JPS6242965A - 飽和シクロアルキル〔ｂ〕ピロ−ル−１（２Ｈ）−酢酸アミドおよびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の化合物は老衰の治療および健忘症の反転に有用
な一連の飽和シクロアルキル（６）ビロール−１（２Ｈ
）−酢酸アミドである。

シス−ヘキサヒドロ−２−−Ａ゛ギソー１（２）（）シ
クロペンタ［ｂ］ビロールの合成は、Ｊ、Ｏｈｅｍ、Ｓ
ＯＯ＊（１９５９年）１０５０〜１０５４負にＲ己組見
されている。シス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１（２
Ｈ）−シクロペンタ（６）ピロー、ＪＬの合成は、Ｏｈ
ｅｍ。

Ａｂｓｔｒ、６２巻６４５２Ｆ頁（１９６５年）Ｋ記載
されていイア。トランスーー、４巾ヒトｔ−ｘ　−２−
オキソ−１（２Ｈ）シクロペンタ゛（６）ビローノドの
合成は、Ｊ、Ｃ！ｈｓｍ、ｓｏｃ、　（１９５８年）２
６８８〜２６９３頁に記載されている。

を有１゛る一般的な化合物址たは塩基性アミンを含有す
る該化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩である。

上記式中、ｎ’Ｕ１．２．６または４であり、Ｘは１１
筐たｔｉ１〜４個の戻識原子を南“する直鎖状または有
枝顧状のアルキルであり、そし′″Ｌ’　ＲはＨ−ｊた
は（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’Ｒ”　）　（式中、ｎ　ｈ　２
　”または３であｐそしてＲ′およびＲＮはそれぞれ独
立して水素または１〜６個の炭素原子な有する直鎖状ま
たは七校録状のアルキルであるか、またはこオしらか結
もして（・る家系と一緒になって５〜７負埠を形成する
か、この塊は場合により１〜４個の炭素原子を１する１
飼またはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい
）である。

本発明の他の態様によると （ａ）　　２−カルボアルコキシシクロアルカノンをア
ルカリ金属水素化物νよひアルキルα−７１０７士テー
トと反応せしめて２−カルボアルコキシ−２−カルボア
ルコキシメチル−シクロアルカノンを形成させ、 （ｂ）　　この化合物を酸と反応せしめてシクロアルカ
ノン−２−酢酸を形成させ、次に （Ｃ）　　この化合物を酸の存在下におけるアルコール
との反応によって変換ゼしめて相当するシクロアルカノ
ン−２−酢酸アル干ルエステルを形成させ、次に （ｄｌ　　この化合物なＯ−メチルヒドロキシル−アミ
ン塩醗塩で処理せしめて相当するシクロアルカ、ｚン−
２−酢Ｍ、アルキルエステルＯ−メチルオキシムを形成
させ、次に （ｅ）　この化合物を触媒の存在下において水素添加せ
しめて相当する２−オキンーシクロアルキル〔ｂ〕ピロ
ールな形成させ、 （ｆｌ　　次にこの化合物をアルカリ金橢水巣化物およ
びアルキルα−ハロアセテートと反応せしめて相当する
２−オキソ−シクロアルキル（５）ピロール酢酸アルキ
ルエステルを形成させ、次に（ロ））　この化合物をア
ンモニアまたは第１級アミンと反応せしめて飽和シクロ
アルキル（６）ビロール酢酸アミドな形成させる ことからなる式（Ｓｌ）の化合物の製法である。

本発明の第三の態様によると （ａｌ　　相当″′ｆ″るｐ−アルキルアニリンから既
知方法によってｐ−アルキルグリオキシルアニリドを製
造し、 （ｂ）　　このグリオキシルアニリドを酸と反応せしめ
て相当する５−アルキル−２，５−ジオキソ−インドー
ルを形成させ、次に （ｃ）　　接触的に水嵩添加せしめて相当する５−アル
キル−２−オキソ−インドールを形成させ、次に （ａ）　　アルカリ金属水素化物およびアルキルα−ハ
ロアセテートで処理せしめて５−アルキル−２−オキソ
−インドール酢酸エステルを形成させ、 （ｅ）　　この化合物をアンモニアまたは第１級アミン
で処理せしめて５−フルキル−２−オキンーインドール
ー酢酸アミドな形成させる ことからなる式（■）の化合物を製造する第二の方法で
ある。

本発明の第四の態様は、薬学的に許容し得る担体と組み
合せた構造式（■）の化合物の有効量からなる薬学的組
成物である。

本発明の第五の態様は、前述した薬学的組成物の有効量
を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の意表の治
療法である。

本発明の第六の態様は、前述した薬学的組成物の有効量
を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の健忘症の
反転法である。

式 を有する化合物は、次のスキームの操作方法によって製
造することができる。

ｎ′−１，２，３，４ Ｒ，＝２．３ Ｒ’＝＝ＱＨ３または０２Ｈ５ Ｘ＝Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有判るアルキル基ｎ
′仙０．１．２．３ 例えば、シス−およびトランス−異性体の化合物を製造
する代表的な好適な実施態様は、次の通りである。

２−カルボアルコキシ−シクロアルカノンを水素化ナト
リウムおよびアルキルα−ブロモアセテートで処理せし
めて相当する２−カルボアルコキシ−２−カルボアルコ
キシメチル−シクロアルカノン（ｎ）　Ｙ形成させる。

例えば、トルエンＣ１．６ｔ）中の２−カルボエトキシ
−シクロヘプタノン（Ｉ）　（　９　２．２　ｒ，　０
．５モノリの溶液を、沃化ナトリウム（１ｖ）および鉱
油中の６０％水素化ナトリウム（２３．３ｒ、０．５８
モル）で処理する。混合物を１１０℃で水素ガス発生が
低下する遣で加熱する。ブロモ酢酸エチル（　９　８．
Ｏ　ｆ、０．５　８モル）を滴加しそして混合物を６５
℃に１８時間加温′ｆる。混合物を冷却しそして水（５
００ｍ）を加える。層を分離しそして水性層をトルエン
（２Ｘ１ｔ）で抽出する。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）
　Ｌ，そして汐４過する。Ｐ液を減圧濃縮しそして蒸留
して純粋な２−カルボエトキシ−２−カルボエトキシメ
チルシクロヘプタノン（ＩＩＩを得る。１３ｍ＋Ｉ＋に
おける沸虚１８２〜１８５℃。

トルエン（ｔ６ｔ）中の２−カルボエトキシ−シクロオ
クタノン（９２．２１Ｓ０．５モル）の溶液を沃化ナト
リウム（１ｖ）および鉱油中の６０％水素化ナトリウム
（２ｉ３１，０．５８モル）で処理する。混合物を１１
０℃で加熱する。混合物をα−ブロモ酢酸エチル（９８
，１：ｌ、０５８モル）酒ｊ加によって処理しそして混
合物を６５℃に１８時間加温する。混合物を冷却し千し
２て水（５００ｍ）を加えろ。層を分離し２そして水性
Ｊ＠をトルエン（２Ｘ１ｔ）で抽出１−る。抽出液を乾
燥（Ｍｐ８０４）［２ぞ（７てｔ１過する。ｒ液を減圧
濃縮しそして蒸留して純粋な２−カルボエトキシ−２−
カルボエトキシメチルシクロオクタノンを得る。１６隅
における沸点１９３〜１９５℃。

次に、２−カルボアルコキシ−２−カルボアルコキシメ
チルシクロアルカノンを水性酸とともに攪拌加熱還流せ
しめてシクロアルカノン−２−酢酸を得る。こｔ′ｌは
粗製のまま使用される。

例工ば、２−カルボエトキシ−２−カルボエトキシメチ
ルシクロヘプタノン（２７９，０，１モル）↓・よび羨
塩酸（７５ｙｄ　）の混合物ｌ・、６時間撹拌還流する
。このＡにおいて、更に濃塩酸（５０ｍυな添加しそし
て還流を３時間つづける。溶液を真空製編１しそして残
留り勿をクロロホルム（２Ｘ２５０−）で抽出する。合
ｌ〜だ抽出％を軒、燥（ＭｇＳＯ４）し、？濾過し、負
空濃絹ｊ−そしてシクロへブタノン−２−酢酸をその−
まま使用する。

他の例においては、酋塩酸中の２−カルボエトキシ−２
−カルボエトキシメチルシクロオクタ／　ン（７３，５
ｆ、　［Ｌ２！Ｓ　モル）　ノＭ？ｉｉｉ’ｆ＆を、６
時間撹拌還流する。混合物を真空漉輸ｔ、　（−Ｌ、て
新しい濃塩酸で処理しそして６時間還流する。混合物を
賞′９．洟縮しそして過剰の水性重炭酸ナトリウムとジ
エチルエーテルとの間に分装置る。

水性層を過剰の濃塩酸で酸性圧して油状物を得る。この
粘稠な油状物は放置することによって結晶化″１″る。

ジエチルエーテル−ペンタンから再結晶せしめて融点７
６〜７５℃のシクロメンタノン−２−酢酸を得る。

次に、シクロアルカノン−２−酢酸をアルコールに溶解
しそして接触的にエステル化せしめてシクロアルカノン
−２−酢酸アルキルエステル（ＩＩＩ）を得る。

例えは、シクロヘプタノン−２−６）［（４２，５２，
０，２５モル）をメタノール（２５０ｍ）に溶解し、そ
して溶液を塩化水素ガスで飽和させる。

この溶液を１８８８間還流し、冷却し、濃縮しそして蒸
留して〜１１粋なシクロヘプタノン−２−酢酸メチルエ
ステルを得る。１６Ｉｌ＋１における沸点１６６〜１６
９℃。

他の例におい又は、シクロオクタノン−２−酢酸（６１
９ｆ、１３３６　モル）をメタ／　−ル（２５０−）に
溶解し、そして溶液を塩化水素カスで飽和させる。溶液
を１８時間還流し、冷却し、濃縮しぞして蒸留して純粋
なシクロオクタノン−２−１ｋｌ、酸メチルエステルを
得る。１６１ａ１における沸点１５６〜１５９℃。

次にシクロアルカノン−２酢酸アルキルエステルル４・
ピリジンに溶解しぞして０−メチルヒドロ今シルアばン
塩取塩で処理せしめて相当するシクロアルカノン−２−
ムト酸アルキルエステル０−メナルオ千シム（ＩＶ）を
形成させる。

例えば、ピリジン（４０Ｍ）中のシクロへブタノン−２
−ｉｌｉ１酸メチルエステル（，１１１）　（３８，Ｏ
ｒ。

０２モル）の溶液なＮ２雰囲気下において０−メチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（２Ｏｒ、０．２４モル）で処
理する。混合４力な７２時間撹拌しそして水（８００ゴ
）Ｋ注加する。濁った混合物をクロロポルム（５Ｘ２５
０ｎｄ）で抽出する。合した抽出１　ｋ　＊′Ｌ燥（Ｍ
ｇｓ０４）　シ、ｙ−１過Ｌ７、濃縮しぞして蒸留して
純粋なシクロヘプタノン−２−酢酸メチルエステルＯ−
メチルオキシム（■）を得ル。

１６１ｏｌＶｃｉＴ−りる沸点１２８〜１２９℃。

との工程の他の例においては％Ｎ２７１囲気下における
ピリジン（４００ｍ）中の７クロオクタノンー２−酢酸
メチルエステル（Ｉ［ｌ）　（５，９，６ｆ、　０．２
モル）のｒｄ　液’ｉ　、０−メチルヒドロキジルアイ
ン・塩酸塩（２Ｏｒ、０．２４モル）で処理する。混合
物な７２時１ｉＪ１攪拌しそして水（８００＋ｍ）中に
注加する。濁った混合物をクロロホルム（５Ｘ２５０ｔ
ｔｌ　）で抽出する。合した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、−過し、濃縮しぞして蒸留して純粋なシクロオク
タノン−２−ｍｅメナルエステルＯ−メチルオキシム（
ＩＶ）を得る。１９ｓ＋ＩＣおける沸点１４２〜１４６
℃。

シクロアルカノン−２−ｍ−酸アルキルエステルＯ−メ
チルオキシム（ＩＶ）を触媒の存在下において水素だζ
加せしめて２−オキソ−１（２Ｈ）−シクロアルキル窮
〕ヒロールの相当する異性体を形成させる。

例えば、メタノール（３３Ｍ）中のシクロヘプタノン−
２−酊［メチルエステル０−メチルオキシム（■）ｉ３
ｒ、ｏ、１５モル）の溶液を、２０％ｐａ１０（１？　
）の存在下において５０℃で水素ガスで処８！する。懸
濁液を１過しそして減圧濃縮して粗製のシス−オクタヒ
ドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−シクロへブタ（５）ビ
ロールを得る。蒸留して純粋なシス−オクタヒドロ−２
−オキソ−１（２Ｈ）−シクロへブタ印〕ビロール（７
）を得シ）。α１聞における沸点１１６〜１１５℃。シ
クロヘキザンからの再結晶化後の融点７０〜７３℃。

この工程の他の例においては、メタノール（６５０箭ｌ
）中のシクロオクタノン−２−耐酸メチルエステルＯ−
メチルオキンム（ＩＶ）（１５Ｆ。

０１４７モル）の溶液を、５％Ｆ（ｈｌｏ（１ｙ　）の
存在下において５０℃で水素ガスで処理する。Ｍ濁液を
ｒ過しそして減圧濃縮して粗製のシス−オクタヒドロ−
２−オキソ−１（２Ｈ）−シクロオクタ（６）ビロール
（７）を得る。環水のジエチルエーテルから結晶化せし
めて純粋なシス−オクタヒドロ−２−オキソ−１（２Ｂ
）−シクロオクタ（６）ビロール（７）を得る。融点７
５〜８０℃。

２−オキソ−１（２Ｈ）−シクロアルカノンビ【コール
を、水素化ナトリウムおよびアルキルα−ブロモアセテ
ートと反応せしめて相当する２−オキソ−シクロアルキ
ル［ｂ］　ビロール−１（２Ｈ）　−酢酸アルキルエス
テル（■）を形成させる。

例えに、テＩ・ラピドロフラン（２００ｍ）中のシスー
ヘキザヒｌ−”　ｏ　−２−：４キン−１（２Ｈ）　シ
クロペンタα〕ビロールＣＪ）　（１８’、ｂ２ｆｘ　
Ｑ、１４８モル）の溶液を、トルエン（−３ｘ１００−
）で予備洗滌した鉱油中の５０％水紫化ナトリウム（４
，３２ｙ、。

０１８モル）で処理する。混合物を６０分撹拌しそして
α−ブロモ酊酢酸チルＣ５４，６ｆ、Ｑ、１８５６モル
〕で処理する。混合物な４ｂ〜５０’Ｃで周囲温度で２
．５および１８時間）」トおよび加熱する。Ｓ濁液をｒ
過助剤を通してｔ４過１−る。溶液を減圧表組しそして
蒸留して油状物を杓、石。シリカケ゛ル上のクロマトグ
ラフィー処８！（−そ−れぞれ９７．５および２５のジ
クロロメタン↓、・よびメタノールで溶船）、溶離液の
直線および蒸留によって純粋なシス−ヘキサヒドロ−２
−オギンーシクロベンタ〔リビロール−１（２Ｈ）　−
耐Ｕエチルエステル（■）を得る。０．３５１１１１１
に才・ける沸点１１３〜１１５Ｃ。

この工程の第二の例として、ナトラヒドロフラン（２０
０ｍ）中のンスーー＼キ゛ジヒドロ−２−、ｔ　’ｒ　
７−１（２Ｈ）　シ？）　０　ヘキ１−（ｔ）Ｊビｒｙ
　−ルＣＶ）Ｃ６７６ｙＳ（１５０％ル）　（Ｄｆｄ液
を、トルｘン（３Ｘ１０Ｄ−）で予備洗滌した鉱油中の
５０％水素化ナトリウム（１，３，２ｒ％α５５モル）
で処理する。混合物を１時間投打還流し、そしてα−ブ
ロモ酢酸エチル（９１，９ｆ、０．５５モル）で処理す
る。混合物看・１時間投打還流しそしてトルエン（３Ｘ
　１００−）で予備洗滌した鉱油中の５０％水素化ナト
リウムＰＬ２Ｆ、０．０５モル）およびα−ブロモ酢酸
エチル（８，２６ｆｘＯ１０５モル）で処理する。混合
物を１時間還流する。水（１０ｉ）を加える。

懸濁液をｄ４過助剤を通して沢過する。溶液を減圧表縮
しそして蒸留して油状物を得る。シリカゲル上のクロマ
トグラフィー処理（９９−１のジクロロメタン：メタノ
ールによる溶離り溶Ｍ液の濃縮および蒸留によって、純
粋なシス−ヘキサヒドロ−２−オキンーシクロヘキサ（
６）ビロール−１（２Ｈ）−酢酸エチルエステル（シス
−オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−酢酸
エチルエステルとしても知られる）（■〕を得る。０．
０７５＃ｌ　Ｋｋける沸点９０〜９２℃。

第三の例にち−いては、テトラヒドロフラン（２００，
ｄ）中のトランス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−Ｈ２Ｉ
（）−シクロヘキサｒｂ〕ビロール（９）Ｃ６９，６９
，０，５０モル）（Ｄ溶酸’ｌ、）　ルｘ　ン（３ｘ１
００ｍｌ　）で予備洗滌した鉱油中の５０％水素イヒナ
トリウム（１３，２ｆ、０．５５モル）で処理する。混
合物を１時間攪拌還Ｍｔシそ［７てα−ブロモ頗、酸エ
チル（９１５Ｍ、０．５５モル）で処理する。混合物を
１時間攪拌しそｌ〜で１時間還流する。混合物６・冷却
し、そして鉱油中の５０％水素化すトリウム（１，２ｆ
、０．０５モル）およびα−ブロモ酢酸エチル（８，２
５Ｆ、０．０５モル）で処理１−る。混合物を１時間遠
流する。水（１０ｒｎｅ）を加える。懸濁液をｒ過助剤
を通ｉ〜てｒ過する。溶液を減圧濃縮しそし、で蒸留し
て油状物を得る。シリカゲル上のクロマトグラフィー処
理（９９：１のジクロロメタン：メタノールで溶離）、
溶離液の振縮および蒸留によって純粋なトランス−ヘキ
サヒドロ−２−オキソ−シクロヘキサ（６）ビロール−
１（２Ｈ）　−顛’　Ｆ＆エチルエステル（トランス−
オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−酢
酸エチルエステル を得る。

第四の例においては、テトラヒドロフラン（２００＋Ｉ
Ｌｌ）　−　）ルエン（２００１１に）中のシス−オク
タヒドロ−２−Ａギン−１（２Ｈ）−シクロヘプタ（５
）ビロール閘（　１　２．７　Ｆ，　０．０　８モル）
の溶液な還流下で６０％水素化す）　ＩＪウム（０．５
Ｆ，α０８５モル）で処ｉｆ！−する。混合物を１時間
遠流しそしてαーノロ七Ｋ［酸エチル（１４．２Ｆ，０
．０８５モル）を加える．テトラヒドロフランを蒸留し
ながら混合′＆Ｊを還流する。混合物を１１０℃で１．
５時間還流する．溶液を冷却し、ジエチルエーテルで希
釈しそして１過する。溶液を減圧伏線しそして蒸留して
純粋なシス−オクタヒドロ−２−オキソ−シクロへブタ
（６）ビロール−１（２Ｔ（）−酢酸エチルエステル（
Ｗ）を得る。０．　１　ｒｘｘにおける沸Ａ１１５〜１
１７℃。

この工程の第五の例においては、テトラヒドロフラン（
２００ｍＺ）−トルエン（２００ｍ）中のシス−デカヒ
ドロ−２−オキソ−Ｈ２ｎ．）−シクロオクタ（５）ビ
ロール（至）（２０．１，［１．１２１モル）の溶液を
、還流下で６０％水素イヒナトリウム（５．５ｆ、０．
１５モル）で処理する。１時間後に、混合物をα−ブロ
モ酢酸エチル（２４．：ｉｎ、０．１５モル）で処理す
る。テトラヒドロフランを蒸留しながら、混合物を還流
する。混合物を１１０℃で１．５時間還流する。溶液を
冷却し、ジエチルエーテルでうすめそしてｅ過する。溶
液存・減圧ｐ縮しそしてＤ−ヘプタンで洗滌する。この
油状物を蒸留して純粋なシス−デカヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−シクロオクタ（５）ビロール−１−酢酸エチル
エステル（Ｗ）を得る。（１０６ｒｔｍにおける沸点１
３２〜１３３℃。

２−オキソ−シクロアルキル（６）ビロール−１（２Ｈ
）−酢酸アルキルエステルをアンモニアまたはアミンで
処理せしめて相当する２−オキソ−シクロアルキル〔ｂ
〕ピロール−１（２Ｈ）−酢酸アミドを形成させる。

この工程の例においては、メタノール（２０〇−）中の
シス−ヘキサヒドロ−２−オキンーシクロはンタ（５）
ビロール−１ｆ２Ｈ）　−ｉ＞６エチルエステル（１２
５ｆ、０．０１５４モル〕の溶液な無水アンモニアで飽
和し、そして周囲流度で２４時間攪拌する。溶液な減圧
表組して同体を得る。アセトニトリルから再結晶せしめ
て純粋なシス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロはン
タ（５）ビロール−Ｈ２Ｈ）−アセドアずドを得る。融
点１４２．５〜１４３．５℃。

スキーム　■ （１１（ｎ） ０Ｈ２ＯＮＨＲ 例え―゛シスー異性体の化合物を１１．−造１シ）代表
的な好適な実り態様は、以下の通りである。

パラ−アルキルアニリン＋１）をトリクロロ酢酸および
ヒドロキシルアミンと反応せしめてノゼラーアルキルグ
リオキシルアニリド（ｎｌを形成させる。これを龜硫酸
に溶解しそして加熱せしめて５−アルキル−オクタヒト
ロー２．３−ジオキソ−１Ｈ−インドール（ｌｉｔ）を
形成させる。

例えば、冷却によって反応混合物を６５℃以下ＶＣ維持
しなから、４−ｎ−ブチルグリオキシルアニリド（ｔｅ
ｌ　（１２，２ｒ、　ａｏ　１モル）な５０℃の濃硫酸
（２５ｔｄ）に加える。混合物を１時間６５℃に保持し
そして攪拌しながら氷上に社訓する。

赤色味を帯びたオレンジ色の沈殿が形成する。

これを水で洗滌する。エタノールから再結晶せしめて融
点１１２〜１１３℃の純粋な５−ｎ−ブチル−オクタヒ
ドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−インドール（Ｉｌｌ）
を得る。

５−アルキル−オクタヒドロ−２，３−ジオキソ−１Ｈ
−インドールを接触的に水素添加せしめて純粋な５−ア
ルキル−オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール
（ＩＶ）を形成させる。

例えは、酢酸（２５７）中の５−ｎ−ブチル−オクタヒ
ドロ−２，６−シオギンー１Ｈ−インドール（Ｉｎ）　
（４３，＜Ｓ　？、０２１４モル）の溶Ｒしを、２０％
Ｐｃｔ１０（２Ｆ　）の存在下で水素ガスで処Ｆ４１−
１〜る。

更ＶＣ２０％　Ｐｄ１０１　ｒＹ加えそしてｍ硫酸（１
耐）を加えそして水素添加をつづける。１０％Ｒｈ、Ｉ
Ｃ（２ｖ）を加えそして水素添加をつづける。懸濁液を
ｆ″Ｉ過しそして酢酸ナトリウム（４，９Ｆ、０．０６
モル）を加えそして混合物を減圧濃縮ｊる。残留物を粘
性炭を使用し１シクロヘキサンから再結晶せしめて融点
１０９〜１１１℃の純粋な５−ｎ−ブナルーオクタヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−インドールｍを得る。

化合物（至）を（Ｗ）に変換する反応はスキーム■に説
明し７た通りである。

例えは、テトラヒドロフラン（２２Ｄ−）　中０５−ｎ
−ブチル−オクタヒドロ−２−オキンー１Ｈ−インドー
ル（９）（２２，２４ｆ、α１１４モル）の＃液を、ト
ルエン（３Ｘ１００ｙｄ）で予備洗滌した５０％水素化
ナトリウム（２，８Ｅｌ、０．１２モル）で処理する。

混合物を１時間還流しそしてα−ブロモ酢酸エチル（２
９，９，４Ｆ、’０．１２５モル）を加える。混合物を
１時間還流しそしてジエチルエーテルでうすめる。懸１
＠液をｐ過助剤を通して１過する。溶液な減圧濃縮して
油状物を得る。

この油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る（それぞれ９９５および０５のジクロロメタンおよび
メタノールで溶離、）。溶離液を減圧濃縮しそして蒸留
して純粋な５−ｎ−ブチル−オクタヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−酢酸エチルエステル（３ａα、７
ａα）（ＶＴ）ヲ得る。０．０７　ｍＫ　オける沸点１
１２〜１１５℃。

Ｎ、Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）アミノエチルアば
ン（４，４ＳＮ’、　０．０２６７モル）中の５−ｎ−
ブチルオクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
酢酸エチルエステル（５ａα、７ａα）　（■）（５０
２，０，０１７８モル）の溶油ケ、１００℃で１８時間
加熱する。溶液を、減圧濃縮１〜で油状物を得る。この
油状物＾・２−プロ・ぞ、ノールに溶解しそ１〜て溶液
を２−プロパツール中の塩什水素の飽和溶液で処理する
。溶液を無水のりエチルエーテルでうすめそして結晶化
せしめる。結晶を濾過する。アセトニトリルージエチル
エーテルから肉結晶せしめて純粋な５−ｎ−ブチルオク
タヒトロー２−オキソ−１Ｈ−インドール−アセドアイ
ドＮ−［ビス〔１−メチルエチル〕アンノ〕エチル〕地
酸塩（３ａａ、７ａα）（■）を得る。融潰１１６〜１
１８℃。

例えば、メタノール（５０ｍ）中の５−ｎ−ブチルオク
タヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−酢酸エテル
エステル（３ａα、７ａα）（５，Ｏｒ、０．０１７９
モル）の溶液な無水のアンモニアで飽和しそして周囲温
度で１８時間指拌する。この溶液を、減圧濃縮して固体
を得る。アセトニトリルから再結晶ゼしめて純粋な５−
ｎ−ブチルオクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−アセドアばドＣ５ａ、’　７ａａ）　（■〕を得る
。融Ａ１４８〜１４９℃。

例’　Ｌ　ハＮ　Ｎ　、　Ｎ　−ヒス−（１−メチルエ
チル）アゼノエチルアゼン（４，４５１，０，０２６７
モル）中の５−ｎ−ブチルオクタヒドロ−２−オキソ−
１’　Ｈ−インドール−＊’ト（Ｍエチルエステル（６
α、７ａα）（５，Ｏｆ、　０．０１’７８モル）の溶
液な、１００℃で１８時間加熱する。溶液を減圧濃縮し
て油状匍を得る。この油状Ｗを２−プロパツールに溶解
しそして溶液を２−プロパツール中の地什水素の飽和溶
液で処理する。溶液を無水のジエチルエーテルでうすめ
そして結晶化せしめる。結晶な濾過−ｇる。γセトニト
リルージエチルエーテルから再結酷せしめて純粋な５−
　ｎ−ブヅルオクタヒドロー２−オキソ−１Ｈ−インド
ール−アセトアミドＮ−〔ビス〔１−メチルエチル〕ア
ｉノ〕エチル〕塩酸塩（３α、７ａα）を得４）。融入
り１１６〜１１８℃。

好適な化合物は、Ｘが水素、メチル、エチルまたはｎ−
ブチルでありそしてＲがＨｌ（ＣＨ２）ｎＮ（ａＨ５）
２、（ＣＨ２）ｎ［０Ｈ（ＣＨｘ）ｚ）２、またはＪ である式（Ｖｌｌ）の化合物である。

本発明の範囲に含まれる％に価１１６ある化合物は、次
の化合物およびそ１、らの立体異性体である。

シス−ヘキサヒドロ−２−オギソーシクロペンタ（６）
ビロール−１（２Ｈ）−アセトアミド、シス−ヘキサヒ
ドロ−２−オキソ−シクロへキラ−（６）ピロール−１
（２Ｈ）−アセトアミド、シス−オクタヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−インＦ　−ルー　ｉ）酸アごドＮ−（２−
ビス［１−ｉｆルエチル〕アミン）エチル、 シス−オクタヒドロ−２−オギソーシクロへブタ（６）
ビロール−１（２Ｈ）−７セトアミド、シス−オクタヒ
ドロ−２−オキソ−シクロへブタＯＪビロール−１（２
Ｈ）−γモトアミドＮ−２−（ジノデルアミノ）エチル
、 シスーテ力ヒドロー２−オ今ソー１Ｈ−シス。

オクタ（５）ビロール−１−アセトアミド、５−ｎ−プ
チルメクタヒドロー２−オキソー１Ｈ−インドール−ア
セトアミド（６α、７ａα）および ５−ｎ−フチル図りタヒドロー２−オ’Ｆ：、’−１Ｈ
−インドール−アセトアミドＮ−２−Ｃビス〔１−メチ
ルエチル〕アゼノ〕エチル臂塩酸壌（３α、７ａα）お
よびそｊらの葦な３的ＫｒＩ！ｔ−容し得る酸付加用。

本発明の化合ｖ７ＪｒＪ　、豪壮の治ｆＭまたり：１健
忘症の反転に廟用である。前夕１２シた化合物の有効性
口、電気痙Ｍｌ絢撃によって生じた健忘症を反転させる
化合物の訃力な示イーように企図された試験によって−
９さねろ。この試験は１９７９年６月２０日に発行さｔ
また米国軸杵第４，１４５，５４７号に十分に記載され
１おり、ド照として本明細書に引用１−る。相違点は本
発明の場合の試験化合物は経口的に枚方さねぞして電気
伸傘鈎撃の長さは１，０秒であるというめにある。

健忘症反ＬＥ、’、評価の係の解釈において次の基準が
使用される。即ち、４０％またはそれ以上（活性−入）
、２５〜６９％（境界線−〇）、および０〜２４％（不
活性−Ｎ） 第１表は化合物７ａ−経口的に投与した一合の働忘症及
転Ｑ％を示す。

シス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロはンタ（６）
ビロール−１（２Ｈ）−アセトアミド、シス−ヘキサヒ
ドロ−２−オキソ−シクロヘキサ〔リビロール−１（２
Ｈ）−アセトアミド、トランス−へ井すヒドロー２−オ
キンーシクロへキザ（５）ビロール−１（２Ｈ）−アセ
トアミド、シス−オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−１−酢酸アミドＮ−（２−ビス〔１−メチル
エチルコアイソ）エチル・塩酸塩、シス−オクタヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−，１〜酢酸アゼドＮ
−２−（ジノデルアミノ）エチル・塩酸塩、 シス−オクタヒドロ−２−オキソ−シクロへブタ（６）
ビロール−ｊ（２Ｈ）−１セトアミド、シス−オクタヒ
ドロ−２−オキソ−シクロへブタ（５）ビμｍルー１（
２Ｈ）−７セトアミドーＮ−一番ユー ２−（ジノデルアミノ）エチル、 シス−デカヒドロ−２−オキンーＩ　Ｈ−シクロオクタ
（６）ビロール−１−アセドア＜　ト、５−ｎ−ブチル
オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−アセト
アミド（６α、７ａα）、５−ｎ−プチルメクタヒドロ
ー２−オキンー１Ｈ−インドール−アセＩ・アミドＮ−
２−［ビス〔１−メチルエチル〕アミノ〕エチルー塩酸
塩（６α、７ａα）。

第　　１　　表 ２　　Ｈ１００（Ａ）８５（Ａ）　７７（Ａ）本４５（
Ａ）　３６（Ｃ！、）　０（Ｎ）２　　Ｈ（５−ｎ−ブ
チル）　　　　　　　　　６７ＣＡ）　８３（Ａ）　８
３（Ａ）２　（ＣＨ２）２Ｎ［０Ｈ（ＣＨ５）２）２　
２７（０）　４０（Ａ）　３３（０）（５−ｎ−ブチル
） ２　（ＣＨ２）２ＮＣＯＨ（ＣＨｑ）２〕２２４（Ｎ）
２（）（Ｎ）４０（Ａ）２　（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）
２　　３６（０）　？５７（Ａ）５０（Ａ）！　２５（
０）　４２（Ａ）　３１（０）３　　ＨＤ（Ｎ）７５（
Ａ）　０（Ｎ）３　（ｏＨ２）２Ｎ（ＣＨ５）２　　０
（Ｎ）　１１（Ｎ）４４（Ａ）４Ｈ４５（Ａ）４５（Ａ
）　３５（Ｃ）本反復実施　これらの結果は、試験の火
験的変動の範囲内にある。

本発明の化合物は、本発明の塩基性化合物の薬学的に許
容し得る塩および溶媒和物および水和物を包含する。

薬学的ｔ／ｃ許容し得る塩なる飴は、例えば塩酸１．硫
醜、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマール酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などのよ
うな無機酸および有機酸からの比較的非毒性の酸付加ｊ
１な意味するものである。

本発明のアルキル基は１〜約６個の炭素原子を有する直
釦状および有枝飴状の飲素鎖からなる。このような基の
代表的なものはメチル、エチル、イソプロピル、３−メ
チル、はブチルなどである。

更に、ｉ金環の間の環接合の立体化学はシスまたはトラ
ンスであ０得る。幾何学的異性についての後者の可能性
６５員ラクタム環を包含する融合環系におけるトランス
−環接合形成の困難性によっである程問制限される。例
えば５員シクタム棟か他の５負埠にトランス−配Ｈで結
合している構造を、Ｍ−１−るものを合成１−ることに
明らかに、可能ではない。

更に、分子が対称の平面を有していない本発明の化合物
についＣは、立体異性かり訃である。

本発明は一般的に構造式（へ１）によって示される化合
物のすべての”ＴＶな環−サイズ変化、幾何学的異性体
および立体異性体を企図する。

本明卸］育および特許請求の範囲な通して使用される”
立体異性体”、”立体異性”、”光学的異性”、１光学
的異性体”、″幾何学的異性”および６幾何学的異性体
１なる語は、有機化学技術分野において通常使用されて
いるもの、特にエリエルによる６炭素化合物の立体化学
（Ｓｔｅｒｅｏｃ油ｍ１ｓｔｒｙｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）’（１９６２年）にューヨーク、
マツクグラウーヒル）１〜６頁に定義されているような
ものである。この文献を参照として本町＃Ｉ誓中に引用
する。

本発明の化合物から薬学的組成物を＋に！造する４５一 番Ｃ際して、不し′ｌｉ性の薬学的ＶＣ許谷し得る担体
は、固体または肢体である。同体形態の製剤は粉剤、錠
剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および坐剤を包含
する。固体担体は希釈剤、風味剤、可溶化剤、副滑剤、
懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１
橿盪たけそれ以上の物質であり得る。それは１だ、封入
・肪質であってもよい、粉剤においては、担体は、微細
に分割された活性化合物と混合される微細に分割された
固体である。錠剤においては活性化合物を必要な結合性
を有する担体と適当な割合で混合しそして望ましい形状
および大きさに圧搾する。粉剤および錠剤は好適には、
活性成分５または１０乃至約７０％を含１″する。適当
な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、楯、ラクトース、ペクチン、デキスト
リン、殿粉、セラナン、トラガントゴ４６一 ム、メチルセルローズ、低融点ワックス、ココア・パタ
ーなどである。″シ１剤”なるＷｌｔね活性成分と担体
としてのカプセル化物質との処方物であって活性成分（
他の担体な有するがまたは有しない）が１１４体によっ
て囲まれ、ぞしてその結果活性成分が担体と一緒になっ
ているカプセルを包含するように企図するものである。

同様にカシェ−も包含される１錠剤、粉剤、カシェ−お
よびカプセルは経口投与に適した固体使用形態として使
用することができる。

坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセライドの混合物筐
たけココア・バターのような低融点ワックスなはじめに
融解し、そして活性成分を攪拌によってその中に均ＭＶ
Ｃ分散させる。次に、融解した均質混合物を在来のサイ
ズの型に注入し、冷却しそしてそれによって固化せしめ
る。

液状形態の製剤は溶液、懸濁赦および乳濁液を包も１−
る。例として非紅［」的注射用の水゛または水−プロピ
レングリコール溶液をあけることができる。液状製剤は
、またポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処
方１゛ることかできる。紅［１的使用に適した水溶液は
、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色
剤、風味料、安Ｔ剤および濃化剤を加えることによって
製造１゛ることかできる。経口的使用に適した水性懸濁
液は、微細な活性成分な粘稠物負部チ天ｔＡ−：に、た
は合成ゴム、樹）Ｊ”Ｅ４ｓ　メチルセルローズ、ナト
リウムカルホ゛キシメチルセルローズおよび他の公知の
８　ｒｉ剤と一緒に水に分散することによって製造する
ことかできる。

また、使ＪＴ４　％　ＦＳ？」に経口または非経口投与
用の液状形態の製剤に変換１−るように企図された固体
形態の製剤も包含される。このような液状形態は溶液、
懸濁液および乳濁液を包含する。これらの特定の固体形
態の製剤はもつとも好都合には中位投与形態で与えられ
そしてそのまま使用して単一の液状使用単位を得る。こ
のようにする代りに、液状形態に変換した後、注射器、
茶さじまたは他の４量容器などにより液状形態の製剤の
予定された容量な測定することによって何回分もの個々
の液体投与量を得ることができるように十分な菫の固体
な与えることができる。多数の液体投力量をそのように
して製造する場合は、可能な分解を遅延するために液体
投与量の未使用部分を低温度（即ち冷却下）に維持する
ことが好適である。液状形態に変換するように企図され
た固体形態の製剤は、活性！ｌＩ３！Ｉ質のほかに、風
味剤、着色剤、安定剤、緩両剤、人工および天然甘味料
、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができ
る。液状形態の製剤を製造−「るために利用される液体
は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレン
グリコールなどならびにそれらの混合物である。

通常、利用される液体は、投４方法に関して選択される
。例えは、大量のエタノールを含有する液状製剤は非経
口的使用に対して適当でない。

好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な電を含有
する単位投与蓋に再分割される。単位使用形態は製剤の
不連続なぜ例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイ
アルまたはアンプル中の粉本を含イＪする包装された製
剤であジ得る。単位使用形態は゛また、カプセル、カシ
ェ−１たは錠剤それ自体であってもよくまたそれは包装
さ扛た形態のこ１１．らの何れかの適当な数であっても
よい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の僅は特定の適用およ
び活性成分の力価によって１〜５００叩好適には５〜１
００　ｍｙに変化または調節することができる。もし所
望により、組成物は、また、桶の相容性の治療剤を含有
することができる。

認品活性化剤としての治療的使用において、７０ｋｐの
患者に対する呻乳動物の使用値範囲は、１日について体
Ｎ当り１〜１５００り好適には１日について体■当９２
５〜７５０ｍｇでありそしてこれらの鎗Ｖｉ場合によっ
ては分割して与えられる。

しかしながら、使用蓋は、患者の必要性、治療される病
気の程匿および使用される化合物によって変化すること
ができる。特定の状況下における適当な使用油の決定は
、当業者技術の範囲にある。一般に、治療は化合′吻の
最適な投与鼠より少ない小なる使用蓋で開始される。そ
の後、状況下における取違な効果（７ｃ達するまで使用
−を少しずつ増大する。便宜上、もし所望により１日の
全体の使用蓋を分割しそして１日にわたつて少量ずつ投
与することができる。

以下の例１、当業者をｊ〜で本発明を実施することがで
きるようｖｃ−１−るために力λらねるものである。こ
Ｊｌらの例は、如何なる点においても本発明の範囲を限
定゛するものではなく、本発明の例示である。

例　　１ シス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロにンタ（ト）
ピー−ルー１（２Ｈ）−アセトアミドの製造メタノーノ
Ｌ（２０［１＋ｎｌ）中のシス−ヘキサヒドロ−２−オ
キソーシクロベ′ン・夕１［ｂ１ビ′ロール−１（２）
１）−酢酸エチルエステル（３，２５Ｓ’、０．［］１
１５４モルの１谷液な、無水のアンモニアで飽和しそし
て周囲温度で２４時間撹拌する。溶液を減圧濃縮して固
体を・得る。アセトニトリルからＭ結晶せしめて純粋な
シスーヘキザピドロー２−オキソーシクロペンタ〔ｂ〕
ピロール−１（２Ｈ）−アセトアミドな得る。融点１４
２．５〜’１４３．５℃。

例　　２ シス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロヘキサ（６）
ピロール−１（２Ｈ）−７セトアミドの製造メタノール
（２００ｍ）中のシス−オクタヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステルＣ１５，４５
ｔ、ａ、ａ６Ｂモル）の溶液をアンモニアで飽和せしめ
そして周囲温度で２４時間攪拌する。溶液を減圧濃縮し
て固体を得る。

融点１４５〜１４５．５℃のシス−ヘキサヒドロ−２−
オキソ−シクロヘキサ（５）ビロール−１（２Ｍ）　−
アセトアミドを得る。

例　　５ トランス−へキサヒドロ−２−オキソ−シクロヘキサ（
ト）ピロール−１（２Ｈ）−アセドアイドの製造メタノ
ール（２００ｍ）中のトランス−オクタヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステルＣ１
７ｆ、　［１０３２モル）の溶液を、アンモニアで飽和
しそして周囲温度で２４時間攪拌する。溶液を減圧濃縮
して固体であるトランス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−
シクロヘキサ（２）ビｊＪ−ルー１（２Ｈ）−７セトア
ミドを得る。

例　　４ シス−オクタヒドロ−２−オキソ−ｉ　Ｈ−インドール
−１−酢酸アミドＮ−（２−ビス〔１−メチルエチルコ
アイソ）エチル・塩酸塩の製造Ｎ′−ビス−（１−メチ
ルエチル）アミノエチルアずン（１０，１Ｆ、α０７２
５モル）中のシス−オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
インドール−１−酢酸エチルエステル（１１，２ＳＦ、
’０．０５モル）でクロマトグラフィー処理（それぞれ
９２．５およびＺ５のジクロロメタンおよびメタノール
でプロパツール中の塩化水素の飽和溶液で処理する。溶
Ｈｗ無水のジエチルエーテルでうすめて固体を得る。

アセトニトリル−無水ジエチルエーテルから再結晶せし
めて純粋なシス−オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−１−酊「γイドＮ−（２−ビス〔１−メチル
エチル〕アミノ）エチル・塩酸塩を得る。融点１６０〜
１６２℃。

例　　５ シス−オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
１−酢酸γゼドＮ−２−（シス−２，６−シメチルー１
−ピペリジニル）エチルの装造Ｎ−２−（シス−２，６
−シメチルー１−ピペリジニル）エチルアずン（１５，
６ｆ、α１モル）中のシス−オクタヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−１−へ白没エナルエステル（１１
，２６Ｆ。

０．０５モル）の溶液な、１００℃で１８時間加熱する
。溶液を減圧＆縮して油状物ち′得４）。この油状物を
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（それぞれ９２
．５およびＺ５のジクロロメタンおよびメタノールで溶
離）する。俗離液を減圧濃縮して油状物を得る。この油
状物を蒸留して純粋なシス−オクタヒト０−２−オキソ
−ｊＨ−インドール−１−ｈ′ト改アミドＮ−２−（シ
ス−２，６−シメチルー１−ピペリジニル）エチルを得
る。

例　　６ シス−オクタヒドロー２−オキソ−１Ｈ−イン′ドール
ー１−酢酸アイドＮ−６−Ｃシス−２，６−シメチルー
１−ピペリジニル〕プロピルの製造Ｎ−３−（シス−２
，６−ヅメナル−１−ピペリジニル）フロピルアきン（
１７，Ｏｆ、０．ｉモル）中のシス−オクタヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
（１１，ｌ＋ｒ。

０．０５モル）の溶液を、１００℃で１８時間加熱する
。溶液を減圧濃縮して油状物を得る。この油状物ヲシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理（それぞれ９２．５
および７．５のジクロロメタンおよびメタノールで溶離
）せしめる。この溶離液を減圧濃縮して油状物を得る。

この油状物を蒸留して純粋なシス−オクタヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−インドール−１−酢酸アミドＮ−３−（
シス−２＋６−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル
を得る。

例　　７ シス−オクタヒドロー２−オキソ−１日−インドール−
１−酢酸アｉドＮ−（２−ジメチルアミノエチル）・塩
酸塩の製造 −ｂラフ −、ＩＪ−ジメチルアミノエチルアミン＜７．９５ｆ。

０．０９モル）中のシス−オクタヒドロ−２−オキソ−
ＩＴＩ−インドール−Ｈ１ジエチルエステル（１３，５
３ｒ、００６モル）シ）溶液ケ、１００℃で１８時間加
熱する。溶液を減圧製靴して油状物を得る。この油状物
をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（それぞれ９
２．５およびＺ５のジクロロメタンおよびメタノールで
溶ｉｔ！、　）せしめる。

溶Ｍ液な減圧濃縮して油状物を得る。この油状物を２−
プロパツールに俗解しそして２−プロパツール中の塩化
水素の飽和溶液で処理する。

この溶液を無水のジエチルエーテルでう丁めて固体をｆ
尋る。

アセトニトリル−無水ジエチルエーテルから再結晶せし
めて純粋なシス−オクタヒドロ−２−オキソ−１１（−
イ／ドール−１−ｉ￥１敲アゼドＮ−２−ジメチルアミ
ノエチル）塩ｙｆｆｌｏ、ｓ　Ｈ２０を得ろ。融虞１２
７〜１３［１℃。

例　　８ シス−オクタヒドロ−２−オキソ−シクロへブタ（６）
ビロール−ｊ（２Ｈ）−アセトアミドの製造メタノール
（５０ｍ）中のシス−オクタヒドロ−２−オキソ−シク
ロへブタ（５）ビロール−１（２Ｈ）−酢酸エーｙ−ル
ｘス＋ル（３，ｏｒ、ｏ、０１２５モル）の溶液を、無
水のアンモニアで飽和する。溶液を周囲温度で７２時間
攪拌する。溶液を減圧濃縮して固体を得る。無水のジエ
チルエーテルとともに丁りつぶして純粋なシス−オクタ
ヒドロ−２−オキソ−シクロへブタ（６）ビロール−１
（２Ｈ）−アセトアミドを得る。融Ａ１４０〜１４２℃
。

例　　９ シス−オクタヒドロ−２−オキソ−シクロ−、ブタ〔ｂ
〕ピロール−１（２Ｈ）−７セトアミＦＮ−２−（？）
メチルアミノエチル）の製造 Ｎ、Ｎ−ジメチルアｉノエチルアイン（１０ｒｓＯ，ｉ
１５モ／Ｌ−）中のシス−オクタヒドロ−２−オキソ−
シクロへブタ（６）ビロール−１（２Ｈ）−酢酸エチル
エステル（４，３５ｒ、０．０１８モル）の溶液を減圧
下で加熱しイして蒸留して純粋なシス−オクタヒドロ−
２−オキソ−シクロへブタ（６）ビロール−１（２１（
）−アセトアミドＮ−２−ジメチルアミノエチル）を得
る。０．１　ｒｔ＋ａにおけろ沸点１５５〜１６０℃。

例　　１０ シス−デカヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−シクロオクタ〔
ｂ〕ピロール−１−アセドア（ドの製造メタノール（６
υ−）中のシス−デカヒドロ−２−オキノー１Ｈ−シク
ロオクタ（６）ビロール−１−酢酸エチルエステル＜４
．Ｏｒ、０．０１５７モル）の溶液な、無水のアンモニ
アで飽和させる。溶液を１８時間攪拌する。ｔ−６液を
減圧濃縮して固体をｉｊ、る。これを無水のジエチルエ
ーテルとともにすりつぶして純粋なシス−デカヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−シクロオクタ（５）ビロール−１＝
アセトアミドを得る。融点１１０〜１１２℃。

例　　１１ ５−ｎ−ブチルオクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−アセドアイド（３ａα、７ａりの製造メタノー
ル（５Ｇｔｄ）中の５−ｎ−ブチルオクタヒドロ−２−
オキンー１Ｈ−（ンドールー酢酸エチルエステル（３ａ
α、７ａα）（５，Ｏｔ、　ｏ、ｏ　１７９モル）の溶
液を、無水のアンモニアで飽和せしめぞして周囲温度で
１８時間攪拌する。溶液を減圧濃縮して固体を得る。ア
セトニトリルから再結晶せしめて純粋な５−ｎ−ブチル
オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−アセト
アミド（＋ａα、７ａα）を得る。融点１４８〜１４９
℃。

例　　１２ ５−ｎ−ブチルオクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−アセトアミドＮ、Ｎ　−（ビス〔１−メチルエ
チルコアずノ〕エチル’：Ｊ−塩Ｍ塩（３ａα、７ａα
）の製造 Ｎ、Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）アイノエチルアズ
ン（４，４９ｔ、０．０２６７モル）中の５−ｎ−ブチ
ルオクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−酢酸
エチルエステル（３ａα、７ａα）（５，Ｏｒ。

０．０１７８モル）の溶液を、１００℃で１８時間加熱
する。溶液を減圧濃縮して油状物を得る。この油状物を
２−プロパツールに溶解しそして溶液を２−プロパツー
ル中の塩化水素の飽和溶液で処理する。溶液を無水のジ
エチルエーテルでうすめそして結晶化させる。結晶なｆ
過する。

アセトニトリル−ジエチルエーテルから再結晶せしめて
純粋な５−ｎ−ブチルオクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−インドール−アセドアｉドＮ、Ｎ−〔ヒス〔１−メチ
ルエテル〕アミン〕エチル〕・ｔＭ　酸塩（３ａα、　
７ａａ）を摺る。融点１１６−．１１８℃。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コ／ノ々ニー外
２名 −Ｑ；３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩
   〔式中ｎ′は１、２、３または４であり、ＸはＨまたは
   １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のア
   ルキルであり、そしてＲはＨまたは（ＣＨ＿２）＿ｎＮ
   （Ｒ′Ｒ″）（式中ｎは２または３であり、そしてＲ′
   およびＲ″はそれぞれ独立してＨまたは１〜６個の炭素
   原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキルであるか
   またはこれらが結合している窒素と一緒になつて５〜７
   −員環を形成しかつこの環は場合により１〜４個の炭素
   原子を有する１個またはそれ以上の、アルキル基で置換
   されていてもよい）である〕。 ２）Ｒ′およびＲ″がそれぞれ独立して水素または１〜
   ６個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキ
   ルであるか、またはこれらが結合している窒素と一緒に
   なつて場合により１〜４個の炭素原子を有する１個また
   はそれ以上の、アルキル基によつて置換されていてもよ
   い１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニル環を形成す
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその薬
   学的に許容し得る酸付加塩。 ３）ｎ′が１である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４）ｎ′が２である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５）ｎ′が３である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６）ｎ′が４である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７）Ｒが水素である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ８）Ｒが（ＣＨ＿２）＿ｎＮ（Ｒ′Ｒ″）である前記特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ９）Ｒ′およびＲ″がＣＨ＿３である前記特許請求の範
   囲第８項記載の化合物。 １０）Ｒ′およびＲ″がＣ＿２Ｈ＿５である前記特許請
   求の範囲第８項記載の化合物。 １１）Ｒ′およびＲ″がＣＨ（ＣＨ＿３）＿２である前
   記特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １２）窒素と一緒になつている場合Ｒ′およびＲ″が−
   （ＣＨ＿３）−ＣＨ（ＣＨ＿２）＿３ＣＨ（ＣＨ＿３）
   −である前記特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １３）ｎが２である前記特許請求の範囲第８項記載の化
   合物。 １４）ｎが３である前記特許請求の範囲第８項記載の化
   合物。 １５）ＸがＨまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
   または有枝鎖状のアルキルである前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １６）シス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロペンタ
   〔ｂ〕ピロール−１（２Ｈ）−アセトアミドである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７）シス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロヘキサ
   〔ｂ〕ピロール−１（２Ｈ）−アセトアミドである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８）トランス−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロヘ
   キサ−〔ｂ〕ピロール−１（２Ｈ）−アセトアミドであ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９）シス−オクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インド
   ール−１−酢酸アミドＮ−２−ジメチ ルアミノ）エチル・塩酸塩である前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２０）シス−オクタヒドロ−２−オキソ−シクロヘプタ
   〔ｂ〕ピロール−１（２Ｈ）−アセトアミドである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１）シス−オクタヒドロ−２−オキソ−シクロヘプタ
   〔ｂ〕ピロール−１（２Ｈ）−アセトアミドＮ−２−（
   ジメチルアミノ）エチルである前記特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２２）シス−デカヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−シクロオ
   クタ〔ｂ〕ピロール−１−アセトアミドである前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３）５−ｎ−ブチルオクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
   −インドールアセトアミドである前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２４）５−ｎ−ブチルオクタヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
   −インドールアセトアミドＮ−２−〔ビス〔１−メチル
   エチル〕アミノ〕エチル・塩酸塩である前記特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２５）（ａ）２−カルボアルコキシシクロアルカノンを
   アルカリ金属水素化物およびアルキルα−ハロアセテー
   トと反応せしめて２−カルボアルコキシ−２−カルボア
   ルコキシメチル−シクロアルカノンを形成させ、 （ｂ）２−カルボアルコキシ−２−カルボアルコキシメ
   チル−シクロアルカノンを酸と反応せしめて相当するシ
   クロアルカノン−２−酢酸を形成させ、 （ｃ）シクロアルカノン−２−酢酸を酸触媒の存在下に
   おいてアルコールと反応せしめそして加熱せしめて相当
   するシクロアルカノン−２−酢酸アルキルエステルを形
   成させ、 （ｄ）シクロアルカノン−２−酢酸アルキルエステルを
   ０−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩で処理せしめて
   相当するシクロアルカノン−２−酢酸アルキルエステル
   ０−メチルオキシムを形成させ、 （ｅ）シクロアルカノン−２−酢酸アルキルエステル０
   −メチルオキシムを触媒の存在下において水素添加せし
   めて相当する２−オキソ−シクロアルキル〔ｂ〕ピロー
   ルを形成させ、（ｆ）２−オキソ−シクロアルキル〔ｂ
   〕ピロールをアルカリ金属水素化物およびアルキルα−
   ハロアセテートと反応せしめて相当する２−オキソ−シ
   クロアルキル〔ｂ〕ピロール酢酸アルキルエステルを形
   成させ、 （ｇ）２−オキソ−シクロアルキル〔ｂ〕ピロール酢酸
   アルキルエステルをアンモニアまたは第１級アミンと反
   応せしめて飽和シクロアルキル〔ｂ〕ピロール酢酸アミ
   ドを形成させ、そしてもし所望により塩基性化合物を薬
   学的に許容し得る酸付加塩に変換することからなる前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法。 ２６）（ａ）パラ−アルキルグリオキシルアニリドを酸
   と反応せしめて相当する５−アルキル−２，３−ジオキ
   ソ−インドールを生成させ、 （ｂ）５−アルキル−２，３−ジオキソ−インドールを
   接触的に水素添加せしめて５−アルキル−２−オキソ−
   インドールを形成させ、 （ｃ）５−アルキル−２−オキソ−インドールをアルカ
   リ金属水素化物およびアルキルα−ハロアセテートで処
   理せしめて５−アルキル−２−オキソ−インドール酢酸
   エステルを形成させ、 （ｄ）５−アルキル−２−オキソ−インドール酢酸エス
   テルをアンモニアまたは第１級アミンで処理せしめて５
   −アルキル−２−オキソ−インドール−酢酸アミドを形
   成させそしてもし所望により塩基性生成物を薬学的に許
   容し得る酸付加塩に変換することからなる前記特許請求
   の範囲第１項記載の化合物の製法。 ２７）薬学的に許容し得る担体と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の有効量からなる認識活性
   化用の薬学的組成物。 ２８）前記特許請求の範囲第２７項記載の薬学的組成物
   の有効量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の
   老衰の治療方法。 ２９）前記特許請求の範囲第２７項記載の薬学的組成物
   の有効量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の
   健忘症を反転させる方法。