JPS62501199A - 連続細孔をもつ膜を有する構造体の製法 - Google Patents
連続細孔をもつ膜を有する構造体の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
連続細孔をもつ膜を有する構造体の有効細孔寸法を変える方法、この方法の適用
法、そのような構造体の製造に適当な方法、並びにこのように製造した構造体の
適用法
技術分野
本発明は、構造体が連続細孔をもつ少くとも1つの膜を有し或いは少くとも1つ
のそのような膜から形成され、但し該層又は複数の膜が平面、曲面、円筒面又は
小胞(vesicular)面に沿って延びて、それぞれの場合に一緒に結合し
ている且つ更に結晶格子に沿って配置されている連続した分子、即ち蛋白分子又
は蛋白含有分子の少くとも1つの層からなり、また連続細孔が該層内の分子間に
開放されている格子に従って配置されている限外濾過膜に特に適当な該構造体の
該細孔に関して、膜を適当な有孔担体に適当に結合させ又はその中に埋め込み或
いは支持されてないフィルムに適当に連結させ、そして蛋白分子又は蛋白含有分
子を、適用しうるならば異質分子を通して分子内的に及び/又は分子間的に及び
/又は担体に架橋させて、限外濾過膜に特に適当な構造体の細孔の有効通路巾(
effective passage width)を変更する方法に関する。
更に本発明は本方法の有利な適用法、そのような構造体を製造するのに適当な方
法、並びに斯くして製造される構造体の有利な適用法に関する。
背景の技術
上述の種類の構造体はヨーロッパ特許第A2−0154620号から公知である
。この構造体の構成に用いる膜は、有利には特に無核細胞の細胞外被(enve
lops)から、自己集合(seIf−assembly)と呼ばれる再結晶に
よって得られ、次いで多孔性担体上及び/又は担体中に付着せしめ、最後に化学
的架橋に供せられる蛋白分子又は蛋白含有分子からなる。この時この構造体の膜
における有効細孔寸法は特に直径1〜200nm1好ましくは1〜snm以内で
ある。
この膜を限外濾過膜として用いれば、分子量の小さな差しかない分子間での鎖敏
な分離が達成され、並びに従来公知の限外濾過膜よシも高流速が達成される。本
質的に、所望の細孔直径は膜を作るために用いる微生物の選択によって決まる。
ここにその細胞外被は、意図する凡その細孔直径の細孔を有する外層、所謂S層
(表面層)を有している。この細孔直径は細孔域に達する異質分子を蛋白分子又
は蛋白含有分子に結合させることによって更に変えることができる。
詳細な説明
本発明は上述の構造体の膜の有効細孔寸法を変える方法を提供することが最初の
目的であり、この方法は構造体の用途範囲をよシ広くするものである。
上述の構造体の膜の有効細孔寸法を変えるための本発明の方法によれば、媒体条
件を変えることによ多細孔の形及び細孔の寸法を決定する膜分子の空間形態(c
onformation)を変化させ及び/又は膜の細孔域内の分子における荷
電を変化させ、これにより膜の細孔の有効通路巾を変化させることによって間1
が解決される。空間形態及び/又は荷電の変化は有利にはpH値、イオン強度及
び/又は構造体を取シ囲く媒体のイオン組成又は構造を変えることによって、そ
して/或いは液相の種類を変えることによって行なうことができる。
本発明は更に構造体内に有用な物質例えば醇素、活性な製薬学的物質、殺虫剤な
どを内包させる、及び/又はこれらの有用な物質を構造体から取り出すために用
いるという限外濾過膜に特に適当な構造体の細孔の有効通路巾を変えるための本
発明の方法の有利な適用法にも関する。
本発明の該適用法の有利な発展法によると、有用な物質を内包する外被を形成す
る、即ち該物質の表面が一部本構造体の膜によって占有され且つ一部不透過性膜
を備えているという構造体が用いられる。
本発明の適用法の他の有利な発展法によると、膜を小胞形で有する構造体が使用
される。
本発明の適用法の最後に有利な発展法は、有用な物質を構造体内に導入するため
に、小胞膜の細孔を媒体中での変化によって膨張させ、次いで有用な物質を膨張
させた細孔を通して小胞の内側へ導入し、次いで再び細孔を媒体における更なる
変化によって収縮させることが特色である。
更に本発明は、蛋白分子又は蛋白含有分子或は層内において連続的に一緒に結合
し且つこれによって結晶格子に沿って配列し、従って格子に沿って配列した細孔
が開放状態であるそのような分子の層画分(fra−gments of 1a
yers)を溶液又は懸懸液にし、そして溶液又は懸濁液における媒体の状態を
変えることによって蛋白分子又は蛋白含有分子及び/又は層両分を自己集合によ
って一緒に膜にするという連続細孔をもつ膜の構造体を製造する方法に関する。
そのような方法はヨーロッパ特許第A2−0154620号から公知である。こ
の本発明による方法は構造体の製造中に有用な物質をすでに構造体内に内包せし
めるという問題の解決が意図される。この時有用な物質は構造体中の細孔の寸法
を拡大することKよシ調節された具合に放出することができる。
本発明のこの方法は、蛋白分子又は蛋白含有分子又はそのような分子の層の両分
の溶液又は懸濁液を有用な物質と接触させ、蛋白分子又は蛋白含有分子の自己組
織化を有用な物質の表面に沿って起こさせ、そして適当には単官能性及び/又は
二官能性の異質分子で処理することによシこの膜の分子を反応性基で置換させ及
び/又はこれらの反応性基を通して分子内的に及び/又は互いに共有結合的に架
橋させることが特色である。担体物質又は担体に結合した又は包含された有用な
物質が使用できる。
本発明は、更にヨーロッパ特許第A2−0154620号に記述された種類の連
続細孔を有する膜をもつ構造体の製造法に関し、本発明による方法は上述の方法
よシも費用がかからない。
この方法は、少くとも1つの細胞壁層を有し、蛋白分子又は蛋白含有分子で互い
に連続的に連結し、そしてこれによって結晶格子に沿って配列し、且つ格子に沿
って配列した細孔がこの細胞壁層間において開放状態を呈している微生物の細胞
、特に無核有機体の細胞を破壊し、そして細胞外被を画分に分割し、また細胞内
容物並びに他の細胞壁成分又は膜脂質層を適当ならば除去した後、蛋白分子又は
蛋白含有分子、そして適用しうるならばそれに結合する細胞壁層からなる層を構
成する残シの細胞外被層又は細胞壁画分をそれぞれ担体中に適当に導入し或いは
担体上に付着させ、また凡そ単官能性及び/又は2官能性異質分子での処理によ
り、これらの残存細胞外被層又は細胞壁画分の分子を反応性基で置換させ及び/
又はこれらの基を通して分子内的に及び/又は互いに及び/又は担体と適当には
共有的に架橋させることが特色である。有利には、蛋白分子又は蛋白含有分子か
ら作られた2層を細胞壁層として有し且つそれらの間に適当にはペプチドグリカ
ン、プソイドムレイン又はセルロースからなる層を有する微生物の細胞外被を出
発物質とし、またこれらの細胞壁層を細胞壁画分の形で担体上に付着させ又は担
体中に導入することができる。
本発明の方法の有利な具体例によれば、層を形成する蛋白含有分子が糖蛋白であ
る微生物の細胞外被を出発物質とする。
本発明の他の有利な発展によれば、微生物細胞は適当には細胞ミル又は超音波を
用いて滲透圧的に及び/又は機械的に、及び/又は適当ならばフレンチ・プレス
(French press)を用いて又は酵素により圧、力放出で及び/又は
化学的に破壊することができる。
本発明による方法の更に有利な発展では、多孔性層、適当ならばミクロフィルタ
ー、及び/又は適当には膜の使用前に除去される補助層、或いは適用する細胞壁
画分によりすべての面が被覆されているイオノトロピック・ゲル(ionotr
opic gel)体、を担体として使用することができる。
本発明の方法の更に他の有利な発展によれば、細胞壁画分を噴霧及び/又は付着
によって担体に適用し、及び/又は細胞壁画分の担体への適用を加圧及び/又は
吸引の作用下に行ない、或いは
細胞壁画分を担体上に機械的にプレスする。
本発明の方法の更なる発展によれば、重合体からなる担体を用いる場合、担体の
重合又は固化工程中に細胞壁画分を多孔性形成担体物質中に埋めこむ。
本発明の方法の更に他の有利な発展によれば、細胞壁画分の担体への結合は適当
ならば表面の熱処理によって強化される。
本発明の更に有利な発展によれば、本発明の方法は単官能性及び/又は二官能性
異質分子での処理を、気体及び/又は液体架橋剤の適用によって行なうことが特
徴である。気体又は液体架橋剤での処理は、有利には前後して行なうことができ
る。
本発明の方法の他の有利な具体例においては、細胞壁画分を担体へ適用する前に
担体及び/又は細胞壁画分を架橋剤で処理し、細胞壁画分を担体へ適用した後に
始めて架橋剤を活性化させる。
本発明の方法の依然他の有利な発展によれば、共有結合架橋及び/又は共有結合
のために意図された担体及び細胞壁画分の分子の反応性器を、細胞壁画分の担体
への適用に先立って露呈させ及び/又は導入する。
本発明の方法の更に有利な発展によれば、細胞壁画分の共有結合的架橋は、適用
した細胞壁画分の蛋白分子又は蛋白含有分子の共有結合架橋と同時に起こる。
本発明の方法の他の有利な発展においては、担体に適用される細胞壁画分を、架
橋剤の適用前に、適当には架橋操作の終了後に除去される多孔性保護層によって
被覆する。
本発明の方法の最後に有利な発展においては、細胞外被を破壊しないで、むしろ
構造体の構成に必要とされない細胞成分例えば細胞質膜、細胞質などを細胞外被
内の細孔を通して抽出する。
最後に本発明は本発明の上記方法によって製造した構造体の次の適用法を含んで
なる。すなわち構造体の限外涙過膜として、又は気体分離用の分離器官として、
又はイオン交換法の分離器官としての使用;構造体の、その細孔及び/又は細胞
壁画分上に広がる他の半透過性膜に対する担体としての使用、但しこの場合適当
にはこれらの他の半透過性膜が直接又は2官能性異質分子により、カルボキシル
基及び/又はアミノ基及び/又はスルフヒドリル基及び/又はヒドロキシル基を
通して構造体の細胞壁画分の蛋白分子又は蛋白含有分子と架橋しているものであ
る。これらの他の半透過性膜は有利には以下の通りである:適当には表面活性又
は表面活性様リポイドからなる超涙過膜、或いはイオン交換法の分離器官、或い
は過蒸発法の分離器官、或いは溶液拡散膜:必要とされない成分を抽出し且つ続
いて残シの細胞外被層を架橋させた破壊してない細胞外被層からなる構造体を用
いて浸透クロマトグラフィー用の分離材料としての利用。
次に、ヨーロッパ特許第A2−0154620号の実施例2に製造法が記述され
ている限外濾過膜として有用な構造体の助けを借シて、有効細孔寸法の変化が媒
体条件を変えることによっていかに達成できるかを最初に示すことにする。
この限外濾過膜は、膜の細孔の各が6つの隣る糖蛋白分子によって限定されると
いう隣る糖蛋白分子から作られた膜を含む。2つの状態、即完全に重なっていな
い及び完全に重なっている状態で存在する溶液中の蛋白分子と同様にして、分子
の一方の又は他方の状態の数だけを変える媒体の変化の結果、誘導される膜の細
孔の通路中の変化が起こると推定される。細孔域中の糖蛋白の空間形態及び/又
はそこに束縛された荷電に対しては比較的少数の明白な状態しか存在しない:該
状態の頻度は媒体の状態、例えばpH値及び/又はイオン強度に依存する。これ
は、ある媒体の状態において細孔の最も大きい部分が最も小さい可能な細孔寸法
を有し、一方他の媒体状態において細孔の最小部分が最も大きい可能な細孔寸法
を有するであろうというような効果を有する。最大の細孔寸法の細孔だけが有効
である濾過に対して、これらの最大の細孔の単位面積当シの有効数は媒体の状態
の変化と共に連続的に変化しよう。
下記の濾過実験ではこれらの予想が結果によって確認される。それぞれの場合実
験は蒸留水中で並びに種々の緩衝液中で、即ちPBS(ホスフェートで緩衝され
た生理塩化ナトリウム)中で、ソレンセン(S3re−nsen)緩衝液(正確
に標準化されたホスフェート緩衝液)を用いて、0.9%NaC1を用いて、及
びO,l M CaC1,を用いて行なった。
各緩衝液との平衡状態を得るために、最初に限外濾過膜をその液中で2時間調整
した。このように予備処却した限外濾過膜を、濾過試験のために前述のヨーロッ
パ特許第A2−0154620号の第5図の助けを借りて、例えば実施例1に記
述されている如き限外濾過装置に挿入し、そして必ず調整に用いたものと同一の
緩衝液中において、オバルブミン及び牛の血清アルブミン(以下BSAとして言
及)に対するフィルターの保持値(R%)を決定した。更に蒸留水中で同一の物
質を用いることによシ比較試験も行なった。すべての試験は、涙過膜の過圧2X
10’Pa −及び蛋白濃度0.8■蛋白/−及びシード(seed)溶液の8
0容量%減少という条件下に並びに同一の攪拌状態(300rpm)下に行なっ
た。
これらの試験の結果を下表に要約する。
R(X)での保持容量
ソレンセン 0.9% 0.1M
媒体 蒸留水 PBS 緩衝液 NaCl CaC1゜pH5,57,26,8
5,55,5
オバルプミン(43kD)83〜8725〜30 27 27 27BSA(6
6kD) 95〜9752〜56 57 53 57表が示すように、用いた緩
衝液に溶解した蛋白に対する保持値は蒸留水での状態と比べて小さく、これは用
いる緩衝剤に無関係に顕著であった。第1欄の値の、最後の2つの欄のそれとの
比較が示すように、pH値の影響はこの場合イオン強度のそれよシも明らかにか
なり低かった。
バチ/l/ス−、r、テアロチAモフイルス(Bacillus stearo
thermo−philus)30/NRs 1536に基づいて作った限外濾
過膜(ヨーロッパ特許第A2−0154620号の実施例1を参照)を用いて行
なった同様の試験は、蒸留水の代りに緩衝剤例えばPBS及びソレンセン緩衝剤
を用いた時に保持容量がかなり小さくなることを示した。これらの場合、それは
約7〜10%にすぎなかった。
微生物のS層或いはS層の蛋白分子又は蛋白含有分子の再結晶によって製造した
膜(以下ヨーロッパ特許第A2−0154620号における如くP膜として言及
)が媒体条件に変化が起こった時有効細孔寸法の意図する用途に最適な変化を示
すように微生物を選択するには、最も有利には多数の微生物の性質を検査するこ
とによって行なわれる。
次の実施例1及び2では、本質的に上述した細孔寸法を変える方法の有利な適用
例を記述する。
実施例1
本実施例では、ヨーロッパ特許第A2−0154620号の実施例2に記述され
る如きバチルス・ステアロテルモフィルスpv72に基づいて製造した限外濾過
膜を使用した。蛋白炭酸アンヒドラーゼ(3kD )、オバルプミン(43kD
)及びグリセルアルデヒド−3−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ(140kD
)を濾過法によって分離した。
先ず第一にこれらの蛋白を蒸留水に溶解した。第一濾過工程において、炭酸アン
ヒドラーゼを透過によって通過させつつカーボヒドラターゼを濃縮操作で分離し
、一方オバルブミンは殆んど完全に及びグリセルアルデヒド−3−ホスフェート
・デヒドロゲナーゼはその全体が保留物(reten、tate) で残った。
次いでこの保留物を蒸留水からPBSに変えて再び緩衝させた。この再緩衝溶液
において、限外濾過膜の保持容量がオバルプミンに対して約90%から25%ま
で減少し、次いでオ/くルブミンを更なるシアフィルトレージョン(diafi
ltration)工程で洗い出した。この時グリセルアルデヒド−3−ホスフ
ェート・デヒドロゲナーゼは保留物中に残留し続け、次いでそれから得ることが
できた。
実施例2
本実施例では、連続小胞細孔の膜小胞体の製造並びにこれらの小胞中ヘの有用な
物質の導入について記述する。
8層が糖蛋白からなり且つ1.4 n、 mの周期の六方晶系格子構造(p6対
称)と約4nmの蒸留水中細孔寸法を有する微生物バチルス・ステアロテルモフ
ィルス(pv72種)の細胞、或いはクロスl−’)ジウム・テルモヒドロスル
フリカム(Clostridium thermohydrosul−furi
cum)(Ll−69種)を出発物質とした。細胞壁調製物12を5Mグアニジ
ン塩酸塩溶液(5層mM)リス−HCl緩衝液中、pH7゜2)5m7!と共に
25℃で2時間攪拌した。ここに且つ以下において「トリス」はトリス(ヒドロ
キシメチル)アミノメタンの略号である。この工程において所ilS層の糖蛋白
分子を細胞壁の表面から分離j−だ。このように分離した細胞壁を遠心外1!7
m(20,000rで1時間)によって沈降させた。次いでグアニジン塩酸塩を
、蒸留水(pH5,5)又は50mM)リス−HCl緩衝液(pH7,2)に対
する透析によって糖蛋白分子を含む抽出物から除去した。この間に糖蛋白の自己
組織化により小胞膜の生成が起こった。次いでこれらの蒸留水に懸濁した膜の小
胞を20℃下に2時間架橋剤としての2%グルタルアルデヒド(50mMホスフ
ェート緩衝液中、pH7,2)で処理した。この結果糖蛋白の分子内又は分子間
架橋が起こった。架橋剤を洗い出した後、膜小胞は有用な物質の装填ができる状
態となった。装填のために、膜小胞を有用な物質の溶液、例えばNaCl (D
0.9%溶液(pH5,5)中分子量65〜70 kD(7)蛋白10■/ゴ
の溶液中に懸濁させた。これらの媒体条件下において、有用な物質は計度平衡に
達するまで、今や膨張した細孔を通して膜小胞中に浸入した。小胞を遠心分離(
例えば1.5.00(lで1時間)で除去した後、これを蒸留水(pH5,5)
中に再懸濁させた。この計算されたNaC1溶液から蒸留水への媒体の変化によ
り、膜小胞の有効細孔寸法の減少が起こり、斯くして有用な物質l−j、最早や
細孔から再び出ることができず、従って膜小胞中に保持された。有用な物質の膜
小胞からの放出に対しては、これをイオン濃度が有用な物質を含む膜小胞の荷電
を可能にするのと凡そ同一の値を有する媒体に戻せばよい。
連続細孔をもつ膜を有する構造体の有効細孔寸法を変えるための本発明の方法は
、この構造体の生成と同時に有用な物質を構造体に導入する或いは適用する方法
に従って製造した構造体に対しても有利に当てはまる。次の実施例3はこの方法
を行なうための有利な方法を例示する。
実施例3
有用な物質を生成する酵素蛋白を担体に固定するために、細孔表面に遊離のカル
ボキシル基を有するビオラッド社(Biorad、Richmond。
Ca1ifornia)のポリアクリルアミドゲルを担体として使用した。
最初にこの担体を無水の溶媒例えばジオキサン中においてジシクロへキシルカル
ボジイミド及びN−ヒドロキシサクシンイミドで処理し、担体のカルボキシル基
を活性化させた。次いで溶媒を過剰な試薬と一緒に洗い出し、担体を0.1 M
燐酸ナトリウム緩衝液(pH7,8)中に移しだ。
この時担体12当り10■の酵素蛋白を添加し、20℃に5時間保温した。この
期間中に酵素蛋白は活性化されたカルボキシル基を通して担体く共有結合的に結
合した。
微生物クロストリジウム・テルモヒドロスルフリカム(Ll−698)の細胞壁
調製物から、この微生物の8層の糖蛋白分子を5Mグアニジン塩酸塩で及び蒸留
水に対する透析によシ除去した後、P膜を製造した。
次いでこれらのP膜10yn9を、0.OIMHol 10mの添加によってそ
の糖蛋白分子に***させた。この蛋白溶液10ゴを、酵素蛋白が共有的に結合し
ている担体10りと混合し、この混合物を10mMCaC1,溶液に対して37
℃で透析1−た。この結果生ずるpH値の変化の結果として、糖蛋白の自己組織
化によってゲル体の外表面に膜が生成した。膜はゲル体とそれに固定された酵素
を内包した。次いでこのように生成した膜を、実施例2に記述したものと同様の
方法で分子内又は分子間的に架橋した。
今や次の実施例4において、連続細孔をもつ膜を有する構造体、即ちヨーロッパ
特許第A2−0154620号に記述されている種類の構造体を製造する新規な
方法を行なうための有利な工程を記述する。この新規な方法では、蛋白分子又は
蛋白含有分子の及びこれらの分子からより大きい膜(ヨーロッパ特許第A2−0
154620号においてはP膜として言及)を生成させるために作シ上けられた
層両分の自己組織過程が回避される。
実施例4
湿った重さ102のバチルス・ステアロテルモフィルスPV72の完全な細胞を
トリス−MCI緩衝液(50mM、 pH7,2)に懸濁させ、超音波の作用に
よって壊した。この懸濁液を水浴中で冷却し、自己分解過程を防いだ。懸濁液の
細胞壁画分を20,000fの遠心分離によってペレットとし、依然完全な細胞
からなるベレットの下層を再び懸濁させ、そして超音波処理に供した。次いで懸
濁液中に存在する細胞壁画分を20.0OOfでの遠心分離によって沈降させ、
再懸濁させ、そしてこれから細胞質膜(2分子層脂質)を、20℃下に20分間
50mMト!JスーMCI緩衝液(pH7,2)中0.5%トリトンX−100
(ここで及び以下において「トリトンX−100Jはオクチルフェノール−ポリ
エチレングリコールエーテル、即ち穏やかな洗剤を示す)で破壊し、細胞壁画分
を数回洗浄した。このようにきれいにした細胞壁画分は今や糖蛋白分子及び隣る
ペプチドグリカンの支持層から構成された8層からなった。
これらの細胞壁画分の寸法は電子顕微鏡的に制御でき、平均500nmであるべ
きである。
これらの細胞壁画分を用いて、今や限外濾過膜を製造した。これは本質的にヨー
ロッパ特許A2−0154620号の実施例2に記述された限外筒過膜と同一の
性質を有した。
ポール社(Pail、Cortland、N、Y、、USA)(7)−1)−(
ay製ミクロフィルター膜の平均細孔直径1100nを有するウルチボアN6.
型は限外濾過膜に対する担体膜として役立つた。この担体物質は遊離のアミノ及
びカルボキシル基を1:1の比で有した。更なる反応性アミン基及びカルボキシ
ル基を放出させるために、使用するミクロフィルター膜を50℃下60分間の塩
酸(3,6N)での処理に供し、蒸留水で洗浄し、そして実施例1に記述したも
のと同様に及びヨーロッパ特許第A2−0154620号の第5図を参照にして
限外p過装置中に置いた。
細胞壁画分の担体への及び担体マドI)プレス中への適用はヨーロッパ特許第A
2−0154620号の実施例1及び2と同様に付着法によって行なった。細胞
壁画分をできる限り均一に付着させるために、出発懸濁液5ゴを蒸留水50ゴと
混合し、そしてこの懸濁液が最初挿入したミクロフィルター膜の一層を形成する
であろうように限外濾過装置にこれを満した。窒素の導入によシ2X105Pa
の過圧を懸濁液上に生じさせ、これによって液相をミクロフィルター中に圧入し
、そして細胞壁画分をミクロフィルター膜上に付着させ或いは膜中に導入した。
このコーティングの適用量は30μf/cm”の蛋白量に相自した。次いで限外
濾過装置の上部に配置したノズルにより、グルタルアルデヒド(0,IMナトリ
ウムーカコジレート緩衝液中0.5%、pH7,0)を架橋剤として、過圧3X
10”Pa の圧縮空気によシ、担体上に付着させた細胞壁画分に微噴霧した。
細胞壁画分に噴霧した後、架橋剤を過圧の適用によって細胞壁画分及びミクロフ
ィルター膜中へ圧入するから、細胞壁画分上には強力な液体膜が生成しなかった
。この種の架橋剤の適用法の利点は、高々非常に薄い液体フィルムにおいて担体
上に付着された細胞壁画分を移動させ、これによってその最終的固定を乱すかも
知れない乱れを誘導しないことである。10分間の噴霧及び架橋後、このように
製造した限外濾過膜を蒸留水で3回洗浄し、ヨーロッパ特許第A2−01546
20号の実施例1に記述したように排除曲線(rejection curve
)と流速を決定した。この結果ペプチドグリカン支持体層の存在の事実が限外濾
過膜の分離挙動に影響しな−ということがわかった。
本実施例の有利な変化によれば、限外p過膜の製造に対する出発物質として微生
物クロストリジウム・テルモヒドロスルフリカム(Ll−69種)の完全な細胞
を使用することができた。最初にこの微生物の完全な細胞を50mMトリス−M
CI緩衝液(pH7,2)中に移し、アメリカン・インストルメンツ社(Ame
rican InstrumentsCorp、、5ilver Spring
s 、Maryland)のフレンチ・プレスで破壊した。これによって緩衝液
中に懸濁した細胞を高圧下に圧縮し、そしてこれをノズルを通し且つ圧力を除く
ことにょシ急激に膨張させ、結果として細胞を破壊した。この方法で得られた細
胞壁画分は緩衝液で3回洗浄したために細胞に含まれる物質を含有せず、また細
胞質膜を蒸留水中0.1%トリトンX−100で37℃下に30分間処理するこ
とにより分解した。次いで細胞壁画分を遠心分離によって脂質及び他の不純物か
ら分離し、次いで本実施例の最初の変化において記述したものと同様にして細胞
壁画分を更に処理した。
以下に、本発明の方法の種々の各工程に対するいくつかの有利な変化及び例を示
す。
担体の選択及び製造に対して:
ナイロン中に多数の有利のアミン及び/又はカルボキシル基を得るためにナイロ
ンのペプチド結合の加水分解的開裂をHCIで或いはN、N−ジメチルプロパン
ジアミンで行なったナイロン製ミクロフィルター膜の使用。そのようなナイロン
製ミクロフィルター膜の例は例えばポール社製の次の種類のものである二
遊離のアミン及びカルボキシル基を1:1の比で有するポール・バイオダイy(
Pail Biodyne);遊離のアミン基を有するポール・アミノダイン(
Pail Arn1nody−ne):
遊離のカルボキシル基を有するポール・カルボキシダイン(PallCarbo
xydyne)。
細胞壁画分の担体膜への適用に対して二CH,OR中細胞壁膜の懸濁液を、平滑
な担体例えばガラス板に50℃でローラーによシ適用し、最終的に最大の厚さ2
00 nmの湿った層が担体上に残る1でCH,、OHの蒸発によって懸濁液を
濃縮した。この方法でコーティングした担体をホルムアルデヒドの飽和された雰
囲気中に置き、凡そ30分間保温した。この間に分子内及び分子間架橋が起こっ
た。細胞壁画分の架橋によって生成した連続した薄いフィルムを、蒸留水(4℃
)を注意深く噴碍することによって担体から分離し、次いで有湿室においてこれ
を粗い細孔の安定な担体例えばミクロフィルターに移すことができた。
細胞壁フラグメントの担体への又は担体中への機械的固定に対して:実施例1に
おける如く製造した活性な、即ち細胞壁フラグメントでコーティングした面上に
、液体形の寒天(蒸留水中2%)を温度45℃下及び層の厚さ0.5〜2勧で注
いだ。20℃まで冷却させることによって、寒天をゲル層の形で固化させた。こ
の時このゲル層は限外ヂ過膜に対する保護層を形成し、適当にはよシ大きい不純
物に対する粗いフィルターとして役立った。これはいずれの時間でも、例えば摩
耗した後或いはゲルの細孔が汚れた後に除去し、再び付与することができた。
限外濾過膜の製造に対する他の変化によれば、分子内及び分子間的に架橋された
細胞壁画分をアクリルアミド、ビスアクリルアミド、開始剤及び触媒と共にBy
iiさせ、この混合物を放置して重合させ、20℃下に層の形で凝固させた。斯
くして細胞壁画分が埋めこまれ且つ限外濾過膜として役立ちうる多孔性担体を製
造した。
細胞壁画分の蛋白分子又は蛋白含有分子の担体への結合に対して二相体膜の遊離
のアミン基を、架橋剤としてのグルタルジアルデヒド(0,1Mホウ酸Na緩衝
液中5%、pH8,0)で活性化させた。懸濁液の細胞壁画分を担体膜上に、例
えば限外濾過装置の真空側に5〜6×1(+’Paの吸引真空(例えば水流ポン
プによシ発生)を作用させることにより付着させた後、細胞壁画分のグルタルジ
アルデヒドで活性化した担体膜のアミン基への結合を起こさせた。細胞壁画分の
蛋白分子又は蛋白含有分子の共有結合的分子内及び分子間架橋を、0.1M)!
Jエタノールアミン中2%ジメチルスベリミゾ−) (pH8,7)を用いて行
なった。
他の変化によれば、担体膜の遊離のカルボキシル基をEDC[l−エチル−3−
(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの略号](0,1M%pH4,75
)で活性化させた。過剰な試剤を除去し、そして反応を0.01M酢酸Na緩衝
液(II)H4,75)で停止した後蒸留水で洗浄した。
蒸留水に懸濁させた細胞壁画分を、ヘキサメチレンアミン及び0.IMEDCの
添加後に担体膜上に付着させた;この付着は限外濾過装置の真空側に5X10’
Paの真空を適用して行なった。次いで細胞壁画分の蛋白分子及び蛋白含有分子
を、EDCで活性化されたカルボキシル基により及び架橋剤としてのへキサメチ
ルジアミンを通して架橋させ、共有結合的に担体膜に結合させた。このような細
胞壁画分の担体膜への共有結合によシ、限外濾過膜の安定性を実質的に増加させ
た;これは例えば数m7秒までの流速でクロス(cross)流運転する場合に
起こりうる如き限外済過に必須の細胞壁画分の機械力による摩損を防止した。
架橋に対して:
架橋剤を液相で用いる場合、架橋剤は架橋工程を行なうために細胞壁画分の細孔
を通してプレスしなければならないが、この持主ずる流れが担体上へ付着させた
或いは担体中へ導入した細胞壁画分を移動させ、これがその担体への最終的固定
をよシ困難にする可能性があった。これを避けるために、気体架橋剤による架橋
又は予備的架橋が有利に行ないえた。
この目的のために、細孔寸法1100nのナイロン製ミクロフィルター膜を担体
として用い、これを限外濾過装置中に導入した。細胞壁画分を、限外濾過装置の
真空側に5xIQ’Paの真空を適用して、担体膜上に付着させ且つ担体膜中に
導入した。この限外濾過装置において、担体膜上にホルムアルデヒドを含む容器
を配置した。架橋工程に対して、限外濾過装置の圧力室をホルムアルデヒドと一
緒に80℃に加熱した。
この時単量体形の他に低量重合体形で存在するホルムアルデヒドを蒸発させ、こ
れを担体膜上に付着させた細胞壁画分と接触させ、これによって、特に大きい鎖
長が故に細胞壁画分の表面のより広い部分に広がるホルムアルデヒドの低量重合
体形によって、細胞壁画分の蛋白分子又は蛋白含有分子の分子内又は分子間架橋
並びKその担体膜への結合を起こさせた。気体又は蒸気架橋剤の使用は、付着し
た細胞壁画分を移動させ、斯くしてその担体膜への最終工程を妨害する乱れの引
き金ねにならないという利点をもつ。2時間の架橋時間の後、残存するホルムア
ルデヒドを蒸留水で1時間洗い出した。
本方法のこの工程の有利な変化によれば、このような気体又は蒸気架橋剤を用い
る架橋の後、更なる架橋を液体架橋剤で行なわさせた。このために、これらの液
体架橋剤を、有利には予備的に架橋した細胞壁画分上に滴下することによって適
用し、そして担体の裏面に生じさせた真空によシ細孔を通して或いは多孔性担体
膜を通して吸引的に除去した。これは細胞壁画分のいずれかの機械的損傷を引き
起こさなかった。ホルムアルデヒドでの予備的架橋後に有利に使用できる液体架
橋剤は例えばジメチルスベリミデート(蛋白中の−NH,−基を攻撃)又はED
C(蛋白中の一〇〇〇H基による架橋)であった。
次の実施例5において、細胞外被を破壊させずに微生物の細胞外被から製造され
る小胞膜を有する構造体を記述する。
実施例5
微生物バチルス・ステアロテルモフィルムNR51536の完全な細胞(湿った
重量102)を、50mM)すy、−HCl緩衝液(pH7,2)中1%トリト
ンX−100の50d中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を37℃で30分間攪拌
した。トリトン×−100、即ち穏やかな非イオン性洗剤は、濃縮平衡の結果と
して8層の細孔及び細胞に属するペプチドグリカンの隣る支持体層を通して細胞
中に浸透し、そこでペプチドグリカン層に隣接する細胞質膜を破壊した。この細
胞質膜は細胞外被の主な拡散障壁を構成するから、細胞に含まれる物質はその破
壊後、外部へ拡散することができた。トリトンX−100での処理後、細胞を2
0,0002で遠心分離に供し、更に60℃下に10分間トリトンx−io。
での抽出に供して依然存在する細胞質膜の残物を破壊し、次いで再び2o、oo
oりで遠心分離にかけた。このように調製した細胞外被を続いて4回の連続した
洗浄工程に供した。このそれぞれは細胞外被を蒸留水中で10分間攪拌し、次い
で20,000りで遠心分離に供することからなった。依然存在する細胞成分例
えばリポソーム及び核酸の分解に対しては、洗浄した細胞外被の蒸留水40d中
懸濁液にリボヌクレアーゼ2■及びデンキシリボヌクレアーゼ2mgを添加し、
30℃に10分間攪拌しながら保温した。次いで懸濁液を20,0OOfで遠心
分離に供し、そして細胞外被を数回の蒸留水での洗浄に供した。
このようにして得た細胞壁員を20,000fで遠心分離にかけ、次いで再び0
.1 M )リエタノールアミン(pH8,5)中に懸濁させ、そしてこの懸濁
液10−に架橋剤例えばジメチルスベリミデートを攪拌しながら添加した。20
℃で60分間反応させた後、架橋した細胞を蒸留水で洗浄し、実施例2に記述し
たものと同様に酵素蛋白を有用な物質として導入した。商業的に重要な本発明の
方法及び本発明の方法で製造される構造体の有利な適用法。
本発明の方法及び本発明の方法によって製造される構造体のいくつかの有利な適
用法を上述の実施例で記述してきた。これらの構造体、特に製造法が実施例4及
びその変化に、また実施例5に記述されているものは、ヨーロッパ特許第A2−
0154620号にすでに詳細に記述されている方法で有利に使用することがで
きる。
国際調査報告
。、7^、工、N翫 PCT/AT85100060
Claims (39)
- 1.構造体が連続細孔をもつ少くとも1つの膜を有し或いは少くとも1つのその ような膜から形成され、但し該膜又は複数の膜が平面、曲面、円筒面又は小胞面 に沿つて延びて、それぞれの場合に一緒に結合している且つ更に結晶格子に沿つ て配置されている連続した分子、即ち蛋白分子又は蛋白含有分子の少くとも1つ の層からなり、また連続細孔が該層内の分子間に開放されている格子に従つて配 置されている限外ろ過膜に特に適当な該構造体の該細孔に関して、膜を適当な有 孔担体に適当に結合させ又はその中に埋め込み或いは支持されてないフイルムに 適当に連結させ、そして蛋白分子又は蛋白含有分子を、適用しうるならば異質分 子を通して分子内的に及び/又は分子間的に及び/又は担体に架橋させて、その 有効通路巾を変更するに際して、媒体の状態を変えることにより、細孔の形及び 細孔の寸法を決定する膜の分子空間形態を変え、及び/又は膜の細孔域内の分子 における荷電を変え、これによつて膜一細孔の有効通路巾を変更させる方法。
- 2.空間形態及び/又は荷電の変更を、構造体を取り囲く媒体のpH値を変える ことによつて達成する請求の範囲第1項の方法。
- 3.空間形態及び/又は荷電の変更を、構造体を取わ囲く媒体のイオン濃度及び /又はイオン強度を変えることによつて達成する請求の範囲第1項の方法。
- 4.空間形態及び/又は荷電の変更を、構造体を取り囲く媒体の温度を変えるこ とによつて達成する請求の範囲第1項の方法。
- 5.空間形態及び/又は荷電の変更を、液相の種類を変えることによつて達成す る請求の範囲第1項の方法。
- 6.有用な物質例えば酵素、製薬学的活性物質、殺虫剤などを構造体内に内包さ せ及び/又はこれらの有用な物質をこの構造体から取出すために使用する、構造 体の細孔の有効通路巾を変更するための請求の範囲第1〜5項の1つによる方法 の使用法。
- 7.有用な物質を内包する外被を形成する構造体を用い、その表面が一部構造体 の膜によつて占有され、また一部不透過性層が付与されている請求の範囲第6項 の適用法。
- 8.膜を小胞形で有する構造体を用いる請求の範囲第6又は7項の適用法。
- 9.有用な物質を構造体中に導入するために、小胞膜の細孔を媒体の変化によつ て膨張させ、そして次いで有用な物質を膨張した細孔を通して小胞の内側に導入 し、次いでこの細孔を媒体の更なる変化によつて再び収縮させる請求の範囲第8 項の適用法。
- 10.蛋白分子又は蛋白含有分子或いは層内において連続的に一緒に結合し且つ これによつて結晶格子に沿つて配列し、従つて格子に沿つて配列した細孔が開放 状態であるそのような分子の層画分を、溶液又は懸濁液にし、そして溶液又は懸 濁液における媒体の状態を変えることによつて蛋白分子又は蛋白含有分子及び/ 又は層画分を自己集合によつて一緒に膜にするという連続細孔をもつ膜の構造体 を製造するに際して、この溶液又は懸濁液を有用な物質と接触させそして蛋白分 子又は蛋白含有分子の自己集合を有用な物質の表面に沿つて起させ、次いで凡そ 単官能性及び/又は2官能性の異質分子での処理によつてこの膜の分子を反応性 基で置換し及び/又は分子内的に及び/又はこれらの反応性基を通して互いに共 有的に架橋させる、該連続細孔をもつ膜の構造体の製造法。
- 11.担体物質又は担体に結合させる或いはこれに包含される有用な物質を用い る請求の範囲第10項の方法。
- 12.少くとも1つの細胞壁層を有し、蛋白分子又は蛋白含有分子で互いに連続 的に連結し、そしてこれによつて結晶格子に沿つて配列し、且つ格子に沿つて配 列した細孔がこの細胞壁層の分子間において開放状態を呈している微生物の細胞 、特に無核有機体の細胞を破壊し、そして細胞外被を面分に分割し、また細胞内 容物並びに他の細胞壁成分又は膜脂質層を適当ならば除去した後、蛋白分子又は 蛋白含有分子からなる層、そして適用しうるならばそれに結合する細胞壁層から 構成する残りの細胞外被層又は細胞壁画分をそれぞれ担体中に適当に導入し或い は担体上に付着させ、また凡そ単官能性及び/又は2官能性異質分子での処理に より、これらの残存細胞外被層又は細胞壁画分の分子を反応性基で置換させ及び /又はこれらの基を通して分子内的に及び/又は互いに及び/又は担体と適当に は共有的に架橋させる、連続細孔を有する膜をもつ構造体の製造法。
- 13.蛋白分子又は蛋白含有分子から作られた2層を細胞壁層として有し且つそ れらの間に適当にはベブチドグリカン、ブソイドムレイン又はセルロースからな る層を有する微生物の細胞外被を出発物質とし、またこれらの細胞壁層を細胞壁 面分の形で担体上に付着させ又は担体中に導入する、請求の範囲第12項の方法 。
- 14.層を形成する蛋白含有分子が糖蛋白である微生物の細胞外被を出発物質と する請求の範囲第12又は13項の方法。
- 15.微生物を、適当ならば細胞ミル又は超音波によつて滲透圧的に及び/又は 機械的に、及び/又は適当ならばそれぞれフレンチ・ブレスを用いて又は酵素に より圧力放出で及び/又は化学的に破壊する請求の範囲第12〜14項の1つの 方法。
- 16.多孔性層、適当ならはミクロフイルターを担体として用いる請求の範囲第 12〜15項の1つの方法。
- 17.適当ならば膜の使用前に除去される補助層を担体として用いる請求の範囲 第12〜16項の1つの方法。
- 18.適用すべき細胞壁画分によつてすベての面が内包されているイオノトロビ ツク・ゲル体を担体として用いる請求の範囲第12〜15項の1つの方法。
- 19.細胞壁画分を担体上への噴霧及び/又は付着によつて適用する請求の範囲 第12〜18項の1つの方法。
- 20.細胞壁画分の担体への適用を圧力及び/又は吸引の適用下に行なう請求の 範囲第12〜19項の1つの方法。
- 21.細胞壁画分を担体上に機械的にブレスする請求の範囲第12〜18項の1 つの方法。
- 22.担体に適用された細胞壁画分を更なる担体で被覆する請求の範囲第12〜 21項の1つの方法。
- 23.重合体からなる担体を用いる場合、担体の重合及び/又は固化工程中に細 胞壁画分を多孔性形成担体物質中に埋め込む請求の範囲第12〜22項の1つの 方法。
- 24.細胞壁画分の担体への結合を、適当には表面熱処理によつて強化する請求 の範囲第12〜23項の1つの方法。
- 25.単官能性及び/又は2官能性の異質分子での処理を気体及び/又は液体架 橋剤の適用によつて行なう請求の範囲第12〜24項の1つの方法。
- 26.気体又は液体架橋剤での処理を、時間的に順次行なう請求の範囲第25項 の方法。
- 27.担体及び/又は細胞壁画分を架橋剤で処理し、次いで該画分を担体に適用 し、そして細胞壁画分を担体に適用した後に始めて架橋剤を活性化させる請求の 範囲第25又は26項の方法。
- 28.共有結合架橋及び/又は非共有結合に意図された担体及び/又は細胞壁画 分の分子の反応性基を、細胞壁画分の担体への適用前に露呈し及び/又は導入す る請求の範囲第12〜28項の1つの方法。
- 29.細胞壁画分及び担体の共有結合架橋が、適用される細胞壁画分の蛋白分子 又は蛋白含有分子の共有結合架橋と同時に起こる請求の範囲第25〜28項の1 つの方法。
- 30.架橋剤の適用前に、担体に適用した細胞壁画分を多孔性保護層で被覆し、 適当ならばこれを架橋操作の終了後に除去する請求の範囲第25〜29項の1つ の方法。
- 31.細胞膜を破壊しないで、むしろ構造体の構成に必要とされない細胞の成分 例えば細胞質膜、細胞質などを細胞膜内の細孔を通して抽出する請求の範囲第1 2、25及び26項の1つの方法。
- 32.限外ろ過膜として又は気体分離の分離器官として又はイオン交換法の分離 器官として用いる請求の範囲第12〜31項の1つに従つて製造した構造体の適 用法。
- 33.構造体の細孔及び/又は細胞壁画分上に広がる他の半透過性膜に対する担 体として用いる、但しこの場合適当にはこれらの他の半透過性膜が直接又は2官 能性異質分子により、カルボキシル基及び/又はアミノ基及び/又はスルフヒド リル基及び/又はヒドロキシル基を通して構造体の細胞壁画分の蛋白分子又は蛋 白含有分子と架橋している請求の範囲第12〜31項の1つに従つて製造した構 造体の適用法。
- 34.これらの他の半透過性膜が適当には表面活性剤又は表面活性剤様リボイド からなる起ろ過膜である請求の範囲第33項の適用法。
- 35.これらの他の半透過性膜が気体分離のための分離器官である請求の範囲第 33項の適用法。
- 36.これらの他の半透過性膜がイオン交換工程の分離器官である請求の範囲第 33項の適用法。
- 37.これらの他の半透過性膜が過蒸発工程の分離器官である請求の範囲第33 項の適用法。
- 38.これらの他の半透過性膜が溶液拡散膜である請求の範囲第33項の適用法 。
- 39.浸透クロマトグラフイーの分離物質として用いる請求の範囲第31項に従 つて製造した構造体の適用法。
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