ｍ）。7, 9-8.5 (4H, m).

実施例２１ ５−〔４−（２。５、７。８−テトラメチル−６−ニコ
チノイルオキシ−４−（Ｅ）−ニコチノイルオキシイミ
ノクロマンーＬーイル７ート虹Ｚ工べｌジル〕チアゾリ
ジン−２、４−ジオン ５−［：４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｂ，ｌ−ヒドロ
キシイミノ−２．　５，　７．　８−テトラメチルクロ
マン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジｙー２
．４ージオン’ｇ＋塩化ニコチノイル塩酸塩１１ｇ，ピ
リジン１　２　ｍｌおよびジメチルホルムアミド１　２
　ｒｎｌの混合物を室温下６日間放置しさらに６０〜８
０℃で８時間加熱した。反応混合物に炭酸カリウム水溶
液および酢酸エチルを加え、有機層を分液し無水硫酸ソ
ーダで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル：
　２　：　３）に付し、さらに分取用薄層シリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル１
ニー１０）に付し目的化合物を得た。Example 21 5-[4-(2.5,7.8-tetramethyl-6-nicotinoyloxy-4-(E)-nicotinoyloxyiminochroman-L-yl7-tetramethyl-6-nicotinoyloxy-4-(E)-nicotinoyloximinochroman-L-yl7-tetramethyl-6-nicotinoyloxy-4-(E)-Nicotinoyloxyiminochroman-L-yl-7-(2.5,7.8-tetramethyl-6-nicotinoyloxy-4-(E)-Nicotinoyloxyiminochroman-L-yl-7-(2.5,7.8-tetramethyl-6-nicotinoyloxy-4-(E)-Nicotinoyloxyiminochroman-L-yl-7-(2.5,7.8-tetramethyl-6-nicotinoyloxy)) Thiazolidine-2,4-dione 5-[:4-(6-hydroxy-4-(B,l-hydroxyimino-2.5,7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidiy-2
．． 4-dione'g + 11 g of nicotinoyl chloride hydrochloride, 12 ml of pyridine and 12 ml of dimethylformamide
The mixture of rnl was left at room temperature for 6 days and further
Heated at 0°C for 8 hours. An aqueous potassium carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate:
2:3) and further preparative thin-layer silica gel chromatography (developing solvent: hexane: ethyl acetate 1
The target compound was obtained by subjecting it to 10).

軟化点；　１２３−１３０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、５６
（３Ｈ，８）。Softening point: 123-130°C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 56
(3H, 8).

２、１３（３Ｈ，Ｓ）。2, 13 (3H, S).

２、１７（３Ｈ，Ｓ）。2, 17 (3H, S).

２、５７　（３Ｊ（、　Ｓ）　。2, 57 (3J(, S).

２、８−３．７　（４　Ｈ　、　ｎｄ　）　。2, 8-3.7 (4H, nd).

３９９および４．１６（２Ｈ，ＡＢ型，　Ｊ＝　９Ｈｚ
）　。399 and 4.16 (2H, AB type, J = 9Hz
).

４、４５（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ：４および９Ｈｚ）ｔ６、８
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７、１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７、４−７．７　（２　Ｈ　、　ｍ）　。4, 45 (IH, dd, J: 4 and 9Hz) t6, 8
4 (2H, d, J = 9Hz) 7, 15 (2H, d, J = 9Hz) 7, 4-7.7 (2H, m).

８、３−８．７（２Ｈ，ｍ）。8, 3-8.7 (2H, m).

８、７−９．０　（２Ｈ，ｍ）　。8, 7-9.0 (2H, m).

９、２−９．６　（２　Ｈ　、　ｍ）　。9, 2-9.6 (2H, m).

１０−１１　（ＩＨ，ｂｒ．重水添加で消失）。10-11 (IH, br. Disappeared by addition of heavy water).

実施例　２２ ５−〔４−（７−ｔ−ブチル−６−６−ヒドロキシ−４
−（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−２−メチルクロマン−２
−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２、４−ジ
オン 実施例１５に準じて、５−〔４−（７−ｔ−ブチル−６
−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２，４−ジオ
ン１．３２，９，塩酸ヒドロキシルアミン２．０，９，
　　ピリジンｏ．ｓ　ｒｎｌおよびメタノール２０ｍｌ
から製造された目的化合物（無色結晶）は次の物性を有
する。Example 22 5-[4-(7-t-butyl-6-6-hydroxy-4
-(E)-hydroxyimino-2-methylchroman-2
-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione 5-[4-(7-t-butyl-6
-Hydroxy-2-methyl-4-oxochroman-2-
ylmethoxy)benzylchothiazolidine-2,4-dione 1.32,9, hydroxylamine hydrochloride 2.0,9,
Pyridine o. srnl and methanol 20ml
The target compound (colorless crystals) produced from has the following physical properties.

融点２３５　−　２３７°Ｃ（分解）。Melting point 235-237°C (decomposed).

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１．４０
（１２１（、Ｓ）　。NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1.40
(121(,S).

２．６−４．０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、　、重水添加で消失
）。2.6-4.0 (IH, br, , disappeared by addition of heavy water).

２．９８　（２）（、Ｓ）　ｒ ３．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：９および１４Ｈｚ）＋３．
４３　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ　＝４および１４Ｈ２）＋
４．０５　（２Ｈ，Ｓ）　。2.98 (2)(,S) r 3.10 (IH, dd, J: 9 and 14Hz) +3.
43 (IH, dd, J = 4 and 14H2) +
4.05 (2H, S).

４．７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：４および９Ｈｚ）。4.74 (IH, dd, J: 4 and 9 Hz).

６．７３（ＩＨ，Ｓ）。6.73 (IH, S).

６．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。6.95 (2H, d, J=9Hz).

７、−２−８．５　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、　、重水添加で消
失）。7, -2-8.5 (I H, br, , disappeared by addition of heavy water).

７．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝９Ｈｚ）　。7.25 (2H, d, J = 9Hz).

７．３０（ＩＨ，Ｓ）。7.30 (IH, S).

９．７−１０．６　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、　、重水添加で消
失）。9.7-10.6 (IH, br, , disappeared by addition of heavy water).

実施例　２３ ５−〔４−〔６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２−メチル−７−（１。１。３、３−テトラメ
チルブチル）クロマン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕
チアゾリジン−２、４−ジオン 実施例１５に準じて、５−〔４−〔６−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソ−７−（　Ｌ　Ｌ　３。Example 23 5-[4-[6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2-methyl-7-(1.1.3,3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]benzyl]
Thiazolidine-2,4-dione According to Example 15, 5-[4-[6-hydroxy-2
-Methyl-4-oxo-7-( L L 3.

３−テトラメチルブチル）クロマン−２−イルメトキシ
〕ベンジル〕チアゾリジン−２，４ジオン１０ｇ，塩酸
ヒドロキシルアミン０．２６９。10 g of 3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4dione, 0.269 g of hydroxylamine hydrochloride.

ピリジン０３ｇ，メタノール１０ｍｌから製造された目
的化合物は次の物性を有する。The target compound produced from 03 g of pyridine and 10 ml of methanol has the following physical properties.

軟化点：　１１５−１２０℃（白色粉末）ＮＭＲスペク
トル（δｐｐｍ、重アセトン）：０、７６（９Ｈ，８）
。Softening point: 115-120°C (white powder) NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 0, 76 (9H, 8)
.

１、４０　（９Ｈ，　Ｓ）　。1, 40 (9H, S).

２、００　（２Ｈ，　Ｓ）　。2,00 (2H, S).

２、５−３．６　（　Ｉ　Ｈ　、　ｂｒ．　、重水添加
で消失）ｒ２、９８　（　２Ｈ　、　ｓ’）　。2,5-3.6 (IH, br., disappeared by addition of heavy water) r2,98 (2H, s').

３、０９（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ：９および１５Ｈｚ）。3, 09 (IH, dd, J: 9 and 15 Hz).

３、４４（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４および１５［１ｚ）。3, 44 (IH, dd, J=4 and 15[1z).

４、ｏ３（２ｘ（、ｓ）。4, o3(2x(,s).

４、７６（ＩＨ，ｄａ，Ｊ＝４およびｓ■ｚ）＋６、７
５（ＩＨ，Ｓ）。4, 76 (IH, da, J = 4 and s z) + 6, 7
5 (IH, S).

６、９３　（２Ｈ，　ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 93 (2H, d, J=9Hz).

７、２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９Ｈｚ）。7, 22 (2H, d, J 9Hz).

７、２５（ＩＨ，Ｓ）。7, 25 (IH, S).

７、５ ８、４（ＩＨ，ｂｒ。重水添加で消失）。7, 5 8,4 (IH, br. Disappeared by addition of heavy water).

実施例２４ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２−イソブチル−５、７。８−トリメチルクロ
マン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２
、４−ジオン 実施例１５に準じて、５−（：４−（６−ヒドロキシ−
２−インブチル−５，　７．　８　−　）ジメチル４−
オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジルコチアゾ
リジン−２，４−ジオン１５５１１９。Example 24 5-[4-(6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2-isobutyl-5,7.8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2
, 4-dione According to Example 15, 5-(:4-(6-hydroxy-
2-Inbutyl-5, 7. 8-) dimethyl 4-
Oxochroman-2-ylmethoxy)benzylchothiazolidine-2,4-dione 155119.

塩酸ヒドロキシルアミン６００ｍｇ，　エタノール４ｍ
１１およびピリジン６　ｍｌｌから製造された目的物は
、次の物性を有する。Hydroxylamine hydrochloride 600mg, ethanol 4m
The target product produced from 11 and 6 ml of pyridine has the following physical properties.

軟化点ニア７−８０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：０、９７
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）　。Softening point near 7-80℃ NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 0, 97
(6H, d, J=6Hz).

１、６−２．３　（Ｉ　Ｈ，　ｎｄ）　。1, 6-2.3 (IH, nd).

１、１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ＦＩｚ）　。1, 18 (2H, d, J = 6FIz).

２、１１　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 11 (3H, S).

２、１８（３Ｈ，Ｓ）。2, 18 (3H, S).

２、４６（３Ｈ，Ｓ）。2, 46 (3H, S).

２、７−３．７　（　Ｉ　Ｈ　、　ｂｒ．　、重水添加
により消失）。2,7-3.7 (IH, br., disappeared by addition of heavy water).

２、８−３．２　（　Ｉ　Ｈ　、　ｎｄ　）　。2, 8-3.2 (IH, nd).

３、０９　（２Ｈ，　Ｓ）　。3, 09 (2H, S).

３、４３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ）。3, 43 (IH, dd, J = 4 and 14 Hz).

４、０５（２Ｈ，ＡＢ型，Ｊ＝１０Ｈｚ）。4,05 (2H, AB type, J=10Hz).

４、７２（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ：４および９Ｈｚ）。4, 72 (IH, dd, J: 4 and 9 Hz).

６、９１　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 91 (2H, d, J=9Hz).

７、２２　（２Ｈ，　ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。7, 22 (2H, d, J=9Hz).

９、８−１　０．５　（　Ｉ　Ｈ　、　ｂｒ．ｓ　、重
水添加により消失）。9,8-1 0.5 (IH, br.s, disappeared by addition of heavy water).

実施例　２５ ５−〔４−〔２−（３。７−ジメチルオクチル）−６−
ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−５、７，
８−トリメチルクロマン−２−イルメトキシ〕ベンジル
〕チアゾリジン−２，４−ジオン実施例１５に準じて、
５−〔４−〔２−（３、７ジメチルオクチル）−６−ヒ
ドロキシ−５，７，８−トリメチル−４−オキソクロマ
ン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２，
４ジオン１５０　ｍ９．　　塩酸ヒドロキシルアミン３
６７１１ｐ　。Example 25 5-[4-[2-(3.7-dimethyloctyl)-6-
Hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-5, 7,
8-trimethylchroman-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione According to Example 15,
5-[4-[2-(3,7dimethyloctyl)-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidine-2,
4 dione 150 m9. Hydroxylamine hydrochloride 3
6711p.

ピリジン４１ｍｇ、メタノール２　ｒｎｌから製造され
た目的化合物は次の物性を有する。The target compound produced from 41 mg of pyridine and 2 rnl of methanol has the following physical properties.

軟化点：５５−６０℃（淡黄色粉末） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．８３
（９Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。Softening point: 55-60°C (pale yellow powder) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.83
(9H, d, J=7Hz).

１．０−２．０　（１２Ｈ，ｍ）　。1.0-2.0 (12H, m).

２．１０　（３Ｈ，８）　。2.10 (3H, 8).

２．１８　（３Ｈ，Ｓ）　。2.18 (3H, S).

２．４１　（３Ｈ，８）　。2.41 (3H, 8).

２．９−．３．．２　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。2.9-. 3. ．． 2 (IH, nd).

２．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　。2.92 (IH, d, J=17Hz).

３．２−３．５５　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。3.2-3.55 (IH, nd).

３．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　。3.23 (IH, d, J=17Hz).

３．９４　（２Ｈ，Ｓ）　。3.94 (2H, S).

４．３−４．８　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。4.3-4.8 (IH, nd).

＋４６（ｕ−ｉ、ｄｄ、、ｒ＝４および１０Ｈｚ）。+46 (ui, dd, , r=4 and 10Hz).

６．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。6.83 (2H, d, J=9Hz).

７．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。7.15 (2H, d, J=9Hz).

７．８−８．９　（２Ｈ、ｂｒ。重水添力で消失）。7.8-8.9 (2H, br. Disappeared by deuteration).

実施例２６ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラ
メチル−４−（Ｅ）−メトキシイミンクロマン−２−イ
ルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２、４−ジオン ５−（４−（６−ヒドロキシ−２．　５．　７　８−テ
トラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）
ベンジルコチアゾリジン−２，４−ジオン１ｇ，メトキ
シアミン塩酸塩０６ｇおよびメタノール５ｇの混合物を
室温下１０日間放置した。Example 26 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-(E)-methoxyiminechroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione 5- (4-(6-hydroxy-2.5.7 8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)
A mixture of 1 g of benzylchothiazolidine-2,4-dione, 06 g of methoxyamine hydrochloride and 5 g of methanol was left at room temperature for 10 days.

反応混合物に酢酸エチル及び炭酸カリウム水溶液を加え
、有機層を分液し無水硫酸ソーダで乾燥した、溶媒な留
去−し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し目的化合
物を得た。Ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 3:1). The target compound was obtained.

軟化点ニア２−７６℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＯＤＣρ３）二１、４１
　（３Ｈ，　Ｓ）　。Softening point near 2-76℃ NMR spectrum (δppm, ODCρ3) 21, 41
(3H, S).

２、０８（３Ｈ，Ｓ）。2, 08 (3H, S).

２、１７（３Ｈ，Ｓ）。2, 17 (3H, S).

２、５０（３Ｈ，Ｓ）。2,50 (3H,S).

２８８および３．０８　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，　Ｊ　
＝　１　７Ｈｚ）３、００（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝９および
１４Ｈｚ，）＋３、４２（ＩＨ，ｄｄ，、ｙ　＝４およ
び１４Ｈｚ）＋３、９２（２Ｈ，Ｓ）。288 and 3.08 (2H, AB type, J
= 1 7Hz) 3,00 (IH, dd, J = 9 and 14 Hz,) + 3, 42 (IH, dd,, y = 4 and 14 Hz) + 3, 92 (2H, S).

３、９６（３Ｈ，８）。3, 96 (3H, 8).

４、２−４．９　（　Ｉ　Ｈ　、　ｂｒ，　）　。4, 2-4.9 (IH, br,).

４、４５（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４および９Ｈｚ）。4, 45 (IH, dd, J = 4 and 9 Hz).

６、８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ　＝９１１ｚ）　。6, 83 (2H, d, J = 911z).

７、’１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, '12 (2H, d, J = 9Hz).

実施例２７ ５−〔４−（４−（Ｅ）−ベンジルオキシイノ−６−ヒ
ドロキシ−２、５、７、８−テトラメチルクロマンー２
ーイルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２、４−ジ
オン ５−（４−（６−ヒドロキシ−２．　５，　７．　８−
テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ
）ベンジル〕チアゾリジン−２、４−ジオン１ｇ，ベン
ジルオキシアミン塩酸塩１．２ｇおよびメタノール１０
ｇの混合物を室温下７日間放置した。Example 27 5-[4-(4-(E)-benzyloxyino-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2
-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione 5-(4-(6-hydroxy-2.5,7.8-
1 g of tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzylthiazolidine-2,4-dione, 1.2 g of benzyloxyamine hydrochloride and 10 methanol
The mixture of g was left at room temperature for 7 days.

反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸カリウム水溶液を加
え、有機層を分液し無水硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を
留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１　）に付し目
的化合物を得た。Ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane:ethyl acetate = 3:1) to obtain the target compound.

軟化点：６４−６９°Ｃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＯＤＯρ３）：１、４０
（３Ｈ，Ｓ）。Softening point: 64-69°C NMR spectrum (δppm, ODOρ3): 1, 40
(3H, S).

２、０６（３Ｈ，Ｓ）。2, 06 (3H, S).

２、１６（３Ｈ，Ｓ）。2, 16 (3H, S).

２、４１　（３Ｈ，Ｓ）　。2, 41 (3H, S).

２、９２および３．１８　（　２Ｈ，ＡＢ型，　Ｊ　＝
　１　７Ｈｚ）３、０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよ
び１４１’ｌｚ）。2, 92 and 3.18 (2H, AB type, J =
1 7Hz) 3, 02 (1H, dd, J = 9Hz and 141'lz).

３、４２（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４［１ｚおよび１４Ｈｚ）
＋３、９０（２Ｈ，Ｓ）。3, 42 (IH, dd, J=4 [1z and 14Hz)
+3,90 (2H,S).

ｔ４ｓ（ＩＨ，ｄｄ，、ｒ＝４および９Ｈｚ）。t4s (IH, dd,, r = 4 and 9 Hz).

５、１９（２Ｈ，Ｓ）。5, 19 (2H, S).

６、８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 82 (2H, d, J = 9Hz).

７、１１　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。7, 11 (2H, d, J = 9Hz).

７．５（５Ｈ，ｍ）。7.5 (5H, m).

実施例２８ ５−〔４−（４−（Ｅ）−ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾ
リジン−２，４−ジオン５−〔４−（６−ヒドロキシ−
２．　５，　７．　８−テトラメチル−４−オキソクロ
マン−２−イルメトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２
，４〜ジオンｉｙ，ｔ−ブトキシカルボニルメトキシア
ミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．１，９，　メタノ
ール５ｇおよびピリジン０．６ｇの混合物を室温下７日
間放置した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸カリウ
ム水溶液を加え、有機層を分液し無水硫酸ソーダで乾燥
した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル−３：１）に
付し目的化合物を得た。Example 28 5-[4-(4-(E)-t-butoxycarbonylmethoxyimino-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4- Dione 5-[4-(6-hydroxy-
2. 5, 7. 8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzylchothiazolidine-2
, 4-dione iy, t-butoxycarbonylmethoxyamine p-toluenesulfonate 2.1,9 A mixture of 5 g of methanol and 0.6 g of pyridine was left at room temperature for 7 days. Ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane:ethyl acetate-3:1) to obtain the target compound.

軟化点ニア６−８０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＯＤＯρ３）：１、４４
（３Ｈ，Ｓ）。Softening point near 6-80℃ NMR spectrum (δppm, ODOρ3): 1, 44
(3H, S).

１、４９　（　９Ｈ，　Ｓ　）　。1, 49 (9H, S).

２、０７（３Ｈ，Ｓ）。2, 07 (3H, S).

２、１７（３Ｈ，Ｓ）。2, 17 (3H, S).

２、４３（３Ｈ，Ｓ）。2, 43 (3H, S).

３、０２（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ　＝９および１４Ｈｚ）＋３
、０８　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，Ｊ＝１７Ｈｚ）。3, 02 (IH, dd, J = 9 and 14Hz) + 3
, 08 (2H, AB type, J=17Hz).

３、４２（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ：４および１４Ｈｚ）。3, 42 (IH, dd, J: 4 and 14 Hz).

３、９ｅ（２Ｈ，ｓ）。3,9e(2H,s).

ｔ４３（ＩＨ，ｄｄ，、ｙ＝４および９Ｈｚ）。t43 (IH, dd,, y=4 and 9Hz).

４、６７（２Ｈ，Ｓ）。4, 67 (2H, S).

４、９−６．１　（　２Ｈ　、　ｂｒ．　、重水添加に
より消失）。4, 9-6.1 (2H, br., disappeared by addition of heavy water).

６、８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 84 (2H, d, J = 9Hz).

７、１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 10 (2H, d, J = 9Hz).

実施例２９ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ）ベンジル
〕チアゾリジン−２，４−ジオン５−〔４−（４、６−
ジヒドロキシ−２、５、７、８−テトラメチルクロマン
−２−イルメトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２，４
−ジオン１４０■。Example 29 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-chromen-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione 5-[4-(4,6 −
dihydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzylchothiazolidine-2,4
- Zeon 140 ■.

ｐ−）ルエンスルホン酸１　０　＝９　、ベンゼン１０
ｍｌ。p-) Luenesulfonic acid 10 = 9, benzene 10
ml.

ジメチルホルムアミド０．５　ｍｌの混合物を１時間加
熱還流する。今後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。溶媒を減圧下留去して残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４
　：　１　）に付し、目的化合物を得た。A mixture of 0.5 ml of dimethylformamide is heated under reflux for 1 hour. The reaction solution is then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 4
: 1) to obtain the target compound.

軟化点：　１７３−１７６℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１、５０
　（３１（、　Ｓ）　。Softening point: 173-176°C NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1,50
(31(,S).

２、０２（３Ｈ，Ｓ）。2, 02 (3H, S).

２、１２（３Ｈ，Ｓ）。2, 12 (3H, S).

２、１８（３Ｈ，Ｓ）。2, 18 (3H, S).

３、０６（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび１４Ｈｚ）３
、４０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４１’ｌｚおよび１４１１１
ｚ）３、９４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１０ｔｌｚ）。3,06 (IH, dd, J=9Hz and 14Hz)3
, 40 (IH, dd, J=41'lz and 14111
z) 3,94 (IH, d, J=10tlz).

４、０５（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。4,05 (IH, d, J=10Hz).

４、７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ：４および９［］ｚ）。4, 70 (1H, dd, J: 4 and 9[]z).

５、７５（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。5, 75 (IH, d, J = 10 Hz).

６、７２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）　。6, 72 (IH, d, J = 10Hz).

６、８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 85 (2H, d, J = 9Hz).

７、１　９　（　２．Ｈ，　ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）
。7, 19 (2.H, d, J = 9Hz)
.

実施例３０ ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２．５，７、８−テトラ
メチルクロマン−６−イルハイドロジエンサクシネート 前記のＡ法、ついで実施例１と同様な方法で製造された
５−（４−（６−ヒドロキシ−２，５゜７．８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジルコチアゾ
リジン−２，４−ジオン１．０１、無水コハク酸０．３
１１およびピリジンｌ　ｍｌの混合物全室温で一夜放置
した。反応混合物をシクロヘキサン１０ｒｎｌで３回洗
浄し、得られた不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチルー５＝１乃至１
：１）に付し、目的化合物を得た。Example 30 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2.5,7,8-tetramethylchroman-6-ylhydrodiene succinate Method A above, then 1.01 of 5-(4-(6-hydroxy-2,5°7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzylchothiazolidine-2,4-dione) produced in the same manner as in Example 1; Succinic anhydride 0.3
A mixture of 1 ml of pyridine and 1 ml of pyridine was allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture was washed three times with 10 rnl of cyclohexane, and the resulting insoluble matter was purified by silica gel column chromatography (eluent; benzene:ethyl acetate, 5=1 to 1
:1) to obtain the target compound.

融点：　１９７−２０２℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　１重ピリジン）：１．３
６　（３Ｈ、ｓ　） １．５−２．３（２Ｈ，ｍ） ２．１０（６Ｈ，ｓ） ２．１４（３Ｈ，ｓ） ２．５　（２Ｈ、ｂｒ、　　ｔ　、　Ｊ−６Ｈｚ　）２
．７〜３．３５　（５Ｈ、ｍ　） ３．６０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および１５Ｈｚ）３９５
および４．０５　（２Ｈ、ＡＢ型、Ｊ＝９Ｈｚ）４．９
０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および９　Ｈｚ　）６．９８（
２Ｈ，’ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ナトリウム塩 本すクシネート２４６ｍ？’Ｌメタノール１００ｍ１に
懸濁し、室温で２５係ナトリウムメトキシド　メタノー
ル溶液ｌ　ｍｌを加える。少量の不溶部分ｋＦ去後、メ
タノールを減圧で留去する。Melting point: 197-202°C NMR spectrum (δppm single pyridine): 1.3
6 (3H, s) 1.5-2.3 (2H, m) 2.10 (6H, s) 2.14 (3H, s) 2.5 (2H, br, t, J-6Hz) 2
．． 7-3.35 (5H, m) 3.60 (IH, dd, J=4 and 15Hz) 395
and 4.05 (2H, AB type, J=9Hz) 4.9
0(IH, dd, J=4 and 9 Hz)6.98(
2H, 'd, J = 9Hz) 7.30 (2H, d, J = 9Hz) Sodium salt succinate 246m? Suspend in 100 ml of L methanol, and add 1 ml of 25% sodium methoxide methanol solution at room temperature. After removing a small amount of insoluble portion kF, methanol is distilled off under reduced pressure.

得られた残渣全エーテルで洗い、ナ）　ＩＪウム塩を得
た。融点：　１７８−１８０℃ 実施例　３１ ５−（４−（４−カルぎキシメトキシイミノ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８一テトラメチルクロマン−２一
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４一ジオ
ン 実施例２８で得られた５−〔４−（４−ｔブトキシカル
ゲニルメトキシイミノ−６−ヒドＥｅｌ　−１’　シー
　２，５，７．８−テトラメチルクロマン−２−イルメ
トキシ）ベンジルクチアゾリジン−２゜４−ジオン０７
グと４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液７　ｍＡ’の混合物を
、室温で１５時間放置する。The resulting residue was washed with total ether to obtain (n) IJium salt. Melting point: 178-180°C Example 31 5-(4-(4-cargoxymethoxyimino-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4 5-[4-(4-t-butoxycargenylmethoxyimino-6-hydroEel-1'C2,5,7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl obtained in Example 28 Cutiazolidine-2゜4-dione 07
A mixture of 7 mA' of 4N hydrogen chloride in dioxane and 4N hydrogen chloride in dioxane is left at room temperature for 15 hours.

反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を温水で洗い
目的物を得た。After the reaction was completed, the solvent was distilled off and the resulting residue was washed with warm water to obtain the desired product.

軟化点ニア５−８５℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：１．３３（３Ｈ，ｓ） １．９８（３Ｈ，ｓ） ２．０９（３Ｈ，ｓ） ２．３４・（３Ｉ（、ｓ　） ２．９〜３．５（２Ｈ，ｍ） ３．０（２Ｈ，ｓ） ４．０２（２Ｈ，ｓ） ４．６５（２Ｈ，Ｓ） ４．８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および９Ｈｚ）６．９０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．１７　（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．５５〜７．９５　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ　、重水添加で消
失）実施例３２ ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジンイ−５−イ
ルメチル）フエノキシメチル〕−２、５、７、８−テト
ラメチル−４−オキソクロマン−６−イルオキシ酢酸２
−メトキシエチル ３−［４−（、６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２．　５，　７．　８−テトラメチル−４−オキソクロ
マン−２−イルメトキシ）フェニルクー２−クロロプロ
ピオン酸エチル１３グ、チオ尿素２、　６　ｆ　、およ
びスルホラン１５ｍｌの混合物を窒素気流中、１２０〜
１３０℃で５時間加熱した。Softening point near 5-85℃ NMR spectrum (δppm, DMSO-d6)
:1.33(3H,s) 1.98(3H,s) 2.09(3H,s) 2.34・(3I(,s) 2.9~3.5(2H,m) 3.0 (2H, s) 4.02 (2H, s) 4.65 (2H, S) 4.84 (IH, dd, J=4 and 9Hz) 6.90
(2H, d, J = 9 Hz) 7.17 (2H1d, J = 9 Hz) 7.55-7.95 (I H, br , disappeared by addition of heavy water) Example 32 2-[4-(2,4- Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-6-yloxyacetic acid 2
-Methoxyethyl 3-[4-(,6-t-butoxycarbonylmethoxy-
2. 5, 7. A mixture of 13 g of ethyl 8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)phenyl-2-chloropropionate, 2,6 f of thiourea, and 15 ml of sulfolane was heated at 120 to 100 ml in a nitrogen stream.
It was heated at 130°C for 5 hours.

次いで、２Ｎ塩酸３０ｍｌおよび２−メトキシエタノー
ル６０ｍｌを加え、１１０℃で３時間加熱した。反応混
合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。該抽出液を水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）に付し標記のエステル
交換したチアンニリジン誘導体を得た。Next, 30 ml of 2N hydrochloric acid and 60 ml of 2-methoxyethanol were added, and the mixture was heated at 110° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent;
Benzene:ethyl acetate=4:1) to obtain the title transesterified thiannilidine derivative.

Ｒｆ値（以下、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによ
る値を示す。）：０．１４（展開溶剤；ベンゼン：酢酸
エ チル＝４　：　１　） ＮＭＲ２＜クトル（δｐｐｍ　、　ＣＤＣ７３）：１、
５０（３Ｈ，ｓ）。Rf value (hereinafter, the value determined by silica gel thin layer chromatography is shown): 0.14 (developing solvent; benzene: ethyl acetate = 4: 1) NMR2<cutol (δppm, CDC73): 1,
50 (3H, s).

２、１０（３Ｈ，ｓ）。2, 10 (3H, s).

２、２６（３Ｈ，ｓ）。2, 26 (3H, s).

２、４　５〜２．８　（　Ｉ　Ｈ　、　ｎｄ　）　。2, 4 5-2.8 (IH, nd).

２、５６（３Ｈ，ｓ）。2, 56 (3H, s).

２、９〜３．２　５　（　Ｉ　Ｊ（　、　ｎｄ．　）　
。2,9-3.25 (IJ(, nd.)
.

３、０７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。3, 07 (IH, d, J = 16 Hz).

３、４　０（３Ｈ　、ｓ　）　。3, 4 0 (3H, s).

３、４〜３．６　（　Ｉ　Ｈ　、　ｎｄ　）　。3, 4-3.6 (IH, nd).

３、６〜３．７５　（２Ｈ　、ｍ）　。3, 6-3.75 (2H, m).

３９８および４．１　１　（２Ｈ　、ＡＢ型，Ｊ＝１０
Ｈｚ）。398 and 4.1 1 (2H, AB type, J=10
Hz).

４３〜４．４５（２Ｈ，ｍ）。43-4.45 (2H, m).

４、３４（２Ｈ，ｓ）。4, 34 (2H, s).

４、４　５〜４．６　（　Ｉ　Ｈ　、　ｎｄ　）　。4, 4 5-4.6 (IH, nd).

６、８５（２Ｈ，（１，Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 85 (2H, (1, J=9Hz).

乙１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。Otsu 16 (2H, d, J = 9Hz).

８、７〜ｓ．ｓ（１Ｈ，ｂｒ，）。8, 7~s. s(1H, br,).

実施例３３ ５−〔４−（６−エトキシ−２、５，７、８−テトラメ
チルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリ
ジン−２、４−ジオン 実施例３２に準じて、２−クロロ−３−〔４−（６−ニ
トキシー２．　５，　７．　８−テトラメチルクロ？　
ｙ　−　２　−　イルメトキシ）フェニル〕，フロピオ
ン酸エチル５１グ、チオ尿素１２、スルホラン６ｍｌ！
、２Ｎ塩酸１６１ｎｌ，および２−メトキシエタノール
５７ｎｌから目的化合物を得た。Example 33 5-[4-(6-ethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione 2-chloro-3 -[4-(6-nitoxy2.5,7.8-tetramethylchloro?
y-2-ylmethoxy)phenyl], ethyl flopionate 51 g, thiourea 12, sulfolane 6 ml!
, 161 nl of 2N hydrochloric acid, and 57 nl of 2-methoxyethanol to obtain the target compound.

融点：５６〜６０℃ マススヘクトル（　ｍ／　ｅ　）　：　４　６　Ｂ　（
Ｍ＋）Ｎ　Ｍ　Ｒ　、（　ベクトル（δｐｐｍ，ｃＤｃ
ｔ３）：１、３　９　（３Ｈ　、　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　）
　。Melting point: 56-60℃ Mass hector (m/e): 46B (
M+) N M R , (vector (δppm, cDc
t3): 1, 39 (3H, t, J=7Hz)
.

１、４１（３Ｈ，ｓ）。1, 41 (3H, s).

１、７〜２．１　（２Ｈ　、ｎｄ）　。1, 7-2.1 (2H, nd).

２、ｏｒ（ｓｎ，ｓ，Ｌ ２、１４（３Ｈ，ｓ）。2, or (sn, s, L 2, 14 (3H, s).

２、１７（３Ｈ，ｓ）。2, 17 (3H, s).

２、６１　（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）。2, 61 (2H, br.t, J-7Hz).

３、ｏｓ（１Ｈ，ａａ，、ｒ＝１０および１４Ｈｚ）ｊ
３、４５（ＩＨｊｄａｊＪ−４および１４Ｈｚ．）。3, os(1H,aa,, r=10 and 14Hz)j
3, 45 (IHjdajJ-4 and 14Hz.).

３、７２（２Ｈ，ｑ，、ｙ−γＨｚ）。3,72(2H,q,,y-γHz).

３、８７および３．９７（２Ｈ，ＡＢ型，Ｊ＝９Ｈｚ）
。3, 87 and 3.97 (2H, AB type, J=9Hz)
.

４、４１（ＩＨ，ａｄ，Ｊ＝４および１０Ｈｚ）。4, 41 (IH, ad, J = 4 and 10 Hz).

６、８７（２Ｈ，（１，Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 87 (2H, (1, J = 9Hz).

７、１４（２Ｈ，ａ，Ｊ−９Ｈｚ）。7, 14 (2H, a, J-9Hz).

８、６〜Ｂ．８　（ＩＨ　、　ｂｒ　）（重水添加で消
失）。8, 6-B. 8 (IH, br) (disappeared with addition of heavy water).

実施例３４ ２−〔４−（２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチルシー４−ヒドロキシ−２、５
，７、８−テトラメチルクロマン−６−イルオキシ酢酸
２一メトキシエチル２−［４−（２．４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチル）フエノキシメチル〕−２，
５，７８ーテトラメチルー４ーオキソクロマン−６−イ
ルオキシ酢酸２−メトキシエチル１，２グとメチルアル
コール２０ｍｌの混合物を氷冷し、水素化ホウ素ナトリ
ウム１．５２を加えて、水冷で１時間かきまぜた。反応
混合物を氷水に注ぎ、１０多塩酸で中和し、ついで酢酸
エチルで抽出した。Example 34 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethylcy4-hydroxy-2,5
,7,8-tetramethylchroman-6-yloxyacetate 2-methoxyethyl 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2,
A mixture of 1.2 g of 2-methoxyethyl 5,78-tetramethyl-4-oxochroman-6-yloxyacetate and 20 ml of methyl alcohol was ice-cooled, 1.52 g of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred for 1 hour while cooling with water. The reaction mixture was poured into ice water, neutralized with 10 polyhydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate.

抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し、淡黄色粉末状の目的化合物を得た
。The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound as a pale yellow powder.

Ｒｆ値＋０．２０（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチルク
１：１） マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　５７３　（Ｍ＋）　
。Rf value +0.20 (developing solvent; benzene:ethyl acetate 1:1) Mass spectrum (m/e): 573 (M+)
.

実施例３５ ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２．５、７、８−テトラ
メチル−２Ｈ−クロメン−６−イオキシ酢酸メチル ２−（４−（２．４−ジオキソチアゾリジン５−イルメ
チル）フェノキシメチル〕−４−ヒドロキシ−２．　５
，　７．　８−テトラメチルクロマン−６−イルオキシ
酢酸２−メトキシエチル９７０■、ｐ−トルエンスルホ
ン酸５０ｍｙ、ベンゼン１ｒ）ｍｌ，およびジオキサン
１ＴＬｌの混合物を窒素気流中１時間加熱還流した。反
応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗
い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：ベンゼン：酢酸エチル＝７：３）に付し、標記のメ
チルエステルを得た。Example 35 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2.5,7,8-tetramethyl-2H-chromene-6-ioxyacetate methyl 2-(4- (2.4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-4-hydroxy-2.5
, 7. A mixture of 970 ml of 2-methoxyethyl 8-tetramethylchroman-6-yloxyacetate, 50 ml of p-toluenesulfonic acid, 1 ml of benzene, and 1 TL of dioxane was heated under reflux for 1 hour in a nitrogen stream. The reaction mixture was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution, then water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene:ethyl acetate = 7:3) to obtain the title methyl ester.

Ｒｆ＝０．７４（展開溶剤：ベンゼン：酢酸エチル＝１
：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１、５１
（３Ｈ，ｓ）。Rf = 0.74 (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 1
:1) NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1,51
(3H, s).

２、０１（３Ｈ，ｓ）。2, 01 (3H, s).

２、１４（３Ｈ，ｓ）。2, 14 (3H, s).

２、２２（３Ｈ，ｓ）。2, 22 (3H, s).

３、０７（ＩＨ　、ａａｊＪ−ｇおよび１４Ｈｚ）。3,07 (IH, aajJ-g and 14Hz).

３、４２（ＩＨ，ｄａｊＪ＝４およびｉ４Ｈｚ）。3,42 (IH, dajJ=4 and i4Hz).

３、７４（３Ｈ，ｓ）。3, 74 (3H, s).

４、０３（２Ｈ，ｓ）。4, 03 (2H, s).

４、３２（２Ｈ，Ｓ）。4, 32 (2H, S).

４、７３　（ＩＨ　、ｄａ　、、ｒ−４およびｓａｚ）
。4, 73 (IH, da,, r-4 and saz)
.

５、８０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。5, 80 (IH, d, J = 10Hz).

６、７０（ＩＨ，（１，Ｊ＝１０Ｈｚ）。6, 70 (IH, (1, J = 10Hz).

ｓ．８ｓ（２ａ，ａ，Ｊ＝ｇａｚ）。s. 8s (2a, a, J=gaz).

？．２０　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）。? ．． 20 (2H, d, J=9Hz).

実施例３ ２−〔４−（２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２．５。７、８−テトラ
メチル−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ酢酸２−メト
キシエチル 実施例３５におけるカラム久ロマトグラフイにおいて、
同側におけるメチルエステルの後に溶離された分画から
目的化合物を得た。Example 3 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2.5.7,8-tetramethyl-2H-chromen-6-yloxyacetic acid 2-methoxyethyl Example In column chromatography in 35,
The target compound was obtained from the fraction eluted after the methyl ester on the same side.

Ｒｆ値：０．５９（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−
１：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　　、重アセトン）：１、
５２（３Ｈ，ｓ）。Rf value: 0.59 (developing solvent; benzene: ethyl acetate)
1:1) NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1,
52 (3H, s).

２、０２（３Ｈｊｓ）。2, 02 (3Hjs).

２、１６（３Ｈ，ｓ）。2, 16 (3H, s).

２、２３（３Ｈ，ｓ）。2, 23 (3H, s).

３、０９（ＩＨ，ａｄ，Ｊ−９および１５Ｈｚ）。3, 09 (IH, ad, J-9 and 15Hz).

３、３　０〜３．６　０　（　Ｉ　Ｈ　、　ｎａ　）　
。3,30~3.60 (IH, na)
.

３、３２（３Ｈ，ｓ）。3, 32 (3H, s).

３、５〜３．７（２Ｈ，ｍ）。3,5-3.7 (2H, m).

４、０４（２Ｈ，ｓ）。4, 04 (2H, s).

４、２５〜４．４５（２Ｈ，ｍ）。4, 25-4.45 (2H, m).

４、３５（２Ｈ，Ｓ）。4, 35 (2H, S).

４、７５　（１ａ　、ａａ，Ｊ＝４および９Ｈｚ）。4,75 (1a, aa, J=4 and 9Hz).

５、８２（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１０Ｈｚ）。5, 82 (IH, d, J-10Hz).

６、７２（ｉＨ，＋１，Ｊ＝１０Ｈｚ）。6, 72 (iH, +1, J=10Hz).

６、８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 88 (2H, d, J = 9Hz).

７、２１　（２ａ，ａ，、ｒ−９Ｈｚ）。7, 21 (2a, a,, r-9Hz).

実施例３７ ５−〔４−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２．５
，７。８一テトラメチル−２Ｈ−クロメン−２−イルメ
トキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２、４−ジオン 実施例３６におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、該２−メトキシエチルエステルの後に溶離
された分画から標記エーテル化合物を得た。Example 37 5-[4-[6-(2-hydroxyethoxy)-2.5
, 7.8-tetramethyl-2H-chromen-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione In the silica gel column chromatography in Example 36, the title mark was obtained from the fraction eluted after the 2-methoxyethyl ester. An ether compound was obtained.

Ｒｆ値：０．４４（展開溶剤：ベンゼン：酢酸エチル−
１＝１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１．５１
（３Ｈ，ｓ）。Rf value: 0.44 (developing solvent: benzene: ethyl acetate)
1=1) NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1.51
(3H, s).

２．０１（３Ｈ，ｓ）。2.01 (3H, s).

２．１５（３Ｈ，ｓ）。2.15 (3H, s).

２．２１（３Ｈ，ｓ）。2.21 (3H, s).

３．０８（ｉＨ，ｄ４．Ｊ−９および１４Ｈ７）。3.08 (iH, d4.J-9 and 14H7).

３．４２（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−４および１４Ｈｚ）。3.42 (IH, da, J-4 and 14Hz).

３．６〜３．９５（４Ｈ，ｍ）。3.6-3.95 (4H, m).

４．０３（２Ｈ，ｓ）。4.03 (2H, s).

４．７４（ＩＨ，ｄｔｌ、Ｊ＝４および９Ｈｚ）。4.74 (IH, dtl, J=4 and 9Hz).

５．７８（ＩＨ，ａ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。5.78 (IH, a, J=10Hz).

６．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）。6.71 (IH, d, J-10Hz).

６．８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.88 (2H, d, J=9Hz).

７．２１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。7.21 (2H, d, J=9Hz).

実施例３８ ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２、５、７、８−テトラ
メチルクロマン−６−イルオキシ酢酸２−メトキシエチ
ル ２−〔４−（２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル）−２，５，７、８−テトラ
メチル−２Ｈ−り、ロメンー６−イルオキシ酢酸２−メ
トキシエチル２６０ｍ９．１０％　パラジウム炭素３０
０Ｔｎ９、およびエタノール５０ｍ１の混合物を、パー
ルの水添装置を用い、水素圧３〜５気圧で１０時間振盪
した。該パラジウム炭素をＦ去後、涙液を減圧下で濃縮
して無色油状の目的物を得た。Example 38 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-yloxyacetate 2-methoxyethyl 2-[4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-2H-ri, 2-methoxyethyl romene-6-yloxyacetate 260 m 9.10% Palladium on carbon 30
A mixture of 0Tn9 and 50 ml of ethanol was shaken for 10 hours at a hydrogen pressure of 3 to 5 atmospheres using a Parr hydrogenation apparatus. After removing the palladium on carbon, the tear fluid was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as a colorless oil.

Ｒｆ値：０．３４（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−
２：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　、　ｃＤｃｔ、、　）　
：１．４０（３Ｈ，ｓ）。Rf value: 0.34 (developing solvent; benzene: ethyl acetate)
2:1) NMR spectrum (δppm, cDct, )
: 1.40 (3H, s).

１．７５〜２．１５　（２Ｈ、ｎｄ）　。1.75-2.15 (2H, nd).

２．０６（３Ｈ，ｓ）。2.06 (3H, s).

２．１４（３Ｈｊｓ）。2.14 (3Hjs).

２．１８（３Ｈ，ｓ）。2.18 (3H, s).

２．６１（２Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。2.61 (2H, br, t, J=7Hz).

３、ａｓ（１ａ、ａａ、Ｊ＝ｓおよび１４Ｈｚ）ｊ３．
３５〜３．８（３Ｈ，ｎｄ）。3, as(1a, aa, J=s and 14Hz)j3.
35-3.8 (3H, nd).

３．３９（３Ｈ，ｓ）。3.39 (3H, s).

３８６および３．９６（２Ｈ，ＡＢ型、Ｊ＝１０Ｈ２）
。386 and 3.96 (2H, AB type, J=10H2)
.

４．２５〜４．６（３Ｈ，ｎｄ）。4.25-4.6 (3H, nd).

４．３４（２Ｈ，ｓ）。4.34 (2H, s).

６．８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）。6.87 (2H, d, J-9Hz).

７．１５（２Ｈｊ（１，Ｊ＝９Ｈｚ）。7.15 (2Hz (1, J=9Hz).

８．３５〜８．８　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ　、　、重水添加に
より消失）。8.35-8.8 (IH, br, , disappeared by addition of heavy water).

実施例３９ ５−〔４−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２．５
、７、８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ〕
ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 実施例３８に準じて、５−［４−［６−（２ヒドロキシ
エトキシ）　−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
クロメン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン
−２，４−ジオン０．３５　Ｖ′、１０％パラジウム炭
素０．３Ｓ’、エチルアルコル１０ゴから目的化合物を
得た。Example 39 5-[4-[6-(2-hydroxyethoxy)-2.5
, 7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy]
benzyl]thiazolidine-2,4-dione According to Example 38, 5-[4-[6-(2hydroxyethoxy)-2,5,7,8-tetramethyl-2H-
The target compound was obtained from chromen-2-ylmethoxy[benzyl]thiazolidine-2,4-dione (0.35 V'), 10% palladium on carbon (0.3 S'), and ethyl alcohol (10 g).

Ｒｆ値：０．４５（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチルコ
１：１） Ｎ’ＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１４１
（３Ｈ，ｓ）。Rf value: 0.45 (developing solvent; benzene:ethyl acetate 1:1) N'MR spectrum (δppm, CDCl3): 141
(3H, s).

１７〜２．２（２Ｈ，ｎｄ）。17-2.2 (2H, nd).

２．０７　（３Ｈ、’ｓ　）　。2.07 (3H,’s).

２．１３（３Ｈ，ｓ）。2.13 (3H, s).

２．１８（３Ｈ，ｓ）。2.18 (3H, s).

２．６１（２Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ＝−７Ｈｚ）ｊ３、ｏｓ
（ｒＨ，ａａ、Ｊ＝ｓおよび１４Ｈｚ）。2.61 (2H,br,t,J=-7Hz)j3,os
(rH, aa, J=s and 14Hz).

３．４４（ＩＨ，（１（１，Ｊ＝４および１４Ｈｚ）。3.44 (IH, (1 (1, J = 4 and 14 Hz).

３．７〜４．１　（６Ｈ、ｍ）　。3.7-4.1 (6H, m).

４．４７（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝４および９Ｈｚ）。4.47 (IH, da, J=4 and 9Hz).

４．８〜５．２　（２Ｈ、ｂｒ、）　。4.8-5.2 (2H, br,).

６．８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）。6.87 (2H, d, J-9Hz).

７．１４（２Ｈ，（１，Ｊ−９Ｈｚ）。7.14 (2H, (1, J-9Hz).

実施例４０ ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２、５、７、８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−６−イルオキシ酢酸エチ
ル 実施例５６において得た、２−［４−（２、４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル）
−２．５．７．８−テトラメチル−４−オキソクロマン
−６−イルオキシ酢酸０．５２．４Ｎ塩化水素ジオキサ
ン溶液０．５ｍｌ、およびエチルアルコール５ｍｌ！の
混合物を室温で一夜放置した。反応混合物を水に注ぎ、
重炭酸ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した
。Example 40 Ethyl 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-6-yloxyacetate obtained in Example 56 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl)
-2.5.7.8-tetramethyl-4-oxochroman-6-yloxyacetic acid 0.5 ml of 2.4N hydrogen chloride dioxane solution and 5 ml of ethyl alcohol! The mixture was left at room temperature overnight. Pour the reaction mixture into water,
After neutralization with sodium bicarbonate, it was extracted with ethyl acetate.

抽出液を水で洗い無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。The extract was washed with water and dried with anhydrous sulfuric acid and IJum.

溶媒を留去し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝
１＝３）に付し目的化合物を得た。The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to preparative silica gel thin layer chromatography (developing solvent: benzene: ethyl acetate =
1=3) to obtain the target compound.

Ｒｆ値＋０．７０（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−
１：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　、ＣＤＣｌ３）　：１．
３３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。Rf value +0.70 (developing solvent; benzene: ethyl acetate)
1:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1.
33 (3H, t, J=7Hz).

１．５０（３Ｈｊｓ）。1.50 (3Hjs).

２．１０　（’３Ｈ、ｓ　）　。2.10 ('3H, s).

２．２６（３Ｈｊｓ）。2.26 (3Hjs).

２．５７（３Ｈ，ｓ）。2.57 (3H, s).

２．５５〜２．’８　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。2.55-2. '8 (IH, nd).

３０６（１Ｈ１ｄ、Ｊ−１６Ｈ２）。306 (1H1d, J-16H2).

３．０７（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝９および１４Ｈｚ　）　。3.07 (IH, aa, J=9 and 14Hz).

３．４５（ＩＨ，ａｄ、Ｊ＝４および１４Ｈｚ）。3.45 (IH, ad, J=4 and 14Hz).

４００および４．１１（２Ｈ，ＡＢ型、Ｊ＝１０Ｈｚ）
。400 and 4.11 (2H, AB type, J=10Hz)
.

４．２９（２Ｈ，ｓ）。4.29 (2H, s).

４．３１　（２Ｈｊｑ　、Ｊ−７Ｈｚ）。4.31 (2Hzjq, J-7Hz).

４、．４８　（７Ｈ、ｄ４　、　Ｊ＝４および９Ｈｚ）
。4. 48 (7H, d4, J=4 and 9Hz)
.

６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．１６　（２Ｈ、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）　。6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.16 (2H, d, J=9Hz).

８．３〜８．９　（Ｉ　Ｈ、ｂ　ｒ　、）。8.3-8.9 (IH, br,).

実施例４１ ５−〔４−（６−アセトキシ−２、５、７、８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２．
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル ５−〔４−（６−アセトキシ−２，５，７、８ーテトラ
メチルクロマンー２ーイルメトキシ）ベンジルクチアゾ
リジン−２．４ージオンｉ　！ｉＩ，無水炭酸カリウム
０．　４　３　ｆおよびアセトン８　ｍｌの混合物に、
氷冷下ブロモ酢酸ｔーブチル０．　８　７　ｆを滴下し
た後、室温で２時間かきまぜ、さらに２日間放置した。Example 41 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2.
4-dioxothiazolidine-3-t-butyl acetate 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzylcutiazolidine-2.4-dione i! iI, anhydrous potassium carbonate 0. In a mixture of 4 3 f and 8 ml of acetone,
t-Butyl bromoacetate 0.0% under ice-cooling. After adding 87f dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and left for another 2 days.

反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；ベンゼン）に付し目的化合物を得た。The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene) to obtain the target compound.

Ｒｆ値：０６（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル−１０
：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、４１
（３Ｈ，ｓ）。Rf value: 06 (developing solvent; benzene: ethyl acetate-10
:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 41
(3H, s).

１、４７（９Ｈ，ｓ）。1, 47 (9H, s).

１、７〜２．１　（　２Ｈ　、　ｎｄ　）　。1, 7-2.1 (2H, nd).

１、９８（３Ｈ，ｓ）。1, 98 (3H, s).

２、０２（３Ｈ，ｓ）。2, 02 (3H, s).

２、０７（３Ｈ；ｓ）。2, 07 (3H;s).

２、３０（３Ｈ，ｓ）。2, 30 (3H, s).

２、６２（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。2, 62 (2H, br.t, J=7Hz).

２、９８（ＩＨ，ｄｄ，、７−１０および１４Ｈｚ）、
。2, 98 (IH, dd, 7-10 and 14Hz),
.

３、５５　（ＩＨ，ａｄ．、Ｊ＝４および１４Ｈｚ）。3,55 (IH, ad., J=4 and 14Hz).

３８６および３．９７（２Ｈ，ＡＢ型，Ｊ−９Ｈｚ）。386 and 3.97 (2H, AB type, J-9Hz).

４、１９（２Ｈ，ｓ）。4, 19 (2H, s).

４、４　５　（Ｉ　Ｈ，　ｄａ　、Ｊ＝４および１０Ｈ
ｚ）。4, 4 5 (I H, da , J=4 and 10H
z).

６、８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 86 (2H, d, J = 9Hz).

７、１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 15 (2H, d, J = 9Hz).

実施例４２ ５−〔４−（６−アセトキシ−２、５、７．８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２、
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸メチル 実施例４１に準じて、５−（４−（６−アセトキシ−２
，　５，　７．　８−テトラメチルクロマン−２−イル
メトキシ）ベンジルフチアゾリジン−２。Example 42 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,
4-dioxothiazolidine-3-methyl acetate According to Example 41, 5-(4-(6-acetoxy-2
, 5, 7. 8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzylphthiazolidine-2.

４−ジオン２４グ、ブロモ酢酸メチル１，５２、炭酸カ
リウム１５２およびアセトン２５ｍｌから無色油状の目
的物を得た。The desired product as a colorless oil was obtained from 24 grams of 4-dione, 1,52 grams of methyl bromoacetate, 152 grams of potassium carbonate, and 25 ml of acetone.

Ｒｆ値：［１．２６（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル
ｅ−２０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　、ＣＤＣｌ３）：１、４
２（３Ｈ，ｓ）。Rf value: [1.26 (developing solvent; benzene:ethyl acetate-20:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1,4
2 (3H, s).

１、８〜２．２５（２Ｈ，ｎｃｌ）。1,8-2.25 (2H, ncl).

１．９８（３Ｈ，ｓ）。1.98 (3H, s).

２．０２（３Ｈ，ｓ）。2.02 (3H, s).

２．０８（３Ｈ，ｓ）。2.08 (3H, s).

２．３０（３Ｂ、ｓ）。2.30 (3B, s).

２．６４（２Ｈ，ｂｒ　、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。2.64 (2H, br, t, J=7Hz).

３．０１ＣＩＨ，ｄｅＬ、、、ｆ＝１０および７４Ｈｚ
）。3.01CIH, deL,, f=10 and 74Hz
).

３．５４　（ＩＨ、ｄ４　、Ｊ＝４．５および１４Ｈｚ
）。3.54 (IH, d4, J=4.5 and 14Hz
).

３γ５（３Ｈ，Ｓ）。3γ5(3H,S).

３８７および４．００（２Ｈ，ＡＢ型、Ｊ＝９Ｈｚ）。387 and 4.00 (2H, AB type, J=9Hz).

４．３’１（２Ｈ，ｓ）。4.3'1 (2H, s).

４．５０（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−４，５および１ｏｎｚ）。4.50 (IH, da, J-4,5 and 1oz).

６．８９（２Ｈｊｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.89 (2Hjd, J=9Hz).

７．１７（２Ｈ，ｔｌ、Ｊ＝９Ｈｚ）。7.17 (2H, tl, J=9Hz).

実施例４３ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２、５．７、８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ペンシル〕−２，
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル 実施例４１に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシー２
，５．７、８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕チアゾリジンー２、４−ジオン１ｇ，無
水炭酸カリウム０．４７ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．
９３１ｉ’、アセトン８　ｍｌ！から製造された目的化
合物は次の物性を有する。Example 43 5-[4-(6-hydroxy-2,5.7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)pencyl]-2,
4-dioxothiazolidine-3-t-butyl acetate According to Example 41, 5-[4-(6-hydroxy-2
, 5.7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione 1 g, anhydrous potassium carbonate 0.47 g, t-butyl bromoacetate 0.
931i', 8 ml of acetone! The target compound prepared from has the following physical properties.

Ｒｆ値：０．５２（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝
１ｏ：ｉ） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　、　ｃＤｃｔ３）　：１
、４２（３Ｈ，ｓ）。Rf value: 0.52 (developing solvent; benzene: ethyl acetate =
1o:i) NMR spectrum (δppm, cDct3): 1
, 42 (3H, s).

１、４８（９Ｈ，ｓ）。1, 48 (9H, s).

１、７〜２．１　５　（２Ｈ　、ｎｄ）　。1, 7-2.1 5 (2H, nd).

２、１　１　（６Ｈ　、ｓ　）　。2, 1 1 (6H, s).

２、１６（３Ｈ，ｓ）。2, 16 (3H, s).

２、６４（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。2, 64 (2H, br.t, J=7Hz).

２、９９（ＩＨ，ｄａ，Ｊ＝１０および１４Ｈ’ｚ）。2, 99 (IH, da, J = 10 and 14 H'z).

３、５６（ＩＨ，ａｄ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ）。3, 56 (IH, ad, J = 4 and 14 Hz).

３８５および３．９８（２Ｈ，ＡＢ型　、７＝９Ｈｚ）
。385 and 3.98 (2H, AB type, 7=9Hz)
.

４、２１（２Ｈ，ｓ）。4, 21 (2H, s).

４、２４（１Ｈ，ｓ）。4, 24 (1H, s).

４、４６（ＩＨ，ａｄ，Ｊ，＝４および１０Ｈｚ）。4, 46 (IH, ad, J, = 4 and 10 Hz).

６、８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 88 (2H, d, J = 9Hz).

７、１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ−９Ｈｚ）。7, 15 (2H, d, J-9Hz).

実施例４４ ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
。５、７、８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル］−２．４−ジオキソチアゾリジン−３，
５−二酢酸ジ−ｔ−ブチル５−〔４−（６，−ヒドロキ
シ−２．５，７．８−テトラメチルクロマン−２−イル
メトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２，４−ジオン１
９、無水炭酸カリウム０．９４１？，およびアセトン１
０Ｔｉｉｊ！の混合物に、氷冷下ブロモ酢酸ｔブチル１
．９ｆを滴下し室温で２日間かきまぜる。反応混合物を
氷水に注ぎ、ベンゼンで抽出した。抽出液を水で洗い無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：
酢酸エチル−２０＝１）に付し目的化合物を得た。Example 44 5-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2
. 5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3,
Di-t-butyl 5-diacetate 5-[4-(6,-hydroxy-2.5,7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzylchothiazolidine-2,4-dione 1
9. Anhydrous potassium carbonate 0.941? , and acetone 1
0Tiij! Add t-butyl bromoacetate to a mixture of
．． Add 9f dropwise and stir at room temperature for 2 days. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with benzene. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; benzene:
Ethyl acetate-20=1) to obtain the target compound.

Ｒｆ値：０．５４（展開溶剤；シクロヘキサン：酢酸エ
チル＝４：ｉ） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、４４
（９Ｈ，ｓ）。Rf value: 0.54 (developing solvent; cyclohexane: ethyl acetate = 4:i) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 44
(9H, s).

１、４８（１２Ｈ，ｓ）ｊ Ｌ５４（９Ｈ，ｓ）。1,48(12H,s)j L54 (9H, s).

１、８〜２１（２Ｈ，ｎｄ）。1, 8-21 (2H, nd).

２、０７（３Ｈ，ｓ）。2, 07 (3H, s).

２、１６（３Ｈ，ｓ）。2, 16 (3H, s).

２、２０（３Ｈ，ｓ）。2, 20 (3H, s).

２５〜２．７（２Ｈ，ｍ）。25-2.7 (2H, m).

２、９〜３．１　５　（２Ｈ　、ｍ　）　。2, 9-3.1 5 (2H, m).

３、２４（２Ｈ，ｓ）。3, 24 (2H, s).

３、９３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。3, 93 (2H, br.s).

４、１３（２Ｈ，ｓ）。4, 13 (2H, s).

４、１７（２Ｈ，ｓ）。4, 17 (2H, s).

６、８５（２Ｈ，ｂｒ　、ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 85 (2H, br, d, J=9Hz).

７、１５（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 15 (2H, br.d, J=9Hz).

マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　７　８　３　（Ｍ＋
）。Mass spectrum (m/e): 7 8 3 (M+
).

実施例４５ ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
、５，７、８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕−２、４−ジオキソチアゾリジン−３−
酢酸ｔ−ブチル 実施例４４のカラムクロマトグラフィーによる分離工程
において、該ｔ−ブチルエステルの次に溶出される部分
から目的化合物を得た。Example 45 5-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2
, 5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3-
In the column chromatography separation step of t-butyl acetate Example 44, the target compound was obtained from the next eluted portion of the t-butyl ester.

Ｒｆ値：０．４２（展開溶剤；シクロヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　、ＣＤＣｌ３）：１．４
２（３Ｈ，ｓ）。Rf value: 0.42 (developing solvent; cyclohexane: ethyl acetate = 4:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1.4
2 (3H, s).

１．４８（９Ｈｊｓ）。1.48 (9Hjs).

１．５４　（９Ｈ、、ｓ　）　。1.54 (9H,,s).

１．７〜２．１　（２Ｈ、、ｎ（１）　。1.7-2.1 (2H,, n(1).

２．０６（３Ｈ，ｓ）。2.06 (3H, s).

２．１５（３Ｈ，ｓ）。2.15 (3H, s).

２．１９　（３Ｈ、ｓ　）　。2.19 (3H, s).

２．６１（２Ｈ、ｂｒ、ｔ、Ｊ　ｃ＝７Ｉ（ｚ）。2.61 (2H, br, t, Jc=7I(z).

２、ｇｇ（ＩＨ，ｄａ、、ｒ＝１０および１４Ｈｚ）。2, gg (IH, da, , r = 10 and 14 Hz).

３．５６（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および１４Ｈｚ）。3.56 (lH, dd, J=4 and 14Hz).

３．８７および３．９６（２Ｈ，ＡＢ型、Ｊ＝９Ｈｚ　
、Ｌ４．１７（２Ｈ，ｓ）。3.87 and 3.96 (2H, AB type, J=9Hz
, L4.17 (2H, s).

４．２０（２Ｈ，ｓ）。4.20 (2H, s).

４．４６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および１０Ｈｚ）。4.46 (IH, dd, J=4 and 10Hz).

６．８７　（２Ｈ、ｃＬ　、　Ｊ＝９Ｈ２）　。6.87 (2H, cL, J=9H2).

７．１５（２Ｈ，（１，Ｊ＝９Ｈｚ）。7.15 (2H, (1, J=9Hz).

マススヘクト＃　（ｍ／ｅ）　：　６６９　（Ｍ＋）。Mass hect # (m/e): 669 (M+).

実施例４６ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル］−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−
ブチル 実施例４１に準じて、５−（４−（６−ヒドロキシ−２
．　５，　７．　８−テトラメチル−４−オキソクロマ
ン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジンー２，
４−ジオン１２、無水炭酸カリウム０，４５グ、ブロモ
酢酸ｔ−ブチル０，９２、アセトン８　ｍｌから製造さ
れた目的化合物は、次の物性を有する。Example 46 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3-acetic acid t-
Butyl According to Example 41, 5-(4-(6-hydroxy-2
．． 5, 7. 8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,
The target compound prepared from 4-dione 12, 0.45 g of anhydrous potassium carbonate, 0.92 g of t-butyl bromoacetate, and 8 ml of acetone has the following physical properties.

軟化点：１７０〜１８０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）；１、４６
（９Ｈ，ｓ）。Softening point: 170-180°C NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1,46
(9H, s).

１、５０（３Ｈ，ｓ）。1,50 (3H,s).

２、１０（３Ｈ，ｓ）。2, 10 (3H, s).

２、２２（３．Ｈ，ｓ）。2, 22 (3.H, s).

２、５〜２．８　（　Ｉ　Ｈ　、　ｎｄ　）。2, 5-2.8 (IH, nd).

２、５４（３Ｈ，ｓ）。2, 54 (3H, s).

３、ｏ３（１Ｈ，ａａ，Ｊ＝１ｏおよび１４Ｈｚ）。3, o3 (1H, aa, J=1o and 14Hz).

３、０４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６ａｚ）。3, 04 (IH, d, J=16az).

３、５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ）ｊ４、
ｉ６（２Ｈ，ｓ）。3, 53 (1H, dd, J = 4 and 14Hz) j4,
i6(2H,s).

４、２２（２Ｈ，ｓ）。4, 22 (2H, s).

４、８２（１Ｈ，ａａ，Ｊ＝４および１０Ｈｚ）。4,82 (1H, aa, J=4 and 10Hz).

６、９６（２Ｈ，＋ｉ，Ｊー９Ｈｚ）。6, 96 (2H, +i, J-9Hz).

７、２５（２）ｊ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 25 (2) j, d, J = 9 Hz).

実施例４７ ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
．５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２
−イルメトキシ）ベンジル〕−２、４−ジオキソチアゾ
リジン−３，５−二酢酸ジーｔ−ブチル 実施例４４に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ−２
．５，７．８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２
−イルメトキシ）ベンジル）−４アゾリジン−２，４−
ジオン１．　５　ｆＦ　、無水炭酸カリウム１．３１、
ブロモ酢酸ｔ−ブチル５４グ、アセトン１０ｍｌから目
的化合物を得た。Example 47 5-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2
．． 5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2
-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3,5-diacetic acid di-t-butyl 5-[4-(6-hydroxy-2
．． 5,7.8-tetramethyl-4-oxochroman-2
-ylmethoxy)benzyl)-4azolidine-2,4-
Zeon 1. 5 fF, anhydrous potassium carbonate 1.31,
The target compound was obtained from 54 g of t-butyl bromoacetate and 10 ml of acetone.

Ｒｆ値：０．５７（展開溶剤ニジクロヘキサン：酢酸エ
チル＝７：３） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　、ＣＤＣｌ３）：１４２
（９Ｈ，ｓ）。Rf value: 0.57 (developing solvent dichlorohexane: ethyl acetate = 7:3) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 142
(9H, s).

１、４６（９Ｈ，ｓ）。1, 46 (9H, s).

１４Ｂ（３Ｈ，ｓ）。14B (3H, s).

１、５２（９Ｈ，ｓ）。1, 52 (9H, s).

２、１０（３Ｈ，ｓ）。2, 10 (3H, s).

２、２６（３Ｈ，ｓ）。2, 26 (3H, s).

２、５！ｌ＋−３．２０（４Ｈ　、ｎｄ）。2, 5! l+-3.20 (4H, nd).

２、５６（３Ｈ，ｓ）。2, 56 (3H, s).

３、２３（２Ｈ，Ｓ）。3, 23 (2H, S).

３９７および４．０８（２Ｈ，ＡＢ型，Ｊ＝１０Ｈｚ）
。397 and 4.08 (2H, AB type, J=10Hz)
.

４、１２（２Ｈ，ｓ）。4, 12 (2H, s).

４、１６（２Ｈ，ｓ）。4, 16 (2H, s).

６、８２（２Ｈ，ａ，Ｊ−９Ｈｚ）。6, 82 (2H, a, J-9Hz).

７．１５（２Ｈ，（１，Ｊ＝９Ｈ２）。7.15 (2H, (1, J=9H2).

マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　７９　ｙ　（Ｍ＋）
。Mass spectrum (m/e): 79y (M+)
.

実施例４８ ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
、５，７。８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２
−イルメトキシ）ベンジル〕−２、４−ジオキソチアゾ
リジン−３−酢酸ｔ−ブチル 実施例４７で得た５−［４−（６−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシ−２．　５，　７．　８−テトラメチル−
４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−
２．　４−ジオキソチアゾリジン−３。Example 48 5-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2
, 5,7.8-tetramethyl-4-oxochroman-2
-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3-t-butyl acetate 5-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2.5,7.8-tetramethyl) obtained in Example 47 −
4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]-
2. 4-Dioxothiazolidine-3.

５−二酢酸ジーｔーブチルの次に溶出する部分より目的
化合物を得た。The target compound was obtained from the fraction eluted next to di-t-butyl 5-diacetate.

Ｒｆ値：０．４６（展開溶剤；シクロヘキサン：酢酸エ
チル−７＝３） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ　、ＣＤＣｌ３）：１、　
４　７　（　９　Ｈ　、ｓ　）　。Rf value: 0.46 (developing solvent; cyclohexane: ethyl acetate-7 = 3) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1,
4 7 (9H, s).

１５０（３Ｈ，ｓ）。150 (3H, s).

１、５　３　（９Ｈ　、ｓ　）　。1, 5 3 (9H, s).

２、１０（３Ｈ，ｓ）。2, 10 (3H, s).

２、２６（３Ｈ，ｓ）。2, 26 (3H, s).

２、５６（３Ｈ，ｓ）。2, 56 (3H, s).

２、６〜３．２（３Ｈ　、ｎｄ）。2, 6-3.2 (3H, nd).

３、５７（ｉＩ（、ｄｄ．、Ｊ＝４およびｉ４Ｈｚ）。3, 57 (iI(, dd., J=4 and i4Hz).

３９８および４．１　１　（２Ｈ　、　ＡＢ型，Ｊ＝１
　０Ｈｚ）。398 and 4.1 1 (2H, AB type, J=1
0Hz).

４、１　７　（２Ｈ　、ｓ　）　ｓ ４、２０（２Ｈ，ｓ）。4, 1 7 (2H, s) s 4, 20 (2H, s).

４、４７（Ｈ，ａａ，、ｙ＝４および１０Ｈｚ）。4,47 (H,aa,,y=4 and 10Hz).

６、８６（２Ｈ，ａ，Ｊ−９Ｈｚ）。6, 86 (2H, a, J-9Hz).

７、１　６（２Ｈ　、ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 1 6 (2H, d, J = 9Hz).

マススペクトル（ｍ／　ｅ　）　：　６　８　３　（Ｍ
＋）。Mass spectrum (m/e): 6 8 3 (M
+).

実施例４９ ３−エチル−５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５。７
。８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 実施例４１に準じて、５−［４−（６−ヒドロキシ−２
．　５，　７．　８−テトラメチルクロマン−２−イル
メトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２。Example 49 3-ethyl-5-[4-(6-hydroxy-2,5.7
. 8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione According to Example 41, 5-[4-(6-hydroxy-2
．． 5, 7. 8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2.

４−ジオン０．　５　８　Ｓ’、無水炭酸カリウム０２
７グ、ヨウ化エチル０．６ｆ、アセトン５ｍｌから目的
化合物を得た。4-dione 0. 5 8 S', anhydrous potassium carbonate 02
The target compound was obtained from 7 g, 0.6 g of ethyl iodide, and 5 ml of acetone.

Ｒｆ値：０．３０（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−
２０　：１　） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、０９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）。Rf value: 0.30 (developing solvent; benzene: ethyl acetate)
20:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1,09
(3H, t, J-7Hz).

１、４０（３Ｈ，ｓ）。1, 40 (3H, s).

１、７〜２．２（２Ｈ，ｎ’＋：１）　。1, 7-2.2 (2H, n'+: 1).

２、０９（６Ｈ，ｓ）。2, 09 (6H, s).

２、１　４　（３Ｈ　、ｓ　）　。2, 1 4 (3H, s).

２、６２（２Ｈ，ｂｒ．ｔｊＪ＝７Ｈｚ）。2, 62 (2H, br.tjJ=7Hz).

３、ｏ２（１ｎ，ａａ，Ｊ＝ｇおよび１４Ｈｚ）。3, o2 (1n, aa, J=g and 14Hz).

３、２　５〜３．５　（　Ｉ　Ｈ　、　ｎａ）　ｊ３、
５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ−７Ｈｚ）。3, 2 5~3.5 (I H, na) j3,
59 (2H, q, J-7Hz).

３、８３および３．９６（２Ｈ，ＡＢ型，Ｊ＝１　０Ｈ
ｚ）。3, 83 and 3.96 (2H, AB type, J=1 0H
z).

４、２３（ＩＨ，ｓ，重水添加で消失）。4, 23 (IH, s, disappeared by addition of heavy water).

４、３６（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４および９Ｈｚ）。4, 36 (IH, dd, J = 4 and 9 Hz).

６、８４（２Ｈ，ｄ，、ｒ−９Ｈｚ）。6, 84 (2H, d,, r-9Hz).

７、１　１　（２Ｈ　、（１，Ｊ−９Ｈｚ）。7, 1 1 (2H, (1, J-9Hz).

実施例５ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−
２，５。７、８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕−２、４一ジオキソチアゾリジン−３
−酢酸ｔ−ブチル ５−（４−（６−ヒドロキシ−２．　５，　７．　８−
テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ
）ベンジル）　−　２．　４−ジオキソチアゾリジン−
３−酢酸ｔーブチルｏ．ｓｒ１塩酸ヒドロキシルアミン
０．２５ｆ１ピリジン０．　２　５　ｒおよびメタノー
ル５ＴＬｌの混合物を２５〜３０℃で２日間放置した。Example 5 5-[4-(6-hydroxy-4-hydroxyimino-
2,5.7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3
-t-butyl acetate 5-(4-(6-hydroxy-2.5, 7.8-
Tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl) - 2. 4-dioxothiazolidine-
3-tert-butyl acetate o. sr1 Hydroxylamine hydrochloride 0.25f1 Pyridine 0. A mixture of 25 r and 5 TLl of methanol was left at 25-30<0>C for 2 days.

反応混Ｒ酢酸エチルおよび炭酸カリウム水溶液を加え、
有機層を分液した。Add ethyl acetate and potassium carbonate aqueous solution to the reaction mixture,
The organic layer was separated.

有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝９＝１）に付し目的化合物
を得た。The organic layer was dried over anhydrous sulfuric acid and IJum. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene:ethyl acetate=9=1) to obtain the target compound.

Ｒｆ値：Ｏ．ＳＳ（展開溶剤：ベンゼン：酢酸エチルク
４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１．４２
（３Ｈ，ｓ）。Rf value: O. SS (developing solvent: benzene:ethyl acetate 4:1) NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1.42
(3H, s).

１．４５（９Ｈ，ｓ）。1.45 (9H, s).

２．０７（３Ｈ，ｓ）。2.07 (3H, s).

２．１７（３Ｈ，ｓ）。2.17 (3H, s).

２．４６（３Ｈ，ｓ）。2.46 (3H, s).

３、ｏ３（１ａ、ａａ、Ｊ＝１ｏおよび１３．５Ｈｚ）
。3, o3 (1a, aa, J=1o and 13.5Hz)
.

３．０７（２Ｈ，ｓ）。3.07 (2H, s).

３．５５（１ａ、ｄｄ、、ｙ＝４および？３．５Ｈｚ）
。3.55 (1a, dd, y=4 and ?3.5Hz)
.

４．０６（２Ｈ，５）ｊ ４．１８　（２Ｈ、ｓ　）　。4.06 (2H, 5)j 4.18 (2H, s).

４．８３（ＩＨ，ａｃｔ、Ｊ＝４および１ＱＨｚ）。4.83 (IH, act, J=4 and 1QHz).

６．９４（２Ｈ，（１，Ｊ＝９Ｈｚ）。6.94 (2H, (1, J=9Hz).

７．２５（２Ｈ，ａ、Ｊ−９Ｈｚ）。7.25 (2H, a, J-9Hz).

１０．２（ＩＨ，ｂｒ　、ｓ　、重水添加により消失）
。10.2 (IH, br, s, disappeared by addition of heavy water)
.

実施例５１ ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−４−ヒドロキシイミノ−
２，５、７．８−テトラメチルクロマン−６−イルオキ
シ酢酸２−メトキシエチル２−〔４−（２、４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル］
　−２，５，７゜８−テトラメチル−４−オキソクロマ
ン−６イルオキシ酢酸２−メトキシエチル０．６り、塩
酸ヒドロキシルアミン０．３１ｉ’、ピリジン０３グ、
メタノール６ｍｌの混合物を２５〜３０℃で２日間放置
した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸カリウム水溶
液を加え、有機１層を分液した。Example 51 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-4-hydroxyimino-
2-methoxyethyl 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl] 2,5,7.8-tetramethylchroman-6-yloxyacetate
-2,5,7゜8-tetramethyl-4-oxochroman-6yloxyacetate 2-methoxyethyl 0.6, hydroxylamine hydrochloride 0.31i', pyridine 03g,
A mixture of 6 ml of methanol was left at 25-30°C for 2 days. Ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ベンゼン：酢酸ニーｆ−ル＝７：３）に付し、目的化合
物を得だ。The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent:
The target compound was obtained by subjecting the mixture to benzene:near acetic acid (7:3).

Ｒｆ値：０．３２（テーリング）〔展開溶剤：ベンゼン
：酢酸エチルク３：２〕 Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）１．４
３　（３Ｈ、ｓ　）　。Rf value: 0.32 (tailing) [Developing solvent: benzene: ethyl acetate 3:2] NMR spectrum (δppm, heavy acetone) 1.4
3 (3H, s).

２．０６（３Ｈ，ｓ）。2.06 (3H, s).

２．２０（３Ｈ，ｓ）。2.20 (3H, s).

２．４６（３Ｈ，ｓ）。2.46 (3H, s).

２．８〜３．５５（２Ｈ，ｎｄ）。2.8-3.55 (2H, nd).

３．１０（２ｎ、ＡＢ型ｚ　Ｊ＝１３．５　Ｈｚ　）　
。3.10 (2n, AB type z J=13.5 Hz)
.

３．３２（３Ｈ，ｓ）。3.32 (3H, s).

３．５５〜３．７　（２Ｈ、ｍ　）　。3.55-3.7 (2H, m).

４．０８　（２’Ｈ、ＡＢ型、Ｊ＝６Ｈｚ）ｈ４．２５
〜４．４　（２Ｈ、ｍ　）　。4.08 (2'H, AB type, J=6Hz) h4.25
~4.4 (2H, m).

４．３４（２Ｈ，ｓ）。4.34 (2H, s).

ｔ７６（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝４および９Ｈｚ　）。t76 (IH, aa, J=4 and 9Hz).

６．９３（２Ｈ，（１，Ｊ＝９Ｈｚ）。6.93 (2H, (1, J=9Hz).

７．２４　（２Ｈ、ｄ、Ｊ−９Ｈｚ　）。7.24 (2H, d, J-9Hz).

１０．０〜１０．６（１Ｈ、ｂｒ、、重水添加で消失）
。10.0-10.6 (1H, br, disappears with addition of heavy water)
.

実施例５２ ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシー４
−ヒドロキシイミノ−２．５、７，８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２．４−ジオ
キソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル ５−（４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
．　５，　７．　８−テトラメチル−４−オキソクロマ
ン−２−イルメトキシ）ベンジル］　−　２。Example 52 5-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy4
-hydroxyimino-2.5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2.4-dioxothiazolidine-3-t-butyl acetate 5-(4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy) -2
．． 5, 7. 8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl] -2.

４−ジオキソチアゾリジン−３−酢Ｈｔ．ーブチル０５
ｔ１塩酸ヒドロキシルアミン０２グ、ピリジン０．２ｆ
およびメタノール５　ｒｎｌの混合物を２５〜３０℃で
５日間放置した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸カ
リウム水溶液を加え、有機層を分液した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン酢酸
エチル−２０：１）ｉｐ付し目的化合物を得た。4-Dioxothiazolidine-3-acetic acid Ht. -Butyl 05
t1 Hydroxylamine hydrochloride 02g, pyridine 0.2f
and 5 rnl of methanol were left at 25-30°C for 5 days. Ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to ip chromatography on silica gel (eluent: benzene-ethyl acetate-20:1) to obtain the target compound.

Ｒｆ値：０．４３（展開溶剤：ベンゼン：酢酸エラルー
１０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、４５
（３Ｈ，Ｓ）。Rf value: 0.43 (developing solvent: benzene:acetic acid elauru 10:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1,45
(3H, S).

１、４７（９Ｈ，ε）。1, 47 (9H, ε).

１、５４（９Ｈ，ｓ）。1, 54 (9H, s).

２、０７（３Ｈ，ｓ）。2, 07 (3H, s).

２、２３（３Ｈ，ｓ）。2, 23 (3H, s).

２、４７（３Ｈ．ｓ）。2, 47 (3H.s).

２、８５〜３．１５（ＩＨｊｎｄ）。2, 85-3.15 (IHjnd).

３、０８（２Ｈ，ｓ）。3, 08 (2H, s).

３、５７（ＩＨ，ｄｄｊＪ＝４Ｈｚおよび１３．５Ｈｚ
）。3, 57 (IH, ddjJ = 4Hz and 13.5Hz
).

３．９７（２Ｈ，ｓ）。3.97 (2H, s).

４．２０（４Ｈ，ｓ）。4.20 (4H, s).

４．４６　（ＩＨ、ａａ　、Ｊ＝４および９Ｈｚ　）　
ｊ６．８７　（２Ｈ、ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）。4.46 (IH, aa, J=4 and 9Hz)
j6.87 (2H, d, J-9Hz).

７．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。7.15 (2H, d, J=9Hz).

７．５〜８．０５　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ　）。7.5-8.05 (IH, br).

実施例５３ ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４
−ヒドロキシルミノ−２，５、７．８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２．４−ジオ
キソチアゾリジン−３，５−二酢酸ジ−ｔ−ブチル ブチル ５−１：４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−
２−イルメトキシ）ヘンシル）　−２゜４−ジオキソチ
アゾリジン−３，５−二酢酸ジーｔ−ブチル３５０ｍｇ
、塩酸ヒドロキシルアミン１２２ｍ９、ピリジン１２２
ｍ９およびメタノール４　ｍｌの混合物を２５〜３０℃
で５日間放置した。Example 53 5-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-4
-hydroxylumino-2,5,7.8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3,5-diacetate di-t-butylbutyl5-1:4-(6 -t-butoxycarbonylmethoxy-
2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-
(2-ylmethoxy)hensyl) -2゜4-dioxothiazolidine-3,5-diacetate di-t-butyl 350mg
, hydroxylamine hydrochloride 122m9, pyridine 122m9
A mixture of m9 and 4 ml of methanol was heated to 25-30°C.
I left it for 5 days.

反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸カリウム水溶液を加
え、有機層を分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：
１）に付し目的化合物を得た。Ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; benzene: ethyl acetate = 20:
1) to obtain the target compound.

Ｒｆ値：０．４８（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝
１０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）１．４５（
２１Ｈ，ｓ）。Rf value: 0.48 (developing solvent; benzene: ethyl acetate =
10:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3) 1.45(
21H, s).

ｉ、　ｓ　ｓ　（９Ｈｓ　Ｓ）　ｊ ２．０８（３Ｈ，ｓ）。i, s s (9Hs S) j 2.08 (3H, s).

２．２３（３Ｈ，ｓ）。2.23 (3H, s).

２．４７（３Ｈ，５）ｊ ２．９〜３．２　（２Ｈ、ｎｄ　）。2.47(3H,5)j 2.9-3.2 (2H, nd).

３．０７（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、）。3.07 (2H, br, s,).

３．２２（２Ｈ，ｓ）。3.22 (2H, s).

３．９５（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、）。3.95 (2H, br, s,).

４．１１　（２Ｈ、ｓ　）　。4.11 (2H, s).

４．１８（２Ｈ，ｓ）。4.18 (2H, s).

６．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.83 (2H, d, J=9Hz).

７．１３　（２Ｈ、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）　。7.13 (2H, d, J=9Hz).

７．６８（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。7.68 (IH, br, s).

実施例５４ ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−４−ヒドロキシイミノ−
２、５．７，８−テトラメチルクロマン−６−イルオキ
シ酢酸エチル 実施例５１に準じて２−（４−（２，４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル）　−２
，５，γ、８−テトラメチルー４−オキソクロマン−６
−イルオキシ酢酸エチル３３０ｍ９、塩酸ヒドロキシル
アミン１７０ｍ９、ピリジン１７０ｍ９、メタノール３
　ｍｌから淡黄色粉末状の目的化合物を得た。Example 54 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-4-hydroxyimino-
2,5.7,8-tetramethylchroman-6-yloxyethyl acetate 2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl) -2 according to Example 51
,5,γ,8-tetramethyl-4-oxochroman-6
-yloxyethyl acetate 330m9, hydroxylamine hydrochloride 170m9, pyridine 170m9, methanol 3
The desired compound in the form of a pale yellow powder was obtained from ml.

Ｒｆ値：０．６７（展開溶剤；ベンゼンニ酢酸エチルク
１：１） マススペクトル（ｍｌｅ　）　：　ｓ　５６　（Ｍ＋）
実施例５５ ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フエノキシメチル〕−２，５，７８−テトラメ
チルクロマン−６−イルオキシ酢酸 ２−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン５−イルメ
チル）フェノキシメチル’：ｌ−２．　５，　７。Rf value: 0.67 (Developing solvent: ethyl benzene diacetate 1:1) Mass spectrum (mle): s 56 (M+)
Example 55 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2,5,78-tetramethylchroman-6-yloxyacetic acid 2-[4-(2,4-dioxo Thiazolidin 5-ylmethyl)phenoxymethyl': l-2. 5, 7.

８−テトラメチルクロマン−６−イルオキシ酢酸２−メ
トキシエチル２２０ｍｇ、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液
３　ｍｌおよび水０．　３　ｍｌの混合物を５時間加熱
還流した。反応終了後溶媒を留去し、得られた残渣を水
で洗浄して淡黄色粉末状の目的物を得た。220 mg of 2-methoxyethyl 8-tetramethylchroman-6-yloxyacetate, 3 ml of 4N hydrogen chloride dioxane solution, and 0.0 mL of water. 3 ml of the mixture was heated to reflux for 5 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off, and the resulting residue was washed with water to obtain the target product in the form of a pale yellow powder.

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１、３８
（３Ｈ，ｓ）。NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1, 38
(3H, s).

１、８〜２．２　（　２Ｈ　、　ｎｄ　）　。1, 8-2.2 (2H, nd).

２、０２（３Ｈ，ｓ）。2, 02 (3H, s).

２、１　５　（６Ｈ　、　ｓ　）。2, 1 5 (6H, s).

２、６５（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。2,65 (2H, br.t, J=7Hz).

３、０８（ＩＨ，ｄａ，Ｊ＝９および１４Ｈｚ）。3,08 (IH, da, J = 9 and 14 Hz).

３、４１　（ＩＨ，ｄａ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ）。3, 41 (IH, da, J = 4 and 14 Hz).

４、００（２Ｈ，ｓ）。4,00 (2H,s).

４．２７（２Ｈ，ｓ）。4.27 (2H, s).

４．７３（ＩＨ，ａｄ、、ｒ＝４および９Ｈｚ）。4.73 (IH, ad, , r = 4 and 9 Hz).

６．９２（２Ｈ，ｄ、、Ｊ−９Ｈｚ）。6.92 (2H, d,, J-9Hz).

７゜２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。7°23 (2H, d, J=9Hz).

９．９〜１１．３（ｉＨ，ｂｒ、、重水添加により消失
）。9.9-11.3 (iH, br, disappeared by addition of heavy water).

マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　４　ｓ　ｓ　（Ｍ＋
）。Mass spectrum (m/e): 4 s s (M+
).

実施例５６ ２−〔４−（２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル］−２，５、７、８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−６−イルオキシ酢酸 実施例３２で得た２−メトキシエチルエステルの次に、
溶離液（酢酸エチル：テトラヒドロフラン：メチルアル
コール−２：２：１）で溶出される部分から、淡黄色粉
末状の標記化合物を得た。Example 56 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-6-yloxyacetic acid obtained in Example 32 Next to 2-methoxyethyl ester,
The title compound in the form of a pale yellow powder was obtained from the portion eluted with the eluent (ethyl acetate:tetrahydrofuran:methyl alcohol-2:2:1).

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−４６）：１．
４１　（３Ｈ、ｓ　）　。NMR spectrum (δppm, DMSO-46): 1.
41 (3H, s).

２．０２（３Ｈ，ｓ）。2.02 (3H, s).

２１８　（，３Ｈ，Ｂ）。218 (,3H,B).

２．４６　（３Ｈ，ｓ）。2.46 (3H, s).

２．６８（ＩＨ，（１，Ｊ＝＋６Ｈ２）。2.68 (IH, (1, J=+6H2).

２．８５〜３．２（２Ｈ，ｎｄ）。2.85-3.2 (2H, nd).

３．２２　（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝４および１４Ｈｚ）４．
０１　　（２Ｈ，Ｂ）。3.22 (IH, da, J=4 and 14Hz)4.
01 (2H, B).

４．１２（２Ｈ，Ｓ）。4.12 (2H, S).

４゜６１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および９Ｈｚ）＋６．
８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。4°61 (IH, dd, J=4 and 9Hz) +6.
87 (2H, d, J=9Hz).

７、１５　（２Ｈ、ａ　、Ｊ＝９Ｈｚ八マススへクトル
（ｍ／θ）：５１３（Ｍ＋）。7, 15 (2H, a, J = 9Hz eight square hectors (m/θ): 513 (M+).

実施例５７ ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５一イル
メチル）フエノキシメチル〕−４−ヒドロキシイミノ−
２、５、７、８−テトラメチルクロマン−６−イルオキ
シ酢酸 ２−（４−（２，４−ジオキンチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチルクー４−ヒドロキシイミノ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルオキ
シ酢酸エチル８９ｍハエタノール１ゴおよび０．３１２
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌの混合物を０−５
℃で１９時間放置した。ＨＰＬＣにより原料の消失を確
認した後反応混合物に０３５チ、塩酸０５６１πｌを加
え。Example 57 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-4-hydroxyimino-
2,5,7,8-tetramethylchroman-6-yloxyacetic acid 2-(4-(2,4-dioquinthiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethylcou-4-hydroxyimino-
2,5,7,8-tetramethylchroman-6-yloxyethyl acetate 89m ethanol 1go and 0.312
A mixture of 0.2 ml of M sodium hydroxide aqueous solution
It was left at ℃ for 19 hours. After confirming the disappearance of the raw materials by HPLC, 0.35 liters and 0.561 πl of hydrochloric acid were added to the reaction mixture.

減圧上溶媒を留去した。残渣にクロロホルムと水を加え
て析出した淡黄色粉末を戸数し、さらに水洗して目的物
を得た。The solvent was distilled off under reduced pressure. Chloroform and water were added to the residue to separate the precipitated pale yellow powder, which was further washed with water to obtain the desired product.

マススペクトル（ｍ／ｅ　、クリセロールをマトリック
スに用いるファースト・アトム・ボンバードメント法（
ＦＩＡＢ法）で測定）：［：Ｍ＋Ｈ：］＋＝５２９ （Ｍ−Ｈ〕−＝５２７ より分子量ＭＷ＝５２８゜ 実施例５８ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５．７、８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸 ５−（４−（６−ヒドロキシ−２，５，乙８−テトラメ
チルクロマンー２−イルメトキシ）ベンジル）　−２，
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル１．ロ
クと４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液１０ゴの混合物を室温
で１夜放置した。反応終了後、溶媒を留去し得られた残
渣を水で洗浄し、淡黄色粉末状の目的物を得た。Mass spectrum (m/e), first atom bombardment method using chrycerol as a matrix (
FIAB method): [:M+H:]+=529 (M-H]-=527, molecular weight MW=528° Example 58 5-[4-(6-hydroxy-2,5.7,8- Tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,
4-dioxothiazolidin-3-acetic acid 5-(4-(6-hydroxy-2,5,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl) -2,
4-dioxothiazolidine-3-t-butyl acetate 1. A mixture of 10 g of 4N hydrogen chloride dioxane solution was left at room temperature overnight. After the reaction was completed, the solvent was distilled off and the resulting residue was washed with water to obtain the target product in the form of a pale yellow powder.

軟化点二８５〜９０℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するシグナルが
消失した。Softening point: 285-90°C NMR spectrum: The signal derived from the t-butyl group disappeared.

マススペクトル（ｍ／　ｅ　）　：　４９９　（Ｍ＋）
。Mass spectrum (m/e): 499 (M+)
.

実施例５９ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸 実施例５８に準じて、５−（４−（６−ヒドロキシ−２
，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２
−イルメトキシ）ベンジル］　−２゜４−ジオキソチア
ゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル３５０１１９と４Ｎ塩化
水素ジオキサン溶液４　ｍｌから淡黄色粉末状の目的物
を得た。Example 59 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl)-2,4-dioxothiazolidine-3-acetic acid Example 58 Accordingly, 5-(4-(6-hydroxy-2
,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2
-ylmethoxy)benzyl] -2° 4-Dioxothiazolidine-3-t-butyl acetate 350119 and 4 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution gave the target product in the form of a pale yellow powder.

軟化点二６０〜７０℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するシグナルが
消失した。Softening point: 260-70°C NMR spectrum: Signals derived from t-butyl groups disappeared.

マススペクトルＣｍ／ｅ　）　：　５１３　（Ｍ＋）。Mass spectrum Cm/e): 513 (M+).

実施例６０ ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−
２、５、７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３
−酢酸 実施例５８に準じて、５−［４−（６−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシイミノ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメトキシ）ベンジル）　−２，４−ジ
オキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル４００　ｍ９
と４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液５　ｍｌから、淡褐色粉
末状の目的物を得た。Example 60 5-[4-(6-hydroxy-4-hydroxyimino-
2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3
- Acetic acid According to Example 58, 5-[4-(6-hydroxy-4
-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl) -2,4-dioxothiazolidine-3-t-butyl acetate 400 m9
From 5 ml of 4N hydrogen chloride dioxane solution, the desired product was obtained in the form of a light brown powder.

軟化点＝９０〜９５℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するシグナルが
消失した。Softening point = 90-95°C NMR spectrum: The signal derived from the t-butyl group disappeared.

実施例６１ ５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル
〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸 ５−（４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
，５，乙８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ
）ベンジル］　−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−
酢酸−ｔ−ブチル０．６３　ｆと４Ｎ塩化水素ジオキサ
ン溶液６ｍｌの混合物を室温で１夜放置した。反応終了
後、実施例５８に準じて処理し、淡黄色粉末状の目的物
を得た。Example 61 5-[4-(6-carboxymethoxy-2,5,7,8
-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3-acetic acid 5-(4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2
,5,Otsu8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3-
A mixture of 0.63 f of t-butyl acetate and 6 ml of 4N hydrogen chloride dioxane solution was left at room temperature overnight. After the reaction was completed, the reaction mixture was treated according to Example 58 to obtain the target product in the form of a pale yellow powder.

軟化点：９５〜１００℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するシグナルが
消失した。Softening point: 95-100°C NMR spectrum: The signal derived from the t-butyl group disappeared.

マススベクトル（ｍ／ｅ）：５５７（Ｍ＋）。Mass vector (m/e): 557 (M+).

実施例６２ ５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−２，５、７，８
−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−
酢酸 実施例５８に準じて、５−（４−（６−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４
−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル）　−
２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル５
７０■と４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液６ｍＡ’から淡黄
色粉末状の目的物を得た。Example 62 5-[4-(6-carboxymethoxy-2,5,7,8
-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3-
According to Acetic Acid Example 58, 5-(4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4
-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl) -
2,4-dioxothiazolidine-3-t-butyl acetate 5
The desired product in the form of a pale yellow powder was obtained from 70μ and 4N hydrogen chloride dioxane solution at 6mA'.

軟化点＝８０〜８５℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するシグナルが
消失した。Softening point = 80-85°C NMR spectrum: The signal derived from the t-butyl group disappeared.

マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　５７１　（Ｍ＋）。Mass spectrum (m/e): 571 (M+).

実施例６３ ５−〔４−（６−カルポキシメトキシー４−ヒドロキシ
イミノ−２，５、７゜８一テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕−２、４−ジオキソチアゾリ
ジン−３−酢酸 実施例５８に準じて、５−Ｃ４−（６−を−ブトキシカ
ルボニルメトキシ−４−ヒドロキシイミノ−２，５，７
，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル］　−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ
−ブチル３７０ｍ９と４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液４　
ｍｌから、淡黄色粉末状の目的物を得た。Example 63 5-[4-(6-carpoxymethoxy4-hydroxyimino-2,5,7°8-tetramethylchroman-2-
ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3-acetic acid According to Example 58, 5-C4-(6-butoxycarbonylmethoxy-4-hydroxyimino-2,5,7
,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] -2,4-dioxothiazolidine-3-acetic acid t
-Butyl 370m9 and 4N hydrogen chloride dioxane solution 4
The desired product in the form of a pale yellow powder was obtained from ml.

軟化点＝９０〜１００℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するシグナルが
消失した。Softening point = 90-100°C NMR spectrum: The signal derived from the t-butyl group disappeared.

実施例６４ ５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−２、５、７、８
−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル
〕−２、４−ジオキソチアゾリジン−３，５−二酢酸 ５−（４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル）　−２，４−ジオキソチアゾリジン−３
，５−二酢酸ジーｔブチル０，４１グと４Ｎ塩化水素ジ
オキサン溶液４　、ｍｌの混合物を室温で１夜放置した
。反応終了後、実施例５８に準じて処理し、淡黄色粉末
状の目的物を得た。Example 64 5-[4-(6-carboxymethoxy-2,5,7,8
-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3,5-diacetic acid 5-(4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2
,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl) -2,4-dioxothiazolidine-3
A mixture of 0.41 g of di-t-butyl ,5-diacetate and 4 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution was left overnight at room temperature. After the reaction was completed, the reaction mixture was treated according to Example 58 to obtain the target product in the form of a pale yellow powder.

軟化点：１０５〜１１０℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するシグナルが
消失した。Softening point: 105-110°C NMR spectrum: The signal derived from the t-butyl group disappeared.

マススペクトル（ｍ／ｅ）：６１５　（Ｍ＋）。Mass spectrum (m/e): 615 (M+).

実施例６５ ５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−２、５、７，８
−テトラメチル−４−オキソクロマンイル−２−イルメ
トキシ）ベンジル〕−２、４−ジオキソチアゾリジン−
３，５−二酢酸 実施例５８に準じて、５−［４−（６−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ−２．５，７．８−テトラメチル−４
−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］　−
　２．　４−ジオキソチアゾリジン−３，５−二酢酸ジ
ーｔーブチル３　４　０　ｍ９と４Ｎ塩化水素ジオキサ
ン溶液４　ｍｌから淡黄色粉末状の目的物を得た。Example 65 5-[4-(6-carboxymethoxy-2,5,7,8
-tetramethyl-4-oxochromanyl-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-
3,5-Diacetic acid According to Example 58, 5-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2.5,7.8-tetramethyl-4
-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl] -
2. The desired product in the form of a pale yellow powder was obtained from 340 m9 of di-t-butyl 4-dioxothiazolidine-3,5-diacetate and 4 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution.

軟化点＝１０５〜１１０℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するシグナルが
消失した。Softening point = 105-110°C NMR spectrum: The signal derived from the t-butyl group disappeared.

マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　６２　９　（Ｍ＋）
。Mass spectrum (m/e): 62 9 (M+)
.

実施例６６ ５−〔４−（６−カルポキシメトキシー４−ヒドロキシ
イミノ−２、５、７、８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕−２、４−ジオキソチアゾリ
ジン−３、５−二酢酸実施例５８に準じて、５［４−（
６−を−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ
イミノ−２，５，乙８ーテトラメチルクロマンー２イル
メトキシ）ベンジル）　−　２．　４−ジオキソチアゾ
リジン−３，５−二酢酸ジーｔーブチル２　７　０　ｍ
９と４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液３ｍｌ！から、淡黄色
粉末状の目的物を得た。Example 66 5-[4-(6-carpoxymethoxy4-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-
ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidine-3,5-diacetic acid According to Example 58, 5[4-(
6-butoxycarbonylmethoxy-4-hydroxyimino-2,5,8-tetramethylchroman-2ylmethoxy)benzyl) - 2. Di-t-butyl 4-dioxothiazolidine-3,5-diacetate 270 m
3ml of 9 and 4N hydrogen chloride dioxane solution! The desired product was obtained in the form of a pale yellow powder.

軟化点＝９０〜１００℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するシグナルが
消失した。Softening point = 90-100°C NMR spectrum: The signal derived from the t-butyl group disappeared.

参考例１（Ｃ−４） エチル６−ヒドロキシ−５，７。８−トリメチシクロマ
ン−２−カルボキシレート エチル　６−ヒドロキシ−５．　７．　８−トリメチル
クロモン−２−カルボキシレート１４ｇを酢酸３２０ｍ
ｌにとかし、１０％ノくラジウム炭素３．５．９の存在
下、水素圧３気圧、６０〜６５℃で１時間接触還元した
。該触媒を炉別し、涙液を水中にあけ析出した白色結晶
を炉取した。この目的物の融点は１０８〜１０９℃であ
った。Reference Example 1 (C-4) Ethyl 6-hydroxy-5,7.8-trimethycycloman-2-carboxylate ethyl 6-hydroxy-5. 7. 14g of 8-trimethylchromone-2-carboxylate was dissolved in 320ml of acetic acid.
1 hour of catalytic reduction at 60 to 65° C. in the presence of 10% radium carbon 3.5.9 at a hydrogen pressure of 3 atm. The catalyst was separated in a furnace, and the lachrymal fluid was poured into water, and the precipitated white crystals were collected in a furnace. The melting point of this target product was 108-109°C.

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）１、２８（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。NMR spectrum (δppm, CDCl3) 1, 28 (
3H, t, J=7Hz).

２、０７（３１−Ｉ，Ｓ）１ ２、１７　（６Ｈ，　Ｓ）　。2,07(31-I,S)1 2, 17 (6H, S).

１、９−２．３（２Ｈ，ｎｄ）　。1, 9-2.3 (2H, nd).

２、６５（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）。2, 65 (2H, br.t, J-7Hz).

４、２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。4, 22 (2H, q, J = 7Hz).

４、１−４．３（ＩＨ，ｎｄ）　。4, 1-4.3 (IH, nd).

４、６０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊニアおよび４０２）。4, 60 (IH, dd, J near and 402).

参考例２（Ｃ−５） エチル６−メドキシメトキシー５，７，８−トリメチル
クロマン−２−カルボキシレートエチル６−ヒドロキシ
−５，７，８−トリメチルクロマン−２−カルホキシレ
ート１４．３ｇ、ジメチルホルムアミド１　３　０　ｍ
ｌの混合物に、窒素気流下，ｓ−ｉｏ℃で５５％油性水
素化ナトリウム３ｇ（シクロヘキサンで２回洗う）を少
しずつ加える。室温で１時間かきまぜたのち、３〜５℃
に氷冷し、クロロメチルメチルエーテル５．６ｇを滴下
する。滴下終了後室温で１時間かきまぜる。Reference Example 2 (C-5) Ethyl 6-medoxymethoxy 5,7,8-trimethylchroman-2-carboxylate Ethyl 6-hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-2-carboxylate 14.3 g, dimethyl Formamide 130 m
3 g of 55% oily sodium hydride (washed twice with cyclohexane) are added portionwise at s-io<0>C under a stream of nitrogen. After stirring at room temperature for 1 hour, the temperature is 3-5℃.
The mixture was cooled with ice, and 5.6 g of chloromethyl methyl ether was added dropwise. After the addition is complete, stir at room temperature for 1 hour.

反応混合物り氷水に注ぎ、シクロヘキサンで抽出する。The reaction mixture was poured into ice water and extracted with cyclohexane.

抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル−２５：１
）に付し、目的化合物を得た。The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; benzene:ethyl acetate-25:1).
) to obtain the target compound.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのａｆ値：０．４１
（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−２０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）１．２７（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。Silica gel thin layer chromatography af value: 0.41
(Developing solvent; benzene: ethyl acetate - 20:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3) 1.27 (
3H, t, J=7Hz).

２．０−２．４　（２Ｈ、ｎｄ　）　。2.0-2.4 (2H, nd).

２．１５（３Ｈ，Ｓ）。2.15 (3H, S).

２．１６　（３Ｈ，Ｓ　）　。2.16 (3H, S).

２．２０（３Ｈ，Ｓ）。2.20 (3H, S).

２．６４　（２Ｈ，ｂｒ、　ｔ　　、　　Ｊ＝＝７Ｈｚ
）　。2.64 (2H, br, t, J==7Hz
).

３．６１　（３Ｈ，Ｓ）　。3.61 (3H, S).

４．２４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７ＦＩｚ）。4.24 (2H, q, J=7FIz).

４．６４（ＩＨ，ｄｄ）、Ｊ＝および７Ｈｚ）。4.64 (IH, dd), J= and 7Hz).

４．８７（２Ｈ，Ｓ）。4.87 (2H, S).

参考例３（Ｃ−６） エチル６−メトキシメトキシー５、７、８−トリメチル
−２−オクチルクロマン−２−カルボキシレート ジイソプロビルアミン２ｇとテトラヒドロ７ラン８ｏ　
ｒｎｌの混合物に、窒素気流下、−６０〜−５０℃で、
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（ｎブチルリチウム
１．６２　ｍ　ｍｏＱ／ｍｌ）　７　、８ｍｌを滴下し
、室温で１０分間放置した。次いで一６０℃でエチル５
−メトキシメトキシ−５，７，８−）ジメチルクロマン
−２−カルボキシレート４ｇをテトラヒドロフラン約１
０ｍ１にとかして加え１時間攪拌した。次いで臭化オク
チル５ｇをテトラヒドロフラン約２０ｍ１にとかして加
え一６０℃で１時間室温で１時間攪拌し、さらに５０℃
で１時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水で洗い、無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン）に
付し、目的化合物を得た。Reference Example 3 (C-6) Ethyl 6-methoxymethoxy 5,7,8-trimethyl-2-octylchroman-2-carboxylate diisoprobylamine 2g and tetrahydro 7rane 8o
rnl mixture at -60 to -50°C under nitrogen flow,
8 ml of a hexane solution of n-butyl lithium (n-butyl lithium 1.62 m moQ/ml) 7 was added dropwise and left at room temperature for 10 minutes. Then, at -60°C, add ethyl 5
-Methoxymethoxy-5,7,8-)dimethylchroman-2-carboxylate (4 g) in about 1 liter of tetrahydrofuran
The mixture was added to a total volume of 0 ml and stirred for 1 hour. Next, 5 g of octyl bromide was dissolved in about 20 ml of tetrahydrofuran, and stirred at -60°C for 1 hour at room temperature, and further stirred at 50°C.
It was heated for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water and dilute with anhydrous sulfuric acid) IJ
It was dried in a humidifier. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene) to obtain the target compound.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０５８（展
開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：ＮＭＲスペクト
ル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．８９（３Ｈ，ｂｒ、
ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography 058 (developing solvent; benzene: ethyl acetate = 20: NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.89 (3H, br,
t, J=6Hz).

１．１５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）　。1.15 (3H, t, J==7Hz).

１．２−１．６（１２Ｈ，ｍ）　。1.2-1.6 (12H, m).

１．６−２．４　（４Ｈ，ｍ）　。1.6-2.4 (4H, m).

２．１（３Ｈ，Ｓ）。2.1 (3H, S).

２．１８　（３Ｈ，Ｓ）　。2.18 (3H, S).

２．２（３Ｈ，Ｓ）。2.2 (3H, S).

２．４−２．７　（２Ｈ、ｒｎ） ３．５９（３Ｈ，Ｓ）。2.4-2.7 (2H, rn) 3.59 (3H, S).

４．１１　（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ）。4.11 (2H, q, J=7Hz).

４．８５（２Ｈ，Ｓ）。4.85 (2H, S).

参考例４（Ａ−１“） ６−メトキシメトキシー５．７、８−トリメチル−２−
オクチルクロマン−２−イルメタノールリチウムアルミ
ナムハイドライド０．４５９．テトラヒドロフラン３０
ｍ１の混合物に、窒素気流下、エチル　６−メドキシメ
トキシー５．７．８−　）リフチル−２−オクチルクロ
マン−２−カルボキシレート３．３ｇを、テトラヒドロ
フラン１０ｍ１に溶かし水冷下で滴下した後、室温で３
時間かきまぜた。反応混合物に水冷下酢酸エチルおよび
５％塩酸を加え、有機層を分離し、水層をさらに酢酸エ
チルで抽出した。両袖出液を合わせて飽和食塩水で洗い
、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤
；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）におけるＲｆ値＝
０．４５の目的化合物を得た。Reference example 4 (A-1") 6-methoxymethoxy5.7,8-trimethyl-2-
Octylchroman-2-ylmethanol lithium aluminum hydride 0.459. Tetrahydrofuran 30
After dissolving 3.3 g of ethyl 6-medoxymethoxy (5.7.8-) riftyl-2-octylchroman-2-carboxylate in 10 ml of tetrahydrofuran and adding it dropwise under water cooling to the mixture of ml under a nitrogen stream, 3 at room temperature
I stirred the time. Ethyl acetate and 5% hydrochloric acid were added to the reaction mixture under water cooling, the organic layer was separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The exudates from both sleeves were combined, washed with saturated saline, and dried with anhydrous sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the Rf value in silica gel thin layer chromatography (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 10:1) was determined.
0.45 of the target compound was obtained.

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７−
１．０　（３Ｈ，ｍ）　。NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.7-
1.0 (3H, m).

１．０−２．３　（１６Ｈ、ｍ）　。1.0-2.3 (16H, m).

２．１０（３Ｈ，Ｓ）。2.10 (3H, S).

２．１５（３Ｈ，Ｓ）。2.15 (3H, S).

２．２０（３Ｈ，Ｓ）。2.20 (3H, S).

２．５９　（２Ｈ，ｂｒ、ｔ　。ＪニアＨｚ）。2.59 (2H, br, t. J near Hz).

３．６（５Ｈ，Ｓ）。3.6 (5H, S).

４．８７（２Ｈ，Ｓ）。4.87 (2H, S).

参考例５（Ａ−２） ６−メトキシメトキシ−５、７、８−トリメチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマ
ン ６−メドキシメトキシー５．７．８−　）リフチル２−
オクチルクロマン−２−イルメタノール３ｇ、　　ジメ
チルホルムアミド２５ｍ１！の混合物に、窒素気流下、
室温で５５％油性水素化ナトリウム０．３８９を加え、
次いで５０°Ｃで２時間加゛熱した。Reference example 5 (A-2) 6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethyl-2-
(4-nitrophenoxymethyl)-2-octylchroman 6-medoxymethoxy5.7.8- ) riftyl 2-
3g of octylchroman-2-ylmethanol, 25ml of dimethylformamide! under a nitrogen stream, into a mixture of
Add 0.389% of 55% oily sodium hydride at room temperature,
Then, it was heated at 50°C for 2 hours.

水冷下でｐ−クロロニトロベンゼン１．４ｇトベンゼン
２　ｍｌの混合物を滴下後、５０°Ｃで２時間加熱した
。反応混合物を氷水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液
を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：ベンゼン）に付し、目的化合物を得た。A mixture of 1.4 g of p-chloronitrobenzene and 2 ml of tobenzene was added dropwise under water cooling, and then heated at 50°C for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with benzene, and the extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene) to obtain the target compound.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０．４６　
（展開溶剤；ベンゼン） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）；ｏ、ｊ−
ｔｏ（３Ｈ，ｍ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography 0.46
(Developing solvent; benzene) NMR spectrum (δppm, CDCl3); o, j-
to (3H, m).

１、０−１．９（１４Ｈ，ｍ）　。1, 0-1.9 (14H, m).

１．９−２．３　（２Ｈ、ｎｄ　）　。1.9-2.3 (2H, nd).

２．０６（３Ｈ，Ｓ）。2.06 (3H, S).

２．１５（３Ｈ，Ｓ）。2.15 (3H, S).

２．１９　（３Ｈ，Ｓ）　。2.19 (3H, S).

２．６（２Ｈ，ｂｒ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｆｌｚ）　。2.6 (2H, br, t, J=7Filz).

３．６０（３Ｈ，Ｓ）。3.60 (3H, S).

４．０５　（２Ｈ，Ｓ）　。4.05 (2H, S).

４．８７（２Ｈ，Ｓ） ６．９７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。4.87 (2H, S) 6.97 (2H, d, J=9Hz).

８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。8.18 (2H, d, J=9Hz).

参考例６（Ａ−３−脱保護工程） ６−ヒドロキシ−５、７、８−トリメチル−２−（４−
ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマン ６−メドキシメトキシー５，７．８−トリメチル２−（
４−ニトロフェノキシメチル）−２オクチルクロマン３
．７ｇ、酢酸１０ｍｌ、ベンゼン３０ｍｌ，および１０
％硫酸０．７５ｍｌの混合物を３０分加熱還流した。Reference example 6 (A-3-deprotection step) 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-
Nitrophenoxymethyl)-2-octylchroman 6-medoxymethoxy5,7.8-trimethyl 2-(
4-nitrophenoxymethyl)-2octylchroman 3
．． 7 g, 10 ml acetic acid, 30 ml benzene, and 10
A mixture of 0.75 ml of % sulfuric acid was heated to reflux for 30 minutes.

反応混合物を水にあけベンゼンで抽出し、抽出液を水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。The reaction mixture was poured into water and extracted with benzene, and the extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.

溶媒を減圧下に留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶剤；ベンゼン）におけるＲｆ値＝０．３４
の目的化合物を得た。The solvent was distilled off under reduced pressure, and the Rf value in silica gel thin layer chromatography (developing solvent: benzene) was 0.34.
The desired compound was obtained.

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０、７−
１．０　（　３Ｈ　、ｍ）　。NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0, 7-
1.0 (3H, m).

１、０−１．８５（１４Ｈ，ｍ）　。1, 0-1.85 (14H, m).

１、８５−２．２　（　２Ｈ　、　ｎｄ　）　。1, 85-2.2 (2H, nd).

２、１０（６Ｈ，Ｓ）。2, 10 (6H, S).

２、１６（３Ｈ，Ｓ）。2, 16 (3H, S).

２、６３（２Ｈ，ｂｒ．ｔ　　、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　。2, 63 (2H, br.t, J=7Hz).

４、０６（２Ｈ，Ｓ）。4, 06 (2H, S).

４、１９（ＩＨ，ｓ，重水添加で消失）。4, 19 (IH,s, disappeared by addition of heavy water).

６、９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 97 (2H, d, J = 9Hz).

８、１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。8, 19 (2H, d, J = 9Hz).

参考例７（Ａ−３−アシル化） ６−アセトキシ−５，７．８−トリメチル−２−（４−
ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマン ６−ヒドロキシ−５．７．８−）リメチル−２＝（４−
ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマン３．
５ｇ，ヒリジン１０ｍｌ，ベンゼン１０ｍｌの混合物に
、無水酢酸１．２ｇを加えて、室温で２時間かきまぜた
。反応混合物を水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液を
５％塩酸、ついで水で洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（展開溶剤：ベンゼン）におけるＲｆ値
＝０４の目的化合物を得た。Reference Example 7 (A-3-acylation) 6-acetoxy-5,7.8-trimethyl-2-(4-
Nitrophenoxymethyl)-2-octylchroman 6-hydroxy-5.7.8-)limethyl-2=(4-
Nitrophenoxymethyl)-2-octylchroman3.
1.2 g of acetic anhydride was added to a mixture of 5 g of hyridine, 10 ml of benzene, and 10 ml of benzene, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with benzene, and the extract was washed with 5% hydrochloric acid, then with water, and dried over anhydrous sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound having an Rf value of 04 in silica gel thin layer chromatography (developing solvent: benzene).

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０、７５
−１．０　（３Ｈ，ｍ）　。NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0, 75
-1.0 (3H, m).

１、１−１．６５（１２Ｈ，ｍ）。1, 1-1.65 (12H, m).

１、６５−２．１　５　（　４Ｈ　、　ｎｄ　）　。1, 65-2.1 5 (4H, nd).

１、９９（３Ｈ，Ｓ）。1, 99 (3H, S).

２、０４（３ＨＩ８）１ ２、０８（３Ｈ，Ｓ）。2,04(3HI8)1 2, 08 (3H, S).

２、３２（３Ｈ，Ｓ）。2, 32 (3H, S).

２、６３　（　２Ｈ　、　ｂｒ．　ｔ　、　Ｊ　＝　７
Ｈｚ）　。2, 63 (2H, br. t, J = 7
Hz).

４、０７（２Ｈ，Ｓ）。4, 07 (2H, S).

６、９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ　＝９Ｈｚ）　。6, 98 (2H, d, J = 9Hz).

８、２０　（２Ｈ，　ｄ　、　Ｊ＝９１ＴＺ）。8, 20 (2H, d, J=91TZ).

参考例８（Ａ−３−Ｈ２） ６ーアセトキシー２−（４−アミノフェノキシメチル）
−５．７．８−トジメチル−２−オクチルクロマン ６−アセトキシ−５，７．８−トリメチル−２−（４−
ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマン４ｇ
，１０％パラジウム炭素０．８ｇｌメタノール３０ｍｌ
，ベンゼン１０ｍｌの混合物を、パールの水添装置を用
い、水素圧３−５気圧で５時間振盪した。該パラジウム
炭素を漣去し、Ｆ液を減圧下で濃縮し、得られた結晶を
ヘキサンで洗浄して目的物を得た。Reference Example 8 (A-3-H2) 6-acetoxy 2-(4-aminophenoxymethyl)
-5.7.8-Todimethyl-2-octylchroman 6-acetoxy-5,7.8-trimethyl-2-(4-
Nitrophenoxymethyl)-2-octylchroman 4g
, 10% palladium on carbon 0.8gl methanol 30ml
, benzene (10 ml) was shaken for 5 hours at 3-5 atmospheres of hydrogen using a Parr hydrogenation apparatus. The palladium on carbon was removed, and the liquid F was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with hexane to obtain the desired product.

融点：　１１２−１１４℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７−
１．０５（３Ｈ，ｍ）　。Melting point: 112-114°C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.7-
1.05 (3H, m).

１．０５−１．６５　（１２Ｈ、ｍ）　。1.05-1.65 (12H, m).

１．６５−２．２（４Ｈ，ｎｄ）　。1.65-2.2 (4H, nd).

１．９７　（３Ｈ，Ｓ）　。1.97 (3H, S).

２．１］２（３Ｈ，Ｓ）。2.1]2(3H,S).

２．１０　（３Ｈ，Ｓ）　。2.10 (3H, S).

２．３１　（３Ｈ，Ｓ）　。2.31 (3H, S).

２．５９（２Ｈ，ｂｒ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。2.59 (2H, br, t, J=7Hz).

３．０−３．７（２Ｈ，ｂｒ、ｓ　、重水添加で消失す
る）。3.0-3.7 (2H, br, s, disappears with addition of heavy water).

３．８６　（２Ｈ，Ｓ）　。3.86 (2H, S).

６．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　。6.62 (2H, d, J=10Hz).

６．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝１０Ｈｚ）。6.75 (2H, d, J = 10Hz).

参考例９（Ａ−４） エチル３−〔４−（６−アセトキシ−５，７、８−トリ
メチル−２−オクチルクロマン−２−イルメトキシ）フ
エニル−２−クロロプロピオネート ６−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）
−５．７．８−トリメチル−２−オクチルクロマン３２
ｇ，アセトン３　５　ｍｌの混合物に、窒素気流下、５
〜１０℃で濃塩酸３．ｓｒｎｌ，ついで、亜硝酸ソーダ
０６１ｇを水１．７　ｍｌにとかし滴下、さらにアクリ
ル酸エチル７、２　ｍｌを滴下した。内温な４０４３℃
とし、酸化第一銅０．１ｇを徐々に加える。Reference Example 9 (A-4) Ethyl 3-[4-(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2-octylchroman-2-ylmethoxy)phenyl-2-chloropropionate 6-acetoxy-2- (4-aminophenoxymethyl)
-5.7.8-trimethyl-2-octylchroman 32
g, to a mixture of 3 5 ml of acetone under a nitrogen stream,
3. Concentrated hydrochloric acid at ~10°C. Next, 061 g of sodium nitrite was dissolved in 1.7 ml of water and added dropwise, and further 7.2 ml of ethyl acrylate was added dropwise. Internal temperature 4043℃
and gradually add 0.1 g of cuprous oxide.

約３０分で窒素の発生が終了する。反応混合物を水にあ
けベンゼンで抽出した。該抽出液を水で洗い、無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去した。Nitrogen generation ends in about 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with benzene. The extract was washed with water, dried over anhydrous sulfuric acid (IJ), and the solvent was distilled off under reduced pressure.

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
シクロヘキサン：酢酸エチル−１０：１）に付し、目的
化合物を得た。The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent;
Cyclohexane:ethyl acetate (10:1) to obtain the target compound.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０２７（展
開溶剤；シクロヘキサン：酢酸エチル９：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：ｏ．８−
ｔ０５（３Ｈ，ｍ）。Rf value of silica gel thin layer chromatography: 027 (developing solvent: cyclohexane:ethyl acetate 9:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): o. 8-
t05 (3H, m).

１、０５−１．６５（１５Ｈ，ｍ）。1, 05-1.65 (15H, m).

１、６５−２．２　（　４　Ｈ　、　ｎｄ　）　。1, 65-2.2 (4H, nd).

１、９７　（３Ｈ，　Ｓ）　。1, 97 (3H, S).

２、０３（３Ｈ，Ｓ）。2, 03 (3H, S).

２、０９（３Ｈ，Ｓ）。2, 09 (3H, S).

２、３０（３Ｈ，Ｓ）。2, 30 (3H, S).

２、６　（２Ｈ，　ｂｒ．ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。2, 6 (2H, br.t, J=7Hz).

３、０７　（Ｉ　Ｈ，　ｄｄ　、　Ｊ．＝７および１４
Ｈｚ）。3,07 (I H, dd, J.=7 and 14
Hz).

３、３０（ＩＨ，ａｄ，Ｊニアおよび１４Ｆｌｚ）。3, 30 (IH, ad, J near and 14 Flz).

３、９２（２Ｈ，Ｓ）。3, 92 (2H, S).

４、１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ニアＨｚ）　。4, 18 (2H, q, J = near Hz).

４、３６（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。4, 36 (IH, t, J = 7Hz).

６、８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 85 (2H, d, J = 9Hz).

７、１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 13 (2H, d, J = 9Hz).

参考例１０（Ｄ−１） ６−アセトキシ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノ
キシメチル）−４−オキソ−７−（１、１、３、３−テ
トラメチルブチル）クロマン５−アセトキシ−２−ヒド
ロキシ−４−（１。Reference Example 10 (D-1) 6-acetoxy-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-4-oxo-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman 5-acetoxy- 2-hydroxy-4-(1.

１、３．３−テトラメチルブチル）アセトフェノン２３
、９，１−（４−ニトロンエノキシ）−２−プロパノン
１４γ（９１ピロリジン８Ｉ，ベンゼン３００ｍｌの混
合物を、室温で３時間かきまぜる。その後１０時間加熱
還流した。反応混合物を氷水にあけて、ベンゼンで抽出
し、抽出液を５％塩酸、次いで水で洗った後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に
、無水酢酸１５ｇ，ピリジン４００ｍＡ！を加え室温で
１日放置した。反応混合物を氷水にあけて、ベンゼンで
抽出し、抽出液を５％塩酸、ついで水で洗った後、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、さらに、
メタノールより再結晶して、目的化合物を得た。1,3,3-tetramethylbutyl)acetophenone 23
, 9,1-(4-nitronenoxy)-2-propanone 14γ(91) A mixture of 8I pyrrolidine and 300 ml of benzene was stirred at room temperature for 3 hours.Then it was heated to reflux for 10 hours.The reaction mixture was poured into ice water and benzene was added. The extract was washed with 5% hydrochloric acid and then with water, and then dried over anhydrous sodium sulfate.The solvent was distilled off under reduced pressure, and 15 g of acetic anhydride and 400 mA of pyridine were added to the residue, and the mixture was heated at room temperature for 1 day. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with benzene. The extract was washed with 5% hydrochloric acid and then with water, and then dried over anhydrous sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; benzene:ethyl acetate = 20:1), and further,
The target compound was obtained by recrystallization from methanol.

融点：　１６５．５−１６７°Ｃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０、７６
　（９Ｈ，　Ｓ）　。Melting point: 165.5-167°C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0,76
(9H, S).

１．３６（６Ｈ，Ｓ）。1.36 (6H, S).

１．５７（３Ｈ，Ｓ）。1.57 (3H, S).

１．８３（２Ｈ，Ｓ）。1.83 (2H, S).

２．３２　（３Ｈ，Ｓ）　。2.32 (3H, S).

２．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　。2.74 (IH, d, J=17Hz).

３．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　。3.10 (IH, d, J=17Hz).

４１１および４．２４（２Ｈ，ＡＢ型。９Ｈｚ）。411 and 4.24 (2H, AB type. 9Hz).

６．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。6.95 (2H, d, J=9Hz).

６．９８（ＩＨ，Ｓ）。6.98 (IH, S).

７．５０（ＩＨ，Ｓ）。7.50 (IH, S).

８．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。8.20 (2H, d, J=9Hz).

参考例１１（Ｄ−２） ６−アセトキシ−２−（４−アミノンエノキシメチル）
−２−メチル−４−オキソ−７−（１、１、３、３−テ
トラメチルブチル）クロマン６−アセトキシ−２−メチ
ル−２−（キーニトロフェノキシメチル）−４−オキソ
−７−（ｉｌ、　３．３−テトラメチルブチル）クロマ
ン１２．３１を、メタノール２００　ｍｌおよびベンゼ
ン２０ｒｎｌの混合物にとかし、１０％パラジウム炭素
２．４１Ｑ在存下、水素圧約１気圧で６時間室温で還元
した。Reference Example 11 (D-2) 6-acetoxy-2-(4-aminoneenoxymethyl)
-2-Methyl-4-oxo-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman 6-acetoxy-2-methyl-2-(keynitrophenoxymethyl)-4-oxo-7-(il , 3.3-tetramethylbutyl)chroman 12.31 was dissolved in a mixture of 200 ml of methanol and 20 rnl of benzene and reduced in the presence of 10% palladium on carbon 2.41Q under about 1 atmosphere of hydrogen at room temperature for 6 hours.

該パラジウム炭素を炉去し、ろ液を減圧下に３震＾し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離液；ベンゼン：酢酸エチル４：１）に付し、目的化
合物を得た。The palladium on carbon was removed from the furnace, and the filtrate was shaken 3 times under reduced pressure.
The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (
The target compound was obtained by using an eluent (benzene:ethyl acetate 4:1).

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０．２９（
ｉ開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−４＝ＮＭＲスペクト
ル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７８（９Ｈ，Ｓ）。Rf value of silica gel thin layer chromatography 0.29 (
i Opening agent; Benzene: Ethyl acetate-4=NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.78 (9H,S).

１．３７（６Ｈ，Ｓ）。1.37 (6H, S).

１．５２（３Ｈ，Ｓ）。1.52 (3H, S).

１．８３（２Ｈ，Ｓ）。1.83 (2H, S).

２．３０（３Ｈ，Ｓ）。2.30 (3H, S).

２．６６　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　１７Ｈｚ）　。2.66 (IH, d, J = 17Hz).

３．１０（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。3.10(II(,d,J=17Hz).

３．４（２Ｈ，ｂｒ、ｓ　、重水添加で消失）。3.4 (2H, br, s, disappeared by addition of heavy water).

３．９２オよび４．０６（２Ｈ，ＡＢ型、　Ｊ−９Ｈｚ
　）　＋６．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｆｌｚ）　。3.92o and 4.06 (2H, AB type, J-9Hz
) +6.58 (2H, d, J=9Flz).

６．７６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。6.76 (2H, d, J=9Hz).

７．００（ＩＨ，Ｓ）。7.00 (IH, S).

７．５０（ＩＨ，Ｓ）。7.50 (IH, S).

参考例１２（Ｄ−３） エチル３−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−４−
オキソ−７−（１、１、３、３−テトラメチルブチル）
クロマン−２−イルメトキシ）フェニル〕−２−クロロ
プロピオネート参考例９に準じて、６−アセトキシ−２
−（４アミノフエノキシメチル）−２−メチル−４オキ
ンー７−　（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ク
ロマン９ｇ、亜硝酸ナトリウム”８９　＋　濃塩酸１０
　ｍｌ　、アクリル酸エチル２０，９　、酸化第一銅０
．３ｇ、アセトン１００ｍ１１オよび水約８１ｎｌから
製造された目的物は次の物性を有する。Reference Example 12 (D-3) Ethyl 3-[4-[6-acetoxy-2-methyl-4-
Oxo-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)
chroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chloropropionate According to Reference Example 9, 6-acetoxy-2
-(4aminophenoxymethyl)-2-methyl-4okine-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman 9g, sodium nitrite 89 + concentrated hydrochloric acid 10
ml, ethyl acrylate 20.9, cuprous oxide 0
．． The target product prepared from 3 g, 100 ml of acetone and about 81 nl of water has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０３２（
展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−２０：ＮＭＲ７，ベ
クトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７８（９Ｈ，Ｓ
）。Rf value of silica gel thin layer chromatography = 032 (
Developing solvent; benzene: ethyl acetate-20: NMR7, vector (δppm, CDCl3): 0.78 (9H, S
).

１２３（３ｎ、ｔ、、ｒ　ニアＨｚ）。123 (3n, t,, r near Hz).

１．３８（６Ｈ，Ｓ）。1.38 (6H, S).

１．５３（３Ｈ，５）１ １．８５（２Ｈ，Ｓ）。1.53 (3H, 5) 1 1.85 (2H, S).

２．３０（３Ｈ，Ｓ）。2.30 (3H, S).

２．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。2.69 (IH, d, J=17Hz).

３．０８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，５および１５１’ｌｚ
）＋３．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。3.08 (IH, dd, J-7, 5 and 151'lz
)+3.10 (IH, d, J=17Hz).

３．３２（ＩＩ−Ｉ、ｄｄ、Ｊ＝７．５および１５Ｈ２
）＋３．９９および４．１２（２Ｈ，ＡＢ型、　Ｊ　＝
　１０．５Ｆｌｚ）４．１８　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７
１’＋ｚ）　。3.32 (II-I, dd, J=7.5 and 15H2
) +3.99 and 4.12 (2H, AB type, J =
10.5 Flz) 4.18 (2H,q, J=7
1'+z).

４．３６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７＋ｌｚ）　。4.36 (IH, t, J=7+lz).

６．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.82 (2H, d, J=9Hz).

７．０１　（ＩＨ，Ｓ）　＋ ７．１６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９ＦＩｚ）。7.01 (IH, S) + 7.16 (2H, d, J=9FIz).

７．５２（１）（、ｓ）。7.52(1)(,s).

参考例１３（Ｐ−１） ６−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２−（
４−（ニトロフェノキシメチル）−７−（１、１、３、
３−テトラメチルブチル）クロマン６−アセトキシ−２
−メチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−４−
オキソ−７−（１、１，３，３−テトラメチルブチル）
クロマン１３ｇをメタノール１００ｍ１とベンゼン１ｏ
　ｍｌの混合溶媒に溶かし、水冷下、水素化ホウ素ナト
リウム１ｇを加えて、水冷で３０分かき寸ぜた。反応混
合物を氷水にあけ、１０％塩酸で中和した後、ベンゼン
で抽出し、抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル
＝４−１）に付し、目的化合物な得た。Reference Example 13 (P-1) 6-acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-2-(
4-(nitrophenoxymethyl)-7-(1, 1, 3,
3-tetramethylbutyl)chroman 6-acetoxy-2
-Methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-4-
Oxo-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)
Chroman 13g, methanol 100ml and benzene 1o
ml of a mixed solvent, 1 g of sodium borohydride was added under water cooling, and the mixture was stirred under water cooling for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water, neutralized with 10% hydrochloric acid, extracted with benzene, and the extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene:ethyl acetate = 4-1) to obtain the target compound.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０３２（展
開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４＝ＮＭＲスペクトル
（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７７（９Ｈ，Ｓ）。Rf value of silica gel thin layer chromatography: 032 (developing solvent; benzene: ethyl acetate = 4 = NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.77 (9H, S).

１．３４　（６Ｈ，Ｓ）。1.34 (6H, S).

１．５４（３Ｈ，Ｓ）。1.54 (3H, S).

１．８０（２Ｈ，Ｓ）。1.80 (2H, S).

１．８５−２．２５　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。1.85-2.25 (IH, nd).

２．２９　（３Ｈ，Ｓ）　。2.29 (3H, S).

２．４８（ｉＨ，ｄｄ、Ｊ＝７および１４Ｈｚ）４．０
２　（２Ｈ、Ａ−Ｂ型、　Ｊ　＝＝：　１２１１ｚ　）
　＋４．７−５．０（１Ｈ，ｍ）。2.48 (iH, dd, J=7 and 14Hz) 4.0
2 (2H, A-B type, J==: 1211z)
+4.7-5.0 (1H, m).

６．８５　（ＩＨ，Ｓ）　。6.85 (IH, S).

６．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ）　。6.95 (2H, d, J==9Hz).

７．０８（ＩＨ，Ｓ）。7.08 (IH, S).

８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ）。8.18 (2H, d, J==9Hz).

参考例１４（Ｆ−３） ６−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノ
キシメチル）−７−（１、１、３、３−テトラメチルブ
チル）−２Ｈ−クロメン（１）および、６−アセトキシ
−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−
７−（１、１、３、３−テトラメチルブチル）−２Ｈ−
クロメン６−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２−メチル
−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−７（１，１，
３，３−テトラメチルブチル）クロマン１０．２ｇ、　
　ｐ　−）ルエンスルホン酸０．４ｇをベンゼン２００
　ｍｌに溶かし窒素気流下、３０分加熱還流した。反応
混合物を氷水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液を水で
洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ベンゼン）に付し、シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２０
＝１）におけるＲｆ値＝０５３の目的化合物（１）及び
Ｒｆ値０．５０の目的化合物（２）を得た。Reference Example 14 (F-3) 6-hydroxy-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2H-chromene (1) and, 6-acetoxy-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-
7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2H-
Chromene 6-acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-7(1,1,
10.2 g of 3,3-tetramethylbutyl)chroman,
p-) 0.4 g of luenesulfonic acid to 200 g of benzene
ml and heated under reflux for 30 minutes under a nitrogen stream. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with benzene, and the extract was washed with water and dried over anhydrous sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene) and silica gel thin layer chromatography (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 20
=1), a target compound (1) with an Rf value of 053 and a target compound (2) with an Rf value of 0.50 were obtained.

（１）のＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ｃｎｃｐ、３）
：Ｏン５（９Ｈ，Ｓ）　。NMR spectrum of (1) (δppm, cncp, 3)
:O 5 (9H, S).

１．３８　（６Ｈ，Ｓ）　。1.38 (6H, S).

ｔｓｓ　（３Ｈ，Ｓ）　。tss (3H, S).

１．８９　（２Ｈ，Ｓ）　。1.89 (2H, S).

４．０９（２Ｈ，Ｓ）　。4.09 (2H, S).

４．４３（ＩＨ，Ｓ、重水添加で消失）。4.43 (IH, S, disappeared by addition of heavy water).

５．６３（ｉＩ（、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　。5.63 (iI(, d, J=10Hz).

６．３２（ＩＨ，Ｓ）　。6.32 (IH, S).

６．４１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　。6.41 (IH, d, J=10Hz).

６．７３（ＩＨ２Ｓ）　１ ６．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ）。6.73 (IH2S) 1 6.96 (2H, d, J==9Hz).

８．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。8.20 (2H, d, J=9Hz).

（２）のＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）；
０．７６（９Ｈ，Ｓ）。(2) NMR spectrum (δppm, CDCl3);
0.76 (9H, S).

１．３２（６Ｈ，Ｓ）。1.32 (6H, S).

１．５８（３Ｈ，Ｓ）。1.58 (3H, S).

１．７９（２Ｈ，Ｓ）。1.79 (2H, S).

２．２９（３Ｈ，Ｓ）。2.29 (3H, S).

４．１（１（２Ｈ，Ｓ）　。4.1(1(2H,S).

５．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０１１ｚ）。5.62 (IH, d, J=1011z).

６、イ３（ＩＨ，ｄ、Ｊ：＝１０Ｈｚ）。6, A3 (IH, d, J: = 10Hz).

６．６９（ＩＨ，Ｓ）。6.69 (IH, S).

６．７９　（ＩＨ，Ｓ）　。6.79 (IH, S).

６．９３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。6.93 (2H, d, J=9Hz).

８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。8.18 (2H, d, J=9Hz).

参考例１５（Ｆ−５） ６−アセトキシ−２−（４−アミノフエノキシメチル）
−２−メチル−７−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）クロマン ６−アセトキシ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノ
キシメチル）　−７−（Ｌ　１．３．３−テトラメチル
ブチル）−２Ｈ−クロメン９．１，９．１０％パラジウ
ム炭素２ｇ、メタノール１５０ｍｇの混合物を、パール
の水添装置を用い、水素圧、３−５気圧で１０時間振盪
した。該パラジウム炭素を戸去し、Ｆ液を減圧下凛腕し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的化
合物を得た。Reference Example 15 (F-5) 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)
-2-Methyl-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman 6-acetoxy-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl) -7-(L 1.3.3-tetra A mixture of 9.1 (methylbutyl)-2H-chromene, 2 g of 9.10% palladium on carbon, and 150 mg of methanol was shaken at hydrogen pressure of 3 to 5 atmospheres for 10 hours using a Parr hydrogenation apparatus. The palladium on carbon was removed, and the F solution was poured under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene:ethyl acetate = 10:1) to obtain the target compound.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０．２７（
展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝９＝ＮＭＲスペクト
ル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．７７　（９Ｈ，Ｓ）
　。Rf value of silica gel thin layer chromatography 0.27 (
Developing solvent; benzene: ethyl acetate = 9 = NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.77 (9H,S)
.

１．３４（６Ｈ，Ｓ）。1.34 (6H, S).

１．４２　（３Ｈ，Ｓ）　。1.42 (3H, S).

１．７−２．２　（２Ｈ、ｎｄ　）　。1.7-2.2 (2H, nd).

１．７８　（２Ｈ，Ｓ）　。1.78 (2H, S).

２．２７（３Ｈ，Ｓ）。2.27 (3H, S).

２．６５（２Ｈ，ｂｒ、ｑ　、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　。2.65 (2H, br, q, J=7Hz).

３．３６（２Ｈ，ｂｒ、ｓ　、重水添加で消失）３．８
５（２Ｈ，ＡＢ型Ｊ−９Ｈ２）。3.36 (2H, br, s, disappeared by addition of heavy water) 3.8
5 (2H, AB type J-9H2).

６．５４−６．８８　（６Ｈ，ｍ）。6.54-6.88 (6H, m).

参考例１６（Ａ−４） エチル３−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−７−
（１、１、３、３−テトラメチルブチル）クロマン−２
−イルメトキシ〕フェニル〕−２−クロロプロピオネー
ト 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（４アミノフ
エノキシメチル）−２−メチル−７−（１，１、３、３
−テトラメチルブチル）クロマン７、９ｇ，亜硝酸ナト
リウム１６９，濃塩酸９ｍｌ，アクリル酸エチル１８ｇ
，酸化第一銅２６０ｍｇ，アセトン９　０　ｍｌおよび
水約５　ｍｌから製造された目的物は、次の物性を有す
る。Reference Example 16 (A-4) Ethyl 3-[4-[6-acetoxy-2-methyl-7-
(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman-2
-ylmethoxy]phenyl]-2-chloropropionate 6-acetoxy-2-(4aminophenoxymethyl)-2-methyl-7-(1,1,3,3
-tetramethylbutyl) chroman 7.9g, sodium nitrite 169, concentrated hydrochloric acid 9ml, ethyl acrylate 18g
, 260 mg of cuprous oxide, 90 ml of acetone and about 5 ml of water has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０５５（展
開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：ＮＭＲスペクト
ル（δｐｐｍ、ＯＤＯρ３）：０、７８（９Ｈ，Ｓ）。Rf value of silica gel thin layer chromatography: 055 (developing solvent; benzene: ethyl acetate = 20: NMR spectrum (δppm, ODOρ3): 0, 78 (9H, S).

１、２２　（３Ｈ，　ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。1, 22 (3H, t, J=7Hz).

１、３５（６Ｈ，Ｓ）。1, 35 (6H, S).

１、４３（３Ｈ，Ｓ）。1, 43 (3H, S).

１、７−２．３　（　２Ｈ　、　ｎｄ　）　。1, 7-2.3 (2H, nd).

１、７９　（２Ｈ，　Ｓ）　。1, 79 (2H, S).

２、２７（３Ｈ，Ｓ）。2, 27 (3H, S).

２、７０　（　２Ｈ　、　ｂｒ．　ｔ　、　Ｊ　＝　６
Ｈｚ）　。2,70 (2H, br.t, J = 6
Hz).

３、０７（ＩＨ，ｄｄ，　Ｊ＝７．５および１５ＨｚＬ
３、３２（ＩＨ，ｄｄ，　Ｊ＝＝７．５および１５１’
ｌｚ）。3,07 (IH, dd, J=7.5 and 15HzL
3, 32 (IH, dd, J = = 7.5 and 151'
lz).

３、９１　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，　Ｊ　＝　９Ｈｚ）
　。3, 91 (2H, AB type, J = 9Hz)
.

４、１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７１１ｚ）。4, 18 (2H, q, J=711z).

４、３７（ＩＨ，　ｔ，Ｊ＝７１１ｚ）　。4, 37 (IH, t, J=711z).

６、７２（ＩＨ，Ｓ）。6, 72 (IH, S).

６、８５（ＩＨ，Ｓ）。6, 85 (IH, S).

６、８６　（２Ｈ　、　ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　。6, 86 (2H, d, J = 9Hz).

７、１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９１’ｌｚ）６参考例１１（
Ｅ−１） エチル６−ヒドロキシ−５、７，８−トリメチル−４−
オキソクロマン−２−カルホキシレート エチル　６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルクロ
モン−２−カルボキシレート１２９をジメチルホルムア
ミド２５０　ｍｌにとかし、１０％パラジウム炭素１６
Ｉの存在下、水素圧５気圧、５０〜６０℃で７時間接触
還元した。該触媒を沖去し、Ｆ液を大量の水に注ぎ、析
出した結晶を渥取した。得られた結晶を酢酸エチルより
再結晶し、目的化合物を得た。7, 16 (2H, d, J = 91'lz) 6 Reference example 11 (
E-1) Ethyl 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-
Oxochroman-2-carboxylate ethyl 6-hydroxy-5,7,8-trimethylchromone-2-carboxylate 129 was dissolved in 250 ml of dimethylformamide and 10% palladium carbon-16 was added.
Catalytic reduction was carried out in the presence of I at 5 atm hydrogen pressure and 50 to 60°C for 7 hours. The catalyst was removed, liquid F was poured into a large amount of water, and the precipitated crystals were collected. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain the target compound.

融点：　１２０−１２１℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、２６
’（　３Ｈ　、　ｔ　、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）　。Melting point: 120-121°C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 26
'(3H, t, J = 7Hz).

２、２３（６Ｈ，Ｓ）。2, 23 (6H, S).

２、５２（３Ｈ，Ｓ）。2, 52 (3H, S).

２、９８　（２Ｈ，　ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。2, 98 (2H, d, J=7Hz).

４、２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。4, 24 (2H, q, J = 7Hz).

４、８３（ＩＨ，８）。4, 83 (IH, 8).

４、９４　（　ＩＨ，　ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。4, 94 (IH, t, J=7Hz).

上記目的化合物を戸数したＰ液を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を無水硫酸ソーダで乾燥、次いで溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、第一のフラク
ションからは目的化合物を、第二のフラクションからは
エチル　４．６−　ジヒドロキシ−５，乙８−）　！Ｊ
　メチルクロマン−２−カルボキシレートを得た。Extract the P solution containing the above target compound with ethyl acetate,
The extract was dried with anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent;
Hexane:ethyl acetate = 1:1), the target compound was extracted from the first fraction, and ethyl 4.6-dihydroxy-5, Otsu8-) was extracted from the second fraction. J
Methylchroman-2-carboxylate was obtained.

融点：　１３Ｂ−１４４℃ 参考例１８（Ｅ−２） エチル　スピロ〔−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチ
ルクロマン−４，２′〔１，３］ジチアン〕−２−カル
ボキシレート エチル　６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４
−−オキソクロマン−２−カルホキシレート１６．６ｇ
，１、３−プロパンジチオール９．７９のクロロホルム
５００ｍｌ溶液に水冷下三フッ化ホウ素酢酸錯塩（三フ
ッ化ホウ素：４０％）２ｏｍｌを滴下し、室温下にて２
４時間放置した。反応混合物を氷水中にあけ、炭酸カリ
ウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を無
水硫酸ソーダ上にて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
残渣を酢酸エチ′ルより再結晶し目的化合物を得た。Melting point: 13B-144°C Reference example 18 (E-2) Ethyl spiro[-hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-4,2'[1,3]dithiane]-2-carboxylate ethyl 6-hydroxy- 5,7,8-trimethyl-4
--Oxochroman-2-carboxylate 16.6g
, 2 oml of boron trifluoride acetic acid complex salt (boron trifluoride: 40%) was added dropwise to a solution of 9.79% of 1,3-propanedithiol in 500 ml of chloroform under water cooling, and 2 oml was added at room temperature.
It was left for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water, neutralized with potassium carbonate, extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the target compound.

融点：　１８６−１８８°Ｃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）；１、３５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。Melting point: 186-188°C NMR spectrum (δppm, CDCl3); 1,35
(3H, t, J=7Hz).

１、８−２．４　（　２Ｈ　、　ｎｄ　）　。1, 8-2.4 (2H, nd).

２、１８（６Ｈ，Ｓ）。2, 18 (6H, S).

２、５−２．９　（３　Ｈ　、　ｎｄ　）　。2, 5-2.9 (3H, nd).

２、８０　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 80 (3H, S).

３、０−３．５　（　３　Ｈ　、　ｍ）　。3, 0-3.5 (3H, m).

４、３１　（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。4, 31 (2H, q, J = 7Hz).

４、５０（ＩＨ，Ｓ）。4, 50 (IH, S).

４、？ｓ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ−＝ｚおよび１０Ｈｚ）。4.? s (1H, dd, J-=z and 10Hz).

参考例１９（Ｅ−３） エチル　スピロ〔６−メトキシメトキシ−５７，８−ト
リメチルクロマン−４、２′−〔１，３〕ジチアン〕−
２−カルホキシレート エチル　スピロ〔６−ヒドロキシ−５．７．８−トリメ
チルクロマン−４．２’−（１．３）ジチアンシー２−
カルボキシレート６６ｇ，ジメチルホルムアミド１００
＋＋＋ｌ，　５５％水素化ナトリウム１ｇの混合物に室
温下超音波処理を１時間行った後、水冷下にクロロメチ
ルメチルエーテル３．９を加え、室温下に１夜放置した
。反応混合物に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水層は
さらにベンゼンにて抽出した。酢酸エチル溶液、ベンゼ
ン溶液とも３回水洗し、両者を合わせて無水硫酸ソーダ
上にて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ケパルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：
酢酸エチル＝５　：　１　）に付し、目的化合物を得た
。Reference Example 19 (E-3) Ethyl spiro[6-methoxymethoxy-57,8-trimethylchroman-4,2'-[1,3]dithiane]-
2-Carboxylate ethyl spiro[6-hydroxy-5.7.8-trimethylchroman-4.2'-(1.3) dithiancy 2-
66g carboxylate, 100g dimethylformamide
After a mixture of 1 g of 55% sodium hydride was subjected to ultrasonication at room temperature for 1 hour, 3.9 g of chloromethyl methyl ether was added while cooling with water, and the mixture was left at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, and the aqueous layer was further extracted with benzene. Both the ethyl acetate solution and the benzene solution were washed with water three times, and both were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica capal column chromatography (eluent: hexane:
Ethyl acetate=5:1) to obtain the target compound.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０．２１（
展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル−５＝ＮＭＲスペクト
ル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、３４　（３Ｈ，　ｔ
　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography 0.21 (
Developing solvent; hexane: ethyl acetate-5 = NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 34 (3H, t
, J=7Hz).

１、７−２．４　（２Ｈ，　ｎｄ）　。1, 7-2.4 (2H, nd).

２、１６　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 16 (3H, S).

２、２１　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 21 (3H, S).

２、５−３．０　（３Ｈ，　ｎｄ）　。2, 5-3.0 (3H, nd).

２、８７　（３Ｈ，　８）　。2, 87 (3H, 8).

３、０−３．５　（　３Ｈ　、　ｎｄ　）　。3, 0-3.5 (3H, nd).

３、６０（３Ｈ，Ｓ）。3, 60 (3H, S).

４、３０　（　２Ｈ　、　ｑ　、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）４
、７−ｓ．ｏ　（　Ｉ　Ｈ　、　ｎｄ　）　。4, 30 (2H, q, J = 7Hz) 4
, 7-s. o (IH, nd).

４、８９（２Ｈ，Ｓ）。4, 89 (2H, S).

参考例２０（Ｅ−４） エチル　スピロ〔２−（３、７−ジメチルオクチル）−
６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチルクロマ
ン−４，２′−〔１、３〕ジチアン］−２−カルホキシ
レート 窒素雰囲気下、ジインプロピルアミン２．９ｇのテトラ
ヒドロフラン３０ｍｌ溶液中に、−６０℃〜−５０℃で
、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（ｎブチルリチウ
ム１．６２　ｍ　ｍａｎ／ｒｎｌ　）　１７．７　ｍｌ
を滴下し、室温で１０分間放置した。次いで一６０’Ｃ
でエチル　スピロ〔６−メドキシメトキシー５．　７．
　８−トリメチルクロマン−４．２’−（：１．３）ジ
チアンシー２−カルボキシレート６、９をテトラヒドロ
フラン１　０　ｍｌに溶かして滴下した。１時間攪拌シ
た後３，７−シメチルオクチルブロマイド６４ｇをテト
ラヒドロフラン５　ｍｌに溶かし滴下して、１時間攪拌
した。その後室温で１時間、４５〜５０℃で１５時間攪
拌し、さらに室温で一夜放置した。Reference Example 20 (E-4) Ethyl spiro[2-(3,7-dimethyloctyl)-
6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethylchroman-4,2'-[1,3]dithiane]-2-carboxylate In a nitrogen atmosphere, 2.9 g of diinpropylamine was added to a solution of 30 ml of tetrahydrofuran at -60°C. 17.7 ml of a hexane solution of n-butyllithium (n-butyllithium 1.62 mman/rnl) at ~-50°C
was added dropwise and left at room temperature for 10 minutes. Then -60'C
and ethyl spiro[6-medoxymethoxy5. 7.
8-Trimethylchroman-4.2'-(:1.3) dithiancy 2-carboxylate 6,9 was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and added dropwise. After stirring for 1 hour, 64 g of 3,7-dimethyloctyl bromide dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, at 45 to 50°C for 15 hours, and then left at room temperature overnight.

反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル−１０：　
１　）に付し、目的化合物（淡黄色油状物）を得た。The reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate-10:
1) to obtain the target compound (pale yellow oil).

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０５７（
展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）ＮＭＲス
ペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．８７（９Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography = 057 (
Developing solvent; benzene: ethyl acetate = 20:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.87 (9H,
d, J=7Hz).

１．０−２．３（１４Ｈ，ｍ）　。1.0-2.3 (14H, m).

１．１７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。1.17 (3H, t, J=7Hz).

２．１７　（３Ｈ，Ｓ）　。2.17 (3H, S).

２．２１　（３Ｈ，Ｓ）　。2.21 (3H, S).

２．３−２．９　（２Ｈ、ｎｄ）　。2.3-2.9 (2H, nd).

２．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　。2.62 (IH, d, J=14Hz).

２．８３　（３Ｈ，Ｓ）　。2.83 (3H, S).

２．９７−３．５　（２Ｈ，ｍ）　。2.97-3.5 (2H, m).

３．５９（３Ｈ，Ｓ）。3.59 (3H, S).

３．７３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。3.73 (1H, d, J=14Hz).

４．０３　（ＩＨ，ｑ　、　Ｊ＝　　７Ｈｚ）　。4.03 (IH, q, J = 7Hz).

４０７（１Ｈ８ｑ、Ｊ−７Ｈ２）。407 (1H8q, J-7H2).

４．８８（２Ｈ，Ｓ）。4.88 (2H, S).

参考例２１（Ｅ−５） スピロ〔２−（３，７−ジメチルオクチル）−６−メト
キシメトキシ−５、７、８−トリメチルクロマン−４、
２′−〔１，３〕ジチアン〕−２−イルメタノール エチル　スピロ（２−（３，７−ジメチルオクチル）−
６−メドキシメトキシー５．７．８−　）ジメチルクロ
マン−４，２’　−４１，３］］ジチアン〕−２−カル
ボキシレート４をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶かし
、リチウムアルミナムハイドライド０．４１，９．テト
ラヒドロフラン３０　ｍｌの混合物中に、窒素気流中氷
冷下で滴下し、室温で３時間かきまぜた。反応混合物に
水冷下酢酸エチル約１０ｍ１及び５％塩酸約３０　ｍｌ
を加え、有機層を分離、水層をさらに酢酸エチルで抽出
した。両袖出物を合わせて飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：ベンゼン：酢酸
エチル＝　：２ｏ　：　１　）におけるＲｆ値０３６、
淡黄色油状の、目的化合物を得た。Reference Example 21 (E-5) Spiro[2-(3,7-dimethyloctyl)-6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethylchroman-4,
2'-[1,3]dithiane]-2-ylmethanolethyl spiro(2-(3,7-dimethyloctyl)-
6-Medoxymethoxy5.7.8-)dimethylchroman-4,2'-41,3]]dithiane]-2-carboxylate 4 was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, and lithium aluminum hydride 0.41,9. The mixture was added dropwise to a mixture of 30 ml of tetrahydrofuran under ice cooling in a nitrogen stream, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Add about 10 ml of ethyl acetate and about 30 ml of 5% hydrochloric acid to the reaction mixture under water cooling.
was added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The extracts from both sleeves were combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the Rf was determined by silica gel thin layer chromatography (developing solvent: benzene: ethyl acetate =: 2o: 1). value 036,
The target compound was obtained as a pale yellow oil.

ＮＭＲスヘクトル（δｐｐｍ　、　ｃＤａｘ３）　；０
．８７（９Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。NMR spectrum (δppm, cDax3); 0
．． 87 (9H, d, J=7Hz).

１．０−２．０（１２Ｈ，ｍ）　。1.0-2.0 (12H, m).

２．０−２．５　（２Ｈ，ｎｄ）　。2.0-2.5 (2H, nd).

２．０１１　（３Ｈ，ｓ）　。2.011 (3H, s).

２．２０　（３Ｈ，Ｓ）　。2.20 (3H, S).

２．３４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　、　ｊ７に、添加で消失）
。2.34 (disappeared by addition to IH, br, s, j7)
.

２．５−３．０　（３Ｈ，ｍ）　。2.5-3.0 (3H, m).

２．９２　（３Ｈ，Ｓ）　。2.92 (3H, S).

３．０−３．６　（４Ｈ、ｍ）　。3.0-3.6 (4H, m).

３．６１　（３Ｈ，Ｓ）　。3.61 (3H, S).

３．７６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６および１２Ｈｚ）。3.76 (IH, dd, J=6 and 12Hz).

４．８９（２Ｈ，Ｓ）。4.89 (2H, S).

参考例２２（Ｂ−６） スピロ（２７（３，７−ジメチルオクチル）−６−メト
キシメトキシー５、７，８−トリメチル−２−（４−ニ
トロフェノキシメチル）クロマン４、２′−［１，３］
ジチアン〕 スピロ〔２−（３，７−ジメチルオクチル）６−メドキ
シメトキシー５．７．８−トリメチルクロマン−４，２
’−（：１．３〕ジチアン〕−２−イルメタノール３６
ｇ、ジメチルホルムアミド３０７ｎｌの混合物に、窒素
気流中、室温で５５％油性水素化ナトリウム０．４６ｇ
を加え、次いで５０℃で２時間加熱した。水冷下でＰ−
クロロニトロベンゼン１．６６ｇとベンゼン３　ｍｌの
混合物を滴下し、次いで５０℃で２時間加熱した。反応
混合物を水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液を水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ベンゼン：酢酸エチル＝５０：１）に付し、目的
化合物を得た。Reference Example 22 (B-6) Spiro(27(3,7-dimethyloctyl)-6-methoxymethoxy5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman 4,2'-[1 ,3]
Dithiane] Spiro[2-(3,7-dimethyloctyl)6-medoxymethoxy5.7.8-trimethylchroman-4,2
'-(:1.3]dithiane]-2-ylmethanol 36
g, 0.46 g of 55% oily sodium hydride at room temperature in a nitrogen stream to a mixture of 307 nl of dimethylformamide.
was added and then heated at 50°C for 2 hours. P- under water cooling
A mixture of 1.66 g of chloronitrobenzene and 3 ml of benzene was added dropwise, and then heated at 50° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with benzene, and the extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene:ethyl acetate = 50:1) to obtain the target compound.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０５５（展
開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：Ｎ　Ｍ　Ｒスペ
クトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．８７（９Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）。Rf value of silica gel thin layer chromatography 055 (developing solvent; benzene: ethyl acetate = 20: NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0.87 (9H, d
, J=7Hz).

１．０−２．３（＋４Ｈ，ｍ）。1.0-2.3 (+4H, m).

２．０８（３Ｈ，Ｓ）。2.08 (3H, S).

２．２１　（３Ｈ，Ｓ）　。2.21 (3H, S).

２．３−３．０　（３Ｈ、ｍ）　。2.3-3.0 (3H, m).

２．８９（３Ｈ，Ｓ）。2.89 (3H, S).

３．０−３．６　（３Ｈ，ｍ）　。3.0-3.6 (3H, m).

３．６１（３１（、ｓ）　。3.61 (31(,s).

３．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。3.99 (IH, d, J=9Hz).

４．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。4.45 (IH, d, J=9Hz).

４．８９（２Ｈ，Ｓ）。4.89 (2H, S).

６．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９［１ｚ）。6.92 (2H, d, J=9[1z).

８．１７　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）。8.17 (2H, d, J = 9Hz).

参考例２３（Ｅ−７）および（Ａ−３脱保護２−（３、
７−ジメチルオクチル）−６−ヒドロキシ−５、７、８
−トリメチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−
４−オキソクロマンスピロ〔２−（３、７−ジメチルオ
クチル）−６−メトキシメトキシ−５、７、８−トリメ
チル２−（４−ニトロフェノキシメチル）クロマン−４
、２’−（１．３）ジチアン）３．４ｇ，塩化第二水銀
２２ｇ，酸化第二水銀１７ｇ，テトラヒドロフラン１０
ｍｌ，メタノール２７ｍｌ，水３ｍｌの混合物を２時間
加熱還流した。反応混合物にベンゼンを加え、不溶物を
炉去し、涙液を硫酸アンモニウム水溶液、次いで水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残渣にベンゼン３０ｍ１．、酢酸１０ｍｌ，１０
％硫酸水溶液ｏ．ｓｍｌを加えて、３０分加熱還流した
。反応混合物を水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液を
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝１００＝３）に付
し、得られた結晶をベンゼン、ヘキサンの混合液より再
結晶し、目的化合物を得た。Reference example 23 (E-7) and (A-3 deprotection 2-(3,
7-dimethyloctyl)-6-hydroxy-5,7,8
-Trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-
4-Oxochromanspiro[2-(3,7-dimethyloctyl)-6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethyl 2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman-4
, 2'-(1.3)dithiane) 3.4 g, mercuric chloride 22 g, mercuric oxide 17 g, tetrahydrofuran 10
ml, 27 ml of methanol, and 3 ml of water was heated under reflux for 2 hours. Benzene was added to the reaction mixture, insoluble matter was removed in an oven, and the lachrymal fluid was washed with an aqueous ammonium sulfate solution and then with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 30 ml of benzene was added to the residue. , acetic acid 10ml, 10
% sulfuric acid aqueous solution o. sml was added and heated under reflux for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water, extracted with benzene, and the extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene:ethyl acetate = 100 = 3), and the obtained crystals were recrystallized from a mixture of benzene and hexane to obtain the target compound. I got it.

融点：　１２１−１２３℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０、８５
　（　９Ｈ　、　ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。Melting point: 121-123°C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0, 85
(9H, d, J=7Hz).

１、０−１．７（１０Ｈ，ｍ）　。1, 0-1.7 (10H, m).

１、７−２．１　（２Ｈ，ｍ） ２、１１　（３Ｈ，Ｓ）。1, 7-2.1 (2H, m) 2, 11 (3H, S).

２、２１　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 21 (3H, S).

２、５５（３Ｈ，Ｓ）。2, 55 (3H, S).

２．７６および２．９８（２Ｈ、ＡＢ型、Ｊ＝１６Ｈｚ
）。2.76 and 2.98 (2H, AB type, J=16Hz
).

４、１６（２Ｈ，Ｓ）。4, 16 (2H, S).

４、５７（ＩＨ，Ｓ，重水添加で消失）７、９６（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。4, 57 (IH, S, disappeared by adding heavy water) 7, 96 (2H
, d, J=9Hz).

８、２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。8, 20 (2H, d, J = 9Hz).

参考例２４（Ａ−３−アシル化） ６−アセトキシ−２−（３，７−ジメチルオクチル）−
５，７，８−トリメチル−２−（４−ニトロフェノキシ
メチル）−４−オキソクロマン参考例７に準じて、２−
（３．７−ジメチルオクチル）−６−ヒドロキシ−５，
　７．　８−）ジメチル−２−（４−ニトロフェノキシ
メチル）−４−オキソクロマン１．８．！９，無水酢酸
０５ｇ，ヒリシン５ｍｌ，およびベンゼン１０ｍｌから
製造された目的化合物は、次の物性を有する。Reference Example 24 (A-3-acylation) 6-acetoxy-2-(3,7-dimethyloctyl)-
5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-4-oxochroman According to Reference Example 7, 2-
(3.7-dimethyloctyl)-6-hydroxy-5,
7. 8-) Dimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-4-oxochroman 1.8. ! 9. The target compound prepared from 05 g of acetic anhydride, 5 ml of helicin, and 10 ml of benzene has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値コ０．４１
展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチルＮＭＲスペクトル（δ
ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０、８５（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｅ
ｚ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography is 0.41
Developing solvent; benzene: ethyl acetate NMR spectrum (δ
ppm, CDCl3): 0, 85 (9H, d, J=7E
z).

１、０−２．０（１２Ｈ，ｍ）　。1, 0-2.0 (12H, m).

２、０８　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 08 (3H, S).

２、１１　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 11 (3H, S).

２、３３（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 33 (3H, S).

２、４１　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 41 (3H, S).

２、８０および３．００　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，Ｊ二
１６１’ｌｚ）。2, 80 and 3.00 (2H, type AB, J2161'lz).

４、１７（２Ｈ，Ｓ）。4, 17 (2H, S).

６、９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ二９Ｈｚ）。6, 95 (2H, d, J29Hz).

８、２０　（　２Ｈ　、　ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）。8, 20 (2H, d, J = 9Hz).

参考例２５（Ｄ−２） ６−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）
−２−（３、７−ジメチルオクチル）−５，７，８−ト
リメチル−４−オキソクロマン参考例１１に準じて、６
−アセトキシ−２−（３。Reference Example 25 (D-2) 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)
-2-(3,7-dimethyloctyl)-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman According to Reference Example 11, 6
-acetoxy-2-(3.

７−ジメチルオクチル）−５．７．８−トリメチル２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−４オキソクロマン１
．９５，９．　１０％パラジウム炭素０．４．９より製
造された目的化合物は次の物性を有する。7-dimethyloctyl)-5.7.8-trimethyl2-
(4-nitrophenoxymethyl)-4oxochroman 1
．． 95,9. The target compound prepared from 10% palladium on carbon 0.4.9 has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのｕｆ値０．３１　
（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４　：　１　）Ｎ
ＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０．８５（
９Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。Silica gel thin layer chromatography uf value 0.31
(Developing solvent; benzene:ethyl acetate = 4:1)N
MR spectrum (δppm, CDCl3): 0.85 (
9H, d, J=7Hz).

１．０−２．０（１２Ｈ，ｍ）　。1.0-2.0 (12H, m).

２．０９（３１（，８）。2.09(31(,8).

２．１３（３Ｈ，Ｓ）。2.13 (3H, S).

２．３２　（３Ｈ，Ｓ）　。2.32 (3H, S).

２、’４１　（３Ｈ，Ｓ）　。2, '41 (3H, S).

２．７７および３．００　（２Ｈ、ＡＢ型、　Ｊ＝１６
ｋ）　。2.77 and 3.00 (2H, AB type, J=16
k).

３．４　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）　、　（重水添加で消失）
。3.4 (2H, br, s), (disappeared by adding heavy water)
.

３．９９（２Ｈ，Ｓ）。3.99 (2H, S).

６．６０　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。6.60 (2H, d, J=9Hz).

６．７０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）。6.70 (2H, d, J = 9Hz).

参考例２６（Ｄ−３） エチル　３−〔４−〔６−アセトキシ−２−（３、７−
シフチルオクチル）−５、７、８−トリメチル−４−オ
キソクロマン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−２−ク
ロロプロピオネート参考例９に準じて、６−アセトキシ
−２−（４アミノフエノキシメチル）−２−（３、７−
ジフチルオクチル）−５．７．８−トリメチル−４−オ
キソクロマン１６ｇ，亜硝酸ナトリウム０．２Ｂ，９。Reference Example 26 (D-3) Ethyl 3-[4-[6-acetoxy-2-(3,7-
cyphtyloctyl)-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy]phenyl]-2-chloropropionate )-2-(3,7-
diphthyloctyl)-5.7.8-trimethyl-4-oxochroman 16 g, sodium nitrite 0.2B.9.

濃塩酸１．　７　ｍｌ　、アクリル酸エチル３．３　ｍ
ｌ，酸化第一銅０．１．９から製造された目的化合物は
、次の物性を有する。Concentrated hydrochloric acid 1. 7 ml, ethyl acrylate 3.3 m
The target compound prepared from cuprous oxide 0.1.9 has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０、４５（
展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−２０：ＮＭＲスペク
トル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：０、８６（９Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography 0, 45 (
Developing solvent; benzene: ethyl acetate-20: NMR spectrum (δppm, CDCl3): 0, 86 (9H, d,
J=7Hz).

１、０−２．０　（　１　２Ｈ　、　ｍ）　。1, 0-2.0 (1 2H, m).

１、２４（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。1, 24 (3H, t, J=7Hz).

２、０９（３Ｈ，Ｓ）。2, 09 (3H, S).

２、１３　（３Ｈ，　Ｓ）　１ ２、３３　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 13 (3H, S) 1 2, 33 (3H, S).

２、４２　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 42 (3H, S).

２、８０および２．９８　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，　Ｊ
　＝　１　６Ｈｚ）　。2, 80 and 2.98 (2H, AB type, J
= 16Hz).

３、０７（ＩＨ，ｄｄ，Ｊニアおよび１４Ｈｚ）。3,07 (IH, dd, J near and 14Hz).

３、３１　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊニアおよび１４Ｈｚ）。3, 31 (IH, dd, J near and 14Hz).

４、０６（２Ｈ，Ｓ）。4, 06 (2H, S).

４、１８　（２Ｈ，　ｑ　、　Ｊ＝７１（ｚ）　。4, 18 (2H, q, J=71(z).

４、３７（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。4, 37 (IH, t, J = 7 Hz).

６、８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 83 (2H, d, J = 9Hz).

７、１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 15 (2H, d, J = 9Hz).

参考例２７（Ｄ−１） ６−アセトキシ−７−ｔ−ブチル−２−メチル−２−（
２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−４−オキ
ソクロマン 参考例１０に準じて、５−アセトキシ−４−ｔ−ブチル
−２−ヒドロキシアセトフェノン４．７８、９，１−（
２−メチル−５−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オ
ン４０ｇ，ピロリジン２．０ｇ，ベンゼンｓｏｍｌ，さ
らに無水酢酸４ｒｎｌおよびピリジン５０ｍｌから製造
された淡赤色泡状の目的物は次の物性を有する。Reference Example 27 (D-1) 6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-2-(
2-Methyl-5-nitrophenoxymethyl)-4-oxochroman According to Reference Example 10, 5-acetoxy-4-t-butyl-2-hydroxyacetophenone 4.78,9,1-(
A light red foamy object product prepared from 40 g of 2-methyl-5-nitrophenoxy)propan-2-one, 2.0 g of pyrrolidine, soml of benzene, 4 rnl of acetic anhydride and 50 ml of pyridine has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるＲｆ値：　０
．２４　（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル２０　：　
１　） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１、３２
（９Ｈ，Ｓ）１ １、６３（３Ｈ，Ｓ）。Rf value by silica gel thin layer chromatography: 0
．． 24 (developing solvent; benzene: ethyl acetate 20:
1) NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1, 32
(9H,S) 1 1, 63 (3H,S).

２、１７（３Ｈ，Ｓ）。2, 17 (3H, S).

２、３２（３Ｈ，Ｓ）。2, 32 (3H, S).

２−　９　０　（　Ｉ　Ｈ　、ｄ　、Ｊ　＝１　６Ｌ　
５　Ｈｚ　）　＋３、１５（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６．５１
’ｌｚ）。2-90 (IH, d, J = 1 6L
5 Hz) +3, 15 (IH, d, J=16.51
'lz).

４、４３　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，　Ｊ　＝　１　２［
１ｚ）６、９７（ＩＨ，Ｓ）。4, 43 (2H, AB type, J = 1 2[
1z) 6, 97 (IH, S).

７、３１１１　（　Ｉ　Ｈ，　ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ）　
。7, 3111 (IH, d, J=8Hz)
.

７、４５（ＩＨ，Ｓ）。7, 45 (IH, S).

７、７０−７．９０（２Ｈ，ｍ）。7, 70-7.90 (2H, m).

参考例２８（Ｄ−２） ６一アセトキシー２ー（５−アミノ−２−メチルフェノ
キシメチル）−７−ｔ−ブチル−２−メチル−４−オキ
ソクロマン 参考例１１に準じて、６−アセトキシ−７−ｔ−ブチル
ー２−メチル−２−（２−メチル−５−ニトロフェノキ
シメチル）−４−オキソクロマン７．３ｇ，１０％パラ
ジウム炭素１ｇおよヒエタノール１００　ｍｌを用いて
水素添加を行い、淡赤色泡状の目的化合物を得た。Reference Example 28 (D-2) 6-acetoxy-2-(5-amino-2-methylphenoxymethyl)-7-t-butyl-2-methyl-4-oxochroman According to Reference Example 11, 6-acetoxy-7 Hydrogenation was performed using 7.3 g of -t-butyl-2-methyl-2-(2-methyl-5-nitrophenoxymethyl)-4-oxochroman, 1 g of 10% palladium on carbon, and 100 ml of hyethanol, resulting in a pale red color. A foamy target compound was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるＲｆ値：０．
１３（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル５：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重アセトン）：１．３３
（９Ｈ，Ｓ）　。Rf value determined by silica gel thin layer chromatography: 0.
13 (developing solvent; benzene: ethyl acetate 5:1) NMR spectrum (δppm, heavy acetone): 1.33
(9H,S).

１．５６　（３Ｈ，Ｓ）　。1.56 (3H, S).

１、！９５　（３Ｈ，Ｓ）　。1,! 95 (3H, S).

２．３１　（３Ｈ，Ｓ）　。2.31 (3H, S).

２．８０　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、　Ｊ　＝　１６ｉ、５Ｅｌ
ｚ）　。2.80 (I H, d, J = 16i, 5El
z).

３．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．５１’ｌｚ）　。3.10 (IH, d, J = 16.51'lz).

４．０６（２Ｈ，Ｓ）。4.06 (2H, S).

３．９０−４．７０　（２Ｈ、ｂｒ、重水添加で消失）
。3.90-4.70 (2H, br, disappeared by adding heavy water)
.

６．１ｓ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８および１．５Ｈｚ）。6.1s (IH, dd, J=8 and 1.5Hz).

６．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）　。6.28 (IH, d, J=1.5Hz).

６．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。6.78 (IH, d, J=8Hz).

７．００（１Ｈ，Ｓ）。7.00 (1H, S).

７．４７（ＩＨ，Ｓ）。7.47 (IH, S).

参考例２９（Ｄ−３）。Reference example 29 (D-3).

エチル３−〔３−（６−アセトキシ−７−ｔ−ブチル−
２−メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）
−４−メチルフェニル〕−２−クロロプロピオネート 参考例１２に準じて、６−アセトキシ−２−（５−アミ
ノ−２−メチルフェノキシメチル）〜１−１−ブチルー
２−メチルー４−オキソクロマン５．５３．！９．亜硝
酸ナトリウム１２ｇ、濃塩酸２．４ｍｌ！、７クリル酸
：ｒ−ｆル、１４ｒｎｌ、酸化第一銅１９０　ｍ９゜お
よびアセトン５０ｍ１から製造された淡黄色油状の目的
化合物は次の物性を有する。Ethyl 3-[3-(6-acetoxy-7-t-butyl-
2-methyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)
-4-Methylphenyl]-2-chloropropionate According to Reference Example 12, 6-acetoxy-2-(5-amino-2-methylphenoxymethyl) to 1-1-butyl-2-methyl-4-oxochroman 5 .53. ! 9. 12g of sodium nitrite, 2.4ml of concentrated hydrochloric acid! , 7 acrylic acid: r-f, 14 rnl, cuprous oxide (190 m9°) and acetone (50 m1).The objective compound is a pale yellow oil and has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるＲｆ値＝０．
４１（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル１０　：　１　
） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１．２２
　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝　７．５Ｈｚ）　。Rf value by silica gel thin layer chromatography = 0.
41 (developing solvent; benzene:ethyl acetate 10:1
) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1.22
(3H, t, J = 7.5Hz).

１．３２（９Ｈ，Ｓ）　。1.32 (9H, S).

１．５７（３Ｈ，Ｓ）。1.57 (3H, S).

２．１０（３Ｈ，Ｓ）。2.10 (3H, S).

２．３０（３Ｈ，Ｓ）。2.30 (3H, S).

２．７４　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ−１７ＦＪｚ　）　ｔ
２．９４−３．２５　（Ｉ　Ｈ、ｎｄ　）　。2.74 (IH, d, J-17FJz) t
2.94-3.25 (IH, nd).

３．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。3.08 (IH, d, J=17Hz).

３．３３（ＩＨ，ｄｄ、、ｒ　＝７および１４Ｈｚ）＋
３９９および４．１１（２Ｈ，ＡＢ型、　Ｊ　＝　１０
Ｈｚ）４．１８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５［］ｚ）。3.33 (IH, dd,, r = 7 and 14Hz) +
399 and 4.11 (2H, AB type, J = 10
Hz) 4.18 (2H, q, J=7.5[]z).

４．４０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。4.40 (IH, t, J=7Hz).

６．６５−６．１１１５　（２Ｈ，ｎｄ）　。6.65-6.1115 (2H, nd).

ｓ、ｊｓ　（ＩＨｌ　ｓ）　ｙ ７．０７　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　７．５Ｈｚ）　
。s, js (IHl s) y 7.07 (IH, d, J = 7.5Hz)
.

７．５０（ＩＨ，Ｓ）。7.50 (IH, S).

参考例３０（Ａ−２−Ａｒ化） ６−メトキシメトキシ−２、５、７、８−テトラメチル
−２−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシメチル）
クロマン ６−メドキシメトキシー２，５．乙８−テトラメチルク
ロマンー２−イルメタノール５０ｇおよびジメチルホル
ムアミド２０ｍ１の混合物に、窒素気流中、室温で５５
％油性水素化す）ＩＪウム０．９６．９（シクロヘキサ
ンで４回洗浄する。）を徐々に加える。５０℃で１０分
加熱したのち１０℃に冷却し、２−クロロ−５−ニトロ
ピリジン４２ｇを少量ずつ加える。室温で一夜放置した
のち、反応混合物を水にあけベンゼンで抽出する。抽出
液を水洗、ついで゛硫酸す）　＋１ウムで乾燥する。溶
媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝２５：１）
に付し、目的物を得た。Reference Example 30 (A-2-Ar conversion) 6-methoxymethoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(5-nitropyridin-2-yloxymethyl)
Chroman 6-medoxymethoxy 2,5. Otsu 8-tetramethylchroman-2-ylmethanol 50g and dimethylformamide 20ml were added to a mixture of 55% 8-tetramethylchroman-2-ylmethanol and dimethylformamide at room temperature in a nitrogen stream.
Gradually add 0.96.9% IJum (washed 4 times with cyclohexane). After heating at 50°C for 10 minutes, the mixture was cooled to 10°C, and 42 g of 2-chloro-5-nitropyridine was added little by little. After standing overnight at room temperature, the reaction mixture was poured into water and extracted with benzene. Wash the extract with water and then dry with +1 um of sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; benzene:ethyl acetate = 25:1).
The target product was obtained.

シリカゲルカラムクロマトグラフィーのＲｆ値＝　０．
５６　（展開ｉ剤；　ヘンゼン：酢酸エチル＝１０：１
） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１．４０
　（３Ｈ，Ｓ）　。Rf value of silica gel column chromatography = 0.
56 (Developing agent; Hensen: Ethyl acetate = 10:1
) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1.40
(3H,S).

１．７−２．３　（２Ｈ，ｍ）　。1.7-2.3 (2H, m).

２．０２（３Ｈ，Ｓ）　１ ２．１７（６Ｈ，Ｓ）。2.02 (3H, S) 1 2.17 (6H, S).

２．６５　（２Ｈ、ｂｒ、　ｔ　−Ｊ　＝６Ｈｚ）　ｙ
３．６１　（３Ｈ，８）　。2.65 (2H, br, t − J = 6Hz) y
3.61 (3H, 8).

４．５１　（２Ｈ，Ｓ）　。4.51 (2H, S).

４．８８　（２Ｈ，Ｓ）　。4.88 (2H, S).

６．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.87 (IH, d, J=9Hz).

８．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９および３Ｈｚ）　。8.37 (IH, dd, J=9 and 3Hz).

９．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。9.06 (IH, d, J=3Hz).

６−参考例３１（Ａ−３−脱保護工程）ヒドロキシ−２
、５、７、８−テトラメチル−２−５（−ニトロピリジ
ン−２−イルオキシメチル）クロマン ６−メドキシメトキシー２，５，７．８−テトラメチル
−２−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシメチル）
クロマン５．２９を酢酸４　５　Ｔｎｌにとかし、これ
に１０％硫酸水溶液１ｇを加えて５５〜５８℃で１５分
加熱する。今後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム７５
ｇと氷７５．９中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去して、淡褐色油状の目的物を得た。6-Reference Example 31 (A-3-Deprotection step) Hydroxy-2
, 5,7,8-tetramethyl-2-5(-nitropyridin-2-yloxymethyl)chroman 6-medoxymethoxy2,5,7.8-tetramethyl-2-(5-nitropyridin- 2-yloxymethyl)
Chroman 5.29 is dissolved in 45 Tnl of acetic acid, 1 g of 10% sulfuric acid aqueous solution is added thereto, and the mixture is heated at 55-58°C for 15 minutes. From now on, the reaction mixture will be diluted with 75% sodium bicarbonate.
Pour into ice 75.9g and extract with ethyl acetate. The extract was washed with water, then dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product as a pale brown oil.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０４６（
展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−１０＝ＮＭＲスペク
トル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、３９（３Ｈ，Ｓ）
。Rf value of silica gel thin layer chromatography = 046 (
Developing solvent; benzene: ethyl acetate-10 = NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 39 (3H, S)
.

１、７−２．３　（　２Ｈ　、ｍ）　。1, 7-2.3 (2H, m).

２、０５（３Ｈ，Ｓ）。2, 05 (3H, S).

２、１１　（３Ｈ，　Ｓ）　１ ２、１５（３Ｈ，Ｓ）。2, 11 (3H, S) 1 2, 15 (3H, S).

２、６７（２Ｈ，ｂｒ．ｔ　　、　　Ｊ＝６Ｈｚ）　。2, 67 (2H, br.t, J=6Hz).

４、１９（ＩＨ，Ｓ，重水添加で消失する）４、５０（
２Ｈ，Ｓ）。4, 19 (IH, S, disappears with addition of heavy water) 4, 50 (
2H,S).

ｅ．８ｓ（ＩＨ，ｄ，Ｊ二９Ｈｚ）　。e. 8s (IH, d, J2 9Hz).

ｓ．３６（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ＝ｓおよび３Ｈｚ）　。s. 36 (LH, dd, J=s and 3Hz).

９、０６　（　１Ｈ，　ｄ　、　Ｊ＝３Ｅｚ）。9, 06 (1H, d, J=3Ez).

参考例３２（Ａ−３−アシル化） ６−アセトキシ−２、５、７、８−テトラメチル−２−
（５−ニトロピリジン−２−イルオキシメチル）クロマ
ン 参考例Ｔに準じて、６−ヒドロキシ−２，５，乙８ーテ
トラメチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イルオキ
シメチル）クロマン５．２．ｇ　＋　無水酢酸３ｍｌ、
ピリジン３ｍｌ，およびベンゼン約２０ｍｌｌから製造
された目的物は次の物性を有する。Reference Example 32 (A-3-acylation) 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-
(5-nitropyridin-2-yloxymethyl)chroman According to Reference Example T, 6-hydroxy-2,5,8-tetramethyl-2-(5-nitropyridin-2-yloxymethyl)chroman 5.2 ．． g + 3 ml of acetic anhydride,
The target product produced from 3 ml of pyridine and about 20 ml of benzene has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値二０．５２
（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：ＮＭＲスペ
クトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、４０（３Ｈ，Ｓ
）。Rf value of silica gel thin layer chromatography 20.52
(Developing solvent; benzene: ethyl acetate = 10: NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 40 (3H, S
).

１、７−２．３　（　２Ｈ　、ｍ）　。1, 7-2.3 (2H, m).

２、０２（９Ｈ，Ｓ）。2, 02 (9H, S).

２、３２（３Ｈ，Ｓ）。2, 32 (3H, S).

２、６９　（２Ｈ，　ｂｒ．ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）　。2, 69 (2H, br.t, J=6Hz).

４、５２　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，　Ｊ＝１２）１ｚ）
’。4, 52 (2H, AB type, J=12)1z)
'.

６、８６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 86 (IH, d, J = 9Hz).

８、３６（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝９および３Ｈｚ）。8, 36 (IH, dd, J = 9 and 3 Hz).

９、０７　（　ＩＨ，　ｄ　、　Ｊ＝３Ｈｚ）。9, 07 (IH, d, J=3Hz).

参考例３３（Ａ−３−Ｈ２） ６−アセトキシ−２−（５−アミノピリジン−２−イル
オキシメチル）−２．５．７，８−テトラメチルクロマ
ンア ６−アセトキシ−２、５、７、８−テトラメチル−２−
（５−ニトロピリジン−２−イルオキシメチル）クロマ
ン６ｇをメタノール８０１ｎｌおよびベンゼン１５ｍｌ
の混合物にとかし、１０％パラジウム炭素１．５ｇの存
在下、水素圧約１気圧で、約２０時間、室温で還元した
。該パラジウム炭素を戸去し、得られた流液を減圧下に
濃縮して、目的物を得た。Reference Example 33 (A-3-H2) 6-acetoxy-2-(5-aminopyridin-2-yloxymethyl)-2.5.7,8-tetramethylchroma 6-acetoxy-2,5,7 , 8-tetramethyl-2-
(5-nitropyridin-2-yloxymethyl)chroman 6g in methanol 801nl and benzene 15ml
and reduced in the presence of 1.5 g of 10% palladium on carbon under a hydrogen pressure of about 1 atm for about 20 hours at room temperature. The palladium on carbon was removed, and the resulting liquid was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０、０４（
展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル−１０＝ＮＭＲスペク
トル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）；１、３９（３Ｈ，Ｓ）
。Rf value of silica gel thin layer chromatography 0, 04 (
Developing solvent; benzene: ethyl acetate-10 = NMR spectrum (δppm, CDCl3); 1,39 (3H,S)
.

１、６−２．４　（２）１，ｍ）　。1, 6-2.4 (2) 1, m).

１、９７（３Ｈ，Ｓ）。1, 97 (3H, S).

２、０１　（３Ｈ，Ｓ）。2,01 (3H,S).

２、０７（３Ｈ，Ｓ）１ ２、３０（３Ｈ，Ｓ）。2,07(3H,S)1 2, 30 (3H, S).

２、６４　（　２Ｈ　、　ｂｒ．　ｔ　、　　Ｊ　＝　
６Ｈｚ）　。2,64 (2H, br. t, J =
6Hz).

３、９　（　２Ｈ　、　ｂｒ．ｓ　、重水添加で消失す
る）４、２５　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，Ｊ＝１２Ｈｚ）
。3, 9 (2H, br.s, disappears with addition of heavy water) 4, 25 (2H, AB type, J=12Hz)
.

５６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。561 (IH, d, J=9Hz).

７．０２（ｉＨ，ｄｄ、Ｊ＝９および３Ｈｚ）。7.02 (iH, dd, J=9 and 3Hz).

７．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。7.64 (IH, d, J=3Hz).

参考例３４（Ａ−４） エチル　３−〔２−（６−アセトキシ−２、５、７、８
−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ビリジン
ー５ーイル〕−２−クロロプロピオネート 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（５−アミノ
ピリジン−２−イルオキシメチル）２、　５，　７．　
８−テトラメチルクロマン４．５ｇ，亜硝酸ナトリウム
１．１，９，濃塩酸５ｍｌ，アクリル酸エチル１０ｇ，
酸化第一銅１　７　５　ｍ９，アセトン４０ｍｌｌおよ
び水約２．５．９から製造された目的物は、次の物性を
有する。Reference Example 34 (A-4) Ethyl 3-[2-(6-acetoxy-2, 5, 7, 8
-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)pyridin-5-yl]-2-chloropropionate According to Reference Example 9, 6-acetoxy-2-(5-aminopyridin-2-yloxymethyl)2, 5, 7 ．．
8-tetramethylchroman 4.5g, sodium nitrite 1.1,9, concentrated hydrochloric acid 5ml, ethyl acrylate 10g,
The object prepared from 175 m9 of cuprous oxide, 40 ml of acetone and about 2.5.9 m of water has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０４５　（
　展開ｉ剤；ベンゼン：酢酸エチル＝ｆｏｉｌ）ＮＭＲ
スペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、２６（３Ｈ
，ｔ，Ｊニア、５Ｈｚ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography 045 (
Developing agent; benzene: ethyl acetate = foil) NMR
Spectrum (δppm, CDCl3): 1, 26 (3H
, t, J near, 5Hz).

１、４０（３Ｈ，Ｓ）。1, 40 (3H, S).

１、７−２．３　（２Ｈ，ｍ）　。1, 7-2.3 (2H, m).

１、９９（３Ｈ，Ｓ）。1, 99 (3H, S).

２、０２（３Ｈ，Ｓ）。2, 02 (3H, S).

２、０７　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 07 (3H, S).

２、３１　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 31 (3H, S).

２、６５（２Ｈ，　ｂｒ．　ｔ　、　Ｊ＝６１’ｌｚ）
　。2, 65 (2H, br. t, J=61'lz)
.

３、０７（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−１３．５および７．５　Ｈ
ｚ　）３、３０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５および７．
５　Ｈｚ）４、０−４．５　（５Ｈ，ｍ）　。3, 07 (IH, dd, J-13.5 and 7.5 H
z) 3, 30 (IH, dd, J=13.5 and 7.
5 Hz) 4,0-4.5 (5H, m).

６、７２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 72 (IH, d, J = 9Hz).

７、４８（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ二９および３Ｈｚ）。7, 48 (IH, dd, J29 and 3Hz).

８、０２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）。8,02 (IH, d, J=3Hz).

参考例３５（Ａ−４） エチル　３−〔４−（６−アセトキシ−２、５、７、８
−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル
〕−２−クロロ−２−メチルプロビオネート 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（４−アミノ
フェノキシメチル）−、２，５，７．８−テトラメチル
クロマン２ｇ，アセトン２５ｍｌ、３５％塩酸３ｍｌ，
亜硝酸ソーダ０．７ｇ，水１ｍｌ、メタクリル酸エチル
８ｇ，および酸化第一銅０．２９より製造された目的物
は、次の物性を有する。Reference Example 35 (A-4) Ethyl 3-[4-(6-acetoxy-2, 5, 7, 8
-Tetramethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chloro-2-methylprobionate According to Reference Example 9, 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-, 2,5,7.8 -tetramethylchroman 2g, acetone 25ml, 35% hydrochloric acid 3ml,
The target product produced from 0.7 g of sodium nitrite, 1 ml of water, 8 g of ethyl methacrylate, and 0.29 g of cuprous oxide has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０５４（展
開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル−２：ＮＭＲスペクトル
（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、２９　（３Ｈ，　ｔ　
、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography 054 (developing solvent; hexane: ethyl acetate-2: NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 29 (3H, t
, J=7Hz).

１、４３（３Ｈ，Ｓ）　。1, 43 (3H, S).

１、６８（３Ｈ，Ｓ）　。1, 68 (3H, S).

１、９８　（３Ｈ，　Ｓ）　。1, 98 (3H, S).

２、０３　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 03 (3H, S).

２、０９（３Ｈ，Ｓ）　。2, 09 (3H, S).

２、３２（３Ｈ，Ｓ）。2, 32 (3H, S).

１、５−２．５　（　２Ｈ　、　ｎｄ　）　。1, 5-2.5 (2H, nd).

２、６２（２Ｈ，ｂｒ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。2, 62 (2H, br, t, J=7Hz).

３１８および３．３６　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，Ｊ＝１
７Ｈｚ）。318 and 3.36 (2H, AB type, J=1
7Hz).

３８４および３．９８　（　２Ｈ　、　ＡＢ型，　Ｊ＝
　９Ｈｚ）　。384 and 3.98 (2H, AB type, J=
9Hz).

４、２１　（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。4, 21 (2H, q, J = 7Hz).

６、８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。6, 84 (2H, d, J = 9Hz).

７、１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 14 (2H, d, J = 9Hz).

参考例３６（Ｈ−１） ６−アセトキシ−２−ヒドロキシー５，７、８−トリメ
チル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−４−オキ
ソクロマン ３−アセトキシ−２，４．５−）リメチル−６−（４−
ニトロフェノキシアセトキシ）アセトフェノン１５ｇの
テトラヒドロフラン１１１溶液へ、氷冷下カリウムｔー
ブトキシド３ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を
滴下し、同温で２５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エ
チルおよび食塩水中に注ぎ、有機層を分液し無水硫酸ソ
ーダで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）に付し、目的化合物を得た。Reference Example 36 (H-1) 6-acetoxy-2-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-4-oxochroman 3-acetoxy-2,4.5-)limethyl-6 -(4-
A solution of 3 g of potassium t-butoxide in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to a solution of 15 g of nitrophenoxyacetoxy)acetophenone in 111 ml of tetrahydrofuran under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 25 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and brine, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate =
1:1) to obtain the target compound.

融点：　２０４−２０７℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
２、０５（３Ｈ，Ｓ）。Melting point: 204-207°C NMR spectrum (δppm, DMSO-d6):
2, 05 (3H, S).

２、１１　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 11 (3H, S).

２、３４（６Ｈ，Ｓ）。2, 34 (6H, S).

２．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。2.76 (IH, d, J=17Hz).

３．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。3.24 (IH, d, J=17Hz).

４．２８および４．５０（２Ｈ，ＡＢ型、　Ｊ＝１０ｈ
）　。4.28 and 4.50 (2H, AB type, J=10h
).

７．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝９Ｈｚ）　。7.24 (2H, d, J = 9Hz).

７．３０（ＩＨ，Ｓ、重水添加により消失）。7.30 (IH, S, disappeared by addition of heavy water).

８．２４　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）。8.24 (2H, d, J = 9Hz).

参考例３７（Ｈ−２） ６−アセトキシ−２−（４−アミノフエノキシメチル）
−２−ヒドロキシ−５、７，８−トリメチル−４−オキ
ソクロマン 参考例１１に準じて、６−アセトキシ−２−ヒドロキシ
−５，７，８−）リメチル−２−（４−ニトロフェノキ
シメチル）−４−オキソクロマン７ｇ、　　１０％パラ
ジウム炭素５ｇ、テトラヒドロフラン１００ｍ１．およ
びエタノール１００　ｒｕｌから製造された目的化合物
は次の物性を有する。Reference Example 37 (H-2) 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)
-2-Hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman According to Reference Example 11, 6-acetoxy-2-hydroxy-5,7,8-)limethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)- 7 g of 4-oxochroman, 5 g of 10% palladium on carbon, 100 ml of tetrahydrofuran. The target compound produced from 100 rul of ethanol has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのｕｆ値値引４８展
開溶剤；酢酸エチル） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤ０ｆ３）：２．０８
（３Ｈ１Ｓ）　１ ２．１０（３Ｈ，Ｓ）。Silica gel thin layer chromatography uf value discount 48 developing solvent; ethyl acetate) NMR spectrum (δppm, CD0f3): 2.08
(3H1S) 1 2.10 (3H,S).

２．３２（３Ｈ，Ｓ）。2.32 (3H, S).

２．４１　（３Ｈ，Ｓ）　。2.41 (3H, S).

２７８および３．０３　（２Ｈ、ＡＢ型、　Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）　。278 and 3.03 (2H, AB type, J=16H
z).

３．４−４．３　（３Ｈ，ｂｒ、ｓ　、重水添加により
消失）。3.4-4.3 (3H, br, s, disappeared by addition of heavy water).

３９８および４．１２（２Ｈ，ＡＢ型、　Ｊ　＝　１０
Ｈｚ）　。398 and 4.12 (2H, AB type, J = 10
Hz).

６．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９ｆｌｚ）　。6.62 (2H, d, J=9flz).

６．８０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）。6.80 (2H, d, J = 9Hz).

参考例３８（Ｈ−３） エチル３−〔４−（６−アセトキシ−２−ヒドロキシ−
５，７，８−トリメチル−４−オキソクロマン−２−イ
ルメトキシ）フェニル〕−２−クロロプロピオネート 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（４アミノフ
エノキシメチル）−２−ヒドロキシ５、乙８ートリメチ
ルー４ーオキソクロマン３４、９．　７七ト：ｙ４０ｍ
ｌ，　　３５％塩酸５ｍｌ，亜硝酸ソーダ１．２ｐ，水
１．　６　ｍｌ！　、アクリル酸ｘ　ｆ　ル１３　、ｊ
９および酸化第一銅０．３２．９から製造された目的化
合物は次の物性を有する。Reference Example 38 (H-3) Ethyl 3-[4-(6-acetoxy-2-hydroxy-
5,7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chloropropionate According to Reference Example 9, 6-acetoxy-2-(4aminophenoxymethyl)-2-hydroxy 5, Otsu 8-trimethyl-4-oxochroman 34, 9. 77t:y40m
1.1, 35% hydrochloric acid 5ml, sodium nitrite 1.2p, water 1. 6ml! , acrylic acid x f 13 , j
9 and cuprous oxide 0.32.9 has the following physical properties.

シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値０２０（展
開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル−２＝ＮＭＲスペクトル
（δｐｐｍ、ＯＤＯρ３）：１、２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ）　。Rf value of silica gel thin layer chromatography 020 (developing solvent; hexane: ethyl acetate-2=NMR spectrum (δppm, ODOρ3): 1, 24 (3H, t, J=
7Hz).

２、０９（６Ｈ，Ｓ）１ ２、３３（３Ｈ，Ｓ）。2, 09 (6H, S) 1 2, 33 (3H, S).

２、４２　（３Ｈ，　Ｓ）　。2, 42 (3H, S).

２、５−３．６　（　４　Ｈ　、　ｎｄ　）　。2, 5-3.6 (4H, nd).

３、９−４．６　（５Ｈ，　ｎｄ）　。3, 9-4.6 (5H, nd).

６、９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ二９Ｈｚ）　。6, 93 (2H, d, J29Hz).

７、２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。7, 20 (2H, d, J = 9Hz).

参考例３ ６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）
−４−オキソクロマン ６−アセトキシ−２，５，７．８−テトラメチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−４−、ｔ中ソクロマ
ン２５１、ジメチルホルムアミド３０ｍＡ’およびエチ
ルアルコール１５０ｍＪの混合物を氷冷し、水酸化ナト
リウム５，６ｆ、エチルアルコール１５０ｍ／！および
水２０ｍｌの混合溶液を滴下した。ついで３時間かきま
ぜた後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル１８３２を滴下して、室
温で１時間かきまぜ、さらに−夜装置した。反応混合物
を水に注ぎ、１０チ塩酸で中和し、次いでベンゼンで抽
出した。該抽出液を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル−２０：１
）に付し目的化合物を得た。Reference example 3 6-t-butoxycarbonylmethoxy-2,5,7,8
-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)
-4-oxochroman 6-acetoxy-2,5,7.8-tetramethyl-2-
(4-Nitrophenoxymethyl)-4-, a mixture of Sochroman 251, dimethylformamide 30 mA' and ethyl alcohol 150 mJ in t was cooled on ice, sodium hydroxide 5,6f, ethyl alcohol 150 m/! A mixed solution of 20 ml of water and 20 ml of water was added dropwise. Then, after stirring for 3 hours, t-butyl bromoacetate 1832 was added dropwise, stirring at room temperature for 1 hour, and then setting aside for another night. The reaction mixture was poured into water, neutralized with 10% hydrochloric acid, and then extracted with benzene. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: benzene:ethyl acetate-20:1).
) to obtain the target compound.

Ｒｆ値（以下、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによ
る値を示す。）：０．４９（展開溶剤；ベンゼン：酢酸
エチル１０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ２）：１．５３
（１２Ｈ，ｓ）。Rf value (hereinafter, the value obtained by silica gel thin layer chromatography is shown): 0.49 (developing solvent; benzene: ethyl acetate 10:1) NMR spectrum (δppm, CDCl2): 1.53
(12H, s).

２．０７（３Ｈ，ｓ）。2.07 (3H, s).

２．２７（３Ｈ，ｓ）。2.27 (3H, s).

２．５７（３Ｈ，ｓ）。2.57 (3H, s).

２．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。2.68 (IH, d, J=16.5Hz).

３．０５（’ＩＨｊ（１，Ｊ−’＋６．５Ｈｚ）。3.05('IHz(1,J-'+6.5Hz).

４．１７　（２Ｈ、ｓ　、＋２Ｈ、ＡＢ型、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）。4.17 (2H, s, +2H, AB type, J=10H
z).

６．９７　（２Ｈ、ｅＬ　、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.97 (2H, eL, J=9Hz).

８．１９（２Ｈ，ａ、Ｊ−９Ｈｚ）。8.19 (2H, a, J-9Hz).

参考例４０ ６−エトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（
４−ニトロフェノキシメチル）クロマン６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−ニトロフ
ェノキシメチル）クロマン１１ｇとＤＭＦ１００ｍｌの
混合物に５５％油性Δ素化ナトリウム１６グを加え室温
で１時間かきまぜた。水冷下ヨウ化エチル５７１、ベン
ゼン５　ｍｌの混合物を滴下し、室温で２時間かきまぜ
た。反応混合物を氷水に注ぎ、ベンゼンで抽出した。該
抽出液を水で洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した
。溶媒を減圧下に留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液ニジクロヘキサン：ベンゼン＝３
ニア）に付シ目的化合物を得た。Reference example 40 6-ethoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(
4-Nitrophenoxymethyl)chroman 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman To a mixture of 11 g of chroman and 100 ml of DMF was added 16 g of 55% oily sodium Δ chloride at room temperature. I stirred it for an hour. A mixture of 571 ml of ethyl iodide and 5 ml of benzene was added dropwise under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with benzene. The extract was washed with water and dried over anhydrous sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent dichlorohexane:benzene = 3
The desired compound was obtained.

Ｒｆ値：０．４８（展開溶剤：ベンゼン）ＮＭＲスペク
トル（δｐｐｍ、ＣＤＣｔ３）：１．３９（３Ｈ，ｔ、
Ｊ−７Ｈｚ）。Rf value: 0.48 (developing solvent: benzene) NMR spectrum (δppm, CDCt3): 1.39 (3H, t,
J-7Hz).

１．４３（３Ｈ，ｓ）。1.43 (3H, s).

１−７〜２．１　（２Ｈ、ｎｄ　）　。1-7 to 2.1 (2H, nd).

２．０６（３Ｈ，ｓ）。2.06 (3H, s).

２．１４　（３Ｈ、ｓ　）　。2.14 (3H, s).

２．１７（３Ｈ，ｓ）。2.17 (3H, s).

２．６３（２Ｈｊｂｒ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。2.63 (2Hzbr, t, J=7Hz).

３．７２（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、。3.72 (2H, q, J-7Hz).

４００および４．０８（２Ｈ，ＡＢ型、Ｊ＝１０Ｈｚ）
。400 and 4.08 (2H, AB type, J=10Hz)
.

６．９８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.98 (2H, d, J=9Hz).

８．１７　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ−９Ｈｚ　）。8.17 (2H, d, J-9Hz).

参考例４１ ２−（４−アミノフェノキシメチル）−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシー２，５．７，８−テトラメチル
−４−オキソクロマン ６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２，５，７、８
−テトラメチル−２−（４−会トロフエノキシメチル）
−４−オキソクロマン１７ｆ１１０チパラジウム炭素３
５１、メタノール１５０ｙｎｌ，およびジメチルホルム
アミド５０ｍＪの混合物を、パールの水添装置を用いて
、水素圧３〜５気圧で７時間振盪した。該パラジウム炭
素を沢去し、ｆ液を減圧濃縮した。残渣をベンゼンに溶
かし２、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去して目的化合物を得た。Reference Example 41 2-(4-aminophenoxymethyl)-6-t-butoxycarbonylmethoxy-2,5.7,8-tetramethyl-4-oxochroman 6-t-butoxycarbonylmethoxy-2,5,7,8
-Tetramethyl-2-(4-trophenoxymethyl)
-4-oxochroman 17f110 tipalladium carbon 3
A mixture of No. 51, 150 ynl of methanol, and 50 mJ of dimethylformamide was shaken for 7 hours at a hydrogen pressure of 3 to 5 atmospheres using a Parr hydrogenation apparatus. The palladium on carbon was removed, and the liquid f was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in benzene, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the target compound.

Ｒｆ値：０．２９（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチルク
４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）　：１、４
７（３Ｈ，５）。Rf value: 0.29 (developing solvent; benzene:ethyl acetate 4:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1, 4
7 (3H, 5).

１、５４（９Ｈｊｓ）。1, 54 (9Hjs).

２、１１（３Ｈ，ｓ）。2, 11 (3H, s).

２、２６（３Ｈ，ｓ）。2, 26 (3H, s).

２、５５〜２．７５（ＩＨ，ｎｄ）。2, 55-2.75 (IH, n.d.).

２、５７（３Ｈ，ｓ）。2, 57 (3H, s).

３、０５（ＩＨ，（１，Ｊ−１６Ｈｚ）。3, 05 (IH, (1, J-16Hz).

３、１５〜３６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。3, 15-365 (2H, br.s).

３９０および４．０３（２Ｈ，ＡＢ型，Ｊ−１０Ｈｚ）
。390 and 4.03 (2H, AB type, J-10Hz)
.

４、１７（２Ｈ，ｓ）。4, 17 (2H, s).

６、６０　（２Ｈ　、ｄ，Ｊ−９Ｈｚ）。6, 60 (2H, d, J-9Hz).

６、７６（２Ｈ　、（１，’Ｊ＝９Ｈｚ）。6, 76 (2H, (1,'J=9Hz).

参考例４２ ２−（４−アミノフエノキシメチル）−６−エトキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン参考例４１に準
じて６−ニトキシー２．　５，　７．　８−テトラメチ
ル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）クロマン１１
ｆ、１０％パラジウム炭素２，２１、メタノール１００
ｍ／，およびベンゼン３０ｍｌから目的化合物を得た。Reference example 42 2-(4-aminophenoxymethyl)-6-ethoxy-
2,5,7,8-tetramethylchroman 6-nitoxy 2. According to Reference Example 41. 5, 7. 8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman 11
f, 10% palladium on carbon 2,21, methanol 100
The target compound was obtained from m/, and 30 ml of benzene.

融点：１２１〜１２３℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１、３８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。Melting point: 121-123°C NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1,38
(3H, t, J=7Hz).

１．４０（３Ｈｊｓ）。1.40 (3Hjs).

１．７〜２．１（２Ｈ，ｎｄ）。1.7-2.1 (2H, nd).

２．０８（３Ｈ，ｓ）。2.08 (3H, s).

２．１２（３ｎ、ε）ｊ ２．１７（３Ｈ，ｓ）。2.12(3n,ε)j 2.17 (3H, s).

２．６０（２Ｈ、ｂｒ、ｔ、、Ｊ＋＝７Ｈｚ）。2.60 (2H, br, t,, J+=7Hz).

３．１〜３．６（２Ｈ，ｂｒ　０重水添加で消失）、３
．７１　（２Ｈ、ｑ　、、Ｊ＝７Ｈｚ）　。3.1-3.6 (disappeared by adding 2H, br 0 heavy water), 3
．． 71 (2H, q,, J=7Hz).

３８０および３．９１（２Ｈ，ＡＢ型ｊＪ＝１ｏＨｚＬ
６．６０（２Ｈｊｄ、Ｊ＝９Ｈ２）。380 and 3.91 (2H, AB type jJ=1oHzL
6.60 (2Hjd, J=9H2).

６．７８　（２Ｈ，ａ、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.78 (2H, a, J=9Hz).

参考例４３ ３−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
，５，７，８ーテトラメチル−４−オキソクロマン−２
−イルメトキシ）フェニル〕−２−クロロプロピオン酸
エチル ２−（４−アミノンエノキシメチル）−６−１−ブトキ
シカルボニルメトキシ−２，５，７，８テトラメチル−
４−オキソクロマン１６７とアセトン１６０ｍ／’の混
合物に、室床気流中、５〜１０℃で濃塩酸１６１ｎ１１
亜硝酸ナトリウム３１グの水（７ｍｌ！　）溶液、さら
にアクリル酸エチル３１ｍ１を順次滴下した。内温を４
０〜４３℃とし、酸化第一銅０．５グを徐々に加えた。Reference example 43 3-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2
,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2
-ylmethoxy)phenyl]-ethyl 2-chloropropionate 2-(4-aminoneenoxymethyl)-6-1-butoxycarbonylmethoxy-2,5,7,8tetramethyl-
To a mixture of 4-oxochroman 167 and acetone 160 m/' was added 161 n11 of concentrated hydrochloric acid at 5 to 10°C in a room bed air stream.
A solution of 31 g of sodium nitrite in water (7 ml!) and 31 ml of ethyl acrylate were successively added dropwise. Internal temperature 4
The temperature was adjusted to 0-43°C, and 0.5 g of cuprous oxide was gradually added.

約３０分で窒素の発生が終了する。反応混合物を水にあ
けベンゼンで抽出した。該抽出液を水で洗い無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し桟面をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；シクロヘキサン：酢
酸エチル＝９：１）に付し目的化合物を得た。Nitrogen generation ends in about 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with benzene. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the surface was subjected to silica gel column chromatography (eluent: cyclohexane:ethyl acetate = 9:1) to obtain the target compound.

Ｒｆ値：　０．３３　（展開溶剤；シクロヘキサン：酢
酸エチル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１．２３
（３ＨｊｔＪ、ｒ−＝乙５Ｅ（ｚ）。Rf value: 0.33 (Developing solvent; cyclohexane: ethyl acetate = 4:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): 1.23
(3HjtJ, r-=Otsu5E(z).

１．５０（３Ｈ，ｓ）。1.50 (3H, s).

１．５３　（９Ｈ、ｓ　）　。1.53 (9H, s).

２．０９（３Ｈ，ｓ）。2.09 (3H, s).

２．２６（３Ｈｊｓ）。2.26 (3Hjs).

２．５〜２．８（ＩＨ，ｎｄ）。2.5-2.8 (IH, nd).

２．５７（３Ｈ，ｓ）。2.57 (3H, s).

３．０５（ＩＨ，ｄｊ、ｒ−＝１６Ｈｚ）。3.05 (IH, dj, r-=16Hz).

３．０７（ＩＨ，ｎｃｌ）。3.07 (IH, ncl).

３．３２（ＩＨ，ａａＪＪ＝７および１４Ｈｚ）。3.32 (IH, aaJJ=7 and 14Hz).

３．９８および４．０９（２Ｈ，ＡＢ型、Ｊ＝１０Ｈｚ
）。3.98 and 4.09 (2H, AB type, J=10Hz
).

４．０５〜４．３５（２Ｈ，ｎｄ）。4.05-4.35 (2H, nd).

４．１８（２Ｈ，５）ｊ ４．３７（ＩＨ，ｔ、Ｊｌ＝７Ｈｚ）。4.18(2H,5)j 4.37 (IH, t, Jl=7Hz).

６．８５（２Ｈ，（１，Ｊ＝８Ｈ２）。6.85 (2H, (1, J=8H2).

７．１４（２Ｈ，ｄ、、Ｔ−８Ｈｚ）。7.14 (2H, d,, T-8Hz).

参考例４４ ２−クロロ−３−〔４−（６−エトキシ−２，５．７，
８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニ
ル］プロピオン酸エチル 参考例４３に準じて２−（４−アミノンエノキシメチル
）−６−ニトキシー２．５．７．８−テトラメチルクロ
マン９．５１、濃塩酸１０Ｔｒ／！、亜硝酸ナトリウム
２４２、アクリル酸エチル２６８り、酸化第一銅０．４
ｆ、およびアセトン１００ｍ１から目的化合物を得た。Reference example 44 2-chloro-3-[4-(6-ethoxy-2,5.7,
Ethyl 8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]propionate 2-(4-aminoneenoxymethyl)-6-nitoxy2.5.7.8-tetramethylchroman 9.51, according to Reference Example 43 Concentrated hydrochloric acid 10Tr/! , sodium nitrite 242, ethyl acrylate 268, cuprous oxide 0.4
The target compound was obtained from f and 100 ml of acetone.

Ｒｆ値：０．３０（展開溶剤；シクロヘキサン：酢酸エ
チル−２０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：Ｌ２３（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。Rf value: 0.30 (developing solvent; cyclohexane: ethyl acetate - 20:1) NMR spectrum (δppm, CDCl3): L23 (
3H, t, J=7Hz).

１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。1.38 (3H, t, J-7Hz).

１．４１（３Ｈｊｓ）。1.41 (3Hjs).

１・７〜２．１　（２Ｈ、ｎｄ）　。1.7 to 2.1 (2H, nd).

２．０７（３Ｈ，ｓ）。2.07 (3H, s).

２．１３（３Ｈ，ｓ）。2.13 (3H, s).

２．１７（３Ｈｊε）ｊ ２．６０（２Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）。2.17(3Hjε)j 2.60 (2H, br, t, J=7H2).

３．０７（１，Ｈ，ｄｄ、、ｒ＝４およびｉ　４Ｈｚ）
。3.07 (1, H, dd, , r=4 and i 4Hz)
.

３．３１（ＩＨＪｄａ、Ｊ、、＝４および１４Ｈｚ）。3.31 (IHJda, J, = 4 and 14 Hz).

３．７１（２ＨＪｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。3.71 (2HJq, J=7Hz).

３．８６および３．９６（２Ｈ，ＡＢ型、Ｊ＝９Ｈｚ）
１４．１７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。3.86 and 3.96 (2H, AB type, J=9Hz)
14.17 (2H, q, J=7Hz).

ｔ３６（１Ｈ，ｉ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。t36 (1H, i, J=7.5Hz).

６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。6.85 (2H, d, J=9Hz).

７．１３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。7.13 (2H, d, J=9Hz).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式（ I ）中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、置換
基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ＾２は水素原
子またはアルキル基を示し、Ｒ＾３および後述するＲ＾
３′は同一または異なつて水素原子または水酸基の保護
基を示し、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基、置換基を有
していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリー
ル基またはアルコキシ基を示し、Ｒ＾５は水素原子、ア
ルキル基またはアルコキシ基を示し、Ｒ＾６およびＲ＾
７は同一または異なつて水素原子またはアルキル基を示
し、Ｒ＾８およびＲ＾９は同一または異なつて水素原子
または置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ａ
ｒは置換基を有していてもよい二価の芳香環基または置
換基を有していてもよい二価の複素芳香環基を示し、Ｗ
はメチレン基、カルボニル基、式＞ＣＨ−ＯＲ＾３′基
（式中、Ｒ＾３′は前述したものと同意義を示す。）、
式＞＝Ｎ−ＯＶ基（式中、Ｖは水素原子、置換基を有し
ていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよ
いアラルキル基を示す。）または式＞＝Ｎ−ＯＲ＾３′
＿ａ基（式中、Ｒ＾３′＿ａは前述したＲ＾３′におけ
る水酸基の保護基を示す。）を示すかあるいは後述する
Ｕと共に二重結合を形成してもよく、Ｕは単結合または
メチレン基を示すかあるいはＷと共に二重結合を形成す
るか、Ｗがカルボニル基、式＞＝Ｎ−ＯＶ基若しくは式
＞＝Ｎ−ＯＲ＾３′＿ａ基（式中、Ｖ及びＲ＾３′＿ａ
は前述したものと同意義を示す。）を示すときにはＲ＾
１と共に二重結合を形成してもよく、ｎは１乃至１０の
整数を示し、Ｙは酸素原子またはイミノ基を示し、Ｚは
酸素原子またはイミノ基を示すかあるいはＷがメチレン
基である場合には硫黄原子を示してもよい。〕で表わさ
れるチアゾリジン誘導体およびその薬理上許容される塩
。[Claims] 1. General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (I) [In formula (I), R^1 is a hydrogen atom, an alkyl group, or an aralkyl group which may have a substituent. represents a cycloalkyl group which may have a group or a substituent, R^2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, R^3 and R^ described below
3' is the same or different and represents a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group, and R^4 is a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group that may have a substituent, or a cycloalkyl group that may have a substituent. group, an aryl group or an alkoxy group which may have a substituent, R^5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group, and R^6 and R^
7 is the same or different and represents a hydrogen atom or an alkyl group, R^8 and R^9 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group that may have a substituent, and A
r represents a divalent aromatic ring group which may have a substituent or a divalent heteroaromatic ring group which may have a substituent, and W
is a methylene group, a carbonyl group, a group with the formula >CH-OR^3' (wherein R^3' has the same meaning as described above),
Formula>=N-OV group (wherein V represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent) or a formula>=N-OR ^3'
It may represent a _a group (in the formula, R^3'_a represents a protecting group for the hydroxyl group in R^3' described above) or may form a double bond together with U described below, and U may be a single bond or W represents a methylene group or forms a double bond with W, or W is a carbonyl group, a formula>=N-OV group or a formula>=N-OR^3'_a group (in the formula, V and R^3' _a
has the same meaning as above. ) when indicating R^
A double bond may be formed with 1, n represents an integer from 1 to 10, Y represents an oxygen atom or an imino group, Z represents an oxygen atom or an imino group, or when W is a methylene group may represent a sulfur atom. ] Thiazolidine derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof.