JPS6259249A - 抗痙攣剤 - Google Patents
抗痙攣剤Info
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- JPS6259249A JPS6259249A JP61205021A JP20502186A JPS6259249A JP S6259249 A JPS6259249 A JP S6259249A JP 61205021 A JP61205021 A JP 61205021A JP 20502186 A JP20502186 A JP 20502186A JP S6259249 A JPS6259249 A JP S6259249A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
良策よq程里分野
本発明は哺乳動物の痙牽の治療および予防に有用な有機
化合物に関するものである。
化合物に関するものである。
従来技術
アメリカ国内の市場に出回っている数種類の抗痙攣剤は
、てんかん患者の5 (1−75%に対してのみ、有意
な発作の解消をもたらすにすぎない。
、てんかん患者の5 (1−75%に対してのみ、有意
な発作の解消をもたらすにすぎない。
しかも、治療効果と共に、時に鎮静、運動失調、精神病
、自殺に至る様な抑うつ症、胃腸障害、歯肉の過形成、
リンパ腺症、巨大赤芽球性貧血症、肝毒性、腎臓病症、
粗毛症および胎生奇形等の重篤な副作用を伴うことがあ
る。その重篤度が軽度な鎮静から死(再生不良性貧血症
に起因する)に至るこれら数々の副作用は、市場化され
ている抗痙牽剤の大多数が、極めて低い治癒率しか示さ
ないということから、特に厄介な問題である。例えば、
最も広範に用いられている抗痙牽剤であるフェニトイン
は、血漿中の濃度が] Omcg/mQに達したときに
のみ、ヒトでの発作を制御することができる。眼振等の
毒性作用は約20 mcg、/mQでみられ、運動失調
作用は30mcg/mρで明らかとなり、約40mcg
/mQになると嗜眠効果が認められる。“ザ・ファーマ
コロジカル・ベイシス・オブ・セラビューティックス(
The Pharmacolgical Ba5i
sof Therapeutics)”〔ギルマン、
グツドマンおよびギルマン(GilmanSGoodm
anおよびG ilman)著、第6版、マクミラン(
M aCMillan)出版、ニューヨーク、ニューヨ
ーク(+980))4.55頁参照。この様な事実に照
らし、大多数のてんかん科の学者は、より選択的で低毒
性の抗痙攣剤が必要であることを指摘している。
、自殺に至る様な抑うつ症、胃腸障害、歯肉の過形成、
リンパ腺症、巨大赤芽球性貧血症、肝毒性、腎臓病症、
粗毛症および胎生奇形等の重篤な副作用を伴うことがあ
る。その重篤度が軽度な鎮静から死(再生不良性貧血症
に起因する)に至るこれら数々の副作用は、市場化され
ている抗痙牽剤の大多数が、極めて低い治癒率しか示さ
ないということから、特に厄介な問題である。例えば、
最も広範に用いられている抗痙牽剤であるフェニトイン
は、血漿中の濃度が] Omcg/mQに達したときに
のみ、ヒトでの発作を制御することができる。眼振等の
毒性作用は約20 mcg、/mQでみられ、運動失調
作用は30mcg/mρで明らかとなり、約40mcg
/mQになると嗜眠効果が認められる。“ザ・ファーマ
コロジカル・ベイシス・オブ・セラビューティックス(
The Pharmacolgical Ba5i
sof Therapeutics)”〔ギルマン、
グツドマンおよびギルマン(GilmanSGoodm
anおよびG ilman)著、第6版、マクミラン(
M aCMillan)出版、ニューヨーク、ニューヨ
ーク(+980))4.55頁参照。この様な事実に照
らし、大多数のてんかん科の学者は、より選択的で低毒
性の抗痙攣剤が必要であることを指摘している。
進潤朋−吻腹グ(至)橡處
本発明は、式(■):
〔式中、R1はCocoアルキル、C3−C,シクロア
ルキルまたはR’R9N−アルク−(ただし、R8およ
びR9は各々個別に水素、C,−C6アルキルまたはO
s C?シクロアルキルであるか、またはR8および
R9はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピ
ロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノま
たはN−メチルピペラジノを構成していてもよ<、「ア
ルク」はCo−CB脂肪族炭化水素から誘導された2価
の有機ラジカルである)であり、 R2、R3、R4、R5、R8およびR7は各々個別に
水素またはメチルであり; nは0またはlである。〕 で示されるp−アシルアミノベンズアミドおよびその薬
学的に許容し得る酸付加塩を提供するものである。
ルキルまたはR’R9N−アルク−(ただし、R8およ
びR9は各々個別に水素、C,−C6アルキルまたはO
s C?シクロアルキルであるか、またはR8および
R9はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピ
ロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノま
たはN−メチルピペラジノを構成していてもよ<、「ア
ルク」はCo−CB脂肪族炭化水素から誘導された2価
の有機ラジカルである)であり、 R2、R3、R4、R5、R8およびR7は各々個別に
水素またはメチルであり; nは0またはlである。〕 で示されるp−アシルアミノベンズアミドおよびその薬
学的に許容し得る酸付加塩を提供するものである。
さらにまた本発明は、活性成分である式(I)のベンズ
アミドと、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを含
有する医薬製剤を提供するものである。
アミドと、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを含
有する医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、式(II):
〔式中、R2、R3、R4、R5、R8、R7およびn
は前記と同意義であり、Rloはブロモ置換またはクロ
ロ置換C+ Ceアルキルである〕で示される化合物
群を提供するものである。これらのハローアシル誘導体
は、抗痙牽剤である式(■)で示されるある種のp−ア
シルアミノベンズアミド類を製造するための中間体とし
て有用である。
は前記と同意義であり、Rloはブロモ置換またはクロ
ロ置換C+ Ceアルキルである〕で示される化合物
群を提供するものである。これらのハローアシル誘導体
は、抗痙牽剤である式(■)で示されるある種のp−ア
シルアミノベンズアミド類を製造するための中間体とし
て有用である。
rc+ 06アルキル
チル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、ヘキシル
等の様な炭素原子1〜6個の直鎖状および分枝鎖状脂肪
族残基を意味する。「アルクJという語句は、−CH,
−、−CH(CI−13)−、−C(CH3)2へ、
C I( ( C 2 H 5)−、 C
H2CH2−、−CH(CH3)C)T,−、−CI−
I,CH(CH3)−、−CH,CH2CH2−、 C
H2CH2CH2CH2C H 、 C I−( 2−
等の様なC,−C6直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水
素から誘導された2価の有機ラジカルを意味する。
等の様な炭素原子1〜6個の直鎖状および分枝鎖状脂肪
族残基を意味する。「アルクJという語句は、−CH,
−、−CH(CI−13)−、−C(CH3)2へ、
C I( ( C 2 H 5)−、 C
H2CH2−、−CH(CH3)C)T,−、−CI−
I,CH(CH3)−、−CH,CH2CH2−、 C
H2CH2CH2CH2C H 、 C I−( 2−
等の様なC,−C6直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水
素から誘導された2価の有機ラジカルを意味する。
「cs C?シクロアルキル」という語句は、シクロ
プロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、■−、2−、3−または
4−メチルシクロヘキシル、シクロプロル等の様な炭素
原子3〜7個の飽和脂環式環を意味する。
プロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、■−、2−、3−または
4−メチルシクロヘキシル、シクロプロル等の様な炭素
原子3〜7個の飽和脂環式環を意味する。
本発明の好ましい化合物は、nが0であり、R2とR3
が各々水素であり、R6とR7の少なくとも一方、好ま
しくは両方がメチルである化合物である。また、nカ月
である場合、R4とR5の少なくとも一方がメチルであ
り、R6とR7が各々水素であることが好ましい。R1
はR8R9N−アルク−(式中、R8とR8は共に水素
ではなく、「アルク」はメチレンである)であるのが好
まし℃)。
が各々水素であり、R6とR7の少なくとも一方、好ま
しくは両方がメチルである化合物である。また、nカ月
である場合、R4とR5の少なくとも一方がメチルであ
り、R6とR7が各々水素であることが好ましい。R1
はR8R9N−アルク−(式中、R8とR8は共に水素
ではなく、「アルク」はメチレンである)であるのが好
まし℃)。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩は、R1がR8R
’N−アルク−である化合物の酸付加塩を形成するのに
充分な酸性度の酸を使用し、当分野で周知の標準的手法
により、調製することができる。その様な塩には、塩酸
、硝酸、りん酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜り
ん酸等の無機酸から導かれる塩、および脂肪族モノ−お
よびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロ
キシ−アルカン−酸およびアルカンニ酸、芳香族酸並び
に脂肪族および芳香族スルホン酸等の有機酸から導かれ
る塩が含まれる。このような薬学的に許容し得る酸付加
塩には、硫酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、弗化水素酸塩、修酸塩
、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、クロロベンゼンスルポン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−■−スル
ホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩等が含まれる
。本発明において好ましい塩は無機酸から得られる塩で
あり、塩酸塩が特に好ましい。
’N−アルク−である化合物の酸付加塩を形成するのに
充分な酸性度の酸を使用し、当分野で周知の標準的手法
により、調製することができる。その様な塩には、塩酸
、硝酸、りん酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜り
ん酸等の無機酸から導かれる塩、および脂肪族モノ−お
よびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロ
キシ−アルカン−酸およびアルカンニ酸、芳香族酸並び
に脂肪族および芳香族スルホン酸等の有機酸から導かれ
る塩が含まれる。このような薬学的に許容し得る酸付加
塩には、硫酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、弗化水素酸塩、修酸塩
、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、クロロベンゼンスルポン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−■−スル
ホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩等が含まれる
。本発明において好ましい塩は無機酸から得られる塩で
あり、塩酸塩が特に好ましい。
式(1)および式(II)で示されるある種の化合物は
、以下の反応式で示される当分野周知の標準的アシル化
法によって製造することができる:〔式中、RaはC+
Ceアルキル、C3−07シクロアルキルまたはブ
ロモ置換あるいはクロロ置換C0−C,アルキルであり
、Xはブロモ、クロロ、−OHまたは一0CORaであ
る〕。
、以下の反応式で示される当分野周知の標準的アシル化
法によって製造することができる:〔式中、RaはC+
Ceアルキル、C3−07シクロアルキルまたはブ
ロモ置換あるいはクロロ置換C0−C,アルキルであり
、Xはブロモ、クロロ、−OHまたは一0CORaであ
る〕。
多数の一般的アシル化法を使用することができるが、酸
ハライドまたは酸無水物(III)とアニリン(IV)
をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの様
な非反応性溶媒中、好ましくはとりわは炭酸カリウムの
如き炭酸塩またはトリエチルアミンあるいはピリジン等
の有機塩基の様な酸捕捉剤の存在下で反応させるのが好
ましい。反応物を約1.25:1(III:IV)の適
切なモル比で加えるのが好ましいが、他の比率でも反応
する。はぼ室温から反応混合物の還流温度で反応させる
。反応は約25℃の好ましい条件下では、通常1〜2時
間で終了する。
ハライドまたは酸無水物(III)とアニリン(IV)
をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの様
な非反応性溶媒中、好ましくはとりわは炭酸カリウムの
如き炭酸塩またはトリエチルアミンあるいはピリジン等
の有機塩基の様な酸捕捉剤の存在下で反応させるのが好
ましい。反応物を約1.25:1(III:IV)の適
切なモル比で加えるのが好ましいが、他の比率でも反応
する。はぼ室温から反応混合物の還流温度で反応させる
。反応は約25℃の好ましい条件下では、通常1〜2時
間で終了する。
カルボン酸(式(I)においてX−−0H)を使用する
一般的なカップリング手法をDCCSEEDQSCDT
等の様なカップリング試薬を用いて行なってもよい。
一般的なカップリング手法をDCCSEEDQSCDT
等の様なカップリング試薬を用いて行なってもよい。
本発明のアミノアシル置換化合物は、式(II)の化合
物を式:R8R8NHで示されるアミンと反応させるこ
とによって、対応するハロアシル化化合物から製造する
ことができる。通常この反応は、好ましくはテトラヒド
ロフランの様な非反応性溶媒の存在下で、大過剰量のア
ミンをハロ中間体と反応させることによって行なう。水
混和性溶媒の場合、水を共溶媒として使用してもよい。
物を式:R8R8NHで示されるアミンと反応させるこ
とによって、対応するハロアシル化化合物から製造する
ことができる。通常この反応は、好ましくはテトラヒド
ロフランの様な非反応性溶媒の存在下で、大過剰量のア
ミンをハロ中間体と反応させることによって行なう。水
混和性溶媒の場合、水を共溶媒として使用してもよい。
通常、約り0℃〜反応混合物の還流温度の温度で反応を
行なう。20〜30℃の好適な反応温度では、通常、約
12時間以内に反応が終了する。
行なう。20〜30℃の好適な反応温度では、通常、約
12時間以内に反応が終了する。
従って本発明は、式(I):
〔式中、R1はC,−Ceアルキル、03 C7シクロ
アルキルまたはR8R9N−アルク−(ただし、R8お
よびR8は各々個別に水素、C+ Coアルキルまた
はC3−C,シクロアルキルであるか、またはR8およ
びR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になって
ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ
またはN−メチルピペラジノを構成していてもよく、「
アルク」はC3二C6脂肪族炭化水素から誘導された2
価の有機ラジカルである)であり、 R2、R3、R4、R5、R8およびR7は各々個別に
水素またはメチルであり; nは0または1である〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩の製造方法であって、 (a)式(IV): 〔式中、R2、R3、R4、R5、RBおよびR7は各
々個別に水素またはメチルである〕 で示される化合物を、式; %式% 〔式中、RaはC+ Ceアルギルまたは03C7ン
クロアルキルであり、Xはブロモ、クロロ、−〇■−■
または一0CORaである〕 で示されるアシル化試薬でアシル化するか、または (b)式(II)。
アルキルまたはR8R9N−アルク−(ただし、R8お
よびR8は各々個別に水素、C+ Coアルキルまた
はC3−C,シクロアルキルであるか、またはR8およ
びR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になって
ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ
またはN−メチルピペラジノを構成していてもよく、「
アルク」はC3二C6脂肪族炭化水素から誘導された2
価の有機ラジカルである)であり、 R2、R3、R4、R5、R8およびR7は各々個別に
水素またはメチルであり; nは0または1である〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩の製造方法であって、 (a)式(IV): 〔式中、R2、R3、R4、R5、RBおよびR7は各
々個別に水素またはメチルである〕 で示される化合物を、式; %式% 〔式中、RaはC+ Ceアルギルまたは03C7ン
クロアルキルであり、Xはブロモ、クロロ、−〇■−■
または一0CORaである〕 で示されるアシル化試薬でアシル化するか、または (b)式(II)。
〔式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびn
は前記と同意義であり、R1’はブロモ置換またはクロ
ロ置換C,−C6アルキルである〕で示される化合物を
、式: %式% 〔式中、R8およびR9は各々個別に水素、C2−06
アルキルまたはC3−C7シクロアルキルであるか、ま
たはRoおよびR9はこれらが結合している窒素原子と
一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ
、モルホリノまたはN−メチルピペラジノを構成してい
てもよく、「アルク」はC+08脂肪族炭化水素から誘
導された2価の有機ラジカルである〕 で示されるアミンと反応させ、 所望により、その生成物の薬学的に許容し得る酸付加塩
を製造することからなる方法を提供するものである。
は前記と同意義であり、R1’はブロモ置換またはクロ
ロ置換C,−C6アルキルである〕で示される化合物を
、式: %式% 〔式中、R8およびR9は各々個別に水素、C2−06
アルキルまたはC3−C7シクロアルキルであるか、ま
たはRoおよびR9はこれらが結合している窒素原子と
一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ
、モルホリノまたはN−メチルピペラジノを構成してい
てもよく、「アルク」はC+08脂肪族炭化水素から誘
導された2価の有機ラジカルである〕 で示されるアミンと反応させ、 所望により、その生成物の薬学的に許容し得る酸付加塩
を製造することからなる方法を提供するものである。
本発明はまた、式(U)で示される化合物の製造方法で
あって、式(IV)の化合物(式中、R2、R3、R4
、R5、R6およびR7は各々個別に水素またはメチル
である)を、式R+”−〇−X(式中、R1’はブロモ
置換またはクロロ置換Cz Ceアルギルである)で
示されるアシル化試薬でアシル化することからなる方法
を提供するものである。
あって、式(IV)の化合物(式中、R2、R3、R4
、R5、R6およびR7は各々個別に水素またはメチル
である)を、式R+”−〇−X(式中、R1’はブロモ
置換またはクロロ置換Cz Ceアルギルである)で
示されるアシル化試薬でアシル化することからなる方法
を提供するものである。
式(II)および式(IV)で示される中間体、並びに
その他の必要な試薬は市販品から入手可能であるか、当
分野で既知のものであるか、あるいは、文献記載の方法
によって調製することができる。なかても、式(IV)
で示される化合物は、米国特許第4.379,165号
に記載の方法に従って調製することかできる。
その他の必要な試薬は市販品から入手可能であるか、当
分野で既知のものであるか、あるいは、文献記載の方法
によって調製することができる。なかても、式(IV)
で示される化合物は、米国特許第4.379,165号
に記載の方法に従って調製することかできる。
本発明のp−アシルアミノベンズアミド類は抗痙申開で
あり、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内また
は鼻孔内等、種々の投与経路で、通常、医薬組成物の形
で投与される。本発明化合物群が経口投与時に有効であ
るということは特筆すべき特徴である。従って、本発明
は、約1%(W/w)〜約95%(w/ w)の式(1
)で示されるp−アミノベンズアミドまたはその薬学的
に許容し得る酸付加塩を、薬学的に許容し得る担体と共
に含有する医薬組成物を包含するものである。
あり、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内また
は鼻孔内等、種々の投与経路で、通常、医薬組成物の形
で投与される。本発明化合物群が経口投与時に有効であ
るということは特筆すべき特徴である。従って、本発明
は、約1%(W/w)〜約95%(w/ w)の式(1
)で示されるp−アミノベンズアミドまたはその薬学的
に許容し得る酸付加塩を、薬学的に許容し得る担体と共
に含有する医薬組成物を包含するものである。
本発明の組成物を調製するには、通常、活性成分を担体
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセルの形
の担体に封入するかあるいは、袋(ザンエ)、紙その他
の容器に充填する。担体を希釈剤とするときには、それ
は固型、半固型または液状物質であって活性成分に対す
る賦形薬、補形薬または媒質として作用するものである
。この様に、本発明の組成物は、錠剤、火剤、粉剤、ロ
ゼンジ、ザシエ剤(sachet)、カシェ剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル
剤(固体または液体媒質)、軟膏剤(例えば10重量%
までの活性化合物を含有するもの)、ゼラチン軟カプセ
ルおよびゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌注射用液並び
に滅菌包装粉剤等の剤形をとり得る。
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセルの形
の担体に封入するかあるいは、袋(ザンエ)、紙その他
の容器に充填する。担体を希釈剤とするときには、それ
は固型、半固型または液状物質であって活性成分に対す
る賦形薬、補形薬または媒質として作用するものである
。この様に、本発明の組成物は、錠剤、火剤、粉剤、ロ
ゼンジ、ザシエ剤(sachet)、カシェ剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル
剤(固体または液体媒質)、軟膏剤(例えば10重量%
までの活性化合物を含有するもの)、ゼラチン軟カプセ
ルおよびゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌注射用液並び
に滅菌包装粉剤等の剤形をとり得る。
適当な担体および希釈剤の例には、乳糖、デキストロー
ス、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アカシアゴム、りん酸カルシウム、アルギネート類
、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチルお
よびオキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムおよび鉱油が含まれる。また、製剤には潤滑
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味料ま
たはフレーバー等を添加してもよい。本発明の組成物は
、患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまた
は遅延して放出する様に製剤化することができる。
ス、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アカシアゴム、りん酸カルシウム、アルギネート類
、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチルお
よびオキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムおよび鉱油が含まれる。また、製剤には潤滑
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味料ま
たはフレーバー等を添加してもよい。本発明の組成物は
、患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまた
は遅延して放出する様に製剤化することができる。
この組成物は各投与剤形中に活性成分が約5〜500m
y、より一般的には25〜300mg含有される様に、
投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“投与単位
剤形”という語句は、ヒト対象または他の哺乳類に対し
て適切な単一の用量の、物理的に独立した一つの投与単
位であって、所望の治療効果を現す様子め決定して計算
されている量の活性成分と、所望の製薬用担体とを含有
する製剤形を指す。
y、より一般的には25〜300mg含有される様に、
投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“投与単位
剤形”という語句は、ヒト対象または他の哺乳類に対し
て適切な単一の用量の、物理的に独立した一つの投与単
位であって、所望の治療効果を現す様子め決定して計算
されている量の活性成分と、所望の製薬用担体とを含有
する製剤形を指す。
この活性化合物は広範な用量域で有効である。
例えば1日当たりの投与量は、体重光たり通常的0.5
〜300 m9/kgの範囲内となろう。ヒト成人に対
する治療時には、約1〜50mg/kgの範囲を一回で
または分割して投与するとよい。しかしながら、実際に
投与される化合物の量は、治療条件、選ばれた投与用化
合物、採用される投与経路、個々の患者の年令、体重お
よび応答の程度、および患者の症状の重篤塵等を含む関
連の状況に照らして医師が決定するものであるというこ
とは理解されるであろう。
〜300 m9/kgの範囲内となろう。ヒト成人に対
する治療時には、約1〜50mg/kgの範囲を一回で
または分割して投与するとよい。しかしながら、実際に
投与される化合物の量は、治療条件、選ばれた投与用化
合物、採用される投与経路、個々の患者の年令、体重お
よび応答の程度、および患者の症状の重篤塵等を含む関
連の状況に照らして医師が決定するものであるというこ
とは理解されるであろう。
以下に実施例を挙げ、本発明の中間体および目的化合物
の製造方法並びに医薬製剤の調製法を更に詳しく説明す
る。以下の実施例は単なる例示にすぎず、如何なる意味
においても本発明の範囲を制限するものでない。
の製造方法並びに医薬製剤の調製法を更に詳しく説明す
る。以下の実施例は単なる例示にすぎず、如何なる意味
においても本発明の範囲を制限するものでない。
19一
実施例14〜(アセチルアミノ)−N−(2,6−ジメ
チルフェニル)ベンズアミド 4−アミノ−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズ
アミド2.07のジメチルホルムアミド溶液にピリジン
1 ttr(1、次いで塩化アセチル7101.z12
を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、水で希釈
し、約4℃に冷却した。この混合物を濾過して、表題の
生成物を回収した。85%収率、m。
チルフェニル)ベンズアミド 4−アミノ−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズ
アミド2.07のジメチルホルムアミド溶液にピリジン
1 ttr(1、次いで塩化アセチル7101.z12
を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、水で希釈
し、約4℃に冷却した。この混合物を濾過して、表題の
生成物を回収した。85%収率、m。
p、293−295°C:
元素分析値(CI 7 H+ e N t Otとして
)ε 焦 斗 理論値 72.32.6.43.9.92、実測値 7
2.12.6.19.9.70゜実施例2−11 実施例1の一般法に従い、適当な4−アミノベンズアミ
ド誘導体および対応する酸クロリドを使用して以下の化
合物を製造した。
)ε 焦 斗 理論値 72.32.6.43.9.92、実測値 7
2.12.6.19.9.70゜実施例2−11 実施例1の一般法に従い、適当な4−アミノベンズアミ
ド誘導体および対応する酸クロリドを使用して以下の化
合物を製造した。
2、 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((
l−オキソプロピル)アミノコベンズアミド、84%収
率、m、I)、285−286℃:元素分析値(CIl
lH2ON202として)以 HN 理論値 72.95.6.80.9.45、実測値 7
2.70.6,57.9.I5゜3、 N−(2,6
−ジメチルフェニル)−4−((2−メチル−I−オキ
ソプロピル)アミノコベンズアミド、73%収率、m、
p、 283−284℃:元素分析値(C+7HttN
tOtとして)旦 旦 N 理論値 73.52.7.14.9.o3、実測値 7
3.57.7.15.8.82゜4、 (S)−4−
(アセチルアミノ)−N−(1−フェニルエチル)ベン
ズアミド、88%収率、m、p。
l−オキソプロピル)アミノコベンズアミド、84%収
率、m、I)、285−286℃:元素分析値(CIl
lH2ON202として)以 HN 理論値 72.95.6.80.9.45、実測値 7
2.70.6,57.9.I5゜3、 N−(2,6
−ジメチルフェニル)−4−((2−メチル−I−オキ
ソプロピル)アミノコベンズアミド、73%収率、m、
p、 283−284℃:元素分析値(C+7HttN
tOtとして)旦 旦 N 理論値 73.52.7.14.9.o3、実測値 7
3.57.7.15.8.82゜4、 (S)−4−
(アセチルアミノ)−N−(1−フェニルエチル)ベン
ズアミド、88%収率、m、p。
225−226°C:
元素分析値(C+7H+sJ’LOzとシテ)夏
!i 凡 理論値 72.32.6.43.9.92、゛実測値
72.33.6.57.9,86゜5、 (R)−4
,−(アセチルアミノ)−N−(4−フェニルエチル)
ベンズアミド、88%収率、m、p。
!i 凡 理論値 72.32.6.43.9.92、゛実測値
72.33.6.57.9,86゜5、 (R)−4
,−(アセチルアミノ)−N−(4−フェニルエチル)
ベンズアミド、88%収率、m、p。
225−226°C:
及Δ分析L(CI ? H+ s N 、02として)
片 比 N 理論値 72.32.6.43.9.92、実測値 7
2.08.6.20,9.68゜6.4.−(アセデル
アミノ)−N−(1−フェニルエヂル)ベンズアミド、
94%収率、m、p、227−228.5°C・ 田瑯−(C77HI[1N202として)以 辻
N 理論値 72.32.6.43.9.92、実測値 7
285.6.30.9.62゜7、 4.−[:(クロ
ロアセチル)アミノ〕−N−(2,6−ジメチルフエニ
ル)ベンズアミド、92%収率、m、p、246−24
.8°C: 田分析舅−(C57H1□CタN20.として)q−川
N 理論値 64−.46.5./ll、8.ELl、実測
値 64.68.5.48.9.01゜8、 4.−[
’(3−り四ロー1−オキソプロピル)アミノ:1−N
−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド、88%
収率、m、p、 254°C:来県分析値(C+sI(
+sCρN、0.として)qH\ 理論値 65.35.5,79.8.47、実測値 6
543.5.89.830゜9、 4−CC2−クロロ
−1−オキソプロピル)アミノ)−N−(2,6−ジメ
チルフェニル)ベンズアミド、91%収率、m、p、2
69−270°C・示股公鎖(c、8H,9c(!N2
o、として)CHN 理論値 65.35.5.79.8.47、実測値 6
5.37.5.75.8.66゜1.0. 4.− (
(/I−クロロ−1−オキツブチル)アミノ) −N−
(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド、88%収
率。m、p、258−259°C:元濡41戸顛(C1
9H2,IJN、02として)旦 −朋 N 理論値 66.18.6.I4.8.I2、実測値 6
6、+2.5.90.787゜=23− 1.1.、 l(アセデルアミノ)−N−(2,6−
ジメチルフエニル)−3−メチルベンズアミド、82%
収率、m、p、 273−275°C:元索分析黄(c
18 H2゜N2O2として)μ HN 理論値 72.95.6,80.9.45、実測値 7
2.96.6.58.9.17゜求旌PJ12 4−(
((ジメヂルアミノ)アセチルコアミノ)−N−(2,
6−ジメチルフェニル)ベンズアミド 4−〔(クロロアセデル)アミノ)−N−(2,6−ジ
メチルフエニル)ベンズアミド3.0gおよび40%の
水性ジメチルアミン22mQをテトラヒドロフランに入
れた混合物を室温で一夜攪拌した。
片 比 N 理論値 72.32.6.43.9.92、実測値 7
2.08.6.20,9.68゜6.4.−(アセデル
アミノ)−N−(1−フェニルエヂル)ベンズアミド、
94%収率、m、p、227−228.5°C・ 田瑯−(C77HI[1N202として)以 辻
N 理論値 72.32.6.43.9.92、実測値 7
285.6.30.9.62゜7、 4.−[:(クロ
ロアセチル)アミノ〕−N−(2,6−ジメチルフエニ
ル)ベンズアミド、92%収率、m、p、246−24
.8°C: 田分析舅−(C57H1□CタN20.として)q−川
N 理論値 64−.46.5./ll、8.ELl、実測
値 64.68.5.48.9.01゜8、 4.−[
’(3−り四ロー1−オキソプロピル)アミノ:1−N
−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド、88%
収率、m、p、 254°C:来県分析値(C+sI(
+sCρN、0.として)qH\ 理論値 65.35.5,79.8.47、実測値 6
543.5.89.830゜9、 4−CC2−クロロ
−1−オキソプロピル)アミノ)−N−(2,6−ジメ
チルフェニル)ベンズアミド、91%収率、m、p、2
69−270°C・示股公鎖(c、8H,9c(!N2
o、として)CHN 理論値 65.35.5.79.8.47、実測値 6
5.37.5.75.8.66゜1.0. 4.− (
(/I−クロロ−1−オキツブチル)アミノ) −N−
(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド、88%収
率。m、p、258−259°C:元濡41戸顛(C1
9H2,IJN、02として)旦 −朋 N 理論値 66.18.6.I4.8.I2、実測値 6
6、+2.5.90.787゜=23− 1.1.、 l(アセデルアミノ)−N−(2,6−
ジメチルフエニル)−3−メチルベンズアミド、82%
収率、m、p、 273−275°C:元索分析黄(c
18 H2゜N2O2として)μ HN 理論値 72.95.6,80.9.45、実測値 7
2.96.6.58.9.17゜求旌PJ12 4−(
((ジメヂルアミノ)アセチルコアミノ)−N−(2,
6−ジメチルフェニル)ベンズアミド 4−〔(クロロアセデル)アミノ)−N−(2,6−ジ
メチルフエニル)ベンズアミド3.0gおよび40%の
水性ジメチルアミン22mQをテトラヒドロフランに入
れた混合物を室温で一夜攪拌した。
反応混合物を蒸発乾固した後、残留物をクロロホルムに
とり、10%炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、
蒸発乾固した。メタノール/水から結晶化して、所望の
表題生成物2.8gを得た。m、r)、276−278
°C・ 示達4υ戸1jj(C+9Ht3N302として)以
川 凡 理論値 70.13.7.12、]、2.91゜実測値
70.4.0.7.10、+2.63゜実施例] 3
−23 実施例I2の一般法に従い、対応するクロロ中間体およ
び適当なアミンから以下の生成物を製造した。
とり、10%炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、
蒸発乾固した。メタノール/水から結晶化して、所望の
表題生成物2.8gを得た。m、r)、276−278
°C・ 示達4υ戸1jj(C+9Ht3N302として)以
川 凡 理論値 70.13.7.12、]、2.91゜実測値
70.4.0.7.10、+2.63゜実施例] 3
−23 実施例I2の一般法に従い、対応するクロロ中間体およ
び適当なアミンから以下の生成物を製造した。
13、 N−(2,6−ジメチルフエニル)−4−(
((メヂルアミノ)アセチルコアミノ)ベンズアミド・
エタンジカルボン酸塩(8%収率、m、p、257−2
58°C)。
((メヂルアミノ)アセチルコアミノ)ベンズアミド・
エタンジカルボン酸塩(8%収率、m、p、257−2
58°C)。
&Δ分−+F (L(C+ e H21N 302・C
2H204として)CH斗 理論値 59.84.5.78.10.4−7、実測値
59.61.5.79、I O,26゜1.4. 4
.−(((ジエヂルアミノ)アセデルアミノ)−N−(
2,6−ジメチルフエニル)ベンズアミド・エタンジカ
ルボン酸塩、58%収率、m、p、 205−206°
C: 元素分析値(C2oHt7NaO2・C2H204とし
て)以 比 N 理論値 62.29.6.59.9,47、実測値 6
2.24.6,64.9.14゜1.5. N−(4
−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカルボニ
ル)フェニル)−1−ピペリジンアセトアミド、83%
収率、m、p、215−217°C: 丞素分析値(C2tH27NaO2として)夏 川
札 理論値 72.30.7.45.11.50゜実測値
72.42.7.45.11.32゜16、 N−(
4,−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカル
ボニル)フェニル)−1−ピロリジンアセトアミド、8
5%収率、m、p、 254−257℃ 元素分析値(C2+HtsN30tとして)以 H
N 理論値 71.77.7.17.11.96、実測値
7]、52.7.09.11.69゜17、 N−(
4−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカルボ
ニル)フェニル〕−4−メチルー1〜ピペラジンアセト
アミド、53%収率、m、p。
2H204として)CH斗 理論値 59.84.5.78.10.4−7、実測値
59.61.5.79、I O,26゜1.4. 4
.−(((ジエヂルアミノ)アセデルアミノ)−N−(
2,6−ジメチルフエニル)ベンズアミド・エタンジカ
ルボン酸塩、58%収率、m、p、 205−206°
C: 元素分析値(C2oHt7NaO2・C2H204とし
て)以 比 N 理論値 62.29.6.59.9,47、実測値 6
2.24.6,64.9.14゜1.5. N−(4
−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカルボニ
ル)フェニル)−1−ピペリジンアセトアミド、83%
収率、m、p、215−217°C: 丞素分析値(C2tH27NaO2として)夏 川
札 理論値 72.30.7.45.11.50゜実測値
72.42.7.45.11.32゜16、 N−(
4,−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカル
ボニル)フェニル)−1−ピロリジンアセトアミド、8
5%収率、m、p、 254−257℃ 元素分析値(C2+HtsN30tとして)以 H
N 理論値 71.77.7.17.11.96、実測値
7]、52.7.09.11.69゜17、 N−(
4−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカルボ
ニル)フェニル〕−4−メチルー1〜ピペラジンアセト
アミド、53%収率、m、p。
190191°C:
元素分析値(C22Ht a N 402として)以
焦 \ 理論値 69.45.7.42.14.73、実測値
69.41,7.46.14.50018、 N−(
1−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカルボ
ニル)フェニル〕−4−モルホリンアセトアミド、83
%収率、m、p、201−203°C: 元素分析値(C2+ H2s N 302として)以
HN 理論値 68.64.6,86.11.44、実測値
68.66.6.83.11.18゜19、 N−(
4,−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカル
ボニル)フェニルL−1−ピロリジンプロパンアミド、
83%収率、m、p、 180°C:元素分析値(c
2t H2? N 302として)=27− 見 HN 理論値 72.30.7.45.11.50、実測値
72.17.7.23.11.25゜20、 N−(
4,−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカル
ボニル)フェニルクーα−メチル−1−ピロリジンアセ
トアミド、77%収率、m、p。
焦 \ 理論値 69.45.7.42.14.73、実測値
69.41,7.46.14.50018、 N−(
1−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカルボ
ニル)フェニル〕−4−モルホリンアセトアミド、83
%収率、m、p、201−203°C: 元素分析値(C2+ H2s N 302として)以
HN 理論値 68.64.6,86.11.44、実測値
68.66.6.83.11.18゜19、 N−(
4,−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカル
ボニル)フェニルL−1−ピロリジンプロパンアミド、
83%収率、m、p、 180°C:元素分析値(c
2t H2? N 302として)=27− 見 HN 理論値 72.30.7.45.11.50、実測値
72.17.7.23.11.25゜20、 N−(
4,−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカル
ボニル)フェニルクーα−メチル−1−ピロリジンアセ
トアミド、77%収率、m、p。
218−2206C: −
元素分析値CC22H27NsOtとして)CH斗
理論値 72.30.7.45.11.50、実測値
72.50.7.26.11.44゜21、 N−(
4,−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカル
ボニル)フェニル〕へキサヒドロ−IH−アゼピン−1
−アセトアミド、81%収率、m、p、 207−20
8°C: 元素分析値(C23H211N302として)q
焦 \ 理論値 72.79.7.70.11.07、実測値
72.68.7.50.10.88゜22、 4−((
(エチルアミン)アセチルコアミノ)−N−(1−フェ
ニルエチル)ベンズアミド・塩酸 ′塩、61%収率
、m、p、207−210℃:元素分析値(C+eHz
3NsO2・HCl2として)q 焦 N 理論値 63.24.6.42.11.64、実測値
63.23.6.17.11.50゜23、 N−(
2,6−ジメチルフェニル)−4−(((エチルアミノ
)アセチルコアミノ)ベンズアミド、58%収率、m、
p、203 204°C:元素分析値(C19H23N
302として)CH斗 理論値 70’、13.7.12.12.91゜実測値
70.25.7.36.13.00゜以下の製剤例は
、活性化合物として本発明の医薬用化合物またはその薬
学的に許容し得る塩を使用するものである。
72.50.7.26.11.44゜21、 N−(
4,−(((2,6−ジメチルフェニル)アミノコカル
ボニル)フェニル〕へキサヒドロ−IH−アゼピン−1
−アセトアミド、81%収率、m、p、 207−20
8°C: 元素分析値(C23H211N302として)q
焦 \ 理論値 72.79.7.70.11.07、実測値
72.68.7.50.10.88゜22、 4−((
(エチルアミン)アセチルコアミノ)−N−(1−フェ
ニルエチル)ベンズアミド・塩酸 ′塩、61%収率
、m、p、207−210℃:元素分析値(C+eHz
3NsO2・HCl2として)q 焦 N 理論値 63.24.6.42.11.64、実測値
63.23.6.17.11.50゜23、 N−(
2,6−ジメチルフェニル)−4−(((エチルアミノ
)アセチルコアミノ)ベンズアミド、58%収率、m、
p、203 204°C:元素分析値(C19H23N
302として)CH斗 理論値 70’、13.7.12.12.91゜実測値
70.25.7.36.13.00゜以下の製剤例は
、活性化合物として本発明の医薬用化合物またはその薬
学的に許容し得る塩を使用するものである。
実施例24
以下の成分を使用してゼラチン硬カプセルを製造する:
4、−(〔(ジエヂルアミノ)アセチ
ルコアミノ)−N−(2,6−ジメ
チルフェニル)ベンズアミド 250乾燥デ
ンプン 200ステアリン酸マ
グネシウム IO上記の成分を混合し、ゼ
ラチン硬カプセルに内容量4.60 mgで充填する。
ンプン 200ステアリン酸マ
グネシウム IO上記の成分を混合し、ゼ
ラチン硬カプセルに内容量4.60 mgで充填する。
実施例25
以下の成分を使用して錠剤を製造する:含有量(17錠
) 4−(アセデルアミノ)−N−(2゜ 6−ジメチルフエニル)ベンズア ミ ド
250微結晶セルロース 40
0溶融二酸化ケイ素 ■0 ステアリ
ン酸 5 上記の成分を
混合し、665mgづつの錠剤に打錠する。
) 4−(アセデルアミノ)−N−(2゜ 6−ジメチルフエニル)ベンズア ミ ド
250微結晶セルロース 40
0溶融二酸化ケイ素 ■0 ステアリ
ン酸 5 上記の成分を
混合し、665mgづつの錠剤に打錠する。
実施例26
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造す重量%
N−(2−メチルフェニル)−4
−〔(2−メチル−1−オキソ
プロピル)アミノコベンズアミド 0.25エタ
ノール 29.75プロペラ
ント22(クロロジフル オロメタン) 70.00活
性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラ
ント22の一部に加えて一30℃に冷却し、充填装置に
移す。次いで、所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント22の残分て希釈する。次にバルブ一式を
容器に取り付ける。
ノール 29.75プロペラ
ント22(クロロジフル オロメタン) 70.00活
性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラ
ント22の一部に加えて一30℃に冷却し、充填装置に
移す。次いで、所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント22の残分て希釈する。次にバルブ一式を
容器に取り付ける。
実施例27
活性成分60tngを含有する錠剤を下記の如くにして
製造する・ 含有量(mg) (R)−4,−(アセデルアミノ) −N−(+−フェニルエチル) ベンズアミド 60デンプン
45微結晶セルロース
35ポリビニルピロリドン (10%水溶液として) 4カルボキ
シメヂルデンプン・ ナトリウム 4.5ステ
アリン酸マグネシウム 0.5タルク
l計150 活性成分、デンプンおよびセルロースを45メツシユの
U、S ふるい(アメリカ標準ふるい)に通して充分混
合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混
合し、次いで14メツシユのU。
製造する・ 含有量(mg) (R)−4,−(アセデルアミノ) −N−(+−フェニルエチル) ベンズアミド 60デンプン
45微結晶セルロース
35ポリビニルピロリドン (10%水溶液として) 4カルボキ
シメヂルデンプン・ ナトリウム 4.5ステ
アリン酸マグネシウム 0.5タルク
l計150 活性成分、デンプンおよびセルロースを45メツシユの
U、S ふるい(アメリカ標準ふるい)に通して充分混
合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混
合し、次いで14メツシユのU。
S、ふるいに通す。こうして調製した顆粒を50−60
℃で乾燥し、18メツシユのU、S、ふるいに通す。こ
の顆粒に、予め60メツシユのU、S ふるいに通して
おいたカルボキシメチルデンプン・ナトリウム、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、
打錠機にかけて150Hづつの錠剤を得る。
℃で乾燥し、18メツシユのU、S、ふるいに通す。こ
の顆粒に、予め60メツシユのU、S ふるいに通して
おいたカルボキシメチルデンプン・ナトリウム、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、
打錠機にかけて150Hづつの錠剤を得る。
32一
実施例28
薬物80mgを含有するカプセル剤を下記の如くにして
製造する: 含有量(mg) 4−([(エチルアミノ)アセチルコ アミノ−N−(α、α、2,6−チト ラメチルベンジル)ベンズアミド ・硫酸塩 80デンプン
59微結晶セルロース
59ステアリン酸マグネシウム
2計200 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、45メツシユのU。
製造する: 含有量(mg) 4−([(エチルアミノ)アセチルコ アミノ−N−(α、α、2,6−チト ラメチルベンジル)ベンズアミド ・硫酸塩 80デンプン
59微結晶セルロース
59ステアリン酸マグネシウム
2計200 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、45メツシユのU。
S、ふるいに通し、内容量200myでゼラチン硬カプ
セルに充填する。
セルに充填する。
実施例29
活性成分225Flyを含有する座薬を下記の如くにし
て製造する。
て製造する。
N−(4,−(((2,6−ジメチル
フェニル)アミノコカルボニル)
フェニル〕−4−メチル−1−
ピペラジンアセトアミド 225靜飽和脂肪
酸のグリセリンエステルを加えて合計2000尻9とす
る。
酸のグリセリンエステルを加えて合計2000尻9とす
る。
活性成分を60メツシユのU、S、ふるいに通し、最小
必要限度の加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。
必要限度の加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。
次いでこの混合物を公称容M2gの座薬型に注ぎ入れ、
放冷する。
放冷する。
実施例30
用量5mρにつき薬物50即を含有する懸濁剤を下記の
如くにして製造する: 含有量 1−(((ジメチルアミノ)アセチ ルコアミノ)−N−(2,6−ジメ チルフェニル)ベンズアミド・ エタンジカルボン酸塩 50m9カルボキシ
メヂルセルロース・ ナトリウム 50m9シロツプ
1.2釦ρ安息香酸溶液
0.1071112フレーバー
q、v。
如くにして製造する: 含有量 1−(((ジメチルアミノ)アセチ ルコアミノ)−N−(2,6−ジメ チルフェニル)ベンズアミド・ エタンジカルボン酸塩 50m9カルボキシ
メヂルセルロース・ ナトリウム 50m9シロツプ
1.2釦ρ安息香酸溶液
0.1071112フレーバー
q、v。
着色料 q・■・精製水を
加えて計5靜とする 薬物を45メツシユのU、S、ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレー
バーおよび着色料を少量の水で薄めて攪拌しながら加え
る。適量の水を加えて所望の容量に調節する。
加えて計5靜とする 薬物を45メツシユのU、S、ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレー
バーおよび着色料を少量の水で薄めて攪拌しながら加え
る。適量の水を加えて所望の容量に調節する。
式(1)の化合物は、治癒率が高く、半減期の長い抗痙
重刑であり、従って、哺乳類動物における痙牽の治療お
よび予防に有用である。更に、本発明の抗痙申開化合物
は、当該技術分野で知られている抗痙攣剤ベンズアミド
類と異なり、溶血現象を起こさない。本発明化合物は、
最大電撃ショックで誘発される緊張性伸筋発作に対して
有効であることから、ヒトでの全身性の緊張間代性てん
かん発作(大発作)、並びに皮質てんかん、複雑部分性
てんかん(側頭性てんかん)、単純部分性てんかん(焦
点性てんかん)および外傷性てんかん等の発作を治療す
るのに有用である。この様な活性作用は、以下に述べる
電撃ショック誘発性の痙牽に対する阻害作用を調べるこ
とにより、証明される。
重刑であり、従って、哺乳類動物における痙牽の治療お
よび予防に有用である。更に、本発明の抗痙申開化合物
は、当該技術分野で知られている抗痙攣剤ベンズアミド
類と異なり、溶血現象を起こさない。本発明化合物は、
最大電撃ショックで誘発される緊張性伸筋発作に対して
有効であることから、ヒトでの全身性の緊張間代性てん
かん発作(大発作)、並びに皮質てんかん、複雑部分性
てんかん(側頭性てんかん)、単純部分性てんかん(焦
点性てんかん)および外傷性てんかん等の発作を治療す
るのに有用である。この様な活性作用は、以下に述べる
電撃ショック誘発性の痙牽に対する阻害作用を調べるこ
とにより、証明される。
電撃ショック誘発性痙孝阻害試験(E、S、)の実施に
際しては、まず被検化合物をアラビアゴムに懸濁し、こ
れを試験すべき用量レベルで10匹づつのCox標準ア
ルピノ種の雄性白マウス(18〜24g)に強制投与し
た。化合物投与の30〜180分後、これらのマウスに
、角膜電極を介して50mAの電撃ショックを0.1秒
間課した。電撃ショックの直後における動物の間代性痙
牽、緊張性筋屈折痙章または緊張性伸筋発作の発現、あ
るいは死、について検討し評価すると共に、電撃ショッ
クの直後の緊張性伸筋発作の発現を1/2の動物に関し
て阻止するのに充分な投与量としてのED5oを、各化
合物について求めた。比較のために示すと、対照動物の
約半数に緊張性伸筋発作を誘発するには、通常、18m
Aで充分であり、50mA=86− では殆んど全ての対照動物(賦形剤のみを投与)が死亡
した。この試験結果を、薬物の投与後、望ましい応答が
得られる時間におけるED5゜値として記録した。これ
を表1に示す。
際しては、まず被検化合物をアラビアゴムに懸濁し、こ
れを試験すべき用量レベルで10匹づつのCox標準ア
ルピノ種の雄性白マウス(18〜24g)に強制投与し
た。化合物投与の30〜180分後、これらのマウスに
、角膜電極を介して50mAの電撃ショックを0.1秒
間課した。電撃ショックの直後における動物の間代性痙
牽、緊張性筋屈折痙章または緊張性伸筋発作の発現、あ
るいは死、について検討し評価すると共に、電撃ショッ
クの直後の緊張性伸筋発作の発現を1/2の動物に関し
て阻止するのに充分な投与量としてのED5oを、各化
合物について求めた。比較のために示すと、対照動物の
約半数に緊張性伸筋発作を誘発するには、通常、18m
Aで充分であり、50mA=86− では殆んど全ての対照動物(賦形剤のみを投与)が死亡
した。この試験結果を、薬物の投与後、望ましい応答が
得られる時間におけるED5゜値として記録した。これ
を表1に示す。
紅 式(1)で示される化合物の抗痙彎活性番 号 E
D r、 o C7A!7/ k!7) 時
間(分)*8* 1 3.6 1202
10.5 603
8.2 1204
22.2 605 約
100 60 6 54、 ]
80II 4..560 ] 2 8.0
3013 6.3 1.20+4
. 3.6 60+
5 9.5 60
。
D r、 o C7A!7/ k!7) 時
間(分)*8* 1 3.6 1202
10.5 603
8.2 1204
22.2 605 約
100 60 6 54、 ]
80II 4..560 ] 2 8.0
3013 6.3 1.20+4
. 3.6 60+
5 9.5 60
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1はC_1−C_6アルキル、C_3−C
_7シクロアルキルまたはR^6R^9N−アルク−(
ただし、R^8およびR^9は各々個別に水素、C_1
−C_6アルキルまたはC_3−C_7シクロアルキル
であるか、またはR^8およびR^9はこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ
、ホモピペリジノ、モルホリノまたはN−メチルピペラ
ジノを構成していてもよく、「アルク」はC_1−C_
6脂肪族炭化水素から誘導された2価の有機ラジカルで
ある)であり、 R^2、R^3、R^4、R^5、R^6およびR^7
は各々個別に水素またはメチルであり; nは0または1である〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩。 2、nが0である第1項に記載の化合物。 3、R^6およびR^7が各々メチルである第2項に記
載の化合物。 4、4−(〔(ジエチルアミノ)アセチル〕アミノ)−
N−(2,6−ジメチルフェニル)−ベンズアミドまた
はその薬学的に許容し得る酸付加塩である第1項に記載
の化合物。 5、4−アセチルアミノ−N−(2,6−ジメチルフェ
ニル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容し得る酸付
加塩である第1項に記載の化合物。 6、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1はC_1−C_6アルキル、C_3−C
_7シクロアルキルまたはR^8R^9N−アルク−(
ただし、R^8およびR^9は各々個別に水素、C_1
−C_6アルキルまたはC_3−C_7シクロアルキル
であるか、またはR^8およびR^9はこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ
、ホモピペリジノ、モルホリノまたはN−メチルピペラ
ジノを構成していてもよく、「アルク」はC_1−C_
6脂肪族炭化水素から誘導された2価の有機ラジカルで
ある)であり、 R^2、R^3、R^4、R^5、R^6およびR^7
は各々個別に水素またはメチルであり; nは0または1である〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩の製造方法であって、 (a)式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔式中、R^2、R^3、R^4、R^5、R^6およ
びR^7は各々個別に水素またはメチルである〕 で示される化合物を、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、RaはC_1−C_6アルキルまたはC_3−
C_7シクロアルキルであり、Xはブロモ、クロロ、−
OHまたは−OCORaである〕 で示されるアシル化試薬でアシル化するか、または (b)式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R^2、R^3、R^4、R^5、R^6、R
^7およびnは前記と同意義であり、R^1^’はブロ
モ置換またはクロロ置換C_1−C_6アルキルである
〕で示される化合物を、式: R^8R^9NH 〔式中、R^8およびR^9は各々個別に水素、C_1
−C_6アルキルまたはC_3−C_7シクロアルキル
であるか、またはR^8およびR^9はこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ
、ホモピペリジノ、モルホリノまたはN−メチルピペラ
ジノを構成していてもよく、「アルク」はC_1−C_
6脂肪族炭化水素から誘導された2価の有機ラジカルで
ある〕 で示されるアミンと反応させ、 所望により、その生成物の薬学的に許容し得る酸付加塩
を製造することからなる方法。 7、第1項に記載の化合物を活性成分とし、薬学的に許
容し得る担体または希釈剤を共に含有することを特徴と
する抗痙攣剤。 8、式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R^1^’はブロモ置換またはクロロ置換C_
1−C_6アルキルであり; R^2、R^3、R^4、R^5、R^6およびR^7
は各々個別に水素またはメチルであり; nは0または1である〕 で示される化合物。 9、4−〔(クロロアセチル)アミノ〕−N−(2,6
−ジメチルフェニル)ベンズアミドである第8項に記載
の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US771455 | 1985-08-30 | ||
US06/771,455 US4642379A (en) | 1985-08-30 | 1985-08-30 | Intermediates for anticonvulsant agents |
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Publication Number | Publication Date |
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JPS6259249A true JPS6259249A (ja) | 1987-03-14 |
Family
ID=25091883
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61205021A Pending JPS6259249A (ja) | 1985-08-30 | 1986-08-29 | 抗痙攣剤 |
Country Status (17)
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EP (1) | EP0213924B1 (ja) |
JP (1) | JPS6259249A (ja) |
KR (1) | KR900000275B1 (ja) |
CN (1) | CN1010680B (ja) |
AT (1) | ATE57526T1 (ja) |
AU (1) | AU580890B2 (ja) |
DE (1) | DE3674971D1 (ja) |
DK (1) | DK412286A (ja) |
ES (1) | ES2001411A6 (ja) |
HU (1) | HU197029B (ja) |
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SU (1) | SU1486055A3 (ja) |
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US4835181A (en) * | 1987-02-18 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides |
US4939163A (en) * | 1987-02-18 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
US4981866A (en) * | 1987-02-18 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
CA2252583A1 (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Brett T. Watson | Anticonvulsant pyridinyl benzamide derivatives |
CA2695071A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
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US4004029A (en) * | 1974-05-13 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | Compositions and method for treating epilepsy and convulsions |
JPS56156246A (en) * | 1980-05-06 | 1981-12-02 | Hodogaya Chem Co Ltd | Benzamide derivative and herbicide comprising it |
JPS5780351A (en) * | 1980-11-06 | 1982-05-19 | Hodogaya Chem Co Ltd | Benzamide derivative and herbicide containing the same |
US4379165A (en) * | 1981-05-18 | 1983-04-05 | Research Corporation | Anti-convulsant |
US4629740A (en) * | 1984-04-10 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
US4835181A (en) * | 1987-02-18 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides |
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- 1986-08-25 IL IL79835A patent/IL79835A0/xx unknown
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- 1986-08-29 DK DK412286A patent/DK412286A/da not_active Application Discontinuation
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- 1986-08-29 KR KR1019860007213A patent/KR900000275B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-29 JP JP61205021A patent/JPS6259249A/ja active Pending
- 1986-08-29 AU AU62064/86A patent/AU580890B2/en not_active Ceased
- 1986-08-30 CN CN86105906A patent/CN1010680B/zh not_active Expired
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