JPS6256133B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は、24・25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールを活性成分として含有する血圧降下剤に
関する。 本発明者等は、健康な人間体内に存在する内因
性のもので安全性の証明されている物質について
鋭意研究した結果、24・25−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロール（以下、本物質又は24・25−
（OH）₂−D₃と略す）が幾多の生理活性作用を有す
ることを知見し、既に抗高カルシウム血症作用、
抗潰瘍作用、免疫機能低下防止作用、マグネシウ
ム代謝調節作用、抗高リン血症作用、血糖調節作
用、抗腫瘍作用を見出している。その後、研究を
重ねた結果、後記するごとき血圧降下作用を有す
ることを知見し、本発明に到達した。 本物質は後述するごとく安全性の高い物質であ
り、且つ血圧降下作用を有しており、抗高血圧剤
として有用である。 本物質はいずれも公知物質で次のような構造を
有し、例えばAnthony W.Norman、Vitamin
Ｄ：MOLECULAR BICLOGY AND CLINICAL
NUTRITION、MARCEL DEKKER、INC.p.1〜
92（1980）に開示されている。 本物質は24R・25−（OH）₂−D₃、24S・25−
（OH）₂−D₃又はこれらの混合物であつてもよいが
特に24R・25−（OH）₂−D₃であることが好まし
い。本発明の血圧降下剤は活性成分として上記の
物質を含有し、下記に示すごとき種々の製剤形態
で用いられる。本発明の血圧降下剤は、経口的、
非経口的経路又は直腸経路で投与され得るが、経
口投与が好ましい。 本物質を有効成分とする製剤は、錠剤、散剤、
顆粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、
油性溶液剤、水性懸濁液剤などの投与形態で用い
られる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリ
グリセライドエステル、コーン油、綿実油、落花
生油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。
又カカオ油、グリセリン等も好ましい。その他の
成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、
糖又はその誘導体アルコール、生理食塩水、界面
活性剤、酸化防止剤またはその他の医薬剤等を本
物質と併用し得る。 本物質は、単位投与形態の中に２×10^-5〜４重
量％、好ましくは２×10^-4〜１重量％含有し得
る。又、本物質は成人に対し１日当り0.1μｇ〜
１×10⁵μｇ、好ましくは0.5〜１×10⁴μｇ投与
する。 次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。 急性毒性： ICR系雄マウス（体重25±３ｇ）10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
２％になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに溶解し、経口（p.o.）投与した。投与
量は100mg／Kgである。投与後２週間中毒症状に
ついて観察したが10匹とも異常なく生存した。屠
殺後、血液、生化学検査、解剖所見、病理組織学
的検索を行なつたが、２％エタノール含有中級脂
肪酸のトリグリセライドエステルのみを投与した
コントロール群と何らかわるところがなかつた。
従つて、本物質の経口投与のLD₅₀の値は100mg／
Kg以上であるので、活性型ビタミンD₃アナログ
といわれている１α−（OH）−D₃（経口投与の
LD₅₀は１mg／Kg以下である）と比較して本物質
は極めて安全なものといえる。 以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した本物質は
24R・25−（OH）₂−D₃であり、その24位の光学異
性体の構造確認はTetrahedron Letters No.26、
p.2203〜2206、1975を参照して行なつた。 実施例 １ 血圧降下作用 自然発症高血圧ラツト（SHR）に対して、C₈
〜C₁₀のカルボン酸のトリグリセライドエステル
（以下、MCTと略す）に溶解した本物質を100μ
ｇ／Kgとなるよう経口投与した。投与後６時間及
び12時間目に血圧測定器（ウエダ製作所製、
USM−105R型）を用いて血圧を測定し、投与前
後の血圧の差をもつて本物質の降圧効果とした。
尚、MCTのみの投与を対照とした。 前記自然発症高血圧ラツトの本物質及び対照物
質投与前の血圧は194mmHgであつた。 結果は下記表−１に示す。本物質はいずれも明
らかに降圧効果を示し、血圧降下剤として有用で
ある。 The present invention relates to an antihypertensive agent containing 24,25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient. As a result of intensive research into a substance that is endogenous to the healthy human body and has been proven to be safe, the present inventors discovered 24,25-dihydroxycholecalciferol (hereinafter referred to as this substance or 24,25-dihydroxycholecalciferol). −
(OH) ₂ -D ₃ ) has been found to have numerous physiologically active effects, and has already been shown to have anti-hypercalcemic and anti-hypercalcemic effects.
It has been found to have anti-ulcer effects, prevent immune function decline, regulate magnesium metabolism, anti-hyperphosphatemia, regulate blood sugar, and anti-tumor effects. Subsequently, as a result of repeated research, it was discovered that it has a blood pressure lowering effect as described later, and the present invention was achieved. As described below, this substance is a highly safe substance, has a blood pressure lowering effect, and is useful as an antihypertensive agent. All of these substances are known substances and have the following structures. For example, Anthony W.Norman, Vitamin
D: MOLECULAR BICLOGY AND CLINICAL
NUTRITION, MARCEL DEKKER, INC.p.1~
92 (1980). This substance is 24R・25−(OH) ₂ −D ₃ , 24S・25−
(OH) ₂ -D ₃ or a mixture thereof may be used, but 24R.25-(OH) ₂ -D ₃ is particularly preferred. The antihypertensive agent of the present invention contains the above-mentioned substances as active ingredients, and can be used in various formulations as shown below. The antihypertensive agent of the present invention can be administered orally;
Although administration may be by parenteral or rectal routes, oral administration is preferred. Preparations containing this substance as an active ingredient include tablets, powders,
Granules, suppositories, capsules, alcohol solutions,
It is used in dosage forms such as oily solutions and aqueous suspensions. As the oily solvent, triglyceride esters of intermediate fatty acids, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, fish liver oil, oily esters, etc. are used.
Also preferred are cacao oil and glycerin. Other ingredients include lactose, starch, talc, magnesium stearate, sorbic acid, sorbic acid salts,
Sugar or its derivative alcohol, physiological saline, surfactants, antioxidants, or other pharmaceutical agents may be used in combination with this substance. The substance may be contained in a unit dosage form from 2x10 ^-5 to 4% by weight, preferably from 2x10 ^-4 to 1% by weight. In addition, this substance is 0.1 μg per day for adults.
1×10 ⁵ μg, preferably 0.5 to 1×10 ⁴ μg is administered. Next, we will describe the results of investigating the acute toxicity of this substance. Acute toxicity: This substance was dissolved in ethanol and triglyceride ester of intermediate fatty acids to give an ethanol concentration of 2%, and administered orally (po) to 10 male ICR mice (body weight 25±3 g). . The dose is 100mg/Kg. The animals were observed for symptoms of toxicity for two weeks after administration, but all 10 animals survived without any abnormalities. After slaughter, blood, biochemical tests, autopsy findings, and histopathological examinations were performed, but there was no difference in any way from the control group to which only triglyceride ester of intermediate fatty acid containing 2% ethanol was administered.
Therefore, the LD ₅₀ value for oral administration of this substance is 100mg/
1α-(OH)-D ₃ (orally administered), which is said to be an active vitamin D ₃ analogue.
(LD ₅₀ is less than 1 mg/Kg), this substance can be said to be extremely safe. EXAMPLES The effects of the present invention will be specifically explained below with reference to Examples. In addition, this substance used in the examples is
24R・25−(OH) ₂ −D ₃ , and the structure of the optical isomer at position 24 was confirmed in Tetrahedron Letters No.26,
This was done with reference to p.2203-2206, 1975. Example 1 Blood pressure lowering effect _C8 on spontaneously hypertensive rats (SHR)
~100μ of this substance dissolved in _C10 carboxylic acid triglyceride ester (hereinafter abbreviated as MCT)
It was administered orally at a concentration of g/Kg. 6 and 12 hours after administration, a blood pressure measuring device (manufactured by Ueda Seisakusho,
Blood pressure was measured using a USM-105R model), and the difference in blood pressure before and after administration was determined as the antihypertensive effect of this substance.
Note that administration of MCT alone was used as a control. The blood pressure of the spontaneously hypertensive rats before administration of the present substance and the control substance was 194 mmHg. The results are shown in Table 1 below. All of these substances clearly exhibit antihypertensive effects and are useful as antihypertensive agents.

【表】 実施例 ２ アルゴンをバフリングしながら400W高圧水銀
ランプで72時間照射してパーオキシドを消失・除
去せしめたMCT1Kgに24R・25−（OH）₂−D₃を0.5
μｇ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟
カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル剤
を作製した。 剤皮処方例 ゼラチン 10重量部 グリセリン ２重量部 防腐剤（エチルパラベン） 0.05重量部 チタンホワイト 0.2重量部 水 0.2重量部 （最終形態に於ける重量部） 同様にして１カプセル中に１μｇ、２μｇ、５
μｇ又は10μｇ含有するものをそれぞれ作製し
た。[Table] Example 2 1kg of MCT was irradiated with a 400W high-pressure mercury lamp for 72 hours while buffing with argon to eliminate and eliminate peroxide, and 0.5 of 24R・25−(OH) ₂ −D ₃ was added to it.
The following shell components were heated and dissolved so as to contain μg, and soft capsules were prepared by a conventional method using a soft capsule making machine. Shell formulation example Gelatin 10 parts by weight Glycerin 2 parts by weight Preservative (ethylparaben) 0.05 parts by weight Titanium white 0.2 parts by weight Water 0.2 parts by weight (parts by weight in final form) Similarly, 1 μg, 2 μg, 5
Products containing μg or 10 μg were prepared, respectively.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 24・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
を有効成分とする血圧降下剤。 ２ 24・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
が24R・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
記載の血圧降下剤。[Claims] 1. A hypotensive agent containing 24,25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient. 2. The antihypertensive agent according to claim 1, wherein the 24,25-dihydroxycholecalciferol is 24R,25-dihydroxycholecalciferol.