JPS6258A - シス−5−フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデン)−インデン−3−酢酸の製造方法 - Google Patents
シス−5−フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデン)−インデン−3−酢酸の製造方法Info
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- JPS6258A JPS6258A JP61143992A JP14399286A JPS6258A JP S6258 A JPS6258 A JP S6258A JP 61143992 A JP61143992 A JP 61143992A JP 14399286 A JP14399286 A JP 14399286A JP S6258 A JPS6258 A JP S6258A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はシス−5−フルオロ−2−メチル−1−(4−
メチルチオベンジリデン)−インデン−3−酢酸の製法
に係り、さらに詳しくはトランス異性体の含量の極めて
少ない上記酸の製法に関するものである。
メチルチオベンジリデン)−インデン−3−酢酸の製法
に係り、さらに詳しくはトランス異性体の含量の極めて
少ない上記酸の製法に関するものである。
従来技術
5−フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベン
ジリデン)−インデン−3−酢酸は酸化により対応する
1−(4−メチルスルフィニル)ベンジリデン誘導体を
与え、そのシス異性体は一般名スリンダク(Sulin
dac)として知られる抗炎症作用をもつ重要な化合物
で米国特許第3,654.349号に記載されている。
ジリデン)−インデン−3−酢酸は酸化により対応する
1−(4−メチルスルフィニル)ベンジリデン誘導体を
与え、そのシス異性体は一般名スリンダク(Sulin
dac)として知られる抗炎症作用をもつ重要な化合物
で米国特許第3,654.349号に記載されている。
同米国特許ならびに他のその後の特許にはスリンダクな
らびにその中間体の各種合成法が記載されている。
らびにその中間体の各種合成法が記載されている。
上記米国特許に記載され、最も広く用いられている合成
法の一つにおいては、最終工程で5−フルオロ−2−メ
チル−インデン−3−酢M (n)あるいはそのエステ
ルと4−メチルチオベンズアルデヒド(m)とを有機溶
媒中強塩基の存在下に縮合させている。こうして5−フ
ルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデ
ン)−インデン−3−酢酸(1)あるいはそのエステル
が得られ、最後の加水分解ならびにメチルチオ基の酸化
によりスリンダクが作られている。
法の一つにおいては、最終工程で5−フルオロ−2−メ
チル−インデン−3−酢M (n)あるいはそのエステ
ルと4−メチルチオベンズアルデヒド(m)とを有機溶
媒中強塩基の存在下に縮合させている。こうして5−フ
ルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデ
ン)−インデン−3−酢酸(1)あるいはそのエステル
が得られ、最後の加水分解ならびにメチルチオ基の酸化
によりスリンダクが作られている。
P’ (、l−1□−しりすK
(式中RはH1低級アルキル)
この反応は前記米国特許によればメタノール中。
窒素ガス下1強塩基としてのナトリウムメトキシドの存
在下還流温度で実施せられる6 同特許方法によるとその反応生成物はシスとトランス異
性体の混合物からなりトランス異性体は約10〜12%
(実施例4参照)である。
在下還流温度で実施せられる6 同特許方法によるとその反応生成物はシスとトランス異
性体の混合物からなりトランス異性体は約10〜12%
(実施例4参照)である。
医薬として用いられる生成物はきびしい純度要件に合致
せねばならない。
せねばならない。
スリンダクはイタリー国に於て、医薬としてシス異性体
が認可されているので、最終生成物にはトランス異性体
を含まぬか、あるいは最大限1%をこえぬ量とすること
が必要である。
が認可されているので、最終生成物にはトランス異性体
を含まぬか、あるいは最大限1%をこえぬ量とすること
が必要である。
事実、同国局方においてはスリンダクは少なくとも純度
99%でなければならぬと規定されている。
99%でなければならぬと規定されている。
従って、生成物からトランス異性体を除去する精製が必
要である。
要である。
これは中間体のレベルあるいは最終生成物のレベルで、
何回もの結晶化により達成されるが、シス異性体の損失
が著しい。そのため、例えば米国特許第3,692,6
51号の如く損失分の少なくとも一部をあとで回収する
為、ベンゼン中還流下にヨードで処理するとか紫外線照
射を行ない酸イピ生成物の段階でシス−トランス異性化
を行なう方法が特許されている程である。
何回もの結晶化により達成されるが、シス異性体の損失
が著しい。そのため、例えば米国特許第3,692,6
51号の如く損失分の少なくとも一部をあとで回収する
為、ベンゼン中還流下にヨードで処理するとか紫外線照
射を行ない酸イピ生成物の段階でシス−トランス異性化
を行なう方法が特許されている程である。
発明が解決しようとする問題点
従って、トランス異性体の生成量が極めて少ないシス−
5−フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベン
ジリデン)−インデン−3−酢酸の製法を提供すること
が本発明目的である。
5−フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベン
ジリデン)−インデン−3−酢酸の製法を提供すること
が本発明目的である。
問題点を解決するための手段
本発明者らは、エステルの形での化合物(n)と化合物
(In)の縮合を、固体相がカリウムアルコレートある
いはヒドロキシドで、液体相が反岱原料の不活性有機溶
媒溶液である液体一固体2相系で、相転換触媒の存在下
に実施すると、対応するトランス異性体の量が極めて少
ない(3%未満、通常は1%未満)、遊離の酸の形での
生成物(■−シス)が高収率で得られることが見出され
た。
(In)の縮合を、固体相がカリウムアルコレートある
いはヒドロキシドで、液体相が反岱原料の不活性有機溶
媒溶液である液体一固体2相系で、相転換触媒の存在下
に実施すると、対応するトランス異性体の量が極めて少
ない(3%未満、通常は1%未満)、遊離の酸の形での
生成物(■−シス)が高収率で得られることが見出され
た。
従って、上記目的は、5−フルオロ−2−メチル−イン
デン−3−酢酸の低級アルキルエステル(■、Rは低級
アルキル)と4−メチルチオベンズアルデヒド(III
)を上記反応条件下に、2相系で反応させ、シス−5−
フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリ
デン)−インデン−3−酢酸(■−シス、RはH)を得
る方法により達成せられる。
デン−3−酢酸の低級アルキルエステル(■、Rは低級
アルキル)と4−メチルチオベンズアルデヒド(III
)を上記反応条件下に、2相系で反応させ、シス−5−
フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリ
デン)−インデン−3−酢酸(■−シス、RはH)を得
る方法により達成せられる。
本発明方法での特徴的事項ならびにパラメーターは下記
の通りである。
の通りである。
(a)出発原料:
4−メチルチオベンズアルデヒド(m)と5−フルオロ
−2−メチル−インデン−3−酢酸の低級アルキルエス
テル(n、Rは低級アルキル)、メチルエステル(■、
R= CH3)の使用が好ましい。
−2−メチル−インデン−3−酢酸の低級アルキルエス
テル(n、Rは低級アルキル)、メチルエステル(■、
R= CH3)の使用が好ましい。
(b)固体相:
粉砕カリウムアルコレートあるいはヒドロキシド。鱗片
状水酸化カリウムの使用が好ましい。
状水酸化カリウムの使用が好ましい。
(Q)液体相:
反応原料を反応条件下不活性な有機溶媒にとかした溶液
。好適な溶媒は芳香族炭化水素で、トルエン、エチルベ
ンゼン、ベンゼン、クロロベンゼンが好ましい。
。好適な溶媒は芳香族炭化水素で、トルエン、エチルベ
ンゼン、ベンゼン、クロロベンゼンが好ましい。
(d)相転換触媒ニ
一般に、テトラアルキルアンモニウム塩。
テトラアルキルホスホニウム塩およびクラウン塩が相転
換触媒として好適である。テトラアルキルアンモニウム
の水酸化物およびビサルフェートは所望の選択性がなく
本発明目的に適さぬことが判明した。実際に好ましい触
媒は親油性を有するもの、例えば長鎖アルキル基をもつ
アンモニウムあるいはホスホニウム塩あるいは、全炭素
数が12以上のものである。経済的理由からテトラアル
キルアンモニウムあるいはテトラアルキルホスホニウム
のハライドが好ましい。経済的理由ならびに好結果を与
える観点から、トリカプリリルーメチルーアンモニウム
クロライドが特に好ましい。
換触媒として好適である。テトラアルキルアンモニウム
の水酸化物およびビサルフェートは所望の選択性がなく
本発明目的に適さぬことが判明した。実際に好ましい触
媒は親油性を有するもの、例えば長鎖アルキル基をもつ
アンモニウムあるいはホスホニウム塩あるいは、全炭素
数が12以上のものである。経済的理由からテトラアル
キルアンモニウムあるいはテトラアルキルホスホニウム
のハライドが好ましい。経済的理由ならびに好結果を与
える観点から、トリカプリリルーメチルーアンモニウム
クロライドが特に好ましい。
(e)反応原料のモル比:
実質的に当モル比で、アルデヒド(III)をやや過剰
(5〜10%過剰)にしてもよい。
(5〜10%過剰)にしてもよい。
(f)塩基と化合物(n)のモル比:
カリウムアルコレートあるいはヒドロキシドは式(II
)のエステルに対し2:1〜3:1のモル比で用いられ
る。
)のエステルに対し2:1〜3:1のモル比で用いられ
る。
(g)相転換触媒の量:
通常の量でよく、特に臨界的ではない、一般に触媒は、
式(■)のエステルに対し、2〜10w/w%、好まし
くは5〜10w/w%の範囲で用いられる。
式(■)のエステルに対し、2〜10w/w%、好まし
くは5〜10w/w%の範囲で用いられる。
(h)液体相中の反応原料の濃度:
臨界的でなく、通常の範囲。工業的経済性の点から比較
的濃厚な溶液(10〜15w/W%)が好ましい。
的濃厚な溶液(10〜15w/W%)が好ましい。
(i)反応温度ニ
ー20°〜+20℃、好ましくは−10”〜+15℃。
本発明方法は2段反応(縮合と加水分解)でそれは同時
に同じ反応雰囲気で行なわれる。縮合反応の方がより迅
速であるように思われる。その為、はじめにはエステル
の形で化合物(I)(1、R=低級アルキル)の蓄積が
認められるが、反応の終り、酸−塩基分離後には、遊離
の酸(I、R=H)が唯一の生成物である。
に同じ反応雰囲気で行なわれる。縮合反応の方がより迅
速であるように思われる。その為、はじめにはエステル
の形で化合物(I)(1、R=低級アルキル)の蓄積が
認められるが、反応の終り、酸−塩基分離後には、遊離
の酸(I、R=H)が唯一の生成物である。
一具体例に於て、本発明方法は、エステル■の有機溶媒
溶液を作り、カリウムアルコレートあるいはヒドロキシ
ドを懸濁することにより行なわれる。懸濁液は紫色であ
り、少なくとも2時間攪拌下に保たれる。
溶液を作り、カリウムアルコレートあるいはヒドロキシ
ドを懸濁することにより行なわれる。懸濁液は紫色であ
り、少なくとも2時間攪拌下に保たれる。
次に、相転換触媒の同じ溶媒溶液を加え、次に4−メチ
ルチオベンズアルデヒドの同じ有機溶媒溶液を約1〜2
時間で加える。反応は例えば薄層クロマトグラフ(T
L C)でエステル(IF)が消失するのをしらべる様
に、通常の分析法で追跡せられる。約1〜2時間で縮合
は終了し1次の2〜3時間で加水分解反応も終了する。
ルチオベンズアルデヒドの同じ有機溶媒溶液を約1〜2
時間で加える。反応は例えば薄層クロマトグラフ(T
L C)でエステル(IF)が消失するのをしらべる様
に、通常の分析法で追跡せられる。約1〜2時間で縮合
は終了し1次の2〜3時間で加水分解反応も終了する。
反応混合物は常法で処理され、遊離の酸(1,R=H)
が分離せられる。全反応期間中、反応混合物は上述の温
度で攪拌下に保たれる。縮合と加水分解の反応速度のち
がいを考慮し、反応をまず低い温度(例えば−10℃)
で開始し、反応の進行に従い、式(II)のエステルが
事実上消失したことが認められた時、温度を上昇(例え
ば+15℃)させることも可能である。この方法は加水
分解を短時間で終結させることとなる。本発明方法では
1式■のシス型の酸を90%以上の収率で、しかもトラ
ンス異性体の含量3%以下で与えうる。トランス異性体
の含量は、上記パラメーターの好ましい限定内での実施
により屡々0.2%以下となる。
が分離せられる。全反応期間中、反応混合物は上述の温
度で攪拌下に保たれる。縮合と加水分解の反応速度のち
がいを考慮し、反応をまず低い温度(例えば−10℃)
で開始し、反応の進行に従い、式(II)のエステルが
事実上消失したことが認められた時、温度を上昇(例え
ば+15℃)させることも可能である。この方法は加水
分解を短時間で終結させることとなる。本発明方法では
1式■のシス型の酸を90%以上の収率で、しかもトラ
ンス異性体の含量3%以下で与えうる。トランス異性体
の含量は、上記パラメーターの好ましい限定内での実施
により屡々0.2%以下となる。
このようにトランス異性体含量が低いものは何ら特別な
分離を必要としない。
分離を必要としない。
スリンダクの合成で用いられる通常の精製により、トラ
ンス異性体の幾分かの減少も可能である。
ンス異性体の幾分かの減少も可能である。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例1
メチル−5−フルオロ−2−メチル−インデン−3−ア
セテート5g (0,0227モル)をトルエン100
mQにとかした溶液を窒素ガス下、15℃で攪拌し、水
酸化カリウム粉末3.71g(0,066モル)を加え
た。
セテート5g (0,0227モル)をトルエン100
mQにとかした溶液を窒素ガス下、15℃で攪拌し、水
酸化カリウム粉末3.71g(0,066モル)を加え
た。
同じ条件下、3時間攪拌したあと、トリカプリリル−メ
チル−アンモニウムクロライド0.5g(0,0012
モル)をトルエン2mQにとかした溶液を加え、4−メ
チルチオベンズアルデヒド4g (0,026モル)の
トルエン(4mfl )溶液を混合物に滴下した。混合
物を同じ条件下にさらに12時間保ち、次に脱イオン水
150mQを加え、40℃に30分間加熱した。
チル−アンモニウムクロライド0.5g(0,0012
モル)をトルエン2mQにとかした溶液を加え、4−メ
チルチオベンズアルデヒド4g (0,026モル)の
トルエン(4mfl )溶液を混合物に滴下した。混合
物を同じ条件下にさらに12時間保ち、次に脱イオン水
150mQを加え、40℃に30分間加熱した。
2層ができた。水相を分離し、塩酸の33%水溶液(塩
酸10g、水40g)に15℃で徐々に加えた。
酸10g、水40g)に15℃で徐々に加えた。
30分間攪拌して沈澱をら戸数し、脱イオン水で洗い、
減圧乾燥ストーブ中70℃で乾燥し、5−フルオロ−2
−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデン)−イン
デン−3−酢酸を得た。収率92%。
減圧乾燥ストーブ中70℃で乾燥し、5−フルオロ−2
−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデン)−イン
デン−3−酢酸を得た。収率92%。
生成物を高圧液体クロマトグラフ法(HPLC)で、下
記の如く分析した。
記の如く分析した。
溶媒A:ホスフェートバッファ−(NH4H2PO4)
0.05M、pi(=3 溶媒B:メタノール PH=3 クロマトグラフ条件; 液体クロマトグラフHPLモデル1084B、非固定波
長のU、V、デテクターおよびオートマチックインジェ
クター カラムブラウンリーRP8 (5mcm)250x4.
6■8D 流速: 1.70mQ1分 溶媒B:60% 溶媒A温度二60℃ 溶媒B温度:40℃ カラム温度=45°C 波長:268nm サンプル濃度1■/ tm (lメタノールHPLC分
析で、この生成物は所望の酸のシス異性体(Rt =
14 、39分)からなり、対応するトランス異性体(
Rt=12.99分)は跡痕量(0,15%以下に相当
)であることが判った。
0.05M、pi(=3 溶媒B:メタノール PH=3 クロマトグラフ条件; 液体クロマトグラフHPLモデル1084B、非固定波
長のU、V、デテクターおよびオートマチックインジェ
クター カラムブラウンリーRP8 (5mcm)250x4.
6■8D 流速: 1.70mQ1分 溶媒B:60% 溶媒A温度二60℃ 溶媒B温度:40℃ カラム温度=45°C 波長:268nm サンプル濃度1■/ tm (lメタノールHPLC分
析で、この生成物は所望の酸のシス異性体(Rt =
14 、39分)からなり、対応するトランス異性体(
Rt=12.99分)は跡痕量(0,15%以下に相当
)であることが判った。
実施例2
メチル−5−フルオロ−2−メチル−インデン−3−ア
セテート50g (0,227モル)のトルエン700
mQ中の溶液を゛窒素ガス下15℃で攪拌しつつ、これ
に鱗片状水酸化カリウム36゜21g (0,647モ
ル)を加えた。混合物を同じ条件下に3時間攪拌し、次
に一15℃に冷却し、トリカプリリルーメチルーアンモ
ニウムクロライド4.88g (0,0121モル)を
トルエン20m12にとかした溶液を加えた6次に攪拌
を続け、且つ15℃で窒素を通じつつ、4−メチルチオ
ベンズアルデヒド39g (0,265モル)をトルエ
ン39m12にとかした溶液を2時間で滴下した。
セテート50g (0,227モル)のトルエン700
mQ中の溶液を゛窒素ガス下15℃で攪拌しつつ、これ
に鱗片状水酸化カリウム36゜21g (0,647モ
ル)を加えた。混合物を同じ条件下に3時間攪拌し、次
に一15℃に冷却し、トリカプリリルーメチルーアンモ
ニウムクロライド4.88g (0,0121モル)を
トルエン20m12にとかした溶液を加えた6次に攪拌
を続け、且つ15℃で窒素を通じつつ、4−メチルチオ
ベンズアルデヒド39g (0,265モル)をトルエ
ン39m12にとかした溶液を2時間で滴下した。
反応の進行度は薄層クロマト分析(TLC)で追跡した
。4時間後、出発原料は事実上消失し、主生成物は5−
フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリ
デン)−インデン−3−酢酸のメチルエステルであった
。反応混合物の温度を15℃に上昇させ、窒素ガス下の
攪拌を続け、反応進行度をTLCでモニターした。3時
間後、エステルの加水分解は完結した。脱イオン水46
8mQを加え、30分後に混合物を40℃に加熱した。
。4時間後、出発原料は事実上消失し、主生成物は5−
フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリ
デン)−インデン−3−酢酸のメチルエステルであった
。反応混合物の温度を15℃に上昇させ、窒素ガス下の
攪拌を続け、反応進行度をTLCでモニターした。3時
間後、エステルの加水分解は完結した。脱イオン水46
8mQを加え、30分後に混合物を40℃に加熱した。
2層ができた6水相を分離し、16.5%の塩酸(1
57g)溶液を滴下した。
57g)溶液を滴下した。
沈澱をシ戸数し、脱イオン水で洗い、60℃で真空乾燥
ストーブで乾燥させた。5−フルオロ−2−メチル−1
−(4−メチルチオベンジリデン)インデン−3−酢酸
が得られた(収率93%)。
ストーブで乾燥させた。5−フルオロ−2−メチル−1
−(4−メチルチオベンジリデン)インデン−3−酢酸
が得られた(収率93%)。
実施例1と同様HPLC分析を行なった結果。
この化合物はシス異性体からなりトランス異性体は0.
15%以下であることが判った。
15%以下であることが判った。
実施例3
実施例1と同様方法で、下表に示した実験を行なった。
(以下余白)
実施例1と同様方法による化合物ニーシスの製造I−ト
ランス 直嫉 皿生祖 PTC” l軸回−一
クロロベンゼン K OHC3ン TCMACO,
38%エチルベンゼン KOHTC:MAC1,57%
ベンゼン KOHTCMACO,24%トルエン
KOHTCMAC跡1′ト)Ltxン C
H,OK TCMACL 62%トルエン t
−C4H,OK TCMAC2,95%トルエン
KOHTBAB 1.06%1〜ルエン
KOHTBAI 2.65%トルxン
KOHTBPC1,76%トルエン KOHT
EA8 2.19%トルエン KOHTPA
B 1.60%トルエン KOHTESA
C2,68%トルエン KOHTESAB
O,16%トルエン KOHTESAI 1
.76%トルエン KOHTMEAB O,
23%ト)Ltxン KOHTBEPB 0
.79%トルエン KOF(DB−18−61,
65%トPvxン KOHDC−18−61,9
2%(註) (1)PTC=相転換触媒 TCMAC= トリカプリリルーメチルーアンモニ°ウ
ムクロライド TBAB=テトラブチル−アンモニウム ブロマイドT
BAI=テトラブチル−アンモニウム ヨーディトTB
PC=テトラブチル−ホスホニウム クロライドTEA
B=テトラプロピル−アンモニウム ブロマイドTPA
B=テトラプロピル−アンモニウム ブロマイドTES
AC=テトラヘキシル−アンモニウム クロライド TESAB=テトラヘキシル−アンモニウム ブロマイ
ド TESAI=テトラヘキシル−アンモニウム ヨーディ
ト TMEAB=トリメチル−ヘキサデシル−アンモニウム
ブロマイド TBEPB=トリブチル−へキサデシル−ホスホニウム
ブロマイド DB−18−6=ジベンゾ−18−クラウン−6DC−
18−6=ジシクロへキシル−18−クラウン−(2)
I−トランス異性体の%は実施例1の方法によりHPL
Cで決定した。
ランス 直嫉 皿生祖 PTC” l軸回−一
クロロベンゼン K OHC3ン TCMACO,
38%エチルベンゼン KOHTC:MAC1,57%
ベンゼン KOHTCMACO,24%トルエン
KOHTCMAC跡1′ト)Ltxン C
H,OK TCMACL 62%トルエン t
−C4H,OK TCMAC2,95%トルエン
KOHTBAB 1.06%1〜ルエン
KOHTBAI 2.65%トルxン
KOHTBPC1,76%トルエン KOHT
EA8 2.19%トルエン KOHTPA
B 1.60%トルエン KOHTESA
C2,68%トルエン KOHTESAB
O,16%トルエン KOHTESAI 1
.76%トルエン KOHTMEAB O,
23%ト)Ltxン KOHTBEPB 0
.79%トルエン KOF(DB−18−61,
65%トPvxン KOHDC−18−61,9
2%(註) (1)PTC=相転換触媒 TCMAC= トリカプリリルーメチルーアンモニ°ウ
ムクロライド TBAB=テトラブチル−アンモニウム ブロマイドT
BAI=テトラブチル−アンモニウム ヨーディトTB
PC=テトラブチル−ホスホニウム クロライドTEA
B=テトラプロピル−アンモニウム ブロマイドTPA
B=テトラプロピル−アンモニウム ブロマイドTES
AC=テトラヘキシル−アンモニウム クロライド TESAB=テトラヘキシル−アンモニウム ブロマイ
ド TESAI=テトラヘキシル−アンモニウム ヨーディ
ト TMEAB=トリメチル−ヘキサデシル−アンモニウム
ブロマイド TBEPB=トリブチル−へキサデシル−ホスホニウム
ブロマイド DB−18−6=ジベンゾ−18−クラウン−6DC−
18−6=ジシクロへキシル−18−クラウン−(2)
I−トランス異性体の%は実施例1の方法によりHPL
Cで決定した。
(3)鱗片状水酸化カリウムを使用。
(4)トランス異性体の生成flt0.15%以下。
比較例1
比較目的で米国特許第3,654,349号の実施例1
0(E)の方法を繰返し実施した。
0(E)の方法を繰返し実施した。
5−フルオロ−2−メチル−インデン−3−酢酸15g
(0,072モル)、4−メチルチオベンズアルデヒ
ド14g (0,091モル)およりメタノール200
mQにナトリウムメトキサイド13 g (0,24n
+Q)をとかしたものの溶液を窒素ガス下、60℃で6
時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物を水−氷(75
0nQ)中に注入し、2.5N塩酸で酸性とした。
(0,072モル)、4−メチルチオベンズアルデヒ
ド14g (0,091モル)およりメタノール200
mQにナトリウムメトキサイド13 g (0,24n
+Q)をとかしたものの溶液を窒素ガス下、60℃で6
時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物を水−氷(75
0nQ)中に注入し、2.5N塩酸で酸性とした。
固体が沈殿し、これを伊取し、少量のエチルエーテルで
トリチュレートした。
トリチュレートした。
次に固体を60℃で真空乾燥ストーブ中で乾燥した。
25.83gの5−フルオロ−2−メチル−1−(4−
メチルチオベンジリデン)−インデン−3−酢酸が得ら
れたので、これを実施例1の方法によりHPLCで分析
した。
メチルチオベンジリデン)−インデン−3−酢酸が得ら
れたので、これを実施例1の方法によりHPLCで分析
した。
その結果、この生成物の純度は91.6%で、5−フル
オロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデン
)−インデン−3−酢酸量としてシス異性体88.8%
とトランス異性体11.2%からなることが判った。
オロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデン
)−インデン−3−酢酸量としてシス異性体88.8%
とトランス異性体11.2%からなることが判った。
特許出願代理人
Claims (10)
- (1)固体相がカリウムアルコレートあるいはヒドロキ
シドで液体相が反応条件下に不活性な有機溶媒に反応原
料をとかした溶液である固体−液体2相系で相転換触媒
の存在下、−20℃〜+20℃の温度で、5−フルオロ
−2−メチル−インデン−3−酢酸の低級アルキルエス
テルと、実質的に当モル量の4−メチルチオベンズアル
デヒドを反応させることを特徴とするシス−5−フルオ
ロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデン)
−インデン−3−酢酸の製造方法。 - (2)5−フルオロ−2−メチル−インデン−3−酢酸
の低級アルキルエステルがメチルエステルである特許請
求の範囲第1項記載の方法。 - (3)カリウムアルコレートあるいはヒドロキシドが5
−フルオロ−2−メチル−インデン−酢酸エステルに対
し、2:1〜3:1のモル比で用いられる特許請求の範
囲第1項記載の方法。 - (4)相転換触媒がテトラアルキル−アンモニウムある
いはテトラアルキル−ホスホニウムハライドである特許
請求の範囲第1項記載の方法。 - (5)相転換触媒がトリカプリリル−メチルアンモニウ
ムクロライドである特許請求の範囲第1項記載の方法。 - (6)不活性有機溶媒が芳香族炭化水素である特許請求
の範囲第1項記載の方法。 - (7)不活性有機溶媒がトルエン、ベンゼン、エチルベ
ンゼンおよびクロロベンゼンから選ばれる特許請求の範
囲第1項記載の方法。 - (8)相転換触媒が原料エステルに対し、2〜10w/
w%、好ましくは5〜10w/w%の量で用いられる特
許請求の範囲第1項記載の方法。 - (9)温度が−15〜+15℃である特許請求の範囲第
1項記載の方法。 - (10)固体相が鱗片状KOHで、液体相が反応原料の
トルエン溶液で、相転換触媒としてトリカプリリル−メ
チル−アンモニウムクロライドの存在下、−15〜+1
5℃の温度で5−フルオロ−2−メチル−インデン−3
−酢酸のメチルエステルと実質的に当モルの4−メチル
チオベンズアルデヒドを固体−液体2相系で反応せしめ
る特許請求の範囲第1項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT21215A/85 | 1985-06-19 | ||
IT21215/85A IT1190371B (it) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6258A true JPS6258A (ja) | 1987-01-06 |
JPH0733368B2 JPH0733368B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=11178502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61143992A Expired - Lifetime JPH0733368B2 (ja) | 1985-06-19 | 1986-06-19 | シス−5−フルオロ−2−メチル−1−(4−メチルチオベンジリデン)−インデン−3−酢酸の製造方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4748271A (ja) |
EP (1) | EP0206241B1 (ja) |
JP (1) | JPH0733368B2 (ja) |
AT (1) | ATE42278T1 (ja) |
DE (1) | DE3662882D1 (ja) |
IT (1) | IT1190371B (ja) |
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JPH0662547B2 (ja) * | 1989-01-10 | 1994-08-17 | 田辺製薬株式会社 | グリシン誘導体 |
US5093356A (en) * | 1990-01-16 | 1992-03-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indenyl hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase |
HUT67665A (en) * | 1991-11-05 | 1995-04-28 | Smithkline Beckman Corp | Indane and indene deriv.s as endothelin receptor antagonists, pharmaceutical compn.s contg. them and process for prepg. them |
US5817693A (en) * | 1991-11-05 | 1998-10-06 | Cousins; Russell Donovan | Endothelin receptor antagonists |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
US6121321A (en) * | 1996-06-13 | 2000-09-19 | Cell Pathways, Inc. | Substituted methoxy benzylidene indenyl acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions |
US6063818A (en) * | 1996-06-13 | 2000-05-16 | Cell Pathways Inc. | Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides |
US5965619A (en) * | 1996-06-13 | 1999-10-12 | Cell Pathways Inc. | Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives |
US5998477A (en) * | 1996-06-13 | 1999-12-07 | Cell Pathways Inc. | Substituted methoxy benzylidene indenyl-acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions |
US5948779A (en) * | 1997-12-12 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Substituted condensation products of n-benzyl-3-indenyl acetamides with heterocyclic aldehydes |
US6028116A (en) * | 1998-04-03 | 2000-02-22 | Cell Pathways, Inc. | Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia |
IT1315233B1 (it) * | 1999-10-04 | 2003-02-03 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'acido cis 5-fluoro -2-metil-1-/p-(metiltio) benziliden/inden-3-acetico. |
CN111233706A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-06-05 | 安徽峆一药业股份有限公司 | 一种舒林酸的绿色合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3766259A (en) * | 1970-05-01 | 1973-10-16 | Merck & Co Inc | Preparation of 1-aryl-3-indenyl acetic acids |
US3692651A (en) * | 1970-05-01 | 1972-09-19 | Meyer Sletzinger | Process for preparing cis 5-fluoro-2-methyl - 1 - (p-methylsulfinylbenzylidene)-3-indenyl acetic acid |
US3647858A (en) * | 1970-05-01 | 1972-03-07 | Merck & Co Inc | Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids |
US3654349A (en) * | 1970-05-01 | 1972-04-04 | Merck & Co Inc | Substituted indenyl acetic acids |
US3932498A (en) * | 1971-01-21 | 1976-01-13 | Merck & Co., Inc. | 3-Indenyl-γ-(ketobutyric)-acid compounds |
US3998875A (en) * | 1974-10-02 | 1976-12-21 | Merck & Co., Inc. | Process of preparing 5-fluoro-2-methyl-1-(paramethylsulfinylbenzylidene)-indenyl-3-acetic acid |
-
1985
- 1985-06-19 IT IT21215/85A patent/IT1190371B/it active
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1986
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